JP2001521019A - ニューロキニンアンタゴニストとして有用光学活性な置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するための光学活性中間体 - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとして有用光学活性な置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するための光学活性中間体

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JP2001521019A
JP2001521019A JP2000517935A JP2000517935A JP2001521019A JP 2001521019 A JP2001521019 A JP 2001521019A JP 2000517935 A JP2000517935 A JP 2000517935A JP 2000517935 A JP2000517935 A JP 2000517935A JP 2001521019 A JP2001521019 A JP 2001521019A
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aryl
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アナンザ アール． スダカー，
シューアン タン，
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Merck Sharp and Dohme Corp
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Abstract

(57)【要約】 式（Ａ）および（Ｂ）を有する中間体が開示される：ここで、Ｂ1は−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そしてＲPはアルコールの保護基であり；ａは、１、２または３であり；ＴIは−ＯＨまたは（Ｃ）であり；ＱIは１〜３個の置換基を有するフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；ＲaおよびＲcは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアルキルおよびアリール基から選択され、この基は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；またはＲaおよびＲcは、それらが結合されるＣ−Ｎ−Ｃ鎖と一緒になって５〜７員環を形成し；ＲbおよびＲdは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアルキルおよびアリール基から選択され、この基は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；そしてＤは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応された場合、窒素原子に結合した置換基としてＤを有する窒素化合物の窒素原子にαリチウム化を指向し得る配向性基である。この中間体は、Ｒエナンチオマーが対応するＳエナンチオマーに対して８５％より大きい、好ましくは９５％より大きいエナンチオマー過剰率を有し、そしてニューロキニンアンタゴニストとして有用である光学活性な置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するために有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、光学活性な中間体、光学活性な中間体を調製するためのプロセス、
およびタキキニン受容体のアンタゴニストとして、特にニューロペプチドニュー
ロキニン−１受容体（ＮＫ1）および／またはニューロキニン−２受容体（ＮＫ2 ）および／またはニューロキニン−３受容体（ＮＫ3）のアンタゴニストとして 有用な光学活性な置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するための
光学活性な中間体を使用するプロセスに関する。
【０００２】 ニューロキニン受容体は、哺乳動物の神経系および循環器系および末梢組織で
見出され、それゆえ種々の生物学的プロセスに関与している。ニューロキニン受
容体アンタゴニストは結果的に、種々の哺乳動物の疾患状態（例えば、喘息、咳
、気管支攣縮、関節炎のような炎症性疾患、片頭痛およびてんかんのような中枢
神経系状態、痛覚、およびクローン病のような種々の消化管障害）の処置または
予防に有用であると期待されている。
【０００３】 特に、ＮＫ1受容体は微小血管漏出および粘液分泌に関与していると報告され ており、そしてＮＫ2受容体は平滑筋収縮に関連しており、ＮＫ1およびＮＫ2受 容体アンタゴニストを喘息の処置および予防にとりわけ有用なものとしている。
これらのＮＫ1およびＮＫ2受容体アンタゴニストはまた、咳、気管支攣縮、関節
炎のような炎症性疾患、片頭痛およびてんかんのような中枢神経系状態、痛覚、
およびクローン病のような種々の消化管障害の処置に有用である。
【０００４】 本発明の中間体およびプロセスから作られ得る置換オキシム、ヒドラゾンおよ
びオレフィンは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５６５９（１９９６年５月
１日出願）に記載されているオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを含み、そ
の明細書が、本明細書中で参考として全体が援用される。これらの化合物は、そ
れらがそれらのＲ−エナンチオマーの形態である場合、ニューロキニンアンタゴ
ニストとしてより強い活性を示すと考えられている。それゆえ、そのようなＲ−
エナンチオマーを作製するために使用され得る中間体およびプロセスを持つこと
が望まれる。本発明はこの目的を満足させる。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明の中間体は、以下の式を有する化合物を包含する：
【０００６】
【化２６】 ここで、ＢIは−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そしてＲPはアルコー ルの保護基であり； ａは、１、２または３であり； ＴIは−ＯＨまたは
【０００７】
【化２７】 であり； Ｑは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ5は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（
Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ6、
−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、
−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｒ15−フ ェニル、Ｒ15−ベンジル、ＮＯ2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を表し；また
は隣接するＲ5置換基が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を形成し得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヒドロキ
シアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルおよびＲ 15 −ベンジルからなる群から選択され；またはＲ6およびＲ7は、それらが結合し
ている窒素と一緒に５〜６員環を形成し（ここで、０、１または２個の環メンバ
ーが、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択される）； Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ
、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 10 ）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ Ｎ（Ｒ10）2およびＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で
あり； Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ10およびＲ10aは独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択 され； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−（
Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））f−ＣＯ2Ｒ10または−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ10）2であり； Ｒ9は、Ｒ6および−ＯＲ6からなる群から選択され； ｅは、０、１または２であり（但し、ｅが１または２の場合、Ｒ13およびＲ10 a はＨではない）； ｆは、１〜６の整数であり；そして ｕは、０〜６の整数であり； この中間体は、Ｒエナンチオマーが対応するＳエナンチオマーに対して８５％
より大きいエナンチオマー過剰率を有する。
【０００８】 本発明の中間体はまた、以下の式を有する化合物を包含する：
【０００９】
【化２８】 ここで、ａは、１、２または３であり； Ｑは、上記定義の通りであり； ＲaおよびＲcは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
キルおよびアリール基から選択され、この基は、アルキル、シクロアルキル、ア
リールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；
またはＲaおよびＲcは、それらが結合されるＣ−Ｎ−Ｃ鎖と一緒になって５〜７
員環を形成し； ＲbおよびＲdは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
キルおよびアリール基から選択され、この基は、アルキル、シクロアルキル、ア
リールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；
そして Ｄは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応された場合、窒素原子に結合し
た置換基としてＤを有する窒素化合物の窒素原子にαリチウム化を指向し得る配
向性基であり、この窒素化合物は式
【００１０】
【化２９】 を有し（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）； この中間体は、Ｒエナンチオマーが対応するＳエナンチオマーに対して８５％よ
り大きいエナンチオマー過剰率を有する。
【００１１】 本発明はさらに、式
【００１２】
【化３０】 を有する光学活性なＲ−エナンチオマー中間体を作製するためのプロセスを提供
し： ここで、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そして
ＲPはアルコールの保護基であり； ａは、上記定義の通りであり； Ｑは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記定義の通りであり； Ｒa、Ｒc、ＲbおよびＲdは、上記定義の通りであり；そして Ｄは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応された場合、窒素原子に結合し
た置換基としてＤを有する窒素化合物の窒素原子にαリチウム化を指向し得る配
向性基であり、この窒素化合物は式
【００１３】
【化３１】 を有し（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）； プロセスは、式
【００１４】
【化３２】 を有する化合物（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）
を、式
【００１５】
【化３３】 を有する化合物と反応させる工程を包含し； ここで、Ｂ、ａおよびＱは上記定義の通りであり、そしてＲeおよびＲfは独立し
て、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール基からなる群から選
択され、この群は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ＮＨ2 または−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され、または
ＲeおよびＲfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形
成する。
【００１６】 本発明はさらに、式
【００１７】
【化３４】 を有する化合物を、式
【００１８】
【化３５】 を有する化合物から作製するためのプロセスを提供し： ここで、上記の式において、 Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そしてＲPはア ルコールの保護基であり； Ａは、＝Ｎ−ＯＲ1、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）または ＝ＮＲ25であり； ａは、１、２または３であり； Ｔは、Ｈ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリー ル、フタルイミジル、Ｒ4−シクロアルキルまたはＲ10−架橋シクロアルキルで あり； Ｑは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−Ｇ、−Ｇ2、−（Ｃ（
（Ｒ6）（Ｒ7））P−Ｍ−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u− Ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u −Ｇまたは−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ7））P−Ｍ−（Ｒ4−ヘテロアリール）であり； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7 ））n−Ｇ、−Ｇ2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））n−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）e Ｒ13からなる群から選択され；またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒
素と一緒になって５〜６員環を形成し（ここで、０、１または２個の環メンバー
は、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択される）； Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ 2 Ｆ5、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−
ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6） （Ｒ7）、Ｒ15−フェニル、Ｒ15−ベンジル、ＮＯ2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ13また
は−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から独立して選択される１〜３個の 置換基であり；あるいは隣接するＲ4置換基または隣接するＲ5置換基が−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−基を形成し得；そしてＲ4はまたＲ15−ヘテロアリールであり得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a，Ｒ13およびＲ14は独立して、Ｈ、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
、Ｒ15−フェニルおよびＲ15−ベンジルからなる群から選択され；またはＲ6お よびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒に５〜６員環を形成し（ここで、 ０、１または２個の環メンバーが、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からな
る群から選択される）； Ｒ9およびＲ9aは独立して、Ｒ6および−ＯＲ6からなる群から選択され； Ｒ10およびＲ10aは独立して、ＨおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され
； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（
Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）r−Ｏ（ＣＨ2）S −ＣＯ2Ｒ6、−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）S−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）および
−（ＣＨ2）r−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から選択され； Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ
、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 10 ）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ Ｎ（Ｒ10）2および−ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基
であり； Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−（
Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））f−ＣＯ2Ｒ10または−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ10）2であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは独立して、１〜６であり； ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリー ル、Ｒ4−シクロアルキル、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2 Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ9）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6 ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｓ（Ｏ
）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ
（＝ＮＯＲ8）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（ Ｒ8）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）ＯＲ7、 および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ4−ヘテロアリール）からなる群から選択され
（但し、ｎが１でありそしてｕが０である場合、またはＲ9が−ＯＲ6である場合
、Ｇは−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）ではない）； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ 7 ）−、−Ｃ（Ｒ8）（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））−、−Ｃ（＝ＮＯＲ6）Ｎ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））＝ＮＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9 ）Ｃ（＝Ｓ）−、および−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−からなる群から選択さ
れ（但し、ｎが１である場合、ＧはＯＨまたは−ＮＨ（Ｒ6）ではない）；そし て、ｐが２〜６である場合、Ｍはまた−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ7）−ま
たは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であり得； Ｇ2は、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリール、
Ｒ4−シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ16、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）
または−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）であり； ｅは０、１または２であり（但し、ｅが１または２である場合、Ｒ13およびＲ 10a はＨではない）； Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＮ、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジ
ルであり； Ｚは、
【００１９】
【化３６】 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは独立して、１〜４であり（但し、ｈおよびｇの合計は１〜７であ
る）； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ9または＝ＮＯＲ1であり； ＬおよびＬ1は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ Ｈ2−シクロアルキル、Ｒ15−ベンジル、Ｒ15−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−（ＣＨ2）m−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6および−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から 選択され； ｍは、０〜４であり（但し、ｊが０の場合、ｍは１〜４である）； Ｒ26およびＲ27は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ4−アリールおよびＲ4 −ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｒ4−アリールまたはＲ4−ヘテロアリールであり、そしてＲ27は、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ4−アリール）、−Ｃ（
Ｏ）（Ｒ4−ヘテロアリール）、−ＳＯ2Ｒ13または−ＳＯ2−（Ｒ4−アリール）
であり； Ｒ28は、Ｈ、−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ19））t−Ｇ、−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ7））V −Ｇ2または−ＮＯ2であり； ｔおよびｖは、０、１，２または３であり（但し、ｊが０の場合、ｔは１，２
、または３である）； Ｒ29は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｒ10）2Ｓ（Ｏ）eＲ6、Ｒ4−フェニルま たはＲ4−ヘテロアリールであり； Ｒ30は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｒ4−シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ10）2）W−（
Ｒ4−フェニル）、−（Ｃ（Ｒ10）2）W−（Ｒ4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、
【００２０】
【化３７】 であり； ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ6であり； ｑは、０〜４であり； ＲaおよびＲcは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
キルおよびアリール基から選択され、この基は、アルキル、シクロアルキル、ア
リールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；
またはＲaおよびＲcは、それらが結合されるＣ−Ｎ−Ｃ鎖と一緒になって５〜７
員環を形成し； ＲbおよびＲdは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
キルおよびアリール基から選択され、この基は、アルキル、シクロアルキル、ア
リールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；
このプロセスは、以下： （ａ）化合物ＩＩを、ＮＨＲeＲfまたはＮＨＲeＲfの塩と反応させて化合物Ｉ
ＩＩを形成する工程：
【００２１】
【化３８】 ここで、Ｂ、ａおよびＱは、上記定義の通りであり、そしてＲeおよびＲfは独立
して、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール基からなる群から
選択され、この群はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ＮＨ2 または−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され、または
ＲeおよびＲfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形
成する； （ｂ）化合物ＩＩＩを
【００２２】
【化３９】 と反応させて化合物ＩＶ：
【００２３】
【化４０】 を形成する工程であって、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｂ、ａおよびＱは、上
記定義の通りであり、そしてＤは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応され
た場合、窒素原子に結合した置換基としてＤを有する窒素化合物の窒素原子にα
リチウム化を指向し得る配向性基であり、この窒素化合物は式
【００２４】
【化４１】 を有し（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）；そして
、以下の工程を任意の順序で実施する： （ｃ）（ｉ）化合物ＩＶあるいは工程（ｄ）および／または工程（ｅ）を実施
して得られる化合物を、式Ｈ2Ｎ−ＯＲ1、Ｈ2Ｎ−ＯＲ1の塩、Ｈ2Ｎ−Ｎ（Ｒ2）
（Ｒ3）またはＨ2ＮＲ25（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ25は、上記定義の通 りである）を有する化合物と反応させて、ＲaおよびＲb置換基を有する炭素原子
に結合されているカルボニル基を
【００２５】
【化４２】 に変換する工程；あるいは （ｉｉ）化合物ＩＶあるいは工程（ｄ）および／または工程（ｅ）を実施し
て得られる化合物をＮＨ2ＯＨと反応させて、ＲaおよびＲb置換基を有する炭素 原子に結合されているカルボニル基を
【００２６】
【化４３】 に変換し、ＮＨ2ＯＨとの反応後に得られる化合物を脱プロトン化し、そして脱 プロトン化された化合物をＲIＸ、ＲIＣ（Ｏ）ＣｌまたはＲIＮ＝Ｃ＝Ｏ（ここ で、ＲIは、上記定義の通りであり、そしてＸはハロゲノである）と反応させる ことにより、ＲaおよびＲb置換基を有する炭素原子に結合されているカルボニル
基を
【００２７】
【化４４】 に変換する工程（ここで、ＲIは、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n− Ｇ、−Ｇ2、−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ7））P−Ｍ−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−（Ｃ （Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−（ Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｇまたは−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））P−Ｍ−（Ｒ4−ヘテロ アリール）である）；または （ｉｉｉ）化合物ＩＶあるいは工程（ｄ）および／または工程（ｅ）を実施
して得られる化合物を、Ｒ11およびＲ12置換基を有するホスホラスイリドまたは
Ｒ11およびＲ12置換基を有するホスホネートカルバニオンと反応させて、Ｒaお よびＲb置換基を有する炭素原子に結合されているカルボニル基を
【００２８】
【化４５】 （ここで、Ｒ11およびＲ12は、上記定義の通りである）に変換する工程； （ｄ）（ｉ）Ｂが−ＣＨ2ＯＲPである場合、アルコールの保護基を脱保護し、
続いて、酸化によりＢをＨ−Ｃ（Ｏ）−に変換し、 （ｉｉ）Ｂが−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2である場合、酸化してＢをＨ
−Ｃ（Ｏ）−に変換し、 （ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）において形成された化合物を、式Ｚ−Ｈ（
ここで、Ｚは上記定義の通りである）を有する化合物と反応させて、（ｉ）また
は（ｉｉ）において形成されたＨ−Ｃ（Ｏ）−基をＺ−ＣＨ2−に変換すること により、化合物ＩＶあるいは工程（ｃ）および／または工程（ｅ）を実施して得
られる化合物のＢ置換基を、Ｚに変換する工程；および （ｅ）化合物ＩＶあるいは工程（ｃ）および／または工程（ｄ）を実施して得
られる化合物をフェノールの存在下、有機シリルハライドと反応させ、これに続
いて、有機シリルハライドとの反応により得られた化合物を、塩基の存在下、Ｘ 1 −Ｃ（Ｏ）−Ｔ（ここで、Ｘ1はハロゲノである）またはＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｔ のいずれかと反応させて、Ｄ置換基の−Ｃ（Ｏ）−Ｔとの置換をもたらす工程（
ここで、Ｔは上記定義の通りである）、の工程を包含する。
【００２９】 上記に記載した中間体およびプロセスについて、Ｑは好ましくは、Ｒ5−フェ ニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり；Ｑについて特に好まし
い定義は、Ｒ5−フェニルである。Ｒ5は、好ましくは２個のハロゲノ置換基であ
る。
【００３０】 Ｔは、好ましくはＲ4−アリール、Ｒ4−ヘテロアリール、Ｒ4−シクロアルキ ルまたはＲ10−架橋シクロアルキルであり、Ｒ4−アリールに関しては特にＲ4−
フェニルがさらに好ましい。Ｒ4は、好ましくはＣ1-6アルキル、ハロゲノ、−Ｃ
Ｆ3およびＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択される２個の置換基である。Ｔのための 好ましい定義は、ＴがＲ4−ヘテロアリールの場合、Ｒ4−キノリニルおよびオキ
サジアゾリルが挙げられる。
【００３１】 Ａは、好ましくは＝Ｎ−ＯＲ1または＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）である。さらに 好ましくは、Ａが＝Ｎ−ＯＲ1である化合物である。Ｒ1は、好ましくはＨ、アル
キル、−（ＣＨ2）n−Ｇ、−（ＣＨ2）P−Ｍ−（ＣＨ2）n−Ｇまたは−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）であり、ここで、Ｍは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−で あり、そしてＧは−ＣＯ2Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ9）、−Ｃ（ ＝ＮＯＲ8）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）（Ｒ4−ヘテロアリール） またはＲ4−ヘテロアリールである。Ｒ2およびＲ3は独立して、好ましくはＨ、 Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−ＧまたはＧ2である。
【００３２】 Ｚの好ましい定義は
【００３３】
【化４６】 であり、以下の群がさらに好ましい：
【００３４】
【化４７】 Ｒa、Ｒc、ＲbおよびＲdは、好ましくはＨまたは低級アルキルから選択され、
さらに好ましくはメチルである。Ｒa、Ｒc、ＲbおよびＲdは、最も好ましくはＨ
である。
【００３５】 上記のように、Ｄは、化合物（２．１）として示された式を有する化合物の窒
素原子にαリチウム化を指向し得る配向性基である。そのような配向性基は、有
機合成の当業者には周知である。典型的な適切な配向性基として、−Ｃ（Ｏ）Ｒ A 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）（ＲB）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲA、−ＣＨ＝ＮＲA、−Ｎ ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲAおよび
【００３６】
【化４８】 （ここで、ＲA、ＲB、ＲDおよびＲEは独立して、アルキル、アリールおよびシク
ロアルキルからなる群から選択され、この群は必要に応じて１個以上のアルキル
、アリールまたはシクロアルキル基により置換される）が挙げられるが、これら
に限らない。特に好ましい配向性基として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙
げられる。
【００３７】 ＲeおよびＲfは、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシ、より好まし
くはメチルおよびメトキシであり、またはＲeおよびＲfは共に、ピロリジルであ
ることが好ましい。ＲeおよびＲfの一方がメトキシでありそして他方がメチルで
あるプロセスが、特に好ましい。
【００３８】 上記のように、ＲPは、アルコールの保護基である。適切なアルコールの保護 基は、有機合成の当業者には周知である。１つ以上のアルキル、シクロアルキル
、アリール、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル
基で必要に応じて置換された典型的な適切なアルコールの保護基として、シリル
、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシアルキル、ヘテロシクロア
ルキルおよびヘテロアルキル基が挙げられるが、これらに限らない。特に好まし
いアルコールの保護基として、シリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよび
アルコキシメチルが挙げられる。
【００３９】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖のアル
キル鎖を意味し、これは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭
素原子、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」とは、
１〜６個の炭素原子のアルキル鎖のことを言い、そして同様に低級アルコキシと
は、１〜６個の炭素原子のアルコキシ鎖のことを言う。
【００４０】 「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味
する。「架橋シクロアルキル」とは、環（単数および複数）の隣接しない炭素原
子に各々の末端で結合した、シクロアルキル環または縮合ビシクロアルキル環お
よびアルキレン鎖からなるＣ7〜Ｃ10の飽和した環のことを言う。このような架 橋ビシクロアルキル環の例として、アダマンチル、ミルタニル、ノルアダマンチ
ル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，６−ジメチルビシク
ロ［３．３．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、およびビシクロ
［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００４１】 「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル
、インダニル、アントラセニルまたはフルオレニルを意味する。
【００４２】 「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のことを言う。
【００４３】 「ヘテロシクロアルキル」とは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からな
る群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の飽和環
（残りの環メンバーは炭素である）のことを言う。ヘテロシクロアルキル環の例
として、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。Ｒ4−ヘテロシクロアルキ ルとは、置換可能な環の炭素原子がＲ4置換基を有するような基のことを言う。
【００４４】 「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の単環またはベンゾ
縮合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）した芳香環のことを言う（但し、これらの環は隣
接した酸素および／または硫黄原子を含まない）。単環ヘテロアリール基の例と
して、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、
チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルが挙げられ
る。ベンゾ縮合したヘテロアリール基の例として、インドリル、キノリニル、チ
アナフテニルおよびベンゾフラザニルが挙げられる。窒素含有ヘテロアリール基
のＮ−オキシドがまた挙げられる。全ての位置異性体が考えられる（例えば、１
−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。Ｒ4−ヘテロ アリールとは、置換可能な環の炭素原子がＲ4置換基を有するような基のことを 言う。
【００４５】 「シリル」とは、有機シリル基を意味する。
【００４６】 窒素原子上の置換基であるＲ2およびＲ3、またはＲ6およびＲ7が環を形成し、
そしてさらなるヘテロ原子が存在する場合、それらの環は隣接する酸素および／
または硫黄原子、または３隣接ヘテロ原子を含まない。このように形成された典
型的な環は、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルである。
【００４７】 Ｚの定義における構造において、置換基ＬおよびＬ1は、置換可能な炭素原子 上に存在し得、第２の構造において−Ｎ（Ｒ26）（Ｒ27）基が結合されている炭
素を含む。
【００４８】 上記定義において、例えば可変であるＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14 、Ｒ15、Ｒ30およびＲ31が、置換基の群から独立して選択されると言われる場合
、本発明者らは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ30およびＲ 31 が独立して選択されるのみならず、可変であるＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ 13 、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ30およびＲ31がひとつの分子中において１回より多く出てく
る場合、これらの出現は独立して選択されるということを意図する（例えば、Ｂ
が＝ＮＲ6−（ここでＲ6は水素である）の場合、Ｘは、−Ｎ（Ｒ6）−（ここで Ｒ6はエチルである）であり得る）。同様に、Ｒ4およびＲ5は独立して置換基の 群から選択され得、そして１個より多いＲ4およびＲ5が存在する場合、それらの
置換基は独立して選択され；当業者は、置換基の大きさおよび性質が存在し得る
置換基の数に影響するということを認識する。
【００４９】 「エナンチオマー過剰率」（「ｅ．ｅ．」）という用語は、Ｒ−エナンチオマ
ーの量が対応するＳ−エナンチオマーの量を超える状態を記載するため、本明細
書中で使用される。選択される置換基に依存して、本発明の中間体またはそれら
から得られる生成物は、１個より多いキラル中心を持ち得る。しかしながら、本
明細書中で使用されるように、Ｒ−エナンチオマーまたはＲ−エナンチオマーの
ｅ．ｅ．への参照は、上記式中の置換基Ｑが結合されている炭素原子でのキラル
中心のことを言う。パーセントとして表された場合、そのｅ．ｅ．はＲ−エナン
チオマーからＳ−エナンチオマーを引算し、そしてＲ−エナンチオマーとＳ−エ
ナンチオマーの合計で割算することにより得られるパーセントを表す：ｅ．ｅ．
％＝１００×（Ｒ−エナンチオマー−Ｓ−エナンチオマー）／（Ｒ−エナンチオ
マー＋Ｓ−エナンチオマー）。 「エナンチオマー比」への参照は、Ｒ−エナンチオマーと対応するＳ−エナンチ
オマーの比を意味することが意図される。本発明の中間体は、少なくとも８５％
、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％のｅ．ｅ．を
有する。
【００５０】 特定の置換基、溶媒および試薬が、本明細書中、以下の略語によって言及され
る：メチル（Ｍｅ）；エチル（Ｅｔ）；Ａｃ（アセチル）；Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｕ（ブチル）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル（Ｐｈ）；ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（
ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）；
酢酸（ＨＯＡｃ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）；１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）；ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）；リチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬｉＨＭＤＳ）；ｔ−ブ
チルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）；カルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2ＣＯ）； テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；２，２，６，６テトラメチル−１−ピ
ペリジノキシル（ＴＥＭＰＯ）；およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ
）。
【００５１】 以下の式
【００５２】
【化４９】 を有する化合物を含有する中間体は、以下の反応スキームに示したように調製さ
れ得る： （工程Ａ）：
【００５３】
【化５０】 工程Ａにおいて、カルボン酸化合物１（ここで、ＱIは上記定義の通りである ）は、通常の手段（例えば、適切な強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシ
ルアミド（ＬｉＨＭＤＳ））で処理してエノラートを形成し、そしてこのエノラ
ートを、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、−７８
〜＋５０℃、好ましくは約−１５℃の温度で、アルキル化剤（例えば、ＢI（Ｃ Ｈ2）aＢｒ（ここで、ＢIおよびａは上記定義の通りである））と反応させるこ とにより）によりアルキル化されて化合物２を形成する。
【００５４】 （工程Ｂ）：
【００５５】
【化５１】 工程Ｂにおいて、化合物２は、塩基（例えば、Ｍｅ2ＮＥｔ）の存在下、ハロ ゲン化剤（例えば、ＣＯＣｌ2）と反応されて、化合物２を酸ハライド（好まし くは、酸クロリド）に変換し、この酸ハライドは、次に（Ｒ）−パントラクトン
と反応されて化合物３を、ＲＲ−ジアステレオマーがＳＲ−ジアステレオマーに
対して８５％より大きい、通常は少なくとも９８％のジアステレオマー過剰率で
形成する。この酸ハライドの形成は、適切な溶媒（例えば、トルエン）中、−７
８°〜＋２５℃、好ましくは−１５°〜０℃の温度で実施される。この酸ハライ
ドと（Ｒ）−パントラクトンとの反応は、適切な有機溶媒（例えば、トルエン）
中、−７８°〜０℃、好ましくは−７８°〜−５０℃の温度で実施される。化合
物３は、反応混合物から通常の手段（水を加え、有機層を分離し、それをＮａＨ
ＣＯ3の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、そして残渣をカラム
クロマトグラフィーにより精製することによる）により回収され得る。
【００５６】 ＢIが−ＣＨ2ＯＨである場合、適切なアルコールの保護基が使用され得（すな
わち、上記反応スキームにおいてＢIが−ＣＨ2ＯＲPである）、そして保護基は 、通常の手段により続いて除去されて−ＣＨ2ＯＲP基を−ＣＨ2ＯＨに変換し得 る。
【００５７】 ＴIが−ＯＨである場合、化合物３は加水分解され（例えば、適切な有機溶媒 （例えば、ＴＨＦ）中の化合物３の溶液に水を加え、続いてＨ2Ｏ2およびＫ2Ｃ Ｏ3の添加により）、所望の化合物を形成し得る。所望の化合物は、Ｈ2Ｏ中のＮ
ａ2ＳＯ3の溶液を加え、水層をｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出し
、有機層を２０％Ｈ3ＰＯ4、続いてＨ2Ｏにより洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥
することにより、反応混合物から回収され得る。化合物３が加水分解された後、
得られた生成物のエナンチオマー過剰率を高めるため、生成物はＴＢＭＥおよび
ＴＨＦ（ＴＢＭＥ４部、ＴＨＦ１部）の混合物に溶解され、続いてｔ−ＢｕＮＨ 2 が添加され、これは次いで加熱され、冷却され、そして濾過されてアンモニウ ム塩が得られる。この手順は、十分に高いエナンチオマー比が得られるまで、数
回繰り返され得る。このアンモニウム塩は次いで、ＴＢＭＥと５０％Ｈ3ＰＯ4水
溶液に添加され得、その後有機層が分離され得、ブラインで洗浄され、そしてＭ
ｇＳＯ4で乾燥され、Ｒ−エナンチオマーがＳ−エナンチオマーに対して少なく とも９８％のｅ．ｅ．で純粋なカルボン酸化合物（１．０）（ここで、ＴIは− ＯＨである）が得られ得る。
【００５８】 式
【００５９】
【化５２】 を有する化合物を含有する中間体（ここで、Ｑおよびａは上記定義の通りである
）は、以下の反応スキームに示したように調製され得る： （工程Ｃ）
【００６０】
【化５３】 工程Ｃにおいて、カルボン酸化合物１Ａ（ここで、Ｑは上記定義の通りである
）は、トリエチルアミンの存在下、適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７
８°〜＋２０℃、好ましくは−２０°〜−５℃の温度で、ピバロイルクロリドで
処理されて混合無水物を生成し、これは続いて、ｎ−ＢｕＬｉの存在下、−７８
°〜＋２０℃、好ましくは−７８°〜０℃の温度で、（４Ｒ）−ベンジル−２−
オキサゾリジノンと反応されてアシル−オキサゾリジノン化合物２Ａを生成する
。
【００６１】 （工程Ｄ）
【００６２】
【化５４】 工程Ｄにおいて、化合物２Ａは、適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７
８°〜０℃、好ましくは−７８°〜−５０℃の温度で、強塩基、好ましくはナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）で脱プロトン化させ、
次いで、−７８°〜＋２０℃、好ましくは−７８°〜−６０℃の温度で、アリル
ハライド（例えば、アリルヨージド）、４−ハロ−１−ブテン（例えば、４−ブ
ロモ−１−ブテン）または５−ハロ−１−ペンテン（例えば、５−ブロモ−１−
ペンテン）を用いてアルキル化されて化合物３Ａを生成する。
【００６３】 （工程Ｅ）
【００６４】
【化５５】 工程Ｅにおいて、オキサゾリジノン３Ａは、水素化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ
ｈｙｄｒｏｇｅｎ）パーオキシドで加水分解されてカルボン酸４Ａを生成する
。この加水分解は好ましくは、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの混合物中のオキサゾリジノン化 合物３Ａの溶液を形成し、そこへ−２０°〜＋２０℃、好ましくは−５°〜０℃
の温度で過酸化水素および水酸化リチウム１水和物を添加することにより実施さ
れる。
【００６５】 ＴIが−ＯＨである化合物（１．０）すなわち化合物（１．０ａ）は、以下の 反応スキームに示したような式：
【００６６】
【化５６】 を有する化合物を調製するために、使用され得、ここで、Ｚ、ａ、Ｑ、Ａ、Ｒa 、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＴは上記定義の通りであり、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ 2 ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPを表し、そしてＲPはアルコールの保護基である。
【００６７】 （工程１）：
【００６８】
【化５７】 工程１において、カルボン酸化合物４（ＴIが−ＯＨである化合物（１．０） すなわち化合物（１．０ａ）を表す）は、標準的な方法（例えば、それを、カッ
プリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2ＣＯ）、ＤＣＣまたは ＤＥＣ）の存在下、適切な有機溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中、０℃〜５０℃の
温度で式ＮＨＲeＲf（必要に応じて塩の形態で）を有する化合物と反応させるこ
とにより）を使用して化合物５に変換される。
【００６９】 （工程２）：
【００７０】
【化５８】 工程２において、化合物５は、上記に示したリチウム化合物（ここで、Ｄ、Ｒ a 、Ｒb、ＲcおよびＲdは上記定義の通りである）と反応されて化合物６を形成す
る。この反応は、適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはｔ−ブチルメチルエー
テル（ＴＢＭＥ））中、−７８°〜−２０℃の温度、好ましくは−７８°〜−５
０℃の温度で実施される。この反応は必要であれば、有機溶媒中の酢酸の溶液中
に移すことによりクエンチし得る。化合物６は、通常の手段（例えば、水、Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー
により溶媒を除去することによる）により回収され得る。このリチウム化合物は
、通常の手段（例えば、ｓ−ＢｕＬｉを、有機溶媒（例えば、ＴＢＭＥ）中、−
７８°〜−２０℃、好ましくは−７８°〜−５０℃の温度で、そして好ましくは
リチウム化を促進するため３級アミン（例えば、テトラメチレンジアミン（ＴＭ
ＥＤＡ））の存在下で、アミドＮ（Ｄ）（ＣＨＲaＲb）（ＣＨＲcＲd）と反応さ
せることによる）により調製し得る。この様にして調製されたリチウム化合物は
一般に、反応媒体から回収される必要がなく、すなわち、化合物５は直接、得ら
れたリチウム化合物の反応媒体へ添加され得る。
【００７１】 （工程３）：
【００７２】
【化５９】 工程３において、化合物６は以下の手順のひとつにより、化合物７（ここで、
Ａは上記定義の通りである）に変換される。Ａが＝Ｎ−ＯＲ1、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）
（Ｒ3）または＝ＮＲ25である場合、化合物６は、適切な有機溶媒（例えば、ピ リジン、ＣＨ3ＯＨまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＨ）中、０°〜１００℃、好ましくは５ ０°〜７０℃の温度で化合物６を、Ｈ2Ｎ−ＯＲ1、Ｈ2Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）ま たはＨ2ＮＲ25またはそれらの塩（例えば、ＨＣｌ塩）から選択される化合物と 反応させることにより、化合物７に変換される。あるいは、化合物７（ここで、
Ａが＝ＮＯＲ1であり、そしてＲ1がＨでない）は、初めに上記記載の手順に従っ
てＡが＝ＮＯＨである化合物を形成し、適切な塩基（例えば、ＮａＨまたはＣｓ 2 ＣＯ3）で脱プトトン化し、続いてＲ1置換基を有する求電子試薬（例えば、ア ルキルハライド（Ｒ1−ハロゲン）、酸クロリド（Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）またはイソ
シアネート（Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ））で処理することにより、調製され得る。Ａが ＝ＣＲ11Ｒ12の場合、化合物６は、適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエー
テル、好ましくはエーテル）中、−１５°〜６５℃の温度で化合物６を、置換基
Ｒ11およびＲ12を有するホスホラスイリド（例えば、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＲ11Ｒ12） または置換基Ｒ11およびＲ12を有するホスホネートカルバニオン（例えば、（Ｅ
ｔＯ）2Ｐ（Ｏ）Ｃ(-)ＨＲ11Ｒ12）で化合物６を処理することにより、化合物７
へ変換される。このホスホラスイリドは、強塩基を用いたホスホニウム塩（例え
ば、ホスホニウムハライド）の脱プロトン化により調製され得る。同様に、この
ホスホネートカルバニオンは、強塩基でホスホネートエステルを処理することに
より、生成され得る。
【００７３】 （工程４）：
【００７４】
【化６０】 工程４において、化合物７は酸化されて、Ｂ置換基をＨ−Ｃ（Ｏ）−に変換し
、そして式Ｚ−Ｈ（Ｚは上記定義の通りである）を有する化合物と反応される。
Ｚ−Ｈとの反応は、遊離塩基またはその酸塩（例えば、ＨＣｌまたはマレイン酸
塩）の形態の化合物７を用い、好ましくはＮａＢＨ3ＣＮまたは水素化トリアセ トキシホウ素ナトリウムのような水素化物源を用い、適切な有機溶媒（好ましく
はＴＨＦ）中、必要に応じて３Ａシーブを用いて実施されて化合物８を得られ得
る。任意の適切な温度が、０℃と２５℃の間の好ましい温度で使用され得る。Ｂ
が−ＣＨ2ＯＨである場合、この酸化は、任意の適切な酸化剤（例えば、ＴＥＭ ＰＯ存在下で次亜塩素酸ナトリウム、ピリジニウムクロロクロメート、クロミウ
ムトリオキシド−ピリジン、ピリジニウムジクロメート、オキサリルクロリド−
ジメチルスルホキシド、酢酸無水物−ジメチルスルホキシドまたは過ヨウ素酸塩
（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、最も好ましくは、ＴＥＭＰＯ存在下で次亜塩素酸
ナトリウム）を用い、不活性溶媒、例えば、塩素化された炭化水素（例えば、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、１，２−ジクロロエタンまたはＣＨＣｌ3）中で実施され得る。任意 の適切な温度が、−７８℃と２５℃の間の好ましい温度で使用され得る。Ｂが−
ＣＨ2ＯＲPの場合、アルコールの保護基ＲPは除去され得、すなわち化合物７は 、従来の手段による酸化の前に脱保護され得る。ＲPがシリル保護基である場合 、この保護基の除去は好ましくは、ＣＨ3ＣＮ中でのＨＦのようなフッ化物源、 またはエーテルのような不活性溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを
用いて実施される。この工程はまた、エーテルのような不活性溶媒中または塩素
化された炭化水素（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、１，２−ジクロロエタンまたはＣＨＣ
ｌ3）中で酸（例えば、ＨＯＡｃ、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ2 ＳＯ4またはＨＣｌ）および水を用いて実施され得る。任意の適切な温度が使用 され得、好ましくは０℃と８０℃の間の温度である。Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ2である 場合、２重結合の酸化的切断は、任意の適切な酸化剤、例えば、過ヨウ素酸イオ
ンを有する溶液の過マンガン酸（ｐｅｒｍａｇａｎａｔｅ）イオン、ＮａＩＯ4 と組み合わされたＯｓＯ4またはＲｕＯ4、Ｃｒ（ＶＩ）酸化剤あるいはオゾンを
用いて実施され得る。好ましくは、オゾンがこの酸化的切断のため使用される。
このオゾン分解は、有機溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃまたはエタノール中、任意
の適切な温度、好ましくは−７８〜０℃で実施され得る。
【００７５】 （工程５）：
【００７６】
【化６１】 工程５において、化合物８は、これをフェノールの存在下、有機シリルハライ
ド（例えば、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ））と反応させてＤ置換基
を置換し、続いて有機シリルハライドとの反応から得られる生成物を、式ＨＯ（
Ｏ）Ｃ−Ｔ（ここで、Ｔは上記定義の通りである）を有するカルボン酸と反応さ
せることにより、化合物（Ｉ）へ変換される。このアシル化は好ましくは、脱水
剤（例えば、ＨＯＢＴの存在下でのＤＥＣ）の存在下、０°〜５０℃、好ましく
は０°〜２５℃の温度でカルボン酸を用いて実施される。有機シリルハライドと
の反応は、任意の適切な有機溶媒（例えば、メチレンクロリド）中、０°〜５０
℃、好ましくは０°〜２５℃の温度で実施され得る。あるいは、有機シリルハラ
イドとの反応から得られる生成物のアシル化は、それを塩基、好ましくは三級ア
ルキルアミンの存在下、−５０°〜＋２５℃の温度で式ＸI−Ｃ（Ｏ）−Ｔ（ＸI はハロゲノ、Ｔは上記定義の通りである）を有する酸ハライドと反応させること
により達成され得る。
【００７７】 工程３、４および５は、任意の順序で実施され得る。例えば、工程２からの化
合物６は初めに工程５にかけられ、得られた生成物は工程４、続いて工程３にか
けられ得る。好ましくは、工程３、４および５は、上記に示した順序で実施され
る。
【００７８】 上記プロセスに関与しない反応性の基は、これらの反応の間に従来の保護基で
保護され得、反応後、標準的な手順により除去され得る。以下の表１は、いくつ
かの典型的な保護基を示す：
【００７９】
【表１】 以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、開示の範囲を限
定するとみなすべきではない。
【００８０】 （実施例１）
【００８１】
【化６２】 ３００ｍＬのＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から得た３
，４−ジクロロ安息香酸 １（１０４．５ｇ、０．５１ｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を、
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０５Ｌ、１．０５ｍｏｌ）溶液に、−１
５℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。−１５℃まで再び冷却し
た後、ＴＢＳＯＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ（１４６．３ｇ、０．６１ｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液を−１５℃で１６時間攪拌し、次いで１．２ＬのＨ2Ｏに注いだ。２００ ｍＬのＥｔＯＨを加えた後、この水溶液を８００ｍＬのＴＢＭＥで抽出した。水
層を、Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３〜４まで酸性化し、次いでＴＢＭＥ（１．５Ｌ）で抽
出した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去に続き、５００ｍＬの ヘプタンから結晶化することで純粋な生成物２（１３６．５ｇ、収率７８％）を
、白色固体として得た。
【００８２】
【数１】
【００８３】
【化６３】 （ＣＯＣｌ）2（２１、５ｍＬ、０．２４７ｍｏｌ）を、１．１Ｌの酸２（８ １．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＭｅ2ＮＥｔ（１２１．４ｍＬ、１．１２ｍ ｏｌ）トルエン溶液に、０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで
室温まで昇温し、そして３時間攪拌した。−５５℃まで再び冷却した後、（Ｒ）
−パントラクトン（３５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、−５５
℃で１６時間攪拌し、次いで５００ｍＬのＨ2Ｏで溶解した。有機層を分離し、 ５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を
除去した。この残さを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３
０％のＴＢＭＥ）を介して精製し、生成物３（８７．３ｇ、収率８２％）を（Ｒ
Ｒ）および（ＲＳ）のジアステレオマーの混合物（ＲＲ−ジアステレオマーとＳ
Ｒ−ジアステレオマーの比率が９８：２）として得た。
【００８４】
【数２】
【００８５】
【化６４】 ２Ｌのエステル３（２１８．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）ＴＨＦ溶液および５００
ｍＬのＨ2Ｏに、Ｈ2Ｏ2（３０％、４１６ｇ、３．６８ｍｏｌ）を、−５℃で加 え、続いてＫ2ＣＯ3（２５４ｇ、１．８４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
、−５℃で１６時間攪拌した。次いで、１ＬのＮａ2ＳＯ3（５００ｇ）水溶液を
、加えた。水層を、２ＬのＴＢＭＥで抽出した。有機層を、５００ｍＬの２０％
Ｈ3ＰＯ4で、続いて５００ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた
。溶媒を除去し、粗製の酸を固体として得た。キラルＨＰＬＣでは、鏡像体比が
８８：１２であることを示した。
【００８６】 次いで上記の粗製固体を、室温で２．５ＬのＴＢＭＥ／ＴＨＦ（４：１、ｖ／
ｖ）に溶解した。次いで、ｔ−ＢｕＮＨ2（３６．７ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え た。この混合物を、すべての固体が溶解するまで加熱還流した。次いで、この溶
液を、ゆっくりと室温まで冷却させた。この固体をろ過し、鏡像体比が９４．４
：５．６としてアンモニウム塩を得た。この結晶化を４回繰り返し、鏡像体比が
９９：１を有する塩を得た。次いで、この塩を、ＴＢＭＥ（１Ｌ）溶液および５
０％のＨ3ＰＯ4水溶液（５００ｍＬ）に加えた。この有機層を分離し、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し純粋な酸５を、鏡像体比９９ ：１として得た。
【００８７】
【化６５】 ３００ｍＬの酸５（１００ｇ、０．２７６ｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１００
ｍＬのＩｍ2ＣＯ（４４．６ｇ、０．２７６ｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2混合物に０℃で ゆっくりと加えた。次いで得られた溶液を、０℃で１時間攪拌した。３００ｍＬ
のＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（４０ｇ、０．４１ｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2混合物を、加
えた。混合物を、０℃で１６時間攪拌し、そして６００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ、続
いて２Ｌのヘプタンを加えた。有機層を分離し、２０％のＫ2ＣＯ3水溶液（５０
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。次いで溶媒を除去し、所望の生成 物６（１１０ｇ）をオイルとして得た。これを、さらなる精製なしで使用した。
鏡像体比は、９９：１であった。
【００８８】
【数３】
【００８９】
【化６６】 ＴＭＥＤＡ（５２ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのＮ−Ｂｏｃ−ジメ
チルアミン（５０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）ＴＢＭＥ溶液に加えた。この溶液を−７
８℃まで冷却させ、ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、２９８ｍＬ、３
８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。１０
０ｍＬのアミド６（３４．９ｇ、８６ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を加えた。−７８℃
で０．５時間攪拌した後、この反応物を、−７８℃のＨＯＡｃ（９８ｍＬ）（１
００ｍＬのＭｅＯＨおよび４００ｍＬのＴＨＦ中）の溶液に移すことによりクエ
ンチした。次いで有機溶液を、水、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳ Ｏ4で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、ヘプタン中１５％のＴＢＭＥ）によって、純粋な生成物７（４０ｇ、収率９
５％）を鏡像体比が９９：１を有する無色のオイルとして得た。
【００９０】
【数４】
【００９１】
【化６７】 ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（７ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのケトン７ （２５．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）ピリジン溶液に加えた。この溶液を、５０℃〜５
５℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を１００ｍＬのＴＢＭＥで
希釈した。有機溶液を、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘプタン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１６．１ｇのＺ−オキシム８および
１０．１ｇのＥ−オキシム８（合わせた収率１００％）を鏡像体比が９７：３よ
り大きい無色のオイルとして得た。
【００９２】
【数５】 オキシム８は、上記の工程４および５で示した手順を介して、式（Ｉ）の光学
活性化合物を調製するために使用され得る有用な中間体である。
【００９３】 （実施例２）
【００９４】
【化６８】 トリエチルアミン（２７．３ｍＬ、０．１９６ｍｏｌ）を、３００ｍＬの３，
４−ジクロロ−フェニル酢酸（３４．４ｇ、０．１６８ｍｏｌ）ＴＨＦ溶液に、
窒素下で加えた。次いでこの混合物を、−２０℃まで冷却し、ピバロイルクロリ
ド（２１．６ｍＬ、０．１７５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、−２０℃で１
時間攪拌し、そして−７８℃まで冷却した。
【００９５】 ２００ｍＬの４Ｒ−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５．０ｇ、０．１４
ｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を、−３０℃まで冷却した。５６．４ｍＬ（０．１４ｍｏｌ
）のｎ−ＢｕＬｉを加えた。この混合物を、−３０℃で２０分間攪拌し、次いで
上記の混合した無水物溶液の中にカニューレを挿入した。得られた混合物を、−
７８℃で３０分攪拌し、０℃まで昇温し、そして５００ｍＬのＴＢＭＥおよび５
００ｍＬのＨ2Ｏに注いだ。この有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ
）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０％のＴＢＭＥ）によって、所望の
化合物を得た（３６ｇ、収率７１％）。
【００９６】
【化６９】 １２４ｍＬのＮａＨＭＤＳのＴＨＦ１．０Ｍ溶液（０．１２４ｍｏｌ）を、窒
素下−７８℃で、１００ｍＬの出発オキサゾリジノン（３６ｇ、０．０９９ｍｏ
ｌ）ＴＨＦ溶液に加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、３０ｍＬのヨウ化ア
リル（０．３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、次
いで５００ｍＬのＴＢＭＥおよび５００ｍＬのＨ2Ｏに注ぐことによりクエンチ した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘプタン中５％のＴＢＭＥ）によって、所望のアリルオキサゾリジノンをオ
イルとしてを得た（２４ｇ、収率６０％）。
【００９７】
【化７０】 ４１ｍＬの３０％Ｈ2Ｏ2（３５６ｍｍｏｌ）を、６００ｍＬのアリルオキサゾ
リジノン（１８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）４：１ ｖ／ｖ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液に ０℃で加え、続いて７．５ｇのＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１７８ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌し、次いで２０ｇの亜硫酸ナトリウムを加
えることでクエンチし、そして５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５００ｍＬのＨ2 Ｏに注いだ。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、 所望のキラル酸９を得た（９．８ｇ、収率９０％）。
【００９８】
【化７１】 Ｉｍ2ＣＯ（８．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの酸９（１０．９ ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、０℃で加えた。０℃で１時間攪拌し
た後、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１０．８ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、室温で１５時間攪拌し、次いで１００ｍＬのＴＢＭＥで希釈した。有
機溶液を５０ｍＬの２ＮのＨＣｌで洗浄し、続いて２０％のＫ2ＣＯ3水溶液５０
ｍＬで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。次いで溶媒を除去し、所望の生 成物１０を鏡像体比９９：１を有するオイルとして得、これをさらなる精製なし
で使用した。
【００９９】
【数６】
【０１００】
【化７２】 ＴＭＥＤＡ（１０ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのＮ−Ｂｏｃ−ジ
メチルアミン（９．８ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）ＴＢＭＥ溶液に加えた。この溶液
を、−７８℃まで冷却し、ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、６２．５
ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し
た。３２ｍＬのアミド１０（７．８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を加えた
。−７８℃で０．５時間攪拌した後、この反応物を、−７８℃でＨＯＡｃ（２４
ｍＬ）（７ｍＬのＭｅＯＨおよび２００ｍＬのＴＨＦ中）の溶液に移すことによ
りクエンチした。次いで有機溶液を、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そし
てＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、ヘプタン中３０％のＴＢＭＥ）によって、鏡像体比９９：１を有す
る無色のオイルとして純粋な生成物１１を得た（９．５ｇ、収率９４％）。
【０１０１】
【数７】
【０１０２】
【化７３】 ＮＨ2ＯＭｅ・ＨＣｌ（２．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのケトン １１（４．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）ピリジン溶液に加えた。この溶液を、５０
℃〜５５℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を１００ｍＬのＴＢ
ＭＥで希釈した。有機溶液を、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＭｇ
ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ヘプタン中１０％のＴＢＭＥ）によって、１．９ｇのＺ−オキシム１２お
よび３．２ｇのＥ−オキシム１２（合わせた収率９８％）を鏡像体比が９８：２
より大きい無色のオイルとして得た。
【０１０３】
【数８】 化合物１２は、上記の工程４および５で示した手順を介して、式（Ｉ）の光学
活性化合物を調製するために使用され得る有用な中間体である。
【０１０４】 （実施例３）
【０１０５】
【化７４】 １００ｍＬの酸５（２１．４ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の上記実施例１で記載し
たように調製したＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１００ｍＬのＩｍ2ＣＯ（９．６ｇ、０． ０６ｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2混合物に０℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を、０
℃で１時間攪拌した。ピロリジン（５．０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を、加えた。
その混合物を、０℃で６時間攪拌し、１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加え、続いて
５００ｍＬのヘプタンを加えた。有機層を分離し、２０％のＫ2ＣＯ3水溶液（１
００ｍＬ）でそれを洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。次いで溶媒を除去し、ア ミド１３をオイルとして得た。これを、以下の反応において、さらなる精製なし
で使用し得た。
【０１０６】
【化７５】 ＴＭＥＤＡ（４ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＮ−Ｂｏｃ−ジメチ
ルアミン（３．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）ＴＢＭＥ溶液に加えた。この溶液を−
７８℃まで冷却させ、ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、２４．７ｍＬ
、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌した
。１５ｍＬのアミド１３（４．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を加え、−
７８℃で０．５時間攪拌した。この反応物を、−７８℃のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）
（７ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＴＨＦ中）の溶液に移すことよりクエンチ
した。有機溶媒を、水、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥さ
せた。溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン
中１５％のＴＢＭＥ）に供し、生成物７を無色のオイルとして得た。
【０１０７】 化合物７は、上記の工程３、４および５で示した手順を介して、式（Ｉ）の光
学活性化合物を調製するために使用し得る有用な中間体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 249/12 Ｃ０７Ｃ 249/12 251/36 251/36 271/18 271/18 271/20 271/20 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 211/52 211/52 211/64 211/64 211/86 211/86 307/32 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｄ 307/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 タン， シューアン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エジソン， シンダー ロード 416 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF01 FF05 FF24 FF30 FF38 4C069 AA02 AB12 AB13 4H006 AA01 AA02 AB84 AC46 AC53 AC59 BJ50 BM30 BM72 BN30 BU32 BV22 RA12 RB34 4H049 VN01 VP01 VQ35 VQ37 VR23 VR41 VW01 【要約の続き】

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式 【化１】 を有する光学活性なＲ−エナンチオマー化合物を作製するためのプロセスであっ
    て、 ここで、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そして
    ＲPはアルコールの保護基であり； ａは、１、２または３であり； Ｑは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ5は、Ｈ、ハロゲノ（ｈａｌｏｇｅｎｏ）、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、− ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、
    −Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13 、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ 6 ）（Ｒ7）、Ｒ15−フェニル、Ｒ15−ベンジル、ＮＯ2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ13 または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から独立して選択される１〜３ 個の置換基を表し；あるいは隣接するＲ5置換基が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を形成し
    得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヒドロキ
    シアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルおよびＲ 15 −ベンジルからなる群から選択され；またはＲ6およびＲ7は、それらが結合し
    ている窒素と一緒に５〜６員環を形成し（ここで、０、１または２個の環メンバ
    ーが、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択される）； Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ
    、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 10 ）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ Ｎ（Ｒ10）2およびＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で
    あり； Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ10およびＲ10aは独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択 され； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−（
    Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））f−ＣＯ2Ｒ10または−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ10）2であり； Ｒ9は、Ｒ6および−ＯＲ6からなる群から選択され； ｅは、０、１または２であり（但し、ｅが１または２の場合、Ｒ13およびＲ10 a はＨではない）； ｆは、１〜６の整数であり； ｕは、０〜６の整数であり； ＲaおよびＲcは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
    キルおよびアリール基から選択され、該基は、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；あ
    るいはＲaおよびＲcは、それらが結合されるＣ−Ｎ−Ｃ鎖と一緒になって５〜７
    員環を形成し； ＲbおよびＲdは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
    キルおよびアリール基から選択され、該基は、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；そ
    して Ｄは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応された場合、窒素原子に結合し
    た置換基としてＤを有する該窒素化合物の該窒素原子にαリチウム化（ｌｉｔｈ
    ｉａｔｉｏｎ ａｌｐｈａ）を指向し得る配向性基であり、該窒素化合物は以下
    の式 【化２】 を有し（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）； 該プロセスは、以下の式 【化３】 を有する化合物（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）
    を、以下の式 【化４】 を有する化合物（ここで、Ｂ、ａ、Ｒa、ＲbおよびＱは、上記定義の通りであり
    、そしてＲeおよびＲfは独立して、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよ
    びアリール基からなる群から選択され、該群は、アルキル、アルコキシ、シクロ
    アルキル、アリール、ＮＨ2または−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必 要に応じて置換され、あるいはＲeおよびＲfは、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって５〜７員環を形成する）と反応させる工程を包含する、プロセス
    。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が、Ｈおよびハロゲノから選択された１〜３個の置換基 を表す、請求項１に記載のプロセス。
  3. 【請求項３】 ＲPが、シリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から
    選択され、必要に応じて１個以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、アル
    コキシアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基で置換される、
    請求項１に記載のプロセス。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載のプロセスであって、Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＲA 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）（ＲB）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲA、−ＣＨ＝ＮＲA、−Ｎ＝
    Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲA、または 【化５】 であり、ここで、ＲA、ＲB、ＲDおよびＲEが独立して、アルキル、アリールおよ
    びシクロアルキルからなる群から選択され、該群は、１個以上のアルキル、アリ
    ールまたはシクロアルキル基により必要に応じて置換される、プロセス。
  5. 【請求項５】 ＲPがシリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびアル コキシメチルから選択され、そしてＤがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、
    請求項１に記載のプロセス。
  6. 【請求項６】 ニューロキニンアンタゴニストとしての活性を有する光学活
    性置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するために有用な、中間体
    であって、該中間体は以下の式 【化６】 を有する化合物を包含し、； ここで、ＢIは、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そしてＲPは、アル コールの保護基であり； ａは、１、２または３であり； ＴIは、−ＯＨまたは 【化７】 であり； ＱIは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ5は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（
    Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ6、
    −ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、
    −ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｒ15−フ ェニル、Ｒ15−ベンジル、ＮＯ2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を表し；ある
    いは隣接するＲ5置換基が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を形成し得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヒドロキ
    シアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルおよびＲ 15 −ベンジルからなる群から選択され；またはＲ6およびＲ7は、それらが結合し
    ている窒素と一緒に５〜６員環を形成し（ここで、０、１または２個の環メンバ
    ーが、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択される）； Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ
    、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＯＮ（Ｒ10） 2 、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（ Ｒ10）2およびＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり
    ； Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ10およびＲ10aは独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択 され； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−（
    Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））f−ＣＯ2Ｒ10または−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ10）2であり； Ｒ9は、Ｒ6および−ＯＲ6からなる群から選択され； ｅは、０、１または２であり（但し、ｅが１または２の場合、Ｒ13およびＲ10 a はＨではない）； ｆは、１〜６の整数であり；そして ｕは、０〜６の整数であり； 該中間体は、Ｒエナンチオマーが対応するＳエナンチオマーに対して８５％より
    大きいエナンチオマー過剰率を有する、中間体。
  7. 【請求項７】 ＱIがＲ5−フェニルであり、そしてＲ5がＨおよびハロゲノ から選択される１〜３個の置換基である、請求項６に記載の中間体。
  8. 【請求項８】 ＲPが、シリル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から
    選択され、１個以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基で必要に応じて置換される、
    請求項６に記載の中間体。
  9. 【請求項９】 ＲPがシリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびアル コキシメチルから選択される、請求項６に記載の中間体。
  10. 【請求項１０】 ニューロキニンアンタゴニストとしての活性を有する光学
    活性置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するために有用な、中間
    体であって、以下の式 【化８】 を有する化合物を包含し、 ここで、ａは、１、２または３であり； ＱIは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ5は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（
    Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ6、
    −ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、
    −ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｒ15−フ ェニル、Ｒ15−ベンジル、ＮＯ2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を表し；ある
    いは隣接するＲ5置換基が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を形成し得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヒドロキ
    シアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルおよびＲ 15 −ベンジルからなる群から選択され；またはＲ6およびＲ7は、それらが結合し
    ている窒素と一緒に５〜６員環を形成し（ここで、０、１または２個の環メンバ
    ーが、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択される）； Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ
    、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 10 ）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ Ｎ（Ｒ10）2およびＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で
    あり； Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ10およびＲ10aは独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択 され； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−（
    Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））f−ＣＯ2Ｒ10または−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ10）2であり； Ｒ9は、Ｒ6および−ＯＲ6からなる群から選択され； ｅは、０、１または２であり（但し、ｅが１または２の場合、Ｒ13およびＲ10 a はＨではない）； ｆは、１〜６の整数であり；そして ｕは、０〜６の整数であり； ＲaおよびＲcは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
    キルおよびアリール基から選択され、該基は、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；ま
    たはＲaおよびＲcは、それらが結合されるＣ−Ｎ−Ｃ鎖と一緒になって５〜７員
    環を形成し； ＲbおよびＲdは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
    キルおよびアリール基から選択され、該基は、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；そ
    して Ｄは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応された場合、窒素原子に結合し
    た置換基としてＤを有する該窒素化合物の該窒素原子にαリチウム化を指向し得
    る配向性基であり、該窒素化合物は以下の式 【化９】 を有し、ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りであり； 該中間体は、Ｒエナンチオマーが対応するＳエナンチオマーに対して８５％より
    大きいエナンチオマー過剰率を有する、中間体。
  11. 【請求項１１】 ＱIがＲ5−フェニルであり、そしてＲ5がＨおよびハロゲ ノから選択される１〜３個の置換基である、請求項１０に記載の中間体。
  12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の中間体であって、Ｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ A 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）（ＲB）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲA、−ＣＨ＝ＮＲA、−Ｎ ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲA、または 【化１０】 であり、ＲA、ＲB、ＲDおよびＲEが独立して、アルキル、アリールおよびシクロ
    アルキルからなる群から選択され、該群は、必要に応じて１個以上のアルキル、
    アリールまたはシクロアルキル基により置換される、中間体。
  13. 【請求項１３】 Ｄがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１２に
    記載の中間体。
  14. 【請求項１４】 以下の式 【化１１】 を有する化合物を、以下の式 【化１２】 を有する化合物から合成するためのプロセスであって、ここで上記の式について
    、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲPであり、そしてＲPはア ルコールの保護基であり； Ａは、＝Ｎ−ＯＲ1、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）または ＝ＮＲ25であり； ａは、１、２または３であり； Ｔは、Ｈ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリー ル、フタルイミジル、Ｒ4−シクロアルキルまたはＲ10−架橋シクロアルキルで あり； Ｑは、Ｒ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−Ｇ、−Ｇ2、−（Ｃ（
    （Ｒ6）（Ｒ7））P−Ｍ−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u− Ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u −Ｇまたは−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ7））P−Ｍ−（Ｒ4−ヘテロアリール）であり； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7 ））n−Ｇ、−Ｇ2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））n−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）e Ｒ13からなる群から選択され；またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒
    素と一緒になって５〜６員環を形成し（ここで、０、１または２個の環メンバー
    は、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択される）； Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ 2 Ｆ5、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−
    ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6） （Ｒ7）、Ｒ15−フェニル、Ｒ15−ベンジル、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13 または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から独立して選択される１〜３ 個の置換基であり；あるいは隣接するＲ4置換基または隣接するＲ5置換基が−Ｏ
    −ＣＨ2−Ｏ−基を形成し得；そしてＲ4はまたＲ15−ヘテロアリールであり得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ13およびＲ14は独立して、Ｈ、Ｃ1-6ア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    、Ｒ15−フェニルおよびＲ15−ベンジルからなる群から選択され；またはＲ6お よびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒に５〜６員環を形成し（ここで、 ０、１または２個の環メンバーが、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からな
    る群から選択される）； Ｒ9およびＲ9aは独立して、Ｒ6および−ＯＲ6からなる群から選択され； Ｒ10およびＲ10aは独立して、ＨおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され
    ； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）r−Ｏ（ＣＨ2）S −ＣＯ2Ｒ6、−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）S−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）および
    −（ＣＨ2）r−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から選択され； Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ
    、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 10 ）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ Ｎ（Ｒ10）2およびＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で
    あり； Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＯ2Ｒ10、−（
    Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））f−ＣＯ2Ｒ10または−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））u−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ10）2であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して１〜６であり； ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリー ル、Ｒ4−シクロアルキル、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2 Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ9）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6 ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｓ（Ｏ
    ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ
    （＝ＮＯＲ8）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（ Ｒ8）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）ＯＲ7、 および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ4−ヘテロアリール）からなる群から選択され
    （但し、ｎが１でありそしてｕが０である場合、またはＲ9が−ＯＲ6である場合
    、Ｇは−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）ではない）； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ 7 ）−、−Ｃ（Ｒ8）（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））−、−Ｃ（＝ＮＯＲ6）Ｎ（Ｒ7）−、
    −Ｃ（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））＝ＮＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9 ）Ｃ（＝Ｓ）−、および−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−からなる群から選択さ
    れ（但し、ｎが１である場合、ＧはＯＨまたは−ＮＨ（Ｒ6）ではない）；そし て、ｐが２〜６である場合、Ｍはまた−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ7）−ま
    たは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であり得； Ｇ2は、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリール、
    Ｒ4−シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ16、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）
    または−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）であり； ｅは０、１または２であり（但し、ｅが１または２である場合、Ｒ13およびＲ 10a はＨではない）； Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＮ、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジ
    ルであり； Ｚは、 【化１３】 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは独立して、１〜４であり（但し、ｈおよびｇの合計は１〜７であ
    る）； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ9または＝ＮＯＲ1であり； ＬおよびＬ1は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ Ｈ2−シクロアルキル、Ｒ15−ベンジル、Ｒ15−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−（ＣＨ2）m−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6および−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から 選択され； ｍは、０〜４であり（但し、ｊが０の場合、ｍは１〜４である）； Ｒ26およびＲ27は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ4−アリールおよびＲ4 −ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｒ4−アリールまたはＲ4−ヘテロアリールであり、そしてＲ27は、−Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ4−アリール）、−Ｃ（
    Ｏ）（Ｒ4−ヘテロアリール）、−ＳＯ2Ｒ13または−ＳＯ2−（Ｒ4−アリール）
    であり； Ｒ28は、Ｈ、−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ19））t−Ｇ、−（Ｃ（（Ｒ6）（Ｒ7））V −Ｇ2または−ＮＯ2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり（但し、ｊが０の場合、ｔは１、２
    、または３である）； Ｒ29は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｒ10）2Ｓ（Ｏ）eＲ6、Ｒ4−フェニルま たはＲ4−ヘテロアリールであり； Ｒ30は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｒ4−シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ10）2）W−（
    Ｒ4−フェニル）、−（Ｃ（Ｒ10）2）W−（Ｒ4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、 【化１４】 であり； ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ6であり； ｑは、０〜４であり； ＲaおよびＲcは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロア
    ルキルおよびアリール基から選択され、該基は、アルキル、シクロアルキル、ア
    リールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され；
    あるいはＲaおよびＲcは、それらが結合されるＣ−Ｎ−Ｃ鎖と一緒になって５〜
    ７員環を形成し； ＲbおよびＲdは同一であって、そしてＨであり、またはアルキル、シクロアル
    キルおよびアリール基から選択され、該基は、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールまたは−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され； 該プロセスは、以下： （ａ）化合物ＩＩを、ＮＨＲeＲfまたはＮＨＲeＲfの塩と反応させて式ＩＩＩ
    ： 【化１５】 を形成する工程であって、ここで、Ｂ、ａおよびＱは、上記定義の通りであり、
    そしてＲeおよびＲfは独立して、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび
    アリール基からなる群から選択され、該群はアルキル、アルコキシ、シクロアル
    キル、アリール、ＮＨ2または−ＯＨから選択される１個以上の置換基で必要に 応じて置換され、またはＲeおよびＲfは、それらが結合している窒素原子と一緒
    になって５〜７員環を形成する、工程； （ｂ）化合物ＩＩＩを 【化１６】 と反応させて化合物ＩＶ： 【化１７】 を形成する工程であって、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｂ、ａおよびＱは、上
    記定義の通りであり、そしてＤは、窒素化合物がｓ−ブチルリチウムと反応され
    た場合、窒素原子に結合した置換基としてＤを有する該窒素化合物の該窒素原子
    にαリチウム化を指向し得る配向性基であり、該窒素化合物は式 【化１８】 を有し（ここで、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記定義の通りである）；そして
    、次の工程を任意の順序で実施する、工程： （ｃ）（ｉ）化合物ＩＶあるいは工程（ｄ）および／または工程（ｅ）を実施
    して得られる化合物を、Ｈ2Ｎ−ＯＲ1、Ｈ2Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、Ｈ2ＮＲ25ま
    たはそれらの塩（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ25は、上記定義の通りである ）からなる群から選択される化合物と反応させて、ＲaおよびＲb置換基を有する
    炭素原子に結合されているカルボニル基を 【化１９】 に変換する工程；あるいは （ｉｉ）化合物ＩＶあるいは工程（ｄ）および／または工程（ｅ）を実施し
    て得られる化合物をＮＨ2ＯＨと反応させて、ＲaおよびＲb置換基を有する炭素 原子に結合されているカルボニル基を 【化２０】 に変換し、ＮＨ2ＯＨとの反応後に得られる化合物を脱プロトン化し、そして該 脱プロトン化された化合物をＲIＸ、ＲIＣ（Ｏ）ＣｌまたはＲIＮ＝Ｃ＝Ｏ（こ こで、ＲIは、下記定義の通りであり、そしてＸはハロゲノである）と反応させ ることにより、ＲaおよびＲb置換基を有する炭素原子に結合されているカルボニ
    ル基を 【化２１】 （ここで、ＲIは、ＲIがＨを含まない以外はＲ1と同様に定義される）に変換す る工程；あるいは （ｉｉｉ）化合物ＩＶあるいは工程（ｄ）および／または工程（ｅ）を実施
    して得られる化合物を、Ｒ11およびＲ12置換基を有するホスホラスイリドまたは
    Ｒ11およびＲ12置換基を有するホスホネートカルバニオンと反応させて、Ｒaお よびＲb置換基を有する炭素原子に結合されているカルボニル基を 【化２２】 （ここで、Ｒ11およびＲ12は、上記定義の通りである）に変換する工程； （ｄ）（ｉ）Ｂが−ＣＨ2ＯＲPである場合、アルコールの保護基を脱保護し、
    続いて、酸化によりＢをＨ−Ｃ（Ｏ）−に変換し、 （ｉｉ）Ｂが−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2である場合、酸化してＢをＨ
    −Ｃ（Ｏ）−に変換し、 （ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）において形成された化合物を、式Ｚ−Ｈ（
    ここで、Ｚは上記定義の通りである）を有する化合物と反応させて、（ｉ）また
    は（ｉｉ）において形成されたＨ−Ｃ（Ｏ）−基をＺ−ＣＨ2−に変換すること により、化合物ＩＶあるいは工程（ｃ）および／または工程（ｅ）を実施して得
    られる化合物のＢ置換基を、Ｚに変換する工程；および （ｅ）化合物ＩＶあるいは工程（ｃ）および／または工程（ｄ）を実施して得
    られる化合物をフェノールの存在下、有機シリルハライドと反応させ、これに続
    いて、有機シリルハライドとの反応により得られた化合物を （ｉ）塩基の存在下、ＸI−Ｃ（Ｏ）−Ｔ、または （ｉｉ）ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｔ のいずれかと反応させて、Ｄ置換基の−Ｃ（Ｏ）−Ｔとの置換をもたらす工程（
    ここで、Ｔは上記定義の通りであり、そしてＸIはハロゲノである）、の工程を 包含する、プロセス。
  15. 【請求項１５】 ＴがＲ4−アリールであり、そしてＡが＝Ｎ−ＯＲ1である
    、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 【請求項１６】 Ｚが 【化２３】 である、請求項１４に記載のプロセス。
  17. 【請求項１７】 ＱがＲ5−フェニルであり、そしてＲ5がＨおよびハロゲノ
    から選択される１〜３の置換基である、請求項１４に記載のプロセス。
  18. 【請求項１８】 Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＲA、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）（ＲB）、 −Ｃ（Ｏ）−ＯＲA、−ＣＨ＝ＮＲA、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲAまたは 【化２４】 であり、ＲA、ＲB、ＲDおよびＲEは独立して、アルキル、アリールおよびシクロ
    アルキルからなる群から選択され、該群は、必要に応じて１個以上のアルキル、
    アリールまたはシクロアルキル基により置換される、請求項１４に記載のプロセ
    ス。
  19. 【請求項１９】 Ｚが 【化２５】 からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
JP2000517935A 1997-10-27 1998-10-23 ニューロキニンアンタゴニストとして有用光学活性な置換オキシム、ヒドラゾンおよびオレフィンを調製するための光学活性中間体 Withdrawn JP2001521019A (ja)

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