SK147197A3 - Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists - Google Patents

Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK147197A3
SK147197A3 SK1471-97A SK147197A SK147197A3 SK 147197 A3 SK147197 A3 SK 147197A3 SK 147197 A SK147197 A SK 147197A SK 147197 A3 SK147197 A3 SK 147197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
added
product
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SK1471-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory A Reichard
Robert G Aslanian
Cheryl L Alaimo
Michael P Kirkup
Andrew Lupo
Pietro Mangiaracina
Kevin D Mccormick
John J Piwinski
Bandarpalle Shankar
Neng-Yang Shih
James M Spitler
Pauline C Ting
Ashit Ganguly
Nicholas I Carruthers
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK147197A3 publication Critical patent/SK147197A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka substituovaných oximov, hydrazónov a olefinov použiteľných ako antagonistov tachykininových receptorov, hlavne ako antagonisti' neuropeptidových receptorov neurokininu-1 (NK-1) a/alebo neurokinínu2 receptora (NK-2) a/alebo receptora neurokinin-3 (NK-3).
Súčasný stav techniky
Neurokininové receptory sa nachádzajú v nervovom systéme, obehovom systéme a v periférnych tkanivách cicavcov, a preto sa zúčastňujú rôznych biologických procesov. Očakáva sa preto, že antagonisti neurokininového receptoru je možné používať pre liečenie alebo pri prevencii chorôb cicavcov, ako napríklad astma, kašeľ, bronchospazma, zápalové ochorenia ako je artritída, stavy centrálnej nervovej sústavy ako je migréna a epilepsia a rôzne gastrointestinálne ochorenia ako je Crohnova choroba.
NK-1 receptoroch bolo uvedené, že sa zúčastňujú mikrovaskulárneho presakovania a sekrécie slizníc a NK-2 receptory boli spojené so sťahovaním hladkého svalstva, a preto sú antagonisty receptorov NK-1 a NK-2 využiteľné hlavne pre liečenie a prevenciu astmy.
Niektorí antagonisti receptorov NK-1 a NK-2 už boli popísáŕíé: arylalkylamíny boli popísané v U.S. patente 5^300) 852, vydanom 27.9.1994 a spirosubstituované azacykly boli popísané v WO 94/29309, publikovanom 22.12.1994.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých:
a je 0, 1, 2 alebo 3;
b a d sú nezávisle 0, 1 alebo 2;
R je H, Ci až C6 alkyl, -O-R6 alebo C2 až C6 hydroxyalkyl;
A je =N-0R1, =N-N(R2) (R3), =C(Rn) (R12) alebo =NR25;
X je väzba -C(O)-, -0-, -NR6-,-S (O) g-, -N(R6)C(O)-,
-C (O) N (R6)-, -OC (=0) NR6-, -OC(=S)NR6- -N (R6) C (=S) O-, -C(=N0R1)-, -S (O)2N(R6)-, -N(R6) S (0)2-, -N (R6) C (0)0- alebo
-0C(0)-, a za predpokladu, že d je 0 potom X je väzba, -C(O)-f -NR6-7 -C(0)N(R6)-y -N (R6) C (0)-y OC(O)N(R6)-,
-C(=N0R1)-, -N (R6) C (=S) 0-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- alebo -N (R6) C (0) 0-, a za predpokladu, že A je =C(Rn) (R12) a d je 0 potom X nie je -NR6- alebo -N(R6)C(0)-, a za predpokladu, že A je =NR25, d je 0 a X je -NR6- alebo -N(R6)C(O)-;
T je H, R4-aryl, R4-heterocykloalkyl, R4-heteroaryl, ftalimid, R4-cykloalkyl alebo R10-premostený cykloalkyl;
Q je R5-fenyl, R5-naftyl, -SR6-, -N(R6)(R7), -OR6 alebo Rheteroaryl a za predpokladu, že Q je -SR6, N(R6) (R7) alebo
-ORb potom R nie je -OR6;
R1 je H, Ci až C6 alkyl, - (C (R6) (R7) n-G, -G2, - (C (R6) (R7) p3
-M-(C(R13) (R14) m- (C (R8) (R9)u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13) (R14)n~ (C (R8) (R9) u-G alebo - (C (R6) (R7) P-M-(R4-heteroaryl) ;
R2 a R3 sú nezávisle vybrané zo skupiny ktorú tvoria H, Cx až C6 alkyl, -CN, - (C (R6) (R7) n-G, -G2, -C (0) - (C (R6) (R7) n~G a -S(O)eR13 alebo R2 a R3 tvoria spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, spolu päť až šesťčlenný kruh, v ktorom O, 1 alebo 2 členy kruhu sú vybrané zo skupiny tvorenej -0-, -S- a -N (R19) ;
R4 a R5 sú nezávisle jeden až tri substituenty nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej H, halogénom, OR6, -OC(O)R6, -0C (0) N2 (R6) (R7) , -N(R6)(R7), Cx až C6 alkyl, -CF3, -C2F5, -COR6, -CON (R6) (R7), -S(O)eR13, -CN, 0CF3, -NR6C02R16, -NR6Č0R7,
-NR8C0N (R6) (R7) , R15-fenyl R15-benzyl, N02, -N (R6) S (0) 2R13 alebo -S(O)2N(R6) (R7) alebo susedné R4 substituenty alebo susedné R5 substituenty tvoria skupinu -0-CH2-0- a R4 môže byť tiež R15heteroaryl;
R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Ci až C6 alkyl, C2 až C6 hydroxyalkyl, Cx až C6 alkoxy-Ci až C6 alkyl, Rls-fenyl a R15-benzyl, alebo R6 a R7 tvoria spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, spolu päť až šesťčlenný kruh, v ktorom 0, 1 alebo 2 členy kruhu sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z -0-, -S- a -N(R19);
R9 a R9a sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z R6, -OR6;
R10 a R10a sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a Ci až C6 alkylu;
R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a Ci až C6 alkylu, -CO2R6, -OR6, -C (0) N (R6) (R7) , Cx až C6 hydroxylalkylu, - (CH2) r~0C (0) R6, - (CH2) r-0C (0) CH=CH2, -(CH2)rO(CH2)s-CO2R6, - (CH2) r-0 (CH2) S-C (0) N (R6) (R7) a - (CH2) r-N (R6) (R7) ;
R15 je jeden až tri substituenty nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a Cx až C6 alkylu, Ci až C6 alkoxylu, Ci až C6 alkyltiolu, halogénu, -CF3, -C2F5, -COR10,
-CO2R10, -C (O) N (R10) 2, -S(O)eR1Oa, “CN, -N (R10) COR10-, ~NO2 a -N (R10) CON (R10) 2.
R16 je Ci až C6 alkyl, R15-fenyl alebo R15-benzyl;
R19 je H a Ci až C6 alkyl, -C (O) N (R10) 2, -CO2R10,
-(C (R8) (R9))2-COR10 alebo - (C (R8) (R9) ) U-C (O) N (R10) 2;
t, n, p, r a s sú nezávisle 1 až 6;
u je 0 až 6;
G je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria H, R4-aryl, R4heterocykloalkyl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl, -OR6, -N (R6) (R7), -COR6, -CO2R6, -CON (R7) (R9) , -S(O)eR13, -NR6CO2R16,
-NReCOR7, -NR9CON(R6) (R7) , -N (R6) S (O) 2R13/ ~S (0)2 (R6) (R7) , -OC(O)R6, -OC (O)N(R6) (R7) , -C (=NOR8) N (R6) (R7) ,
-C (=NOR25) N (R6) (R7) , -N (R8) C (=NR25) N (R6) (R7) , -CN, -C (O) N (R6) OR7, -C (O) N (R9) - (R4-heteroaryl) a za predpokladu, že n je 1 a u je 0 alebo keď R9 je -OR6, potom G nie je -OH alebo -N (R6) (R7);
M je vybrané zo skupiny, ktorá je tvorená dvojnou väzbou, -0-, -N (R6), -C (O)-, -C (R6) (R7), -C (R8) (N (R6) (R7) ) , -C (=N0R6) N (R7) , -C (N (R5) (R7) ) =N0-, -C (=NR25) N (R6) -, -C(O)N(R9)-N(R9)C(O)-, -C (=S) N (R9)-, -N(R9)C( = S)- a- -N (R6) C (O) N (R7)-, a za predpokladu, že n je 1, potom G nie je OH alebo -NH(R6), a keď p je 2 až 6, potom M môže byť tiež -N (R6) C (=NR35) N (R7) alebo -OC (O) N (R6) -;
G2 je R4-aryl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl, -COR6, -CO2R16, -S(O)2(R6) (R7) alebo -CON (R6) (R7) ;
e je O, 1 alebo 2, za predpokladu, že e je 1 alebo 2, potom R13 a R10a nie sú vodíky, R25 je H,
Ci až C6 alkyl, -CN,
R15-fenyl alebo R15-benzyl;
L
alebo morfolinyl;
g a j sú nezávisle 0 až 3;
h a k sú nezávisle 1 až 4, za predpokladu, že súčet h a g je 1 až 7;
J sú dva atómy vodíka, =0, =S, =N R9 alebo =N01;
L a L1 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Ci až C6 alkyl, Ci až C6 alkenyl, -CH2-cykloalkyl, R15-benzyl, R15-heteroaryl, -C(O)R6, -(CH2)mOR6, - (CH2) m (R5) (R7) , - (CH2) m-C (O) -OR6 a -(CH2)m-C(O)N(R6) (R7) ;
m je O až 4 a za predpokladu, že j je O, potom m je 1 až 4;
R26 a R27 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Ci až C6 alkyl, R4-aryl a R4-heteroaryl, alebo R26 je H, Ci až C6 alkyl, R4-aryl alebo R4-heteroaryl, a R27 je -C (O) R6, -C (O) N (R6) (R7), -C (O) (R4-aryl), -C (O) (R4-heteroaryl) , -SO2R13 alebo -S02- (R4aryl);
R28 je H, - (C (R6) (R19)t-G, - (C (R6) (R7) V-G alebo -N02;
t a v sú O, 1 alebo 3 a za predpokladu, že j je O, potom t je 1, 2 alebo 3;
R29 je H, Ci až C6 alkyl, -C (R10)2S (O) eR6, R4-fenyl alebo R4-heteroaryl;
R30 je H, Ci až C6 alkyl, R4-cykloalkyl, - (C (R10) 2) w-(R4fenyl), - (C (R10) 2) w- (R4-heteroaryl) , -C (O) R6, -C (O) OR6
-C(O)N(R6) (R7) ,
R10 V R10 V ~(C)-C-N(R6)(R7)
R10 R’° w je O, 1, 2 alebo 3;
V je =0, =S alebo NR6; a q je O až 4.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X je -0-, -C(0)-, väzba, -NR6-, -S(0)e-, -N(R6)C(0)-,
-OC(O)N(R6)- alebo -C(=N0R1)-. Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X je -0-, -NR6-, -N(R6)C(0)alebo 0C(0)N(R6)-. Ďalšie časté definície sú, že b je 1 alebo 2 keď X je -0-, -N (R6)-, b je 0 keď X je -N(R6)C(O)-, a d je 1 alebo 2. T je tiež výhodne R4-aryl, R4-heteroaryl, R4cykloalkyl alebo R10-premostený cykloalkyl s tým, že R4-aryl, R4-fenyl sú výhodnejšie. Tiež sú výhodné zlúčeninu, v ktorých R6a R7a R8a a R9a sú nezávisle vodík, hydroxyalkyl alebo alkoxyalkyl s tým, že vodík je výhodnejší. Výhodné sú predovšetkým zlúčeniny, v ktorých R8a a R9a sú vodík, d a b sú každé 1, X je -0-, -NR6-,-N (R6) C (0)- alebo 0C(0)NR6-, T je R4-aryl, a R4 sú dva substituenty vybrané z Ci až C6 alkylu, halogénu, -CF3 a Ci až C6 alkoxylu. Výhodná definícia T je R4-heteroaryl spolu s R4-chinolinyl a oxadiazolyl.
Tiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R je vodík. Q je výhodne R5-fenyl, R5-naftyl alebo R5-heteroaryl, výhodná je hlavne definícia keď Q je R5-fenyl s tým, že R5 sú výhodne dva halogény.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A je =N-0R1 alebo =N-N(R2) (R3). Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých A je =N-0R1. R1 je výhodne H, alkyl, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G alebo -C (0) N (R6) (R7) , kde M je -0-, -C(0)N(R9)- a G je -CO2R6, -OR6, -C (0) N (R6) (R9) , -C (=N0R8) N (R6) (R7) ,
-C (O) N (R9) (R4-heteroaryl) alebo R4-heteroaryl. R2 a R3 sú nezávisle, výhodne H, Ci až Οε alkyl, -(C (R6) (R7))n~G alebo G2.
Výhodné definície pre Z sú
s tým, že nasledujúce skupiny sú výhodnejšie:
Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pre liečenie astmy, kašľa, bronchospazmu, zápalových ochorení ako je artritída, stavov centrálnej nervovej sústavy ako je migréna a epilepsia a rôzne gastrointestinálne ochorenia ako je Crohnova choroba.
V ďalšom ohľade sa vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Vynález sa týka použitia uvedeného farmaceutického prostriedku pre liečbu astmy, kašľa, bronchospazmu, zápalových ochorení ako je artritída, stavov centrálnej nervovej sústavy ako je migréna a epilepsia a rôznych gastrointestinálnych ochorení ako je Crohnova choroba .
Podrobný popis
Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, termín „alkyl znamená priame alebo rozvetvené alkylové reťazce.
„Nižší alkyl znamená alkylové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka a podobne nižší alkoxyl znamená alkoxylové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka.
„Cykloalkyl znamená cyklické alkylové skupiny, ktoré majú 3 až 6 atómov uhlíka. „Premostený cykloalkyl znamená C7 až Cio nasýtené cykly obsahujúce cykloalkylový kruh alebo kondenzovaný bicykloalkylový kruh a alkylénový reťazec pri
pojený na každom konci k uhlíkovým atómom kruhu, ktoré spolu nesusedia. Príklady takýchto premostení bicykloalkylových kruhov sú adamantyl, myrtanyl, noradamantyl, norbornyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, 6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[3.2.1]oktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.
„Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl alebo fluorenyl.
„Halogén znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
„Heterocykloalkyl znamená štyri až šesťčlenné nasýtené kruhy s obsahom 1 až 3 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny -0-, -S-, a N (R19) s tým, že zvyšné členy kruhu sú uhlíky. Príkladmi heterocykloalkylových kruhov sú tetrahydrofuranyl, pyrolidin, jpiperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a piperazinyl. R4-heterocykloalkyl znamená také skupiny, v ktorých substituovatelné atómy uhlíka v kruhu majú R4„ substituent.
„Heteroaryl znamená päť až šesťčlenné jednoduché alebo benzokondenzované aromatické kruhy s obsahom 1 až 4 heterôatómov nezávisle vybraných zo skupiny -0-, -S- a -N=, za predpokladu, že kruhy neobsahujú v susedstve atómy kyslíka a/alebo síry. Príkladmi jednokruhových heteroarylových skupín sú pyridyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Príkladmi benzokondenzovaných heteroarylových skupín sú indolyl, chinolyl, tianaftenyl a benzofurazanyl. Tiež sú zahrnuté N-oxidy heteroarylových skupín obsahujúcich dusík. Do úvahy sa berú všetky izoméry, napr. 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. R4-heteroaryl znamená také skupiny, v ktorých substituovatelné atómy uhlíka v kruhu nesú R4 substituent.
Tam, kde substituenty R1 a R3 alebo R6 a R7 na dusíkových atómoch tvoria kruh alebo sú prítomné ďalšie heteroatómy, kruhy neobsahujú v susedstve atómy kyslíka a/alebo síry alebo tri susedné heteroatómy. Takto vzniknuté kruhy sú typicky morfolinyl, piperazinyl a piperidinyl.
V štruktúrach pre definíciu Z, môžu byť substituenty L a L1 prítomné na ktoromkoľvek substituovatelnom uhlíku vrátane uhlíka druhej štruktúry, ku ktorej je pripojená skupina -N (R26) (R27) .
V uvedených definíciách, kde premenné R6, R7, R8, R9, R10,
R13, R14, R15, R30 a R31, sú napríklad, nezávisle vybrané zo skupiny substituentov, potom toto vyjadrenie znamená, že R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30 a R31 sú nezávisle vybrané, ale tiež to znamená, že tam, kde premenné R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30 a R31 sú prítomné v molekule viac ako jedenkrát, potom tieto ich výskyty sú vybrané nezávisle (napr. keď B je =NR6-, kde R6 je vodík, potom X môže byť -N(R6)- kde R6 je etyl) . Podobne, R4 a R5, sú nezávisle vybrané zo skupiny substituentov a tam, kde je prítomných viac ako jeden R4 a R5, sú substituenty vybrané nezávisle, odborníkom je jasné, že veľkosť a povaha substituenta(ov) bude ovplyvňovať počet substituentov, ktoré môžu byť prítomné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú najmenej jeden asymetrický atóm uhlíka a všetky izoméry, vrátane diastereomérov a rotačných izomérov, rovnako ako E a Z izoméry oximových, hydrazónových a olefinických skupín, sú považované za súčasť predkladaného vynálezu. Vynález zahrňuje dal izoméry ako v čistej forme tak aj v zmesi, vrátane racemických zmesí. Izoméry sa získavajú použitím bežných techník, buď tak, že sa nechajú reagovať opticky čisté alebo opticky obohatené východzie látky, alebo tak, že sa oddelia izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Odborníci odcenia, že u niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) má jeden izomér väčšiu farmakologickú aktivitu ako ostatné izoméry.
Zlúčeniny podlá predkladaného izoméru majú najmenej jednu aminoskupinu ktorá môže tvoriť farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín pre tvorbu solí sú chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleinová, metansulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny odborníkom dobre známe. Soli sú pripravované tak, že sa uvedie do kontaktu látka vo forme volnej bázy s dostatočným množstvom príslušnej kyseliny za vzniku soli. Zlúčeninu vo forme voľnej bázy je možné regenerovať pôsobením zriedeného roztoku bázy ako je vodný roztok hydrouhličitanu sodného. Zlúčenina vo forme voľnej bázy sa líši od svojej soli určitými fyzikálnymi vlastnosťami ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale soľ je pre účely predkladaného vynálezu pokladaná za ekvivalent svojej formy voľnej bázy.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú kyslé (napr. zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxyl). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli s anorganickými bázami a organickými bázami. Príkladmi takýchto solí sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité a strieborné soli. Do vynálezu sú tiež zahrnuté soli ktoré vznikajú reakciou s farmaceutický prijateľnými amínmi ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamín a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú odborníkom dobre známe. Ďalej sú uvedené typické postupy pre prípravu rôznych zlúčenín. Odborník ľahko zistí, že je možné použiť aj iné postupy a že uvedené postupy je možné ľahko upraviť pre prípravu iných zlúčenín, ktoré patria do rámca zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Postup A:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R je H a a d sú 1, X je -0-, Q je R5-fenyl, T je R4-fenyl, A je =N0 R1 a ostatné premenné zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uve-
dené (viď zlúčenina všeobecného vzorca (8) ďalej) sa pripra-
via podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
Krok 1: o
/ ° OH
Ύό:η
Γ^Ί -R-s
G -Rs
(1) (2)
V kroku 1 sa 3-(substituovaný fenyl)-2-propenoová kyselina všeobecného vzorca (1), v ktorom R5 je definované vyššie, nechá reagovať s oxidačným činidlom, ako je dimetyldioxiran alebo m-chlórperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) v inertnom or ganickom rozpúšťadle ako je CH2C12 alebo toluén. Aby sa získal požadovaný laktón všeobecného vzorca (2) , pridáva sa kyslý
katalyzátor ako je Amberlyst alebo kyselina mravčia. Výhodná reakčná teplota je 0 °C až 60 °C.
Krok 2:
V kroku 2 sa lakton všeobecného vzorca (2) , nechá reagovať s vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxyl, napríklad s elektrofilom ako je R20-R17, kde R1' je odstupujúca skupina ako je Cl alebo Br a R20 je
P.Ha
kde R4, R8a, R9a a b zodpovedajú už uvedeným definíciám alebo kde R20 je trialkylsilyl. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti striebornej soli ako je Äg2O v organickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid (DMF) alebo tetrahydrofurán (THF), pričom najvýhodnejší je DMF, pri teplote 0 °c až 50 °C.
Krok 3:
(>)
V kroku 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca (4) rozpusti v inertnom organickom rozpúšťadle ako je CH2C12, THF alebo toluén, výhodne CH2C12, a redukuje sa činidlom ako je DiBAL-H, pri teplote od -78 °C až po laboratórnu teplotu.
Krok 4:
(4) + Z-H (5)
(6.)
V kroku 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca s aminom všeobecného vzorca (5) , v ktorom
CH3OH, denej definícii, v alkohole ako je výhodnejšie v CF3CH2OH, ako sú molekulové sitá a redukčného činidla (4) nechá reagovať
Z zodpovedá už uveCH3CH2OH alebo ešte v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je NaCNBH3 teplote v alebo za podmienok hydrogenácie (H2/Pd/C) pri sahu 0 °C rozaž °C.
Krok
5:
(6)
V kroku 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca (6) všeobecného vzorca (7) pomocou (PCC) slušný ketón nidla ako je pyridiniumchlórochromát činidlom, výhodne Jonesovým činidlom, rozpúšťadle ako je CH2C12 alebo toluén (pre Jonesove činidlo) pri ným oxidačným činidlom je propylamoniumperrutenát (TPAP/NMO) a (COC1)2/DMSO.
oxiduje na oxidačného pričialebo Jonesovým vo vhodnom organickom (pre PCC) alebo acetón teplote 0 °C až 50 °C. Iným vhodpyridiniumdich'romát (PDC) , tetra(VII)/4-metylmorfolín-N-oxid
Krok 6:
RlO
V kroku 6 sa ketón všeobecného vzorca (7) premení na príslušný oxim všeobecného vzorca (8) reakciou s derivátom hydroxylaminu H2NCR1 alebo jeho soli, napr. HC1 soli, kde R1 zodpovedá už uvedenej definícii, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je pyridín, pri teplote 25°C až 100 ’C. Alternatívne je možné použiť ako rozpúšťadlo alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou (napr. CH3OH, CH3CH2OH) , pričom v tomto prípade je potrebné pridať bázu ako je octan sodný. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (8), kde R1 nie je H pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (8), kde R1 je H tak, že sa deprotonujú vhodnou bázou, výhodne NaH alebo Cs2CO3 a následne sa na ne pôsobí vhodným elektrofilom ako je alkylhalogenid, chlorid kyseliny alebo izokyanát.
Keď R20 v oxime všeobecného vzorca (8) je trialkylsilylová ochranná skupina ako je (CH3)3Si-, (t-Bu) Si (CH3) 2-, (Et) Si (i-Pr)2- alebo (i-Pr)3Si- (kde Et je etyl, i-Pr je izopropyl a t-Bu je terciálny butyl), výhodne s (t-Bu) Si (CH3) 2-, potom je možné oxim premeniť na príslušný hy-droxymetyloxim všeobecného vzorca (8A), napríklad pôsobením iónu fluóru, výhodne TBAF:
Oxim všeobecného vzorca (8A) je možné alkylovať, acylovať alebo je možné hydroxylovú skupinu aktivovať jej nahradením sírnymi alebo dusíkatými nukleofilmi. Alkylácie sa uskutočňujú pomocou bázy, ako je NaH, K2CO3 alebo Cs2C3 v rozpúšťadle ako je DMF, THF alebo CH2C12 s alkylačným činidlom ako je alkyl alebo benzylhalogenid alebo sulfonát. Acylácia sa uskutočňuje pomocou vhodnej karboxylovej kyseliny v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad DEC, v prítomnosti HOBT. Dusík a síru obsahujúce skupiny je možné vložiť za podmienok Mitsunobuovej reakcie, napríklad DEAD a PPH, v rozpúšťadle ako je THF s tiolovými alebo amidovými nukleofilmi.
Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , v ktorých A je =C(Rnj (R12) sa pripravujú premenou zlúčeniny všeobecného vzorca (7) na príslušný alkén všeobecného vzorca (25) :
tak, že sa na ketón všeobecného vzorca (7) pôsobí Wittigovým činidlom, ktoré vzniklo z Ph3PCHRnR12R17 (R11 = Cl, Br, I) a vhodnej bázy ako je NaH, LDA alebo R18N(TMS)2 (R18 = Li, Na alebo K), výhodne NaN(TMS)2, vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je THF alebo éter, výhodne THF, pri teplote -15 °C až 65 °C. Iné vhodné činidlá pre túto premenu sú fosfonáty (EtO) P (O) CHRnR12.
Príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých.A je =N-N(R2) (R3) sa pripravujú premenou zlúčeniny všeobecného vzorca (7) na príslušný hydrazón všeobecného vzorca (26):
(26) tak, že sa ketón všeobecného vzorca (7) nechá reagovať so substituovaným hydrazínom H2NNR2R3 vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo CH3CH2OH, výhodne CH3H2OH, v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je kyselina octová, pri teplote v rozsahu 0 °C až 80 °C.
Postup B:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R je H, a a d sú 1, X je -O- alebo -S-, Q je R5-fenyl, T je H, R4-aryl, R4cykloalkyl, R4-alkyl, R4-bicyklo alebo tricykloalkyl a zvyšné premenné zodpovedajú definíciiám, ktoré už boli uvedené (viď zlúčenina všeobecného vzorca (35) ďalej) sa pripravujú podľa nasledovnej reakčnej schémy:
V kroku 1 sa ester (výhodne metyl) substituovanej aryloctovej kyseliny všeobecného vzorca (13), kde R19 je nižší alkyl, výhodne metyl, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (14), kde R17 zodpovedá definícii už uvedenej a Pg je vhodná ochranná skupina ako je tetrahydropyranyl, a s bázou, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (15). Ako bázu je možné vybrať akúkoľvek silnú bázu vrátane LDA alebo bis(trimetylsilyl)amidu lítneho. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rospúšťadle ako je THF, pri teplote -15 °C až 65 °C.
V kroku 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (15) nechá reagovať s kyselinou v rozpúšťadle ako je CH3OH pri teplote v rozsahu -10 °C až 65 °C. Kyselinu je potrebné použiť v stechiometrickom množstve. Alternatívne Je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (16) pripraviť priamo z kroku 1 bez izolácie zlúčeniny šeobecného vzorca (15) : reakčná zmes získaná po spracovaní reakcie popísanej v kroku 1 sa rozpustí v rozpúšťadle a nechá sa reagovať s kyselinou.
V kroku 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca (16) nechá reagovať s kyselinou, ako je kyselina bromovodíková (HBr) rozpustenou vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 5 °C až 45 ’C.
V kroku 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca (17) nechá reagovať s halogenačným činidlom ako je SOC12 alebo (COC1)2 vo vhodnom rozpúšťadle, ako je CH2C12, aby vznikol acylhalogenid všeobecného vzorca (29).
V kroku 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca (29) nechá reagovať s alkylačným činidlom ako je diazometan, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (30). Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplotách nižších ako je laboratórna teplota vo vhodnom rozpúšťadle ako je Et2O.
V kroku 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca (30) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (5), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (31) . Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napr. EtOAc, pri teplotách nižších ako je 85 °C. Pre reakciu môžu byť užitočné bázy ako je Et3N.
V kroku 7 sa zlúčenina všeobecného vzorca (31) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (32), v ktorom X je -0-, - S-, T je H, R4-aryl, R4-cykloalkyl, R4-alkyl, R4-bičyklo alebo tricykloalkyl a R8a, R9a a b a R4 zodpovedajú už uvedenej definícii, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. CH2C12, s Lewisovou kyselinou, napr. BF3, pri teplotách nižších ako je 50 °C.
V kroku 8 sa zlúčenina všeobecného vzorca (33) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (34), v ktorom A zodpovedá už uvedenej definícii, v rozpúšťadle ako je pyridín, čím sa získa požadovaný produkt všeobecného vzorca (35).
Postup C:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R je H a a d sú 1, A je =N0R1, X je -0-, Q je R5-fenyl, T je R15-fenyl, (R15 je podmnožinou R4) a ostatné premenné zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené (viď zlúčenina všeobecného vzorca (46)
ďalej) sa pripravujú podlá nasledovnej schémy:
57—R5 reakčnej
Krok 5
Kroky 1 až 4 sa výhodne uskutočňujú v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napr. Et2O, THF alebo dioxan) v inertnej atmosfére (N2 alebo Ar).
V kroku 1 sa ku škoricanu všeobecného vzorca (36) pridá anión (Li, Na alebo K) etyl-1,3-ditiolan-2-karboxylátu pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne -78 °C až -55 °C.
Krok 2, odchránenie karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (37) sa uskutočňuje akýmkoľvek vhodným redukčným činidlom (napr. LiAlH4 alebo diizobutylaluminium hydrid) pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne 0 °C až 25 °C.
V kroku 3 sa hydroxyl skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (38) nechá reagovať s t.-butyldimetylsilylchloridom a vhodnou bázou (napr. pyridin, Et3N), dimetylaminopyridin alebo diizopropyletylamín) pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne 0 °C až 25 °C.
Krok 4 sa výhodne uskutočňuje tak, že sa najskôr pridá vhodná báza (napr. KH alebo [ (CH3) 3Si]2NK do rozpúšťadla obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca (39) a potom sa pridá alkylačné činidlo (napr. benzylchlorid alebo bromid), čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (40). Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne -78 °C až 0 °C pre deprotonáciu a pri 25 °C až 80 °C pre alkyláciu.
V kroku 5 sa odstránenie silylovej ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (40), výhodne uskutočňuje pomocou zdroja fluóru, ako je HF v CH3CN alebo tetrabutylamoniumfluorid v inertnom rozpúšťadle ako je éter, ktorý už bol popísaný. Tento krok je možné uskutočniť kyselinou (napr. HOAc, CF3CO2H, tosylová kyselina, H2SO4 alebo HC1) a vodou v inertnom rozpúšťadle ako je éter, ktorý už bol popísaný, alebo v chlórovanom uhľovodíku (napr. CH2C12, 1,2-dichlóretan alebo CHC13) . Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne 0 °C až 80 °C.
V kroku 6 sa oxidácia ditiolanylového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (41), výhodne uskutočňuje pomocou oxidačného činidla ako je HgClO6, AgNO3, Ag2O, chlorid medný s oxidom medným, dusičnanom talným, N-chlórsukcinimidom alebo Nbromsukcinimidom v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napr. Et2O, THF alebo dioxan), CH3C0CH3 alebo CH3CN. Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne 0 °C až 80 °C. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (42) a (43) sú prítomné v rovnováhe.
Príprava oximu všeobecného vzorca (44) v kroku 7 sa výhodne uskutočňuje zo zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (42) a (43) vhodne substituovaným hydroxylamínom (jeho soľou s kyselinou, napr. HC1 alebo malát, alebo s jeho formou voľnej bázy) a vhodnou bázou ako je octan sodný alebo pyridín v pro tickom rozpúšťadle (napr. voda, CH3OH, CH3CH2OH alebo izopropanol). Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne 25 °C až 100 °C.
V kroku 8 sa zlúčenina všeobecného vzorca (44) výhodne necháva reagovať s vhodným oxidačným činidlom (napr. pyridiniumchlórochromát, oxid chrómový - pyridín, pyridinium dichromát, oxalylchlorid - dimetylsulfoxid, anhydrid kyseliny octovej - dimetylsulfoxid alebo jodistan) v inertnom rozpúšťadle ako sú chlórované uhľovodíky (napr. CH2C12, 1,2-di-
chlóretan alebo CHC12) , čím sa získa ketón všeobecného vzorca (XLVII). Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne -78 °C až 25 °C.
Krok 9 sa výhodne uskutočňuje s vhodne substituovaným amínom (jeho soľou s kyselinou, napr. HC1 alebo malát, alebo s jeho formou voľnej bázy) a zdrojom hydridu ako je NaBH3CN alebo triacetoxytetrahydridoboritan sodný v protickom rozpúšťadle (napr. CH3OH, CH3CH2OH alebo CF3CH2OH) s molekulovými sitami 3 A, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (46). Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne 0 °C až 25 °C.
Postup D:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa už uvedenej definície sa pripravujú podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Krok 1:
(47A)
Ml (46) (A: alkoxyl (47B)
CO-.I I
(48)
B: Cl
C: -N(CH3)OCH3)
V kroku 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (47A) , kde Q
zodpovedá už uvedenej definícii, nechá reagovať s bázou ako je diizopropylamid lítny (LDA) alebo KH v inertnom organickom rozpúšťadle ako je THF alebo DME, čím vzniká dianion. Potom sa pridá chlorid kyseliny, ester alebo amid všeobecného vzorca (46A), (46B) alebo (46C), čím sa získa ketón všeobecného vzorca (48). Reakcia sa uskutočňuje pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne -78 °C až 30 °C.
• Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (48) pripravujú tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (46) výhodne tiež zlúčenina všeobecného vzorca (46C) s metalovanou časticou všeobecného vzorca (47B), kde Mt je kov, ako je MgHal, kde „Hal je halogén alebo lítium. Metalované častice všeobecného vzorca (47B) reagujú bežnými postupmi, ako je reakcia s QCH2Hal s Mg, alebo pôsobenie organolítnej bázy na QCH3.
Krok 2:
báza (48) ---------------------*
R-R17 alebo redukčné činidlo
V kroku 2 sa zlúčeniny všeobecného je vodík, sa nechá ketón všeobecného s vhodnou bázou, ako je LDA alebo KH rozpúšťadle, ako je THF. Pre (I), kde R je alkyl alebo hydroxylalkyl, kde R17 je odstupujúca skupina, ako je Br, Pre zlúčeniny, kde R je OH, sa nidlo ako je dimetyldioxiran alebo Davisove činidlo sa uskutočňuje výhodne pri teplote -78 °C až 50 °C.
(49) vzorca (I), kde R nie vzorca (48) reagovať v inertnom organickom zlúčeniny všeobecného vzorca sa pridáva R-R17, I alebo triflát.
pridáva vhodné oxidačné či. Reakcia
Krok 3:
V kroku 3 sa ketón všeobecného vať s vhodnou bázou, ako je LDA v rozpúšťadle ako potom sa pridá olefin všeobecného vzorca (50) kde R povedá už uvedenej definícii, čím sa získa adukt vzorca (51). Reakcia sa uskutočňuje výhodne °C až 60 ’C.
pri
Krok 4:
V kroku 4 všeobecného teplote -78
T
sa ketón všeobecného vzorca
A' je NH-OR1, NH-N(R2) (R3) alebo vať s HA', kde niekom rozpúšťadle ako je pyridin, pri teplote °C, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (52).
nechá reagoNHR26 v orga25 °C až 150
Krok 5:
(52)
(52)
V kroku 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca ozonolýzou na aldehyd nické rozpúšťadlá pre Reakcia sa uskutočňuje všeobecného vzorca (53) .
oxiduj e
Vhodné orgatúto reakciu sú EtOAc, etanol a pod. výhodne pri teplote -78 °C až 0 °C.
Krok 6:
V kroku 6 sa aldehyd všeobecného vzorca (53) nechá reagovať so zlúčeninou Z-H, kde Z zodpovedá už uvedenej definícii, ako je popísané v kroku 9 postupu C.
Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (51) podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Hl)
O5
--
(54)
Zlúčenina všeobecného vzorca (51) je oxidovaná na zlúčeninu všeobecného vzorca (54) za podmienok podobných tým, ktoré sú popísané v kroku 5. Aldehyd všeobecného vzorca (54) sa nechá reagovať so zlúčeninou Z-H spôsobom, ktorý je podob-
ný postupu popísanému v kroku 6, a výsledný ketón sa potom nechá reagovať so zlúčeninou HA' tak, ako je popísané v kroku 4, čím sa získa zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Postup E:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je -0-, alebo väzba a d je 1 alebo 2, sa pripravujú podľa nasledujúcej reakčnej schémy z východiskového ketónu všeobecného vzorca (49) z postupu D. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (49) pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (49D), kde X je -0-, Rl’’ÍJ a R/a sú vodíky a d je 1, ktoré sa pripravujú podľa nasledovnej reakčnej schémy:
(55)
kde zlúčeniny všeobecného vzorca alebo -N(CH3)OCH3 a R17 zodpovedá nechajú reagovať s alkoholmi HO-(C(R8a) (R9a) b-T vhodnej bázy, ako je Cs2CO3 alebo KHMDS, čím dovaný éter všeobecného vzorca (46D).
Krok 1:
(46D) (55), kde R21 je alkoxyl už uvedenej definícii, sa v prítomnosti sa získa poža(-19)
V kroku 1 sa zlúčenina všeobecného agovať s vhodnou bázou, ako a alkylačnými R33 je alkoxyl definícii.
vzorca (49) nechá reje NaH, a ďalej sa nechá reagovať činidlami R33C (0) CH2R17 alebo R33C (0) CH=CH2, kde alebo -N(CH3)OCH3 a R17 zodpovedá už uvedenej
Krok 2:
(.
V kroku sa zlúčeniny všeobecného vzorca (56) oxim všeobecného vzorca na príslušný popísaný v kroku 4 v postupe D.
Krok 3:
(57) spôsobom, premenia ktorý bol
(5
(58)
V kroku 3 sa zlúčeniny všeobecného vzorca (57) (alebo (56) t.zn., keď A' je 0) premenia na príslušný aldehyd všeobecného vzorca (58) (alebo laktolovú formu ketoesteru všeobecného vzorca (56)) tak, že sa nechajú reagovať s vhodným redukčným činidlom, ako je DIBAL, vo vhodnom inertnom orga-
niekom rozpúšťadle, ako je THF pri teplote -100 °C až -20 °C.
Krok 4:
OR’
R í! R6a r9;i
<58) ------ 4C4-ľ
' 7a Kl'd vb
R7a R8a
(I)
V kroku 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca (58) nechá reagovať s amínom ZH spôsobom, ktorý je popísaný v postupeB, kroku 9, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Alternativne, ako ukazuje nasledujúca všeobecného vzorca (59), v a R33 je alkoxyl, premeniť vzorca (60) tak, že sa s vhodným redukčným činidlom, ako je DIBAL, nom rozpúšťadle, možné zlúčeniny je =0, X je -0tol všeobecného reakčná schéma, je ktorom R je H, A' na príslušný laknechajú reagovať vo vhodnom inertaž -20 °C:
je
THF, pri teplote -100 ako
nechá reagovať s amínom ako je kroku 4, čím sa získa aminionolalkohol
Laktol sa potom °C
popísané v postupe A, všeobecného vzorca (6).
Postup F:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je H, d je 1, R6a a R7a sú H, X je väzba - (C (R9a) (R8a) b je -CH (OH) (C(R8a) (R9a)bi~/ kde bl je 0 alebo 1 a R8a, R9a zodpovedajú už uvedeným definíciám, ale výhodne to nie sú R15-fenyl alebo R15-benzyl a ostatné premenné zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené, sa pripravujú podľa nasledujúceho
je možné použiť ak iné amíny postupu. (V schéme uvedenej ďalej je uvedené Z ako
4-fenylpiperidín
4-hydroxyZH.) :
sa amín r9* 7Q (Ô)bŕ-T
V kroku 1
R8“ (C)br-T
Ŕ8“ všeobecného vzorca (63) kondenzuj e s kyselinou všeobecného vzorca (64) za štandardných podmie28
nok, napríklad sa používa spojovací prostriedok ako je DCC a EDC1 v prítomnosti bázy ako je pyridín alebo Et3N (keď je to nutné), v rozpúšťadle, ako Je THF, pri teplote 0 °C až 50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
V kroku 2 sa alkén všeobecného vzorca (65) premení na nitro substituovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (66) tak, že sa alkén zahrieva k varu pod spätným chladičom v nitrometane v prítomnosti bázy, ako je alkoxid, terc.-amoniumhydroxid alebo alkoxid, trialkylamín alebo kovová soľ fluoridu. Nitrometan pôsobí ako rozpúšťadlo alebo je možné tiež použiť iné rozpúšťadlo, ako je alkohol, éter, DMSO alebo DMF.
V kroku 3 sa nitrooxobutylová zlúčenina všeobecného
vzorca (66) nechá reagovať s olefínom všeobecného vzorca (67) a C6H5NCO v prítomnosti stopového množstva bázy ako je Et3N, v inertnom, nehydroxylovom rozpúšťadle, ako je THF alebo CH2C12, čím sa získa izoxazolinylová zlúčenina všeobecného vzorca (68) . Reakčné teploty sú 0 °C až 40 °C s tým, že výhodná je laboratórna teplota.
V kroku 4 je redukovaná ketoskupina, napríklad zahrievaním k varu s činidlom, ako je boran-dimetylsulfidový komplex. V kroku 5 sa izoxazolinový kruh o'tvorí pôsobením Raneyoveho niklu, za podmienok, ktoré sú v danej problematike dobre známe. V kroku 6 sa ketón premení na oxim, ako bolo popísané v kroku 6 v postupe A.
Hydroxysubstituované zlúčeniny pripravené popísaným spôsobom sa oxidujú na príslušné ketóny, napríklad pôsobením Jonesovho činidla. Výsledné ketóny Je možné premeniť na príslušné bisoximy spôsobmi popísanými v kroku 6 v postupe A.
Postup G:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je H, d je 0, X je -C(O)- a ostatné premenné zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené, sa pripravujú podlá nasledovného postupu. (Ako už bolo uvedené, je možné tiež použiť aj iné amíny ZH.):
R9a + 0 Rfia Z2
Krok 3 ----->
V kroku 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (66) redukuje postupom popísaným v postupe F, v kroku 4. V kroku 2 sa získaná nitrobutylová zlúčenina všeobecného vzorca (71) nechá reagovať s karboxylovým derivátom všeobecného vzorca (72) , kde R34 je odstupujúca skupina, ako je fenoxyl, alebo aktivujúca skupina, ako je p-nitrofenyl, imidazolyl alebo halogén, v prítomnosti bázy, ako je terc.-butoxid draselný, v rozpúšťadle ako je DMSO. Reakčné teploty sú 0 °C až 30 °C.
V kroku 3 sa nitroskupina premení na oxim pôsobením CS2
v prítomnosti bázy, ako je Et3N, v rozpúšťadle, ako je CH3CN. Oxim je možné premeniť na iné oximy všeobecného vzorca (I), t.zn. kde A je =N-0R1 a R1 je iné ako H, spôsobmi popísanými v postupe A, v kroku 6.
Podobne, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde d je 0, X je väzba, - (C (R9a) (R8a)b je -CH(OH)CH2- a ostatné premenné zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené, sa pripravujú redukciou ketoskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (LXXX) pomocou dobre známych techník, napríklad pôsobením NaBH4, a potom premenením nitroskupiny na oxim popísaným spôsobom.
Postup H:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , kde R je H, djeO, X je -NH-, A je =NH, - (C (R8a) (R9a) b-T je -(CH2)b2-T, kde b2 je 1 alebo 2 a ostatné premenné zodpovedajú definíciám, ktoré už boli uvedené, sa pripravujú podľa nasledujúceho postupu. (Ako už bolo uvedené, je možné použiť aj iné aminy ZH.):
V kroku 1 sa nitrobutylová zlúčenina všeobecného vzorca (71) redukuje na príslušný nitril pôsobením CS2 v prítomnosti bázy, ako je Et3N, v rozpúšťadle, ako je CH3CN, pri teplotách 20 °C až 70 °C.
V kroku 2 sa nitryl všeobecného vzorca (74) nechá reagovať pri zvýšenej teplote s amínom NH2-(CH2) b2-T v prítomnosti katalyzátora, ako je trialkylhlinnik, v rozpúšťadle, ako je CH2C12 alebo toluén.
Nasledujúci postup je možné použiť pre prípravu podobných zlúčenín, v ktorých - (C (R9a) (R8a) b je -CH2 (C (R9a) (R8a) ) - a A je =NOR1:
V kroku 1 sa oximamid všeobecného vzorca (75), pripravený reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (74) s hydroxylaminom, nechá reagovať s karbonylovým derivátom všeobecného vzorca (72) v rozpúšťadle, ako je pyridín, pri teplote 70 °C, čím sa získa oxadiazolylová zlúčenina všeobecného vzorca (76).
V kroku 2 sa oxadiazolylový kruh otvára pôsobením redukčného činidla ako je LAH, v rozpúšťadle, ako je éter, pri teplotách 20 °C až 60 °C, čím sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Príprava východiskových látok:
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (27):
(27) kde X je -NR6 alebo -S- a Z, R4, R5, R6a a R7a zodpovedajú už uvedeným definíciám, je možné pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Krok 1:
(D (9)
V kroku 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R zodpovedá už uvedenej definícii, nechá reagovať s halogenačným činidlom ako je I alebo N-brómsukcinimid v organickom rozpúšťadle, ako je CH3CN, THF alebo DMF, pri teplote 0 °C až 25 °C, čím sa získa halolakton všeobecného vzorca (9).
Krok 2:
V kroku 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (9) rozpusti v alkohole R22OH, kde R22 je nižšia' alkylová skupina, ako je metyl alebo etyl, výhodne metyl. Pridá sa báza, ako je Cs2CO3 alebo Na2CO3 a zmes sa mieša pri teplote 0 °C až 50 °C, čim sa získa epoxid všeobecného vzorca (10).
Alternatívne je možné nižší alkylester zlúčeniny všeobecného vzorca (I) epoxidovať vhodným epoxidačným činidlom, ako je dimetyldioxiram alebo m-CPBA, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (10).
Krok 3:
o
(11)
V kroku 3 sa na roztok epoxidu všeobecného vzorca (10) v alkohole, ako je CH3OH, CH3CH2OH alebo výhodnejšie CF3CH2OH pôsobí nukleofilom
Xl I kde X je -NR6- alebo -S- a R4 zodpovedá už uvedenej definícii, pri teplote 0 °C až 90 °C, čim sa získa lakton všeobecného vzorca (11).
Krok 4:
Použitím reakčného postupu A, krok 3 a 4, sa premení lakton všeobecného vzorca (11) na požadovaný produkt vše-
kde
Podobným spôsobom všeobecného vzorca (28)
reakciou )
možné pripraviť východzie látky definíciám, pripraviť (10) s amínom NH(R°)-T ceninu všeobecného vzorca (28).
zodpovedajú už uvedeným epoxidu všeobecného a premenou výsledného laktonu vzorca na zlúPodobným spôsobom je možné nechať reagovať všeobecného vzorca (10) s tiolom NS(C(R8a) (R9a)b-T, epoxid čím sa získa príslušný lakton, ktorý je možné premeniť na požadovanú zlúčeninu pomocou postupu A, v krokoch 3 a 4. Sulfidy je možné oxidáciou s vhodnými činidlami, ako je m-CPBA alebo peroxymonosulfát draselný, premeniť na sulfoxidy a sulfóny.
Diolové východzie látku všeobecného vzorca (21):
kde Z a R zodpovedajú už uvedenej definícii, je možné pripraviť postupom popísaným v nasledujúcej reakčnej schéme:
Krok 1 :
V kroku 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) rozpusti v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je CH2C12 alebo to-
luén, výhodne CH2CI2 ä nechá sa reagovať s činidlom, ako je (COC12) , SOC12 alebo PC13/ najvýhodnejšie (COC12), v prítomnosti katalytického množstva DMF a pri teplote 0 °C až 75 0 C, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (18).
Krok 2:
V kroku 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (18) rozpustí v pyridíne pri laboratórnej teplote a nechá sa reagovať s amínom všeobecného vzorca (5), ktorý zodpovedá už uvedenej definícii, a tým sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (19) . Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (18) rozpustiť v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je CH2C12 alebo toluén, výhodne CH2C12, zmes sa ochladí na 0 0 C a pridá sa terciálna amínová báza, ako je Et3N alebo (CH3)3N, a potom sa pridá amin všeobecného vzorca (5), reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu, čím sa získa produkt všeobecného vzorca (19). Tiež je možné použiť iné metódy spojenia, ktoré sú odborníkom známe, ako je EDC spojenie.
Krok 3:
(19)
V kroku 3 sa amid všeobecného vzorca (19) premení na
príslušný amín štandardnými redukčnými postupmi, napríklad sa rozpustí v inertnom organickom rozpúšťadle a nechá sa reagovať s redukčným činidlom pri teplote 0 °C až 80 0 C, čím sa získa amín všeobecného vzorca (20). Vhodnými rozpúšťadlami sú éter, THF, CH2C12 a toluén, výhodne THF. Redukčné činidlá zahrňujú LAH, BH3.Me2S a DIBAL-H, výhodne LAH.
Krok 4:
(.20)
V kroku 4 sa amín všeobecného vzorca (20) premení na
diol všeobecného vzorca (21) štandardnými hydroxylačnými postupmi, napríklad sa rozpusti v zmesi acetón-voda pri laboratórnej teplote a nechá sa reagovať s NMO a OsO4.
Furanové medziprodukty pre použitie v postupe A, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (62), sa pripravujú nasledovným postupom:
(61)
62)
Furanon vzorca (61) podlieha konjugovanej adícii s rôznymi nukleofilmi, napr. tiolátmi, azidmi a arylovými aniónmi, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (62) . Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca (62), kde Q je fenyl, sa pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (61) s fenyllítiom v prítomnosti CuCN a (CH3)3SiCl.
V uvedených postupoch sú T a Q všeobecne uvádzané ako R5-fenyl a R4-fenyl, ale odborníkovi bude zrejmé, že v mnohých prípadoch je možné použiť podobné postupy pre prípravu zlúčenín, kde T a Q sú niečo iné ako substituované fenyly.
Reaktívne skupiny, ktoré sa nezúčastňujú uvedených postupov je možné počas reakcie ochrániť bežnými ochrannými skupinami, ktoré je možné po reakcii odstrániť štandardnými postupmi. Nasledujúca tabulka 1 ukazuje niektoré typické ochranné skupiny:
Tabulka 1
Chránená skupina Chránená skupina a ochranná skupina
-COOH -COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl
=NH =NCOalkyl, =NCObenzyl, =NCOfenyl, =NCH2OCH2CH2Si (CH3) 3, =NC (0) OC (CH3) 3, =N-benzyl, =NSi(CH3)3, =NSÍ (CH2) 3-C (CH) 3
-nh2 o
-OH -0CH3, -OCH2CH3z -OSÍ(CH3)3, -OSÍ(CH3)2, -C (CH3) 3, alebo -OCH2fenyl
O zlúčeninách všeobecného vzorca (I) bolo zistené, že sú to antagonisty receptorov NKi a/alebo NK2 a/alebo NK3, a sú preto využiteľné pre liečenie stavov spôsobených alebo zhoršovaných aktivitou daných receptorov.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné podávať v bežných orálnych dávkovacích formách, aRo sú kapsule, tablety, prášky, suspenzie alebo roztoky, alebo v injekčných dávkovacích formách, ako sú roztoky, suspenzie alebo prášky pre rekonštrukciu. Farmaceutické prostriedky je možné pripraviť s bežnými excipientami a aditívami pomocou dobre známych techník.
Farmaceutický prijateľné excipienty a aditíva zahrňujú nejedovaté a chemicky zlučiteľné plnivá, pojivá, dezintegrátory, pufre, ochranné látky, antioxidanty, mazivá, príchute, zahusťovadlá, farbivá, emulgátory a podobne.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pre liečenie astmy, kašla, bronchospazmov, zápalových ochorení, migrény . a gastrointestinálnych ochorení je 0,1 mg až 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne, výhodné 0,5 mg až 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne. Pre priemernú telesnú hmotnosť 70 kg je potom rozsah dávkovania 1 mg až 1500 mg lieku denne, výhodne 50 mg až 200 mg, výhodnejšie 50 mg až 500 mg pa kilogram telesnej hmotnosti denne, podané v jednej dávke alebo v dvoch až štyroch rozdelených dávkach. Presnú dávku musí ale stanoviť lekár a táto dávka závisí na účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stave a reakcii pacienta.
Nasledujú príklady prípravy východiskových látok a zlúčenín všeobecného vzorca (I) . Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, Me je metyl, Bu je butyl, Br je bróm, Ac je acetyl, Et je etyl a Ph je fenyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava a-(((3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)metoxy)metyl)a-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinbutanolu:
Krok 1:
K roztoku 3-(3,4-dichlórfenyl)-2-propenovej kyseliny (100 g, 461 mmol) v suchom DMF (500 ml) ochladenom na 0 °C bol pridaný CS2CO3 (100 g, 307 mmol, 0,66 ekv.). Výsledná, skoro biela suspenzia bola miešaná 15 minút potom bol striekačkou pridaný CH2I (33 ml, 530 mmol, 1,15 ekv.). Po 1 h bol pridaný ďalší DMF (250 ml), suspenzia bola miešaná 14 h a rozdelená medzi EtOAc (1,5 1) a polovičné nasýtený vodný roztok NaHCO3 (500 ml) . Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola dvakrát extrahovaná EtOAc (1 1, 500 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté polovičné nasýteným vodným roztokom NaHC03 (500 ml) a vodou (500 ml), potom vysušené (Na2SO4) a odparené, čím sa získalo 105,4 g (456 mmol, 99 % molárnych) metyl 3-(3,4-dichlórfenyl)-2-propenoátu vo forme svetlo žltých ihličiek.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (15 g, 65 mmol) z suchom
THF (250 ml) bol za chladenia vodným kúpeľom pri laboratórnej teplote počas 30 minút pridaný DIBAL-H (140 ml, 140 mmol, 2,15 ekv.). Výsledný roztok bol miešaný 30 minút pri teplote °C, naliaty do Et2O (500 ml) a bola k nemu pridaná voda (5 ml), 15 % hmotnostných NaOH (5 ml) a voda (15 ml). Všetko bolo miešané 5 minút, zriedené Et2O (200 ml) a potom bol pridaný 15 % (hmotnostné) NaOH (15 ml) . Pridanie MgSO4 spôsobilo vznik bezfarebnej zrazeniny. Hlinité soli boli odstránené filtráciou cez sklenenú fritu. Filtračný koláč bol premytý Et2O (1 1) a filtrát bol odparený pri zníženom tlaku na 13,2 g, (65 mmol), 99 % molárnych 3-(3,4-dičhlórfenyl)-2-propen-lolu vo forme skoro bielej pevnej látky.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (13,2 g, 65 mmol) v CH2C12 (250 ml) bol pri 0 °C pridaný pyridín (7,89 ml, 97,5 mmol,
1,5 ekv.) a dimetylaminopyridín (397 mg, 3,25 mmol, 0,05 ekv.) a potom CH3COC1 (6,48 ml, 74,75 mmol, 1,15 ekv.). Zmes sa nechala zahriať na 23 °C, bola naliata do 1 M HC1 (100 ml) a vzniknutá organická vrstva bola znovu premytá 1 m HC1 (100 ml) a vodou (5 x 100 ml; pH = 6,5 až 7). Vysušením organickej vrstvy (Na2SO4) a jej odparením bolo získaných 15,4 g (62,9 mmol, 97 % molárnych) acetátu 3-(3,4-dichlórfenyl)-2-propen1-olu vo forme bezfarebného oleja.
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (15 g, 61 mmol, vysušený azeotropickou destiláciou s toluénom, 1 x 50 ml) v suchom THF (250 ml) pri -78 °C bol prikvapkávacím lievikom pridaný chlórtrietylsilan (20,2 ml, 120 mmol, 2,0 ekv.) a ihneďjpotom bol v priebehu 50 minút pridaný bis(trimetylsilyl)amid draselný (183 ml, 91,5 mmol, 1,5 ekv. 0,5 M roztoku v toluéne). Zmes sa nechala ohriať na 23 °C a bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 3 h. Roztok bol cez noc postupne ochladený, reakcia bola ukončená nasýteným roztokom NH4C1 (150 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola intenzívne mie
šaná 3 h, potom bola pridaná 1 M HC1 (150 ml) a všetko bolo extrahované Et2O (500 ml) . Vodná vrstva bola extrahovaná Et2O (400 ml) , spojené organické vrstvy boli premyté 5 % (hmotnostnýchj NaOH (300 ml) a extrahované 5 % (hmotnostných) NaOH (8 x 150 ml). Spojené vodné vrstvy boli ochladené na 5 °C a pri teplote 5 °C až 10 °C boli okyslené koncentrovanou HCl (175 ml) na pH 1. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12 (2 x 800 ml), vysušená (Na2S04) a odparená na 13,4 g (54,5 mmol, 89 % molárnych) 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-pentenovej kyseliny vo forme žltého oleja.
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (5,0 g, 20,4 mmol) v suchom CH2CI2 (60 ml) bola pridaná prečistená m-CPBA (7 g, 40 mmol, 2 ekv.) (13 g komerčnej 55 % m-CPBA sa premyje 250 ml benzénu, pufrom pH 7,4 (5 x 30 ml), vysuší (Na2SO4) a zahusti, aby sa získalo 9 g čistej m-CPBA). Po 48 h miešania bol pridaný Amberlyst 15 (1,2 g) a vzniknutá zmes bola miešaná 8 h. Amberlyst bol odfiltrovaný sklenenou fritou strednej hustoty a premytý EtOAc. Filtrát bol premytý nasýteným roztokom Na2SO4. : NaHCO3 (1 : 1) (100 ml) . Vzniknutá organická vrstva bola vysušená a pri zníženom tlaku odparená. Vzniknutý surový produkt bol rozpustený v zmesi hexán : CH2C12 (1 : 1) a prefiltrovaný, čím sa získalo 3,3 g (12,6 mmol, 62 % molárnych) zmesi izoméru (3 : 2, trans : cis) 4-(3,4-dichlórfenyl)-dihydro-5-(hydroxymetyl)-2(3H)-furanonu vo forme bezfarebnej mäkkej pevnej látky. Odparením filtrátu bolo získaných 2,0 g viskózneho oleja. Čistením oleja chromatografiou na silikagéli (kolóna 7 x 15 cm, mobilná fáza: hexán : etylacetát, gradient 5 : 4 až 1 : 1) bolo získaných 1,07 g (4,1 mmol, 20 % molárnych) čistého cis izoméru vo forme oleja, čo bol celkový výťažok 4,3 g (16,47 mmol, 81 % molárnych).
Krok 6:
K roztoku produktu z kroku 5 (3,3 g, 12,6 mmol, pomer stereoizomérov podlá NMR je 3 : 2) v suchom DMF (10 ml j bol pridaný 3,5-bistrifluórmetylbenzylbromid) (5,9 ml, 32,3 mmol,
2,5 ekv.) a Ag2O (5,8 g, 25,3 mmol, 2 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná 2,5 dňa v banke obalenej alobalom. Vzniknutý materiál bol prefiltrovaný cez stĺpec silikagélu (10 cm x 4 cm), naliaty v zmesi hexan : EtOAc (1 : 1). Stĺpec bol premývaný rovnakou zmesou kým podľa TLC už nebol eluovaný žiadny ďalší produkt a získaný filtrát bol pri zníženom tlaku odparený na surový produkt vo forme pevnej látky (10 g). Získaný odparok bol rozpustený v zmesi hexan : EtOAc (4 : 1) a čistený chromatografiou na silikagéli (kolóna 7,5 x 19 cm, mobilná fáza: hexan : EtOAc (4 : 1)), čím sa získalo 3,33 g (6,8 mmol, 54 % molárnych) trans-((((3,5-bis(trifuórmetyl)fenyl)metoxy)metyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-dihydro-2-(3H)-furanonu a 1,08 g (2,2 mmol, 17 % molárnych) príslušného cis izoméru, čo zodpovedá celkovému výťažku 71 % molárnych. Trans izomér: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre (C2oH1503Cl2F6)+: 487, 0.302, nájdené 487,0312. Cis izomér: HRMS (FAB, M+H+) + : m/e vypočítané pre (C2oHi503Cl2F6j : 487,0302, nájdené 487, 0297.
Krok 7:
Roztok cis izoméru produktu z kroku 6 (2,1 g, 4,31 mmol) v suchom CH2C12 (50 ml) bol ochladený na -78 °C a bol k nemu pridaný DIBAL-H (5,1 ml, 5,1 mmol, 1,2 ekv., 1 M roztok v CH2CI2) . Reakčná zmes bola miešaná 2 h pri -78 °C a potom bol pridaný NaF (905 mg, 22 mmol, 5 ekv.) a voda (400 μΐ, 22 mmol, 5 ekv.). Vzniknutá suspenzia sa nechala zahriať na teplotu 23 °C a bola miešaná 45 minút. Zmes bola nariedená Et2O (50 ml) a bola prefiltrovaná cez stĺpec silikagélu (6,5 cm x 2 cm; 150 ml sklenená fri'ta s vývodom pre znížený tlak)
naliaty v zmesi hexan : EtOAc (1 : 1) . Stĺpec bol premývaný rovnakou zmesou kým podlá TLC už nebol eluovaný žiadny ďalší produkt (600 ml). Odparením filtrátu bolo získaných 1,92 g (3,86 mmol, 91 % molárnych) cis-((((3, 5-bis(trifuórmetyl)fenyl)metoxy)metyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)-tetrahydro-2-furanolu vo forme peny, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá do ďalšej reakcie.
Krok 8:
K roztoku produktu z kroku 7 (1,92 g, 3,86 mmol) v 2,2,2-trifluóretanole (10 ml) boli pridávané práškové molekulové sitá 3 A (3,5 g) a 4-hydroxy-4-fenylpiperidín. Vzniknutá suspenzia bola miešaná 1 h pri 23 °C v atmosfére dusíka a potom bol pridaný NaCNBH3 (533 mg, 8,6 mmol, 2 ekv.) a všetko sa spolu miešalo ďalších 20 h. Reakčná zmes bola prefiltrovaná cez stĺpec silikagélu (9,5 cm x 2,5 cm, 600 ml sklenená frita s vývodom pre znížený tlak) naliaty a eluovaný zmesou EtOAc s trietylamínom (9 : 1) (500 ml) až kým podľa TLC už nebol eluovaný žiadny ďalší produkt. Odstránením rozpúšťadla bolo získaných 2,77 g (>90 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebnej peny. HRMS (FAB, M+Na+) : m/e vypočítané pre (C3iH32NO3Cl2F6)+: 650, 1663, nájdené 650, 1647.
Príprava 2
S použitím trans izoméru z kroku 6 prípravy 1 boli uskutočnené kroky 7 a 8 prípravy 1, čím bola získaná zlúčenina uvedená v titule.
HRMS (FAB,
M+H4)4 :
m/e vypočítané pre (C31H32NO3C12F6)4:
650,1663, nájdené 650,1654.
Príprava 3
Kroky 1 a 2:
K roztoku produktu z kroku 4 prípravy 1 (1,6 g, 6,5 mmol) v suchom benzéne (15 ml) bol pri teplote 5 °C pridaný
C1COCOC1 (680 μΐ, 7,8 mmol, 1,2 ekv.) a DMF (10 μΐ). Vzniknutý roztok bol miešaný 3 h pri 23 °C, odparený pri zníženom tlaku, azeotropicky odparený s benzénom (1 x 15 ml), rozpustený v suchom CH2C12 (15 ml) a ochladený na 0 °C. K roztoku 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu (2,3 g, 13 mmol, 2 ekv.) v suchom CH2C12 (20 ml) bol pridaný pyridin (1,57 ml, 19,5 mmol, 3 ekv.) a všetko bolo ochladené na 0 °C. Počas 20 minút bol kanylou pridaný chlorid kyseliny. Výsledný roztok sa ďalej miešal 15 minút, nechal sa zohriať na 23 °C, bol zriedený CH2C12 (150 ml) a následne premytý 10 % (hmotnostných) vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou (1 x 50 ml) a vodným nasýteným roztokom NaHCO3, vysušený (Na2SO4) a odparený. Surový produkt bol čistený chromatograficky na silikagéli (kolóna 7 x 14 cm, mobilná fáza: hexan : EtOAc, gradient 1 : 1 (1 1) až 3 : 5 (2 1)), čím bolo získaných 1,995 g (4,94 mmol, 76 % molárnych) požadovaného amidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Krok 3:
K roztoku amidu z kroku 2 (4,11 g, 10,2 mmol) v suchom
THF (50 ml) bol pridaný LíA1H4 (20,4 ml 1 M roztoku v éteri, 20,4 mmol, 2 ekv.). Všetko sa miešalo 30 minút pri 23 °C, potom sa zmes naliala do éteru (300 ml) , bola k nej pridaná voda (750 μΐ), 15 % (hmotnostných) NaOH (750 μΐ) a voda (3 ml) . Vzniknuté hlinité soli boli odfiltrované cez sklenenú fritu, filtrát bol odparený, rozpustený v zmesi hexan/EtOAc/ trietylamin (49 : 49 : 2) a prefiltrovaný cez stĺpec silikagélu (10 x 4 cm) rovnakou mobilnou fázou (800 ml) . Filtrát bol odparený na 3,38 g (8,67 mmol, 85 % molárnych) požadovaného aminu vo forme žltého oleja.
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (3,0 g, 7,69 mmol) v zmesi acetón/voda (15 ml/30 ml) bol pridaný NMO (1,35 g, 11,5 mmol,
1,5 ekv.) a OsO4 (3,9 ml 2,5 % hmotnostných roztoku v t.-butanole, 0,38 mmol, 0,05 ekv.). Po 17 h miešania bol pridaný nasýtený vodný roztok Na2SO3 (100 ml) a všetko bolo miešané 1 h. Zmes bola odparená pri zníženom tlaku, výsledný vodný roztok bol extrahovaný CH2C12 (3 x 100 ml) , získaná organická vrstva bola' vysušená (Na2SO4) a odparená. Surový produkt bol čistený chromatograficky na silikagéli (kolóna: 7 x 20 cm, mobilná fáza: CH2Cl2/CH30H/trietyrlamín, gradient 180 : 5 :150 až 140 : 5 : 50 až 100 : 5 : 150 až 10 : 1 : 1), čím bolo získaných 932 mg (2,19 mmol, 29 % molárnych) trans diolu vo forme svetlo jantárového oleja a 1,455 g (3,4 mmol, 45 % molárnych) cis diolu vo forme farebného oleja. Zo zmesných frakcií bolo získaných ďalších 221 mg produktu vo forme zmesi izomérov, čo dáva celkový výťažok 6,11 mmol, 80 % molárnych.
HRMS (FAB, M+H+) + : m/e vypočítané pre (C22H28C12NO3)+: 424,1446, nájdené 424,1435.
Príprava 4
1-((3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)metoxy)-3-(3, 4-dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon:
K roztoku produktu z prípravy 1 (2,0 g, 3,08 mmol) v acetóne (90 ml, 0 °C) bolo pridané Jonesove činidlo (9 ml H2CrO4 v H2SO4 (8 M) . Svetlo oranžová suspenzia bola miešaná 1 h pri 0 °C, rozdelená medzi CH2C12 (150 ml) a nasýtený vodný roztok NaHCO3 (150 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12 (3 x 150 ml), spojené organické vrstvy boli extrahované na sýteným vodným roztokom NaHCO3 (150 ml) , vysušený (Na2SO4) a
odparený na 1,94 g surového produktu. Surový produkt bol čistený chromatografieky na silikagéli (kolóna: 4 x 15 cm, mobilná fáza: EtOAc : hexan : trietylamín 66 : 32 : 2) , čím bolo získaných 1,64 g (2,53 mmol, 82 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule forme bezfarebnej peny.
HRMS (FAB, M+H+) + : m/e vypočítané pre (C3iH30NO3Cl2F6)+: 648,1507, nájdené 648,1496.
Príprava 5 β-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxy-a-((metylfenylamino)metyl) -4-fenyl-l-piperidinbutanol:
Cl
Krok 1:
Roztok produktu z kroku 4 prípravy 1 (6,4 g, 26 mmol) bol ochladený v suchom CH3CN na 0 °C a bol k nemu pridaný I2 (19,8 g, 78 mmol, 3 ekv.). Roztok bol udržiavaný pri 0 °C 100 h a potom bol naliaty do zmesi nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (250 ml), nasýteného vodného roztoku Na2S03 (100 ml) a Et2O (400 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná Et2O (200 ml) a spojené Et2O vrstvy boli premyté zmesou nasýteného vodného roztoku Na2SO3 (25 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (100 ml) . Organická vrstva bola vysušená MgSO4 a odparená, čím bola získaná svetlo žltá pevná látka. Surový produkt bol čistený kryštalizáciou (2 x horúcim izopropanolom) , čím bolo získaných 7,42 g (19,9 mmol, 77 % molárnych) 4-(3,4-dichlórfenyl)-dihydro-5-jódmetyl-2(3H)-furanonu vo forme bielej pevnej látky.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (1,5 g, 4,02 mmol) v suchom CH3OH (15 ml) v atmosfére N2 bol pridaný Cs2CO3 (1,57 g, 4,8 mmol, 1,2 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná 30 minút a potom bola naliata do zmesi Et2O (200 ml) / voda (100 ml) . Vodná vrstva bola extrahovaná Et2O (100 ml), premytá spojenými éterovými vrstvami s 40 ml nasýteného roztoku NaCl, vysušená
(MgSOJ a odparená na 1,11 g (4,02 mmol, >99 % molárnych)
metyl-β- (3,4-dichlórfenyl)-oxiranpropanoátu vo forme bezfa-
rebného oleja.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (368 mg, 1,34 mmol)
v 2,2,2-trifluóretanole (1 ml) bol pridaný N-metylanilín (217 μΐ, 2,01 mmol, 1,5 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná 6 h pri teplote 23 °C a potom 6 h pri teplote 80 °C. Reakčná zmes bola ochladená na 23 °C, odparená pri zníženom tlaku a čistená
chromatograficky na silikagéli (kolóna: 3,5 x 12 cm, mobilná fáza: hexan : EtOAc (4 : 1)), čím bolo získaných 446 mg (1,3 mmol, 97 % molárnych) 4-(3,4-dichlórfenyl)-dihydro-5-[ (metylfenylamino)metyl]-2(3H)furanonu vo forme bielej pevnej látku.
Krok 4:
Roztok produktu z kroku 3 (435 mg, 1,24 mmol) v suchom CH2CI2 (10 ml) bol ochladený na -78 °C a bol k nemu pridaný DIBAL-H (1,56 ml, 1 M roztok v CH2C12) . Reakčná zmes bola miešaná 2 h, potom bol pridaný NaF (273 mg, 6,5 mmol, 5 ekv.) a voda (117 μΐ, 6,5 mmol, 5 ekv.). Zmes bola zriedená Et2O (100 ml) a nechala sa ohriať na 23 °C. Potom bol pridaný MgSO4, všetko sa miešalo 10 minút, bolo prefiltrované' cez sklenenú fritu a odparené. Odparok bol rozpustený v zmesi hexan : EtOAc (1 : 1) a bol prefiltrovaný cez stĺpec silikagélu (7 cm x 2 cm) zmesou hexan : EtOAc (1 : 1) v množstve 150 ml. Filtrát bol odparený, čim sa získalo 415 mg (1,17 mmol, 95 % molárnych) požadovaného laktolu vo forme bezfarebného filmu.
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (415 mg, 1,17 mmol) v 2, 2, 2’-trifluóretanole bol pridaný 4-h.ydrox.y-4-f enylpiperidin (450 μΐ, 2,54 mmol, 2 ekv.) a molekulové sitá 3 A (1 g) . Všetko bolo miešané 2 h a potom bol pridaný NaCNBH3 (157 mg, 2,54 mmol, 2 ekv.) a vzniknutá reakčná zmes bola intenzívne miešaná 16 h. Pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo, odparok bol rozpustený v EtOAc a rialiaty na silikagélovú kolónu (3,5 cm x 12 cm) naliatu v zmesi hexan : EtOAc : trietylamín (66 : 32 : 2) a eluovaný gradientom EtOAc : trietylamín (98 : 2) až EtOAc : CH3OH : trietylamín (80 : 20 : 2), čím bolo získaných 569 mg (1,11 mmol, 95 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebnej peny.
HRMS (FAB, M+H+) + : m/e vypočítané pre (C29H35N2CI2)+: 513,2076, nájdené 513,2063.
Zlúčeniny v prípravách 5A až 5C sa pripravujú rovnakými postupmi s tým rozdielom, že v kroku 3 sa použijú príslušné iné amíny:
Príprava T Amín HRMS vypočítané (FAB, M+H+) HRMS nájdené
5A ch. N-metyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)benzylamin 633,1980 633,1995
5B -0 N-metylbenzylamín 527,2232 527,2246
5C -O N-metyl-(3-izopropyl)benzylamin 558,2651 585,2644
Príprava 6
Substituované piperidíny - Spôsob A
Krok 1:
4-aminometylpiperidín (30,00 g, 0,263 mmol) bol rozpustený v CH3OH (500 ml), ochladený v atmosfére N2 na -30 °C, potom bol po kvapkách pridaný di-t.-butyldikarbonát (38,23 g, 0,175 mmol) v CH3OH (100 ml), všetko bolo pomaly zahriate na °C a miešané 16 h. Po odparení bol pridaný CH2C12 (700 ml), všetko bolo premyté nasýteným vodným roztokom NaCl (2 x 200 ml), organická vrstva bola vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená, čim bolo získaných 36,80 g zlúčeniny uvedenej v titule a 1,l-dimetyletyl-4-[1,1-dimetyletyloxykarbonyl)metyl]-1-piperidínkarbpxylátu.
Krok 2A:
Produkt (19,64 g, 0,0916 mol, 22,84 g zmesi) z kroku 1 bol rozpustený v suchom CH2C12 (350 ml) v atmosfére N2 a ochladený na 0 °C. Potom bol pridaný pyridín (10,87 g, 11,1 ml, 0,137 mol) a chlórvalerylchlorid (15,63 g, 13,0 ml, 0,101 mol), všetko bolo pomaly zahriate na 23 °C a miešané 16 h. Potom bol pridaný nasýtený vodný NH4C1 (300 ml) , vrstvy boli oddelené a extrahované CH2C12 (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené. Odparok bol prečistený chromatograficky (1000 ml flash silikagélu, mobilná fáza: EtOAc : hexan, potom EtOAc). Spojením príslušných frakcií a odparením bolo získaných 25,36 g (0,0762 mol, 84 % molárnych) látky uvedenej v titule vo forme bezfarebného oleja. MS (CI/CHJ : m/e 333 (M+l).
Krok 2B;
Produkt z kroku 1 reagoval podobným spôsobom ako v kroku 2A, s tým rozdielom, že bol použitý v chlórbutylchlorid. MS (FAB): m/e 319 (M+l).
Krok 3:
Príprava 6A:
NaH (3,84 g, 0,160 mol, 6,40 g, 60 % hmotnostných) bol premytý hexanom (25 ml), suspendovaný v suchom THF (150 ml) a ochladený v atmosfére N2 na teplotu 0 °C. Potom bol po kvapkách pridaný produkt z kroku 2A (25,35 g, 0,0762 mol) v suchom THF (150 ml) . Všetko bolo miešané pri teplote 23 °C 30 minút, zahrievané k varu pod spätným chladičom 6 h a miešané pri teplote 23 °C 16 hodín. Potom bolo všetko ochladené na 0 °C a potom bola pridaná voda (150 ml) a 1 N HC1 (150 ml). Po odparení a extrakcii EtOAc (3 x 200 ml) boli spojené organické vrstvy premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSOJ , prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromatograficky (600 ml flash silikagélu, mobilná fáza: 5 % CH3OH v CH2C12) . Spojením príslušných frakcií a odparením bolo získaných 21,62 g (0,0729 mol, 96 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme žltého oleja. MS (FAB): m/e 279 (M+l).
Príprava 6B:
Produkt z kroku 2B reagoval podobným spôsobom ako v príprave 6A. MS (FAB): m/e 285 (M+l).
Príprava 60:
tBuO
S
Produkt z prípravy 6A (1,50 g, 5,06 mmol) bol spojený v suchom THF (20 ml) v atmosfére dusíka s Lawessonovým činidlom (1,13 g,
2,78 mmo1)
Reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote 23 °C 20 h. Potom bolo všetko odparené a prečistené chromatograficky (200 ml flash silikagélu, mobilná fáza:
EtOAc : hexan, 1 : 3 až EtOAC : hexan, 1:2, potom EtOAc :
hexan 1 : 1). Spojením príslušných frakcií a odparením bolo získaných 1,30 g, (4,16 mmol, 82 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme zeleného oleja. MS (FAB): m/e 313 (M+l).
Príprava 6D:
Produkt z prípravy 6A (2,50 g, 8,43 mmol) bol rozpustený
v suchom THF (30 ml), potom bol pridaný boran-DMS (16,9 ml, 2,0 M roztok v THF, 33,74 mmol) a všetko bolo zahrievané k varu pod spätným chladičom 20 h. Po ochladení na teplotu 0 °C bol pridaný CH3OH (20 ml) . Po odparení bol pridaný EtOH (50 ml) a K2CO3 (4,66 g, 33, 74 mmol). Po zahrievaní k varu počas 4 h a ochladení na teplotu 23 °C bola pridaná voda (100 ml) . Všetko bolo odparené a extrahované CH2C12 (4 x 50 ml) .
Spojené organické vrstvy boli vysušené (MgSOJ, prefiltrované a odparené. Odparok bol prečistený chromatograficky (200 ml flash silikagélu, mobilná fáza: 7% CH3OH v CH2C12) . Spojením príslušných frakcií a odparením bolo získaných 1,72 g (6,09 mmol, 72 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebného oleja. MS (FAB): m/e 283 (M+l).
Príprava 6E:
iBuO
O
Produkt z prípravy 6A (1,50 g, 6,06 mmol) bol rozpustený v suchom THF (20 ml) a ochladený v atmosfére dusíka na teplotu -78 °C. Potom bol pridaný [ (CH3) 3Si] 2NLi (5,5 ml, 1,0 M roztok v THF, 5,5 mmol)] a všetko bolo miešané 1 h pri teplote -78 °C. Potom bol pridaný brómmetylcyklopropan (0,820 g, 0,59 ml, 6,07 mmol), všetko bolo pomaly zahriate na teplotu 23 °C a miešané 16 h. Potom bol pridaný nasýtený vodný roztok NH4CI (40 ml) a po extrakcii EtOAc (3 x 30 ml) boli spojené organické vrstvy premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSO4) , prefiltrované a odparené. Odparok bol prečistený chromatograficky (175 ml flash silikagélu, mobilná fáza: 2% CH3OH v CH2C12 a potom 4 % CH3OH v CH2C12) . Spojením príslušných frakcií bolo získaných 0,93 g (2,65 mmol, 53 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebného oleja. MS (FAB): m/e 351 (M+l).
Príprava 6E:
Produkt z kroku 6A reagoval rovnakým spôsobom ako v príprave 6G s tým rozdielom, že bol použitý alylbromid. MS (Cl/CHJ : m/e 337 (M+l).
Krok 3: Produkty z prípravy 6A až 6H boli každý zvlášť rozpustené v CH2C12 a bola k ním pridaná kyselina trifluóroctová a všetko bolo miešané 4 h pri teplote 23 °C. Po odparení bol pridaný 1 N NaOH, všetko bolo extrahované CH2C12, spojené organické vrstvy boli vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené, čím boli získané príslušné substituované piperidíny:
Príprava Subs ti tuovaný piperidín Údaje
6-1 MS (CI/CH4) : m/e 197 (M+l)
6-2 0 MS (CI/CH4) : m/e 183 (M+l)
6-3 s' MS (CI/CH4) : m/e 213 (M+l)
6-4 CPO MS (CI/izobutan): m/e 183 (M+l)
6-5 MS (CI/CH4) : m/e 251 (M+l)
6- 6 MS (CI/CH4) : m/e 237 (M+l)
Príprava 7:
Substituované piperidíny - Spôsob B
Krok 1:
Príprava 7A:
l-benzyl-4-piperidon (2,00 g, 10,6 mmol) a 3-pyrolinol (0,92 g, 10,6 mmol) boli zmiešané v izopropoxide titaničitom (3,75 g, 3,9 ml, 13,2 mmol) a v suchom CH2CI2 (4 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 23 °C v atmosfére dusíka 5 h. Potom bol pridaný EtOH (30 ml) a NaCNBH3 (0,66 g, 10,6 mmol) a všetko bolo miešané 16 h. Potom bola pridaná voda (50 ml) a CH2C12 (50 ml), všetko bolo prefiltrované cez kremelinu, vo filtráte boli oddelené vrstvy a tieto boli extrahované CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným NaHCO3, vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené. Odparok bol prečistený chromatograficky (150 ml flash silika-
gélu, mobilná fáza: 10% CH3OH s NH3-CH2C12, 15% CH3OH s NH3CH2C12, a potom 20% CH3OH s NH3-CH2C12) . Spojením príslušných frakcií a odparením bolo získaných 1,88 g (7,22 mmol, 68 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebného oleja. MS (C1/CH4) : m/e 261 (M+l) .
Použitím postupu podlá prípravy 7A a vhodného amínu boli uskutočnené prípravy 7B a 7C.
Príprava 7B:
MS (FAB): m/e
Príprava
MS (CI/CH4) : m/e 271 (M+l) .
Krok 2:
Produkty príprav 7A, 7B a 7C sa nechajú reagovať každý zvlášť s Pd/C katalyzátorom v CH3OH a kyselinou mravčou pri teplote 23 °C v atmosfére dusíka 16 h. Každá zmes bola prefiltrovaná cez kremelinu, premytý CH3OH,. filtráty boli odparené, bol pridaný 1,0 N NaOH a všetko bolo extrahované 1 : 4 zmesou EtOH : CH2C12· Po vysušení, prefiltrovani a odparení boli získané produkty príprav 7-1, 7-2 a 7-3:
Príprava Subs ti tuovaný piperidín Údaje
7-1 MS (CI/CHJ: m/e 117 (M+l), teplota topenia: 138 až 140 °C
7-2 O 11-xO 0-0 MS (CI/CHJ : m/e 212 (M+l)
7-3 MS (CI/CH4) : m/e 181 (M+l)
Príprava 8
Substituované piperidíny - Spôsob C
Krok 1:
Pomocou 1,l-dimetyl-4-formylpiperidinkarboxylátu a vhodného amínu boli redukčnou amináciou podľa príkladu 42, krok 9, pripravené produkty príprav 8A, 8B a 8C.
Príprava 8A:
MS (Cl/izobutan): m/e 313 (M+l).
Príprava 8B:
MS (CI/CHJ : m/e 313 (M+l) .
Príprava 8C:
MS (FAB): m/e 299 (M+l).
Krok 2:
Pomocou postupu popísaného v príprave 6, krok 3, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príprava Subs ti tuovaný piperidín Údaje
8-1 '“0^0 OH MS (FAB): m/e 113 (M+l),
8-2 '—OH MS (CI/CHJ : m/e 213 (M+l)
8-3 -Cr-Q OH MS (CI/CH4) : m/e 199 (M+l)
Príprava 9
Substituované heptan- a hexanaldehydy
Krok 1:
K suspenzii 4-[3,5-bis(trisfluórmetyl)fenyl]butanovej kyseliny (5,15 g, 17,55 mmol) v suchom Et2O (50 ml) bol pridaný SOC12 (2,6 ml, 2 ekv.) spolu s 3 kvapkami pyridinu. Reakčná zmes, bola miešaná 15 h pri laboratórnej teplote, potom bola dekantovaná od hydrochloridu pyridinu a odparená pri zníženom tlaku·, čím bol získaný príslušný hydrochlorid kyseliny (5,4 g, 99 % molárnych) vo forme oleja.
M roztok [ (CH3) 3Si]2NLi (50 ml, 8,3 g, 49, 63 mmol) v THF bol ochladený na -30 °C a potom bol po kvapkách pridaný roztok kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (4,09 g, 19,8 mmol) v suchom THF (20 ml), pričom teplota bola udržiavaná pod -14 °C. Pri teplote 0 °C až 5 °C bola reakčná zmes miešaná 1 h. Ďalej bola reakčná zmes ochladená na -78 °C a potom bol v priebehu 15 minút po kvapkách pridaný roztok 4-(3,5bis(trifluórmetyl)fenylJbutyrylchloridu (5,41 g, 16,97 mmol) v suchom THF (10 ml). Reakčná zmes bola miešaná 1 h pri teplote 0 °C, potom sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a ďalej bola miešaná 1 h. Potom bolo všetko naliate do 50 ml 1 N HC1 a ľadu, bolo miešané 50 minút a vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc. Organický extrakt bol premytý nasýteným vodným NaHCO3 (200 ml), vysušený (MgSO4), prefiltrovaný a· odparený pri zníženom tlaku, čím sa získalo 7,5 g surového produktu. Ten bol prečistený flash chromatografiou na 180 ml silikagélu (veľkosť častíc 32 až 63) elúciou mobilnou fázou hexan : CH2C12 (70 : 30), čim bolo získaných 3,86 g (8,71 mmol, 51 % molárnych) kryštalickej zlúčeniny uvedenej v titule.
NMR (CDC13, 300 MHZ) δ: 7,72 (s, 1H, Ar) , 7,60 (s, 2H, Ar) , 7,41 (d, J=8,3, 1H, Ar) , 7,29 (s, 1H, Ar) , 7,02 (m, 1H, Ar), 3,66 (s, 2H, CH2) , 2,72 (t, 2H, CH2, J=7), 2,54 (t, 2H, CH2, J=7), 1,94 (m, 2H, CH2) .
IR (CH2C12) : 1720 cm'1 (C=O) .
Pomocou rovnakého postupu s tým rozdielom, že bola použitá príslušná kyselina, boli pripravené nasledujúce
zlúčeniny:
Výťažok 66 % molárnych.
NMR (CDCI3, 200 MHZ) 8: 7,72 (S, 1H, Ar) ,
Ar) , 7, 38 (d, J=8, 1H, Ar), 7,26 (1 H, Ar), 6, 98
3, 65 (s , 2H, CH2) , 3, 02 (t, 2H, CH2, J=6,4) , 2,86
J=6, 4) .
IR (CH2C12) : 1 720 cm 1 (C=0) .
(m, 1H, Ar) ,
7,60 (s, 2H, (t, 2H, CH2,
Výťažok 60 % molárnych.
FAB-MS: m/z
Krok 2:
383 ( [C19H2O 35C12O4 +H]\ 47 %).
Roztok produktu z kroku 1 (3,80 g,
8,57 mmol) v suchom
THF (20 ml) bol pridaný do miešaného roztoku [ (CH3) 3Si]2NLi (9,35 ml,
9,32 mmol) v THF pri teplote -78 °C. Potom bol v priebehu 10 minút po kvapkách pridaný roztok 2-chlór-Nmetoxy-N-metylacetamidu (1,18 g,
8,58 mmol) v THF (10 ml), ďalej bol pridaný KI (1,2 g), reakčná zmes bola zahriata na laboratórnu teplotu počas jednej hodiny a miešaná cez noc.
Potom bolo pridaných 10 ml nasýteného vodného NH4C1 a pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo. Odparok bol rozdelený medzi CH2C12 (150 ml) a vodu (150 ml). Organická vrstva bola premytá vodným NaHCO3 (150 ml), vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku, čím bolo získaných
3,6 g (77 % molárnych) olejovitého produktu.
FAB-MS: m/z 544 ( ,[C23H21 35C12FsN03 + H]+, 61 %) .
Zlúčeniny 9-1A a 9-1B z kroku 1 reagovali postupom podlá kroku 2, čím boli získané zlúčeniny:
(9-2A)
Výťažok
FAB-MS:
% molárnych.
m/z 530 ( [C22Hi9 35C12F6NO3 + H] + , 52.%).
Výťažok
FAB-MS:
% molárnych. m/z 484
K roztoku produktu ml) bol ( [C23H27 35C12NO6 + H]+,
(3,5 g hydrochlorid
Z-izomer mmol) v suchom O-metoxylaminu reakčná zmes bola zahrievaná 1 z kroku pridaný mmol) a
Pri zníženom tlaku bol odparený pyridín, h pri odpaMgSO4, získaná pyridine (10 (0,65 g, 7,78 teplote 60 °C.
rok bol rozdelený medzi CH2C12 a vodu. Vysušením nad prefiltrovaním a odparením pri zníženom tlaku bola zmes E- a Z- oximov. Oddelením E-oximu od Z-oximu flash chromatografiou pomocou 120 g SiO2 (veľkosť častíc 32 až 63) mobilná fáza: EtOAc hexan (20 : 80) bolo získaných 2,91 g. (79 % molárnych) E-izoméru a 0,47 g (12,8 % molárnych) Z-izoméru.
9-3 (E): FAB-MS (E-izomér) : m/z 573 ( [Cz-iHz^ClzFgNzOs +
H]+, 27 %) .
4H NMR - E-izomér (CDC13, 300
MHZ) δ:
m/ z
573
4,08 (Η-γ).
( [C24H24 35C12F6N2O3 + 4H NMR - Z-izomér (CDCI3, 300 δ:
4, 69 (Η-γ) .
postupom ako rovnakým
9-3A a 9-3B reagovali boli získané zlúčeniny:
Zlúčeniny v kroku 3,
Výťažok: 73 % molárnych E-izoméru (teplota topenia 62 °C
až 64 °C) a 18 % molárnych Z-izoméru.
9-3A(E) : MS-CI+/CH4 (E-izomér): m/z 559 ( [C23H2235C12F6N2O3 + H]+, 100 %) .
4H NMR - E-izomér (CDCI3, 300 MHZ) δ: 4,11 (Η-γ).
9-3A(Z) : MS-CI + /CH4 (Z-izomér): m/z 559 ( [C23H2235C12F6N2O3 + H] + , 100 %) .
4H NMR - Z-izomér (CDC13, 300
OMe
MHZ) Ô: 4,71 (Η-γ).
Výťažok: 61 % molárnych E-izoméru (teplota topenia 114 °C až 118 °C) a 23 % molárnych olejovitého Z-izoméru.
9-3B(E): FAB - MS (E-izomér): m/z 513 ( [C24H3o35C12N2O6 +
H]+, 42 %) .
XH NMR - E-izomér (CDC13, 300 MHZ) δ: 4, 10 (Η-γ) .
9-3B (Z) : FAB - MS (Z-izomér) : m/z 513 ( [C24H3O35C12N2O6 +
H]+, 60 %) . OMe CF,
n' ίιΊ
11
^CF,
|1
, M A.. I]
cr
Cl E-izomer
(9-(E))
Krok 4: Do roztoku E-izoméru z kroku 3 (9-3(E)) (1,43
2,54 mmol) v THF (20 ml) bolo pri teplote -78°C, v priebehu 5
minút pridaných 6 ml IM DIBAL-H v hexane (6 mmol) . Všetko bolo miešané 30 minút pri teplote -78°C, potom bolo pridaných 15 ml vody a 1 g NaF. Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu, bola pridaná zriedená EtOAc (100 ml), organická vrstva bola oddelená od vodnej, vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený v Et2O, prefiltrovaný a odparený pri zníženom tlaku. Produkt bol bez ďalšieho čistenia ihneď použitý do ďalšej reakcie.
Pomocou postupu popísaného v kroku 4, boli zo zlúčenín všeobecných vzorcov (9-3A(Z)), (9-3B(E)) a (9-3B(Z)) získané príslušné aldehydy (9-A(Z)), (9-B(E)) a (9-B(Z)).
Príprava 10
Roztok 2-tiofenoctovej kyseliny (1,6 g, 11,2 mmol) v bezvodom THF (100 ml, -78 ’C) reagoval s hexadimetylsilazidom lítnym (24,5 mmol, 1 M roztok v THF). Počas 2 hodín bol roztok zahriaty na teplotu 0 ’C, potom bol ochladený na 78 °C a potom bol po kvapkách, ako roztok v THF (10 ml), pridaný etyl [3, 5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metoxyacetát (3,55 g, 11,2 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 4 h a nechala sa zahriať na teplotu 0 ’C. Potom bola reakcia ukončená pridaním 1 ml HOAc a bola miešaná 4 h. Reakčná zmes bola zriedená EtOAc (100 ml), organická vrstva bola, premytá vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysušená (Na2SOJ a odparená, čím bolo získaných 3,4 g surového produktu. Chromatografickým čistením na silikagéli (3 : 7,
Et2O : hexan), bola získaná zlúčenina uvedená v titule, 2,8 g (7,3 mmol, 65,4 % molárnych) vo forme bezfarebnej peny. MS: (CI+/CHJ (M+H+) 383.
Príprava 11
K roztoku 4-pikolinu (1,42 g, 15 mmol) v bezvodom THF (50 ml, -10 °C) bolo pridané fenyllítium (15, mmol, 8,3 ml
cyklohexan : Et2O) a všetko bolo miešané 1 h pri teplote 0 °C. Roztok bol ochladený na -78 °C a potom bol po kvapkách, ako roztok v THF (10 ml) pridaný produkt z kroku 1, v príklade 47 (5,27 g, 15 mmol). Výsledná reakčná zmes bola miešaná 4 h, (-78 °C až 0 °C) a reakcia bola ukončená pridaním nasýteného vodného roztoku NH4C1 (10 ml) . Po extrakcii EtOA (100 ml) , premytí vodou (2 x 50 ml) , nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) , vysušení (Na2SO4) bola organická vrstva odparená. Čistením surového produktu kolónovou chromatografiou na silikagéli (mobilná fáza: EtOAc : hexan 8:2), bola získaná zlúčenina uvedená v titule. (2,5 g 44,4 % molárnych) . MS: (CI + /CH4) (M+Hj 378.
Príprava 12
Krok 1:
Roztok 3,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu (10 g, 0,04
mol) v toluéne (130 ml) reagoval s karboetoxymetylentrifenylfosforanom (14,38 g, 0,041 mol) a bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom 6 h. Potom pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo a odparok bol rozpustený v CH2C12 a prefiltrovaný cez stĺpec silikagélu (50 g) pri zníženom tlaku. Filtrát bol odparený pri zníženom tlaku a odparok bol sušený pri zníženom tlaku, čím bola získaná zlúčenina uvedená v titule, (13,01 g) vo forme bielej pevnej látky. MS: (Cl, M+H+) , m/e 313.
Krok 2:
K odplynenému roztoku produktu z kroku 1 (31,0 g, 0,04 mmol) v EtOH (60 ml) bolo pridané Pd/C (1,3 g) a bol privá dzaný plynný vodík pri tlaku 137,9 kPa a všetko bolo pretrepávané pri laboratórnej teplote 2 h. Po prefiltrovaní cez kremelinu a odstránení rozpúšťadla destiláciou pri zníženom tlaku bola získaná zlúčenina uvedená v titule, (13,0 g). MS:
(CI, M+H+) , m/e 315.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (13 g, 0,041 mol) v EtOH (200 ml) bol pridaný vodný roztok NaOH (50 % hmotnostných, 12 ml, 0,26 mol). Výsledný roztok bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom 3 h. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo bolo odstránené destiláciou pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený vo vode (150 ml) a okyslený pomocou koncentrovanej HC1 na pH 2. Produkt bol extrahovaný EtOAc (2 x 100 ml) , EtOAc vrstva bola premytá vodou (2 x 50 ml) , vysušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené destiláciou pri zníženom tlaku, čím bola získaná biela pevná látka (11,26 g). Teplota topenia: 65 °C až 67 ’C. MS: (CI, M+H+) , m/e 287.
Krok 4:
Do roztoku z produktu z kroku 3 (11,26 g, 0,039 mol) v CH2C12 (300 ml) bol pridaný oxalylchlorid (5,99 g, 0,047
mol, pridané po kvapkách za miešania) a máličko DMF. Reakčná zmes bola miešaná 2 h pri laboratórnej teplote a 15 minút zahrievaná k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a pri zníženom tlaku odparená do sucha. Opakovaným rozpúšťaním odparku v toluéne (2 x 100 ml) a odparením do sucha, bola získaná temer biela pevná látka. Táto bola rozpustená v CH2C12 (100 ml) a po kvapkách bola pridaná do studeného (0 ’C) roztoku fenolu (3,7 g, 0,04 mol) v zmesi CH2CI2 (100 ml) a pyridínu (15 ml). Reakční zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc a odparená na žltý olej. Ten bol opätovne rozpustený v CH2C12 (100 ml), premytý 1 M HC1 (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a vysušený (MgSO4) . Odstránením rozpúšťadla destiláciou pri zníženom tlaku bola získaná svetlo žltá pevná látka (9,2 g). Teplota topenia: 39 °C až 40 °C. MS: (CI, M+H+) , m/e 636.
Príprava 13:
K suspenzii 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej kyseliny (5 g, 18 mmol) v CH2C12 (100 ml) bol pridaný oxalylchlorid (4,7 g, 3,3 ml, 37 mmol) a 3 kvapky DMF. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 1 h pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka a potom zahrievaná k varu pod spätným chladičom 1 h.
Zmes bola ochladená a pri zníženom tlaku bolo odstránené roz púšťadlo. Odparok (5,2 g) bol zriedený toluénom (20 ml) a odparený pri zníženom tlaku (trikrát). Časť (2,2 g, 10 mmol) surového odparku bola zriedená CH2C12 (10 ml) a pridaná k intenzívne miešanej dvojfázovej zmesi vody (30 ml), koncentro vaného NH4OH a CH2C12 (30 ml) . Zmes bola miešaná ďalších 15
minút, čím bola získaná zrazenina. Organická fáza bola odparená, zriedená 10 ml EtOAc, čím sa rozpustila zrazenina, a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené destiláciou pri zníženom tlaku a odparok bol triturovaný Et2O/hexan (30 ml, 4 : 1). Pevná látka (2,48 g) bola odfiltrovaná filtráciou pri zníženom tlaku a potom pri zníženom tlaku vysušená. Časť pevnej látky (1,47 g, 5,4 mmol) bola rozpustená v THF (20 ml) a potom bol po malých častiach pridaný pevný LiAlH4 (0,51· g, 50 mmol). Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom 3 h, ochladená a potom k nej bola pridaná zmes CH3OH a 2 N NaOH (9 : 1). Po 20 minútach intenzívneho miešania bola cez kremelinu odfiltrovaná zrazenina. Organická vrstva bola zriedená EtOAc (25 ml) a extrahovaná 1 N HC1 (30 ml) . Vodná fáza bola neutralizovaná 3 N NaOH a extrahovaná CH2CI2 (2 x 30 ml) . Organická fáza bola vysušená (MgSOí) a odparená pri zníženom tlaku, čím bolo získaných 0,22 g zlúčeniny uvedenej v titule. Odparením EtOAc vrstvy pri zníženom tlaku bol získaný načervenalý olej, z ktorého po triturácii Et2O bolo získaných ďalších 0,11 g zlúčeniny uvedenej v titule vo forme HC1 soli. MS: (Cl, M+H+) , m/e 258.
Príklad 1
1-[(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)metoxy]-3-(3,4-dichlórfenyl)5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-O-metyloxim
K roztoku produktu z prípravy 4 (270 mg, 0,417 mmol) v suchom pyridíne (5 ml) bol pridaný O-metoxylamín.HC1 (52 mg, 0,626 mmol, 1,5 ekv.) a reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 60 °C 30 minút. Nádoba sa nechala vychladnúť na teplotu 23 °a pri zníženom tlaku sa odstránil pyridín. Surový produkt sa rozpustil v minimálnom množstve CH2C12 (2 ml) a nalial sa na silikagélovú kolónu (2,5 cm x 15 cm), ktorá bola v zmesi hexan : EtOAc : trietylamín (66 : 33 : 1) . Elúciou rovnakou zmesou bolo získaných 190 mg (0,281 mmol, 67 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebnej peny.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C32H33N2O3CI2F6]+:
677,1772, nájdené 677,1785.
Príklady 1A až 1F boli pripravené z produktu prípravy 4 rovnakým postupom ako je popísané v príklade 1:
Pr. A Východzia látka HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
1A =N-OH (Z-izomér) hydroxyl amín.HC1 633,1616 663,1625
IB HO-N= (E izomér) hydroxyl amín.HC1 633,1616 663,1631
1C =N-OCH2Ph O-benzyl-hydroxyl amín.HCl 753,2085 753,2069
ID =N-OCH2CH3 O-etyl-hyd- roxyl amín.HCl 691,1929 691,1922
1E =n-och2ch=ch2 O-allylhydroxyl amín.HCl 703,1929 703,1946 *
1F =N-OC (CH3) 3 O-t-butylhydroxyl amín.HCl 719,2242 719,2252
1G =N-OCHZCOOH H2NOCH2CO2H .HC1 721 (M+l)
1H =N-O(CH2)2COOH H2NO(CH2)2CO2H. HC1 735,1827 735,1807
Príklad 2
(18 μΐ,
K roztoku trietylfosfonoacetátu .0,11 mmol,
1,1 ekv.) v suchom THF (1,5 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný
[ (CH3) 3Si] 2NNa (110 μΐ 1 M roztoku THF, 0,11 mmol, 1,1 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri teplote 0 °C a potom bol pridaný roztok ketónu z prípravy 4 v suchom THF (1,5 ml) s tým, že pre kvantitatívnu premenu bolo použitých 0,5 ml THF. Reakčná zmes sa nechala zahriať na 23 °C a bola miešaná 24 h. Reakcia bola ukončená vodou a zmes bola extrahovaná CH2CI2 (2 x 35 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté 5 % vodným NaOH, vysušené (Na2SO4) a odparené, čím bol získaný surový produkt vo forme oleja. Čistením preparatívnou TLC (0,5 mm silikagél, mobilná fáza: CH2CI2/CH3OH (nasýtené amoniakom) 95 : 5) bolo získaných 41 mg (0,057 mmol, 57 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme filmu.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C35H36NO4F6C12]+:
718,1926, nájdené 718,1915.
Príklady 3 až 4
Racemická zlúčenina z príkladu 1A bola rozštiepená pomocou HPLC, pomocou chirálnej chromatografickej kolóny Daicel Chiralcel AD (2,0 cm x 50,0 cm, 13 % izopropanol v hexane) . Štyrmi vstreknutiami po 100 mg bolo získaných:
Príklad 3, izomér (+):
150 mg; tR = 10 min;
Príklad 3A, izomér (-):
140 mg; tR = 17 min;
[a]D 25 = +6,5°, (c = 0,01, CHC13) [a]D 25 = -9,5°, (c = 0,01, CHCI3) ·
Podobným spôsobom bola rozštiepená zlúčenina z príkladu 1B, čím boli získané príklady 4 a 4A:
Enantiomer A: tR = 21 min; HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C31H3iN2O3F6C12]+ : 663, 1616, nájdené 663, 1601;
Enantiomer B: tR = 31 min; HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C31H31N2O3F6CI2]+: 663,1616, nájdené 663, 1621.
Príklady 5 a 6 boli pripravené z produktu príkladu 3 a
3A, rovnakým spôsobom, ktorý je popísaný v príklade 8, pomocou CH3I ako alkylhalogenidu, a DMF ako rozpúšťadla.
Príklad 5
HRMS (FAB,
677,1772, nájdené 677,1769.
Príklad 6
ci
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C32H33N2O3F6CI2]+:
677,1772, nájdené 677,1762.
Príklad 7
K roztoku ketónu z prípravy 4
0,154 mmol) kvapky) a 1-
amino-4-metylpiperazín. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote 60 ’C, odparená a triturovaná vodou za použitia ultrazvuku. Získaná bezfarebná pevná látka bola odfiltrovaná a premytá vodou (3 ml), čím bolo získaných 86 mg (0,115 mmol, 75 % molárnych) produktu vo forme bezfarebnej látky s teplotou topenia 48 °C až 49 °C.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C36H40N4O2CI2F6]+:
745,2511, nájdené 745,2502.
Rovnakým spôsobom, ale nahradením l-mino-4-metyl piperazinu 4-aminomorfolínom, dimetylhydrazínom a 4-amino-lpiperazinetanolom, boli získané zlúčeniny 7A, 7B a 7C vo forme E/Z zmesí:
Cl
Pr. -N (R2) (R3) HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
7A -N '0 X___f 732,2194 732,2184
7B -N(CH3)2 690,2089 690,2100
7C -N^N-fCH^z-OH 775,2616 775,2641
Príklad 8
K roztoku príkladu 1A (400 mg, 0,603 mmol) v suchom DMF (12 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný NaH (60 % hmotnostných)
v minerálnom oleji (48 mg), všetko bolo miešane 40 minút a potom bol pridaný metylbrómacetát (60 μΐ, 0,633 mmol, 1,05 ekv.). Všetko bolo miešané 30 (250 ml) / polovičné nasýtený Organická vrstva bola premytá roztokom chloridu sodného (10 minút, naliate do zmesi EtOAc NaHCO3 (200 ml) a extrahované.
* vodou (2 x 100 ml) , nasýteným ml) a vysušená Na2SO4. Čistením surovej zmesi chromatografiou na silikagéli (4 cm x 15 cm, mobilná fáza: hexan/EtOAc, 1
1, s 2 % hmotnostné NEt3) bolo získaných 361,8 mg (0,492 mmol, 82 % molárnych) čistého pro duktu vo forme oleja.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C34H34CI2F6N2O5]+: 735,1827, nájdené 735,1839.
Rovnakým spôsobom produkt príkladu 1A reagoval s príslušným alkylhalogenidom, čím boli získané nasledovné zlúčeniny 8A až 8L:
Pr. R1 Alkylhalogenid HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
8A -CH2CH2CO2CH3 Me 3-Br-propionát 749,1956 749,1984
8B -CH2CN Br-acetônitrií 702,1725 702,1720
8C -CH2 (CH2) 2CO2CH3 Me 4-Br-butyrát 763,2140 763,2143
8D -CH2 (CH2) 3CO2CH3 Me 5-Br-valerát 777,2297 777,2304
8E -CH2CH2OH 2-Br-l-(t-Bu-diMesilyloxy)-etán 707,1878 707,1856
8F -CH2CH2OCH3 2-Br-etyl Me éter 721,2035 721,2029
8G -CH2CH2CH2-f talyl N-(3-Br-propyl)-ftalimid 850,2249 850,2248
8H -CH2CH (OH) CH2OH (+/-)3-Br-l,2-bis(t- Bu-diMe-silyloxy)propán* 737,1984 737,1982
81 -CH2OCH3 Br-metyl Me éter 707,1878 707,1855
8J -CH2OCH2CH2OCH3 2-metoxy-etoxy-Me Cl 751,2140 751,2159
8K epibromohydrín 719,1878 719,1881 «r
8L 4-(3-Cl-propyl)-1- trityl-imidazol** 771,2303 771,2305
* Nasleduje desilylácia s 1 M TBAF v THF (3 h, 23 °C).
** Nasleduje odchránenie tritylovej skupiny miešaním s PPTS/MeOH počas 3 h pri teplote 60 °C.
Príklad 9
z príkladu
K roztoku produktu (57 mg, 0,078 mmol) v MeOH (3 ml) pri teplote 0 °C bol počas minút pridávaný
plynný amoniak. Po dvojnásobnom až trojnásobnom odplynení bola nádoba zatvorená polypropylénovým uzáverom a všetko bolo miešané až kým sa podlá TLC nezistilo, že reakcia je kompletná (20 h), čím bol získaný čistý produkt (56 mg, 0,078 mmol, >99 % molárnych) čistý vo forme bezfarebného prášku.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H33CI2F6N3O4]+:
720,1831, nájdené 720,1841.
Rovnakým spôsobom produkt príkladu 8 reagoval s príslušným amínom, čím boli získané nasledovné zlúčeniny 9A, 9B a 9E; reakciou produktov z príkladov 8C a 8D boli získané zlúčeniny 9F a 9G:
Pr. R1 Amín HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
9A -CH2CONHCH3 CH3NH2 734,1987 734,2008
9B -CH2NOC (CH3)2 (CH3) 2nh 748,2144 748,2123
9C -CH2CH2CONH2 amoniak 734,1987 734,1976
9D -CH2CH2CONHCH3 CH3NH2 748,2144 748,2124
9E -CH2CONHOH H2NOH v MeOH 736,1780 736,1767
9F -CH2CH2CH2CONH2 amoniak 748,2144 748,2169
9G -CH2 (CH2) 3CONH2 amoniak 762,2300 762,2303
Príklady 10 až 18
Ďalej popísaným postupom boli pripravené zlúčeniny nasledujúceho vzorca, kde definície pre R1 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Rl CF-,
Pr. R1 HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
10 -oconhch3 720,1831 720,1820
11 trOH jAíh, 735,1940 735,1956
12 f^NH, 749,2096 749,2109
13 v O 763,1776 763,1799
14 H 888,3093 888,3090
15 Π 804,1613 804,1598
16 0 N<?xí) rW JL H CC^H 842,1947 842,1965
17 Ä-y-oH H OH 794,2198 794,2195
18 JL h 778,2249 778,2251
Príklad 10:
K roztoku produktu z príkladu 1 (100 mg, 0,151 mmol) v CH2CI2 (1 ml) bol pridaný CH3NCO (9 pl, 0,151 mmol, 1 ekv.) a pyridín (18 μΐ, 0,227 mmol, 1,5 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná 60 hodín. Odparením pri zníženom tlaku a chromatografickým čistením na silikagéli (2,5 cm x 18 cm, EtOAc/hexan, 2 : 1, s 2 % hmotnostné, NEt3) bolo získaných 88 mg (0,122 mmol, 81 % molárnych) čistého produktu vo forme filmu.
Príklad 11:
nole bol pridaný KOH v MeOH (680 μΐ, 0,68 mmol, 5 ekv.) a na
K suspenzii H2NOH.HC1 (47 mg, 0,68 mmol, 5 ekv.) v eta77 všetko pôsobil ultrazvuk 5 minút, a potom bol pridaný roztok produktu z príkladu 8B (95 mg, 0,135 mmol) v etanole (5 ml) . Potom bola reakčná zmes zahrievaná 2,5 hodiny pri teplote 60 °C, odparená pri zníženom tlaku a chromatograficky čistená na silikagéli (2,5 cm x 14 cm, CH2C12/MeOH (NH3) , 95 : 5), čím bolo získaných 98,3 mg (0,134 mmol, 99 % molárnych) produktu vo forme filmu.
Príklad 12:
Bol použitý rovnaký postup ako v príklade 11 s tým rozdielom, že ako východzia látka bol použitý produkt príkladu 8B, ako alkoxylamín bol použitý H2NOCH3.HC1 a ako rozpúšťadlo bol použitý 2,2,2-trifluóretanol.
Príklad 13:
K roztoku produktu z príkladu 8H (50 mg, 0,068 mmol) v 1,2-dichlóretane (1 ml) bol pridaný karbonyldiimidazol (60 mg, 0,38 mmol, 5 ekv.), všetko bolo miešané 10 h pri zahrievaní k varu pod spätným chladičom a potom odparené pri zní-
ženom tlaku. Chromatografickým čistením na silikagéli (1,5 cm x 121 cm, CH2Cl2/MeOH (NH3) , 98 : 2) bolo získaných 40 mg (0,052 mmol, 77 % molárnych) produktu vo forme filmu.
Príklad 14:
K roztoku produktu z príkladu 1G (100 mg, 0,139» mmol) v THF (2 ml) a N-izopropyl-l-piperazínacetamidu (77 mg, 0,417 mmol, 3 ekv.) bol pridaný Et3N (29 μΐ, 0,209 mmol, 1,5 ekv.) a DEC (40 mg, 0,209 mmol, 1,5 ekv.), všetko bolo miešané až kým podľa TLC nebola reakcia ukončená (72 h) a potom bola reakčná zmes rozdelená medzi EtOAc (50 ml)/10 % hmotnostné kyselina citrónová (20 ml). Organická vrstva bola premytá vodou (25 ml), nasýteným NaHCO3 (25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušená Na2SO4. Chromatografickým čistením na silikagéli (2,5 cm x 10 cm, CH2Cl2/MeOH (ΝΗ3) , 9 : 1) bolo získaných 36,2 mg (0,041 mmol, 29 % molárnych) požadovaného produktu vo forme peny.
Príklad 15:
Požadovaný produkt bol získaný podobným postupom ako v príklade 14 s tým rozdielom, že ako amín bol použitý 2amino-1,3,4-tiadiazol.
Príklad 16:
Požadovaný produkt bol získaný podobným postupom ako v príklade 14 s tým rozdielom, že ako amín bol použitý 3aminopyrazin-2-karboxylová kyselina.
Príklad 17:
Požadovaný produkt bol získaný podobným postupom ako v príklade 14 s tým rozdielom, že ako amín bol použitý (+/-) 3-amino-l,2-propandiol.
Príklad 18:
Požadovaný produkt bol získaný podobným postupom ako v príklade 14 s tým rozdielom, že ako amín bol použitý 2metoxyetylamín.
Príklady 19, 19A a 19B
Ďalej popísanými postupmi boli pripravené zlúčeniny uvedeného vzorca, v ktorom sú definície pre R1 uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Pr. R1 HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
19 -CH2CN 634,1198 634,1206
19A -CH2CH2OH 639,1351 639,1342
19B X:' jA.., 667,1351 639,1342
Príklad 19
Krok 1:
Allyloximéter, produkt z kroku 2 v príklade 22, bol pripravený pomocou postupu popísaného v príklade 1, za použitia O-allylhydroxylamin.HCl, ako alkoxylamínu.
Krok 2:
Odchránenie silylovej ochrannej skupiny postupom podľa kroku 4 v príklade 22.
Krok 3:
Alkylácia hydroxylovej skupiny 3,5-dichlórbenzylbromidom postupom podľa príkladu 22.
v
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (285 mg, 0,0426 mmol) v 80 % objemových, vodného roztoku EtOH, bol pridaný Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol, 0,05 ekv.) a trietylamóniumformiát (2,13 ml, 1 M roztok v THF, 5 ekv.) a všetko bolo miešané za varu pod spätným chladičom 4 hodiny. Ochladením, odparením a chromato grafickým čistením na silikagéli (2,5 cm x 16,5 cm, hexan/EtOAc, 1 : 1 s 2 % hmotnostné NEt3) bolo získaných 185 mg (0,3095 mmol, 73 % molárnych) produktu vo forme filmu.
Krok 5:
Produkt z kroku 4 reagoval rovnakým spôsobom ako v priklade 8 s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý BrCH2CN.
Príklad 19A:
Produkt z kroku 4 v príklade 19 reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý 2-bróm-l-(t.-butyldimetylsiloxy)etán a potom sa uskutočnila desilylácia (3 h, 23 ’C) 1 M TBAF v THF.
Príklad 19B:
Produkt z príkladu 19 reagoval rovnakým postupom ako je popísané v príklade 11, čím bol získaný požadovaný produkt.
Príklady 20, 20A, 20B, 20C a 20D
Ďalej popísanými postupmi boli pripravené zlúčeniny uvedeného vzorca, v ktorom sú definície pre R1 uvedené v nasledovnej tabulke:
Pr. R1 HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
20 -H 586,1562 586,1582
20A -ch2cn 627 (M+l)
20B n-OH 658,1885 658,1873
20C -CH2CH2OH 630,1824 630,1816
2 OD -ch3 600,1718 600,1722
Príklad 20:
Rovnakým postupom ako v príklade 47 s tým rozdielom, že
3.5- bistrifluórmetylbenzylalkohol v kroku 1 bol nahradený
3.5- dichlórbenzylalkoholom, sa ďalej postupovalo podľa kroku 2, 3 a 4, kde ako alkoxylamín bol použitý allylhydroxylamín.HCl. Ďalej sa postupovalo podľa kroku 5 a 6, kde namiesto 4-fenyl-4-piperidinylacetamidu bol použitý piperidinopiperidín. Výsledný produkt reagoval rovnako ako v kroku 4 v príklade 19, čím bola získaná požadovaná zlúčenina.
Príklad 20A:
Produkt z príkladu 20 reagoval rovnako ako v príklade 8 s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý BrCH2CN, čím bol získaný požadovaný produkt.
Príklad 20B:
Produkt z príkladu 20A reagoval rovnako ako v príklade
11, čím bol získaný požadovaný produkt.
Príklad 20C:
Produkt z príkladu 20 reagoval rovnako ako v príklade 8 s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý 2-bróm-l(t.-butyldimetylsiloxy) etán a potom sa uskutočnila desilylácia (3 h, 23 °C) IM TBAF v THF, čím bol získaný požadovaný produkt.
Príklad 20 D:
Produkt z príkladu 20 reagoval rovnako ako v príklade 8 s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý CH3I, čím bol získaný požadovaný produkt.
Príklady 21, 21A, 21B a 21C
Ďalej popísanými postupmi boli pripravené zlúčeniny uvedeného vzorca, v ktorom sú definície pre R1 uvedené v nasledovnej
tabulke:
Pr. R1 HRMS (FAB, M+H+) vypočítané HRMS nájdené
21 -ch3 631,1620 631,1599
21A -CH2CH2OH 659,1725 659,1708
21B -CH2CN 654,1572 654,1563
21C .on 687,1787 687,1797
Príklad 21
Krok 1:
Oximový prekurzor bol vyrobený postupom podľa príkladu 20 s tým rozdielom, že namiesto piperidínopiperidínu bol použitý 1-(pyrolidínkarbonylmetyl)piperazín.
Krok 2:
Produkt z kroku 1 reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8 s tým rozdielom, že bol ako alkylhalogenid použitý CH3I, čím sa získal požadovaný produkt.
Príklad 21A
Produkt z kroku 1, príkladu 21 reagoval rovnako ako v príklade 8 s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý 2-bróm-l-(t.-butyldimetylsiloxy)etán a následne bola uskutočnená desilylácia (3 hodiny, 23 ’C) 1 M TBAF v THF, čím sa získal požadovaný produkt.
Príklad 21B:
Produkt z kroku 1, príkladu 21 reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8 s tým rozdielom, že ako alkylhalogenid bol použitý BrCH2CN, čím sa získal požadovaný produkt.
Príklad 21C:
Produkt z príkladu 21B reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 11, čím sa získal požadovaný produkt.
Príklad 22
OH
Krok 1:
β-(3,4-dichlórfenyl)-a-[((dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oxy) metyl ] -4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidínbutanol
K roztoku diolu z prípravy 3 (19,8 g, 46,6 mmol), bol pridaný Et3N (13 ml, 93,2 mmol) a dimetylaminopiridín (564 mg, 4,66 mmol) v CH2C12 (300 ml) s TBSC1 (8,44 g, 55,9 mmol) pri teplote 0 °C. Výsledná reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 12 hodín až 18 hodín. Reakcia bola ukončená vodou a extrahovaná CH2C12 (3 x 200 ml), organické vrstvy boli spojené, vysušené MgSO4, prefiltrované a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéli (kolóna: 10 cm x 24 cm, kolóna naliata v CH2C12 a eluovaná gradientom 100 % objemových, CH2C12 až 10 % objemových CH3OH v CH2C12) , získalo sa 21,5 g (39,8 mmol, 85 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme nahnedlej peny.
Krok 2:
3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[(dimetyl-(1, 1-dimetyletyl) silyl) oxy]-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon
K roztoku alkoholu z kroku 1 (21,5 g, 39,8 mmol) v
CH2C12 (600 ml) bolo pridané PDC (22,5 g, 59,9 mmol). Výsledná čierna zmes sa miešala 12 hodín. Reakčná zmes bola prefiltrované cez stĺpec kremeliny a stĺpec bol premytý CH2C12 (200 ml) a EtOAc (200 ml). Filtrát bol odparený pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt vo forme čierneho oleja. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéli (kolóna: 10 cm x 24 cm, kolóna naliata v CH2C12 a eluovaná gradientom 100 % objemových, CH2C12 až 5 % objemových, CH3OH (NH3) /CH2C12) čím sa získalo 16 g (29,9 mmol, 75 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme nahnedlej peny.
Krok 3:
3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[(dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oxy]-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-metyloxim
K roztoku ketónu z kroku 2 (6,6 g, 12,3 mmol) a NaOAc (6,05 g, 73,8 mmol) v EtOH (110 ml) a H2O (27 ml) bol pridaný NH2OCH3.HC1. Vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 12 až 18 hodín. Potom bola reakčná zmes odparená pri zníženom tlaku a odparok bol rozdelený medzi CH2CI2 (100 ml) a H2O (100 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12 (3 x 100 ml), spojené organické vrstvy boli vysušené nad MgSOí, prefiltrované a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt vo forme svetlého oleja. Tento produkt sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom kroku.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C29H43N2O3SiCl2]+: 565,2420, nájdené 565,2410.
Krok 4:
3-(3, 4-dichlórfenyl)-l-hydroxy-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-metyloxim
K roztoku surového oximu z kroku 4 (sl2,3 mmol)
v THF (400 ml) bol pridaný TBAF (15,4 ml, 15,4 mmol, 1 M v
THF) pri teplote 0 °C.
Vzniknutý roztok sa miešal dve hodi ny. Reakcia bola ukončená vodou a vodná fáza bola extraho vaná EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené nad MgSO4, prefiltrované a zahustené pri zníženom tlaku, čím sa získal surový produkt vo forme žltého oleja. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéli (kolóna: 7,5 cm x 20 cm, kolóna naliata v CH2C12 a eluovaná gradientom 100 % objemových CH2C12 až 5 % objemových CH3OH(NH3) /CH2C12) , čím sa získalo 16 g (29,9 mmol, 75 %
molárnych z príkladu CAA2) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bielej pevnej látky.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C23H29N2O3C12]+: 451,1555, nájdené 451,1553.
Krok 5:
3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[(2,4-difluórfenyl)metoxy]-5-(4hydroxy-4-fenyl-1-perídinyl)-2-pentanon-0-metyloxim
K roztoku hydroxyoximu (200 mg, 0,44 mmol) z kroku 4 v DMF pri teplote 0 °C bol pridaný NaH (12 mg, 0,48 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote 0 °C. Potom bol naraz pridaný 2,4-difluórbenzylbromid (60 μΐ, 0,465 mmol) a bol odstránený chladiaci kúpeľ. Reakcia sa uskutočňovala za ďalšieho miešania 12 hodín až 18 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia bola ukončená HŽO a extrahovaná EtOAc (3 x 30 ml) . Vysušením spojených organických vrstiev nad MgSO4, prefiltrovaním a zahustením pri zníženom tlaku sa získala surová zlúčenina vo forme žltého oleja. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéli (kolóna: 2,5 cm x 15 cm, kolóna naliata v 50 % objemových, EtOAc/hexan a eluovaná gradientom 50 % objemových až 100 % objemových, EtOAc/hexan) , čím sa získalo 128 mg (0,22 mmol, 50 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme svetlého oleja.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C3oH33N203C12F2]+: 5711,1836, nájdené 577,1832.
Príklady 22A až 22AL, ako je ukázané v nasledujúcej tabuľke sa pripravujú z produktu kroku 4, príkladu 22, rovnakým postupom ako v kroku 5, príkladu 22, za podmienky, že bol použitý príslušný halogenid:
Pr. T Východisková látka HRMŠ vypočítané (FAB, M+FH HRMS nájdené
22A A. 6^2*0 'ON 566.1977 566.1982
22B BrCHz-^^-CN 566.1977 566.1976
22C -θ’*» BrCH2-^~^-CF3 609.1899 609.1886 i l
22D __xNO2 CH3CT NOz BfCH2-O CH3cr 616.1981 616.1984
22E A. cf3 609.1899 609.1906
22F A Cl &CH2-0 . ^Ol 610.1198 610.1203
22G -O-ch3 CHg BrCH2-^“^-CH3 CH3 569.2338 569.2335
22H J3X. Cl n«CF3 694.1618 694.1615
221 XA„, 660.2008 660.2005
22J J» m> BrCHf^A^N 583.1879 583.1886
22K ^Cl -0 CT r-Ca CF 609.1253 609.1253
22L N=p-OCHs A-° N^-00”3 Λ 0 cjch2 rť 639.2141 639.2147
22M A ΐ BrCH2-^ P 577.1836 577.1840
22N Á θ J* 0 CICHí N* 677.1909 677.1907
220 ch3<^ 631.2494 631.2499
22Ρ Ν=^ > Ο «Η» .fi A o °°Η3 OCH2 N' 639.2141 639.2141
22Q -Q-α sci BrCHr^-CI Ύΐ 609.1245 609.1241
22R OCHa .β· Á ο 'Ν' .fi Λ o CICH2 N 639.2141 639.2135
22S jfi N=P Λ o CICH2 N* 615.1600 615.1613
22Τ -Φ F CF3 BfCH2“O f>cf3 627.1804 627.1813 i
22U ~Q-f ''f BfCHz~^ľ~^~F 577.1836 577.1845
22V ~C^“f CF3 BrCH2-^#~F ^cf3 627.1804 627.1813
22W -NOz -.N°2 BrCH2-<Q 586.1876 586.1873
22Χ £° m£° 585.1923 585.1916
22ΑΚ Q F CH, 573.2087 673.2096
22AL ch3 N=réCH3 Λ oCHs ch3 n=v4*CH3 λ 0 c»3 cich2 n* 589.2348 589.2342
Pr. T Východisková t látka 1 SnäTy^n vypočítané Analýza nájdené
22Y ~^^-C(CH3)3 BrCH2-^7^-C(CH3)3 C, 68.33; H. 7.08; N. 4.69 IC34H42N2· °3CI?1 C, 6739; H. 7.38; N. 4.79
22Z jn n C1CH2 N C. 63.68; H. 6.17; N. 7.68 [C29H33N3O3CI2-O.25 H?O] C. 6334; H. 6.43; N, 7.68
22AA -@-ocf3 BrCH2-/Q>-OCF3 C. 5736; H. 5.48; N. 435 [C31H33N2O4CI2F3. H2O] C, 58.16; H. 5.43; N. 445
22AB -J^^O-APr BrCH/^^O/Pr Ί5Γ 64.18; H. 6.85; N. 434 IC33H40N2- O4CI2.H2O] c;gz.ó3;— H. 7.06; N, 4.77
22AC /H3 ch3 ZCH3 BrCH2-<0) ch3 C. 62.12; H. 6.29; N. 4.42 (C32H38N2O3CI2.O.75 CH2Cl2] C. 62.37; H, 6.85; N, 433
J— 22AD T J* 0 T cxn/V C, 60.28; H. 6.01; N. 8.79 [C32H35N4O4CI2. 13H?O] C. 603; H. 6.02; N. 8.60
22AE C. 60.47; H, 634; N, 4.41 IC32H36N2O5GÍ2. 2HzOl C. 59.79; H, 6.34; N, 4.67
22AF -d BrCH2-^^ C. 5139; H. 533; N. 4.03 [C30H33N2O3CI2I. I. 5H2O} C. 51.73; H. 532; N, 3.98
22AG Br CHSO Br BrCH2-O CH3O7- C. 53.54; H. 530; N. 433 (C3lH35NZO4BtCI223H2O] C. 53.47; H. 5.49; N. 4.14
Príklad 22AH
Použitím 2-acetoxy-l-bróm-l-fenyletanu, ako halogenifc·* du, bol pripravený l-(acetyloxy)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-metyloxim.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C25H31N2O4CI2]+: 493,1661, nájdené 493,1652.
Príklad 22AI:
Použitím α-metylbenzylbromidu, ako halogenidu, bol pripravený 3-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-1-(1-fenyletoxy)-2-pentanon-O-metyloxim.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C21H27N2O3CI2]4: 555,2181, nájdené 555,2181.
Príklad 22AJ
Použitím l-bróm-3-fenyl-2-propénu, ako halogenidu, bol pripravený 3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[3-fenyl-2-propenyl-oxy]5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-O-metyloxim. MS (FAB): 567.
Príklad 23
K roztoku produktu z kroku 4, príkladu 22 (0,203 g) v THF (5 ml) bol pri teplote 0 °C pridaný l-fenyl-5-merkaptotetrazol (0,16 g), vzniknutá reakčná zmes sa miešala 30 minút až 40 minút a potom bol k nej pridaný, tiež pri tepK* lote 0 °C, roztok DEAD (142 μΐ) a Ph3P (0,236 g) v THF (2,5 ml). Výsledná reakčná zmes sa miešala 30 minút a pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo. Čistením odparku kolónovou chromatografiou na silikagéli elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2Cl2, bola získaná zlúčenina uvedená v titule (0,038 g) .
Analýza: Vypočítané pre C3oH32N606Cl2S .H2O: C, 57,23, H, 5,44,
N. 13,25.
Nájdené: C, 57,70, H, 5,17, N 12,91.
Postupom podľa príkladu 23, za podmienky, že ako východisková látka bol použitý produkt z kroku 4, príkladu 22 a 4,6-dimetylpyrimidín-2-tiol a ftalimid, sa získali príklady 23A a 23B:
Príklad 23A
Príklad 23B
Príklad 23A
HRMS (FAB, M+H+) :
m/e vypočítané pre [C29H35N4O2SCI2] :
573,1858, nájdené 573,1845.
Príklad 23B
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C3iH32N3O4C12] +:
580,1770, nájdené 580,1771.
Príklad 24
príkladu 22
x.
K produktu z kroku 4, (0,18 g), bol pridaný HOBT (54 mg) a 3,5-bis-trifluórbenzoová kyselina (0,13
g) v CH2C12 (40 ml) pri teplote 0 °C. K tejto ochladenej
zmesi bol pridaný DEC (76 mg) a všetko sa miešalo ďalších 18 hodín. Roztok bol premytý H20 (20 ml), organická vrstva bola vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená, čím sa získala pena. Čistením surového produktu kolónovou chromatografiou na silikagéli, elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2Cl2 sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,18 g).
Analýza: Vypočítané pre C32H3oN204Cl2F6.1, 5 H2O: C, 53,49, H, 4,63, N, 3,90.
Nájdené: C, 53, 39, H, 4,31, N, 3,78.
Príklad 25
Krok 1:
Produkt 'z kroku 4, príkladu 22 (1,8 g) a TFA (0,31 μΐ) boli pridané do o.-jódobenzoovej kyseliny (2,24 g) v DMSO (20 ml) . Reakčná zmes sa miešala dve hodiny a potom bola pridaná zmes lad/H2O (50 ml), koncentrovaný NH4OH v roztoku (5 ml) a EtOAc (50 ml) . Vzniknutá zmes sa miešala a pevné podiely boli odfiltrované, potom boli premyté H20 (2 x 20 ml) a EtOAc (2 x 20 ml). Filtráty boli spojené, organická vrstva bola oddelená a premytá H2O (2 x 25 ml), vysušená nad MgSO4, prefiltrované a odparená, čím sa získal 3-(3,4dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy~4-fenyl-l-piperidinyl)-2-(2-metoxyimino)pentanal (1,8 g) vo forme penovej pevnej látky. MS (FAB): 449.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (0,2 g) v CF3CH2OH (5 ml) boli pridané molekulové sitá 3 A (1,0 g) a 3,5-bistrifluórmetylbenzylamin (0,14 g). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala 90 minút, potom bol pridaný NaBH3CN (0,12 g) . Po 18 hodinách bola reakčná zmes prefiltrovaná cez stĺpec kremeliny, kremelina bola premytá MeOH (10 ml) a spojené filtráty boli odparené. Odparok bol rozdelený medzi CH2C12 (15 ml) a 20 % hmotnostných KOH (15 ml). Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12 (2 x 20 ml) . Organické extrakty boli spojené, vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené, čím sa získala pevná látka. Čistením surového produktu kolónovou chromatografiou na silikagéli, elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2C12, bola získaná zlúčenina uvedená v titule (0,1 g) .
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [Ο32Η34Ν3Ο6Ο12Γδ]+: 676, 1932, nájdené 676,1940.
Príklad 25A
3-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-ΙΕ ((2-metoxyfenyl)metyl)amino]-2-pentanon-O-metyloxim
Rovnakým postupom ako v kroku 2, príkladu 25, s tým rozdielom, že ako východisková látka bol použitý produkt z kroku 1, príkladu 25 a 2-metoxybenzylamín, bola získaná zlúčenina z príkladu 25A.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C3iH37N3O3Cl2]+: 570,2290, nájdené 570,2291.
Príklad 26
011
K produktu z príkladu 25A (50 mg) v CH2CI2 (5 ml) bol pridaný HOBT (12,4 mg) a AcOH (1 ml) a všetko bolo ochladené na 0°C. K studenému roztoku bol pridaný DEC (17,6 mg) a všetko sa miešalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes bola premytá 10 % hmotnostnými NH4OH v roztoku (3 ml) . Vodná vrstva bola reextrahovaná CH2C12 (3x3 ml), organické podiely boli spojené, vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené, čím sa získala pevná látka. Čistením surového produktu kolóríbvou chromatograf iou na silikagéli, elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2Cl2, bola získaná zlúčenina uvedená v titule
Analýza: Vypočítané pre C33H39N3O4C12.0, 5 H2O: C, 63,76, H,
6,49, N, 6,76.
Nájdené: C, 63,83, H,
6,85, N, 6,95.
Príklad 27
Produkt získaný v príprave 5A reagoval rovnakým spôsobom ako v príprave 4 a v príklade 1, čím sa získal požadovaný produkt.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H36N3O2C12F6]+:
690,2089, nájdené 690,2085.
Príklad 28
E-izomer
Produkt z prípravy 9 bol rozpustený v bezvodom CH3OH, prefiltrovaný a potom bolo k nemu pridaných 0,82 g (4,6 mmol) 4-fenyl-4-hydroxypiperidínu a 1,1 g MgSO4. Všetko sa miešalo 30 minút pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný NaCNBH3 (0,40 g, 6,38 mmol) a všetko sa miešalo 15 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére N2. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku. Po rozdelení odparku medzi CH2C12 (150 ml) a H2O, bola organická vrs*tva premytá nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku (1,90 g). Čistením flash chromatografiou (50 g SiO2, mobilná fáza: hexan : EtOAc (70 : 30) sa získalo 1,06 g (61,63 % molárnych) kryštalického hemihydrátu zlúčeniny uvedenej v titule.
Teplota topenia: 115 °C až 118 °C.
FAB-MS: m/z 675 ( [C33H3435Cl2FeN2O2 + H]+, 100 %). Maleát hemihydrát: teplota topenia 56 °C až 60 °C. Použitím vhodného aldehydu z prípravy 9 a vhodného amínu boli postupom podľa príkladu 28 získané zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke:
OMe N
Pr. Z b T Izomér 1 Fyzikálne údaje
28A 2 cf3 A,. Z matear.' 1/2 H2O: topenia
28B oo_ 2 CFS A,. E dimaleáte t.topenia 193-195.5°C
28C 1 CFS A„ E FAB-Ms: m/z 661 ([C32H3235C12F6N2O2 + HI+ 100%).
28D CO- 1 CFa E maleát. 1/2 H^O: t. topenia 126-130%)
28E A” 1 c OCH3 E mäfeátc t.topenia 153-156%)
26F 1 A 1 vc OCH3 Z maleáli - H2O: *‘70-73%) topenia
Príklad 29
Krok 1:
K produktu z prípravy 3 (0,46 g) v roztoku THF (1 ml) a DMF (1 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný NaH (50 mg) a po 15 minútach miešania bol pridaný benzylbromid (0,145 ml). Výsledná reakčná zmes sa miešala 18 hodín, pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo a odparok bol rozdelený medzi CH2C12 (50 ml) a H2O (50 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená. Čistením produktu kolónovou chromatografiou na silikagéli, elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2Cl2, sa získal a-[(fenylmetoxy)metyl]-β(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinol (0,2 g).
Krok 2:
Oxidáciou produktu z kroku 1 (0,1 g) postupom podlá prípravy 4, sa získal 1-[(fenylmetoxy)metyl]-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon (0,178 g) .
Krok 3:
K produktu z kroku 3 (0,16 g) bol pridaný 0-metoxylamin.HCl a rovnakým postupom ako v príklade 1 sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,14 g).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C3oH35N203Cl2]+: 541,2025, nájdené 541,2018.
Použitím vhodného produktu z prípravy 3 a vhodného ha~ logenidu boli postupom podlá príkladu 29 získané zlúčeniny z príkladu 29A až 29K uvedené v nasledujúcich tabuľkách:
OH
Pr. T Východisková látka 1 HRMS vypočítané (FAB. M+H+) I HRMS nájdené
29A X» ^jOO 591.2181 591.2161
29B -ζ^-°ΟΗ3 OCH3 589.2036 58932029
29Č ,ch3 ✓CHs 555.2181 555.2186
29D -^-ch3 BrCH2-^^-CH3 555.2181 555,2170
29E p BrCHj-^ 559.1931 559.1931 I
29F 559.1931 559.1925
29G 559.1931 559.1925
29H CH3O BrCH2-^ CHaD^- 571.2130 571.2145
: Pr. T Východisková Analýza [Analýza 1 látka vypočítané nájdené j
291 •X .OCH3 -O och3 BTCH2-Q C. 6035; H. 6.21; N. 4.54 [C31H36N2CMCfc-HCI. O. 5H2OJ C. 60.32; H. 633; N. 4.63
29J BrCH2-^“^-OCH3 C, 64.64: H. 639; N, 4.86 ÍC31H36N2- O4CI2.O.25 H2O] C. 64.61; H. 6.41; N. 439
29K οοπ3 -^-och3 och3 OCH3 OCH3 ^och3 C. 61.36; H. 6.49; N. 434 [C33H40N2- O6CI2-03H2 O] C, 61.43; H, 6.40; N. 438
Krok 1:
Postupom podlá príkladu 29 s tým rozdielom, že 0metoxylamln.HCl v kroku 3 bol nahradený hydroxylaminom, sa získal 2-[(2-13,4-dichlórfenyl)-1-(3,5-dimetoxyfenyl)-metoxy) metyl)-4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-pipsridinyl)-2-pentanonoxim.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (0,40 g) v DMF (10 ml) bol pridaný pri teplote 0 °C NaH (55 mg) a metylbrómacetát (0,115 g). Zmes sa miešala a nechala sa počas dvoch hodín zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola rozdelená medzi EtOAc (50 ml) a H2O (15 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O (2 x 15 ml), vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená. Čistením odparku kolónovou chromatografiou na ^silikagéli, elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2Cl2, sa získal 2[(2-(3,4-dichlórfenyl)-1-(3,5-dimetoxyfenyl)metoxy)metyl]4-[[((4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)butilydén)amino]oxy]acetát (0,32 g).
Krok 3: (
K produktu z kroku 2 bolo pridaných 4 % hmotnostné,
NH3/CH3OH (10 ml) a všetko sa miešalo v uzavretej nádobe 3 dni pri laboratórnej teplote. Odparením roztoku do sucha a čistením odparku kolónovou chromatografiou na silikagéli, elúcia zmesou NH3/MeOH/CH2Cl2, sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,25 g).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H39N3O6CL·.]+: 644,2294, nájdené 644,2282.
Postupom popísaným v príklade 8 reagoval ketón z prípravy 4 s dietylmetylfosfonoacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme E/Z zmesi.
100
HRMS (FAB, M+H+) :
m/e vypočítané pre [C34H34C12F2NO4 ]+:
704,1769, nájdené 704,1757.
Príklad 32
K suspenzii (CH3OCH2) Ph3PBr (0,21 g, 0,6 mmol) v suchom
THF (10 ml) bol pridaný NaN(TMS)2 (0,6 ml 1,0 M roztoku v THF) pri teplote 0 °C. Po 30 minútach bol pridaný produkt prípravy 4 (0,05 g, 0,08 mmol) v suchom THF (5 ml) a reakcia sa nechala počas jednej hodiny pomaly zahriať na labo ratórnu teplotu, miešala sa tri hodiny pri laboratórnej teplote a bola ukončená pridaním vody. Po extrakcii CH2C12 (3 x 25 ml) boli spojené organické vrstvy premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené (Na2SO4) a odparené. Čistením surového materiálu na dvoch preparatívnych TLC doštičkách (20 cm x 20 cm, hrúbka 0,5 mm), elúcia
CH2C12 a CH3OH nasýteným amoniakom (98 : 2) a reelúcia hexanom a 2-propanolom (90 : 10) bol získaný produkt (24 mg, 47 % molárnych) vo forme bielej lepkavej peny (E/Z zmes).
HRMS (FAB, M+H*) : m/e vypočítané pre [C33H34C12F6NO3]+: 676, 1821, nájdené 676,1834.
Použitím vhodných alkylsubstituovaných Wittigových činidiel (alkyl-PPh Br) do postupu podlá príkladu 32 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
101
Pr. =A HRMS vypočítané (FAB, M+H+) HRMS nájdené
32A =CH2 646,1714 646,1730
32B =ch-ch3 660,1870 660,1864
32C =ch-ch2-ch3 674,2027 674,2013
Príklad 33
K roztoku produktu z príkladu 31 (0,69 g, 0,98 mmol) v suchom CH2C12 (30,0 ml) pri teplote 0 °C, bol pridaný roztok DiBAl-H (3,9 ml 1 M roztoku v CH2C12). Všetko sa za hrialo na laboratórnu teplotu a miešalo sa 15 minút. Reak-
cia bola ukončená pomalým pridaním nasýteného vodného Na2SO4. Potom bola reakčná zmes zriedená vodou a extrahovaná CH2CI2 (3 x 50 ml), premytá nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená (Na2SO4) a odparená. Čistením surového materiálu na flash kolóne (100 g SiO2, elúcia CH2CI2 : CH3OH nasýtený amoniakom, 95 : 5) bol získaný požadovaný produkt vo forme bieleho prášku (0,52 g, 79 % molárnych).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H34C12F6NO3]1: 676, 1820, nájdené 676,1815.
Príklad 34
ci
102
K roztoku produktu z príkladu 33 (0,5 g, 0,7 mmol) v suchom THF (20 ml) bol pridaný NaH (0,28 g, 60 % hmotnostných, disperzia v minerálnom oleji, 7 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (0,36 g, 3,5 mmol) pri laboratórnej teplote. Všetko sa miešalo pri laboratórnej teplote 18 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C bol pridaný CH2C12 (50 ml) a voda (10 ml). Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená (Na2SO4) a odparená. Čistením surového materiálu na flash koľbne (SiO2, elúcia CH2C12 : CH3OH nasýtený amoniakom, 95 : 5) sa získal požadovaný produkt vo forme bielej peny (0,42 g, 79 % molárnych) .
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C35H36C12F6NO4 ]+: 718,1926, nájdené 718,1922.
Postupom podľa príkladu 34, za podmienky, že ako východisková látka bol použitý produkt z príkladu 33 a vhodný elektrofil, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 34A
HRMS (FAB, M+H*) : m/e vypočítané
762,2188, nájdené 762,2185.
pre [C37H39C12F6NO5] ' :
103
Príklad 34B
HRMS (FAB, M+H+) :
m/e vypočítané pre [C36H36C12F6NO4] + :
730,1926, nájdené 730,1925.
Príklady 35, 35A, 35B, 35C
Ďalej popísanými postupmi boli pripravené zlúčeniny uvedeného vzorca, v ktorom sú definície pre A uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Pr. =A HRMS vypočítané (FAB, M+H+) HRMS nájdené
35 =ch-ch2-n3 701,1885 701,1885
35A =ch-ch2-nh2 675,1980 675, 1979
35B =CH-CH2-N(CH3)2 703,2293 703,2290
35C =CHCH2N[ (CH2) 2oh] 2 763,2504 763,2502
104
Príklad 35
K roztoku produktu z príkladu 34 (0,8 g, 0,11 mmol) v THF/H2O (5 : 2, 4 ml) bol pridaný NaN3 (0,036 g, 5 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,013 g, 0,01 mmol) a všetko sa zahrievalo k varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Po ochladení na laboratórnu teplotu a zriedení Et2O (10 ml) bola organická vrstva oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná ďalším Et2O (2 x 5 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené (Na2SO4) a odparené. Čistením surového materiálu na flash kolóne (SiO2, elúcia CH2C12 : CH3OH nasýtený amoniakom, 95 : 5) sa získal požadovaný produkt vo forme bielej lepkavej peny (0,039 g, 51 % molárnych).
Príklad 35A
K roztoku produktu z príkladu 35 (0,21 g, 0,3 mmol) v THF (20 ml) bol pridaný pri laboratórnej teplote Ph3P (0,1 g) a voda (0,25 ml). Všetko sa miešalo dve hodiny. Potom bol pridaný ďalší Ph3P (0,1 g) a všetko sa miešalo ešte
minút. Odparením a čistením surového materiálu na flash kolóne (SiO2, elúcia CH2C12 : CH3OH nasýtený amoniakom, 90 : 10) sa získal požadovaný produkt vo forme tmavej peny (0,11 g, 50 % molárnych).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H35C12F6N2O2]+:
675,1980, nájdené 675,1979.
Príklad 35 B
Postupom podlá príkladu 35, za podmienky, že ako východisková látka bol použitý produkt z príkladu 34 a ako rozpúšťadlo bol použitý THF, čím sa získal požadovaný produkt .
105
Príklad 35C
Postupom podľa príkladu 34, za podmienky, že ako východisková látka bol použitý produkt z príkladu 34 a dietylamín a ako rozpúšťadlo bol použitý THF, čím sa získal požadovaný produkt.
K produktu z príkladu IA (0,036 g, 0,05 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote CH3I (1 ml) a všetko sa umiestnilo na 18 hodín do ľadničky. Pod prúdom N2 bol odstránený prebytok CH3I, odparok bol rozpustený v CH3OH a bola k nemu pridávaná voda dovtedy, kým sa roztok nezakalil. Po vzniku kryštálu bolo rozpúšťadlo odstránené pipetou. Kryštály boli premyté vodou a vysušené, čím sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky (0,031 g, 78 % molárnych) .
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C32H33C12F6N2O3]+: 677,1772, nájdené 677,1765.
Príklady 37 až 37E
Postupom popísaným v príklade 8 produkt z príkladu IA reagoval s 4-brómbutyronitrilom, 5-brómvaleronitrilom a 6brómkapronitrilom, čím boli získané produkty príkladov 37 až 37B a následnou reakciou s hydroxylamínom, postupom popísaným v príklade 11, sa získali zlúčeniny 37C až 37E.
106
•x
Pr. R1 HRMS vypočítané (FAB, M+H+) HRMS nájdené
37 - (CH2)3-CN 730,2038 730,2023
37A - (CH2) 4-cn 744,2194 744,2189
37B - (ch2) 5-cn 758,2351 758,2353
37C - (CH2) 3-c (NH2)=NOH 763,2253 763,2263
37D - (CH2) 4-C (NH2)=NOH 777,2409 777,2390
37E - (CH2) 5-C (NH2) =noh 791,2566 791,2575
Príklad 38
Krok 1:
Roztok CH3P(0) (OCH3)2 (0,55 g, 4,4 mmol) v suchom THF (10 ml) bol ochladený na -78 °C. Potom bol k nemu po kvapkách pridaný n-BuLi (2,75 ml 1,6 M roztoku v hexanoch). Po 45 minútach miešania pri teplote -78 °C bol pridaný roztok
107 anhydridu kyseliny 4-(3,4-dichlórfenyl)glutarovej (0,52 g, 2 mmol) v suchom THF (5 ml). Po dvoch hodinách miešania pri teplote -78 °C bola reakcia ukončená pridaním 1 N HC1 (15 ml) . Po extrakci EtOAc (3 x 25 ml) boli spojené organické vrstvy premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené (Na2SO4) a odparené. Čistením surového materiálu na flash kolóne (100 g SiO2, elúcia EtOAc : CH3OH : HOAc,
: 10 :2) sa získal olej (0,55 g, 75 % molárnych).
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (2,0 g, 5,2 mmol) a 3,5bis(trifluórmetyl)benzaldehydu (1,9 g, 7,9 mmol) v su-chom CH3CN (60 ml) bol pridaný pri laboratórnej teplote K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmol). Po 5 hodinách miešania bola surová re akčná zmes prefiltrované cez filtračný papier. Odparením a čistením surovej reakčnej zmesi na flash kolóne (SiO2, elúcia EtOAc : CH3OH : HOAc, 90 : 10 :2) sa získala biela pevná látka (2,0 g, 77 % molárnych).
Krok 3:
Produkt z kroku 2 (5,8 g, 11,6 mmol) sa nechal reagovať s plynným H2 (balónik) v prítomnosti 10 % Pd/C (0,58 g, 10 % hmotnostných) 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Surová reakčná zmes bola prefiltrované cez stĺpec silikagélu, elúcia EtOAc, čím sa získalo 3,7 g produktu (64 % molárnych) , ktorý bol priamo použitý do ďalšieho kroku.
Krok 4:
K ochladenému (0 °C) roztoku 4-fenyl-4-hydroxypiperidinu (1,6 g, 8,9 mmol) v DMF (50 ml) bol pridaný 4-metylmorfolin (0,89 g, 8,9 mmol), HOBT (1,0 g, 7,4 mmol) a produkt z kroku 3 (3,7 g, 7,4 mmol). Všetko sa miešalo 30 minút pri teplote 0 °C a potom 6 hodín pri laboratórnej teplote. Odparením a zriedením odparku zmesou voda : EtOAc (1 : 1, 200 ml). Organická vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená (Na2SO4) a od
108
parená. Čistením surovej reakčnej zmesi na flash kolóne (SiO2, elúcia EtOAc : hexan, 4 : 5) bola získaná biela pena (1,45 g, 35 % molárnych).
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (0,5 g, 0,75 mmol) v pyridíne (30 ml) bol pridaný CH3ONH2.HC1 (0,1 g, 1,2 mmol) a všetko sa zahrievalo 1,5 hodiny na teplotu 60 °C. Odparením a čistením odparku na flash kolóne (SiO2, elúcia CH2CI2 : CH3OH, nasýtený amoniakom, 95 : 5) sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,52 g, 99 % molárnych) vo forme bielej pevnej látky ako zmes E a Z oximových izomérov.
Krok 6:
K roztoku produktu z kroku 5 (0,2 g, 0,29 mmol) v CH2C12 (15 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný DiBAl-H (64 μΐ 1 M roztoku v CH2C12) . Po 10 minútach bola reakcia ukončená pridaním nasýteného vodného Na2SO4, vysušená pridaním pevného Na2SO4 a odparená. Čistením surového materiálu na dvoch preparatívnych TLC doštičkách elúciou CH2C12 : CH3OH nasýtený amoniakom (95 : 5) sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,027 g, 14 % molárnych izoméru oximu A a 0,046 g, 24 % molárnych izoméru oximu B).
Izomér A: HRMS (FAB, M+H') : m/e vypočítané pre [C33H35C12F6N2O2]·': 675,1980, nájdené 675, 1986.
Izomér B: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H35C12F6N2O2]+: 675,1980, nájdené 675,1986.
Príklad 39
Zlúčeniny popísané v príkladoch 39 až 39N boli pripravené rovnakým postupom ako v príklade 20 s tým rozdielom, že bol použitý príslušný oxim a príslušný amín:
Z.
109
Príklad 2 R1 | HRMS (FAB. M+H*) vypočítané HRMS (FAB.M-ah) nájdené ,
39 Η2?α -(CH2)2OH 734.1987 734.2001
39A oo- H 654.2089 654.2082
39B O-O“ -(CH2)2OH 698.2351 698.2349
39C -ch2cn 729.1834 729.1834
39D ^OH N jAnh2 762.2049 762.2042
39E CO -ch2cn 693.2198 693.2206
39F CO- ^OH N jÄ-NH2 726.2412 726.2412
39G °γθ o H 683.1990 683.1993 i
39H °γθ ''Ν''-'') O -CH2CN 722.2099 722.2088
391 °γθ O ,OH N jA-nh2 755.2314 755.2305
39J kÄ -(CH2)2OH 727.2253 727.2229
39K o=° V-N /—v ON H 682.2038 682.2042
39L ΛΎο ON- -ch2cn 721.2147 721.2136
39 M V-N f—V ON- >DH N |Anh2 754.2362 754.2371
110
39N >-N /—< OJ'' -<CH2)2GN 726.2300 726.2283
Príklady 40 a 40A
Príklad 40:
R2 je -C(O)NH2
Produkt z prípravy 4 (52 mg) bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom v EtOH (1,5 ml) so semikarbazid.HCl (75 mg) a KOAc (75 mg) 1 hodinu. Výsledná reakčná zmes bola extrahovaná vodou, NaHCO3 a CH2C12, organická vrstva bola vysušená a odparená, čím sa získala biela pena.
MS (FAB, M+H+) m/e 705.
Príklad 40A:
R2 je -C(O)CH3
Produkt z prípravy 4 (42 mg) bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom v EtOH (1,5 ml) s acetylhydrazínom (80 mg) a HOAc (25 mg) 1 hodinu. Extrakciou, ako v príklade 40, a izoláciou produktu preparatívnou TLC na silikagéli, elúciou CH2C12 : CH3OH (12 : 1) bola získaná požadovaná zlúčenina vo forme peny.
MS (FAB, M+H+) m/e 704.
111
Príklad 41
Krok 1:
3-(3,4-dichlórfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon [ (CH3) 3Si ] 2NLí (230 ml, 1,0 M v THF) v atmosfére N2 bol zahriaty na teplotu 45 °C a potom bol počas 2 hodín po kvapkách pridaný metylester 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny (40 g, 0,183 mmol) rozpustený v 60 ml suchého THF. Roztok bol miešaný pri teplote 45 °C ešte 2,5 hodiny. Roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu, po kvapkách bol počas 1 hodiny pridaný roztok THP-ochráneného Br(CH2)2OH v suchom THF (30 ml) a roztok bol miešaný 24 hodín, potom bol ochladený ľadovým kúpeľom a reakcia bola ukončená prikvapkaním 250 ml 1,0 M vodnej HC1. Roztok bol extrahovaný Et2O, organická vrstva bola dvakrát premytá 1,0 M vodnou HC1, potom vodou a potom vysušená bezvodým Na2SO4. Rozpúšťadlo bolo odparené a odparok bol rozpustený v CH3OH, potom bol k nemu pridaný pTSA. Roztok bol miešaný cez noc pri laboratórnej teplote, rozpúšťadlo bolo odparené, bol pridaný CH3OH (500 ml) a roztok sa miešal ešte 6 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo opäť odparené a pridal sa ďalší CH3OH (500 ml), po miešaní cez noc bolo rozpúšťadlo odparené. Získaný olej bol rozpustený v CH2C12 (1200 ml), dvakrát premytý nasýteným vodným NaHCO3, potom vodou a vysušený bezvodým Na2SO4. Pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo. Reakčná zmes bola čistená
112
flash chromatografiou (SiO2) , elúcia EtOAc : hexan (3 : 7). Výťažok 22 g.
CI-MS: 231 (100 %), 233 (65 %).
Krok 2:
a-(2-brómetyl)-3,4-dichlórfenyloctová kyselina
K produktu z kroku 1 (21,25 g, 91,96 mmol) bolo pri laboratórnej teplote pridané 130 ml HOAc nasýtenej plynným HBr. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 dni, potom bola za miešania naliata do 800 ml zmesi ľadu s vodou. Získaná živica bola uchovávaná dva dni v mrazničke, potom bola od stuhnutej živice oddelená kvapalina. Pevná látka bola triturovaná, prefiltrovaná, premytá vodou a vysušená na vzduchu.
Výťažok 26,2 g (teplota topenia: 80 °C až 81 °C).
Krok 3:
Chlorid a-(2-brómetyl)-3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny
Produkt z kroku 2 (8,1 g, 25,96 mmol) bol rozpustený v 20 ml suchého CH2C12. Potom bol pridaný oxalylchlorid (8,1 g, 62,3 mmol) a 50 μΐ suchého DMF. Roztok bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom 3 hodiny, potom bol ochladený na laboratórnu teplotu, pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo a prebytok činidla.
Výťažok: 8,2 g (IR: 1785 cm’1).
Krok 4:
5-bróm-l-diazo-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-pentanon
Z 15 g MNNG bol reakciou so 45 ml 4 0 % vodného KOH prevrstveného 150 ml Et2O ochladeného ľadovým kúpeľom vyrobený roztok diazometanu. K nemu bol po malých dávkach za miešania a chladenia počas 15 minút pridaný Et2O roztok (40 ml) produktu z kroku 3 (8,2 g, 24,8 mmol) a potom bola vzniknutá reakčná zmes zahrievaná k varu pod spätným chladičom 30 minút. Pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťad
113
lo. Získaná reakčná zmes bola čistená flash chromatografiou na silikagéli eluentom CH2C12.
Výťažok: 7,0 g (IR: 2100 cm’1, 1630 cm’1).
Krok 5:
l-diazo-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon
Produkt z kroku 4 (3,93 g, 11,7 mmol) bol rozpustený v 50 ml suchého EtOAc. Potom bol pridaný 4-hydroxy-4-fenyl1-piperidín (2,55 g, 14,4 mmol) a suchý Et3N (13,3 ml). Všetko sa zahrievalo na teplotu 60 až 65 °C v atmosfére dusíka 28 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola odfiltrovaná pevná látka, potom bola premytá EtOAc. Filtrát bol naliaty do silikagélovej kolóny a eluovaný 1,5 % objemovými, CH3OH (NH3) /EtOAc.
Výťažok: 2,34 g.
CI-MS: m/e = 432 (M+H+, 35C1 + 37C1 izotop).
Krok 6:
3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[(3,5-dimetylfenyl)metoxy-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)]-2-pentanon
3,5-dimetylbenzylalkohol (1,32 g, 9,71 mmol) bol rozpustený v 4,0 ml suchého CH2C12, potom bol pridaný éterat BF3 (0,44 ml, 3,56 mmol). Pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka počas 4,5 hodiny bol po kvapkách pridaný roztok produktu z kroku 5 (0,7 g, 1,62 mmol) v suchom
CH2C12 (2,0 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri laboratórnej teplote, potom bola reakcia ukončená vodou (6,0 ml) a po 10 minútach miešania pridaním Et3N (2,0 ml) . Po 15 minútach miešania bola reakčná zmes zriedená CH2C12. Organická vrstva bola premytá vodou a vysušená bezvodým Na2SO4. Reakčná zmes bola čistená flash chromatografiou (SiO2), elúcioa 30 % objemových, EtOAc/hexan a potom,
114
po vymytí prebytku 3,5-dimetylbenzylalkoholu, bol eluent zmenený na 40 % objemových, EtOAc/hexan.
Výťažok: 0,435 g.
HRMS (FAB, M+H+) : vypočítané pre [C31H36NO3C12 ]+: 540,2072;
nájdené 540,2075.
Krok 7:
K roztoku produktu z kroku 6 (0,32 g, 0,59 mmol) v
3,0 ml suchého pyridínu bol pridaný metoxylamín.HC1 (75 mg, 0,9 mmol). Vzniknutý roztok bol zahrievaný na teplotu 60 °C až 65 °C počas 90 minút v atmosfére N2 a potom bol pri zníženom tlaku odparený pyridín. Reakčná zmes bola čistená preparatívnou TLC, elúcia silikagélových doštičiek EtOAc : hexan : CH3OH(NH3) (25 : 75 : 2,5). Zlúčenina uvedená v titule bola extrahovaná zmesou MeOH(NH3) : EtOAc (5 : 95). Výťažok: 0,209 g.
HRMS (FAB, M+H+) : vypočítané pre [C32H39N2O3C12]+: 569, 2338;
nájdené 569,2335.
Príklady 41A a 41P boli pripravené z produktu z kroku 5, príkladu 41, reakciou s vhodnými alkoholmi alebo tiolmi, postupom podlá kroku 6, príkladu 41. Získané ketóny potom reagovali s hydrochloridom metyloximu postupom podlá kroku 7, príkladu 41.
Pr. R9 1 1 -X—(C)b-T 1 R® , HRMŠ “ rypočí tané (FAB, M+H*) HRMS nájdené I
41A OCHg 601-2236 601.2230
41B 3a 609.1245 609.1247
115
41C ,oj3 547.2494 547.2487
41D cf3 625.1670 625.1664
41Ε cf3 611.1514 611.1511
41F ch3 583.2494 583.2487
41G Ζ Οχ^\Ζ~γΟΕ3 CF3 691.1929 691.1932
41H F 577.1836' 577.1843
411 cf3 ,oJÔf 627.1804 627.1809
41J ,ojOr° 617.2338 617.2329 1
41K '°h UZ7izomer a 599.2807 599.2810
41L izomér B 599.2807 599.2810
41M -«Á ‘ ch3 623.1402 623.1393
41N * Br jťxer 697.0235 697.0243
410 587.2807 587.2810
116
Príklad 42
Krok 1:
Metyl 3- (3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(etoxykarbonyl) -2-(1,3-ditiolanyl)]-propanoát [ (CH3) Sí]2NLí (171 ml 1,0 M roztoku, 0,171 mol) bol rozpustený v suchom THF (170 ml), ochladený na teplotu -78 °C v atmosfére dusíka, potom bol po kvapkách pri teplote -70 °C počas 20 minút pridávaný etyl-1,3-ditiolan-2karboxylát (33,2 g, 0,186 mmol) v suchom THF (120 ml) a metyl 2-(3,4-dichlórfenyl)-2-propeonát v DMPU (180 ml). Všetko sa miešalo 5 hodín pri teplote -78 °C. Potom bol pridaný CH3OH (30 ml), reakčná zmes sa nechala zahriať na -30 °C, a potom bol pridaný nasýtený vodný NH4C1 (500 ml) a voda (500 ml) . Po extrakcii EtOAc (3 x 400 ml) boli spojené organické extrakty vysušené (MgSOJ, prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromatografiou (2,5 1 flash silikagélu, mobilná fáza: 5 % objemových, EtOAc v hexáne, potom 15 % objemových, EtOAc v hexáne). Spojením príslušných frakcií a odparením sa získalo 53,6 g (0,131 mol, 87 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebného olej a.
MS (FAB): m/e 409 (M+l).
117
Krok 2:
2-(hydroxymetyl)-2-[3-[3-(3,4-dichlórfenyl)-1-hydroxy]propyl]-1,3-ditiolan
Produkt z kroku 1 (75,10 g, 0,183 mol) bol rozpustený v suchom THF (700 ml), ochladený na 0 °C v dusíkovej atmosfére, potom bol k nemu po kvapkách pridaný LíA1H4 (275 ml 1,0 M roztoku v Et2O, 0,275 mol). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri teplote 0 °C a potom ešte 16 hodín pri teplote 23 °C. Potom bola po kvapkách pridaná voda (10 ml) a 25% hmotnostných, NaOH (10 ml) . Vzniknutá zmes bola zriedená CH2C12 (500 ml) a prefiltrovaná cez kremelinu. Kremelina bola v Soxhletovom extraktore extrahovaná CH2C12. Spojené organické vrstvy boli odparené a triturované hexánom, čím sa získalo 56,8 g (0,167 mmol, 92 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bielej pevnej látky (teplota topenia = 122 °C až 124 °C) .
MS (FAB): m/e 339 (M+l)
Krok 3:
2-(hydroxymetyl)-2-[3-[3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[dimetyl(1,1-dimetyl)silyloxy]]-propyl]-1,3-ditiolan
Produkt z kroku 2 (67,80 g, 0,200 mol) bol rozpustený v suchom THF (1300 ml), potom bol k nemu pridaný Et3N (30,30 g, 41,8 ml, 0,300 mol) a dimetylaminopyridín (4,90 g, 0,040 mol) a všetko bolo ochladené na teplotu 0°C v dusikovej atmosfére. Potom bol po kvapkách pridaný t-butyldimetylsilylchlorid (36,14 g, 0,240 mol) v suchom THF (200 ml). Reakčná zmes sa nechala pomaly zahriať na 23 °C a miešala sa 72 hodín, potom bola pridaná voda (1000 ml) a po extrakcii boli spojené organické vrstvy vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromatografiou (2,0 1 flash silikagélu, mobilná fáza EtOAc : hexan, 1 : 2). Spojením príslušných frakcií a odparením sa získalo
118
89,4 g (0,197 mol, 99 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebného oleja.
MS (FAB): m/e 453 (M+l)
Krok 4:
2-[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metoxymetyl]-2-[3-[3-(3,4dichlórfenyl)-1-[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyloxy]]-propyl] -1,3-ditiolan
Produkt z kroku 3 (89,40 g, 0,197 mol) bol rozpustený v suchom THF (1 1), ochladený na teplotu 0 °C v atmosfére dusíka, potom bol k nemu po kvapkách pridaný [ (CH3) 3Si] 2NK (434 ml, 0,5 M roztoku, 0,217 mol). Potom bol pridaný 3,5bis-(trifluórmetyl)benzylbromid (75,65 g, 45,2 ml, 0,246 mol) a všetko sa miešalo pri teplote 0 °C 30 minút, potom sa pomaly zahrialo na 23 °C. Ďalej sa všetko zahrievalo k varu pod spätným chladičom 16 hodín, potom sa ochladilo na 23 °C. Pridal sa nasýtený vodný NH4C1 (500 ml) a voda (500 ml), reakčná zmes bola extrahovaná EtOAc, spojené organické extrakty boli vysušené (MgSO4) , prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromatografiou (3,0 1 flash silikagélu, mobilná fáza 10 % objemových CH2C12 v hexane, 20 % objemových CH2C12 v hexane a potom 25 % objemových CH2C12 v hexane). Spojením príslušných frakcií a odparením sa získalo 105,5 g (0,155 mol, 79 % molárnych) žltého oleja.
MS (FAB): m/e 547 (M+l)
Krok 5:
2-(hydroxymetyl)-2-[3-[3-(3,4-dichlórfenyl)-1-[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyloxy]]-propyl]-1,3-ditiolan
Produkt z kroku 4 (80,30 g, 0,118 mol) bol rozpustený v CH3CN (750 ml) a bolo k nemu pridaných 48 % hmotnostných vodnej HF (55,2 ml, 1,53 mol). Všetko sa miešalo pri teplote 23 °C 16 hodín, po odparení sa pridala voda (300 ml). Potom bol pridávaný 2,0 N NaOH dovtedy, kým pH bolo
119
v rozsahu 3 až 4, potom bol pridaný nasýtený vodný NaHCO3. Po extrakcii CH2C12 boli spojené organické vrstvy premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené, čim sa získalo 66,7 g (0,118 mol, 100 % molárnych) žltého oleja.
Krok 6:
1-[[(3,5-bistrifluórmetyl)fenyl]-metoxy]-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-2-pentanon
Produkt z kroku 5 (99,8 g, 0,176 mol) bol rozpustený v THF (1000 ml) a vo vode (105 ml), potom bol pridaný CaCO3 (44,10 g, 0,440 mol), všetko sa miešalo 15 minút, potom bol po kvapkách pridaný Hg(C104)2 (159,7 g, 0,352 mol) vo vode (185 ml). Vzniknutá biela zrazenina sa miešala 5 hodín pri teplote 23 °C, potom bola odfiltrovaná a premytá vodou a EtOAc. Vrstvy vo filtráte boli oddelené a extrahované EtOAc. Spojené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSO4) , prefiltrované a odparené, čím sa získalo 86,1 g (0,176 mol, 100 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme žltého oleja.
MS (FAB): m/e 471 (M+l - H2O)
Krok 7:
1-[[(3,5-bistrifluórmetyl)fenyl]-metoxy]-3-(3, 4-dichlórfenyl)-5-hydroxy-2-pentanon-0-metyloxim
Produkt z kroku 6 (86,1 g, 0,176 mol) bol rozpustený v EtOH (840 ml) a vo vode (165 ml), potom bol pridaný CH3CO2Na (72,2 g, 0,881 mol) á CH3ONH2.HC1 (44,12 g, 0,528 mol). Všetko sa zahrievalo pod spätným chladičom k bodu varu 16 hodín, potom sa ochladilo na 23 °C a odparilo. Potom bola pridaná voda (800 ml) a po extrakcii CH2C12 boli organické extrakty zvarené s aktívnym uhlím a po vysušení MgSO4 boli prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromá120
tografiou (2,0 1 flash silikagélu, mobilná fáza: CH2C12 : hexan (1 : 1), potom EtOAc : hexan (1 : 1)). Spojením príslušných frakcii a odparením sa získalo 67,6 g (0,130 mol, 74 % molárnych) zlúčeniny uvedenej v titule, vo forme žltého oleja. E a Z oximové izoméry je možné oddeliť chromatografiou (10,0 g zmesi na 1,5 1 flash silikagéli, mobilná fáza: 10 % objemových, EtOAc v hexane, 20 % objemových,
EtOAc v hexane a potom 30 % objemových EtOAc v hexane, dáva 6,57 g požadovaného Z izoméru).
MS (FAB): m/e 518 (M+l)
Krok 8:
1- [((3,5-bistri fluórmetyl)fenyl]-metoxy]-3-(3,4-dichlórfenyl )-4-formyl-2-butanon-0-metyloxim
K oxalylchloridu (2,01 g, 15,82 mmol) v suchom CH2C12 (30 ml) bol po ochladení na -78 °C v atmosfére dusíka za miešania počas 15 minút prikvapkaný DMSO (2,47 g, 31,64 mmol) v suchom CH2C12 (20 ml) a všetko sa miešalo pri teplote -78 °C 15 minút. Potom bol za miešania pridaný po kvapkách produkt z kroku 7 (6,56 g, 12,66 mmol) v suchom
CH2C12 (20 ml) a všetko sa miešalo 3 hodiny pri teplote -78 °C. Potom bol pridaný diizopropyletylamin (4,91 g, 37,97 mmol) a všetko sa miešalo 1 hodinu pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa nechala pomaly zahriať na 0 °C a pri tejto teplote sa miešala 30 minút. Potom bola pridaná voda (150 ml) a reakčná zmes bola extrahovaná CH2C12. Spojené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSOJ, prefiltrované a odparené, čím sa získalo 6,53 g (12,66 mmol, 100 % molárnych) žltého oleja.
MS (FAB): m/e 516 (M+l).
Krok 9:
Produkt z kroku 8 (1,05 g, 2,03 mmol) spolu s 4fenylaminopiperidínom (1,08 g, 6,13 mmol) bol rozpustený v CF3CH2OH (10 ml) a k tomuto roztoku boli pridané rozdrve121
né molekulové sitá 3 A (1 g) a NaBH3CN (0,26 g, 4,07 mmol) a všetko sa miešalo 4 hodiny pri teplote 23 °C. Po odparení bola pridaná voda (60 ml) a EtOAc (60 ml). Po prefiltrovaní cez kremelinu boli z filtrátu oddelené vrstvy a vodný roztok bol extrahovaný EtOAc. Spojené organické extrakty boli vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromatografiou (200 ml flash silikagélu, mobilná fáza: 3 % objemové CH3OH v CH2C12) . Spojením príslušných fräkcií a odparením sa získalo 0,98 g (1,45 mmol, 66 %) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme žltého oleja.
MS (FAB): m/e (M+l).
Nasledujúce zlúčeniny 42A až 42Z boli pripravené tak, že sa nechal reagovať produkt z kroku 8, príkladu 42 s príslušným amínom postupom podľa kroku 9, príkladu 42:
122
Pr. Z MS(FAB): m/e
42A CH3% i—x. N—/ N— chÍ 628(M+1)
42B Hr/ n— V/ 586(M+1)
42C do- 682 (M+1)
42D do- 669 (M+1)
42E ΰθΜ- 684 (M+1)
42F oo- 668 (M+1)
42G 1---v O N— —f isomer A 587 (M+1)
42H /—v O N— —f isomer B 587 (M+1)
421 OtO o 704 (M+1)
42J 657 (M+1)
42K o H2N-4 /~\ o 711 (M+1)
42L </o- 682(M+1)
42M 697 (M+1)
42N 682 (M+1)
420 d-O- 712 (M+1)
42P coo- 683 (M+1)
42Q 750 (M+1)
42R do 736 (M+1)
123
42S 670 (M+1)
42T 'i-c- 711 (M+1)
42U CO 680 (M+1)
42V HO do- 712 (M+1)
42W So- 712 (M+1)
42X do- 698 (M+1)
42Y G-c- 654 (M+1)
42Z 690 (M+1)
Príklad 43
Produkt z príkladu 42J (0,380 g, 0,578 mmol) bol rozpustený v THF (3ml) a CH3OH (1 ml) . Potom bol pridaný 1 N KOH (2,7 ml, 2,70 mmol) a všetko sa zahrievalo k varu pod spätným chladičom 16 hodín. Po ochladení na 23 °C bola pridaná 1 N HC1 (5 ml) a voda (20 ml) . Po extrakcii CH2C12 (3
124 x 20 ml) boli spojené organické extrakty premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené, čim sa získalo 0,312 g (0,496 mmol, 86 % molárnych) zlúče niny uvedenej v titule vo forme žltej peny.
MS (FAB): m/e 629 (M+l).
Príklad 44
3-pyrolidinol (0,033 g,
0,375 mmo1) bol rozpustený v suchom THF (2 ml) a ochladený na 0 °C v dusíkovej atmo-
sfére. K tomuto roztoku bol pridaný diizopropyletylamín (0,097 g, 0,13 ml, 0,750 mmol) a potom brómacetylbromid (0,076 g, 0,033 ml, 0,375 mmol) v suchom THF (1 ml). Všetko sa miešalo 30 minút pri teplote 0 °C. Potom bol pridaný produkt (0,20 g, 0,341 mmol) z príkladu 42B v suchom THF (3 ml), reakčná zmes sa nechala pomaly zahriať na 23 °C a mie šala sa 16 hodín. Reakčná zmes bola odparená, k odparku bola pridaná voda (20 ml), a po extrakcii EtOAc boli spojené organické extrakty premyté nasýteným vodným NaCl, vysušené (MgSO4) , prefiltrované a odparené. Odparok bol čistený chromatografiou (70 ml flash silikagélu, mobilná fáza: 10 % objemových CH3OH v CHŽC12 a potom 20 % objemových CH3OH v CH2C12). Spojením príslušných frakcií a odparením sa zís125 kalo 0,118 g, (0,165 mmol, 49 %) zlúčeniny uvedenej v titule vo forme žltého oleja.
MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Postupom podlá príkladu 44, s tým rozdielom, že sa použili príslušné amíny, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny 44A a 44B:
Príklad 44A
MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Príklad 44B
CI
126
Krok 1
K suspenzii metylesteru sarkozinhydrochloridu (6,02 g, 43 mmol) v CH2C12 (250 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchlorid (7,7 ml, 42,5 mmol) a Et3N (12,5 ml, 89,7 mmol). Všetko sa miešalo 1 hodinu pri teplote 20 °C, potom bola k reakčnej zmesi pridaná voda (150 ml) a organická vrstva bola oddelená. Vysušením (MgSO4) a odparením organickej vrstvy sa získal surový produkt. Čistením chromatografiou na silikagéli (mobilná fáza: EtOAc : hexan (6 : 4) sa získalo 12 g (81 % molárnych).
Krok 2:
K roztoku kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (4,15 g, 20 mmol) v bezvodom THF (50 ml) bol pri teplote -60 °C pridaný [ (CH3) 3Si ] 2NLi (46,2 ml, 46,2 mmol) a reakčná zmes sa zahriala pomaly počas 4 hodín na teplotu 0 °C. Získaný roztok bol pridaný k roztoku produktu z kroku 1 (5,46 g, 16 mmol) v bezvodom THF (8 ml) pri teplote -30 °C. Reakčná zmes sa nechala počas jednej hodiny zahriať na teplotu -10 °C, a potom sa miešala 1 hodinu pri teplote 0 °C a 4 hodiny pri teplote 20 °C. Potom bolo pridaných 50 % objemových, vodnej HOAc (15 ml) a všetko bolo dvakrát extrahované EtOAc. Odde
127 lením organickej vrstvy, vysušením (MgSOJ a odparením sa získal surový produkt. Čistením silikagélovou chromatogra fiou (mobilná fáza: hexan : EtOAc, 6 : 4) sa získalo 5,21 g (69 % molárnych) produktu.
HRMS (FAB, M+H+) m/e vypočítané [Ci9Hi4NO2C12F6]+
472,0306, nájdené 472,0306.
Krok 3:
O
K roztoku produktu z kroku 2 (0,96 g, mmol) v THF (6 ml) bol pri teplote -78 °C pridaný [ (CH3) 3Si] 2NLi (2,5 ml,
2,5 mmol) a všetko sa miešalo 25 hodín pri teplote -78 °C.
Potom bol k uvedenému roztoku aniónu pri teplote -78 °C
pridaný roztok l-bróm-3-metyl-2-buténu (0,42 g) v THF (1 ml) a reakčná zmes sa nechala pomaly zahriať na teplotu 0 °C,potom bola miešaná pri teplote 20 °C 2 hodiny. Potom bol pridaný nasýtený roztok NH4C1 (5 ml) , reakčná zmes bola dvakrát extrahovaná EtOAc, spojené EtOAc extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušené (MgSOJ a odparené, čím sa získal surový produkt. Čistením kolónovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza: EtOAc : hexan, 2 : 8) bol získaný 1 g (87 % molárnych) produktu.
MS (FAB, M+H+) = m/e 540.
Krok 4:
Cl
128
K roztoku produktu z kroku 3 (0,22 g, 0,4 mmol) v pyridíne (3 ml) bol pri teplote 70 °C pridaný metoxyamin.HCl (95 mg, 1,14 mmol) a po 6,5 hodinovom miešaní pri teplote 70 °C bola reakčná zmes ochladená na teplotu 20 °C. Potom bola k reakčnej zmesi pridaná voda, vzniknutý roztok bol extrahovaný EtOAc, vysušením (MgSO4) a odparením EtOAc extraktov sa získal surový produkt. Čistením silikagélovou chromatografiou (mobilná fáza: hexan : Et2O, 1 : 1) sa získalo 74 mg (32 % molárnych) Z-izoméru oximu a 130 mg (56 % molárnych) E-izoméru oximu produktu.
MS (FAB, M+H+) = m/e 569.
Krok 5:
OCI1, o
Produkt kroku 4 (0,387 g E-izoméru, 0,68 mmol) v roztoku EtOAc bol 5 minút sýtený O2 (7,5 ml) pri teplote -78 °C. Roztok bol prepláchnutý N2, potom bol pridaný (CH3)2S (1,5 ml) a zahriaty počas 1 hodiny z -78 °C na 20 °C. Roztok bol odparený, čím sa získal požadovaný aldehyd, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý do ďalšej reakcie.
MS (FAB, M+H+) = m/e 543.
Krok 6:
Rovnakým postupom ako v kroku 9, v príklade 42, bola z produktu kroku 5 s 4-hydroxy-4-fenylpiperidínom získaná zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 77 % molárnych.
HRMS (FAB, M+H+) = m/e vypočítané pre [C^H-^^ChCliFd +:
704,1881, nájdené 704,1875.
129
Príklad 46
Rovnakým postupom ako v príklade 45, s tým rozdielom, že boli použité príslušné činidlá, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule.
HRMS (FAB, M+H+) = m/e vypočítané pre [C33H34N2O3CI2F6]+:
691,192, nájdené 691,1938.
Príklad 47
Krok 1:
V suchom DMF (410 ml) bol 20 hodín miešaný 2-chlór-Nmetyl-N-metoxyacetamid (28,2 mg, 205 mmol), 3,5-bistrifluórmetylbenzylalkohol (50,0 g, 205 mmol, 1 ekv.) a CsCO3 (134 g, 416 mmol) . Po naliatí do 1 1 Et2O + 500 ml hexánu + 500 ml vody, bola vodná vrstva extrahovaná 2x11 Et?O. Spojené organické vrstvy boli premyté vodou (2 x 500 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (500 ml).
130
Po vysušení MgSO4 a odparení pri zníženom tlaku sa získalo 70,2 g (>99 % molárnych) produktu vo forme viskózneho oleja.
Krok 2:
K suspenzii Mg pilín (1,8 g) v suchom Et2O (12 ml) bol pri teplote 30 °C po kvapkách v priebehu 1 hodiny pridaný 3,4-trichlórtoluén (10,2 ml) v Et2O (12 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 20 minút pri teplote 23 °C. Potom bolo po kvapkách pridané Grignardove činidlo k roztoku produktu z kroku 1 (15,0 g, 43,4 ml) v 350 ml Et2O pri teplote -78 °C. Po 15 minútach miešania pri teplote -78 °C, sa nechala reakčná zmes zahriať na teplotu 23 °C a bola naliata do 500 ml 0,5 N HC1. Po extrakcii Et2O boli spojené organické vrstvy premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené (MgSO4) a odparené. Trituráciou surového produktu v studenom pentane sa získalo 23,3 g čistého produktu vo forme bezfarebného prášku.
Krok 3:
K roztoku [ (CH3) 3SibNNa (67,4 ml, 1,0 M v THF) v THF (540 ml) bol pri teplote -78 °C počas 30 minút prikvapkaný produkt z kroku 2 (30 g, 67,4 mmol) ako roztok v 120 ml THF. Po dvoch hodinách miešania bol počas 30 minút pridaný 2-jód-N-metoxy-N-metylacetamid [Pripravený miešaním roztoku 2-chlór-N-metoxy-N-metylacetamidu (10,58 g, 77,6 mmol) a Nal (11,9 g) v 190 ml acetónu počas 18 hodín v tme. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku bolo pridaných 300 ml THF a suspenzia bola prefiltrovaná cez stĺpec kremeliny. Odparením filtrátu a rozpustením odparku v 80 ml THF] . Všetko sa nechalo zahriať na teplotu 23 °C a po dosiahnutí vnútornej teploty 0 °C bolo pridaných 15 ml nasýteného NH4C1, všetko bolo odparené pri zníženom tlaku. Potom bolo pridaných 750 ml CH2C12, 1,5 1 Et2O a 750 ml vody. Organická
131
vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená Na2SO4 a odparená. Čistením surového produktu filtráciou cez stĺpec silikagélu mobilnou fázou CH2C12/ Et2O/hexan (1 : 1 : 2) sa získalo 32,4 g, 88 % molárnych produktu vo forme viskózneho oleja.
Krok 4:
Rovnakým postupom ako v príklade 1, ketón z kroku 3 reagoval takým spôsobom, že sa získal príslušný oxiraxetyléter s výťažkom 80 % molárnych.
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (2,02 g, 3,5 mmol) v THF (40 ml, -78 °C) bol pridaný DIBAL (1 M v hexane, 10 ml, 10 mmol) a všetko sa miešalo 10 minút. Potom bola reakcia ukončená nasýteným vodným Na2SO4 (2 ml) a všetko sa nechalo zahriať na laboratórnu teplotu. Roztok bol zriedený Et2O (750 ml), vysušený (Na2SO4) a odparený, čím sa získal surový aldehyd vo forme bezfarebného oleja. Aldehyd bol ďalej použitý bez ďalšieho čistenia.
Krok 6:
K roztoku aldehydu z kroku 5 (184 mg, 0,36 mmol) v CF3CH2OH (2 ml) bol pridaný 4-fenyl-4-piperidinylacetamid (157 mg, 0,72 mmol), rozdrvené molekulové sitá 3 A a NaBH3CN (98 mg, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, bola odparená a čistená silikagélovou chromatografiou (mobilná fáza: CH2C12 : CH3OH : NH3 (vodný), (20 : 1 : 0,1) ) , čím sa získal Z izomér zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebnej peny.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C34H36CI2F6N3O3]+: 718,2038, nájdené 718,2050.
Postupom podľa kroku 6, s tým rozdielom, že bol použitý produkt z kroku 5 a príslušný amín, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
132
Pr. Z MS(FAB): m/e
47A nh2 Ä Z-izomér vypočítané 704.1881; nájdené 704.1886
47B GN“CN Z-izomér 668 (M+H+)
47C Z-izomér 651 (M+H+)
47D vn- \ // \ / Z-izomér N-7 666 (M+H+)
47E Z ‘v v n_,N~ O Z-izomér 697 (M+H+J
47F ^o^-oO- Z-izomér 735 (M+H+)
47G ΟγΟ OH Z-izomér zmes diastereomérov 677 (M+H+)
|47H 1 ! 1 HO zmes diastereomérov 693 (M+H+)
471 651 (M+H+)
133
Príklad 48
Postupom podľa príkladu 47 s tým rozdielom, že boli použité produkty z príprav 10 a 11, sa získali nasledujúce zlúčeniny:
Pr. Z Q Izomér Fyzikálne údaj
48 b Z MS(CI/GH4. M+H+): 614
48A So ó Z MS(FAB M+H+): 610.2
488 s°- Ó E2 zmes MS(FAB M+H+): 598.1
48C ď0 M Z MS(FAB M+H+): 611.2
48D HO __ ď- (ý Z MS(FAB M+H+): 659.3
j48E r-x 2 N_N- $ Z MS(FAB M+H+): 679.3
48F f>° '-N Γ~\ O r&'N EZZ zmes MS(FAB M+H+): 616.4
48G Έ1Ζ zmes MS(FAB M+H+): 611.0
134
48H HO „ 0°' eb Z MS(FAB M+H+}: 660.0
481 0 (Xz oh Z MS(FAB M+H+): 650.9
48J ď d CH3 EZZ zmes MS(FAB M+H+): 614.0
48K A ch3 E/Z zmes MS(FAB M+H+): 605.0
Príklad 49
Krok 1:
K roztoku kyseliny 3,4-dichlórškoricovej kyseliny (5,4 g, 20 mmol), 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu (3,6 g, 20,3 mmol) a Et3N (3 ml) v suchom THF (100 ml) bola pridaná THF suspenzia EDC1 (3,85 g, 20 mmol v 30 ml suchého THF). Po dvoch hodinách bola pridaná voda (100 ml) a produkt bol extrahovaný do EtOAc (100 ml). Organická fáza bola premytá vodným K2CO3 (50 ml) a 0,5 M HC1 (50 ml). Organická fáza bola vysušená (MgSOJ a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom
135 tlaku. Surový produkt (7,5 g) státím vykryštalizoval.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C20H20NO2CI2]+: 376, 0871, nájdené 376,0856.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (0,5 g, 1,37 mmol) v CH3NO2 (10 ml) bol pridaný 1 ml Triton B (40 % hmotnostných, benzyltrimetylamóniumhydroxid v CH3OH) . Tento roztok bol za miešania zahrievaný k varu pod spätným chladičom 3,5 hodiny. Reakčná zmes bola potom ochladená, neutralizovaná 1 M HC1 a zriedená vodou (30 ml). Produkt bol extrahovaný do EtOAc (2 x 30 ml), vysušený (MgSO4) a odparený na olej. Čistením silikagélovou chromatografiou (mobilná fáza: EtOAc/hexan (1 : 1 až 2 : 1)) sa získalo 0,309 g zlúčeniny uvedenej v titule a 0,160 g východiskovej látky.
HRMS (FAB, M+H'): m/e vypočítané pre [C21H23N7O4CI2] ' : 437,1035, nájdené 437,1023.
Krok 3:
136
Krok 3A:
K roztoku 3,5-bis (trifluórmetyl)brómbenzénu (45,87 g,
0,156 mol) v odplynenom toluéne (300 ml) bol pridaný alyltributylcín (54,47 g, 0,164 mol) a [ (C6H5) 3P] 4Pt (1,8 g, 1,44 mmol) a všetko sa zahrievalo k varu 24 hodín pod spätným chladičom. Potom bol pri atmosférickom tlaku oddestilovaný toluén a destilačný zvyšok bol destilovaný pri zníženom tlaku (10 mm Hg) pri teplote 90 °C až 100 °C, čím sa získalo 23,89 g zlúčeniny uvedenej v titule.
Teplota topenia: 92 °C až 97 °C pri tlaku 10 mm Hg. MS (CI, M+H+), m/e 255.
Krok 3:
K roztoku zmesi produktu z kroku 2 (1,8 g, 4,1 mmol) a z kroku 3a (2,2 g, 8,6 mmol) v THF (15 ml) bol pridaný CeH5NCO (1,67 g, 14 mmol) a štyri kvapky (0,05 g) suchého Et3N a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 20 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka. Po zriedení hexanom (5 ml) a po odfiltrovaní pevných podielov bol filtrát odparený do formy oleja a čistený flash silikagélovou chromatografiou (mobilná fáza: EtOAc/hexan, 1:1), čím sa získali
dva diastereoméry zlúčeniny uvedenej v titule (celkový výťažok: 1,3 g) : diastereomér A: 0,8 g, diastereomér B : 0,5 g.
(FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre nájdené 673,1462.
°C.
1,3 g): diastereomér A:
Diastereomér A: HRMS [C32H23N2O3C12F6] + : 673, 1459,
Teplota topenia: 80 °C až
Diastereomér B: HRMS [C32H29N2O3C12F6] -: 673,1459,
Teplota topenia: 85
Krok 4:
(FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre nájdené 673,1455.
137
K ochladenému (5 °C) a miešanému roztoku produktu z kroku 3 (2,02 g, 3 mmol v suchom THF) v atmosfére dusíka bol pridaný 10 M (CH3)2S.BH3 vo forme substancie (0,5 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom 3 hodiny, potom bola ochladená na laboratórnu teplotu a reakcia bola ukončená pridaním 1 N HC1 (5 ml) . Rozpúšťadlo bolo odparené zahriatím pri zníženom tlaku, k zmesi bolo pridaných 50 ml CH3OH a 2 g K2CO3. Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná k varu 6 hodín pod spätným chladičom, potom bola ochladená, zriedená vodou (75 ml) a produkt bol extrahovaný do CH2C12 (2 x 50 ml) . Organická vrstva bola premytá vodou (2 x 30 ml), vysušená (MgSOJ a pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo. Čistením od parku flash silikagélovou chromatografiou EtOAc/hexan/CH3OH, 4:5:
g diastereoméru A a 0,180
Diastereomér A: HRMS [C32H31N2O2C12F6] + : 659,1667,
Diastereomér B: HRMS [C32H31N2O2C12F6]+ : 659,11667,
Krok 5:
(mobilná fáza:
až 6 : 3 : 1) sa získalo 0,330 g diastereoméru B.
(F7XB, M+H+) : m/e vypočítané pre nájdené 659,1665.
(FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre nájdené 659,1665.
Raney nikel (0,3 g, zia) bol premytý EtOH (4,5 ml) mí) , ľadová HOAc (0,250 g) a
t hmotnostných, vodná suspenpotom bol pridaný produkt z kroku 4
EtOH (15 (diastereomér A, 0,3 g, 0,45 mmol), všetko bolo odplynené a zmes
138
bola evakuovaná. Potom bol pridaný plynný H2 pri atmosférickom tlaku a vzniknutá reakčná zmes bola intenzívne miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes bola prepláchnutá N2, prefiltrované cez kremelinu a odparená pri zníženom tlaku. Odparok bol prefiltrovaný cez stĺpec silikagélu, eluovaný EtOAc a odparený do formy oleja, čím sa získalo 0,206 g zlúčeniny uvedenej v titule vo forme zmesi diastereoméru.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C32H32NO3C12F6]+: 648,1496, nájdené 648,1507.
Krok 6:
K roztoku produktu z kroku 5 (0,25 g, 0,37 mmol) v CH3OH (2 ml) a pyridínu (3 ml) bol pridaný CH3ONH2.HC1 (0,5 g, 0,71 mmol) a všetko sa zahrievalo 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo odparené a odparok bol rozpustený v EtOAC (5 ml), premytý vodou, vysušený (MgSO4) a odparený, čím sa získalo 0,106 g zmesi diastereoméru.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H33N2O3C12F6]+: 691,1929, nájdené 691,1938.
Príklady 50 až 56
Ďalej popísanými postupmi boli pripravené zlúčeniny nasledujúceho vzorca, v ktorých všetky substituenty zodpovedanú definíciám uvedeným v tabuľke:
139
Príklad A ró R9 ya Vb Ŕ7 Ŕ8 HRMS (FAB, M+H+) : m/ e vypočítané HRMS (FAB, M+H+) : m/e nájdené
50 =noch3 -CH2C (0) ch2- 689,1772 689,1765
51 =noch3 -ch2c (=NOH) ch2- 704,1881 704,1889
52 =noch3 -ch2c (=noch3) ch2- 718,2038 718,2051
53 =NOH -C (O) ch2ch2- 675,1616 675,1594
54 =NOCH3 -C (O)CH2CH2- 689,1772 689,1775
55 =NH -nhch2ch2- 686,1872 686,1840
56 =NOH -nhch2- 688,1619 688,1626
Príklad 50:
K ochladenému (-5 °C) roztoku produktu z príkladu 49 (0,3 g, 0,433 mmol) v acetóne (10 ml) bolo pridaných 0,8 ml čerstvo pripraveného Jonesovho činidla (CrO3, H2SO4). Po 15 minútach miešania a po neutralizácii na pH 8 nasýteným vodným roztokom NaHCCb (2 ml) bola reakčná zmes zriedená 15 ml vody. Produkt bol extrahovaný CH2C12 (2 x 10 ml) , vysušený (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku, čím sa získala svetlo hnedá pevná látka (0,3 g). Čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 9 : 1 : 0,6) sa získala gumovitá pevná látka (0,14 g).
Príklad 51:
K zmesi produktu z príkladu 50 (0,06 g, 0,087 mmol) a HONH2.HC1 (0,03 g, 0,43 mmol) bol pridaný pyridín (0,3 ml) v CH3OH (0,5 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala v inertnej atmosfére 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená vodou (5 ml) a produkt bol extrahovaný do EtOAc (2x5 ml). Organická fáza bola premytá vodou (2x5 ml), vysušená
140
MgSOJ a odparená pri zníženom tlaku do formy oleja. Čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (mobilná fáza EtOAc/hexan, 2:1) bola získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky (0,032 g).
Teplota topenia: 55 °C až 60 °C.
Príklad 52:
Zmes produktu z príkladu 50 (0,04 g, govala s CH3ONH2.HC1 (0,024 g, 0,29 mmol) ako v príklade 51,
0,0578 mmol) rearovnakým spôsobom čím sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme žltej živice (0,02 g).
Príklad 53:
Krok 1:
K roztoku produktu z kroku 2, príkladu 1 (1,3 g, 2,97 mmol) v 25 ml THF bol za miešania v dusíkovej atmosfére pridaný 10 M (CH3)2S.BH3 (0,9 ml, 9 mmol). Reakčná zmes sa za miešania zahrievala 2 hodiny pod spätným chladičom k varu, potom bola ochladená na 5 °C a reakcia bola ukonče ná 1,5 M H2SO4. Zmes bola zriedená 30 ml vody a produkt bol extrahovaný do EtOAc (2 x 30 ml). Organická vrstva bola vysušený (MgSOJ a odparená do sucha, čím sa získala biela pevná látka. Odparok bol rozpustený v CH3OH (40 ml) a potom bol pridaný pevný K2CO3 (1 g) . Vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala 2 hodiny k varu pod spätným chladičom, potom
141 bola ochladená, prefiltrované cez kremelinu a odparená na
1/3 pôvodného objemu. Zmes bola zriedená vodou (25 ml), extrahovaná do EtOAc (2 x 30 ml), organická vrstva bola premytá vodou (2 x 25 ml), vysušená a pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo, čím sa získalo 1,06 g zlúčeniny uvedenej v titule.
MS (Cl, M+H+) , m/e 423.
Krok 2:
K suspenzii terc.-butoxidu draselného v 5 ml DMSO bol pridaný roztok produktu z kroku 1 (0,4 g, 0,944 mmol v 10 ml DMSO). Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote bol pridaný roztok produktu z prípravy 12 (1,369 g, 3,78 mmol) v DMSO (10 ml) . Zmes sa miešala cez noc v inertnej atmosfére pri laboratórnej teplote, potom bola zriedená vodou (25 ml) a extrahovaná EtOAc. Organická fáza bola premytá vodou (2 x 25 ml), vysušená a odparená pri zníženom tlaku na polotuhú látku. Trituráciou pevnej látky Et2O a filtráciou sa získala svetlo žltá pevná látka (0,56 g). Re-
kryštalizáciou z CH2C12 s a získalo 0,36 g bielej pevnej
látky.
Teplota topenia 145 °C až 150 °C.
Krok 3:
K produktu z kroku 2 (0,25 g, 0,36 mmo1 ) v 5 ml CH3CN
bol pridaný Et3N (0,5 g, 0, 5 mmo 1) s CS2 (0, 4 g, 5 mmol) .
Reakčná zmes sa zahrievala 5 hodín na teplotu 50 °C. Vákuovou destiláciou bolo odstránené rozpúšťadlo a ďalšie prchavé látky, produkt bol čistený preparatívnou TLC (mobilná fáza: EtOAc/hexan/CH3OH, 5:4:1), čím sa získala titulná zlúčenina (0,147 g).
Príklad 54:
K roztoku produktu z príkladu 53 (0,05 g, 0,074 mmol) v THF (1 ml) bola pridaná suspenzia NaH (3,2 mg, 60 % hmôt142
nostných, disperzia v minerálnom oleji, z ktorej bol odstránený olej premytím 0,5 ml hexánu, 0,08 mmol NaH) v THF (0,5 ml) a všetko sa miešalo 30 minút v inertnej atmosfére pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola ochladená na -70 °C, potom bol k nej pridaný 0,2 M roztok CH3I v THF (0,4 ml, 0,08 mmol). Zmes sa nechala postupne zahriať na teplotu 10 °C, potom bola pridaná voda (2 ml) a produkt bol extrahovaný do EtOAc (5 ml), vysušený (MgSO4) a pri zníženom tlaku odparený na žltú pevnú látku. Čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (EtOAc/hexan, 2 : 1) sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,012 g).
Príklad 55:
Krok 1:
K roztoku (5 ml) produktu z kroku 1, príkladu 53 (0,24 g, 0,56 mmol) v CH3CN (5 ml) bol pridaný Et3N (0,6 ml). Všetko sa miešalo pri laboratórnej teplote 10 minút, potom bol pridaný CS2 a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka a potom bola zahrievaná 1 hodinu na teplotu 70 °C. Vákuovou destiláciou bolo odstránené rozpúšťadlo a ďalšie prchavé látky, čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (EtOAc/hexan, 6 : 4, potom CH3OH/EtOAc/hexan, 1 : 5 : 5) sa získalo 0,132 g zlúčeniny uvedenej v titule.
MS (Cl, M+H+) , m/e 389.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (0,201 g, 0,516 mmol v 2 ml CH2C12) bol pridaný roztok A1(CH3)3 v hexane (0,26 ml 2 M A1(CH3)3 v hexane). V osobitnej nádobe bol k roztoku z prípravy 13 (0,167 g, 0, 568 mmol v 2 ml CH2C12) pridaný
A1(CH3)3 (0, 284 ml 2 M A1(CH3)3 v hexane) a všetko sa dô~
143 kladne premiešalo. Po 20 minútach sa zmiešali obidva roztoky a výsledná reakčná zmes sa za miešania zahrievala v dusíkovej atmosfére na teplotu 70 °C. Reakčná zmes bola zriedená EtOAc (5 ml) a potom k nej bola za intenzívneho miešania pridaná 0,2 M HC1 (5 ml). EtOAc vrstva bola premytá vodou, vysušená (MgSO4) a odparená do formy oleja. Čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (mobilná fáza: EtOAc/hexan/CH3OH, 5 : 4 : 1) sa získalo 0,0135 g zlúčeniny uvedenej v titule.
Príklad 56:
Krok 1:
K produktu z kroku 1, príkladu 55 (0,33 g, 0,85 mmol) v 6 ml zmesi CH3OH a pyridínu (5 : 1) bol pridaný HONH2. HC1 (0,08 g, 1,1 mmol) a všetko sa zahrievalo k varu 1 hodinu v dusíkovej atmosfére pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu, rozpúšťadlo bolo odparené destiláciou pri zníženom tlaku. Čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (mobilná fáza: EtOAc/hexan, 2 : 1) sa získala biela pevná látka (0,350 g).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C2iH26N3O2Cl2]+:
422,1402, nájdené 422,1404.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (0,1 g, 0,24 mmol) v suchom pyridine (1,5 ml) bol za miešania pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére pridaný 3,5-bis(trifluórmetyl)benzoylchlorid (0,07 g, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa nechala 30 minút zahriať na laboratórnu teplotu, potom sa 1 hodinu zahrievala na teplotu 80 °C. Destiláciou pri zníženom tlaku bolo odparené rozpúšťadlo a produkt bol čistený preparatívnou silikagélovou TLC (EtOAc/hexan, 1 : 1), čím sa získala číra sklovitá pevná látka (0,127 g).
144
MS (CI, M+H+) , m/e 611.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 3 (0,1 g, 0,155 mmol v 3 ml Et2O) bol v troch častiach (50 mg každá) pridaný LiAlH4. Získaná reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri laboratórnej teplote v atmosfére N2 a potom bola reakcia opatrne ukončená zmesou CH3OH a 3 M NaOH (1 : 1,2 ml). Pevné podiely boli odfiltrované cez kremelinu a destiláciou pri zníženom tlaku bolo odstránené rozpúšťadlo, čím sa získaná gumovitá pevná látka. Čistením produktu preparatívnou silikagélovou TLC (mobilná fáza: EtOAc/hexan/CH3OH, 8 : 1 :1) sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme sklovitej pevnej látky (0,27 g) .
Nasledujúce prostriedky sú príkladmi niektorých dávkovacích foriem podľa predkladaného vynálezu. V každom z nich termín aktívna zložka označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Príklad A
Tabletky
Č. Zložka
Aktívna zložka mg/tabletka
100 mg/tabletka
500
122 113
Laktóza USP
3 Kukuričný škrob, potravinové čistoty, ako 10% hmotnostných, pasta v čistenej vode 30
4 Kukuričný škrob, potravinové 45
čistoty
5 Stearan horečnatý 3
Spolu 300
700
145
Spôsob výroby
Položky č. 1 a č. 2 sa miešali 10 minút až 15 minút vo vhodnom mixéri. Zmes bola granulovaná s položkou č. 3. Pokiaľ to bolo nutné, vlhké granule boli mleté cez hrubé sito (napr. 1/4, 0,63 cm). Vlhké granule boli vysušené. Pokiaľ to bolo nutné, vysušené granule boli preosiate a zmiešané s položkou č. 4, a miešané 10 minút až 15 minút. Potom bo la pridaná položka č. 5a všetko bolo miešané 1 minútu až minúty. Zmes bola tabletovaná na vhodnú veľkosť a vhodnú hmotnosť vo vhodnej tabletovačke.
Príklad B
Kapsule
(A Zložka mg/tabletka
1 Aktívna zložka 100
2 Laktóza USP 106
3 Kukuričný škrob, po- 40
travinové čistoty
4 Stearan horečnatý NF 4
Spolu 250
mg/tabletka
500
123
700
Spôsob výroby
Položky č. 1, č. 2, a č. 3 boli minút až 15 minút miešané vo vhodnej miešačke. Potom bola pridaná položka č. 4 a všetko bolo miešané 1 minútu až 3 minúty. Zmes bola plnená do vhodných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsulí vo vhodnom kapsulačnom stroji.
Príklad C
Sterilný prášok do injekcii
Zložka mg/ampulka mg/ampulka
Aktívny sterilný prášok 100
500
146
Pre rekonštitúciu sa pridá sterilná voda pre injekcie alebo bakteriostatická voda pre injekcie.
Pomocou nasledujúceho postupu bola stanovená in vitro a in vivo aktivita zlúčením všeobecného vzorca (I).
In vitro postup pre stanovenie NKi aktivity
U testovaných zlúčenín bola zisťovaná ich schopnosť inhibovať aktivitu NKi agonistickej substancie P u izolovaných morčacích vas deferen. Čerstvo nakrájané vas deferens vyňaté zo samcov Hartleových morčiat (230 g až 350 g) boli suspedované v 25ml tkanivového roztoku, ktorý obsahoval Krebsov Henseleitov roztok zahriaty na 37 °C a konštantným spôsobom boli aerované plynom s obsahom 95% objemových O2 a 5% objemových CO2. Tkanivá boli upravené na 0,5 g a ponechali sa ekvilibrovať 30 minút. Potom boli tkanivá vystavené stimulácii elektrickým polom (Grass S48 Stimulátor) každých 60 sekúnd, v intenzite ktorá spôsobila stiahnutie tkaniva na 80% maximálnej kapacity. Všetky reakcie boli izometricky zaznamenávané pomocou Grassovho silového snímača posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) a Harvardským elektronickým zapisovačom. Substancia P inhibuje elektrickým polom vyvolané sťahovanie morčacích vas deferen. V nepárovaných štúdiách boli všetky tkanivá (kontrola aj tkanivo, na ktoré sa pôsobilo liekom) vystavené kumulatívnym koncentráciám substancie P (1 x 10'10 M až 7 x 10~7 M). Koncentrácie testovaných zlúčenín boli dané k oddeleným tkanivám a tie sa ponechali ekvilibrovať 30 minút predtým, ako bola zisťovaná krivka reakcie na koncentráciu substancie P. Najmenej 5 oddelených tkanív bolo použitých pre kontrolu a aj pre jednotlivé koncentrácie lieku pre každý test lieku.
147
Inhibícia substancie P bola demonštrovaná posunom doprava jej krivky reakcie na koncentráciu. Tieto posuny boli použité pre stanovenie hodnoty pA, ktorá je definovaná ako negatívny logaritmus molárnej koncentrácie inhibítora, ktorá vyžaduje použitie dvojnásobku koncentrácie agonistu pre vyvolanie požadovanej reakcie. Táto hodnota je používaná pre stanovenie relatívneho účinku antagonistu.mmmmmmmmmmm
NK2 test izolovanej trachey škrečka
Všeobecná metodológia a charakterizácia reakcií trachey škrečka na neurokinínové agonisty ako je poskytovaná NK2 monoreceptorovým testom je popísané v C.A. Maggi, a spol., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a J.L. Ellis a spol., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Kontinuálne monitorovanie izometrickej tenzie sa uskutočňuje pomocou Grassovho silového snímača posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) pripojeného k predzosilovaču Buxco Electronics vloženému do Graphtec Lineacorder Model WR 3310.
Samci škrečkov Charles River LAK-.LVG (SYR), hmotnosti 100 g až 200 g boli omráčení a potom boli utratení thoraktómiou a bolo im vyrezané srdce. Cervikálna časť trachey bola vyňatá do Krebsovho pufru s pH 7,4 pri laboratórnej teplote, a bola aerovaná plynom obsahujúcim 95% objemových O2 a 5% objemových CO2 a očistená od okolitého tkaniva. Časti boli narezané na dva 3 mm až 4 mm dlhé kruhové časti. Tracheálne krúžky boli suspendované od transduceru a ukotvené v 15,0 ml vodou obklopeného organického kúpeľa pomocou háku z nerezovej ocele 6-0 hodvábu. Kúpele boli naplnené Krebsovým pufrom, pH 7,4, udržiavané pri teplote 37 °C a priebežne boli aerované plynom obsahujúcim 95% objemových 02 a 5% objemových CO2. Tracheálne krúžky boli umiestnené
148
pod 1,0 g úvodného napätia a boli 90 minút ekvilibrované so štyrmi imuniziáciami 1 μΜ NKA, premyté a opäť ekvilibrované v 20 minútových intervaloch. Po 30 minutách predbežnej úpravy s vehikulom nasledovali kumulatívne pridávania preplachovacích dávok NKA (3 nM až 1 μΜ finálnej koncentrácie, intervaly medzi pridávaniami 5 minút). Po celkovej NKA reakcii nasledovala 15 minútová premývacia a relaxačná perióda. Po 30 minutách predbežnej úpravy s testovacou zlúčeninou alebo jej vehikulom nasledovali kumulatívne pridávania preplachovacích dávok NKA (3 nM až 10 μΜ finálnej koncentrácie, pokiaľ je to potrebné, intervaly medzi pridávaniami 5 minút). Po celkovej NKA reakcii nasledovala 1 mM karbacholová imunizácia, čím bola získaná maximálna napäťová reakcia v každom tkanive.
Reakcie tkaniva na NKA boli zaznamenané ako kladný posun pera nad základnú líniu a bol premenený na gramové napätie pomocou porovnania so štandardnými hmotnosťami. Reakcie boli normalizované ako maximálne napätie tkaniva. ED50 boli vypočítané pre NKA z kontrolných reakcií a reakcií na NKA dávku a porovnané. Testované zlúčeniny vedúce k dávkovaciemu pomeru agonistu > 2 pri testovacích koncentráciách 1 μΜ (t.zn. pA2> = 6,0) sú pokladané za aktívne. Ďalšie údaje o reakciách pre aktívne látky, je možné získať tak, že sa vypočíta očakávaná zdanlivá hodnota pÄ2. pA2 sa vypočíta tak, že sa stanoví Kí postupom popísaným v Furchgott (kde pA2 = -log Kiz R. F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) alebo Shlidovou grafovou analýzou (O. Arunklakshana a H. 0. Shild, Br. J. Pharmacol. 14 [1959] 48), pokiaľ máme dostatočné množstvo údajov.
Vplyv antagonistov ΝΚχ na vzduchový mikrovaskulárny prienik vyvolaný substanciou P u morčiat
149
Štúdie boli uskutočnené na samcoch Hartleyových morčiat s hmotnosťou 400 g až 650 g. Zvieratám bola podávaná strava a voda poľa ich potrieb. Anestézia zvierat bola uskutočnená intraperitoneálnou injekciou dialuretánu (obsah 0,1 g/ml kyseliny dialylbarbiturovej, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretánu). Trachea bola kanylovaná pod hrtanom a zvietatá boli napojené na Hardvardský hlodavči respirátor, pomocou ktorého boli nútené dýchať (V = 4 ml, f = 45 dychov/minútu). Pre injekovanie lieku bola kanylovaná jugulárna cieva.
Evansova technika farbenia modrou (Danko, G. a spol., Pharmacol. Commun., 1, 203 až 209, 1992) bola použitá pre meranie vzduchového mikrovaskulárneho prieniku (airway microvascular leakage AML). Evansova modrá (30 mg/kg) bola injikovaná intravenózne a 1 minútu potom bola intravenózne injikovaná substancia P (10 pg/kg). Po piatich minútach bol otvorený thorax a do aorty bola zavedená tupá ihla. Pravou komorou bol vedený rez a krv bola vypudená premytím 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného aortálnym katétrom. Plúca a trachea boli vyňaté, trachea a bronchi boli osušené filtračným papierom a odvážené. Evansova modrá bola extrahovaná inkubáciou tkaniva pri teplote 37 °C počas 18 hodín v 2 ml foramidu v uzavretých skúmavkách. Absorbancia foramidových extraktov farbiva bola meraná pri 620 nm. Množstvo farbiva bolo vypočítané interpoláciou zo štandardnej krivky Evansovej modrej v rozsahu 0,5 pg/ml až 10 pg/ml vo foramide. Koncentrácia farbiva bola vyjadrená ako ng farbiva na mg tkaniva vážené za vlhka. Testované zlúčeniny boli suspendované v cyklodextranovom vehikule a podané intavenózne 5 minút pred podaním substancie P.
Meranie NK2 aktivity in vivo
150
U samcov Hartleyových morčiat (400 g až 500 g) s prístupom k vode a k potrave podľa ich potrieb bola uskutočnená anestézia intraperitoneálnou injekciou 0,9 ml/kg dialuretánu (obsah 0,1 g/ml kyseliny dialylbarbiturovej, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretánu). Po anestézii boli do tracheálnej, ezofageálnej a jugulárnej cievy implantované kanyly, aby umožnili mechanické dýchanie, meranie, meranie ezofageálneho tlaku a podávanie lieku.
Morčatá boli umiestnené do celotelového pletysmografu
a katétre boli pripojené na výstupy pletysmografovej steny. Pomocou diferenčného tlakového prenosu bol meraný prietok vzduchu (Validyne, Northridge CA, model MP 45-1, rozsah ± 2 cm H2O), keď sa meria tlak cez drátené sitko, ktoré zakrýva otvor v stene pletyzmografu s priemerom 1 palec (2,54 cm). Signál prietoku vzduchu, bol elektricky integrovaný na signál úmerný objemu. Transpulmonárny tlak bol meraný ako tlakový rozdiel medzi tracheou a ezofágom pomocou diferenčného tlakového snímača (Validyne, Northridge CA, model MP 45-1,
rozsah ± 20 cm H20). Objem, prietok vzduchu a transpulmonárne tlakové signály boli monitorované pomocou pulmonárneho analytického počítača (Buxco Electronics, Sharon, CT, model 6) a boli použité pre deriváciu pulmonárnej rezistencie (Rl) a dynamickej pľúcnej poddajnosti (CDyn ) .
Bronchokonstrikcia spôsobená NKA
Zvýšené intravenózne dávky NKA boli podávané v polovičných (0,01 pg/kg až 3 pg/kg) intervaloch, ktoré umožňujú medzi jednotlivými dávkami návrat pulmonárnej mechaniky na základnú úroveň. Vrchol bronchokonstrikcie nastal 30 sekúnd po každej dávke agonistu. Reakcia na dávku bola zastavená, keď CDyn je znížená na 80 % až 90 % od základnej línie. Jednodávková reakcia na NKA bola uskutočnená u kaž
151 dého zvieraťa. Testované zlúčeniny boli suspendované v cyklodextranovom vehikule a podávané intravenózne 5 minút pred vyvolaním reakcie na dávku NKA.
Krivky reakcie na dávku NKA boli skonštruované pre každé zviera vynesením percentuálneho zvýšenia RL alebo zníženia CDyn voči logaritmu dávky agonistu. Dávky NKA., ktoré zvýšia Rl o 100 % (RL 100) alebo znížia CDyn o 40 % (CDyn 40) od hodnôt základnej línie, sa získavajú logaritmickou lineárnou interpoláciou kriviek reakcie na dávku.
Test(y) väzby neurokininového receptoru
Bunky vaječníkov škrečkov transfekované kódujúcimi oblasťami pre ľudský neurokinin 1 (NK1) receptoru ľudského neurokininu 2 (NK2) boli pestované v Dulbeccovom minimálnom esenciálnom médiu doplnenom o 10 % fetálne hovädzie sérum, 0,1 mM neesenciálnymi aminokyselinami, 2 mM glutaminom, 100 jednotiek/ml penicilínom a streptomycínom a 0,8 mg G418/ml pri teplote 37 °C v zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % objemových CO2.
Bunky z fľašiek T-175 boli vypláchnuté sterilným roztokom obsahujúcim 5 mM EDTA v nasýtenom roztoku chloridu sodného pufrovanom fosfátovým pufrom. Bunky boli oddelené odstredenim a premývané RPMI médiom 5 minút pri teplote 40 °C. Pelety boli resuspendované v Tris-HCl (pH 7,4) obsahujúcom 1 μΜ fosforamidonu a 4 pg/ml chymostatinu s hustotou buniek 30 x 106 buniek/ml. Suspenzia bola potom homogenizovaná v Brinkmanovom Polytrone (nastavenie 5) 30 až 45 sekúnd. Homogenát bol potom odstreďovaný pri 800 x g 5 minút pri teplote 4 °C, čím sa získali nerozbité bunky a jadrá. Supernatant bol odstreďovaný v Sorvall RC5C pri 19 000 ot./min (44,00 x g) počas 30 minút pri teplote 4 °C. Usadenina bola resuspendovaná, bol odobratý podiel pre stanové152 nie proteínu (BCA), a opäť bola premytá. Získaná peleta bola skladovaná pri -80 °C.
Pre stanovenie väzby receptora bolo pridané 50 μΐ [3H]-substancie P (9-Sar, 11-Met [02]) (špecifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM pre test NK-1) alebo [3H]neurokinínu A (špecifická aktivita 114 Ci/mol) (Ženca) (1,0 nM pre test NK-2) do skúmaviek obsahujúcich pufer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4) s 1 mM MnCl2 a 0,2 % hovädzí sérový albumín) a/alebo DMSO alebo testovanú zlúčeninu. Väzba je zahájená pridaním 100 μΐ membrány (10 pg až 20 pg) obsahujúcej ludský NK-1 alebo NK-2 receptor v celkovom objeme 200 μΐ. Reakcia bola ukončená po 40 minútach pri laboratórnej teplote rýchlym prefiltrovaním cez filtre Whatman GF/C, ktoré boli vopred navlhčené 0,3 % polyetylénimínom. Filtre boli premyté dvakrát 3 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Filtre boli pridané do 6 ml kvapalného scintilačného roztoku a kvantifikované kvapalnou scintilačnou spektrometriou v LKB 1219 RackBeta počítači. Nešpecifická väzba sa stanovuje pridaním 1 μΜ CP-99994 (NK-1) alebo 1 μΜ SR-48968 (NK-2) (obidva syntetizované chemickým oddelením Výskumného ústavu Schering-Plough). Hodnoty IC50 boli stanovené z kriviek kompetičnej väzby a hodnoty Kx boli stanovené podlá Cheng a Prusoff s tým, že bola experimentálne stanovená hodnota 0,8 nM pre receptor NK-1 a 2,4 nM pre receptor NK-2.
Aktivita NK-3 bola stanovená podlá postupu popísanom v literatúre, napríklad Molecular Pharmacol., 48 (1995), str.711 až 716.
% inhibície je rozdiel medzi percentami maximálnej špecifickej väzby (MSB) a 100 %. Percentá MSB sú definované nasledujúcou rovnicou, v ktorej dpm sú rozpady za minútu:
153 (dpm neznámeho) - (dpm nešpecifickej väzby) % MS B = _______x 100 (dpm celkovej väzby) - (dpm nešpecifickej väzby)
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú NKi, NK2 a/alebo NK3 antagonistickú aktivitu rôznych stupňov, napríklad určité zlúčeniny majú silnú NKX antagonistickú aktivitu, ale slabšiu NK2 a NK3 antagonistickú aktivitu, zatiaľ čo iné sú silné NK2 antagonisty, ale slabšie NKi a NK3 antagonisty. I keď sú preferované zlúčeniny s približne rovnakými účinkami, do rámca predkladaného vynálezu, pokiaľ je to klinicky vhodné, patrí tiež použitie zlúčenín s rôznou NKX/NK2/NK3 antagonistickou aktivitou.
Popísaným testovacím postupom boli získané nasledujúce údaje (% inhibície alebo KX) pre preferované a/alebo reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
Pr. %inhibície NKi (1 μΜ dávka) Kí (NKx) (nM) %inhibície NK2 (1 μΜ dávka) Kí (NK2) (nM) Ki (NK3) (nM)
1 88,0 25, 0 95, 0 20, 0 109, 0
IC 44,0 — 16, 0 —
2 69, 0 40, 0 17, 0
7 69, 0 121, 0 13,0 —
2 2 AK 67, 0 132, 0 95, 0 2, 0
22AL 12,0 — 100, 0 2,0 —
35C 93, 0 2,0 O o —
39F 93, 0 4,3 96, 0 12,0 __
42L 91,0 4,6 86, 0 123, 0 —
154
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu majú nasledujúci rozsah aktivity: percenta inhibície pri dávke 1 μΜ rozsahu od 0 % do 100 % inhibície NKi a/alebo 0 % až 100 % inhibície NK2. Výhodné sú tiež zlúčeniny, ktoré majú Kí < 100 nM pre receptor NKi zlúčeniny, ktoré majú Kí < 100 nM pre receptor NK2. Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín sú také, ktoré majú ktoré majú Kí < 100 nM pre receptor NKi a aj pre NK2.
Priemyselné využitie
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné pri výrobe liekov na liečenie astmy, kašľa, bronchospazmy, zápalových ochorení ako je artritída, stavy centrálnej nervovej sústavy ako je migréna a epilepsia a rôznych gastrointestinálnych ochorení ako je Crohnova choroba .

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorých:
    a je 0, 1, 2 alebo 3;
    b a d sú nezávisle 0, 1 alebo 2;
    R je H, Ci až Cs alkyl, -O-R6 alebo C2 až Ce hydroxyalkyl;
    A je =N-OR1, =N-N (R2) (R3) , =C(R11)(R12) alebo =NR25;
    X je väzba -C(O)-, -0-, -NR6-, -S(O)e~, -N(R6)C(O)-, -C(0)N(R6)-, -OC (O) N (R6)-, -OC(=S)NR6-, -N (R6) C (=S) 0-, -C(=NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- alebo -OC(O)-, a za predpokladu, že d je 0 potom X je väzba, -C(0)-, -NR6-, -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, OC(O)N(R6)-,
    -C ( =NOR1) - , -N (R6) C (=S) 0-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- alebo -N (R6) C (O) 0-, a za predpokladu, že A je =C(RU) (R12) a d je 0, potom X nie je -NR6- alebo -N(R6)C(O)~, a za predpokladu, že A je =NR25, d je 0 a X je -NR6- alebo -N(R6)C(0)-;
    T je H, R4-aryl, R4-heterocykloalkyl, R4-heteroaryl, ftalimidyl, R4-cykloalkyl alebo R10-premostený cykloalkyl;
    Q je R5-fenyl, R5-naftyl, -SR6-, -N (R6) (R7), -OR6 alebo R5-heteroaryl a za predpokladu, že Q je -SR6, N (R6) (R7) alebo -OR6, potom R nie je -OR6;
    R1 je H, Ci až C6 alkyl, - (C (R6) (R7) n-G, -G2,
    -(C (R6) (R7) )P-M-(C(R13) (R14) n-(C (R8) (R9)u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13)(R14) ) n-(C (R8) (R9) ) U-G alebo - (C (R6) (R7) ) P-M- (R4-hetero-aryl) ;
    156
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané zo skupiny ktorú tvoria H, Ci až C6 alkyl, -CN, - (C (R6) (R7) ) n-G, -G2, -C (O) - (C (R8) (R9) ) n-G a -S(O)eR13 alebo R2 a R3 tvoria spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, spolu päť až šesťčlenný kruh, v ktorom 0, 1 alebo 2 členy kruhu sú vybrané zo skupiny tvorenej -0-, -S- a -N (R19) ;
    R4 a R5 sú nezávisle jeden až tri substituenty nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej H, halogénom, OR6, -OC(O)R6, -0C (0) N (R6) (R7) , -N (R6) (R7), Ci až C6 alkylom, -CF3, -C2F5, -COR6, -CO2R6, ~C0N(R6) (R7) , -S(O)eR13, ~CN, OCF3, -NR6CO2R16,
    -NR6COR7, -NR8CON (R6) (R7) , R15-fenyl Rls-benzyl, NO2, -N (R6) S (0) 2R13 alebo -S (0) 2N (R5) (R7) alebo susedné R4 substituenty alebo susedné R5 substituenty tvoria skupinu -O-CH2-Oa R4 môže byť tiež R15-heteroaryl;
    R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Ci až C6 alkyl, C2 až C6 hydroxyalkyl, Ci až C6 alkoxy-Ci až Cé alkyl, R15-fenyl a R15-benzyl, alebo R6 a R7 tvoria spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, spolu päť až šesťčlenný kruh, v ktorom 0, 1 alebo 2 členy kruhu sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z -0-, -S- a -N (R19);
    R9 a R9a sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z R6, -OR6;
    R10 a R10a sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a Ci až Cé alkylu;
    R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a Ci až C6 alkylu, -CO2R6, -OR6, -C (0) N (R6) (R7) , Ci až C6 hydroxyalkylu, - (CH2) r-0C (0) R6, - (CH2) r-0C (0) CH=CH2, -(CH2)rO(CH2)S-CO2R6, - (CH2) r-0 (CH2) S-C (O) N (R6) (R7) a - (CH2) r~N (R6) (R7) ;
    R15 je jeden až tri substituenty nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a Ci až Cô alkylu, Ci až Cô alkoxylu, Ci až Cô alkyltiolu, halogénu, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10,
    157
    -C (O) N (R10) 2, -S(O)eR10a, -CN, -N (R10) COR10, -NO2 a
    -N (R10) CON (R10) 2.
    R16 je Ci až C6 alkyl, R15-fenyl alebo R15-benzyl;
    R19 je H a Ci až C6 alkyl, -C (O) N (R10) 2, -CO2R10,
    -(C (R8) (R9) )t-CO2R10 alebo - (C (R8) (R9) ) U-C (O) N (R10) 2;
    t, n, p, r a s sú nezávisle 1 äž 6;
    u je 0 až 6;
    G je vybrané zo skupiny, ktorú, tvoria H, R4-aryl, R4heterocykloalkyl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl, -OR6,
    -N (R6) (R7), -COR6, -CO2R6, -CON (R7) (R9) , -S(O)eR13, -NR6CO2R16,
    -NR6COR7, -NR8CON(R6) (R7) , -N(R6)S(O)2R13, -S (O) 2N (R6) (R7) ,
    -OC(O)R6, -OC (O) N (R6) (R7) , -C (=NOR8) N (R6) (R7) ,
    -C (=NOR25) N (R6) (R7) , -N (R8) C (=NR25) N (R6) (R7) , -CN, -C (O) N (R6) OR7, a -C (O) N (R9) - (R4-heteroaryl) a za predpokladu, že n je 1 a u je 0, alebo keď R9 je -OR6, potom G nie je -OH alebo -N (R6) (R7);
    M je vybrané zo skupiny, ktorá je tvorená dvojnou väzbou, -0-, -N(R6), -C(O)-, -C(R6)(OR7), -C (R8) (N (R6) (R7) ) ,
    -C(=NOR6)N(R7) , -C(N(R6) (R7) )=N0-, -C (=NR25) N (R6) -, -C(0)N(R9)-,
    -N(R9)C(O)-, -C(=S)N(R9)-, -N (R9) C (=S) - a -N (R6) C (O) N (R7)-, a za predpokladu, že n je 1, potom G nie je OH alebo -NH(R6), a keď p je 2 až 6, potom M môže byť tiež -N (R6) C (=NR25) N (R7)alebo -OC (0) N (R6)-;
    G2 je R4-aryl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl, -COR6, -CO2R16, -S (O)2N(R6) (R7) alebo -CON (R6) (R7) ;
    e je 0, 1 alebo 2, za predpokladu, že e je 1 alebo 2, potom R13 a R10a nie sú vodíky, R25 je H, Ci až Ce alkyl, -CN, Rls-fenyl alebo R15-benzyl;
    Zje alebo morfolinyl;
    158 i
    g a j sú nezávisle O až 3;
    h a k sú nezávisle 1 až 4 za predpokladu, že súčet h a g je 1 až 7;
    J sú dva atómy vodíka, =0, =S, =NR9 alebo =NOR1;
    L a L1 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Ci až C6 alkyl, Ci až Cé alkenyl, -CH2-cykloalkyl, R15-benzyl, R15-heteroaryl, -C (O) R6, -(CH2)mOR6, - (CH2) mN (R6) (R7) , - (CH2) m-C (O)-OR6 a
    - (CH2) m-C (O) N (R6) (R7) ;
    m je O až 4 a za predpokladu, že j je O, potom m je 1 až 4;
    R26 a R27 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Ci až C6 alkyl, R4-aryl a R4-heteroaryl, alebo R26 je H, Ci až Cé alkyl, R4-aryl alebo R4-heteroaryl, a R27 je -C (O) R6, -C (O) N (R6) (R7), -C (O) (R4-aryl), -C (O) (R4-heteroaryl) , -SO2R13 alebo -SO2~(R4aryl);
    R28 je H, - (C (R6) (R19) )t-G, - (C(R6) (R7) )v-G2 alebo -N02;
    t a v sú O, 1 alebo 3 a za predpokladu, že j je O, potom t je 1,2 alebo 3;
    R29 je H, Ci až C6 alkyl, -C (R10) 2S (O) eR6, R4-fenyl alebo R4-heteroaryl;
    R30 je H, Ci až C6 alkyl, R4-cykloalkyl, - (C (R10) 2) w-(R4fenyl), - (C (R10) 2)(R4-heteroaryl) , -C(O)R6, -C(O)OR6,
    -C(O)N(R6) (R7) , ?”ϊ
    -(C)—C-N(R6)(R7)
    Ŕ10
    Rio V
    Rio
    w je 0, 1, 2 alebo 3; V je =0, =S alebo NR6; a q 3e 0 až 4 .
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -0-, väzba, -NR6-, -S(0)e-, -N (R6) C (O)-, -C (O) NR6- alebo -C(=NOR4)-.
    159
  3. 3.
    Zlúčenina kde Q je
    R5-fenyl, podľa ktoréhokoľvek z nárokov Rs-naftyl alebo R5-heteroaryl.
    1 alebo
    2, alebo 3,
    Λ
    5.
    alebo 4,
    6.
    Zlúčenina kde Z je podľa ktoréhokoľvek z nárokov
    Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 kde A je =N-OR1.
    alebo 5, je =NOR\
    Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov kde Q je R5-fenyl, T je R4-aryl, R je H, je CH2-O-CH2-, -CH2N(R6)C(O)-, alebo -CH2C(O)NR6, a Z je
    1 alebo alebo
    1, 2,
    2,
    3,
    1,
    -ch2nr6ch2a je
  4. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, kde R1 je H, alkyl, -(CH2)n-G, - (CH2)P-M- (CHZ) n-G alebo -C (0) N (R6) (R7) , kde M je -0-, -C(0)N(R9)- a G je -CO2R6, -OR6, -C (0) N (R6) (R9) , -C (=N0R8) N (R6) (R7) , -C (0) N (R9) (R4-heteroaryl) alebo R4-heteroaryl.
  5. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo zlúčenín vzorcov:
    CI
    160
    161 ch3 α
    162
    163
    Cl
    Cl
    164
    165
  6. 9. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 na výrobu lieku pre liečenie astmy, kašľa, bronchospazmy, chorôb centrálnej nervovej sústavy, zápalových ochorení a ochorení gastrointestinálneho traktu.
SK1471-97A 1995-05-02 1996-05-01 Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists SK147197A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43274095A 1995-05-02 1995-05-02
US46081995A 1995-06-01 1995-06-01
PCT/US1996/005659 WO1996034857A1 (en) 1995-05-02 1996-05-01 Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK147197A3 true SK147197A3 (en) 1998-08-05

Family

ID=27029621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1471-97A SK147197A3 (en) 1995-05-02 1996-05-01 Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5696267A (sk)
EP (1) EP0823896B1 (sk)
JP (1) JP3255421B2 (sk)
KR (1) KR100248921B1 (sk)
CN (1) CN1134414C (sk)
AT (1) ATE203014T1 (sk)
AU (1) AU706526B2 (sk)
BR (1) BR9608269A (sk)
CA (1) CA2218913C (sk)
CZ (1) CZ342497A3 (sk)
DE (1) DE69613833T2 (sk)
DK (1) DK0823896T3 (sk)
ES (1) ES2158314T3 (sk)
GR (1) GR3036676T3 (sk)
HK (1) HK1008221A1 (sk)
HU (1) HU222048B1 (sk)
MX (1) MX9708415A (sk)
NO (1) NO310189B1 (sk)
NZ (1) NZ307715A (sk)
PL (1) PL323088A1 (sk)
PT (1) PT823896E (sk)
SK (1) SK147197A3 (sk)
WO (1) WO1996034857A1 (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US6265614B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Schering Corporation Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
CA2308073A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Schering Corporation Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
IL135408A0 (en) * 1997-11-21 2001-05-20 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6221880B1 (en) 1998-10-09 2001-04-24 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
US6103735A (en) * 1998-10-09 2000-08-15 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
CA2355886C (en) * 1998-12-23 2006-10-31 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6204265B1 (en) 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
UA75425C2 (en) * 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20030703A1 (es) * 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2463626C (en) * 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003100033A2 (en) 2002-03-13 2003-12-04 Biogen Idec Ma Inc. ANTI-αvβ6 ANTIBODIES
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2507509A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
JP4987871B2 (ja) * 2005-08-15 2012-07-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20070116818A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Toyo Seikan Kaisha, Ltd. Extract containing beta-cryptoxanthin component from persimmon fruit
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7927590B2 (en) 2006-07-10 2011-04-19 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
CA2699464A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
KR20150046259A (ko) 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
US10035860B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
EP3215489B1 (en) * 2014-11-03 2019-07-24 OLON S.p.A. Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters
EP3061501A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Rottapharm Ltd. Composition for the treatment of acne
EP3117825A1 (en) 2015-07-16 2017-01-18 Rottapharm S.p.A. Oral formulation comprising berberine and morus alba extract
CN105481623B (zh) * 2015-12-01 2017-10-27 上海澄厚菲贸易有限公司 一种羟乙基苯胺酯化物(iii)的合成工艺
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
CN113087689B (zh) * 2021-03-10 2023-09-29 中国人民解放军空军军医大学 5-氨基-γ-内酯衍生物的简便合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473518A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Unicler Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
DE69208088T2 (de) * 1991-07-05 1996-11-14 Merck Sharp & Dohme Aromatische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische anwendung
CA2134964C (en) * 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
WO1994029309A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2154116A1 (en) * 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2158314T3 (es) 2001-09-01
ATE203014T1 (de) 2001-07-15
US5696267A (en) 1997-12-09
NO310189B1 (no) 2001-06-05
DE69613833D1 (de) 2001-08-16
HU222048B1 (hu) 2003-04-28
HK1008221A1 (en) 1999-05-07
JPH10506923A (ja) 1998-07-07
CN1189821A (zh) 1998-08-05
MX9708415A (es) 1998-02-28
NO975029L (no) 1997-12-30
WO1996034857A1 (en) 1996-11-07
EP0823896B1 (en) 2001-07-11
AU5714096A (en) 1996-11-21
GR3036676T3 (en) 2001-12-31
HUP9800840A2 (hu) 1998-08-28
NO975029D0 (no) 1997-10-31
EP0823896A1 (en) 1998-02-18
CA2218913A1 (en) 1996-11-07
HUP9800840A3 (en) 1998-09-28
CA2218913C (en) 2003-03-04
KR19990008231A (ko) 1999-01-25
KR100248921B1 (ko) 2000-04-01
DE69613833T2 (de) 2002-04-04
PT823896E (pt) 2001-11-30
US5840725A (en) 1998-11-24
DK0823896T3 (da) 2001-09-24
BR9608269A (pt) 1999-02-17
PL323088A1 (en) 1998-03-02
CZ342497A3 (cs) 1998-07-15
JP3255421B2 (ja) 2002-02-12
AU706526B2 (en) 1999-06-17
NZ307715A (en) 2000-01-28
CN1134414C (zh) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK147197A3 (en) Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
JP3063164B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体
EP0532456B1 (de) 1-Acylpiperidinverbindungen und ihre Verwendung als Substanz P Artagonisten
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
KR100413150B1 (ko) 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체
US8765750B2 (en) Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect
JP2007320966A (ja) 治療用複素環式化合物
JPH10513191A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
KR100416674B1 (ko) 크로몬유도체
RU2611627C2 (ru) Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции
JP2014526547A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換メタンスルホンアミド誘導体
ES2396557T3 (es) Derivado de benciloxipropilamina
CA2268866C (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
JP2001524466A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム
DE69626123T2 (de) Substituierte benzokondensierte heterocyclen als neurokinin antagonisten
JP3282618B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JP3282617B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
MXPA99003894A (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists