KR19990008231A - 뉴로키닌 길항제로서의 치환된 옥심, 히드라존 및 올레핀, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

뉴로키닌 길항제로서의 치환된 옥심, 히드라존 및 올레핀, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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로버트 지 애슬래니언
체릴 엘 얼라이모
마이클 피 커컵
앤드류 루포
피트로 망기아라시나
케빈 디 맥코믹
존 제이 피윈스키
밴다팰 생카
능-양 시
제임스 엠 스피틀러
폴린 씨 팅
애쉬트 강굴리
니콜라스 아이 캐러터스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이 화합물을 사용한 천식, 기침, 기관지경련, 염증성 질환 및 위장 질환의 치료방법 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 I, a 및 b에서, a는 0, 1, 2 또는 3이고; b, d 및 e는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R은 H, C1-6알킬, -OH 또는 C2-C6히드록시알킬이고; A는 임의 치환된 옥심, 히드라존 또는 올레핀이고, X는 결합, -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- 또는 -OC(O)-이고, T는 H, 프탈이미딜, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 브릿지된 시클로알킬이고; Q는 -SR6, -N(R6)(R7), -OR6, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, R6a, R7a, R8a, R9a, R6및 R7은 H, C1-6알킬, C2-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R6와 R7은 이들이 결합되는 질소와 함께 R환을 형성하고, R9a는 R6또는 -OR6이고, Z는 모르폴리닐, 임의로 N-치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 (a) 또는 치환된 (b)이고, g는 0 내지 3이고, h는 1 내지 4이며, 단 h와 g의 합은 1 내지 7이고, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 브릿지된 시클로알킬 그룹은 임의로 치환된다.

Description

뉴로키닌 길항제로서의 치환된 옥심, 히드라존 및 올레핀
[발명의 배경]
본 발명은 타키키닌 수용체의 길항제, 특히 뉴로펩티드 뉴로키닌-1 수용체(NK1) 및/또는 뉴로키닌-2 수용체(NK2) 및/또는 뉴로키닌-3 수용체(NK3)의 길항제로서 유용한 치환된 옥심, 히드라존 및 올레핀속에 관한 것이다.
뉴로키닌 수용체는 포유류의 신경계 및 순환계 및 말초 조직에서 발견되며, 따라서 여러가지 생물학적 과정에 연관되어 있다. 따라서 뉴로키닌 수용체 길항제는 포유동물의 여러가지 질병, 예를 들면, 천식, 기침, 기관지경련, 관절염과 같은 염증성 질환, 편두통 및 간질과 같은 중추신경계 질환, 유해수용 및 크론씨병과 같은 여러가지 위장병의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 기대된다.
특히, NK1수용체는 미세관 유출 및 점액 분비에 연관있는 것으로 보고되었으며, NK2수용체는 평활근 수축과 관련있는 것으로 보고되어 있어, NK1및 NK2수용체 길항제가 특히 천식의 치료 및 예방에 유용하다.
NK1및 NK2수용체 길항제의 일부는 이미 기술되어 있다: 아릴알킬아민은 1994년 9월 27일자로 허여된 미국 특허 제5,350,852호에 기술되어 있으며, 스피로-치환된 아자사이클은 1994년 12월 22일자로 공개된 WO 제94/29309호에 기술되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 화학식 I으로 나타낸다:
[화학식 I]
상기식에서 a는 0, 1, 2 또는 3이고; b 및 d는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R은 H, C1-6알킬, -OR6또는 C2-6히드록시알킬이고; A는 =N-OR1, =N-N(R2)(R3), =C(R11)(R12) 또는 =NR25이고; X는 결합, -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- 또는 -OC(O)-이며, 단 d가 0인 경우, X는 결합, -C(O)-, =NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6-, -C(=NOR1)-, -N(R6)C(=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- 또는 -N(R6)C(O)0-이고, 단 A가 =C(R11)(R12)이고 d가 0인 경우, X는 -NR6- 또는 -N(R6)C(O)-가 아니고, A가 =NR25인 경우, d는 0이고 X는 -NR6- 또는 -N(R6)C(O)-이고; T는 H, R4-아릴, R4-헤테로시클로알킬, R4-헤테로아릴, 프탈이미딜, R4-시클로알킬 또는 R10-브릿지된(bridged) 시클로알킬이고; Q는 R5-페닐, R5-나프틸, -SR6-, -N(R6)(R7), -OR6또는 R5-헤테로아릴이며, 단 Q가 -SR6, -N(R6)(R7) 또는 -OR6인 경우, R은 -OR6이 아니고; R1은 H, C1-6알킬, -(C(R6)(R7)n-g, -G2, -(C(R6)(R7)p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9))u-G 또는 -(C(R6)(R7))p-M-(R4-헤테로아릴)이고; R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬, -CN, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -C(O)-(C(R8)(R9))n-G 및 -S(O)eR13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 0, 1 또는 2개의 환 구성원(ring member)이 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 내지 6원 환을 형성하고; R4및 R5는 독립적으로 H, 할로게노, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)(R7), C1-6알킬, -CF3, -C2F5, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)(R7), -S(O)eR13, -CN, -OCF3, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), R15-페닐, R15-벤질, NO2, -N(R6)S(O)2R13또는 -S(O)2N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 친접한 R4치환체 또는 인접한 R5치환체는 -O-CH2-O- 그룹을 형성할 수 있으며; R4는 또한 R15-헤테로아릴일 수 있고; R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13및 R14는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6히드록시알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, R15-페닐 및 R15-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 환 구성원 중의 0, 1 또는 2개의 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 내지 6원 환을 형성하고; R9및 R9a는 독립적으로 R6및 -OR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10및 R10a는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R11및 R12는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R7), C1-C6히드록시알킬, -(CH2)r-OC(O)R6, -(CH2)rOC(O)CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6, -(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7) 및 -(CH2)r-N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R15는 H, C1-6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로게노, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10, -C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고; R16은 C1-C6알킬, R15-페닐 또는 R15-벤질이고; R19는 H, C1-6알킬, -C(O)N(R10)2, -CO2R10, -(C(R8)(R9)f-CO2R10또는 -(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2이고; f, n, p, r 및 s는 독립적으로 1 내지 6이고; u는 0 내지 6이고; G는 R4-아릴, R4-헤테로시클로알킬, R4-헤테로아릴, R4-시클로알킬, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -CO2R6, -CON(R7)(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(O)2R13, -S(O)2N(R6)(R7), -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(=NR25)N(R6)(R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6)(R7), -CN, -C(O)N(R6)OR7및 -C(O)N(R9)-(R4-헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 n이 1이고 u가 0인 경우 또는 R9가 -OR6인 경우, G는 -OH 또는 -N(R6)(R7)이 아니고; M은 이중결합, -O-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(R6)(OR7)-, -C(R8)N(R6)(R7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6)(R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, -N(R9(C(O)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- 및 -N(R6)C(O)N(R7)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 n이 1인 경우, G는 OH 또는 -NH(R6)이 아니며; p가 2 내지 6인 경우, M은 또한 -N(R6)C(=NR25)N(R7)- 또는 -OC(O)N(R6)-일 수 있고; G2는 R4-아릴, R4-헤테로시클로알킬, R4-헤테로아릴, R4-시클로알킬, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6)(R7) 또는 -CON(R6)(R7)이고; e는 0, 1 또는 2이며, 단 e가 1 또는 2인 경우, R13및 R10a는 H가 아니고; R25는 H, C1-6알킬, -CN, R15-페닐 또는 R15-벤질이고; Z는
또는 모르폴리닐이고; g 및 j는 독립적으로 0 내지 3이고; h 및 k는 독립적으로 1 내지 4이며, 단 h와 g의 합은 1 내지 7이고; J는 2개의 수소 원자, =O, =S, =NR9또는 =NOR1이고; L 및 L1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, -CH2-시클로알킬, R15-벤질, R15-헤테로아릴, -C(O)R6, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-N(R6)(R7), -(CH2)m-C(O)-OR6및 -(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; m은 0 내지 4이며, 단 j가 0인 경우, m은 1 내지 4이고; R26및 R27은 독립적으로 H, C1-C6알킬, R4-아릴 및 R4-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R26은 H, C1-C6알킬, R4-아릴 또는 R4-헤테로아릴이고, R27은 -C(O)R6, -C(O)-N(R6)(R7), -C(O)(R4-아릴), -C(O)(R4-헤테로아릴), -SO2R13또는 -SO2(R4-아릴)이고; R28은 H, -(C(R6)(R19))t-G, -(C(R6)(R7))v-G2또는 -NO2이고; t 및 v는 0, 1, 2 또는 3이며, 단 j가 0인 경우, t는 1, 2 또는 3이고; R29는 H, C1-C6알킬, -C(R10)2S(O)eR6, R4-페닐 또는 R4-헤테로아릴이고; R30은 H, C1-C6알킬, R4-시클로알킬, -(C(R10)2)w-(R4-페닐), -C(R10)2)w-(R4-헤테로아릴), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)(R7),
또는이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고; V는 =O, =S 또는 =NR6이고; q는 0 내지 4이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -O-, -C(O)-, 결합, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6- 또는 -C(=NOR1)-인 것이다. 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -O-, -NR6-, -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)NR6-인 것이다. 추가의 바람직한 정의는 다음과 같다: X가 -O- 또는 -N(R6)-인 경우 b는 1 또는 2이고; X가 -N(R6)C(O)-인 경우 b는 0이고; d는 1 또는 2이다. T는 바람직하게는 R4-아릴, R4-헤테로아릴, R4-시클로알킬 또는 R10-브릿지된 시클로알킬이며, R4-아릴, 특히 R4-페닐이 더욱 바람직하다. 또한 바람직한 화합물은 R6a, R7a, R8a및 R9a가 독립적으로 수소, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬인 것이며, 수소인 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 R8a및 R9a가 각각 수소이고, d 및 b가 각각 1이고, X가 -O-, -NR6-, -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)NR6이고, T가 R4-아릴이고 R4가 C1-C6알킬, 할로게노, -CF3및 C1-C6알콕시로부터 선택된 2개의 치환체인 것이다. T가 R4-헤테로아릴인 경우 바람직한 정의는 R4-퀴놀리닐 및 옥사디아졸릴이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 수소인 것이다. Q는 바람직하게는 R5-페닐, R5-나프틸 또는 R5-헤테로아릴이고; Q에 대해 특히 바람직한 정의는 R5-페닐로, 여기서 R5는 바람직하게는 2개의 할로게노 치환체이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 =N-OR1또는 =N-N(R2)(R3)인 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 A가 =N-OR1인 것이다. R1은 바람직하게는 H, 알킬, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G 또는 -C(O)N(R6)(R7)이고, 여기서 M은 -O- 또는 -C(O)N(R9)-이고 G는 -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(O)N(R9)(R4-헤테로아릴) 또는 R4-헤테로아릴이다. R2및 R3은 독립적으로 바람직하게는 H, C1-C6알킬, -(C(R6)(R7))n-G 또는 G2이다.
Z의 바람직한 정의는
이며, 다음 그룹이 더욱 바람직하다:
본 발명은 또한 천식, 기침, 기관지경련, 관절염과 같은 염증성 질환, 편두통 및 간질과 같은 중추신경계 질환, 유해수용, 크론씨병과 같은 여러가지 위장병의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체중에 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 천식, 기침, 기관지경련, 관절염과 같은 염증성 질환, 편두통 및 간질과 같은 중추신경계 질환, 유해수용, 크론씨병과 같은 여러가지 위장병에 치료에 있어서의 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 알킬은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬쇄를 언급하는 것이며, 유사하게, 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 쇄를 언급하는 것이다.
시클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알킬기를 의미하는 것이다. 브릿지된 시클로알킬은 시클로알킬 환 또는 융합된 비시클로알킬 환 및 환 또는 환들의 인접하지 않은 탄소 원자에 각각 결합된 알킬렌 쇄로 이루어진 C7-C10포화 환을 언급하는 것이다. 상기와 같은 브릿지된 비시클로알킬 환의 예로는 아다만틸, 미르타닐, 노르아다만틸, 노르보르닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸이 있다.
아릴은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐 또는 플루오레닐을 의미한다.
할로게노는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 원자를 언급하는 것이다.
헤테로시클로알킬은 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 나머지 환 원자는 탄소인, 4- 내지 6-원 포화 환을 언급하는 것이다. 헤테로시클로알킬환의 예로는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이다. R4-헤테로시클로알킬은 치환가능한 환 탄소 원자가 R4치환체인 것이다.
헤테로아릴은 -O-, -S- 및 -N=로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10-원 단일 또는 벤조 융합된 방향족 환인테, 인접한 산소 및(또는) 황원자를 포함하지 않는 것을 언급한다. 단일환 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피놀린, 티에닐, 이미디졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아졸릴이 있다. 벤조 융합된 헤테로아릴기의 예로는 인돌릴, 퀴놀리딜, 티아나프테닐 및 벤조푸라자닐이 있다. 질소 함유 헤테로아릴기의 N-옥사이드 또한 포함된다. 예를 들어, 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜과 같은 모든 위치 이성체가 고려된다. R4-헤테로아릴은 치환 가능한 환 탄소 원자가 R4치환체인 그룹을 언급하는 것이다.
질소 원자상의 R2및 R3또는 R6및 R7치환체 및 추가의ㅏ 헤테로원자가 존재하는 경우, 환은 인접한 산소원자 및/또는 황 원자 또는 3개의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다. 상기와 같이 형성된 전형적인 환은 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐이다.
Z의 정의중 구조에서, 치환체 L 및 L1은 -N(R26)(R27)기가 부착되어 있는 탄소를 제2구조에 포함하는, 치환 가능한 탄소원자상에 존재할 수 있다.
가변성 R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30및 R31이, 예를 들면 치환체의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 언급된, 상기 정의에 있어서, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30및 R31이 독립적으로 선택되지만, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30및 R31은 분자중에서 1회 이상 가변적으로 발생하는 경우, 그러한 것은 독립적으로 선택됨을 의미한다(예를 들면, B가 =NR6은 수소이다)인 경우, X는 -N(R6)-일 수 있으며, 여기서 R6는 에틸이다). 유사하게, R4및 R5는 치환체의 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, R4및 R5중 1개 이상이 존재하는 경우, 치환체는 독립적으로 선택되며; 당해 분야의 숙련가는 치환체의 크기 및 성질이 존재할 수 있는 치환체의 숫자에 영향을 줄 수 있다는 것을 인지할 것이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 옥심, 히드라존 및 올레핀 그룹의 E 및 Z 이성체 뿐만 아니라 부분입체이성체, 거울상이성체 및 회전 이성체를 포함한 모든 이성체가 본 발명의 부분으로서 예상된다. 본 발명은 d 및 1 이성체를 순수한 형태 및 라세믹 혼합물을 포함한 혼합물 둘다로 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시켜, 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 경우, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 유기산 및 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 아미노 그룹을 1개 이상 갖는다. 염 형성용으로 적합한 산의 예로는 당해 분야에 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리릴산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄술폰산 및 기타 무기산 및 카복실산이 있다. 상기 염을 유리 염기 형태를 염 생산에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 중탄산나트륨 희석 수용액과 같은 적합한 염기 희석 수용액으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 이의 각각의 염 형태와 극성 용매중에서의 용해성과 같은 특정의 물리적 특성이 약간 상이하지만, 본 발명의 목적에 있어서 이들 각각의 유리 염기 형태와 등가이다.
본 발명의 특정 화합물은 산성(예: 카복실 그룹을 갖는 화합물)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 상기와 같은 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 있다. 암모니아, 알킬 아민, 히드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 또한 포함된다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 여러가지 화합물의 제조에 대한 전형적인 방법은 다음과 같다: 당해 분야의 숙련가는 다른 방법이 적용될 수 있으며, 상기 공기 화학식 I의 범주내의 다른 화합물을 제조하기 위하여 적합하게 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
공정 A:
R이 H이고, a 및 d가 각각 1이고, X가 -O-이고, Q가 R5-페닐이고, T가 R4-페닐이고, A가 =NOR1이고 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같은(하기 화학식 8 참조) 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
단계 1:
단계 1에서, R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 3-(치환된 페닐)-2-프로페논산을 디메틸 디옥시란 또는 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)와 같은 산화제와 CH2Cl2또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매중에서 반응시킨다. 암버리스트(Amberlyst) 15 또는 포름산과 같은 산성 촉매를 가하여 목적하는 락톤 2를 수득한다. 바람직한 반응 온도 범위는 0 내지 60℃이다.
단계 2:
단계 2에서, 락톤 2를 적합한 히드록시-보호 그룹, 예를 들면 식 R20-R17의 화합물과 같은 친전자체와 반응시킨다.
식 R20-R17에서, R17은 Cl 또는 Br과 같은 이탈 그룹이고,
R20은 화학식의 그룹(여기서, R4, R8a, R9a및 b는 상기 정의된 바와 같다)이거나, R20은 트리알킬실릴이다. 상기 반응은 Ag2O와 같은 은염의 존재하의 디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 유기 용매, 가장 바람직하게는 DMF 중에서, 0 내지 약 50℃에서 수행한다.
단계 3:
단계 3에서, 화합물 3을 CH2Cl2, THF 또는 톨루엔, 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 유기 용매에 용해시키고, DiBAL-H와 같은 시약으로 약 -78℃ 내지 실온에서 환원시킨다.
단계 4:
단계 4에서, 화합물 4를 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 5의 아민과, CH3OH, CH3CH2OH, 더욱 바람직하게는 CF3CH2OH와 같은 알콜중에, 분자체와 같은 탈수제 및 NaCNBH3와 같은 환원제의 존재하에서 또는 수소화 조건(H2Pd/C)하에, 0 내지 60℃의 온도 범위에서 반응시킨다.
단계 5:
단계 5에서, 화학식 6의 화합물을 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 죤스 시약(Jones reagent), 바람직하게는 죤스 시약와 같은 산화제를 사용하여 CH2Cl2또는 톨루엔(PCC의 경우) 또는 아세톤(죤스 시약의 경우)와 같은 적합한 유기 용매중에 약 0 내지 50℃에서 대응하는 화학식 7의 케톤으로 산화시킨다. 다른 적합한 산화제로는 피리디늄 디크로메이트(PDC), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(VII)/4-메틸모르폴린 N-옥사이드(TPAP/NMO), 및(COCl)2/DMSO가 있다.
단계 6:
단계 6에서, 화학식 7의 케톤을 식 H2NOR1의 히드록실아민 유도체 또는 이의 염, 예를 들면 HCl 염(여기서 R1은 상기 정의된 바와 같음)으로, 피리딘과 같은 적합한 유기 용매중에 약 25 내지 100℃에서 처리하여 대응하는 화학식 8의 옥심으로 전환시킨다. 또 다른 방법으로, 저분자량 알콜(예, CH3OH 또는 CH3CH2OH)을 용매로서 사용할 수 있는데, 이 경우 아세트산나트륨과 같은 염기를 가해야 한다. 또 다른 방법으로, R1이 H가 아닌, 화학식 8의 화합물은 R1이 H인 화학식 8의 화합물로부터, 적합한 염기, 바람직하게는 NaH 또는 Cs2CO3로 탈양자화하고 이어서 알킬 할라이드, 산 할라이드 또는 이소시아네이트와 같은 적합한 친전자체로 처리하여 제조할 수 있다.
옥심 8중 R20이 (CH3)3Si-, (t-Bu)Si(CH3)2-, (Et)Si(i-Pr)2- 또는 (i-Pr)3Si-(여기서 Et는 에틸이고, i-Pr은 이소프로필이며 t-Bu는 3급 부틸임), 바람직하게는 (t-Bu)Si(CH3)2-와 같은 트리알킬 실릴 히드록시 보호 그룹인 경우, 상기 옥심은 예를 들면 플루오라이드 이온, 바람직하게는 TBAF로 처리하여 대응하는 히드록시메틸옥심으로 전환시킬 수 있다.
옥심 8A는 알킬화, 아실화시킬 수 있거나 히드록실 그룹은 황 또는 질소 친핵체로 치환시켜 활성화시킬 수 있다. 알킬화는 NaH, K2CO3또는 Cs2CO3와 같은 염기를 사용하여, DMF, THF 또는 CH2Cl2와 같은 용매중에서, 알킬 또는 벤질 할라이드 또는 술포네이트와 같은 알킬화제로 수행한다. 아실화는 적합한 카복실산을 사용하여 탈수제, 예를 들면 DEC의 존재하에, HOBT의 존재하에서 수행한다. 질소 및 황 함유 그룹은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건, 예를 들면 DEAD 및 PPh3을 사용하여 THF와 같은 용매중에서 티올 또는 아미드 친핵체로 도입시킬 수 있다/
A가 =C(R11)(R12) 그룹인 화학식 I의 상응하는 화합물은 화학식 7의 화합물을 Ph3PCHR11R12R17+=Cl, Br, I) 및 NaH, LDA, 또는 R18N(TMS)2(R18=Li, Na 또는 K), 바람직하게는 NaN(TMS)2와 같은 염기로부터 형성된 위티그 시약(Wittig reagent)으로, THF 또는 에테르, 바람직하게는 THF와 같은 적합한 유기 용매중에서, -15 내지 65℃에서 처리하여, 화학식 7의 화합물을 상응하는 화학식 25의 알켄으로 전환시켜 제조한다.
본 전환 반응에 적합한 다른 시약으로는 포스포네이트(EtO)2P(O)CHR11R12가 있다.
A가 =N-NN(R2(R3)기인 화학식 I의 상응하는 화합물은 화학식 7의 케톤을 화학식 H2NNR2R3의 치환된 히드라진으로 CH3OH 또는 CH3CH2OH, 바람직하게는 CH3CH2OH와 같은 적합한 유기 용매중에, 아세트산과 같은 산성 촉매의 존재하에서 0 내지 80℃의 온도에서 처리하여 화학식 7의 화합물을 상응하는 화학식 26의 히드라존으로 전환시켜 제조한다.
공정 B:
R이 H이고, a 및 b가 각각 1이고, X가 -O- 또는 -S-이고, Q가 R5-페닐이고, T가 H, R4-아릴, R4-시클로알킬, R4-알킬, R4-비시클로 또는 트리시클로알킬이고, 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(하기 화합물 35 참조)은 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다.
단계 1에서, 화학식 13의 치환된 아릴 아세트산의 에스테르(바람직하게는 메틸; 화학식 13에서 R19는 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸임)를 화학식 14의 화합물(여기서 R17은 상기 정의된 바와 같은 Pg는 테트라히드로피라닐과 같은 적합한 보호 그룹임) 및 염기와 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조한다. 상기 염기는 LAD 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하는 강염기중에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 THF와 같은 불활성 유기 용매중에서 -15 내지 약 65℃에서 수행한다.
단게 2에서, 화학식 15의 화합물은 CH3OH와 같은 용매중에 -10 내지 65℃에서 산과 반응시킨다. 산은 화학양론적 양으로 사용할 필요는 없다. 또 다른 방법으로, 화학식 16의 화합물은 화학식 15의 화합물을 분리시키지 않고 단계 1로부터 직접 제조할 수 있다: 단계 1에 기술된 반응의 후처리후 수득한 반응 혼합물은 용매에 용해시켜 산과 반응시킬 수 있다.
단계 3에서, 화학식 16의 화합물을 아세트산과 같은 적합한 용매중에 용해시킨 브롬화수소산(HBr)과 같은 산과 반응시킨다. 상기 반응은 5 내지 45℃ 범위에서 수행한다.
단계 4에서, 화학식 17의 카복실산을 SOCl2또는 (COCl2)와 같은 할로겐화제와 CH2Cl2와 같은 적합한 용매중에서 반응시켜 화학식 29의 산 할라이드를 형성시킨다.
단계 5에서, 화학식 29의 화합물을 디아조메탄과 같은 알킬화제와 반응시켜 화학식 30의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 Et2O와 같은 적합한 용매를 사용하여 주위 온도 보다 낮은 온도에서 수행할 수 있다.
단계 6에서, 화학식 30의 화합물을 화학식 5의 화합물(상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 31의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들면 EtOAc중에, 85℃ 이하에서 수행한다. Et3N과 같은 염기가 상기 반응에 유리할 수 있다.
단계 7에서, 화학식 31의 화합물을 화학식 32의 화합물(여기서 X는 -O- 또는 -S-이고, T는 H, R4-아릴, R4-시클로알킬, R4-알킬, R4-비시클로 또는 트리시클로알킬이고, R8a, R9a, b 및 R4가 상기 정의된 바와 같음)과 적합한 용매, 예를 들면 CH2Cl2중에서, 루이스산, 예를 들면, BF3을 사용하여, 50℃ 미만에서 반응시킨다.
단계 8에서, 화학식 33의 화합물을 화학식 34의 화합물(여기서 A는 상기 정의된 바와 같음)과 피리딘과 같은 용매중에서 반응시켜 화학식 35의 목적하는 생성물을 수득한다.
공정 C:
R이 H이고, a 및 d가 각각 1이고, A가 =NOR1이고, X가 -O-이고, Q가 R5-페닐이고, T가 R15-페닐(여기서 R15는 R4의 서브세트이다)이고, 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같다; 하기 화합물 46을 참조한다)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라서 제조할 수 있다:
단계 1 내지 4는 에테르(예, Et2O, THF, 또는 디옥산)와 같은 불활성 용매중에서 불활성 대기(N2또는 Ar)하에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계 1에서, 에틸 1,3-디티올란-2-카복실레이트의 음이온(Li, Na 또는 K)을 신나메이트 36에 적합한 온도, 바람직하게는 -78 내지 -55℃에서 가한다.
단계 2에서, 37중의 카복시 그룹의 탈보호는 적합한 환원제(예, LiAlH4또는 디이소부틸알루미늄 수소화물)로 적합한 온도, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 수행한다.
단계 3에서, 38의 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 적합한 염기(예, 피리딘, Et3N, 디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민)와 적합한 온도, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 반응시킨다.
단계 4는 먼저 적합한 염기(예: KH 또는 [(CH3)3Si]2NK를 39를 함유하는 용매중에 가하고 이어서 알킬화제(예: 벤질 클로라이드 또는 브로마이드)를 가하여 40을 수득한다. 적합한 온도를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 탈양자화의 경우 -78 내지 0℃이고 알킬화의 경우 25 내지 80℃이다.
단계 5에서, 40위의 실릴 보호 그룹의 제거는 CH3CN중 HF 또는 상기한 바와 같이 에테르와 같은 불활성 용매중 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공급원으로 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계는 또한 산(예: HOAc, CF3CO2H, 토스산, H2SO4, 또는 HCl) 및 물로 상기한 바와 같은 에테르와 같은 불활성 용매중에서, 또는 염소화 탄화수소(예: CH2Cl2, 1,2-디클로로에탄, 또는 CHCl3) 중에서 수행할 수 있다. 적합한 온도를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0 내지 80℃이다.
단계 6에서, 41을 디티올라닐 환의 산화는 바람직하게는 에테르(예: Et2O, THF 또는 디옥산), CH3COCH3또는 CH3CN과 같은 불활성 용매 중에서 산화제(예: HgClO4, AgNO3, Ag2O, 산화구리와 염화구리, 질산탈륨, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드)로 수행한다. 어떠한 적합한 온도도 사용될 수 있으며, 바람직한 온도는 0 내지 80℃이다. 화합물 42 및 43은 평형 상태로 존재한다.
단계 7에서 화학식 44의 옥심의 제조는 42와 43의 혼합물에 대해 적합하게 치환된 히드록실아민(이의 산염으로서, 예를 들면 HCl 또는 말레에이트, 또는 이의 유리 염기로서) 및 양자성 용매(예: 물, CH3OH, CH3CH2OH, 또는 이소프로판올)중에서 나트륨아세테이트 또는 피리딘과 같은 적합한 염기로 바람직하게 수행한다. 적합한 온도를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 25 내지 100℃이다.
단계 8에서, 바람직하게는 44를 적합한 산화제(예: 피리디늄 클로로크로메이트, 크롬 티르옥사이드-피리딘, 피리디늄 디크로메이트, 옥살릴 클로라이드-디메틸슬폭사이드, 아세트산 무수물-디메틸술폭사이드, 또는 페리오디난)로 염소화 탄화수소(예: CH2Cl2, 1,2-디클로로에탄, 또는 CHCl3)와 같은 불활성 용매중에서 처리하여 케톤 45를 수득한다. 적합한 온도를 사용할 수 있으며, 바람직한 온도는 -78 내지 25℃이다.
단계 9는 적합하게 치환된 아민(이의 산 염으로서, 예를 들면 HCl 또는 말레에이트로서, 또는 이의 유리 염기로서) 및 NaBH3CN 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 공급원으로 양자성 용매(예: CH3OH, CH3CH2OH, 또는 CF3CH2OH)중에서 3A 체(sieve)를 사용하여 바람직하게 수행하여 46을 수득한다. 적합한 온도를 사용할 수 있으며, 바람직한 온도는 0 내지 25℃이다.
공정 D:
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
단계 1에서, Q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 47A의 화합물을 리튬 디이소프로실아미드(LDA) 또는 KH와 같은 염기와 THF 또는 DME와 같은 불활성 유기 용매중에서 반응시켜 2가 음이온을 발생시킨다. 화학식 46A, 46B 또는 46C의 산 클로라이드, 에스테르 또는 아미드를 가하여 화학식 48의 케톤을 수득한다. 바람직한 반응 온도의 범위는 -78 내지 30℃이다.
또 다른 방법으로, 화학식 48의 화합물은 화학식 46, 바람직하게는 46C의 화합물을 식 QCH2Mt[여기서 Mt는 MgHal(Hal는 할로겐임)과 같은 금속, 또는 리튬임]의 금속화된 화학종과 반응시켜 발생시킬 수 있다. 금속화된 화학종 QCH2Ht는 화학식 QCH2Hal의 화합물을 Mg로 처리하거나 QCH3를 오가노리튬 염기로 처리하는 것과 같은 통상적인 공정으로 발생시킬 수 있다.
단계 2:
단계 2에서, R이 수소가 아닌 화합물 I의 화합물의 경우, 케톤 48을 LDA 또는 KH와 같은 적합한 염기와 THF와 같은 불활성 유기 용매중에서 반응시킨다. R이 알킬 또는 히드록시알킬인 화합물의 경우, 화합물 RPR17+(여기서 R17+는 Br, I 또는 트리플레이트와 같은 이탈 그룹이다)를 가한다. R이 OH인 화합물의 경우, 디메틸디옥시란 또는 데이비스 시약(Davis reagent)과 같은 적합한 산화제를 가한다. 바람직한 반응 온도 범위는 -78 내지 50℃이다.
단계 3:
단계 3에서, 케톤 49을 LDA와 같은 염기와 THF와 같은 용매중에서 반응시킨 다음, 화학식 50의 올레핀(여기서 R17+는 상기 정의된 바와 같다)을 가하여 부가물 51을 수득한다. 바람직한 반응 온도 범위는 -78 내지 60℃이다.
단계 4:
단게 4에서, 케톤 51을 HA'[여기서 A'는 NH-OR1, NH-N(R2)(R3) 또는 NHR26임]와, 피리딘과 같은 유기 용매중에서 25 내지 150℃에서 반응시켜 화학식 52의 화합물을 수득한다.
단계 5:
단계 5에서, 화학식 52의 화합물을 가오존분해로 산화시켜 화학식 53의 알데히드를 수득한다. 적합한 유기 용매로는 EtOAc, 에탄올 등이 있다. 바람직한 반응 온도는 -78 내지 -℃이다.
단계 6:
단계 6에서, 화학식 53의 알데히드를 화학식 Z-H(여기서 Z는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과, 공정 C의 단계 9에 기술된 바와 같이 반응시킨다.
또 다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 51로부터 제조할 수 있다:
화합물 51은 상기 단계 5에 대해 기술된 바와 유사한 조건하에서 화학식 54의 화합물로 산화시킨다. 화학식 54의 알데히드는 단계 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 화학식 Z-H의 화합물과 반응시켜, 생성된 케톤을 단계 4에 기술된 바와 같은 화학식 HA+의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
공정 E:
X가 -O- 또는 결합이고 d가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라, 공정 D로부터의 케톤 49로 개시하여 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로, 화학식 49의 화합물은 X가 -O-이고, R6a및 R7a가 각각 H이고, d가 1인 화학식 46D의 화합물로부터 다음 반응식에 따라서 제조한다:
여기서, R21이 알콕시 또는 -N(CH3)OCH3이고 R17이 상기 정의된 바와 같은 화학식 55의 화합물을 화학식 HO-(C(R8a)(R9a)b-T와 Cs2CO3또는 KHMDS와 같은 적합한 염기의 존재하에서 반응시켜 목적하는 에테르 46D를 수득한다.
단계 1:
단계 1에서, MaH와 같은 적합한 염기로 처리한 화학식 49의 화합물을 식 R33C(O)CH2R17또는 R33C(O)CH=CH2(여기서 R33은 알콕시 또는 -N(CH3)OCH3이고 R17은 상기 정의된 바와 같음)의 알킬화제와 반응시킨다.
단계 2:
단계 2에서, 화학식 56의 화합물을 공정 D의 단계 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 화학식 57의 대응하는 옥심으로 전환시킬 수 있다.
단계 3:
단계 3에서, 화학식 57의 화합물(또는 56, 즉, A'의 0이다)을 THF와 같은 적합한 불활성 유기 용매중에서, DIBAL과 같은 적합한 환원제로, 약 -100 내지 -20℃에서 처리하여 상응하는 알데히드 58(또는 케토-에스테스 56로부터의 락톨)로 전환시킨다.
단계 4:
단계 4에서, 화합물 58을 공정 B의 단계 9에 기술된 것과 유사한 방법으로 아민 ZH와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, R이 H이고, A'이 =O이고, X가 -O-이고 R33이 알콕시인 화학식 59의 화합물을 DIBAL과 같은 적합한 환원제로, THF와 같은 적합한 불활성 유기 용매중에서, 약 -100 내지 -20℃에서 처리하여 화학식 60의 상응하는 락톨로 전환시킨다.
이어서, 락톨을 공정 A의 단계 4에 기술된 바와 같인 아민 ZH와 반응시켜 아미노 알콜 6을 수득한다.
공정 F:
R이 H이고, d가 1이고, R6a및 R7a가 각각 H이고, X가 결합이고, -(C(R9a)(R8a))b-가 -CH(OH)(C(R8a)(R9a))b1-이고, b1이 0 또는 1이고, R8a및 R9a가 일반적으로 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 R15-페닐 또는 R15-벤질이 아니며, 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음 공정으로 제조한다(하기 반응식에서, Z의 예를 들면 4-히드록시-4-페닐피페리딘이지만, Z-H 아민 또는 사용할 수 있음):
단계 1에서, 화학식 63의 아민을 표준 방법을 사용하여 화학식 64의 산과 축합시키는데, 예를 들면 DCC 또는 EDCl과 같은 커플링제를 피리딘 또는 Et3N(경우에 따라)와 같은 염기의 존재하에서 THF와 같은 용매중에 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 사용한다.
단계 2에서, 화학식 65의 알켄은 알켄을 알콕사이트, 3급-암모늄 히드록사이드 또는 알콕사이드, 트리알킬 아민 또는 금속 플루오라이드 염과 같은 염기의 존재하에 니트로메탄중에서 환류시켜 화학식 66의 니트로-치환된 화합물로 전환시킨다. 니트로메탄은 용매로 작용할 수 있거나, 알콜, 에테르, DMSO 또는 DMF와 같은 다른 용매도 사용할 수 있다.
단계 3에서, 화학식 66의 니트로-옥소부틸 화합물을 Et3N과 같은 미량의 염기의 존재하에, THF 또는 CH2Cl2와 같은 불활성, 비히드록실 용매중에서 화학식 67의 올레핀 및 C6H5NCO와 반응시켜 화학식 68의 이속사졸리닐 화합물을 수득한다. 반응 온도 범위는 0 내지 40℃이고, 실온이 바람직하다.
단계 4에서, 케토 그룹은 예를 들면 보란-디메틸설파이드 착화합물과 같은 시약과 함께 환류시켜 환원시킨다. 단계 5에서, 이속사졸리닐 환은 당해 분야에 공지된 조건하에서 라니 니켈(Raney nickel)로 처리하여 개환시킨다. 단계 6에서, 케톤을 공정 A의 단계 6에 기술된 바와 같이 옥심으로 전환시킨다.
상기 제조된 히드록시 치환된 화합물은 예를 들면 죤스 시약으로 처리하여 상응하는 케톤으로 산화시킬 수 있다. 생성된 케톤은 공정 A의 단계 6에 기술된 방법을 사용하여 상응하는 비스-옥심으로 전환시킬 수 있다.
공정 G:
R이 H이고, d가 0이고, X가 -C(O)-이고, 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음 공정으로 제조한다(상기와 같이, 다른 Z-H 아민을 또한 사용할 수 있음):
단계 1에서, 화학식 66의 화합물을 공정 F의 단계 4와 유사한 방법으로 환원시킨다. 단계 2에서, 생성된 화학식 71의 니트로부틸 화합물을 R34가 페녹시와 같은 이탈 그룹, 또는 p-니트로페닐, 이미다졸릴 또는 할로게노와 같은 할성화 그룹인 화학식 72의 카복실 유도체와, 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에, DMSO와 같은 용매중에서 반응시킨다. 반응 온도 범위는 0 내지 30℃이다.
단계 3에서, 니트룹 그룹은 Et3N과 같은 염기의 존재하에 CH3CN과 같은 용매 중에서 CS2로 처리하여 옥심으로 전환시킨다. 상기 옥심은 공정 A의 단계 6에 기술된 방법으로 화학식 1의 다른 옥심, 즉, A가 =N-OR1이고 R1이 H가 아닌, 화학식 1의 옥심으로 전환시킬 수 있다.
유사하게, d가 0이고, X가 결합이고, -(C(R9a)(R8a)b-가 CH(OH)CH2-이고 나머지 변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를들면 NaBH4로 처리한 다음, 니트로 그룹을 상기한 바와 같이 옥심으로 전환시켜 화합물 73의 케토 그룹을 환원시켜 제조한다.
공정 H:
R이 H이고, d가 0이고, X가 -NH-이고, A가 =NH이고, -(C(R9a)(R8a)b-T가 -(CH2)b2-T(여기서 b2는 1 또는 2임)이고, 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음 공정으로 제조한다(상기와 같이, 다은 Z-H 아민도 사용할 수 있음):
단계 1에서, 화학식 71의 니트로부틸 화합물을 Et3N과 같은 염기의 존재하에 CH3CN과 같은 용매중에서 CS2로 20 내지 70℃에서 처리하여 상응하는 니트릴로 환원시킨다.
단계 2에서, 화학식 74의 니트릴을 승온에서 식 NH2-(CH2)-b2-T의 아민과 트리알킬모늄과 같은 촉매의 존재하에, CH2Cl2또는 톨루엔과 같은 용매중에서 반응시킨다.
다음 공정을 사용하여 -(C(R9a)(R8a)b가 -(CH2(C(R9a)(R8a))이고 A가 =NOR1인 유사한 화합물을 제조할 수 있다:
단계 1에서, 화학식 74의 화합물을 히드록실아민으로 처리하여 제조한, 화학식 75의 옥심아미드를 화학식 72의 카르보닐 화합물과 피리딘관 같은 용매중에 약 70℃에서 반응시켜 화학식 76의 옥사디아졸릴 화합물을 수득한다.
단계 2에서, 옥사디아졸릴 화합물은 LAH와 같은 환원제로, 에테르와 같은 용매중에서, 20 내지 60℃에서 처리하여 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
출발 물질의 제조:
화학식 27의 출발물질은 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
여기서, X는 -NR6- 또는 -S-이고, Z, R4, R5, R6a및 R7a은 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
단계 1에서, R5가 상기 정의된 바와 같은 화합물 1을 12 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제로 CH3CH, THF 또는 DMF와 같은 유기 용매중에서 0 내지 25℃의 범위에서 처리하여 할로락톤 9를 수득한다.
단계 2:
단계 2에서, 화합물 9를 알콜 R22OH(여기서 R22는 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬 그룹, 바람직하게는 메틸임)에 용해시킨다. CS2CO3또는 Na2CO3와 같은 염기를 가하고 혼합물을 0 내지 50℃에서 교반시켜 에폭사이드 10을 수득한다.
또다른 방범으로, 1의 저급 알킬 에스테르를 디메틸 디옥시란 또는 m-CPBA와 같은 적합한 에폭시화제로 에폭시화시켜 화학식 10의 화합물을 수득한다.
단계 3:
단계 3에서, CH3OH, CH3CH2OH, 더욱 바람직하게는 CF3CH2OH와 같은 알콜중 에폭사이드 10의 용액을 화학식의 친핵체(여기서 X는 -NR6- 또는 -S-이고, R4는 상기 정의된 바와 같음)로 0 내지 90℃에서 처리하여 락톤 11을 수득한다.
단계 4:
공정 A의 단계 3 및 4의 반응을 이용하여, 화학식 11의 락톤을 화학식 27의 목적하는 생성물로 전환시킨다.
유사한 방법으로, 화학식 28의 출발물질로부터 개시하여 화학식 10의 에폭사이트를 화학식 NH(R6)-T의 아민으로 처리하고 생성된 락톤을 화학식 28의 화합물로 전환시켜 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 화학식 28에서, X는 -NR6-이고, T, Z, R5, R6및 R7a는 상기 정의한 바와 같다.
또한 유사한 방법으로, 화학식 10의 에폭사이드를 식 HS(C(R8a)(R9a))b-T의 티올로 처리하여 상응하는 락톤을 수득할 수 있으며, 이는 공정 A의 단계 3 및 4를 이용하여 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 설파이드는 m-CPBA 또는 칼륨 퍼옥시모노설페이트와 같은 적합한 시약으로 산화시켜 설폭사이드 및 설폰으로 전환시킬 수 있다.
화학식 21의 디올 출발 물질을 다음 반응식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
상기식에서 , Z 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1:
단계 1에서, 화합물 1을 CH2Cl2또는 톨루엔, 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 불활성 유기 용매중에 용해시키고, (COCl)2, SOCl2또는 PCl3, 가장 바람직하게는 (COCl)2와 같은 시약으로 촉매량의 DMF의 존재하에 0 내지 75℃에서 처리하여 화합물 18을 수득한다.
단계2:
단계 2에서, 화합물 18을 피리딘 실온에서 용해시키고, 상기 정의한 바와 같은 화학식 5의 아민으로 처리하여, 화합물 19를 수득한다. 또다른 방법으로, 화합물 18을 CH2Cl2또는 톨루엔, 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 불활성 유기 용매중에 용해시키고,
상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Et3N 또는 (CH3)3N과 같은 3급 아민 염기를 가한 다음, 아민 5를 가한다; 상기 반응물을 실온으로 가온시켜 생성물 19를 수득한다. EDC 커플링과 같은, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 커플링 방법을 또한 사용할 수 있다.
단계 3:
단계 3에서, 아미드 19를 표준 환원 공정으로 대응하는 아민으로 전환시키는데, 예를 들면, 불황성 유기 용매중에 용해시키고 환원제로 0 내지 80℃에서 처리하여 아민 20을 수득한다. 적합한 용매로는 에테르, THF, CH2Cl2및 톨루엔이 있으며, 바람직하게는 THF이다. 환원제로는 LAH, BH3·Me2S 및 DiBAL-H, 바람직하게는 LAH가 있다.
단계 4:
단계 4에서, 아민 20을 표준 디히드록실화 공정으로 디올 214로 전환시키는데, 예를들면, 실온에서 아세톤 및 물의 혼합물에 용해시키고 NMO 및 OSO4로 처리한다.
공정 A에 사용하기 위한 중간체 푸라논, 예를들면 화하식 62의 푸라논을 하기와 같인 제조할 수 있다.
화학식 61의 푸라논을 여러가지 친핵체, 예를들면, 티올레이트, 아지드 및 아릴 음이온과 공액 부가 반응을 수행하여 화학식 62의 화합물을 수득한다. 예를들면, Q가 페닐인 화학식 62의 화합물은 61을 CuCN 및 (CH3)3SiCl의 존재하에서 페닐리튬으로 처리하여 제조한다.
상기 공정에서, T 및 Q는 일반적으로 예를들면 R5-페닐 및 R4-페닐이 있지만, 유사한 공정을 사용하여 T 및 Q가 치환된 페닐이 아닌 화합물을 제조할 수 있다.
상기 공정에 관련되지 않는 반응성 그룹은 상기 반응후 표준 공정으로 제거할 수 있는 통상적인 보호 그룹 사용하여 반응중에 보호할 수 있다. 하기 표 1에 전형적인 보호 그룹을 나타낸다:
[표 1]
화학식 1의 화합물은 NK1및 또는/ NK2및 NK3의 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 상기 수용체의 활성에 의해 유발되거나 더욱 악화되는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 통상적인 경구 투여형, 예를 들면 캡슐제, 정제, 산제, 카세, 현택제 또는 액제로, 또는 주사가능한 투여형, 예를들면 액제, 현탁제, 또는 재조제용 산제로 투여할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 공지된 제약 제형 기술을 사용하여 통상의 부형제 및 첨가제로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제로는 비독성 및 화학적 혼화성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 활탁제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 등이 있다.
천식, 기침 기관지경련, 염증성 질환, 편두통, 유해수용 및 위장질환 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 일일 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15mg/kg이다. 평균 체중이 70kg인 경우, 투여량 범위는 일일 약 1 내지 약 1500mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg, 더욱 바람직하게는 일일 약 50 내지 약 500mg/kg로, 단독 투여 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 그러나, 정확한 투여량은 임상의에 의해 결정되며 투여할 화합물의 효과, 환자의 연령, 체중, 조건 및 반응에 따른다.
출발 물질 및 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Me는 메틸이고, Bu는 부틸이고, B는 브로모이고, Ac는 아세틸이고, Et는 에틸이고, Ph는 페닐이다.
제조예 1
1-피페리딘부탄올
단계 1:
무수 DMF(500㎖)중의 3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜산(100g, 461mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, CS2CO3(100g, 307mmol, 066당량)로 처리한다. 생성된 오염된 백색 슬러리(slung)를 15 분간 교반시킨 다음 주사기를 통하여 CH3I(33㎖, 530mmol, 1.15당량)를 가한다. 1시간 후, 추가의 DMF(250㎖)를 가하여, 14시간 동안 슬러리를 교반하고 EtOAc(1.5ℓ)와 NaHCO3의 반포화 수용액(500㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 상기 수성층을 EtOAc(1ℓ, 500㎖)로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 NaHCO3의 반포화 수용액(500㎖) 및 물(5x500㎖)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 담갈색 침상으로 메틸 3-(3,4-디크로로페닐)-2-프로페노에이트 105.4g(456mmol, 99%)을 수득한다.
단계 2:
대형 주위 온도 수욕 속에서 냉각시킨, 무수 THF(205㎖)중의 단계 1의 생성물(15g, 65mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 디발(Dibal)-H(140㎖, 140mmol, 2.15당량)로 처리한다. 생성된 용액을 30분간 23℃에서 교반시키고, Et2O(500㎖)로 상기 혼합물을 희석하고, 15% NaOH(15㎖)로 처리한다. MgSO4를 가하여 무색 침전을 일으킨다. 알루미늄염을 조악한 유리 프리트(glass frit)를 통하여 여과 제거한다. 고체를 Et2O(1ℓ)로 세척하고 여액을 진공하에서 농축시켜 오염된 백색 고체로서 3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜-1-올을 13.2g(65mmol, 99%)수득한다.
단계 3:
CH2Cl2(250㎖) 중의 단계 2의 생성물(13.2, 65mmol)의 용액을 0℃에서 피리딘(7.89㎖, 97.5mmol, 1.5당량) 및 디메틸아미노피리딘(397mg, 3.25mmol, 0.05당량)으로 처리한 다음, CH3COCl(6.48㎖, 74.75mmol, 1.15당량)로 처리한다. 상 혼합물을 23℃로 가온시키고, 1M HCL(100㎖)에 붓고 생성된 유기층을 다시 1M HCl(100㎖)로 세척한 다음, 물(5x100㎖; pH=6.5 내지 7)로 세척한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 무색 오일로서 3-(3,4-디클로로페닐)2-프로펜-1-올을 15.4g(62.9mmol, 97%) 수득한다.
단계 4:
무수 THF(250㎖)중의 단계 3의 생성물(15g, 61mmol, 톨루엔으로 공비증류시켜 건조시킨 것, 1x50㎖)의 용액을 -78℃에서 클로로트리에틸실란(20.2㎖, 12mmol, 2.0당량)으로 신속하게 처리한 다음, 갈륨 비스(트리메틸실릴)아미드(183㎖, 91.5mmol, 톨루렌중 0.5M 1.5당량)를 깔대기를 통하여 50분간에 걸쳐 가한다. 상기 혼합물을 23℃로 가온시키고 환류 온도로 3시간 동안 가열한다. 상기 용액을 밤새 천천히 냉각시킨 다음, NH4Cl 포화용액(150㎖)로 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 강력하게 교반시키고, 1M HCl(150㎖)로 처리한 다음 Et2O(500㎖)로 추출한다. 수층을 Et2O(400㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 5%로 NaOH(300㎖)로 세척한 다음 5% NaOH(8x150㎖)로 추출한다. 수층을 합하여 5℃로 냉각시키고, 5 내지 10℃에서 유지시켜, 진한 HCl(약 175㎖)로 pH 1로 산성화한다. 수층을 CH2Cl2(2x800㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 담황색 오일로서 3-(3, 4-디클로로페닐)4-펜텐산을 수득한다.
단계 5:
무수 CH2Cl2(600㎖) 중의 단계 4의 생성물(5.0g, 20.4mmol)의 용액을 정제된 m-CPBA(7g, 40mmol, 2당량)[벤젠 250㎖중의 시판되는 55% mCPBA 13g을 pH 7.4인 완충액(5x30㎖)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 순수한 m-CPBA 약 9g을 수득함]로 처리한다. 48시간 동안 교반시키고, 암벌리스트(Amberlyst) 15(1.2g)를 가하고 상기 혼합물을 8시간 동안 교반시킨다. 중간 다공도 유리 프리트를 통하여 여과하여 암벌리스트를 제거하고, EtOAc로 세정한다. 여액을 Na2SO4:NaHCO3포화용액(1:1)(100㎖)로 세척한다. 생성된 유기층을 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 헥산:CH2Cl2(1:1)중에 용해시키고 여과하여 무색 연질 고체로서 4-(3,4-디클로로페닐)-디히드로-5-(히드록시메틸)2(3H)-푸라논의 이성체 혼합물(3:2, 트랜스/시스) 3.3g(12.6mmol, 62%)을 수득한다. 여액을 농축시켜 점성 오일 2.0g을 수득한다. 상기 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 7x15 cm; 용매: 헥산:EtOAc, 5:4 구배 내지 1:1)로 정제하여 오일로서 순수한 시스 이성체 1.07g(4.1mmol, 20%)을 수득하는데, 전체 수율은 4.3g(16.47mmol, 81%)이다.
단계 6:
무수 DMF(10㎖)중의 단계 5의 생성물(3.3g, 12.6mmol, NMR에 의해 3:2 비의 부분입체이성체)의 용액을 3,5-비스트리플루오로메틸벤질브로마이드(5.9㎖, 32.2mmol, 2.5당량)로 처리한 다음 Ag2O(5.8g, 25.3mmol, 2당량)로 처리하여, 상기 용기를 호일로 싸고 2.5일간 교반시킨다. 생성된 조 물질을 헥산:EtOAc(1:1)로 채운 실리카 겔의 패드(10cm×4cm)에 가한다. TLC에 의해 더이상 생성물이 용출되지 않는 것으로 밝혀질 때까지 상기 패드를 동일한 용매로 세척하고 생성된 여액을 진공하에서 농축시켜 고체로서 조 생성물(10g)을 수득한다. 생성된 잔사를 헥산:EtOAc(4:1)에 용해시키고 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 7.5×19cm; 용매: 헥산:EtOAc, 4:1))로 3.33g(6.8mmol, 54%) 및 대응하는 시스 이성체 1.08g(2.2mmol, 17%)를 수득하며 전체 수율은 71%이4다.
트랜스 이성체:HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C20H15O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 487.0302, 실측치: 487.0312.
시스 이성체:HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C20H15O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 487.0302, 실측치: 487.0297.
단계 7:
무수 CH2Cl2(50㎖)중의 단계 6의 생성물의 시스 이성체(2.1g, 4.31mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 디발-H(5.1㎖, 5.1mmol), 1.2당량; CH2Cl2중 1M)로 처리한다. 2시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 상기 용액을 NaF(905mg, 22mmol, 5당량) 및 물(400㎕, 22mmol, 5당량)으로 처리한다. 상기 현탁액을 23℃로 가온시키고 45분간 교반시킨다. 상기 혼합물을 Et2O(500㎖)로 희석시키고 헥산:EtOAc(1:1)로 채운 실리카 겔 패드(6.5cm×2cm; 150㎖ 진공 유리 프리트)를 통하여 여과한다. TLC에 의해 더이상 생성물이 나타나지 않을 때까지 상기 패드를 헥산:EtOAc(1:1)로 세척한다(약 600㎖). 여액을 농축시켜 1.92g(3.86mmol, 915)을 수득하는데 이는 추가 정제없이 사용한다.
단계 8:
2,2,2-트리플루오로에탄(10㎖) 중의 단계 7의 생성물(1.92g, 3.86mmol)의 용액을 분말 3Å MS(3.5g)로 처리한 다음 4-히드록시-4-페닐피페리딘으로 처리한다. 생성된 현탁액을 N2하에서 1시간 동안 23℃에서 교반시킨 다음, NaCNBH3(533mg, 8.6mmol, 2당량)을 가하고 20시간 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물을 TLC에 의해 더이상 생성물이 나타나지 않을 때까지 EtOAc:트리에틸아민(9:1)으로 채우고 용출시키는 실리카 겔 패드(9.5cm×2.5cm; 600㎖, 진공 유리 프리트)를 통하여 여과한다. 용매를 제거하여 무색 포움으로서 표제 화합물 2.77g(90%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+Na+): m/e
[C31H32O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 650.1633, 실측치: 650.1647.
제조예 2
제조예 1의 단계 6의 트랜스 이성체를 사용하여, 제조예 1의 단계 7 내지 8의 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H)+:m/e
[C31H32NO3Cl2F6]+에 대한 계산치:650.1663, 실측치:650.1654.
제조예 3
단계 1 내지 2:
무수 벤젠(15㎖)중 제조예 1의 단계 4의 생성물(1.6g, 6.5mmol)의 용액을 5℃에서 ClCOCOCl(680㎕, 7.8mmol, 1.2당량)로 처리한 다음 DMF(10㎕)로 처리한다. 생성된 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켜, 벤젠(1×15㎖)과 공비증류시켜, 무수 CH2Cl2(15㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 무수 CH2Cl2(20㎖)중의 4-히드록시-4-페닐 피페리딘(2.3g, 13mmol, 2당량)의 용액을 피리딘(1.57㎖, 19.5mmol, 3당량)으로 처리하고 0℃로 냉각시킨다. 20분간에 걸쳐 캐눌라를 통하여 산 클로라이드를 가한다. 생성된 용액을 15분간 교반시키고, 23℃로 가온시키고, CH2Cl2(150㎖)희석시키고 10% 시트르산 수용액(2×50㎖), 물(1×50㎖) 및 NaHCO3포화수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하여, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(컬럼:7×14cm; 용출제; 헥산/EtOAc(1:1)(1ℓ) 구배 내지 헥산/EtOAc(3:5)(2ℓ)로 정제하여 목적하는 아미드를 무색 고체로서 1.995g(4.94mmol, 76%)을 수득한다.
단계 3:
무수 THF(50㎖)중의 단계 2로부터의 아미드(4.11g, 10.2mmol)의 용액을 LiAlH4(에테르중의 1M 용액 20.4㎖, 20.4mmol, 2당량)로 처리한다. 23℃에서 30분간 교반시킨 다음 상기 혼합물을 Et2O(300㎖)에 붓고 물(750㎕)로 처리한 다음, 15% NaOH(750㎕)로, 이어서 물(3㎖)로 처리한다. 생성된 알루미늄염을 유리 프리트를 통하여 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 헥산/EtOAc/트리에틸 아민(49:49:2) 중에 용해시키고 용매 800㎖로 용출시키는 실리카 겔(10×4cm)의 플러그를 통하여 여과한다. 상기 여액을 농축시켜 황색 오일로서 목적하는 아민 3.38g(8.67mmol, 85%)을 수득한다.
단계 4:
아세톤/물(15㎖/30㎖) 중의 단계 8의 생성물(3.0g, 7.69mmol)의 용액을 NMO(1.35g, 11.5mmol, 1.5당량)로 처리한 다음 O2O4(t-부탄올중의 2.5% w/w 용액 3.9㎖, 0.38mmol, 0.05당량)로 처리한다. 17시간 동안 교반시킨후, 상기 혼합물을 Na2SO3포화 수용액(100㎖)으로 처리하고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 수용액을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출하여, 생성된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(7×20cm; 용출제; 구배: CH2Cl2/CH3OH/트리에틸아민(180:5:150) 내지 (140:5:50) 내지 (100:5:150) 내지 (10:1:1)로 정제하여 담갈색 오일로서 트랜스 디올 932mg(2.19mmol, 29%)을 수득하고 시스 디올의 경우 무색 오일로서 1.455g(3.4mmol, 45%)을 수득한다. 혼합 분획을 풀링(pooling) 하여 이성체 혼합물로서 생성물 221mg을 추가로 수득하여 전체 수율은 6.11mmol, 80%가 된다.
HRMS(FAB, M+H+):m/e
[C22H28Cl2NO3]+에 대한 계산치:424.1446, 실측치:424.1435.
제조예 4
아세톤(90㎖, 0℃)중의 제조예 1의 생성물(2.0g, 2.08mmol)의 용액을 죤스시약[H2SO4중 H2CrO49㎖(약 8M)]으로 처리한다. 밝은 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, CH2Cl(150㎖)와 NaHCO3포화 수용액(150㎖) 사이에 분배시킨다. 수층을 CH2Cl2(3x150㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 NaHCO3(150㎖)로 다시 추출한 다음, 건조(NaSO4)시키고 농축시켜 조 생성물 1.94g을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼:4cmx15cm; 용출제:EtOAc:헥산:트리에틸아민(66:33:2))로 정제하여 무색 포움으로서 표제 화합물(2.53mmol, 82%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+):m/e
[C31H30NO30Cl2F6]+에 대한 계산치:648.1507, 실측치:648.1496.
[제조예 5]
β-(3, 4-디클로로페닐)-4-히드록시-α-[(메틸페닐아미노)메틸]-4-페닐-1-피페리딘 부탄올
단계 1: 무수 CN3CN중 제조예 1의 단계 4의 생성물(6.4g, 26mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 I2(19.8g, 78mmol, 3당량)로 처리한다. 상기 용액을 0℃에서 100시간 동안 보관한 다음, NaHCO3포화 수용액(250㎖)/Na2SO4포화 수용액(100㎖)Et2O(400㎖)에 붓는다. 수층을 Et2O(200㎖)로 추출하고 Et2O 층을 합하여 Na2SO4포화 수용액(25㎖) 및 염수(100㎖)의 혼합물로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 고체를 수득한다. 조 물질을 재결정화(뜨거운 이소프로판올, 2x)로 정제하여 오염된 백색 고체로서 4-(3,4-디클로로페닐)-디히드로-5-(요도오메틸)-2(3H)-푸라논 7.42g(19.9mmol, 77%)을 수득한다.
단계 2:
무수 CH3OH(15㎖) 중의 단계 1의 생성물(1.5g, 4.02mmol)의 용액을 N2하에서 Cs2CO3(1.57g, 4.8mmol, 1.2당량)으로 처리한다. 30분간 교반시킨 다음, 상기 현탁액을 Et2O(200㎖)/물(100㎖)에 붓는다. 수층을 Et2O(100㎖)로 추출하고, 에테르층을 합하여 NaCl 포화수용액 40㎖로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 무색 오일로서 메틸 β-(3,4-디클로로페닐)-옥시란프로파노에이트 1.11g(4.02mmol, (99%)을 수득한다.
단계 3:
2,2,2-트리플루오로에탄올(1㎖)중의 단계 2의 생성물(368mg, 1.34mmol)의 용액을 N-메틸 아닐린(217㎕, 2.01mmol, 1.5당량)으로 처리하고 23℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음 80℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 23℃로 냉각시키고, 진공하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(컬럼:2.5cmx12cm; 용출제: 헥산:EtOAc:1))로 정제하여 백색 고체로서 4-(3,4-디클로로페닐)-디히드로-5-[(메틸페닐아미노)메틸]-2(3H)-푸라논 446mg(1.3mmol, 97%)을 수득한다.
단계 4:
무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 단계 3의 생성물(435mg, 1.24mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 디발-H(1.56㎖, CH2Cl2중의 1M)로 처리한다. 상기 용액을 2시간 동안 교반시킨 다음, NaF(273mg, 6.5mmol, 5당량)와 물(117㎕, 6.5mmol, 5당량)을 가한다. 상기 혼합물을 Et2O(100㎖)로 희석시키고 23℃로 가온시킨다. 상기 혼합물을 MgSO4로 처리하고 10분간 교반시키고, 소결된 유리 프리트를 통하여 여과하여 농축시킨다. 잔사를 헥산:EtOAc(1:1)에 용해시키고 실리카 겔 패드(7x7cm)를 통하여 헥산:EtOAc(1:1) 약 150㎖로 여과한다. 여액을 농축시켜 무색 필름으로서 목적하는 락톨 415mg(1.17 mmol, 95%)을 수득한다.
단계 5:
2,2,2-트리플루오로에탄올중의 단계 4의 생성물(415mg, 1.17mmol)의 용액을 4-히드록시-4-페닐 피페리딘(450mg, 2.54mmol, 2당량) 및 3Å MS(1g)로 처리한다. 2시간 동안 교반시키고, 상기 혼합물을 NaCNBH3(157mg, 2.54mmol, 2당량)로 처리하고 생성된 현탁액을 16시간 동안 강력하게 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 조 물질을 EtOAc에 용해시켜 헥산:EtOAc:트리에틸아민(66:33:2)가 채워진 실리카 겔 컬럼(3.5x12cm)에 가하여 구배 용출:EtOAc:트리에틸아민(98:2) 내지 EtOAc:CH3OH:트리에틸아민(80:20:2)로 용출시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 569mg(1.11mmol, 95%) 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+)에 대한 계산치:513.2076, 실측치:513.2063
제조예 5A 내지 5C의 화합물을 단계 3에서 적합한 아민을 사용하여 유사한 방법으로 제조한다:
제조예 6
치환된 피페리딘-방법 A
단계 1:
CH3OH(500㎖)에 4-아미노메틸-피페리딘(30.00g, 0.263몰)을 용해시키고, N2하에서 -30℃로 냉각시키고, CH3OH(100㎖) 중에 디-t-부틸 디카보네이트(38.23g, 0.175몰)를 적가하여, 23℃로 천천히 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 농축시키고, CH2Cl(700㎖)를 가하여, NaCl 포화 수용액(2x200㎖)으로 세척하여, 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시켜 표제 화합물과 1,1-디메틸에틸-4-[(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)메틸]-1-피페리딘카복실레이트의 86:14 혼합물 36.80g을 수득한다.
단계 2A:
무수 CH2Cl(350㎖)에 단계 1의 생성물(19.64g, 0.0916몰, 22.84g의 혼합물)을 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각시킨다. 피리딘(10.87g, 11.1㎖, 0.137몰)을 가한 다음 클로로발레릴 클로라이드(15.63g, 13.0㎖, 0.101몰)를 가하고, 23℃을 가하고, 층을 분리하여 CH2Cl(2x250㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 1000㎖; 용출제: 1:1 EtOAc:헥산, 이어서 EtOAc)로 정제한다 .적합한 분획을 합하고 농축시켜 무색 오일로서 25.36g(0.0762몰, 84%)을 수득한다.
MS(Cl/CH4):m/e 333(M+1).
단계 2B:
단계 1의 생성물을 단계 2A에 기술된 방법과 유사한 공정으로, 클로로부틸 클로라이드를 사용하여 처리한다.
MS(FAB):m/e 319(M+1).
단계 3:
제조예 6A:
NaH(3.84g, 0.160몰, 60중량% 6.40g)를 헥산(25㎖)으로 세척하고, 무수 THF(150㎖)에 현탁시키고 N2하에서 0℃로 냉각시킨다. 단계 2A의 생성물(25.35g, 0.0762몰)을 무수 THF(150㎖)에 적가한다. 23℃에서 30분간 교반시키고, 6시간 동안 환류시켜 23℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시키고 물(150㎖) 밀 1N HCl(150㎖)를 가한다. 농축시키고 EtOAc(3x200㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔; 용출제; 5% CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 21.62g(0.0729몰, 96%)을 수득한다.
MS(FAB): m/e 297(M+1).
제조예 6B:
단계 2B의 생성물을 제조예 6A에 기술된 방법과 유사한 공정으로 처리한다. MS(FAB):m/e 283(M+1).
제조예 6C:
제조예 6A의 생성물(1.50g, 5.06mmol)과 무수 THF(20㎖) 중의 로슨 시약(Lawesson reagent)(1.13g, 2.78mmol)을 N2하에서 합한다. 23℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 농축시키고 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 200㎖; 용출제: 1:1 EtOAc:헥산, 1:2 EtOAc:헥산, 이후 1:1 EtOAc:헥산)로 정제한다. 적합한 분획을 합하여 농축시켜 녹색 오일로서 1.30g(4.16mmol, 82%)을 수득한다.
MS(FAB): m/e 313(M+1).
제조예 6D:
제조예 6A의 생성물(2.50g, 8.43mmol)을 무수 THF(30㎖)에 용해시키고, 보란 -DMS(THF중의 2.0M 16.9㎖, 33.74mmol)를 가하여 20시간 동안 환류시킨다. 0℃로 냉각시키고 CH3OH(20㎖)를 가한다. 농축시키고, EtOH(50㎖) 및 K2CO3(4.66g, 33.74mmol)를 가한다. 4시간 동안 환류시키고 23℃로 냉각시킨다. 물(100㎖)을 가하고, 농축시키고 CH2Cl2(4×50㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 200㎖; 용출제: 7% CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 1.72g(6.09mmol, 72%)을 수득한다.
제조예 6E
제조예 6A의 생성물(1.50g, 5.06mmol)을 무수 THF(20㎖)에 용해시키고, N2하에서 -78℃로 냉각시킨다. [(CH3)3Si]2NLi(THF중의 1,0M 5.5㎖, 5.5mmol)를 가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 브로모메틸시클로프로판(0.820g, 0.59㎖, 6.07mmol)을 가하고 23℃로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. NH4Cl 포화 수용액(40㎖)를 가하고, EtOAc(3×30㎖)로 추출하고, 유기 추출액을 합하여 NaCl 포화 수용액을 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 200㎖; 용출제: 2% CH3OH-CH2Cl2이후 4% CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 0.93g(2.65mmol, 53%)을 수득한다.
MS(FAB): m/e 351(M+1).
제조예 6F:
제조예 6A의 생성물을 제조예 6G에 기술된 방법과 유사한 공정으로, 알릴 브로마이드를 사용하여 처리한다.
MS(Cl/CH4): m/e 337(M+1).
단계 3:
제조예 6A 내지 6H의 생성물을 별도로 CH2Cl2에 용해시키고 트리플루오로아세트산을 가하여 23℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 농축시키고, 1N NaOH를 가하여, CH2Cl2로 추출하여, 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켜 대응하는 치환된 피페리딘을 수득한다:
제조예 7
치환된 피페리딘-방법 B
단계 1:
제조예 7A:
티탄 이소프로폭사이드(3.75g, 3.9㎖, 13.2mmol) 및 무수 CH2Cl2(4㎖) 중의 1-벤질-4-피페리돈(2.00g, 10.6mmol)과 3-피롤리날(0.92g, 10.6mmol)을 합한다. 23℃, N2하에서 5시간 동안 교반시킨다. EtOH(30㎖)와 NaCNBH3(0.66g, 10.6mmol)을 가하고 16시간 동안 교반시킨다. 물(50㎖)과 CH2Cl2(50㎖)를 가하고, 셀라이트를 통하여 여과하여, 여액층을 분리하고 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 NaHCO3포화수용액을 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카겔 150㎖; 용출제: 10% CH3OH와 NH3-CH2Cl2, 15% CH3OH와 NH3-CH2Cl2, 이어서 20% CH3OH와 NH3-CH2Cl2)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 무색 오일로서 1.88g(7.22mmol, 68%)을 수득한다.
MS(Cl/CH4: m/e 261(M+1).
제조예 7A의 공정과 적합한 아민을 사용하여 제조예 7B 및 7C를 제조한다.
제조예 7B:
MS(FAB): m/e 302*M+1).
제조예 7C:
MS(Cl/CH4): m/e 271(M+1).
단계 2:
단계 7A, 7B 및 7C 각각을 CH3OH중의 Pd/C 촉매 및 포름산으로 23℃, N2하에서 16시간 동안 처리한다. 각각의 혼합물을 CH3OH로 세척하는 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜, 1.0 N NaOH를 가하고 1:4 EtOH:CH2Cl2로 추출하고, 여과하고 농축시켜 제조예 7-1, 7-2 및 7-3을 수득한다.
제조예 8
치환된 피페리딘-방법 C
단계 1:
1,1-디메틸에틸 4-포르밀-피페리딘카복실레이트와 적합한 아민을 사용하여 실시예 42, 단계 9, 제조예 8A, 8B 및 8C에 기술된 공정과 유사한 환원성 아민화 공정으로 제조예 8A, 8B 및 8C를 제조한다:
제조예 8A:
MS(C1/이소부탄): m/e 313(M+1).
제조예 8B:
MS(C1/CH4): m/e 313(M+1).
제조예 8C:
MS(FAB): m/e 299(M+1).
단계 2:
제조예 6의 단계 3에 기술된 공정을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
제조예 9
치환된 헵탄- 및 헥산알데히드
단계 1:
무수 Et2O(50㎖) 중의 4[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]부티르산(5.15g, 17.55mmol)의 현탁액을 SOCl2(2.6㎖, 2당량)로 처리하고 피리딘 3방울을 가한다. 주위 온도에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 피리딘 히드로클로라이드로부터 상기 용액을 기울여 따르고 진공하에 증발시켜 오일로서 산 클로라이드(5.4g, 99%)를 수득한다.
THF 중의 [(CH3)3Si]2NLi(50㎖, 8.3g, 49.63mmol)의 1M 용액-30℃로 냉각시키고 무수 THF(20㎖)중의 3,4-디클로로페닐아세트산(4.09g, 19.8mmol)의 용액을 적가하여, 상기 온도 또는 -14℃ 이하에서 유지시킨다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(10㎖)중 4-[(3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]부틸 클로라이드(5.41g, 16.97mmol)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 1N HCl 50㎖와 빙상에 붓고, 30분간 교반시키고 수층을 EtOAc로 추출한다. NaHCO3포화 수용액(200㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켜 조 생성물 7.5g을 수득한다. 실리카 겔(입자 크기 32-63) 180g 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산:CH2Cl2(70:30))로 정제하여 표제 결정성 화합물 3.86g(8.71mmol, 51%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHZ) δ : 7.72(s, 1H Ar), 7.60(s, 2H Ar), 7.41(d, J=8.3, 1H, Ar), 7.29(s, 1H Ar), 7.02(m, 1H Ar), 3.66(s, 2H, CH2), 2.72(t, 2H, CH2, J=7), 2.54(t, 2H, CH2, J=7), 1.94(m, 2H, CH2).
IR(CH2Cl2): 1720 cm-1(C=O).
적합한 산과 유사한 공정을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
수율: 66%.1H NMR(CDCl3, 200 MHZ) δ : 7.72(s, 1H Ar), 7.60(s, 2H Ar), 7.38(d, 1H Ar, J=8), 7.26(1H Ar), 6.98(m, 1H Ar), 3.65 (s, 2H, CH2), 3.02(t, 2H, CH2, J=6.4), 2.86(t, 2H, CH(t, 2H, CH2, J=6.4)).
IR(CH2Cl2): 1720 cm-1(C=O).
수율: 60%. FAB-Ms: m/z 383([C19H20 35Cl2O4+ H]+, 47%).
단계 2:
무수 THF(200㎖)중의 단계 1의 생성물(3.80g, 8.57mmol)의 용액을 THF중의 [(CH3)3Si]2NLi(9.35㎖, 9.3mmol)의 용액에 -78℃에서 가한다. THF(10㎖)중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(1.18g, 8.58mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고, KI 1.2g을 가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. NH4Cl 포화 수용액 10㎖를 가하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 상기 잔사를 CH2Cl2(150㎖)와 H2O(150㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 NaHCO3포화 수용액(150㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 진공하에 증발시켜 오일성 생성물 3.6g(77%)을 수득한다.
FAB-Ms: m/z 544([C23H21 35Cl2F6NO3+ H]+, 61%).
단계 2의 공정을 사용하여, 단계 1의 화합물 9-1A 및 9-1B를 처리하여 다음 화합물을 수득한다:
수율: 77%, FAB-Ms: m/z 530([C22H19 35Cl2F6NO3+ H]+, 52%).
수율: 77%. FAB-Ms: m/z 484([C23H27 35Cl2NO6+ H]+, 30%).
단계 3:
무수 피리딘(10㎖)중의 단계 2의 생성물(3.5g, 6.43mmol)의 용액을 0-메톡실아민 HCl(0.65g, 7.78mmol)로 처리하고 60℃로 1시간 동안 가열한다. 피리딘을 진공하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배한다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 증발시켜 E-와 Z-옥심의 혼합물을 수득한다. SiO2(입자 크기 32-63) 120g과 용출제: EtOAc:헥산(20:80)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 E-옥심과 Z-옥심을 분리하여 E-이성체 2.91g(79%)과 Z-이성체 0.47g(12.8%)을 수득한다.
9-3(E): FAB-Ms (E-이성체): m/z 573([C24H24 35Cl2F6N2O3+ H]+, 27%).
1H NMR-E-이성체(CDCl3, 300 MHz) δ 4.08(H-γ).
9-3(Z): FAB-Ms(Z-이성체): m/z 573([C24H24 35Cl2F6N2O3+ H]+, 70%).
1H NMR-Z-이성체(CDCl3, 300 MHz) γ 4.69(H-γ).
단계 3의 공정을 사용하여, 화합물 9-3A 및 9-3B를 처리하여 다음 화합물을 수득한다:
수율: E-이성체(융점 62 내지 64℃) 73%와 Z-이성체 18%.
9-3A(E): Ms-Cl+/CH4(E-이성체): m/z 559([C23H22 35Cl2F6N2O3+ H]+, 100%).
1H NMR-Z-이성체(CDCl3, 300 MHz) δ 4.11(H-γ).
9-3A(Z): Ms-Cl+/CH4(Z-이성체): m/z 559([C23H22 35Cl2F6N2O3+ H]+, 100%).
1H NMR-E-이성체(CDCl3, 300 MHz) δ 4.71(H-γ).
수율: E-이성체(융점 114 내지 118℃) 61%와 오일성 Z-이성체 23%.
9-3B(E): FAB-Ms(E-이성체): m/z 513([C24H30 35Cl2N2O6+ H]+, 42%).
1H NMR-E-이성체(CDCl3, 300 MHz) δ 4.10(H-γ).
9-3B(Z): FAB-Ms(Z-이성체): m/z 513([C24H30 35Cl2N2O6+ H]+, 60%).
단계 4:
THF(20㎖) 중의 단계 3의 E-이성체(9-3(E))(1.43g, 2.54mmol)의 용액에 -78℃에서, 5분간에 걸쳐 헥산중 1M 디발-H 6㎖(6mmol)를 가한다. -78℃에서 30분간 교반시킨 다음, H20 15㎖ 및 NaF 1g을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 유기층을 수층으로부터 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 Et2O로 처리하고, 여과하여, 진공하에서 증발시킨다. 생성물은 정제하지 않고 즉시 사용한다. 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, 예비 화합물 9-3A(Z), 9-3B(E) 및 9-3B(Z)를 처리하여 대응하는 알데히드 9-A(Z), 9-B(E) 및 9-B(Z)를 수득한다.
제조예 10
무수 THF(100㎖, -78℃) 중의 2-티오펜아세트산(1.6g, 11.2mmol)의 용액을 리튬헥사디메틸실라지드(24.5mmol, 1M THF 용액)로 처리한다. 상기 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음, -78℃로 냉각시키고 에틸 [[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]-아세테이트(3.55g, 11.2mmol)를 THF 용액(10㎖)으로 적가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시키고 0℃로 가온시킨다. 반응을 HOAc 1㎖로 중단시키고 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 유기층을 물(2x50㎖) 및 염수(1x50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 조 생성물 3.4g을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(3:7 Et2O:헥산)로 정제하여 무색 포움으로서 표제 화합물 2.8g(7.3mmol, 65.4%)을 수득한다.
MS:(Cl+/CH4)(M+H+) 383.
제조예 11
무수 THF(50㎖, -10℃) 중의 4-피콜린(1.42g, 15mmol)의 용액을 페닐리튬(15mmol, 시클로헥산:Et2O 8.3㎖)로 처리하고 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 실시예 47의 단계 1의 생성물(5.27g, 15mmol)을 THF 용액(10㎖)으로 적가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시키고(-78 내지 0℃) NH4Cl 포화수용액(10㎖)로 중단시킨다. EtOAc(100㎖)로 추출하고, 물(2x50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(8:2 EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.5g, 44%)을 수득한다.
MS:(Cl+/CH4)(M+H+) 378.
제조예 12
단계 1:
톨루엔(130㎖) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(10g, 0.04mmol)의 용액을 카보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(14.38g, 0.041mmol)로 처리하고 톨루엔중에서 6시간동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 실리카겔 패드(50g)상에서 흡입 여과한다. 여액을 농축시키고 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(13.01g)을 수득한다.
MS(Cl, M+H+), m/e 313.
단계 2:
EtOH(60㎖) 중의 단계 1의 생성물(31.01g, 0.04mmol)의 탈기시킨 용액을 10% Pd/C(1.3g)로 처리하고, H2가스를 도입시켜 압력이 20 psi가 되도록 하여 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 셀라이트를 통하여 여과하고 진공 증류로 용매를 제거하여 표제 화합물(13.0g)을 수득한다.
MS(Cl, M+H+), m/e 315.
단계 3:
단계 2의 생성물(13g, 0.041몰)의 EtOH 용액(20㎖)을 NaOH 수용액(50%, 12㎖, 0.26몰)으로 처리한다. 상기 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 진공 증류로 제거한다. 잔사를 물(150㎖)에 용해시키고 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 생성물을 EtOAc(2x100㎖)로 추출하고, EtOAc 층을 물(2x50㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공 증류로 제거하여 백색 고체(11.26g)를 수득한다. 융점 65-67℃. MS(Cl, M+H+) m/2 287.
단계 4:
CH2Cl2(300㎖) 중의 단계 3의 생성물(11.26g, 0.039몰)의 용액을 옥살릴 클로라이드(5.99g, 0.047몰, 교반시키며 적가) 및 미량의 DMF로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 환류 온도로 15분간 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 톨루엔(2x100㎖)에 반복해서 용해시키고 농축 건조시켜 오염된 백색 고체를 수득한다. 상기 고체를 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(100㎖)와 피리딘(15㎖)의 혼합물중의 페놀(3.7g, 0.04몰)의 냉(0℃) 용액에 적가한다. 실온에서 밤새 교반시키며 황색 오일로 농축시킨다. CH2Cl2(100㎖)에 다시 용해시키고, 1M HCl 수용액(2x50㎖), 물(1x50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하여 담황색 고체(9.2g)를 수득한다. 융점 39-40℃. MS(Cl, M+H+) m/e 363.
제조예 13
CH2Cl2(100㎖) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아세트산(5g, 18mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(4.7g, 3.3㎖, 37mmol)와 미량(3방울)의 DMF로 처리한다. 상기 혼합물을 실온 N2하에서 1시간 동안 교반시킨 다음 환류 온도로 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사(5.2g)를 톨루엔(20㎖)으로 희석시키고 감압하에서 농축시킨다(3회). 조 잔사의 일부(2.9g, 10mmol)를 CH2Cl2(10㎖)로 희석시키고 물(30㎖), 농 NH4OH 및 CH2Cl2(30㎖)의 신속하게 교반된 2상 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 추가로 15분간 교반시켜 침전물을 수득한다. 유기상을 분리하고, EtOAc 10㎖로 희석하여 침전물을 용해시키고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공증류시켜 제거하고 잔사를 Et2O/헥산(30㎖, 4:1)으로 연마한다. 진공여과로 고체(2.48g)를 수거하여 진공하에서 건조시킨다. 고체의 일부(1.47g, 5.4mmol)를 THF(20㎖)에 용해시키고 고체 LiAlH4(0.51g, 50mmol)를 조금씩 가한다. 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열한 다음 CH3OH와 2N NaOH(9:1)의 혼합물 20㎖로 처리한다. 20분간 신속하게 교반시킨후, 셀라이트를 통하여 침전물을 여과 제거한다. 유기상을 EtOAc(25㎖)로 희석하고 1N HCl(30㎖)로 추출한다. 수상을 3N NaOH로 염기성화하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 0.22g을 수득한다. 상기로부터 EtOAc층을 적색 오일로 진공하에서 농축시키고 Et2O로 연마하여 HCl염으로서 표제 화합물을 추가로 0.11g을 수득한다.
MS(Cl, M+H+), m/e 258.
실시예 1
0-메틸옥심
무수 피리딘(5㎖)중의 제조예 4의 생성물(270mg, 0.417mmol)의 용액을 0-메톡실아민 HCl(52mg, 0.626mmol, 1.5당량)로 처리하고 60℃로 30분간 가열한다. 용기를 23℃로 냉각시키고 진공하에서 피리딘을 제거한다. 조 생성물을 소량의 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고 헥산:EtOAc:트리에틸아민(66:33:1)로 충전된 실리카 겔 컬럼(2.5cm x 15cm)에 가한다. 동일 용매계로 용출시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 190 mg(0.281mmol, 67%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H33N2O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 677.1772, 실측치: 677.1785.
실시예 1A 내지 1F는 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 공정으로 제조예 4의 생성물로부터 제조한다:
실시예 2
무수 THF(1.5㎖)중의 트리에틸 포스포노아세테이트(18㎕, 0.11mmol, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 [(CH3)3Si]2NNa(1M THF 110㎕, 0.11mmol, 1.1당량)로 처리한다. 0℃에서 30분간 교반시키고, 정량적 운반을 위하여 THF(0.5㎖)를 사용하여 무수 THF(5㎖)중의 제조예 4로부터의 케톤의 용액을 가한다. 반응물을 23℃로 가온시키고 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 급냉시키고 CH2Cl2(3x25㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 NaOH 5% 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득한다. 예비 TLC(0.5 mm 실리카 겔; 용출제: CH2Cl2/CH3OH(암모니아로 포화) 95:5)로 정제하여 필름으로서 표제 화합물 41 mg (0.057mmol, 57%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C35H36NO4F6Cl2]+에 대한 계산치: 718.1926, 실측치: 718.1915.
실시예 3 및 4
실시예 1A의 라세믹 화합물을 다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) AD 키랄 크로마토그래피 컬럼(2.0x50.0cm, 헥산중 13% 이소프로판올)을 사용하는 HPLC로 분해한다. 각각 100 mg인 44개의 주사액을 제공한다:
실시예 3, (+) 이성체:
150 mg;tR=10분; [α]25 D=+6.5°, (c=0.01, CHCl3)
실시예 3A, (-) 이성체:
140 mg;tR=17분; [α]25 D=-9.5°, (c=0.01, CHCl3)
유사한 방법으로, 실시예 1B의 화합물을 분해시켜 실시예 4 및 4A를 수득한다.
에난티오머 A:tR=21분;
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C31H31N2O3F6Cl2]+에 대한 계산치: 663.1616, 실측치: 663.1601.
에난티오머 B:tR=31분;
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C31H31N2O3F6Cl2]+에 대한 계산치: 663.1616, 실측치: 663.1621.
알킬 할라이드로서 CH3I와 용매로서 DMF를 사용하여, 실시예 8에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 3 및 3A의 생성물로부터 각각 실시예 5 내지 6을 제조한다.
실시예 5
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H33N2O3F6Cl2]+에 대한 계산치: 677.1772, 실측치: 677.1769.
실시예 6
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H32N2O3F6Cl2]+에 대한 계산치: 677.1772, 실측치: 677.1762.
실시예 7
에탄올(3㎖)중의 제조예 4의 케톤(100 mg, 0.154mmol)의 용액을 아세트산(3방울)으로 처리한 다음 1-아미노-4-메틸-피페리진으로 처리한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시켜 음파파쇄를 사용하여 물로 연마한다. 생성된 무색 고체를 여과하고 물(3㎖)로 세척하여 무색 고체로서 생성물 86 mg(0.115mmol, 75%)을 수득한다. 융점 48-49℃.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C36H40N4O2Cl2F6]+에 대한 계산치: 745.2511, 실측치: 745.2502.
유사한 공정을 사용하지만 1-아미노-4-메틸-피페리진 대신 4-아미노모르폴린, 디메틸히드라진 및 4-아미노-1-피페라진에탄올로 치환시켜, E/Z 혼합물로서, 화합물 7A, 7B 및 7C를 각각 수득한다:
실시예 8
무수 DM(12㎖)중의 실시예 1A(400 mg, 0.603mmol)의 용액을 0℃에서 광유중 60% NaH(48 mg)로 처리하고, 40분간 교반시키고 메틸 브로모아세테이트(60㎕, 0.633mmol, 1.05당량)로 처리한다. 30분간 교반시키고, EtOAc(250㎖)/NaHCO2반포화용액(200㎖)에 붓고 추출한다. 유기층을 물(2x10㎖), 이어서 염수(10㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(4x15 cm; 헥산/EtOAc 1:1 w/2% NEt3)로 정제하여 오일로서 순수한 생성물 361.8mg(0.492mmol, 82%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C34H34Cl2F6N2O5]+에 대한 계산치: 735.1827, 실측치: 735.1839.
유사한 공정을 사용하여, 실시예 1A의 생성물을 적합한 알킬 할라이드로 처리하여 다음 화합물 8A-8L을 수득한다:
* 이어서 THF중 1M TBAF로 탈실릴화시킴(3시간, 23℃).
** 이어서 PPTS/MeOH중에서 3시간 동안 60℃에서 교반시켜 트리틸기를 탈보호시킴.
실시예 9
MeOH(3㎖)중의 실시예 8의 생성물(57 mg, 0.078mmol)의 용액을 0℃에서 가스상 암모니아로 5분간 처리한다. 2 내지 3회 배기시킨 후, 용기를 폴리프로필렌 캡으로 밀봉하고 TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 교반하여(20시간) 무색 분말로서 순수한 생성물(56 mg, 0.078mmol, 99%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H33Cl2F6N3O4]+에 대한 계산치: 720.1831, 실측치: 720.1841.
유사한 공정을 사용하여, 실시예 8의 생성물을 적합한 아민으로 처리하여 다음 화합물 9A, 9B 및 9E를 수득한다; 각각 실시예 8A의 생성물을 처리하여 9C 및 9D를 수득하며; 실시예 8C 및 8D를 처리하여 9F 및 9G를 수득한다:
실시예 10 내지 18
하기 기술된 공정을 사용하여, 하기 구조식의 화합물을 제조하는데, 여기서 R1의 정의는 하기 표에 나타낸다:
실시예 10:
CH2Cl2(1㎖)중의 실시예 1의 생성물(100mg, 0.151mmol)의 용액을 CH3NCO(9㎕, 0.151mmol, 1당량) 및 피리딘(18㎕, 0.227mmol, 1.5당량)으로 처리하고 60시간 동안 교반시킨다. 진공하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(2.5x18cm;EtOHc/Hex 2:1 w/2% NE3)로 정제하여 필름으로서 순수한 생성물을 수득한다.
실시예 11:
에탄올중의 H2NOH.HCl(47mg, 0.68mmol, 5당량)의 현탁액을 MeOH중의 KOH(680㎕, 0.68mmol, 5당량)로 처리하고, 5분간 음파파쇄한 다음 에탄올(5㎖)중의 실시예 8B(95mg, 0.135mmol)의 용액에 가한다. 60℃에서 2.5시간동안 가열하고, 여과하여, 진공하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(2.5x14 cm; CH2Cl2/MeOH(NH3) 95:5)로 정제하여 필름으로서 생성물 98.3mg(0.134mmol, 99%)을 수득한다.
실시예 12:
출발물질로서 실시예 8B의 생성물, 알콕실아민으로서 H2NOCH3.HCl 및 용매로서 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하여 실시예 11에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용한다.
실시예 13:
1,2-디클로로에탄(1㎖)중 실시예 8H의 용액(50mg, 0.068mmol)을 카보닐디이미다졸(60mg, 0.38mmol)로 처리하고, 환류온도에서 10시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(1.5x121 cm; CH2Cl2/MeOH(NH3) 98:2)로 정제하여 필름으로서 40mg(0.052mmol, 77%)을 수득한다.
실시예 14:
THF(2㎖) 및 N-이소프로필-1-피페라진-아세트아미드(77 mg, 0.417mmol)중 실시예 1G의 용액(100 mg, 0.139mmol)을 Et3N(29㎕, 0.209mmol, 1.5당량) 및 DEC(40 mg, 0.209mmol, 1.5당량)로 처리하고, TLC에 의해 완결될때까지(72시간) 교반하고, EtOAc(50㎖)/10% 시트르산(20㎖) 사이에 분배한다. 물(25㎖), NaHCO3포화용액(25㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 실리카겔 크로마토그래피 (2.5x10 cm; CH2Cl2/MeOH(NH3) 9:1)로 정제하여 포움으로서 목적하는 생성물을 36.2 mg(0.041mmol, 29%)을 수득한다.
실시예 15:
실시예 14와 유사한 방법으로, 아민으로서 2-아미노-1, 3, 4-티아디아졸을 사용하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 16:
실시예 14와 유사한 방법으로, 아민으로서 3-아미노피라진-2-카복실산을 사용하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 17:
실시예 14와 유사한 방법으로, 아민으로서(+/-)-3-1,2-프로판디올을 사용하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 18:
실시예 14와 유사한 방법으로, 아민으로서 2-메톡시에틸아민아미노피라을 사용하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 19, 19A 및 19B
하기 기술된 공정을 사용하여, 하기 구조식의 화합물을 제조하는데, 여기서 R1의 정의는 하기 표에 나타낸다.
실시예 19:
단계 1: 실시예 2에서 사용되는 것과 유사한 공정을 사용하여, 알콕실 아민으로서 0-알릴히드록실아민 HCl을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 생성물의 알릴옥심 에테르를 제조한다.
단계 2: 실시예 22, 단계 4에 기술된 것과 유사한 공정으로 실릴 보호 그룹을 탈보호시킨다.
단계 3: 실시예 22에 기술된 것과 유사한 공정으로 히드록실 그룹을 3,5-디클로로벤질브로마이드로 알킬화한다.
단계 4: EtOH 80% 수용액중 단계 3의 생성물(285 mg, 0.426mmol)의 용액을 Pd(PPh3)4(25 mg, 0.021mmol, 0.05당량) 및 트리에틸암모늄포르메이트(THF중 1M 용액 2.13㎖, 5당량)로 처리하고 환류 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 냉각시키고, 농축시키고 실라카겔 크로마토그래피(2.5x16.5 cm; hex/EtOAc 1:1 w/2% NEt3로 정제하여 필름으로서 185 mg(0.3095mmol, 73%)을 수득한다.
단계 5: 알킬 할라이드로서 BrCH2CN을 사용하여, 실시예 8과 유사한 공정으로 단계 4의 생성물을 처리한다.
실시예 19A:
실시예 8과 유사한 방법으로, 알킬 할라이드로서 2-브로모-1-(t-부틸디메틸실록시)에탄을 사용하여, 실시예 19의 단계 4의 생성물을 처리한 다음, THF중 1M TBAF로 탈실릴화(3시간, 23℃)한다.
실시예 19B:
실시예 11과 유사한 방법으로 실시예 19의 생성물을 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 20, 20A, 20B, 20C 및 20D
하기 기술된 공정을 사용하여, 하기 구조식의 화합물을 제조하는데, 여기서 R1의 정의는 하기 표에 나타낸다.
실시예 20:
실시예 47과 유사한 공정을 사용하여, 단계 1에서 3,5-비스트리플루오로벤질 알콜대신 3,5-디클로로벤질 알콜로 대체하고; 단계 4에서 알콕시 아민으로서 알킬 히드록실아민 HCl을 사용하여 단계 2, 3 및 4를 통하여 유사한 방법으로 수행한다. 단계 5 및 6을 통하여 유사한 방식으로 4-페닐-4-피페리디닐 아세트아미드 대신 피페리디노피페리딘을 사용하여 수행한다. 생성된 생성물을 실시예 19의 단계 4와 유사한 공정을 사용하여 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 20A:
실시예 20의 생성물을 실시예 8과 유사한 방법으로, 알킬 할라이드로서 BrCH2CN을 사용하여 처리하고 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 20B:
실시예 20A의 생성물을 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 20C:
실시예 20의 생성물을 알킬 할라이드로서 2-브로모-1-(t-부틸디메틸실록시)에탄을 사용하여 실시예 8과 유사하게 처리한 다음, THF중 1M TBAF로 탈실릴화(3시간, 23℃)하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 20D:
실시예 20의 생성물을 알킬 할라이드로서 CH2I를 사용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 21, 21A, 21B 및 21C
하기 기술된 공정을 사용하여 하기 구조식의 화합물을 제조하는데, 여기서 R1의 정의는 하기 표에 나타낸다:
실시예 21:
단계 1: 실시예 20과 유사한 공정을 사용하고, 피페리디노피페리딘 대신 1-(피롤리디노카르보닐메틸)피페리진을 사용하여 옥심 전구체를 제조한다.
단계2: 단계 1의 생성물을 실시예 8과 유사한 공정으로, 알킬 할라이드로서 CH3I를 사용하여 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 21A:
실시예 21, 단계 1의 전구체를 실시예 8과 유사한 방법으로, 알킬 할라이드로서 2-브로모-1-(t-부틸디메틸실록시)에탄을 사용하여 처리한 다음, THF중 1M TBAF로 탈실릴화(3시간, 23℃)하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 21B:
실시예 21, 단계 1의 생성물을 실시예 8과 유사한 방법으로, 알킬 할라이드로서 BrCH2CN을 사용하여 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 21C:
실시예 21, B의 생성물을 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 22
단계 1:
제조예 3으로부터의 디올(19.9g, 4.66mmol), Et3N(13㎖, 93.2mmol) 및 디메틸아미노피리딘(564mg, 4.66mmol)의 CH2Cl2(300㎖)중의 용액을 0℃에서 TBSCl(8.44g, 55.9mmol)로 처리한다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 12 내지 18시간 동안 교반시킨다. 상기 반응을 물로 중단시키고 CH2Cl2(3x200㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축시켜 조생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(컬럼: 10cm x 24cm; 컬럼을 CH2Cl2로 채우고 100% CH2Cl2내지 10% CH3OH/CH2Cl2의 구배를 사용하여 용출)로 정제하여 갈색 포움으로서 표제 화합물 21.5g(39.8mmol, 85%)을 수득한다.
단계 2:
CH2Cl2(600㎖)중 단계 1로부터의 알콜(21.5g, 39.8mmol)의 용액을 PDC(22.5g, 59.9mmol)로 처리한다. 생성된 흑색 혼합물을 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하고 상기 플러그를 CH2Cl2(200㎖) 및 EtOAc(200㎖)로 세척한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 흑색 오일로서 조생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(컬럼: 10cm x 24cm; 컬럼을 CH2Cl2로 채우고 100% CH2Cl2내지 5% (CH3OPH(NH3)/CH2Cl2의 구배를 사용하여 용출)로 정제하여 갈색 포움으로서 표제 화합물을 16g(29.9mmol, 75%)을 수득한다.
단계 3: 0-메틸옥심
EtOH(110㎖) 및 H2O(27㎖)중 단계 2로부터의 케톤(6.6g, 12.3mmol)과 NaOAc(6.05g, 73.8mmol)의 용액을 NH2OCH3.HCl로 처리한다. 생성된 용액을 12-18시간 동안 실온에서 교반시킨다. 감압하에서 농축시키고 생성된 잔사를 CH2Cl2(100㎖)와 H2O(100㎖) 사이에 분배한다. 수층을 CH2Cl2(3x100㎖)로 추출하고 유기상을 합하여 MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 담색 오일로서 조생성물을 수득한다. 상기 생성물은 추가 정제없이 다음 단계를 수행한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C29H43N2O3SiCl2]+에 대한 계산치 : 565.2420, 실측치: 565.2410.
단계 4: 3-(3,4-디클로로페닐)-1-히드록시-5-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-펜타논 O-메틸옥심
THF(400㎖)중 단계 3으로부터의 조 옥심(≤12.3mmol)의 용액을 0℃에서 TBAF(15.4㎖, 15.4mmol, THF 중 1M)로 처리한다. 상기 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응을 물로 중단시키고 수상을 EtOAc(3x100㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 조성생물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(컬럼: 7.5cm x 20cm; 컬럼을 CH2Cl2로 채우고 100% CH2Cl2내지 5% CH3OH(NH3)/CH2Cl2의 구배를 사용하여 용출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 16g(29.9mmol, 실시예 CAA2로부터 75%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C23H29N2O3SiCl2]+에 대한 계산치 : 451.1555, 실측치: 451.1553.
단계 5: 0-메틸옥심
DMF중 단계 4의 히드록시-옥심(200 mg, 0.44mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(12mg, 0.48mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 30분간 0℃에서 교반시킨다. 2,4-디플루오로벤질브로마이드(60㎕, 0.465mmol)를 한번에 가하고 냉각욕을 제거한다. 반응물을 실온에서 12 내지 18시간 동안 교반시킨다. 반응을 H2O로 중단시키고 EtOAc(3x300㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 조 화합물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(컬럼: 2.5cm x 15cm; 컬럼을 50% EtOAc/헥산으로 채우고 50-100% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 용출)로 정제하여 담색 오일로서 표제 화합물을 128 mg(0.22mmol, 50%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C30H33N2O3Cl2F2]+에 대한 계산치 : 577.1836, 실측치: 577.1832.
하기 표에 나타낸 실시예 22A 내지 22AL은 실시예 22, 단계 4의 생성물을 실시예 22, 단계 5에 대해 기술된 공정과 유사한 공정으로, 적합한 할라이드를 사용하여 제조한다;
실시예 22AH:
할리이드로서 2-아세톡시-1-브로모-1-페닐에탄을 사용하며, 1-(아세틸옥시)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-펜타논 0-메틸옥심을 제조한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C25H31N2O4Cl2]+에 대한 계산치 : 493.1661, 실측치: 493.1652.
실시예 22AI:
할리이드로서 α-메틸벤질브로마이드를 사용하여, 0-메틸옥심을 제조한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C21H27N2O3Cl2]+에 대한 계산치 : 555.2181, 실측치: 555.2181.
실시예 22AJ:
할리이드로서 신나모일브로마이드를 사용하여, 0-메틸옥심을 제조한다. 질량 스펙트럼(FAB): 567
실시예 23
THF(5㎖)중 실시예 22, 단계 4의 생성물(0.203g)을 0℃에서 1-페닐-5-머캅토 테트라졸(0.16g)로 처리하고, 30 내지 40분간 교반시키고 상기 혼합물을 THF(2.5㎖)중 DEAD(142㎕) 및 Ph3P(0.236g)의 용액에 0℃에서 가한다. 혼합물을 합하여 30분간 교반하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 NH3/MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.038g)을 수득한다.
C30H32N6O6Cl2S.H20에 대한 원소분석
계산치 : C, 57.23, H, 5.44, N, 13.25
실측치 : C, 57.70, H, 5.17, N, 12.91
실시예 23의 공정에서 출발물질로서 실시예 22, 단계 4의 생성물을 사용하고, 각각 4,6-디메틸피리미딘-2-티올과 프탈이미드를 사용하여 실시예 23A 및 23B를 제조한다.
실시예 23A
실시예 23A
HRMLS(FAB. M+H+): m/e
[C29H35N4O2SCl2]+에 대한 계산치: 573.1858, 실측치: 573.1845.
실시예 23B
실시예 23B:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C31H32N3O4Cl4]+에 대한 계산치 : 580.1770, 실측치: 580.1771.
실시예 24
실시예 22, 단계 4의 생성물(0.18g)을 HOBT(54 mg)과 3,5-비스-트리플루오로벤조산(0.13g)으로 CH2Cl2(40㎖)중에 0℃에서 처리한다. 상기 냉각된 혼합물에 DEC(76 mg)를 가하고 18시간 동안 추가로 교반시킨다. 상기 용액을 H2O(20㎖) 세척하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 포움을 수득한다. NH3/MeOH/CH2Cl2의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.18g).
C32H30N2O4Cl2S.1.5H20에 대한 원소분석
계산치 : C, 53.49, H, 4.63, N, 3.90
실측치 : C, 53.39, H, 4.31, N, 3.78
실시예 25
단계 1: 실시예 22, 단계 4의 생성물(1.8g) 및 TFA(0.31㎕)를 DMSO(20㎖)중 o-요오독시벤조산(2.24g)에 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 빙/H2O(50㎖), NH4OH 농축용액(5㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 가한다. 상기 혼합물을 교반시키고 여과하여 고체를 제거한다. 고체 잔사를 H2O(2x20㎖) 및 EtOAc(2x20㎖)로 세척한다. 여액을 합하여, 유기층을 분리하고 H2O(2x25㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 포움상 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): 449.
단계 2: CF3CH2OH(5㎖)중 단계 1의 생성물을 3Å 분자체(1.0g) 및 3,5-비스트리플루오로메틸벤질아민(0.14g)으로 처리한다. 상기 혼합물을 90분간 교반시키고 NaBH3CN(0.12g)을 가한다. 18시간후, 셀라이트 패드를 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 셀라이트를 MeOH(10㎖)로 세정하고 여액을 합하여 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(15㎖)와 20% KOH(15㎖) 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(2x20㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고체를 수득한다. NH3/MeOH/CH2Cl2혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.1g)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H34N3O6Cl2F6]+에 대한 계산치 : 676.1932, 실측치: 676.1940.
실시예 25A:
0-메탈옥심
출발물질로서 실시예 25, 단계 1의 생성물을 사용하여, 실시예 25, 단계 2에 기술된 것과 유사한 공정으로 2-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 25A의 화합물을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C31H37N3O3Cl2]+에 대한 계산치 : 570.2290, 실측치: 570.2291.
실시예 26
CH2Cl2(5㎖)중 실시예 25A의 생성물(50mg)을 HOBT(12.4mg)와 AcOH(1㎖)로 처리하고 0℃로 냉각시킨다. 냉각 용액에, DEC(17.6mg)을 가하고 18시간 동안 추가로 교반시킨다. 반응 혼합물을 10% NH4OH 용액 (3㎖)로 세척한다. 수층을 CH2Cl2(3x30㎖)로 다시 추출하고, 유기 분획을 합하여, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고체를 수득한다. NH3/MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.042g)을 수득한다.
C33H39N3O4Cl2.0.5H20에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.76, H, 6.49, N, 6.76
실측치 : C, 63.83, H, 6.85, N, 6.95
실시예 27
제조예 5A에서 수득한 생성물을 제조예 4 및 실시예 1에 기술된 공정과 유사한 방법으로 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H36N3O2Cl2F6]+에 대한 계산치 : 690.2089, 실측치: 690.2085.
실시예 28
제조예 9의 생성물을 무수 CH3OH에 용해시키고, 여과하고, 4-페닐-4-히드록시피페리딘 0.82g(4.6mmol)과 MsSO41.1g을 가하고 실온에서 30분간 교반시킨다. NaCNBH3(0.40g, 6.38mmol)을 가하고 실온, N2하에서 15시간 동안 교반시킨다. 여과하고 진공하에서 증발시킨다. CH2Cl2(150㎖)와 H2O 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공하에서 증발시킨다(1.90g). 플래쉬 크로마토그래피(SiO250g; 용출제: 헥산: EtOAc(70:30))로 정제하여 표제 화합물의 결정성 반수화물 1.06g(61.63%)을 수득한다. 융점 115 내지 118℃. FAB-Ms: m/z 675
([C33H34 35Cl2F6N2O2+ H]+, 100%). 말레에이트 반수화물 융점 56 내지 60℃.
제조예 9로부터 적합한 알데히드와 적합한 아민을 실시예 28의 공정에서 사용하여 하기표에 나타낸 화합물을 수득한다:
실시예 29
단계 1: 제조예 3의 생성물(0.469g)을 THF(1㎖)와 DMF(1㎖)의 용액중에 0℃에서 NaH(50mg)로 처리하고, 15분간 교반시킨 다음, 벤질브로마이드(0.145㎖)를 가한다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 CH2Cl2(50㎖)와 H2O(50㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 염수(50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 생성물을 NH3/MeOH/CH2Cl2혼합물을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 수득한다.
단계 2: 단계 1의 생성물(0.1g)을 제조예 4의 공정에 따라서 산화시켜 수득한다.
단계 3: 단계 2의 생성물(0.16g)을 실시예 1의 공정에서와 같이 0-메톡실아민 HCl로 처리하여 표제 화합물(0.14g)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C30H35N2O3Cl2]+에 대한 계산치 : 541.2025, 실측치: 541.2018.
제조예 3의 생성물과 적합한 할라이드를 사용하여, 하기 표에 나타낸, 실시예 29A 내지 29K의 화합물을, 실시예 29에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조한다:
실시예 30
단계 1: 실시예 29의 공정을 사용하고, 단계 3에서 0-메톡실아민 HCl을 히드록실아민으로 대체하여, 옥심을 수득한다.
단계 2: 단계 1의 생성물(0.40g)을 DMF(10㎖)중 0℃에서 NaH(55 mg), 이어서 메틸브로모아세테이트(0.115g)로 처리한다. 상기 혼합물을 교반시키고 2시간에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)와 H2O(15㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층으로 분리하고, H2O(2x15㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. NH3/MeOH/CH2Cl2의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 수득한다.
단계 3: 단계 2의 생성물을 밀봉시킨 병중에서 4% NH3/CH3OH(10㎖)로 처리하고 실온에서 3일간 교반시킨다. 용액을 증발건조시키고 NH3/MeOH/CH2Cl2의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(0.25g)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H39N3O6Cl2]+에 대한 계산치 : 644.2294, 실측치: 644.2282.
실시예 31
실시예 8에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여, 제조예 4의 케톤을 디에틸 메틸포스포노아세테이트로 처리하여 E/Z 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C34H34Cl2F6NO4]+에 대한 계산치 : 704.1769, 실측치: 704.1757.
실시예 32
무수 THF(10㎖)중 (CH3OCH2)Ph3PBr(0.21g, 0.6mmol)의 현탁액을 0℃에서 NaN(TMS)2(THF중 1M 용액 0.6㎖)로 처리한다. 30분후, 무수 THF(5㎖)중 제조예 4의 생성물(0.05g, 0.08mmol)을 가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반시키고 물을 가하여 급냉시킨다. CH2Cl2(3x25㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조물질을 CH2Cl2및 암모니아로 포화시킨 CH3OH(98:2)로 용출시킨 다음 헥산과 2-프로판올(90:10)로 다시 용출시키는, 2개의 예비 TLC판(20x20 cm, 0.5 mm 두께)상에서 정제하여 백색 점성 포움으로서(E/Z 혼합물) 생성물(24mg, 47%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H34Cl2F6NO4]+에 대한 계산치 : 676.1821, 실측치: 676.1834.
실시예 32의 공정에서 적합한 알킬-치환된 위티그 시약(알킬-PPh3Br)을 사용하여 다음 화합물을 제조한다:
실시예 33
실시예 31의 생성물(0.69g, 0.98mmol)을 무수 CH2Cl2(30.0㎖)중 0℃에서 DiBAl-H(CH2Cl2중 1M 용액 3.9㎖)로 처리한다. 실온으로 가온시키고 15분간 교반시킨다. Na2SO4포화수용액을 천천히 가하여 급냉시킨다. 물로 희석하고 CH2Cl2(3x50㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 조물질을 플래쉬 컬럼(SiO2100g; 용출제 CH2Cl2:암모니아로 포화시킨 CH3OH 95:5)상에서 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득한다(0.52g, 79%).
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H34Cl2F6NO3]+에 대한 계산치 : 676.1820, 실측치: 676.1815.
실시예 34
실시예 33의 생성물(0.5g, 0.7mmol)을 무수 THF(20㎖)중에서 NaH(광유중 60% 분산액 0.28g, 7mmol) 및 아세트산 무수물(0.36g, 3.5mmol)로 실온에서 처리하고 18시간 동안 교반시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조물질을 플래쉬 컬럼(SiO2; CH2Cl2:암모니아로 포화시킨 CH3OH 95:5로 용출)상에서 정제하여 백색 포움으로서 목적하는 생성물을 수득한다(0.42g, 79%).
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C35H36Cl2F6NO4]+에 대한 계산치 : 718.1926, 실측치: 718.1922.
출발물질로서 실시예 33의 생성물과 적합한 친전자체를 실시예 34의 공정에서 사용하여, 다음 화합물을 제조한다.
실시예 34A
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C37H39Cl2F6NO4]+에 대한 계산치 : 762.2188, 실측치: 762.2185.
실시예 34B
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C36H36Cl2F6NO4]+에 대한 계산치 : 730.1926, 실측치: 730.1925.
실시예 35, 35A, 35B, 35C
하기 기술된 공정을 사용하여, 하기 구조식의 화합물을 제조하는데, 여기서 A의 정의는 하기 표에 나타낸다:
실시예 35:
실시예 34의 생성물(0.8g, 0.11mmol)을 THF/H2O(5:2, 4㎖)중에서 NaN3(0.036g, 5mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.013g, 0.01mmol)로 처리하고 환류온도로 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고 Et2O(10㎖)로 희석한다. 유기층을 분리하고 수층을 추가량의 Et2O(2x5㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조물질을 플래쉬 컬럼(SiO2; CH2Cl2:암모니아로 포화시킨 CH3OH 95:5)상에서 정제하여 백색 점성 포움으로서 목적하는 생성물을 수득한다(0.039g, 51%).
실시예 35A:
실시예 35의 생성물(0.21g, 0.3mmol)을 THF(20㎖)중에서 Ph3P(0.095g. 0.036mmol) 및 물(0.25㎖)로 실온에서 처리하고 2시간 동안 교반시킨다. 추가량의 Ph3P(0.1g)을 가하고 30분간 교반시킨다. 농축시키고 조물질을 플래쉬 컬럼(SiO2;CH2Cl2:암모니아로 포화시킨 CH3OH 90:10로 용출)상에서 정제하여 암색 포움으로서 목적하는 생성물(0.11g, 50%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H36Cl2F6N2O2]+에 대한 계산치 : 675.1980, 실측치: 675.1979.
실시예 35B:
출발물질로서 실시예 34의 생성물과 디메틸아민을 사용하고 용매로서 THF를 사용하는 실시예 35의 공정으로 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 35C:
출발물질로서 실시예 34의 생성물과 디에탄올아민을 사용하고 용매로서 THF를 사용하는 실시예 35의 공정으로 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 36
실시예 1A의 생성물(0.036g, 0.05mmol)를 실온에서 CH3I(1㎖)로 처리하고 냉장고에 18시간 동안 넣는다. 과량의 CH3I를 N2 스트림하에서 제거한다. 잔사를 CH3OH에 용해시키고 혼탁해질 때까지 물을 가한다. 결정이 형성되었을 때, 용매를 피펫으로 제거한다. 결정을 물로 세척하고 펌프 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득한다(0.031g, 78%).
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H33Cl2F6N2O3]+에 대한 계산치 : 677.1772, 실측치: 677.1765.
실시예 37 내지 37E
실시예 8에 기술된 공정에서 실시예 1A의 생성물을 사용하여, 4-브로모부티로니트릴, 5-브로모발레로니트릴 및 6-브로모카프로니트릴을 각각 반응시켜, 실시예 37 내지 37B의 생성물을 수득한다; 이어서 실시예 11에 기술된 바와 같이 히드로실아민으로 처리하여 화합물 37 내지 37E를 수득한다.
실시예 38
단계 1: 무수 THF(10㎖)중 CH3P(O)(OCH3)2(0.55g, 4.4mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi(헥산중 1.6M 용액 2.75㎖)를 적가한다. 45분간 -78℃에서 교반시키고, 무수 THF(5㎖)중 4-(3,4-디클로로페닐)글루타르산 무수물(0.52g, 2mmol)의 용액을 가한다. -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 1N HCl(15㎖)를 가하여 중단시킨다. EtOAc(3x25㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조물질을 플래쉬 컬럼(SiO2100g; EtOAc:CH3OH:HOAc 90:10:2로 용출)상에서 정제하여 오일(0.55g, 75%)을 수득한다.
단계 2: 무수 CH3CN(6㎖)중 단계 1의 생성물(2.0g, 5.2mmol)과 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.9g, 7.9mmol)의 용액에 K2CO3(1.0g, 7.2mmol)를 실온에서 가한다. 5시간 동안 교반시키고 조 반응 혼합물을 여과지를 통하여 여과한다. 농축시키고 조 반응물을 플래쉬 컬럼(SiO2; EtOAc:CH3OH:HOAc 90:10:2로 용출)을 통하여 정제하여 백색 고체(2.0g, 77%)를 수득한다.
단계 3: 단계 2의 생성물(5.8g, 11.6mmol)을 H2기체(balloon)와 10% Pd/C(0.58g, 10% w/w)의 존재하에 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 조 반응물을 EtOAc로 용출시키는 짧은 실리카겔 패드를 통하여 통과시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 생성물 3.7g(64%)을 수득한다.
단계 4: DMF(50㎖)중 4-페닐-4-히드록시피페리딘(1.6g, 8.9mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 4-메틸모르폴린(0.89g, 8.9mmol), HOBT(1.0g, 7.4mmol) 및 단계 3의 생성물(3.7g, 7.4mmol)로 처리한다. 0℃에서 30분간 교반시키고 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 농축시키고 잔사를 1:1 물:EtOAc(200㎖)로 희석시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조 반응 생성물을 플래쉬 컬럼(SiO2; EtOAc:헥산 4:5로 용출)상에서 정제하여 백색 포움을 수득한다(1.45g, 35%).
단계 5: 피리딘(30㎖)중 단계 4의 생성물(0.5g, 0.75mmol)의 용액을 CH3ONH2.HCl(0.1g, 1.2mmol)로 처리하고 60℃로 1.5시간 동안 가열한다. 농축시키고 잔사를 플래쉬 컬럼(SiO2; CH2Cl2:암모니아로 포화시킨 CH3OH 95:5로 용출)상에서 정제하여 백색 고체 및 E 및 Z 옥심 이성체의 혼합물로서 표제 화합물(0.52g, 99%)을 수득한다.
단계 6: CH2Cl2(15㎖)중 단계 5의 생성물(0.2g, 0.75mmol)의 용액을 0℃에서 DiBAl-H(CH2Cl2중 1M 용액 64㎕)로 처리한다. 10분후, Na2SO4 포화수용액을 가하여 중단시키고, 고체 Na2SO4를 가하여 건조시켜 농축시킨다. 조물질을 CH2Cl2:암모니아로 포화시킨 CH3OH로 용출시키는 2개의 예비 TLC판상에서 정제하여 표제 화합물(0.027g, 옥심 이성체 A 14%, 0.046g, 옥심 이성체 B 24%).
이성체 A:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H35Cl2F6N2O2]+에 대한 계산치 : 675.1980, 실측치: 675.1986.
이성체 B:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H35Cl2F6N2O2]+에 대한 계산치 : 675.1980, 실측치: 675.1986.
실시예 39
실시예 39 내지 39N에 기술된 화합물은 실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법으로, 적합한 옥심 및 적합한 아민을 사용하여 제조한다:
실시예 40 및 40A
실시예 40: R2는 -C(O)NH2
제조의 4의 생성물(52 mg)을 EtOH(1.5㎖)중에서 세미카르바지드 HCl(75 mg) 및 KOAc(75 mg)과 함게 1시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 물, NaHCO3및 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 건조시키고 증발시켜 백색 포움을 수득한다. 매스(FAB, M+H+) m/e 705.
[실시예 40A]
R2는 -C(O)CH3
제조예 4의 생성물(42mg)을 EtOH(1.5㎖)중에서 아세틸히드라지드(80mg) 및 HOAc(25mg)과 함께 1시간 동안 환류시킨다. 실시예 40에서와 같이 추출하고, CH2Cl2:CH3OH(12:1)로 용출시키는, 실리카겔 상에서 예비 TLC로 생성물을 분리하여 포움으로서 목적하는 화합물을 수득한다. 매스(FAB, M+H+) m/e 704.
[실시예 41]
단계 1: 3-(3,4-디클로로페닐)-디히드로-2-(3H)-푸라논
[(CH3)3Si]2NLi(230㎖, THF중 1.0M)를 N2하에 45℃에서 가열하고 무수 THF 60㎖중의 3,4-디클로로페닐 아세트산 메틸 에스테르(40g, 0.183몰)를 2시간에 걸쳐 가한다. 상기 용액을 45℃에서 다시 2.5시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, THP-보호된 Br(CH2)2OH의 무수 THF 용액(30㎖)을 1시간에 걸쳐 적가한다. 상기 용액을 빙욕중에서 냉각하고 10.M HCl 수용액 250㎖를 적가하여 반응을 중단시킨다. 상기 용액을 Et2O로 추출하고, 유기층을 1.0M HCl 수요액, 이어서 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다.
단계 2: 알파-(2-브로모에틸)-3,4-디클로로페닐아세트산
단계 1의 생성물(21.25g, 91.96mmol)을 실온에서 HBr 가스로 포화시킨 HOAc 130㎖로 처리한다. 실온에서 2일간 교반시킨후, 교반시키면서 빙수 800㎖에 붓는다. 생성된 검을 냉동고에서 2일간 보관한 다음, 고형화된 검으로부터 액체를 경사시켜 버린다. 고체를 연마하고, 여과하여 물로 세척하고 공기 건조시킨다. 수율: 26.2g(융점 80 내지 81℃).
단계 3: 알파-(2-브로모에틸)-3,4-디클로로페닐아세트산 클로라이드
단계 2의 생성물(8,1g, 25.96mmol)을 무수 CH2Cl220㎖에 용해시킨다. 옥살릴 클로라이드(8.1g, 62.3mmol)를 가한 다음, 무수 DMF 50㎕를 가하고 용액을 환류 온도로 3시간 동안 가열한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 용매와 과량의 시약을 감압을 사용하여 제거한다. 수율 8.2g(IR: 1785 cm-1).
단계 4: 5-브로모-1-디아조-3-(3,4-디클로로페닐)-2-펜타논
MNMG 15g으로부터 Et2O 150㎖로 탭핑시킨 KOH 40% 수용액 45㎖와 반응시켜 다이조메탄 용액을 제조하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 단계 3의 생성물(8.2g, 24.8mmol)의 Et2O 용액(40㎖)을 조금씩 가하고, 상기 용액을 빙욕중에서 15분간 교반시킨 다음, 환류온도로 30분간 가열한다. 진공하에서 용매를 제거한다. 생성된 혼합물을 용출제로서 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율 7.0g(IR: 2100 cm-1, 1630 cm-1).
단계 5: 1-디아조-3-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-펜타논
단계 4의 생성물(3.93g, 11.7mmol)을 무수 EtOAc 50㎖에 용해시킨다. 4-히드록시-4-페닐-1-피페리딘(2.55g, 14.4mmol)을 가한 다음, 무수 Et3N(13.3㎖)을 가한다. N2하에 60-65℃에서 28시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 EtOAc로 세척한다. 여액을 실리카겔 컬럼에 가하여 상기 컬럼을 1.5% CH3OH(NH3)/EtOAc로 용출시킨다. 수율 2.34g; Cl-MS: m/e=432(M+H+,35Cl+37Cl 동위체).
단계 6:
3,5-디메틸 벤질 알콜(1.32g, 9.71mmol)을 무수 CH2Cl24.0㎖에 용해시키고 BF3에테레이트(0.44㎖, 3.56mmol)를 가한다. 단계 5의 생성물(0.7g, 1.62mmol)의 무수 CH2Cl2용액(2.0㎖)을 실온, N2하에서 4.5시간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 다시 30분간 교반시킨 다음, 물(6.0㎖)로 반응을 중단시킨 다음, 10분간 교반시킨 후, Et3N(2.0㎖)를 가한다. 15분간 교반시킨 다음, CH2Cl290㎖로 희석시킨다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다. 반응 혼합물을 먼저 30% EtOAc/헥산으로 컬럼을 용출시킨 다음, 과량의 3,5-디메틸 벤질 알콜을 용출시킨후, 용출제를 40% EtOAc/헥산으로 변화시킨, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제한다. 수율 0.435g.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C31H36NO3Cl2]+에 대한 계산치: 540,2072, 실측치: 540.2075.
단계 7: 무수 피리딘 3.0㎖에 용해시킨 단계 6의 생성물(0.32g, 0.59mmol)에 메톡실아민 HCl(75mg, 0.9mmol)을 가한다. 상기 용액을 N2하에 60-65℃에서 가열한 다음, 진공하에서 피리딘을 제거한다. 반응 혼합물을 EtOAc:헥산:CH2OH(NH3)(25:75:2.5)으로 실리카겔판을 용출시키는 예비 TLC로 정제한다. 표제 화합물을 MeOH(MH3):EtOAc(5:95)로 추출한다. 수율 0.209g.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H39N2O3Cl2]+에 대한 계산치: 569.2338, 실측치: 569.2335.
실시예 41A 내지 41P는 실시예 41, 단계 5의 생성물로부터, 적합한 알콜 또는 머캅탄을 실시예 41, 단계 6에 대해 기술된 것과 유사한 공정을 사용하여 반응시켜 제조한다. 생성된 케톤은 실시예 41, 단계 7에 기술된 것과 유사한 공정을 사용하여 메틸옥심 히드로클로라이드와 반응시킨다.
[실시예 42
단계 1: 메틸 3-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(에톡시카르보닐)-2-(1,3-디티올라닐)]-프로파노에이트
[(CH3)3Si]2NLi(1.0M 용액 171.0㎖, 0.171몰)를 무수 THF(170㎖)에 용해시키고, N2하에서 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(120㎖) 중 에틸 1,3-디티올란-2-카복실레이트(33.2g, 0.186몰)를 적가하고 -78℃에서 20분간 교반시킨다. DMPU(180㎖)중 메틸 3,4-디클로로신나메이트(34.8g, 0.150몰)을 적가한다. -78℃에서 5시간 동안 교반시킨다. CH3OH(30㎖)를 가하고, -30℃로 가온하여 NH4Cl 포화수용액(500㎖) 및 물(500㎖)을 가한다. EtOAc(3×400㎖)로 추출하고, 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카겔 2.5ℓ; 용출제: 5% EtOAc-헥산, 이후 15% EtOAc-헥산)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 53.6g(0.131몰, 87%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 409(M+1).
단계 2: 2-(히드록시메틸)-2-[3-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-히드록시]-프로필]-1,3-디티올란
단계 1의 생성물(75.10g, 0.183몰)을 무수 THF(700㎖)에 용해시키고, N2하에서 0℃로 냉각시키고, LiAlH4(Et20중 1.0M 275㎖, 0.275몰)를 적가하고 0℃에서 30분간 교반시킨 다음, 23℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 물(10㎖)를 적가한 다음 25 중량% NaOH(10㎖)를 적가한다. CH2Cl2(500㎖)로 희석시키고 셀라이트를 통하여 여과한다. 셀라이트를 CH2Cl2로 속실리트 추출기를 통하여 추출한다. 유기용액을 합하여 농축시키고 헥산으로 연마하여 백색 고체로서 표제 화합물 56.8g(0.167몰, 92%)을 수득한다(융점 122 내지 124℃). MS(FAB): m/e 339(M+1).
단계 3:
단계 2의 생성물(67.80g, 0.200몰)을 무수 THF(1300㎖)에 용해시키고, Et3N(30.30g, 41.8㎖, 0.300몰) 및 디메틸아미노피리딘(4.90g, 0.040몰)을 가하고 N2하에서 0℃로 냉각시킨다. 무수 thf(200㎖)중 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(36.14g, 0.240몰)을 적가한다. 23℃로 천천히 가온하고 72시간 동안 교반시킨다. 물(1000㎖)를 가하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실라키 2.0ℓ; 용출제 1:2 EtOAc: 헥산)로 정제한다. 적합한 분획을 합하여 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 89.4g(0.197몰, 99%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 453(M+1).
단계 4:
무수 THF(1ℓ)에 단계 3의 생성물(89. 40g, 0.197mol)을 용해시키고, N2하에서 0℃로 냉각시키고, [(CH3)3Si]2NK(0.5M 용액 434㎖, 0.217mol)을 적가한다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(75.65g, 45.2㎖, 0.246mol)를 가하고, 0℃에서 30분간 교반시킨 다음, 23℃로 천천히 가온한다. 16시간 동안 환류시킨 다음, 23℃로 냉각시킨다. NH4Cl 포화수용액(500㎖) 및 물(500㎖)을 가하고, EtOAc로 추출한 다음, 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 3.0ℓ, 용출제; 10% CH2Cl2-헥산, 20% CH2Cl2-헥산, 이후 25% CH2Cl2-헥산)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 황색 오일로서 105.5g(0.155mol, 79%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 547(M+1).
단계 5:
CH3CN(750㎖)에 단계 4의 생성물(80.30g, 0.118mol)을 용해시키고 HF 48% 수용액(55.2㎖, 1.53mol)을 가하여, 23℃에서 16시간 동안 교반시키고, 농축시켜 물(300㎖)을 가한다. pH가 3 내지 4가 될때까지 2.0N NaOH를 가한 다음 NaHCO3포화 수용액을 가한다. CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출액을 합하여 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 66.7g(0.118mol, 100%)을 수득한다.
단계 6:
THF(1000㎖) 및 물(105㎖)에 단계 5의 생성물(99.8g, 0.176mol)을 용해시키고, CaCO3(44.10g, 0.440mol)을 가하고, 5분간 교반시킨 다음, 물(185㎖)중 Hg(ClO4)2(159.7g, 0.352mol)를 적가한다. 생성된 백색 침전물을 23℃에서 5시간 동안 교반시키고, 여과하여, 상기 고체를 물 및 EtOAc로 세척한다. 여액의 층을 분리하고 EtOAc로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 86.1g(0.176, 100%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 471(M+1-H2O)
단계 7: O-메틸옥심
EtOH(840㎖) 및 물(165㎖)에 단계 6의 생성물(86.1g, 0.176mol)을 용해시키고, CH3CO2Na(72.2g, 0.881mol) 및 CH3ONH2HCl(44.12g, 0.528mol)을 가한다. 16시간 동안 환류시키고, 농축시킨다. 물(800㎖)을 가하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출액을 활성탄 및 MgSO4로 처리하고, 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 2.0ℓ; 용출제: 1:1 CH2Cl2:헥산 이후 1:1 EtOAc:헥산)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 67.6g(0.130몰, 74%)을 수득한다. E 및 Z 옥심 이성체는 크로마토그래피(플래쉬 실리카 1.5ℓ상에 혼합물 10.0g; 용출제: 10% EtOAc-헥산, 20% EtOAc-헥산, 이후 30% EtOAc-헥산; 목적하는 Z 이성체 6.57g 수득)로 분리시킬 수 있다. MS(FAB): m/e 518(M+1)
단계 8: O-메틸옥심
무수 CH2Cl2(30㎖)중 옥살릴 클로라이드(2.01g, 15.82mmol)를 용해시키고 -78℃로 N2하에서 냉각시키고, 무수 CH2Cl2(12㎖)중 DMSO(2.47g, 31.64mmol)를 적가하고 -78℃에서 15분간 교반시킨다. 무수 CH2Cl2(20㎖)중 단계 7의 생성물(6.56g, 12.66mmol)을 적가하고 -78℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 디이소프로필에틸아민(4.91g, 37.97mmol)을 가하고 -78℃에서 1시간동안 교반시킨다. 0℃로 천천히 가온시키고 0℃에서 30분간 교반시킨다. 물(150㎖)을 가하고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출액을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 6.53g(12.66mmol, 100%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 516 (M+1).
단계 9:
단계 8의 생성물(1.05g, 2.03mmol)과 4-페닐아미노-피페리딘(1.08g, 6.13mmol)을 CF3CH2OH(10㎖)에 용해시키고, 23℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 농축시키고 물(60㎖) 및 EtOAc(60㎖)를 가한다. 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액층을 분리시키고 EtOAc로 수용액을 추출한다. 유기 추출액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카겔 200㎖; 용출제: 3% CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.98g(1.45mmol, 66%)를 수득한다. MS(FAB): m/e 676(M+1)
화학식 42A 내지 42Z의 하기 화합물을 실시예 42, 단계 8의 생성물을 적합한 아민과 실시예 42, 단계 9의 공정에 따라서 반응시켜 제조한다:
[실시예 43]
THF(3㎖)와 CH3OH(1㎖)중에 실시예 42J의 생성물(0.380g, 0.0578mmol)을 용해시킨다. 1N KOH(2.7㎖, 2.70mmol)를 가하고 16시간 동안 환류시킨다. 23℃로 냉각시키고 1N HCl(5㎖) 및 물(20㎖)를 가한다. CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하고, 유기 추출액을 합하여 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음 농축시켜 황색 포움으로서 표제 화합물 0.312g(0.496mmol), 86%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 629(M+1)
[실시예 44]
무수 THF(2㎖)에 3-피롤리디놀(0.033g, 0.375mmol)을 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(0.097g, 0.13㎖, 0.750mmol)를 가한 다음, 무수 THF(1㎖)중 브로모아세틸 브로마이트(0.076g, 0.033㎖, 0.375mmol)을 가한다. 0℃에서 30분간 교반시킨다. 무수 THF(3㎖)중 실시예 42B의 생성물(0.20g, 0.341mmol)을 가하고, 23℃로 천천히 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 농축시키고, 물(20㎖)을 가하고, EtOAc로 추출하여, 유기 추출액을 합한후 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카겔 70㎖; 용출제: 10% CH3OH-CH2Cl2이후 20% CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 황색 포움으로서 표제 화합물 0.118g(0.165mmol, 49%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 713(M+1).
실시예 44의 공정에서 적합한 아민을 사용하여, 하기 화학식 44A 및 44B의 화합물을 제조한다:
[실시예 44A]
MS(FAB): m/e 713(M+1)
[실시예 44B]
MS(FAB): m/e 686(M+1)
[실시예 45]
단계 1:
CH2Cl2(250㎖)중 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(6.02g, 43mmol)의 현탁액을 0℃에서 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드(7.7㎖, 42.5mmol) 및 Et3N(12.5㎖, 89.7mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 물(150㎖)을 상기 혼합물에 가하고 유기층을 분리한다. 건조(MgSO4)시키고 유기층을 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc:헥산(6:4))로 정제하여 12g(81%)을 수득한다.
단계 2:
무수 THF(50㎖)중 3,4-디클로로페닐 아세트산(4.15g, 20mmol)의 용액을 -60℃에서 [(CH3)3Si]2NLi(46.2㎖, 46.2mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 4시간 동안 0℃로 천천히 가온한다. 상기 용액을 무수 THF(8㎖)중 단계 1의 생성물(5.46g, 16mmol)의 용액으로 -30℃에서 옮긴다. 반응물을 1시간에 걸쳐 -10℃로 가온시키고, 0℃에서 1시간 동안, 20℃에서 4시간 동안 교반시킨다. HOAc 50% 수용액(15㎖)을 가하고 EtOAc로 2회 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조(NgSO4)시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 헥산/EtOAc, 6:4)로 정제하여 생성물 5.21g(69%)을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C19H14NO2Cl2F6]+에 대한 계산치: 472.0306, 실측치: 472.0306.
단계 3:
THF(6㎖)중 단계 2의 생성물(0.96g, 2mmol)의 용액을 -78℃에서 [(CH3)3Si]2NLi(2.5㎖, 2.5mmol)로 처리하고 -78℃에서 25시간 동안 교반시킨다. THF(1㎖)중 1-브로모-3-메틸-2-부텐(0.42g)의 용액을 상기 음이온 용액 -78℃에서 가하고, 상기 용액을 0℃로 천천히 가온시키고, 20℃에서 2시간 동안 교반시킨다. NH4Cl 포화용액(5㎖)을 가하고, EtOAc로 2회 추출하고 EtOAc 추출액을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 용출제: EtOAc:헥산, 2:8)로 정제하여 생성물 1g을 수득한다(87%).
MS(FAB, M+H+): m/e 540
단계 4:
피리딘(3㎖)중 단계 3의 생성물(0.22g, 0.4mmol)의 용액을 70℃에서 메톡시 아민 HCl(95mg, 1.14mmol)로 처리하고, 70℃에서 6.5시간 동안 교반시킨 다음 20℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고 EtOAc 추출액을 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제:헥산:Et2O, 1:1)로 정제하여 Z-이성체 74mg(32%)과 E-이성체 옥심 130mg(56%)을 수득한다.
MS(FAB, M+H+)=m/e 569.
단계 5:
O3으로 EtOAc 포화용액(7.5㎖)중의 단계 4의 생성물(E-이성체 0.387, 0.68mmol)을 -78℃에서 5분간 처리한다. 상기 용액을 N2로 퍼징(purging)시키고, (CH3)2S(1.5㎖)을 가하여 상기 용액을 -78℃에서 0℃로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 상기 용액을 농축시켜 목적하는 알데히드를 수득하고 이는 다음 반응에 추가 정제없이 직접 사용한다.
MS(FAB. M+H+)=m/e 543.
단계 6:
단계 5의 생성물을 4-히드록시-4-페닐피페리딘으로 실시예 42, 단계 9에 기술된 공정과 유사한 공정으로 처리하여 표제 화합물을 대략 77% 수율로 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H34N3O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 704.1881, 실측치: 704.1875.
[실시예 46]
실시예 45의 공정과 유사한 공정으로, 적합한 시약을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C33H34N2O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 691.192, 실측치: 691.1938.
[실시예 47]
단계 1: 무수 DMF(410㎖)중 2-클로로-N-메틸-N-메톡시 아세트아미드(28.2g, 205mmol), 3,5-비스트리플루오로메틸 벤질 알콜(50.0g, 205mmol, 1당량) 및 CsCO3(134g, 416mmol)의 용액을 20시간 동안 교반시킨다. 1ℓ Et2O+500㎖ 헥산+500㎖에 물에 붓는다. 수층을 2×ℓ Et2O로 추출하고, 유기층을 합하여 물(2×500㎖)로 세척한 다음 염수(500㎖)로 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 점성 오일로서 생성물 70.2g(99%)을 수득한다.
단계 2: 무수 Et2O(12㎖)중 Mg 가루(1.8g)의 현탁액을 30℃에서 Et2O(65㎖)중 3,4-트리클로로톨루엔(10.2㎖)으로 1시간에 걸쳐 적가처리한 다음, 23℃에서 20분 동안 교반시킨다. 그리나드 시약을 Et2O 350㎖중의 단게 1의 생성물(15.0g, 43.4mmol)의 용액에 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 15분간 교반시키고, 23℃로 가온하여, 0.5N HCl 500㎖에 붓는다. Et2O로 추출하고, 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 농축시킨다. 조 생성물을 냉 펜탄중에서 연마하여 무색 분말로서 순수한 생성물 23.3g을 수득한다.
단계 3: THF(540㎖)중 [(CH3)3Si]2NNa(67.4㎖, THF중 1.0M)에 -78℃에서 THF 120㎖중의 용액으로서 단계 2의 생성물(30.0g, 67.4mmol)을 30분간에 걸쳐 적가한다. 2시간 동안 교반시킨 다음, 30분간에 걸쳐, 2-요오도-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(N-메톡시-N-메틸아세트아미드(10.58g, 77.6mmol) 및 NaI(11.9g)을 아세톤 190㎖중에 암실에서 18시간 동안 교반시켜 제조한다. 용매를 진공하에서 제거하고, THF 300㎖를 가하고 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 여액을 농축시키고 조물질을 THF 80㎖에 용해시킴)를 기한다. 23℃로 가온시키고, 내부 온도가 0℃에 도달하였을때 NH4Cl 포화용액을 가한 다음, 진공하에서 농축시킨다. CH2Cl2750㎖, Et2O 1.5ℓ, 및 물 750㎖를 가한다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2/Et2O/헥산(1:1:2)을 사용하는 실리카겔의 플러그를 통하여 여과하여 정제하여 점성 오일로서 생성물 32.4g(88%)을 수득한다.
단계 4: 실시예 1의 공정과 유사한 공정을 사용하여, 단계 3의 케톤을 처리하여 대응하는 옥심 메틸 에테르를 80% 수율로 수득한다.
단계 5: THF(40㎖, -78℃)중 단계 4의 생성물(2.02g, 3.5mmol)의 용액을 DIBAL(헥산중 1M, 10㎖, 10mmol)로 10분간 처리한다. 반응 혼합물을 Na2SO4포화수용액(2㎖)로 급냉시키고 실온으로 가온시킨다. 상기 용액을 Et2O(750㎖)로 희석하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 무색 오일로서 조 알데히드를 수득한다. 본 알데히드는 추가 정제없이 즉시 사용한다.
단계 6: CF3CH2OH(2㎖)중 단계 5로부터의 알데히드(184mg, 0.36mmol)의 용액에 4-페닐-4-피페리디닐 아세트아미드(157mg, 0.72mmol), 3Å 분쇄된 분자체, 및 NaBH3CN(98mg, 1.6mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켜 실리카겔 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2:CH3OH:NH3수용액(20:1:0.1)로 정제하여 무색 포움으로서 표제 화합물의 Z 이성체를 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C34H36Cl2F6N3O3]+에 대한 계산치: 718.2038, 실측치: 718.2050.
단계 5의 생성물과 적합한 아민을 단계 6의 공정에서 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
[실시예 48]
제조예 10 및 11의 생성물, 및 유사한 방법으로 제조된 기타 화합물을 사용하여 실시예 47의 공정으로 다음 화합물을 수득한다:
[실시예 49]
단계 1:
무수 THF(100㎖)중 3,4-디클로로신남산(5.4g, 20mmol), 4-히드록시-4-페닐피페리딘(3.6g, 20.3mmol) 및 Et3N(3㎖)의 용액에, EDCl의 THF 현탁액(3.85g, 무수 THF 30㎖중 20mmol)을 가한다. 2시간후, 물(100㎖)을 가하고 생성물을 EtOAc(100㎖)로 추출한다. 유기상을 K2CO3(50㎖)로 세척한 다음 0.5M HCl(50㎖)로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거한다. 조 생성물을 정치시켜 결정화한다(7.5g).
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C20H20NO2Cl2]+에 대한 계산치: 376.0871, 실측치: 376.0856.
단계 2:
CH3NO2(10㎖)중 단계 1의 생성물(0.5g, 1.37mmol)의 용액을 트리톤 B(CH3OH중 40% 벤질트리메틸암모늄 히드록사이드) 1㎖로 처리한다. 교반시킨 용액을 환류온도로 3.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl로 증성화하여 물(30㎖)로 세척한다. 상기 생성물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고 오일로 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산(1:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물 0.309g 및 출발 물질 0.160g을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C21H23N2O4Cl2]+에 대한 계산치: 437.1035, 실측치: 437.1023.
단계 3:
단계 3a:
탈기시킨 톨루엔(300㎖)중 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠(45.87g, 0.156몰)의 용액을 알릴트리부틸주석(54.47g, 0.164몰) 및 [(C6H5)3P]4Pt(1.8g, 1.44mmol)로 처리하고 24시간 동안 환류시킨다. 톨루엔을 대기압에서 증류시키고 잔사를 감압(10mmHg)하에, 90 내지 100℃에서 증류시켜 표제 화합물 23.89g을 수득한다. 비점: 10mmHg에서 92-97℃.
MS(Cl, M+H+), m/e 255.
단계 3:
단계 2의 생성물(1.8g, 4.1mmol)과 단계 3a의 생성물(2.2g, 8.6mmol)의 혼합물의 THF 용액(15㎖)을 C6H5NCO(1.67g, 14mmol)로 처리한 다음 4방울(~0.05g) 무수 Et3N으로 처리하여 상기 혼합물을 실온에 N2하에서 20시간동안 교반시킨다. 헥산(5㎖)으로 희석시키고 여과하여 고체를 제거한다. 여액을 오일로 농축시키고 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 수득한다(전체 수율: 1.3g): 부분입체이성체 A: 0.8g; 부분입체이성체 B: 0.5g.
부분입체이성체 A:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H29N2O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 673.1459, 실측치: 673.1462.
융점 80-85℃.
부분입체이성체 B:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[32H29N2O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 673.1459, 실측치: 673.1455.
융점 85-88℃.
단계 4:
냉(5℃), 교반시킨 단계 3의 생성물의 용액(2.02g, 무수 THF 50㎖중 3mmol)을 N2하에서 순수한 10M(CH3)2S.BH3(0.5㎖)로 처리한다. 환류 온도로 3시간 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고 반응을 1N HCl(5㎖)로 중단시킨다. 감압하에서 가온시키며 용매를 증발시키고, 혼합물을 CH3OH 50㎖ 및 K2CO32g으로 처리하고, 환류 온도로 가열하면서 6시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물(75㎖)로 희석하고 생성물을 CH2Cl2(2×50)로 추출한다. 유기층을 물(2×30㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산/CH3OH, 4:5:1 내지 6:3:1)로 정제하여 부분입체이성체 A 0.330g 및 부분입체이성체 B 0.180g을 수득한다.
부분입체이성체 A:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H31N2O2Cl2F6]+에 대한 계산치: 659.1667, 실측치: 659.1665.
부분입체이성체 B:
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H31N2O2Cl2F6]+에 대한 계산치: 659.1667, 실측치: 659.1665.
단계 5:
라니 니켈(0.3g, 50% 수성 현탁액)을 EtOH(4×5㎖)로 세척하고, EtOH(15㎖), 빙초산(0.250g) 및 단계 4의 생성물(부분입체이성체 A, 0.3g, 0.45mmol)을 가하고, 탈기시켜 진공하에서 상기 혼합물을 증발시킨다. 대기압의 H2가스를 도입시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 강력하게 교반시킨다. N2로 상기 혼합물을 퍼징시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 패드를 통과시킨 다음, 오일로 농축시켜 부분입체이성체의 혼합물로서 표제 화합물 0.206g을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H32NO3Cl2F6]+에 대한 계산치: 648.1496, 실측치: 648.1507.
단계 6:
CH3OH(2㎖) 및 피리딘(3㎖)중 단계 5의 생성물(0.25g, 0.37mmol)의 용액을 CH3ONH2HCl(0.50g, 0.71mmol)로 처리하고 환류온도에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc(5㎖)에 용해시키고, 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 부분입체이성체의 혼합물 0.106g을 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C32H33N2O3Cl2F6]+에 대한 계산치: 691.1929, 실측치: 691.1938.
[실시예 50 내지 56]
하기 기술된 방법을 사용하여, 다음식의 화합물을 제조하며, 여기서 변수는 표에 정의되어 있다:
[실시예 50]
실시예 49의 생성물의 냉(-5℃) 아세톤(10㎖) 용액을 방금 제조한 죤스 시약(CrO3, H2SO4) 0.8㎖로 처리한다. 15분간 교반시키고 NaHCO3포화수용액으로 pH 8로 중성화하고 물 15㎖로 희석시킨다. 생성물을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고 진공 증류하여 용매를 제거하여 담갈색 고체(0.3g)를 수득한다. 상기 생성물을 예비 실리카겔 TLC(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 9:1:0.6)로 정제하여 황색 고무상 고체(0.14g)을 수득한다.
[실시예 51]
실시예 50의 생성물(0.06g, 0.087mmol), HONH2.HCl(0.03g, 0.43mmol)의 혼합물을 CH3OH(0.5㎖) 중 피리딘(0.3㎖)으로 처리하고, 불활성 대기하에서 교반시키며 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5㎖)로 희석하여, 생성물을 EtOAc(2×5㎖)로 추출한다. 유기상을 물(2×5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 오일로 농축시킨다. 생성물을 예비 실리카겔 TLC(용출제: EtOAc/헥산, 2:1)로 정제하여 백색 고체(0.032g)로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 55-60℃.
[실시예 52]
실시예 50의 생성물(0.04g, 0.0578mmol)과 CH3ONH2.HCl(0.024g, 0.29mmol)의 혼합물을 실시예 51에 기술된 방법과 유사한 방법으로 처리하여 황색 검으로서 표제 화합물을 수득한다(0.02g).
[실시예 53]
단계 1:
실시예 1, 단계 2의 생성물(1.3g, 2.97mmol)의 25㎖ THF 용액을 N2하에서 교반시키며 10M(CH3)2S.BH3(0.9㎖, 9mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 환류온도로 2시간 동안 가열하고, 5℃로 냉각시키고 1.5M H2SO4로 반응을 중단시킨다. 물 30㎖로 상기 혼합물을 희석시키고 생성물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켜 백색 고체를 수득한다. 잔사를 CH3OH(40㎖)에 용해시키고 고체 K2CO3(1g)을 가한다. 혼합물을 환류온도로 2시간 동안 가열하고, 냉각시켜, 셀라이트를 통하여 여과하고 원래 용적의 1/3으로 농축시킨다. 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하고, 유기층을 물(2×25㎖)로 세척하여 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 1.06g을 수득한다.
MS(Cl, M+H+), m/e 423.
단계 2:
DMSO 5㎖중 칼륨 3급-부톡사이드 현탁액을 단계 1의 생성물의 용액(0.4g, DMSO 10㎖중 0.944mmol)으로 처리한다. 실온에서 30분간 교반시킨 다음, DMSO(10㎖)중 제조예 12의 생성물(1.369g, 3.78mmol)의 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 불활성 대기하에서 교반시킨다. 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 물(2×25㎖)로 세척하고, 건조시켜 감압하에서 농축시켜 반고체를 수득한다. 상기 고체를 Et2O로 연마하고 여과하여 담황색 고체(0.56g)을 수득한다. CH2Cl2로부터 재결정화하여 백색 고체 0.36g을 수득한다. 융점 145 내지 150℃.
단계 3:
CH3CN 5㎖중 단계 2의 생성물(0.25g, 0.36mmol)을 Et3N(0.5g, 0.5mmol)과 CS2(0.4g, 5mmol)로 처리한다. 반응물을 50℃로 5시간 동안 가열한다. 용매와 과량의 휘발물질을 진공증류로 제거하고 생성물을 예비 TLC(용출제, EtOAc/헥산/CH3OH, 5:4:1)로 정제하여 표제 화합물(0.147g)을 수득한다.
[실시예 54]
THF(1㎖)중 실시예 53의 생성물(0.05g, 0.074mmol)의 용액을 THF(0.5㎖) 중 NaH(광유중 60% 분산액 3.2g, 이의 오일은 헥산 0.5㎖로 세척하여 제거하며, NaH 0.08mmol)의 현탁액으로 실온에서 30분간 교반시키며 불활성 대기하에서 처리한다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 THF 중 CH3I의 0.2M 용액(0.4㎖, 0.08mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 10℃ 점진적으로 가온시킨다. 물(2㎖)을 가하고 생성물을 EtOAc(5㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 상기 생성물을 예비 실리카겔 TLC(EtOAc/헥산, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.012g).
[실시예 55]
단계 1:
CH3CN(5㎖)중 실시예 53, 단계 1의 생성물(0.24g, 0.56mmol)의 용액(5㎖)을 Et3N(0.6㎖)으로 처리한다. 실온에서 10분간 교반시키고, 순수한 CS2를 가하고, 혼합물을 N2하에서 밤새 교반시킨 다음 70℃로 1시간 동안 가열한다. 용매와 과량의 휘발물질을 진공증류로 제거하고 생성물을 예비 TLC(EtOAc/헥산, EtOAc/헥산 6:4, 이후 CH3OH/EtOAc/헥산 1:5:5)로 정제하여 표제 화합물 0.132g을 수득한다. MS(Cl, M+H+), m/e 389.
단계 2:
단계 1의 생성물의 용액(0.201g, CH2Cl22㎖중 0.516mmol)을 헥산 중의 Al(CH3)3의 용액(헥산중 2M Al(CH3)30.26㎖)으로 처리한다. 별도의 플라스크에서, 제조예 13의 생성물의 용액(0.167g, CH2Cl22㎖중 0.568mmol)을 Al(CH3)3(2M Al(CH3)30.284㎖)로 처리하고 강력하게 혼합한다. 20분후, 2개의 용액을 혼합하고 생성된 혼합물을 N2하에서 교반시키고 밤새 70℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(5㎖)로 희석시키고 철저히 혼합시키며 0.2M HCl(5㎖)로 처리한다. EtOAc층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 오일로 농축시킨다. 생성물을 예비 실리카겔 TLC(용출제: EtOAc/헥산/CH3OH, 5:4:1)로 정제하여 표제 화합물 0.0135g을 수득한다.
[실시예 56]
단계 1:
CH3OH와 피리딘(5:1)의 혼합물 6㎖중 실시예 55, 단계 1의 생성물(0.33g, 0.85mmol)을 HONH2HCl(0.08g, 1.1mmol)로 처리하고 N2하에 교반시키며 환류온도에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공증류로 제거한다. 잔사를 예비 실리카겔 TLC(용출제: EtOAc/헥산 2:1)로 정제하여 백색 고체(0.350g)를 수득한다.
HRMS(FAB, M+H+): m/e
[C21H26N3O2Cl2]+에 대한 계산치: 422.1402, 실측치: 422.1404.
단계 2:
무수 피리딘(1.5㎖)중 단계 1의 생성물(0.1g, 0.24mmol)의 용액을 0℃에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.07g, 0.25mmol)로 N2하에 교반시키며 처리한다. 반응물을 실온으로 1/2시간에 걸쳐 가온시킨 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 진공증류로 용매를 제거하고 생성물을 예비 실리카겔 TLC(EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 맑은 유리상 고체(0.127g)를 수득한다. MS(Cl, M+H+), m/e 611.
단계 3:
단계 3의 생성물의 용액(0.1g, Et2O 3㎖ 중 0.155mmol)을 고체 LiAlH4로 3회(매회 50mg) 처리한다. 혼합물을 N2하에서 1시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 CH3OH와 3M NaOH의 혼합물(1:1, 2㎖)로 상기 혼합물을 주의하며 중단시킨다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 용매를 진공증류시켜 제거하여 고무상 잔사를 수득한다. 생성물을 예비 실리카겔 TLC(용출제, EtOAc/헥산/CH3OH, 8:1:1)로 정제하여 유리상 고체로서 표제 화합물을 수득한다(0.27g).
다음 제형은 본 발명의 투여형의 일부를 예시화한 것이다. 각각에서, 용여 활성 화합물은 화학식 I의 화합물을 언급하는 것이다.
[실시예 A]
정제
제조방법
품목 번호 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분간 혼합한다. 상기 혼합물을 품목 번호 3으로 재립화한다. 경우에 따라 거치 스크린(예, 1/4, 0.63cm)을 통하여 습한 입제를 분쇄한다. 습한 입제를 건조시킨다. 건조된 입제를 경우에 따라 선별하고 품목 번호 4와 혼합하여 10 내지 15분간 혼합한다. 품목 번호 5를 가하고 1 내지 3분간 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 크기와 중량으로 적합한 타정기에서 타정한다.
[실시예 B]
캡슐제
제조방법
품목 번호 1,2 및 3을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분간 혼합한다. 품목 번호 4를 가하고 1 내지 3분간 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화 기계상에서 적합한 2편 경질 젤라틴 캡슐중에 충진시킨다.
실시예 C
주사용 멸균 분말
재조제용으로 주사용 멸균수 또는 주사용 세균 발육 저지수를 가한다. 화학식 I의 화합물의 시험관내 및 생체내 활성은 다음 방법으로 측정할 수 있다.
NK1활성의 시험관내 확인 방법
시험 화합물을 단리된 기니아 피그 정관상에서 NK1효능제 물질 P의 활성을 억제하는 이들의 능력에 대해 평가하다. 방금 절단한 정과을 수컷 하틀리 기니에 피그(230-350g)으로부터 제거하여 37℃로 가온시키고 9% O2와 5% CO2로 통기시키는 크렙스 헨셀라이트 용액을 함유하는 조직욕 25㎖에 현탁시킨다. 조직을 0.5g으로 조정하고 30분간 평형화되도록 한다. 정관을 전기장 자극(Grass S48 Stimulator)에 60초 마다 조직이 최대 용략의 80%로 수축되도록 하는 강도로 노출시킨다. 그래스 포스 디스플레이스먼트 트랜스듀서(Grassforce displacement transducer)(FTO3) 및 하바드 전기 기록기를 사용하여 모든 반응을 동측적으로 기록한다. 물질 P는 기니아 피그 정관의 전기장 자극된-유발된 수출을 억제한다. 언페어드 연구로, 모든 조직(대조군 또는 약물 처리된)을 축적 농도의 물질 P(1×10-10M-7×10-7M)에 노출시킨다. 물질 P 농도-반응 곡선을 발생시키기 전에 단일 로그-농도의 시험 화합물을 별개의 조직에 제공하고 30분간 평형화시킨다. 5개 이상의 별개 조직을 각각의 대조군에 대해 사용하고 각각의 약물 검정용 개별 약물-농도를 사용한다.
물질 P의 억제는 농도-반응 곡선의 우측 이동으로 증명된다. 이들 이동을 이용하여 pA2수치를 측정하는데, 이는 선택된 반응을 도출시키는데 사용되는 효능제 보다 2배가 요구되는 억제제의 물농도의 네가티브 로그로 정의된다. 이 수치를 사용하여 상대적인 길항제 효과를 측정한다.
단리된 햄스터 기관 NK2검정
NK2단독수용체 검정법을 제공하는 것으로서 뉴로키닌 효능제에 대한 햄스터 기관 반응의 일반적인 방법론과 특성화는 문헌[참조: C.A. Maggi, et al., Eur. J. Pharmacol. 166(1989) 435 및 J.L. Ellis, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267(1993)95]에서 알 수 있다.
Graphtec Linearcorder Model WR 3310으로 제작된 북스코 일렉트로닉스 프리앰플리파이어에 연결된 grass FT-03 포스 디스플레이스먼트 트랜스듀서로 연속적인 등위적 인장력을 모니터한다.
체중이 100 내지 200g인 수컷 찰스 리버 LAK:LVG(SYR) 햄스터의 머리를 날카롭게 강타하여 기절시키고, 각막 반사가 소실되었음을 확인하고, 햄스터를 흉강절개로 희생시켜 심장을 절단한다. 경부 기관 절편을 95% O2-5% CO2가스로 통기시킨, pH 7.4의 실온 크렙스 완충액으로 제거하여 부착되어 있는 조직을 세정한다. 상기 절편을 3-4mm 길이의 고리 절편으로 절단한다. 기관 고리를 트랜스듀서로부터 현탁시켜 스테인레스 스틸 후크와 6-0 실크를 사용하여 15.0㎖ 물 재킷 기관욕에 고정시킨다. 상기 욕에 95% O25% CO2가스로 연속해서 통기되며 37℃에서 유지되는 pH 7.4의 크렙스 완충액을 채운다. 기관 고리를 1.0g 초기 인장력하에 놓고 90분간 평형시키고, 4회의 1μM NKA 챌린지, 세척 및 20분 간격의 회복 사이클을 수행한다. 30분간 비히클을 미리 처리한 다음 NKA의 투여량을 높이면서 축적해서 가한다(3 NM-1μM 최종 농도, 첨가전 5분 간격). 최종 NKA 반응 이후 세척 및 회복기가 15분이다. 시험 화합물 또는 이의 비히클로 30분 선처리한 다음 NKA의 투여량을 높이면서 축적해서 가한다(경우에 따라 3 nM-10μM 최종 농도, 첨가전 5분 간격). 최종 NKA 반응이후 1mM 카바콜 챌린지하여 각 조직에서의 최대 인장력 반응을 수득한다.
NKA에 대한 조직 반응은 기본선에 걸쳐 포지티브 펜 디스플레이스먼트로 기록하여 표준 중량과 비교하여 인장력 g으로 전환시킨다. 반응은 최대 조직 인장력의 %로서 평준화한다. ED50은 대조군 및 처리된 NKA 투여량 반응으로부터 NKA에 대해 계산하여 비교한다. 1μM의 선별 농도에서 효능제 투여량 비율을 ≥2시키는 (즉, pA2〕=6.0) 시험 화합물을 활성이란 간주한다. 활성에 대한 추가의 투여량 반응 데이타를 수득하여 명백한 pA2평가치를 계산할 수 있다. pA2는 데이터가 충분한 경우 Furchgott(여기서 pA2=-log Ki, R.F. Furchgott, Pharma. Rev. 7 [1995] 183) 또는 Shild Plot Analysis(O. Arunlakshana H.O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14[1959] 48)로 계산한다.
기니아 피그에서 물질 P-유발된 기도 미세관 누출에 대한 NK1길항제의 효과
체중 범위가 400-650g인 수컷 하틀리 기니아 피그에 대해 연구를 수행한다. 동물에게 물과 사료를 마음껏 먹도록 한다. 상기 동물을 디알우레탄(0.1g/㎖ 디알릴바르비투르산, 0.4g/㎖ 에틸우레아 및 0.4g/㎖ 우레탄 함유)을 복강내 주사하여 기절시킨다. 기관을 후두 바로 아래부분에 캐뉼라화하고 동물에게 하바드 설치류 호흡기로 호흡시킨다(VT=4㎖, f=45호흡/분). 약물 투여를 위하여 경정맥을 캐뉼라화한다.
에반스 블루(Evans blue) 염료 기술(Danko, G. et al., Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992를 사용하여 기도 미세관 누출(AML)을 측정한다. 에반스 블루(30mg/㎖)를 정맥내 주사한 다음 1분 경과후 물질 P(10㎍/㎖)를 정맥내 주사한다. 5분 경과후, 흉곽을 개방하여 절단된 13-게이지 바늘을 대동맥에 통과시킨다. 우심방을 절제하여 대동맥 카테테르를 통하여 염수 100㎖를 플러슁시켜 방혈시킨다. 폐와 기관을 제거한 다음 폐와 기관을 여과지로 찍어 건조시켜 칭량한다. 에반스 블루는 조직을 37℃에서 18시간 동안 스톱퍼 튜브중의 포름마이드 2㎖중에서 배양시켜 추출한다. 염료의 포름알데히드 추출액의 흡광도를 620nm에서 측정한다. 0.5-10㎍/㎖ 범위의 포름아미드중에서 에반스 블루의 표준 곡선으로부터 내삽시켜 염료의 양을 계산한다. 염료의 농도는 습중량 조직 mg당 염료 ng으로 표시한다. 시험 화합물은 시클로덱스트란 비히클에 현탁시켜 물질 P 투여 5분전에 정맥주사한다.
NK2활성의 생체내 측정
사료와 물을 임의대로 공급하는 수컷 하틀리 기니아 피그(400-500mg)를 디알우레탄(0.1g/㎖ 디알릴바르비투르산, 0.4g/㎖ 에틸우레아 및 0.4g/㎖ 우레탄 함유)을 복강내 주사하여 기절시킨다. 기절한 상태로 수술대에 놓은 후, 기관, 식도 및 경정맥 캐눌라를 이식하여 각각 기계 호흡, 식도압의 측정 및 약물 투여가 용이하도록 한다.
기니아 피그를 몸전체 혈량계의 내부에 놓고 카테테르를 혈량계 벽의 외부면에 연결시킨다. 기류는 차동압력 변환기(Validyne, Northridge CA, model MP45-1, 범위±2 cmH2O)를 사용하여 측정하는데, 이 기계는 혈량계의 벽의 1인치 구멍을 커버하는 와이어 메쉬 스크린을 가로지르는 압력을 측정한다. 기류 시그날은 용적에 비례하는 시그날로 전기적으로 통합한다. 경폐압(transpulmonary pressure)은 차동압력 변환기(Validyne, Northridge CA, model MO45-1, 범위±2 cmH2O)를 사용하여 기관과 식도 사이의 압력차로 측정한다. 용량, 기류 및 경폐압 시그날은 폐 분석 컴퓨터(Buxco Electronics, Sharon, CT, model 6)를 사용하여 모니터하고 폐 내성(RL) 및 동적 폐 컴플라이언스(CDyn)의 유도용으로 사용한다.
NKA로 인한 기관 수축
NKA의 정맥 투여량을 증가시켜 반 로그(0.01 내지 3㎍/kg) 간격으로 투여하여 각 투여량간의 기준선 폐 기계로 회복시킨다. 피크 기관수축은 효능제의 매 투여후 30초내에 일어난다. 투여량 반응은 CDyn이 기준선으로부터 80 내지 90% 감소되었을때 중단시킨다. NKA에 대한 투여량-반응을 각 동물에서 수행한다. 시험 화합물을 시클로덱스트란 비히클에 현탁시켜 NKA 투여량 반응 개시 5분전에 정맥내 투여한다.
각 동물에 대해, NKA에 대한 투여량 반응 곡선은 효능제의 로그 투여량에 대해 RL에서의 % 증가 또는 CDyn에서의 감소를 플롯화하여 작도한다. 기준선 수치로부터 RL을 100% 증가시키는 NKA의 투여량(RL100) 또는 CDyn을 40% 감소시키는 투여량(CDyn40)을 투여량 반응 고석의 로그-선형 내삽법에 의해 수득한다.
뉴로키닌 수용체 결합 검정법
사람의 뉴로키닌 2(NK2)의 사람의 뉴로키닌 1(NK1)에 대한 암호화영역으로 형질감염시킨 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포를 10% 소태 혈청, 0.1 mM 비-필수아미노산, 2 mM 글루타민, 100 단위/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 듈베코의 최소 필수 배지, 및 0.8mg의 G118/㎖중 37℃, 5% CO2를 함유하는 습한 대기중에서 성장시킨다.
세포를 인산염 완충된 염수중에서 5 mM EDTA를 함유하는 멸균 용액으로 T-175 플라스크로부터 떼어낸다. 세포를 원심분리로 하베스트하고 40℃ RPMI 배지중에서 5분간 세척한다. 펠릿을 1uM 포스포르아미돈 및 4uM/㎖의 키모스타틴을 함유하는 Tris-HCl(pH 7.4)중에 30×106세포의 세포밀도로 재현탁시킨다. 상기 현탁액을 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron; 5로 고정)에서 30 내지 45초간 균질화 한다. 균질물을 800xg에서 5분간 4℃에서 원심분리시켜 파괴되지 않은 세포와 핵을 수거한다. 상등액은 Sorvall RC5C에서 19,000 rpm(44.00 xg)fh 30분간 4℃에서 원심분리시킨다. 펠릿을 재현탁시키고, 분취량을 단백질 측정(BCA)용으로 회수하여 다시 세척한다. 생성된 펠릿을 -80℃에서 보관한다.
수용체 결합을 검정하기 위하여, [3H]-물질 P 50㎕(9-Sar, 11-Met [02])(특히 활성 41 Ci/mmol)(Dupont-NEN)(NK-1 검정의 경우 0.8 nM) 또는 [3H]-튜로키닌 A(특이 활성 114 Ci/mmol)(Zenca)(NK-2 검정의 경우 1.0 nM)를 완충액(1mM MnCl2및 0.2% 소 혈청 알부민이 첨가된 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4)과 DMSO 또는 시험 화합물을 함유하는 관에 가한다. 사람의 NK-1 또는 NK-2 수용체를 함유하는 막 100㎕(최종 용적 200㎕)를 가함으로써 결합이 개시된다. 실온에서 40분후, 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 담근 와트만 GF/C 필터상에서 신속하게 여과하여 반응을 중단시킨다. 필터를 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 3㎖로 2회 세척한다. Ready-Safe 액체 섬광 칵테일 6㎖를 가하고 LKB 1219 RackBeta 계수기에서 액체 섬광 스펙트로메트리로 정량화한다. 비-특이적 결합은 CP-99994(NK-1) 1μM 또는 SR-48968(NK-2) 1μM(둘다 Schering-Plough Research Institute의 화학부에 의해 합성됨)를 가하여 측정한다. IC50수치는 경쟁 결합 곡선으로부터 측정하고 Ki수치는 Cheng과 Prusoff에 따라서 NK-1 수용체의 경우 0.8 nM 및 NK-2 수용체의 경우 2.4 nM의 실험적으로 측정된 수치를 사용하여 측정한다.
NK3활성은 문헌[참조: Molecular Pharmacol., 48(1995), p.711-716]에 기술된 방법과 유사한 방법으로 측정한다.
억제%는 최대 특이적 결합%(MSB)와 100% 사이의 차다. MSB의 %는 수학식 1으로 정의되며, 여기서 dpm은 분당 분산이다.
[수학식 1]
화학식 I의 화합물이 다양한 정도로 NK1, NK2및(또는) NK3길항제 활성을 나타냄을 알 수 있는데, 예를 들면, 특정 화합물은 강력한 NK1길항제 활성을 갖지만, NK2및 NK3길항제 활성이 약한 반면, 다른 것은 강력한 NK2길항제이지만, 약한 NK1및 NK3길항제이다. 대략 등가의 효능을 갖는 화합물이 바람직한데, 임상적으로 경우에 따라 등가의 NK1/NK2/NK3길항제 활성을 갖는 화합물을 사용하는 것이 본 발명의 범주내에 포함된다.
하기 기술된 시험 방법을 사용하여, 다음 데이터(억제% 또는 Ki)를 바람직하고(하거나) 대표적인 화학식 I의 화합물에 대해 수득하였다.
본 발명의 화합물은 다음 범위의 활성을 나타낸다: 1μM 투여량에서의 억제% 범위는 NK1의 약 0 내지 약 100% 억제 및(또는) NK2의 약 0 내지 약 100% 억제. NK1수용체의 경우 Ki≤100nM을 갖는 화합물이 바람직하다. 또한 NK2수용체의 경우 Ki≤100nM을 갖는 화합물이 바람직하다. 다른 군의 바람직한 화합물은 NK1및 NK2수용체 각각에 대해 Ki≤100nM을 갖는 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 I]
    상기식에서
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    b 및 d는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R은 H, C1-6알킬, -OR6또는 C2-6히드록시알킬이고;
    A는 =N-OR1, =N-N(R2)(R3), =C(R11)(R12) 또는 =NR25이고;
    X는 결합, -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- 또는 -OC(O)-이며,
    단 d가 0인 경우, X는 결합, -C(O)-, =NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6-, -C(=NOR1)-, -N(R6)C(=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- 또는 -N(R6)C(O)0-이고,
    단 A가 =C(R11)(R12)이고 d가 0인 경우, X는 -NR6- 또는 -N(R6)C(O)-가 아니고, A가 =NR25인 경우, d는 0이고 X는 -NR6- 또는 -N(R6)C(O)-이고;
    T는 H, R4-아릴, R4-헤테로시클로알킬, R4-헤테로아릴, 프탈이미딜, R4-시클로알킬 또는 R10-브릿지된(bridged) 시클로알킬이고;
    Q는 R5-페닐, R5-나프틸, -SR6-, -N(R6)(R7), -OR6또는 R5-헤테로아릴이며,
    단 Q가 -SR6, -N(R6)(R7) 또는 -OR6인 경우, R은 -OR6이 아니고;
    R1은 H, C1-6알킬, -(C(R6)(R7)n-g, -G2, -(C(R6)(R7)p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9))u-G 또는 -(C(R6)(R7))p-M-(R4-헤테로아릴)이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬, -CN, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -C(O)-(C(R8)(R9))n-G 및 -S(O)eR13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 0, 1 또는 2개의 환 구성원(ring member)이 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 내지 6원 환을 형성하고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, 할로게노, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)(R7), C1-6알킬, -CF3, -C2F5, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)(R7), -S(O)eR13, -CN, -OCF3, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), R15-페닐, R15-벤질, NO2, -N(R6)S(O)2R13또는 -S(O)2N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 친접한 R4치환체 또는 인접한 R5치환체는 -O-CH2-O- 그룹을 형성할 수 있으며; R4는 또한 R15-헤테로아릴일 수 있고;
    R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13및 R14는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6히드록시알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, R15-페닐 및 R15-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 환 구성원 중의 0, 1 또는 2개의 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 내지 6원 환을 형성하고;
    R9및 R9a는 독립적으로 R6및 -OR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10및 R10a는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11및 R12는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R7), C1-C6히드록시알킬, -(CH2)r-OC(O)R6, -(CH2)rOC(O)CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6, -(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7) 및 -(CH2)r-N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R15는 H, C1-6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로게노, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10, -C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
    R16은 C1-C6알킬, R15-페닐 또는 R15-벤질이고;
    R19는 H, C1-6알킬, -C(O)N(R10)2, -CO2R10, -(C(R8)(R9)f-CO2R10또는 -(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2이고;
    f, n, p, r 및 s는 독립적으로 1 내지 6이고;
    u는 0 내지 6이고;
    G는 R4-아릴, R4-헤테로시클로알킬, R4-헤테로아릴, R4-시클로알킬, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -CO2R6, -CON(R7)(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(O)2R13, -S(O)2N(R6)(R7), -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(=NR25)N(R6)(R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6)(R7), -CN, -C(O)N(R6)OR7및 -C(O)N(R9)-(R4-헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 n이 1이고 u가 0인 경우 또는 R9가 -OR6인 경우, G는 -OH 또는 -N(R6)(R7)이 아니고;
    M은 이중결합, -O-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(R6)(OR7)-, -C(R8)N(R6)(R 7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6)(R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, -N(R9(C(O)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- 및 -N(R6)C(O)N(R7)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 n이 1인 경우, G는 OH 또는 -NH(R6)이 아니며; p가 2 내지 6인 경우, M은 또한 -N(R6)C(=NR25)N(R7)- 또는 -OC(O)N(R6)-일 수 있고;
    G2는 R4-아릴, R4-헤테로시클로알킬, R4-헤테로아릴, R4-시클로알킬, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6)(R7) 또는 -CON(R6)(R7)이고;
    e는 0, 1 또는 2이며,
    단 e가 1 또는 2인 경우, R13및 R10a는 H가 아니고;
    R25는 H, C1-6알킬, -CN, R15-페닐 또는 R15-벤질이고;
    Z는
    또는 모르폴리닐이고;
    g 및 j는 독립적으로 0 내지 3이고;
    h 및 k는 독립적으로 1 내지 4이며,
    단 h와 g의 합은 1 내지 7이고;
    J는 2개의 수소 원자, =O, =S, =NR9또는 =NOR1이고;
    L 및 L1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, -CH2-시클로알킬, R15-벤질, R15-헤테로아릴, -C(O)R6, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-N(R6)(R7), -(CH2)m-C(O)-OR6및 -(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 0 내지 4이며,
    단 j가 0인 경우, m은 1 내지 4이고;
    R26및 R27은 독립적으로 H, C1-C6알킬, R4-아릴 및 R4-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R26은 H, C1-C6알킬, R4-아릴 또는 R4-헤테로아릴이고, R27은 -C(O)R6, -C(O)-N(R6)(R7), -C(O)(R4-아릴), -C(O)(R4-헤테로아릴), -SO2R13또는 -SO2(R4-아릴)이고;
    R28은 H, -(C(R6)(R19))t-G, -(C(R6)(R7))v-G2또는 -NO2이고;
    t 및 v는 0, 1, 2 또는 3이며,
    단 j가 0인 경우, t는 1, 2 또는 3이고;
    R29는 H, C1-C6알킬, -C(R10)2S(O)eR6, R4-페닐 또는 R4-헤테로아릴이고;
    R30은 H, C1-C6알킬, R4-시클로알킬, -(C(R10)2)w-(R4-페닐), -C(R10)2)w-(R4-헤테로아릴), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)(R7),
    w는 0, 1, 2 또는 3이고;
    V는 =O, =S 또는 =NR6이고;
    q는 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -O-, -C(O)-, 결합, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6- 또는 -C(=NOR1)-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 R5-페닐, R5-나프틸 또는 R5-헤테로아릴인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 =N-OR1인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 R5-페닐이고, T가 R4-아릴이며, R이 H이고, a가 1이고, A가 =NOR1이며,가 -CH2-O-CH2, -CH2-N(R6)C(O)-, -CH2NR6CH2- 또는 CH2C(O)NR6-이고, Z가
    인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 알킬, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G 또는 -C(O)N(R6)(R7)[여기서, M은 -O- 또는 -C(O)N(R9)-이고, G는 -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(O)N(R9)(R4-헤테로아릴) 또는 R4-헤테로아릴이다]인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    로부터 선택되는 화합물.
  9. 유효량의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 천식, 기침, 기관지경련, 중추신경계 질환, 염증성 질환 및 위장 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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