CN1282318A - 用于制备作为神经激肽拮抗剂的旋光活性的取代肟类、腙类和烯烃类的旋光活性中间体 - Google Patents

用于制备作为神经激肽拮抗剂的旋光活性的取代肟类、腙类和烯烃类的旋光活性中间体 Download PDF

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Abstract

公开了具有式(A)和(B)中间体,其中B1为－CH2OH或－CH2ORP并且RP为醇保护基团;a为1、2或3;T1为－OH或(C);Q1为具有1—3个取代基的苯基、萘基或杂芳基;Ra和Rc是相同的,并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团,所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或－OH的取代基取代;或者Ra和Rc与它们连接的C－N－C链一起形成5—7元环;Rb和Rd是相同的,并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基因,所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或－OH的取代基取代;并且当所述氮化合物与s－丁基锂反应时;D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团,该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基的D。所述中间体具有对映体过量的R对映体超过相应的S对映体的85%以上,优选大于95%,并且用于制备用作神经激肽拮抗剂的旋光活性的取代的肟类、腙类和烯烃类。

Description

用于制备作为神经激肽拮抗剂的旋光活性的 取代肟类、腙类和烯烃类的旋光活性中间体
发明背景
本发明涉及旋光活性中间体、制备所述旋光活性中间体的方法和使用所述旋光活性中间体用于制备用作速激肽受体拮抗剂，特别是作为神经肽类神经激肽-1受体(NK1)和/或神经激肽-2受体(NK2)和/或神经激肽-3受体(NK3)的旋光活性的取代肟类、腙类和烯烃类的方法。
神经激肽受体发现于哺乳动物的神经系统和循环系统及周围组织之中并且因此涉及多种生物过程。结果期待着神经激肽受体拮抗剂用于治疗或预防多种哺乳动物的疾病状态，例如哮喘、咳嗽、支气管痉挛、炎性疾病如关节炎、中枢神经系统疾病如偏头痛和癫痫、伤害感受和多种胃肠道紊乱如节段性回肠炎。
特别地，已经报道NK1受体涉及微血管渗漏和粘液分泌，NK2受体涉及平滑肌收缩，这就使得NK1和NK2受体拮抗剂特别用于治疗和预防哮喘。这些NK1和NK2受体拮抗剂也用于治疗咳嗽、支气管痉挛、炎性疾病如关节炎、中枢神经系统疾病如偏头痛和癫痫、伤害感受和多种胃肠道紊乱如节段性回肠炎。
可从所述中间体制备的取代的肟类、腙类和烯烃类和本发明的方法包括在1996年5月1日申请的国际申请PCT/US第96/05659号中描述的肟类、腙类和烯烃类，其内容通过引用全部结合到本文中。相信当它们以R-对映体形式存在时，这些化合物作为神经激肽拮抗剂呈现更高的活性。因此，合乎需要的是拥有能够用来制备这样的R-对映体的中间体和方法。本发明满足了这个目的。
发明概述
本发明中间体包括具有下式的化合物其中B1为-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；a为1、2或3；T1为-OH或
Figure A9881239000182
Q为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R5代表1-3个独立选自以下的取代基：H、卤代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R)；或相邻R5的取代基能够形成-O-CH2-O-基团；
R6、R7、R8和R13独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、－C(O)N(R10)2、-S(O)cR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16为C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；
R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；
R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-C(R8)(R9)u-C(O)N(R10)2；
R9选自R6和-OR6；
e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不是H；
f为1至6的整数；和
u为0至6的整数；
所述中间体具有超过相应的S对映体85％以上的对映体过量的R对映体。
本发明中间体也包括具有下式的化合物
其中a为1、2或3；
Q如上定义；
Ra和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc与它们连接的C-N-C链一起形成5-7元环；
Rb和Rd是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；和
当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化(lithiation)的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的基团的D，所述氮化合物具有下式
Figure A9881239000201
其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；
所述中间体具有超过相应的S对映体85％以上的对映体过量的R对映体。
本发明进一步提供了制备具有下式的旋光活性的R-对映体中间体的方法：
其中B为-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；
a如上定义；
Q为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R5、R6和R7如上定义；
Ra、Rc、Rb和Rd如上定义；和
当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的基团的D，所述氮化合物具有下式
Figure A9881239000211
其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；
所述方法包括使具有下式的其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义的化合物与具有下式的化合物反应
Figure A9881239000213
其中B、a和Q如上定义；并且Rc和Rf独立选自烷基、烷氧基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Rc和Rf与它们连接的氮原子一起形成5-7元环。
本发明进一步提供了从具有下式的化合物制备具有下式化合物的方法：
其中对于上式，
B为-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；
A为＝N-OR1、＝N-N(R2)(R3)、＝C(R11)(R12)或＝NR25；
a为1、2或3；
T为H、R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、苯二甲酰亚氨基、R4-环烷基或R10-桥环烷基；
Q为R5-芳基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R1为H、C1-6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-C(R8)(R9))u-G或-(C(R6)(R7))p-M-(R4-杂芳基)；
R2和R3独立选自H、C1-6烷基、-CN、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、－C(O)-(C(R8)(R9))n-G和-S(O)eR13；或者R2和R3与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R4和R5独立选自1-3个以下的取代基：H、卤代、-OR6、－OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)cR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相邻的R4取代基或相邻的R5取代基能够形成-O-CH2-O-基团；并且R4也可为R15-杂芳基；
R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13和R14独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R9和R9a独立选自R6和-OR6；
R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；
R11和R12独立选自H、C1-C6烷基、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R7)、C1-C6羟烷基、-(CH2)r-OC(O)R6、-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2、-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6、-(CH2)r-O-(CH2)s-CO2N(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；
R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16为C1-6烷基、R15-苯基和R15-苄基；
R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
f、n、p、r和s独立为1-6；
u为0-6；
G选自H、R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-S(O)2N(R6)(R7)、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(＝NR25)N(R6)(R7)、-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-杂芳基)，前提是当n为1和u为0时或者当R9为-OR6时，G不为-OH或-N(R6)(R7)；
M选自双键、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR7)-、-C(R8)(N(R6)(R7))-、-C(＝NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))＝NO-、-C(＝NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9)C(O)-、-C(＝S)N(R9)-、-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，前提是当n为1时，G不为OH或-NH(R6)；当P为2-6时，M也为-N(R6)C(＝NR25)N(R7)-或-OC(O)N(R6)-；
G2为R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；
e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不为H；
R25为H、C1-C6烷基、-CN、R15-苯基或R15-苄基；
Z为
Figure A9881239000241
Figure A9881239000242
或吗啉基；
g和j独立为0-3；
h和k独立为1-4。前提是h和g的总和为1-7；
J为两个氢原子、＝O、＝S、＝NR9或＝NOR1；
L和L1独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、-CH2-环烷基、R15-苄基、R15-杂芳基、-C(O)R6、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-N(R6)(R7)、-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；
m为0至4，前提是当j为0时，m为1-4；
R26和R27独立选自H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-杂芳基；或者R26为H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-杂芳基，并且R27为-C(O)R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)(R4-芳基)、-C(O)(R4-杂芳基)、-SO2R13或-SO2(R4-芳基)；
R28为H、-(C(R6)(R19))t-G、-(C(R6)(R7))v-G2或-NO2；
t和v为0、1、2或3，前提是当j为0时，t为1、2或3；
R29为H、C1-C6烷基、-C(R10)2-S(O)eR6、R4-苯基或R4-杂芳基；
R30为H、C1-C6烷基、R4-环烷基、-(C(R10)2)w-(R4-苯基)、-(C(R10)2)w-(R4-杂芳基)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)(R7)，
Figure A9881239000251
或
Figure A9881239000252
w为0、1、2或3；
V为＝O、＝S或＝NR6；
q为0-4；
Ra和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc与它们连接的C-N-C链一起形成5-7元环；
Rb和Rd是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；
所述方法包括：
(a)使化合物II与NHReRf或NHRcRf的盐反应以形成化合物
   III：
Figure A9881239000253
其中B、a和Q如上定义，并且Re和Rf独立选自烷基、烷氧基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Re和Rf与它们连接的氮原子一起形成5-7元环；
(b)使化合物III与下式反应
Figure A9881239000261
以形成化合物IV：
Figure A9881239000262
其中Ra、Rb、Rc、Rd、B、a和Q如上定义，并且当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基团的D，所述氮化合物具有下式其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；并且以任何顺序实施以下步骤：
(c)(i)使化合物IV或者由实施步骤(d)和/或步骤(e)得到的化合物与具有式H2N-OR1的化合物、H2N-OR1、H2N-N(R2)(R3)或H2NR25的盐反应以转化连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的羰基基团成为下式，其中R1、R2、R3和R25如上定义；或
Figure A9881239000272
；或
(ii)将连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基团转化为
Figure A9881239000273
，其中R1为C1-6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G或-(C(R6)(R7))p-M-(R4-杂芳基)，这通过使化合物IV或由实施步骤(d)和/或步骤(e)得到的化合物与NH2OH反应将连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基团转化为
Figure A9881239000274
，使与NH2OH反应后得到的化合物脱质子，并使该脱质子的化合物与R1X、R1C(O)Cl或R1N＝C＝O反应来实现，其中R1如上定义，并且X为卤代；或
(iii)使化合物IV或由实施步骤(d)和/或步骤(e)得到的化合物与具有R11和R12取代基的磷叶立德(phosphorus ylide)或具有R11和R12取代基的膦酸酯碳负离子(phosphonate carbanion)反应，将连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基团转化为，其中R11和R12如上定义；
(d)通过以下反应，将化合物IV或从实施步骤(c)和/或步骤(e)得到的化合物的B取代基转化为Z
(i)如果B为-CH2ORp，脱除所述醇保护基团，随后通过氧化将B转化为H-C(O)-；
(ii)如果B为-CH2OH或-CH＝CH2，氧化B使转化为H-C(O)-；
(iii)使在(i)或(ii)中形成的化合物与具有式Z-H的化合物反应以转化(i)或(ii)中形成的H-C(O)-基团成为Z-CH2-，其中Z如上定义；和
(e)使化合物IV或从实施步骤(c)和/或步骤(d)得到的化合物在酚存在下与有机甲硅烷基卤化物反应，并且随后在碱存在下使与所述有机甲硅烷基卤化物反应得到的化合物与其中X1为卤代的X1-C(O)-T反应，或者与HO(O)C-T反应，以有效地用-C(O)-T替代D取代基，其中T如上定义。
对于上述中间体和方法，Q优选为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；对于Q尤其优选的定义为R5-苯基。R5优选为二卤代取代基。
T优选为R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R10-桥环烷基，优选R4-芳基尤其更优选R4-苯基。R4-优选为两个选自C1-C6烷基、卤代、-CF3和C1-C6烷氧基的取代基。当T为R4-杂芳基时，对于T的优选定义包括R4-喹啉基和噁二唑基。
A优选为＝N-OR1或＝N-N(R2)(R3)。更优选为其中A为＝N-OR1的化合物。R1优选为H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)p-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M为-O-或-C(O)N(R9)-和G为-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-杂芳基)或R4-杂芳基。R2和R3独立优选为H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G或G2。
Z优选定义为
Figure A9881239000291
和
Figure A9881239000292
更优选为以下基团：
Figure A9881239000293
Figure A9881239000294
和
Figure A9881239000295
Ra、Rc、Rb、和Rd优选选自H或低级烷基，更优选为甲基。Ra、Rc、Rb、和Rd最优选为H。
如上指明的那样，D为能够定向锂化具有对于化合物(2.1)所示式的化合物的氮原子的α位定向基团，这样的定向基团对于有机合成领域的技术人员来说是熟知的。一般的适宜的定向基团包括(但不局限于)-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(RB)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA和，其中RA、RB、RD和RE独立选自烷基、芳基和环烷基，所述基团任选由一个或多个烷基、芳基或环烷基基团取代。特别优选的定向基团为叔丁氧基羰基。
Re和Rf优选为低级烷基和低级烷氧基，更优选为甲基和甲氧基，或者Re和Rf共同优选为吡咯烷基。特别优选其中Re和Rf之一是甲氧基而另一个是甲基的方法。
如以上表明的，RP为醇保护基团。适宜的醇保护基团对于有机合成领域技术人员而言是熟知的。适宜的醇保护基团一般包括(但不局限于)任选由一个或多个烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、杂环烷基和杂烷基基团取代的甲硅烷基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、杂环烷基和杂烷基。特别优选的醇保护基团包括甲硅烷基、苄基、四氢吡喃基和烷氧基甲基。本发明的详细描述
如同这里使用的，术语“烷基”意指具有1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，最优选为1-6个碳原子的直链或分枝的烷基链。“低级烷基”指的是1-6个碳原子的烷基链，相似地，低级烷氧基指的是1-6个碳原子的烷氧基链。
“环烷基”意指具有3-6个碳原子的环烷基基团。“桥环烷基”意指环烷基环或稠合双环烷基环组成的C7-C10饱和环并且在每一个末端亚烷基链被连接到所述环的非相邻碳原子。这样的桥双环烷基环的实例为金刚烷基、桃金娘烷基、降金刚烷基(noradamantyl)、降冰片烷基、双环[2.2.1]庚基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[2.2.2]辛基。
“芳基”意指苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、葸基或芴基。
“卤代”指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”指包括1至3个独立选自-O-、-S-和-N(R19)-的杂原子而剩下的环原子为碳的4-至6-元饱和环。杂环烷基环的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。R4-杂环烷基指这样的其中可取代的环碳原子具有R4取代基的基团。
“杂芳基”指包括1-4个独立选自-O-、-S-和-N＝的杂原子的5至10元的单或苯并稠和芳香环，前提是所述环不包括相邻的氧和/或硫原子。单环杂芳基的实例为吡啶基、异唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠和杂芳基基团的实例为吲哚基、喹啉基、硫茚基和苯并呋咱基。也包括含氮杂芳基基团的N-氧化物。包括所有位置的异构体如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R4-杂芳基指的是这样的其中可取代的环碳原子具有R4取代基的基团。
“甲硅烷基”意指有机甲硅烷基。
当R2和R3或R6和R7取代基在氮原子上形成环并且另外的杂原子存在时，该环不包括相邻的氧原子和/或硫原子或者三个相邻的杂原子。一般这样形成的环为吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
在Z定义的结构中，取代基L和L1可存在于任何可取代的碳原子上，包括在第二个结构中，连接有所述-N(R26)(R27)的碳原子。
在如上定义中，其中认为例如变量R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30和R31为独立选自一组取代基，我们意指R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30和R31为独立选择的，而且R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30或R31变量可在一个分子内出现多次，这些出现是独立选择的(例如如果B为其中R6为氢的＝NR6-，那么X能够为-N(R6)-，其中R6为乙基)。相似地，R4和R5可独立选自一组取代基，并且存在一个以上的R4和R5，这些取代基是独立选择的；本领域技术人员将意识到这些取代基的大小和性质将影响能够存在的取代基的数目。
在此使用的术语“对映体过量”(“e.e.”)描述了一种状态，其中R-对映体的数量超过相应的S-对映体的数量。依所选择取代基而定，本发明中间体或者由此得到的产物可有一个以上的手性中心。然而，如同在此使用的那样，关于R-对映体或R-对映体的e.e.指的是连接有上式取代基Q的所述碳原子的手性中心。当表达为百分比时。所述e.e.代表通过从R-对映体减去S-对映体的量并除以R-对映体和S-对映体的总量和得到的百分比：e.e.％＝100×(R-对映体-S-对映体)/(R-对映体+S-对映体)。关于“对映体比例”意指R-对映体对相应的S-对映体的比例。本发明中间体具有至少85％，优选具有至少95％，更优选具有至少98％的e.e.。
通过以下缩写在此指出某些取代基、溶剂和试剂：甲基(Me)、乙基(Et)、Ac(乙酰基)、Bn(苄基)、Bu(丁基)、t-Bu(叔丁基)、苯基(Ph)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、乙酸(HOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、乙醚(Et2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DEC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、六甲基二甲硅烷基氨化锂(LiHMDS)、叔丁基甲基醚(TBME)、羰基二咪唑(Im2CO)、四亚甲基二胺(TMEDA)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基(TEMPO)和三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)。
包括如上所述的具有下式化合物的中间体
Figure A9881239000321
能够通过以下显示的反应流程制备：流程A：
Figure A9881239000331
在步骤A中，羧酸化合物1(其中Q1如上定义)通过常规的方法进行烷基化，例如通过以适宜的强碱(例如六甲基二甲硅烷基氨化锂(LiHMDS))处理以形成烯醇化物，并在-78至+50℃，优选在大约-15℃的温度下，于适宜的有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中，使所述烯醇化物与烷基化试剂例如其中B1和a如上定义的B1(CH2)aBr反应以形成化合物2。流程B：
Figure A9881239000332
在步骤B中，在碱例如Me2NEt存在下，使化合物2与卤化剂例如COCl2反应使化合物2转化为酰卤，优选为酰氯，随后使其与(R)-pantolactone反应以形成R，R-非对映体超过S，R-非对映体85％(通常至少为98％)的非对映体过量的化合物3。酰卤的形成在适宜的溶剂例如甲苯中，在-78至+25℃，优选为-15至0℃的温度下来进行。酰卤与(R)-pantolactone的反应在适宜的有机溶剂例如甲苯中，在-78至0℃，优选为-78至-50℃的温度下来进行。化合物3可通过常规方法例如通过加水分离有机层，用NaHCO3溶液洗涤，硫酸镁干燥，除去溶剂，并且通过柱层析法纯化残余物来从反应混合物中回收化合物3。
当B1为-CH2OH时，可使用适宜的醇保护基团，即以上反应流程中的B1为-CH2ORP，并且随后可通过常规方法除去该保护基团以将-CH2ORP基团转化为-CH2OH。
当T1为-OH时，化合物3能被水解，例如，可通过向在适宜的有机溶剂例如THF中的化合物3溶液中加入水进行水解，随后通过加入H2O2和K2CO3形成所要求的化合物。通过加入Na2SO3在H2O中的溶液，用叔丁基甲基醚(TBME)提取水层，先后用20％H3PO4和H2O洗涤有机层，并经MgSO4干燥，可从反应混合物中回收所要求的化合物。为了提高化合物3水解后所得到产物的对映体过量，可将该产物溶于TBME和THF的混合物(4份TBME，1份THF)中，随后加入t-BuNH2，然后加热它，冷却并过滤得到铵盐。该方法能重复几次直至得到足够高的对映体比例。然后可将所述铵盐加入到TBME和50％ H3PO4水溶液的溶液中，之后分离有机层，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，得到其中T1为-OH的纯的羧酸化合物(1.0)，其R-对映体超过S-对映体的e.e.至少为98％。
包括具有下式化合物的其中Q和a如上定义的中间体
Figure A9881239000341
能够如在以下反应流程中显示的那样来制备：步骤C
Figure A9881239000351
在步骤C中，在-78至+20℃，优选为-20至-5℃的温度下，在适宜的有机溶剂(例如THF)中，在三乙胺存在下，其中Q为如上定义的羧酸化合物1A用新戊酰氯处理得到混合酸酐，随后在-78至+20℃，优选为-78至0℃的温度下，在n-BuLi存在下，将所述混合酸酐与(4R)-苄基-2-噁唑烷酮反应，得到酰基-噁唑烷酮化合物2A。步骤D
Figure A9881239000352
在步骤D中，在-78至0℃，优选在-78至-50℃的温度下，在适宜的有机溶剂(例如THF)中，用强碱，优选为双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(NaHMDS)使化合物2A脱去质子，并且然后在-78至+20℃，优选在-78至-60℃的温度下，用烯丙基卤化物(例如烯丙基碘)、4-卤-1-丁烯(例如4-溴-1-丁烯)或5-卤-1-戊烯(例如5-溴-1-戊烯)进行烷基化产生化合物3A。步骤E
Figure A9881239000361
在步骤E中，用过氧化氢锂水解噁唑烷酮3A产生羧酸4A。在-20至+20℃，优选在-5至0℃的温度下，所述水解优选通过在THF/H2O混合物中形成噁唑烷酮化合物3A的溶液。并向其中加入过氧化氢和氢氧化锂一水合物来进行。
其中T1为-OH的化合物(1.0)或化合物(1.0a)能够用于制备具有下式的化合物：如在以下反应流程中显示的那样，其中Z、a、Q、A、Ra、Rb、Rc、Rd和T如上定义，并且B代表-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORp，并且Rp为醇保护基团：步骤1：
在步骤1中，使用标准方法，例如在0℃至50℃的温度下，在适宜的有机溶剂例如CH2Cl2中，在偶合试剂羰基二咪唑(Im2CO)、DCC或DEC存在下，通过使其与任选以盐的形式存在的具有式NHRcRf的化合物反应，所述羧酸化合物4(代表其中T1为-OH的化合物(1.0)或者化合物(1.0a))可转化为化合物5。步骤2：
Figure A9881239000372
在步骤2中，化合物5与如上所示的锂化合物(其中D、Ra、Rb、Rc和Rd如上定义)反应形成化合物6。在-78至-20℃下，优选在-78至-50℃的温度下，该反应在适宜的有机溶剂例如THF或叔丁基甲基醚(TBME)中进行。如果必要的话，该反应可通过转移至乙酸在有机溶剂中的溶液中来猝灭。通过常规方法，例如依次用水溶液、NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，并经柱层析除去溶剂可回收化合物6。在-78至-20℃，优选在-78至-50℃的温度下，锂化合物能用常规方法例如使s-Bu-Li与酰胺N(D)(CHRaRb)(CHRcRd)在有机溶剂如TBME中进行制备，并优选在叔胺例如四亚甲基二胺(TMEDA)存在下加速锂化。以该方式制备的锂化合物通常不需要从反应介质中回收，即化合物5可直接加入到生成锂化合物的反应介质中。步骤3：
在步骤3中，通过以下方法之一，使化合物6转化为其中A为如上定义的化合物7。当A为＝N-OR1、＝N-N(R2)(R3)或＝NR25时，在0至100℃，优选在50至70℃的温度下，通过化合物6与选自H2N-OR1、H2N-N(R2)(R3)或H2NR25或其盐例如盐酸盐的化合物在适宜的有机溶剂例如吡啶、CH3OH或CH3CH2OH中反应，将化合物6转化为化合物7。或者，其中A为＝NOR1并且R1不为H的化合物7能够通过上述方法，首先形成其中A为＝NOH的化合物，用适宜的碱例如NaH或Cs2CO3去质子化，并随后用具有R1取代基例如烷基卤(R1-卤素)、酰氯(R1C(O)Cl)或异氰酸酯(R1-N＝C＝O)的亲电试剂处理来制备。当A为＝CR11R12时，在-15至65℃的温度下，在适宜的有机溶剂例如THF或醚优选为乙醚中，通过用具有R11和R12取代基的磷叶立德例如Ph3P＝CHR11R12或具有R11和R12取代基的膦酸酯碳负离子例如(EtO)2P(O)C(-)HR11R12处理化合物6，使化合物6转化为化合物7。所述磷叶立德可通过用强碱使磷鎓盐如卤化辚脱质子化来制备。相似地，膦酸酯碳负离子可通过用强碱处理膦酸酯来产生。步骤4
Figure A9881239000391
在步骤4中，氧化化合物7以将B取代基转化为H-C(O)-，并与具有式Z-H(其中Z为如上定义)的化合物反应。与Z-H的反应可用化合物7的游离碱或其酸式盐例如HCl或马来酸盐形式，优选用氢化物源例如NaBH3CN或三乙酰氧基硼氢化钠，在适宜的有机溶剂，优选为THF中，任选用3A筛来进行，以得到化合物8。可使用任何适宜的温度，优选的温度在0和25℃之间。当B为-CH2OH时，可用任何适宜的氧化剂(如在TEMPO、吡啶鎓氯铬酸盐、三氧化铬-吡啶、吡啶鎓二铬酸盐、草酰氯-二甲基亚砜、乙酸酐-二甲基亚砜或高碘存在下的次氯酸钠，最优选为在TEMPO存在下的次氯酸钠)在惰性溶剂例如卤代烃(如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中进行氧化。可使用任何适宜的温度，优选的温度在-78℃和25℃之间。当B为-CH2ORp时，可除去纯保护基团Rp，即在氧化之前以常规方法将化合物7脱去保护。当Rp为甲硅烷基保护基团时，在惰性溶剂如醚中，优选以氟源例如在CH3CN中的HF或四丁基氟化铵除去保护基团。该步骤也能用酸(如HOAc、CF3CO2H、对甲苯磺酸、H2SO4和HCl)和水在惰性溶剂如醚或在卤代烃(如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中进行。可使用任何适宜的温度，优选的温度在0℃和80℃之间。当B为-CH＝CH2时，可使用任何适宜的氧化剂，即在含有高碘酸盐离子溶液中的高锰酸根离子、与NaIO4联合的OsO4或RuO4、Cr(VI)氧化剂或臭氧实施双键的氧化裂解，优选使用臭氧进行氧化裂解。在任何适宜的温度，优选在-78至0℃下，在有机溶剂，优选为EtOAc或乙醇中进行臭氧裂解。步骤5
在步骤5中，在以苯酚替代D取代基的情况下，通过使化合物8与有机硅卤化物(例如三甲基甲硅烷基氯(TMSCl))反应，并随后使与有机硅卤化物反应得到的产物与具有其中T如上定义的式HO(O)C-T的羧酸反应，将化合物8转化为化合物(I)。在0至50℃，优选在0至25℃的温度下，在HOBT存在下，于脱水剂例如DEC存在下，该酰化优选用羧酸进行。在0℃至50℃，优选0℃至25℃的温度下，在任何适宜的有机溶剂如二氯甲烷中可进行与有机硅卤化物的反应。或者，在-50℃至25℃的温度下，在碱优选为叔烷基胺存在下，从与有机硅卤化物反应得到的产物的酰化可通过使其与具有其中X为卤代并且T如上定义的式X1-C(O)-T的酰卤反应来达到。
步骤3、4和5可按照任何顺序进行。例如，来自步骤2的化合物6可首先进行步骤5，并且生成的产物经受步骤4，随后进行步骤3。优选按照如上显示的顺序进行步骤3、4和5。
在反应期间，不涉及以上方法的反应基能够在反应后通过标准方法除去常规保护基团来加以保护，以下表1显示一些典型的保护基团：
                        表1
以下实施例打算阐明本发明，但是不应该构成对本公开范围的限制。
实施例1
Figure A9881239000412
在-15℃下，向LiHMDS的溶液(1.0M在THF中，1.05L，1.05mol)中加入在300mL的THF中的3，4-二氯苯甲酸1(由LancasterSynthesis，Inc.得到)(104.5g，0.51mol)的溶液。该生成的溶液在0℃下搅拌1小时。再次冷却至-15℃后，加入TBSOCH2CH2Br(146.3g，0.61mol)。将该溶液在-15℃下搅拌16小时，然后倾入到1.2L水中。加入200mL的EtOH后，用800mL的TBME提取所述水溶液。以H3PO4将该水层酸化至pH＝3-4，并然后以TBME(1.5L)提取。有机层经MgSO4干燥。除去溶剂，以500mL庚烷结晶，得到白色固体的纯的产物2(136.5g，产率78％)。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ0.02(s，6H)，0.85(s，9H)，1.85(m，1H)，2.34(m，1H)，3.45(m，1H)，3.63(m，1H)，3.79(m，1H)，7.10(m，1H)，7.38(m，2H)。
Figure A9881239000421
在0℃下向酸2(81.5g，0.22mol)和Me2NEt(121.4mL，1.12mol)在1.1L甲苯中的溶液加入(COCl)2(21.5mL，0.247mol)。在0℃下将该混合物搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌3小时。再次冷却至-55℃后，加入(R)-pantolactone(35g，0.27mol)。将该混合物在-55℃下搅拌16小时，然后以500mL水稀释。分离有机层，以500mL饱和NaHCO3溶液洗涤。经MgSO4干燥后除去溶剂，并经过柱层析法(硅胶，30％TBME/庚烷)纯化该残余物，得到作为RR-非对映体对SR-非对映体的比例为98∶2的(RR)和(RS)的混合物的产物3(87.3g，82％收率)。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ0.05(s，6H)，0.85(s，9H)，1.08(s，3H)，1.19(s，3H)，1.98(m，1H)，2.30(m，1H)，3.48(m，1H)，3.61(m，1H)，4.00(m，3H)，5.34(s，1H)，7.18(m，1H)，7.40(m，2H)。
在-5℃下向酯3(218.0g，0.46mol)在2L的THF和500mL的H2O中的溶液加入H2O2(30％，416g，3.68mol)，随后加入K2CO3(254g，1.84mol)。在-5℃下将该生成的混合物搅拌16小时。然后加入Na2SO3(500g)在1L的H2O中的溶液。以2L的TBME提取水层。先后以500mL的20％H3PO4和500mL的H2O洗涤该有机层，并经MgSO4干燥。除去溶剂，得到固体的粗品酸。手性HPLC表明其对映体比例为88∶12。
然后在室温下将以上粗品固体溶解于2.5L的TBME/THF(4：1v/v)。随后加入t-BuNH2(36.7g，0.5mol)。加热该混合物至回流直到所有的固体溶解。然后使该溶液缓慢冷却至室温。过滤固体，得到对映体比例为94.4∶5.6的铵盐。结晶重复四次，得到对映体比例为99∶1的盐。然后将该盐加入到TBME(1L)和50％H3PO4(500mL)溶液中。分离有机层，以盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到其对映体比例为99∶1的纯的酸5。
Figure A9881239000432
在0℃下向Im2CO(44.6g，0.276mol)在100mL CH2Cl2中的混合物缓慢加入酸5(100g，0.276mol)在300mL CH2Cl2中的溶液。在0℃下将该生成的溶液搅拌1小时后，加入MeNHOMe HCl(40g，41mol)在300mL CH2Cl2中的混合物。在0℃下将该混合物搅拌16小时，先后加入600mL的2N HCl和2L庚烷。分离有机层，以20％的K2CO3水溶液(500mL)洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂，得到所要求的油状产物6(110g)，其不经进一步的纯化即可使用。其对映体比例为99∶1。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ0.02(s，6H)，0.90(s，9H)，1.85(m，1H)，2.25(m，1H)，3.15(s，3H)，3.44(m，1H)，3.53(m，1H)，3.55(s，3H)，4.27(m，1H)，7.15(m，1H)，7.40(m，2H)。
向N-Boc-二甲胺(50g，344mmol)在400mL的TBME中的溶液加入TMEDA(52mL，344mmol)。把该溶液冷却至-78℃并且加入s-BuLi(在环己烷中1.3M，298mL，387mmol)。在-78℃下将该生成的混合物搅拌1小时。加入酰胺6(34.9g，86mmol)在100mL的THF中的溶液。在-78℃下搅拌0.5小时后，通过将其转移到在-78℃下HOAc(98mL)在100mL的MeOH和400mL的THF中的溶液中猝灭反应。然后以H2O、NaHCO3水溶液洗涤所述有机溶液，并经MgSO4干燥。除去溶剂并经过柱层析法(硅胶，15％TBME/庚烷)纯化，得到无色油状的纯的产物7(40g，95％收率)，其具有99∶1的对映体比例。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ0.07(s，6H)，0.85(s，9H)，1.24(s，9H)，1.81(m，1H)，2.20(m，1H)，2.79(s，3H)，3.31(m，1H)，3.54(m，1H)，3.83-4.19(m，3H)，7.00-7.43(m，3H)。
向酮7(25.5g，52mmol)在150mL吡啶的溶液中加入NH2OH·HCl(7g，101.2mmol)。在50-55℃下将该溶液加热7小时。在冷却至室温后，以100mL的TBME稀释该反应。以H2O、NaHCO3水溶液洗涤该有机溶液，并经MgSO4干燥。除去溶剂并经过柱层析法(硅胶，15％ EtOAc/庚烷)纯化，得到16.1g无色油状的Z-肟8和10.1g无色油状的E-肟8(100％合并收率)，其具有大于97∶3的对映体比例。Z-异构体：1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ0.01(s，6H)，0.89(s，9H)，1.45(s，9H)，1.78(m，1H)，2.18(m，1H)，2.56(s，3H)，3.29(m，1H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，3.96(m，1H)，4.27(m，1H)，7.06(m，1H)，7.35(m，2H)，8.34(br，1H)。E-异构体：1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，1.40(s，9H)，2.08-2.35(m，2H)，2.56(s，3H)，3.55(m，2H)，3.78-4.15(m，2H)，4.58(m，1H)，7.16(m，1H)，7.35(m，2H)，8.45(br，1H)。
肟8为有用的中间体，其能够通过以上步骤4和5中提出的方法用于制备旋光活性的式(I)化合物。
                 实施倒2
在氮气下向3，4-二氯-苯基乙酸(34.4g，0.168mol)在300mL的THF中的溶液加入三乙胺(27.3mL，0.196mol)。然后使该混合物冷至-20℃，加入新戊酰氯(21.6mL，0.175mol)。在-20℃下将该混合物搅拌1小时并冷却至-78℃。
将4R-苄基-2-噁唑烷酮(25.0g，0.14mol)在200mL的THF中的溶液冷却至-30℃。加入56.4mL(0.14mol)的n-BuLi。在-30℃下将该混合物搅拌20分钟，然后把它导入(cannulated)以上的混合酸酐溶液中。在-78℃下将该生成的混合物搅拌30分钟，使其温热至0℃，并倾入到500mL的TBME和500mL的H2O中。分离有机层，以饱和NaHCO3(100mL)洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂，随后通过快速层析法(硅胶，30％TBME/庚烷)纯化，得到所要求的化合物(36g，71％收率)。
Figure A9881239000462
在-78℃下于氮气中向起始的噁唑烷酮(36g，0.099mol)在100mL的THF中的溶液加入124mL的NaHMDS(作为在THF(0.124mol)中1.0M溶液)。在78℃下搅拌30分钟后，加入30mL烯丙基碘(0.3mol)。在-78℃下将该生成的溶液搅拌1小时，然后通过将其倾入到500mL TBME和500mL H2O中猝灭反应。分离有机层，以饱和NaCl(100mL)洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂，随后经快速层析法(硅胶，5％TBME/庚烷)纯化，得到所要求的油状的烯丙基噁唑烷酮(24g，60％收率)。
在0℃下向烯丙基噁唑烷酮(18g，46.6mmol)在600mL的4∶1v/v THF/H2O中的溶液加入41mL的30％ H2O2(356mmol)，随后加入7.5g的LiOH·H2O(178mmol)。在0℃下将该生成的溶液搅拌30分钟，然后通过加入20g亚硫酸钠猝灭反应。并将其倾入到500mL EtOAc和500mL H2O中。分离有机层，并经MgSO4干燥。除去溶剂，得到所要求的手性酸(9.8g，90％收率)。
在0℃下向酸9(10.9g，44.5mmol)在200mL CH2Cl2中的溶液加入Im2CO(8.7g，53.5mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入MeNHOMe·HCl(10.8g，111.5mmol)。室温下将该混合物搅拌15小时，然后以100mL的TBME稀释。以50mL的2N HCl洗涤该有机溶液，随后以20％的K2CO3水溶液(50mL)洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂，得到所要求的具有99∶1的对映体比例的油状产物10，其不经进一步的纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.49(m，1H)，2.75(m，1H)，3.17(s，3H)，3.55(s，3H)，4.05(br，1H)，5.03(m，2H)，5.65(m，1H)，7.12-7.48(m，3H)。
向N-Boc-二甲胺(9.8g，67.8mmol)在120mL的TBME中的溶液加入TMEDA(10mL，67.8mmol)。把该溶液冷却至-78℃并且加入s-BuLi(在环己烷中1.3M，62.5mL，81.3mmol)。在-78℃下将该生成的混合物搅拌1小时。加入酰胺10(7.8g，27.1mmol)在32mL的THF中的溶液。在-78℃下搅拌0.5小时后，通过在-78℃下将其转移到HOAc(24mL)在7mL的MeOH和200mL的THF中的溶液中猝灭反应。然后以H2O、NaHCO3水溶液洗涤该有机溶液，并经MgSO4干燥。除去溶剂并经过柱层析法(硅胶，30％TBME/庚烷)纯化，得到无色油状的纯的产物11(9.5g，收率94％)，其具有99∶1的对映体比例。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ1.34(s，9H)，2.35(m，1H)，2.75(m，1H)，2.78(s，3H)，3.72(m，1H)，3.83-4.10(m，2H)，4.97(m，2H)，5.58(m，1H)，7.02-7.41(m，3H)。
Figure A9881239000491
向酮11(4.8g，12.9mmol)在20mL吡啶的溶液加入NH2OMe·HCl(2.5g，29.7mmol)。在50-55℃下将该溶液加热7小时。在冷却至室温后，以100mL的TBME稀释该反应。以H2O、NaHCO3水溶液洗涤该有机溶液，并经MgSO4干燥。除去溶剂并经过柱层析法(硅胶，10％TBME/庚烷)得到1.9g无色油状的Z-肟12和3.2g无色油状的E-肟12(98％合并收率)，该产物具有大于98∶2的对映体比例。Z-异构体：1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，2.35(m，1H)，2.50(s，3H)，2.70(m，1H)，3.49(m，1H)，3.83(m，1H)，3.94(s，3H)，4.25(m，1H)，4.97(m，2H)，5.68(m，1H)，7.08(m，1H)，7.31(m，2H)。E-异构体：1H NMR(400Mhz，CDCl3)：δ1.35(s，9H)，2.35-2.67(m，5H)，3.69(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15(m，1H)，4.42(m，1H)，5.05(m，2H)，5.68(m，1H)，7.11(m，1H)，7.33(m，2H)。
化合物12为有用的中间体，其能够通过以上步骤4和5中提出的方法用于制备旋光活性的式(I)化合物。
                  实施例3
Figure A9881239000501
在0℃下向Im2CO(9.6g，0.06mol)在100mL的CH2Cl2中的混合物缓慢加入如上实施例1中所述制备的酸5(21.4g，0.059mol)在100mL的CH2Cl2中的溶液。在0℃下将该生成的溶液搅拌1小时。加入吡咯烷酮(5.0g，0.071mol)。在0℃下将该混合物搅拌6小时，加入100mL的2N HCl，随后加入500mL庚烷。分离有机层，以20％的K2CO3水溶液(100mL)洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂，得到油状的酰胺13，其不经进一步的纯化即可用于以下的反应。
向N-Boc-二甲胺(3.9g，26.7mmol)在50mL的TBME中的溶液加入TMEDA(4mL，26.7mmol)。把该溶液冷却至-78℃并且加入s-BuLi(在环己烷中1.3M，24.7mL，32.1mmol)。在-78℃下将该生成的混合物搅拌1小时。加入酰胺13(4.6g，10.7mmol)在15mL的THF中的溶液并在-78℃下搅拌0.5小时。通过在-78℃下将其转移到HOAc(15mL)在7mL的MeOH和20mL的THF中的溶液中猝灭反应。以H2O、NaHCO3水溶液洗涤该有机溶液，并经MgSO4干燥。除去溶剂并经过柱层析法(硅胶，15％TBME/庚烷)得到无色油状的产物7。
化合物7为有用的中间体，其能够通过以上步骤3、4和5中提出的方法用于制备旋光活性的式(I)化合物。

Claims (19)

1.制备具有下式的旋光活性R-对映体化合物的方法：
其中B为-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；
a为1、2或3；
Q为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R5代表1-3个独立选自以下的取代基：H、卤代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相邻的R5取代基能够形成-O-CH2-O-基团；
R6、R7、R8和R13独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16为C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；
R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；
R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
R9选自R6和-OR6；
e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不是H；
f为1至6的整数；
u为0至6的整数；
Ra和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc与它们连接的C-N-C链一起形成5-7元环；
Rb和Rd是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；和
当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式
其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；
所述方法包括使具有下式的化合物其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义，与具有下式的化合物反应其中B、a、Ra、Rb和Q如上定义，并且Re和Rf独立选自烷基、烷氧基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Re和Rf与它们连接的氮原子一起形成5-7元环。
2.权利要求1的方法，其中R5代表1-3个选自H和卤代的取代基。
3.权利要求1的方法，其中RP选自任选由一个或多个烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、杂环烷基和杂烷基基团取代的甲硅烷基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、杂环烷基和杂烷基。
4.权利要求1的方法，其中D为-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(RB)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA或
，其中RA、RB、RD和RE独立选自烷基、芳基和环烷基，所述基团任选由一个或多个烷基、芳基和环烷基基团取代。
5.权利要求1的方法，其中RP选自甲硅烷基、苄基、四氢吡喃基和烷氧基甲基并且D为叔丁氧基羰基。
6.用于制备作为神经激肽拮抗剂的具有活性的旋光活性取代的肟类、腙类和烯烃类的方法，所述中间体包括具有下式的化合物
Figure A9881239000051
其中B1为-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；a为1、2或3；T1为-OH或
Figure A9881239000052
Q1为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R5代表1-3个独立选自以下的取代基：H、卤代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相邻的R5取代基能够形成-O-CH2-O-基团；
R6、R7、R8和R13独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、－C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16为C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；
R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；
R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
R9选自R6和-OR6；
e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不是H；
f为1至6的整数；和
u为0至6的整数；
所述中间体具有超过相应的S对映体85％以上的对映体过量的R对映体。
7.权利要求6的中间体，其中Q1为R5-苯基并且R5为1-3个选自H和卤代的取代基。
8.权利要求6的中间体，其中RP选自任选以一个或多个烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、杂环烷基和杂烷基基团取代的甲硅烷基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、杂环烷基和杂烷基。
9.权利要求6的中间体，其中RP选自甲硅烷基、苄基、四氢吡喃基和烷氧基甲基。
10.用于制备作为神经激肽拮抗剂的具有活性的旋光活性取代的肟类、腙类和烯烃类的中间体，所述中间体包括具有下式的化合物
其中a为1、2或3；
Q1为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R5代表1-3个独立选自以下的取代基：H、卤代、-OR6、－OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、－N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相邻的R5取代基能够形成-O-CH2-O-基团；
R6、R7、R8和R13独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、－C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16为C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；
R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；
R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
R9选自R6和-OR6；
e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不是H；
f为1至6的整数；和
u为0至6的整数；
Ra和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc与它们连接的C-N-C链一起形成5-7元环；
Rb和Rd是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；和
当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式
Figure A9881239000081
其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；
所述中间体具有超过相应的S对映体85％以上的对映体过量的R对映体。
11.权利要求10的中间体，其中Q1为R5-苯基并且R5为1-3个选自H和卤代的取代基。
12.权利要求10的中间体，其中D为-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(R8)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA或
Figure A9881239000082
，其中RA、RB、RD和RE独立选自烷基、芳基和环烷基，所述基团任选由一个或多个烷基、芳基和环烷基基团取代。
13.权利要求12的中间体，其中D为叔丁氧基羰基。
14.从具有下式的化合物
Figure A9881239000083
制备具有下式化合物的方法：
Figure A9881239000091
其中对于上面的两个式子，
B为-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；
A为＝N-OR1、＝N-N(R2)(R3)、＝C(R11)(R12)或＝NR25；
a为1、2或3；
T为H、R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、苯二甲酰亚氨基、R4-环烷基或R10-桥环烷基；
Q为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R1为H、C1-6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))P-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G或-(C(R6)(R7))P-M-(R4-杂芳基)；
R2和R3独立选自H、C1-6烷基、-CN、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-C(O)-(C(R8)(R9))n-G和-S(O)eR13；或者R2和R3与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R4和R5独立选自1-3个以下的取代基：H、卤代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)cR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或者相邻的R4取代基或相邻的R5取代基能够形成-O-CH2-O-基团；并且R4也可为R15-杂芳基；
R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13和R14独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R9和R9a独立选自R6和-OR6；
R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；
R11和R12独立选自H、C1-C6烷基、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R7)、C1-C6羟烷基、-(CH2)r-OC(O)R6、-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2、-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6、-(CH2)r-O-(CH2)s-CON(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；
R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16为C1-6烷基、R15-苯基和R15-苄基；
R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
f、n、p、r和s独立为1-6；
u为0-6；
G选自H、R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-S(O)2N(R6)(R7)、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(＝NR25)N(R6)(R7)、-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-杂芳基)，前提是当n为1和u为0时或者当R9为-OR6时，G不为-OH或-N(R6)(R7)；
M选自双键、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR6)-、-C(R8)(N(R6)(R7))-、-C(＝NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))＝NO-、-C(＝NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9)C(O)-、-C(＝S)N(R9)-、-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，前提是当n为1时，G不为OH或-NH(R6)，当P为2-6时，M也为-N(R6)C(＝NR25)N(R7)-或-OC(O)N(R6)-；
G2为R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；
e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不为H；
R25为H、C1-C6烷基、-CN、R15-苯基或R15-苄基；
Z为
Figure A9881239000112
或吗啉基：
g和j独立为0-3；
h和k独立为1-4，前提是h和g的总和为1-7；
J为两个氢原子、＝O、＝S、＝NR9或＝NOR1；
L和L1独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、-CH2-环烷基、R15-苄基、R15-杂芳基、-C(O)R6、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-N(R6)(R7)、-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；
m为0至4，前提是当j为0时m为1-4；
R26和R27独立选自H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-杂芳基；或者R26为H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-杂芳基，并且R27为-C(O)R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)(R4-芳基)、-C(O)(R4-杂芳基)、-SO2R13或-SO2(R4-芳基)；
R28为H、-(C(R6)(R19))t-G、-(C(R6)(R7))v-G2或-NO2；
t和v为0、1、2或3，前提是当j为0时，t为1、2或3；
R29为H、C1-C6烷基、-C(R10)2-S(O)eR6、R4-苯基或R4-杂芳基；
R30为H、C1-C6烷基、R4-环烷基、-(C(R10)2)w-(R4-苯基)、-(C(R10)2)w-(R4-杂芳基)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)(R7)、
Figure A9881239000121
或
Figure A9881239000122
w为0、1、2或3；
V为＝O、＝S或＝NR6；
q为0-4；
Ra和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc与它们连接的C-N-C链一起形成5-7元环；
Rb和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；所述方法包括：(a)将化合物II与NHReRf或NHReRf的盐反应以形成化合物III：
Figure A9881239000123
其中B、a和Q如上定义，并且Rc和Rf独立选自烷基、烷氧基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Rc和Rf与它们连接的氮原子一起形成5-7元环；(b)使化合物III与下式反应以形成化合物IV：其中Ra、Rb、Rc、Rd、B、a和Q如上定义，并且当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；并且以任何顺序实施以下步骤：
(c)(i)使化合物IV或者由实施步骤(d)和/或步骤(e)得到的化合物与选自H2N-OR1、H2N-N(R2)(R3)、H2NR25或它们的盐的化合物反应以转化连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的羰基基团成为下式的基团，其中R1、R2、R3和R25如上定义；或 ；或
(ii)将连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基团转化为，其中R1以与R1相同的方式来定义，除了R1不包括H外，这通过使化合物IV或实施步骤(d)和/或步骤(e)得到的化合物与NH2OH反应，将连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基团转化为
Figure A9881239000144
，使与NH2OH反应后得到的化合物脱去质子，并使该脱去质子的化合物与R1X、R1C(O)Cl或R1N＝C＝O反应来实现，其中R1如上定义并且X为卤代；或
(iii)使化合物IV或实施步骤(d)和/或步骤(e)得到的化合物与具有R11和R12取代基的磷叶立德或具有R11和R12取代基的膦酸酯碳负离子反应，将连接于具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基团转化为
Figure A9881239000145
，其中R11和R12如上定义；
(d)通过以下方法，将化合物IV或从实施步骤(c)和/或步骤(e)得到的化合物的B取代基转化为Z
(i)如果B为-CHORP，脱除所述醇保护基团，随后通过氧化转化B为H-C(O)-；
(ii)如果B为-CH2OH或-CH＝CH2，氧化转化B为H-C(O)-；
(iii)使在(i)或(ii)中形成的化合物与具有式Z-H的化合物反应以转化(i)或(ii)中形成的H-C(O)-基团为Z-CH2-，其中Z如上定义；和
(e)使化合物IV或从实施步骤(c)和/或步骤(d)得到的化合物在酚存在下与有机甲硅烷基卤反应，并且随后使与所述有机甲硅烷基卤的反应得到的化合物与
(i)X1-C(O)-T在碱存在下反应，或
(ii)与HO(O)C-T反应，
以有效的用-C(O)-T替代D取代基，其中T如上定义并且X1为卤代。
15.权利要求14的方法，其中T为R4-芳基和A为＝N-OR1。
16.权利要求14的方法，其中Z为或
17.权利要求14的方法，其中Q为R5-苯基并且R5为1-3个选自H和卤素的取代基。
18.权利要求14的方法，其中D为-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(RB)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA或
Figure A9881239000153
，其中RA、RB、RD和RE独立选自烷基、芳基和环烷基，所述基团任选由一个或多个烷基、芳基或环烷基基团取代。
19.权利要求14的方法，其中Z选自以下基团：
Figure A9881239000162
和
Figure A9881239000163
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
AU2223495A (en) * 1994-04-15 1995-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compound and medicinal composition thereof
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists

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