MXPA05002366A - Compuestos benzoil piperidina novedosos. - Google Patents

Compuestos benzoil piperidina novedosos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos O-carbamoilo, alcoxi, azol o carbonato de benzoil piperidina racemicos o enantiomericamente enriquecidos y sales farmaceuticamente utiles de los mismos; la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de compuestos benzoil piperidina racemicos o enantiomericamente enriquecidos para tratar enfermedades del sistema nervioso central tales composiciones y trastornos de la cognicion y un metodo para tratar enfermedades del sistema nervioso central en un mamifero; tambien, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar los mismos.

Description

COMPUESTOS BENZOIL PIPERIDINA NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere, en general, a compuestos benzoil piperidina racémicos o enantioméricamente enriquecidos y sales farmacéuticamente útiles de los mismos, una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de compuestos benzoil piperidina racémicos o enantioméricamente enriquecidos para tratar enfermedades del sistema nervioso central y un método para tratar enfermedades del sistema nervioso central en un mamífero. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos O-carbamoilo, alcoxi, azol o carbonato de benzoil piperidina racémicos o enantioméricamente enriquecidos y sales farmacéuticamente útiles de los mismos, útiles para tratar las enfermedades del sistema nervioso central tales como psicosis y trastornos de la cognición. También, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos reportes han descrito que los compuestos de benzoil piperidina se utilizan efectivamente para controlar diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC), especialmente como antipsicóticos y analgésicos.
Las 1 -[n-(2-alqu¡Itio-10H-fenot¡az¡n-10-¡l)alquil]-4-benzoilpiperidinas se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,812,456 y 6,7-dihidro-3-fenil-1 ,2-bencisoxazol-4 (5H)-onas y -oles se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,114,936. Se ha encontrado que estos compuestos son muy efectivos como medicinas terapéuticas para manejar la enfermedad del SNC, tales como antipsicóticos y analgésicos. La investigación activa y los esfuerzos de desarrollo han sido continuos para dirigirse a la aplicación de compuestos de benzoil piperidina para el tratamiento de trastornos del SNC.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo principal de la presente invención es proveer compuestos benzoil piperidina racémicos o enantioméricamente enriquecidos, representados por la siguiente fórmula estructural (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo y fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo y fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; X se selecciona a partir del grupo que consiste de O-carbamoilo, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, imidazol, triazol, tetrazol y carbonato; e Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Más específicamente, los presentes compuestos de benzoil piperidina representados por la fórmula (I) anteriormente mencionados comprenden compuestos racémicos o enantioméricamente enriquecidos representados por las siguientes fórmulas estructurales (V), (VIII), (XIV), y (XVI): en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R1 y R2 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes entre sí y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, bencilo y compuestos cíclicos alifáticos de 5 a 7 miembros: {VIII) en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo, fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo, fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, compuesto cíclico alifático de 5 a 7 átomos de carbono, y bencilo: en donde n es un entero de 0 a 2; A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y X es una porción imidazol, triazol, o tetrazol que tiene la siguiente fórmula (XII): (TOO (XVI) en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano y trifluorometilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano y trifluorometilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo y bencilo. Es otro objetivo de la presente invención el proveer una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de compuestos de benzoil piperidina racémicos o enantioméricamente enriquecidos representados por la fórmula estructural anteriormente mencionada (I), en particular, los compuestos representados por las fórmulas estructurales anteriormente mencionadas (V), (VIII), (XIV) y (XVI), para tratar trastornos del sistema nervioso central tales como psicosis y trastornos de la cognición. Es incluso otro objetivo de la presente invención el proveer un método para tratar trastornos del sistema nervioso central tales como psicosis y trastornos de la cognición en un mamífero mediante la administración de una cantidad efectiva de compuestos de benzoil piperidina racémicos o enantioméricamente enriquecidos representados por la fórmula estructural anteriormente mencionada (I), en particular, los compuestos representados por las fórmulas estructurales anteriormente mencionadas (V), (VIII), (XIV) y (XVI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un mamífero que necesite de terapia para psicosis y para cognición.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula estructural I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden preparar mediante los siguientes pasos iniciando a partir de compuestos de amino alcohol representados por la siguiente fórmula estructural general (II): en donde: n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo y fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo y fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; e Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. El método para preparar los compuestos amino alcohol representados por la fórmula estructural general (II) se describirá a continuación en detalle. Epóxidos para reacción representados por la siguiente fórmula estructural (III); (III) en donde n y A son los mismos como se definieron anteriormente; con benzoil piperidina representada por la siguiente fórmula estructural (IV): en donde Y es el mismo como se definió anteriormente; para sintetizar compuestos amino alcohol representados por la fórmula estructural (II). Se debe mencionar que la estequiometría del producto (I, II, V, VIII, XIV y XVI) solamente depende de la materia prima (III); una materia prima (III) con un (S)-enantiómero solamente produce un producto con (S)-enantiómero y una materia prima (III) con un (R)-enantiómero solamente produce un producto con (R)-enantiómero.
El método para preparar los compuestos O-carbamoil benzoil piperidina representados por la siguiente fórmula estructural general (V) se describirá a continuación en detalle. en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R1 y R2 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes entre sí y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, bencilo y compuestos cíclicos alifáticos de 5 a 7 miembros. Los compuestos O-carbamoil benzoil piperidina representados por la fórmula estructural general (V) se preparan mediante la reacción del amino alcohol representado por la fórmula estructural general (II) con 1 ,1'-carbonildiimidazol y luego con amina base representada por la siguiente fórmula estructural general (VI); R1R2NH (VI) en donde R1 y R2 son los mismos como se definieron anteriormente. Este procedimiento se resume como se establece en el esquema de reacción I a continuación.
ESQUEMA DE REACCION I (Vil) Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el esquema de reacción I son los siguientes. Para la conversión de los compuestos (II) hacia el compuesto (V), la concentración de la materia prima (II) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con 1 ,1'-carbonildiimidazol teniendo un intervalo de aproximadamente 2.0 a 3.0 equivalentes. Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 30°C. Sin purificación, el intermediario resultante se trata con 1 a 1 ,000 equivalentes de amina base representada por la fórmula general (VI) a una temperatura de 10 a 30°C para producir el compuesto de la fórmula general (V). Para esta carbamoilación, se puede utilizar un solvente etéreo tales como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos. En el esquema de reacción I, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico. Los ejemplos específicos del ácido anhidro utilizados para la preparación del compuesto (VII) a partir del compuesto (V) incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido hídroxímetansulfónico y ácido hidroxietansulfónico y los similares. Los ácidos adicionales se pueden consultar en "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1 ): 1-19. Esta preparación se lleva a cabo en un medio de reacción el cual se puede ejemplificar por un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, un solvente alcohólico tal como metanol, un solvente éster tal como acetato de etilo, un solvente hidrocarburo halogenado, y las mezclas de los mismos. Se recomienda un solvente etéreo como una solución de adición, incluyendo etil éter, propil éter, isopropil éter, butil éter, isobutil éter. La concentración de! compuesto (V) está en el orden de aproximadamente 0.01 a 5 moles. El método para preparar los compuestos alcoxi benzoil piperidina representados por la siguiente fórmula estructural general (VIII) se describirá a continuación en detalle. en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenílo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, daño, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo, fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo, fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, compuesto cíclico alifático de 5 a 7 átomos de carbono, y bencilo. Los compuestos alcoxi benzoil piperidina representados por la fórmula estructural general (VIII) se preparan mediante la reacción de amino alcohol representado por la fórmula estructural general (II) con cloruro de metansulfonilo y trietilamina y luego con alcohol representado por la siguiente fórmula estructural general (IX); R30H (IX) en donde R3 es el mismo como se definió anteriormente. El método alternativo para la conversión de los compuestos amino alcohol (II) hacia compuestos alcoxi benzoil piperidina de la fórmula estructural general (VIII) en la cual A es fenoxi que se utiliza para reaccionar con amino alcohol representado por la fórmula estructural general (II) con hidruro de sodio y luego con haluro de alquilo representado por la siguiente fórmula estructural general (X) para producir compuestos alcoxi benzoil piperidina representados por la fórmula estructural general (VIII); R3Z (X) en donde Z es un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden obtener al tratar compuestos alcoxi benzoil piperidina (VIII) con un ácido anhidro en una solución sin purificación adicional. Este procedimiento se resume como se establece en el esquema de reacción II a continuación.
ESQUEMA DE REACCION II (XI) Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el esquema de reacción II son las siguientes. Para la conversión de los compuestos (II) hacia el compuesto (VIII), la concentración de la materia prima (II) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con cloruro de metansulfonilo teniendo un intervalo de aproximadamente 3.0 a 4.0 equivalentes y trietilamina teniendo un intervalo de aproximadamente 3.0 a 4.0 equivalentes.
Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 30°C. Sin purificación, el intermediario resultante se trata con 1 a 1 ,000 equivalentes de alcohol representado por la fórmula general (IX) a una temperatura de 30 a 90°C para producir el compuesto de la fórmula general (VIII). Para esta alquilación, se puede utilizar un solvente etéreo tal como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano y cloroformo, un alcohol solvente tales como metanol, etanol y propanol, o la mezcla de los mismos. Para la conversión alternativa del compuesto (II) hacia el compuesto (VIII) en el cual A es fenoxi, la concentración de la materia prima (II) es de aproximadamente 0.01 a 0.1 moles con hidruro de sodio teniendo un intervalo de aproximadamente 1.0 a 2.0 equivalentes. La mezcla se trata con 1.0 a 2.0 equivalentes de haluro de alquilo representado por la fórmula general (X). Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 20°C. Para esta alquilación, se puede utilizar un solvente etéreo tales como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos. En el esquema de reacción II, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico. El método para preparar los compuestos azol benzoil piperidina representados por la fórmula estructural general (XIV) en la cual X es la porción imidazol, triazol o tetrazol que tiene la siguiente fórmula estructural general (XII) se describirá a continuación en detalle. en donde n es un entero de 0 a 2; A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo;y naftilo; selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y X es la porción imidazol, triazol, o tetrazol que tiene la siguiente fórmula (XII): Los compuestos azol benzoil piperidina representados por la fórmula estructural general (XIV) en la cual X es la porción imidazol, triazol o tetrazol que tiene la fórmula estructural general (XII) se preparan mediante la reacción de amino alcohol representado por la fórmula estructural general (II) con cloruro de metansulfonilo y trietilamina y luego con azol representado por la siguiente fórmula estructural general (XIII): Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden obtener al tratar compuestos azol benzoil piperidina con un ácido anhidro en una solución sin purificación adicional. Este procedimiento se resume como se establece en el esquema de reacción Ill a continuación.
ESQUEMA DE REACCION III Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el esquema de reacción III son las siguientes. Para la conversión de los compuestos (II) hacia el compuesto (XIV) en el cual X es la porción imidazol, triazol o tetrazol que tiene la fórmula estructural general (XII), la concentración de la materia prima (II) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con cloruro de metansulfonilo teniendo un intervalo de aproximadamente 1.0 a 3.0 equivalentes y trietilamina que tiene un intervalo de aproximadamente 1.0 a 3.0 equivalentes. Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 30°C. Sin purificación, el intermediario resultante se trata con 3 a 4 equivalentes de azol representado por la fórmula general (XIII) a una temperatura de 30 a 90°C para producir el compuesto de la fórmula general (XV). Para esta reacción, se puede utilizar un solvente etéreo tales como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos. En el esquema de reacción III, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico. El método para preparar los compuestos carbonato de benzoil piperidina representados por la siguiente fórmula estructural general (XVI) se describirá a continuación en detalle. en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano y trifluorometilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano y trifluorometilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo y bencilo. Los compuestos carbonato de benzoil piperidina representados por la fórmula estructural general (XVI) se preparan mediante la reacción de amino alcohol representado por la fórmula estructural general (II) con 1 ,1'-carbonildiimidazol y luego con alcohol representado por la siguiente fórmula estructural general (XVII): R40H (XVII) en donde R4 es el mismo como se definió anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden obtener al tratar compuestos carbonato de benzoil piperidina con un ácido anhidro en una solución sin purificación adicional. Este procedimiento se resume como se establece en el esquema de reacción IV a continuación.
ESQUEMA DE REACCION IV (XVIII) Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el esquema de reacción IV son las siguientes. Para la conversión de los compuestos (II) hacia el compuesto (XVI), la concentración de la materia prima (II) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con 1 ,1'-carbonildiimidazol teniendo un intervalo de aproximadamente 2.0 a 3.0 equivalentes. Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 30°C. Sin purificación, el intermediario resultante se trata con 1 a 1 ,000 equivalentes de alcohol representado por la fórmula general (XVII) a una temperatura de 10 a 30°C para producir el compuesto de la fórmula general (XVI). Para esta carbonilación, se puede utilizar un solvente etéreo tales como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos. En el esquema de reacción IV, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico.
Los ejemplos representativos de los compuestos (I), (V), (VIII), (XIV) y (XVI) a partir del esquema I, II, III y IV incluyen las siguientes estructuras: La presente invención incluye métodos para tratar la psicosis y los trastornos de la cognición en un mamífero el cual comprende administrar la composición del compuesto de fórmula estructural (I), (V), (VIII), (XIV) y (XVI) a un mamífero que necesite de terapia para psicosis y para cognición. Esta actividad se examinó a través de la prueba de conducta anti-trepado, por ejemplo la prueba para suprimir la conducta de trepado inducida por apomorfina en ratones. Una cantidad designada del compuesto prueba se administró intraperitonealmente u oralmente a varios grupos de ratones cepa ICR CD (peso corporal, 20 a 25g; un grupo, 6 ratones), y cada uno de los animales se colocó en una caja individual en columna de 12 cm de diámetro y 14 cm en altura que tiene postes metálicos (cada poste, 2 mm en diámetro) verticalmente instalados y arreglados a lo largo de la periferia con intervalos de 1 cm. Los compuestos a ser evaluados para actividad antipsicótica se inyectan intraperitonealmente o se proporcionan oralmente a diversos intervalos de tiempo, por ejemplo 30 minutos, 60 minutos, etc., antes de la prueba de apomorfina a una dosis seleccionada de 0.1-60 mg/kg. Para la evaluación del trepado, se tomaron 3 lecturas a los 10, 20 y 30 minutos después de la administración de apomorfina de conformidad con la siguiente escala: Los ratones que trepan consistentemente antes de la inyección de apomorfina serán desechados. Con la conducta de trepado completamente desarrollada con apomorfina, los animales están colgados de las paredes de la caja, en vez de estar sin movimiento, durante periodos de tiempo más largos. En contraste, la conducta de trepado debida meramente a la estimulación motora usualmente solo dura unos pocos segundos. Las evaluaciones de trepado se suman individualmente (calificación máxima: 12 por ratón durante 3 lecturas) y la calificación total del grupo control (vehículo intraperitonealmente-apomorfina subcutáneamente) se establece a 100%. Los valores ED50 con 95% de límites de confianza, calculados mediante un análisis de regresión lineal, de algunos de los compuestos de la presente invención así como de un agente antipsicótico estándar se presentan en el cuadro I.
CUADRO 1 carbónico En uso terapéutico como agentes para diversos trastornos del SNC tales como psicosis y trastornos de la cognición, los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, se administran a pacientes a una dosis de 0.7 a 7,000 mg por día. Para un adulto humano normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la cantidad de administración se traduce a una dosis diaria de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal. No obstante, las dosis específicas empleadas, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición del paciente y la actividad del compuesto. La determinación de las dosis óptimas para una situación particular se debe realizar clínicamente y está dentro de la capacidad de la técnica. Para utilizar los compuestos de la presente invención para el sistema nervioso central, se prefiere administrar los compuestos oralmente. Puesto que los compuestos se absorben bien oralmente, usualmente no será necesario recurrir a la administración parenteral. Para administración oral, los compuestos que tienen la fórmula general I preferiblemente se combinan con un vehículo farmacéutico. La relación del vehículo hacia el compuesto de fórmula estructural I no es crítica para llevar a cabo los efectos de la medicina sobre el sistema nervioso central, y puede variar considerablemente dependiendo de sí la composición se utiliza para llenar cápsulas o se forma en tabletas. Para formar tabletas, se pueden utilizar diversos vehículos farmacéuticos comestibles o la mezcla de los mismos. Los vehículos adecuados, por ejemplo, son una mezcla de lactosa, fosfato dibásico de calcio y/o almidón de maíz. Otros ingredientes farmacéuticamente aceptables se pueden añadir adicionalmente, incluyendo lubricantes tal como estearato de magnesio. Un mejor entendimiento de la presente invención se puede obtener a la luz de los siguientes ejemplos los cuales se establecen para ilustrar, pero no se considera que limitan, la presente invención.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de éster 2-f4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -in-1 -fenil-etílico del ácido carbámico Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (5 milimoles) y óxido de estireno (5 milimoles) se sometió a reflujo en 30 mi de isopropanol por 4 horas. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. Luego esta mezcla se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en THF (50 mi) y se añadió con ? ,G-carbonildiimidazol (2 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (10 mi) a 0°C. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se añadió agua para terminar la reacción. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó y se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :2). El éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-fenil-etíl¡co del ácido carbámico resultante se disolvió en THF y la solución se trató con una solución de HCI en etil éter. El precipitado resultante se filtró para producir clorhidrato del éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-il]-1-fenil-etíl¡co del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.9 (br, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 7H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 2 Clorhidrato de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoin-piperidin-1 -¡n-1 -feníl-etílico del ácido (S) carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de (S)-estireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-il]-1-fenil-etíl¡co del ácido (S)-carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.9 (br, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 7H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 3 Clorhidrato de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-¡H-1-fenil-etíl¡co del ácido (R)-carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de (R)-estireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-fenil-etíIico del ácido (R)-carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.9 (br, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 7H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 4 Clorhidrato de éster 1-(3-cloro-fenil)-2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-¡n etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 3-cloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(3-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.6 (br, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 7H), 6.85 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 5 Clorhidrato de éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin- 1-ill-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 3,4-dicloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbámico. 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.7 (br, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 6.9 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 6 Clorhidrato de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -in-1-fenil-etílico del ácido bencil-carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando bencil amina como un reactivo, en lugar de hidróxido de amonio, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-fenil-etíl¡co del ácido bencil-carbámico. 1 H-R N (DMSO-d6, 200MHz) d 9.5 (br, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.3 (m, 12H), 6.0 (d, 1 H), 3.6 (m, 9H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 7 Clorhidrato de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1 -in-1-(3-nitro-fenin- etil del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 3-nitroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-il]-1-(3-n¡tro-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.8 (br, 1 H), 8.2 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 6.95 (br, 2H), 6.2 (d, 1 H), 3.6 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 8 Clorhidrato de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-¡ll-1-(4- trifluorometil-feniD-etílíco del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 4-trifluorometilestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(4-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.8 (br, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 6.9 (br, 2H), 6.15 (d, 1 H), 3.5 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 9 Clorhidrato de éster 2-f4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-in-1-(4-fluoro- feniD-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 4-fluoroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-iI]-1-(4-fluoro-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.45 (br, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 10 Clorhidrato de éster 1-(4-cloro-fen¡n-2-f4-(4-fluoro-benzoin-piperidin-1-in- etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 4-cloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.5 (br, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 11 Clorhidrato de éster 1 -(4-cloro-fenil -2-f4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-¡n- etílico del ácido (S)-carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de (S)-4-cloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido (S)-carbámico. 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.5 (br, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 12 Clorhidrato de éster 1-(4-cloro-fenil)-2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-¡n- etílico del ácido (R)-carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de (R)-4-cloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-il]-etílico del ácido (R)-carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.5 (br, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 6.8 (br, 2H), 6.0 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 13 Clorhidrato de éster 1-(2-cloro-fenil)-2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-in- etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-cloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.5 (br, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 6.9 (br, 2H), 6.2 (d, 1 H), 3.5 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 14 Clorhidrato de éster 1-(2,4-dicloro-fenin-2-r4-(4-fluoro-benzoin-piperidin- 1-in-etil del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2,4-dicloroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir clorhidrato de éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -il]-etílico del ácido carbámico. 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 11 .2 (br, 1 H), 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (s, 2H), 6.5 (br, 2H), 6.2 (d, 1 H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 15 Ester 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-¡l1-1 -o-tolil-etíl¡co del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-metilestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-¡l]-1 -o-tolil-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7. 15 (m, 5H), 6.1 (d, 1 H), 4.85 (br, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.5 (dd, 1 H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 16 Ester 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-p¡peridin-1-in-1 -p-toHI-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 4-metilestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-p-tolil-etíl¡co del ácido carbámico. H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.95 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 5.85 (dd, 1 H), 4.7 (br, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 17 Ester 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-in-1-(4-nitro-fenil)-etil del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 4-nitroestireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir éster 2-[4-(4-fIuoro-benzoil)-piperid¡n-1-il]-1-(4-nitro-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 5.85 (dd, 1 H), 4.75 (br, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 18 Ester 1 -(4-ter-butil-fenin-2-r4-(4-fluoro-benzoin-piperidin-1 -¡?-etüico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 4-ter-butil estireno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir éster 1-(4-ter-butil-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-iI]-etíl¡co del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 5.85 (dd, 1 H), 4.95 (s, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.6 (dd, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.85 (m, 4H) EJEMPLO 19 Ester 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-in-1-naftalen-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-naftaleno como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-naftalen-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (D SO-d6, 200MHz) d 11.2 (br, 1 H), 7.95 (m, 6H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 6.6 (br, 2H), 5.85 (d, 1 H), 2.95 (m, 2H), 2.8 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1 H), 2.5 (s, 1 H), 2.35 (m, 2H), 1.6 (m, 4H) EJEMPLO 20 Clorhidrato de éster 2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-1 -(2-cloro-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-cloroestireno y 4-benzoilpiperidina como reactivos, en lugar de óxido de estireno y 4-(4-fluorobenzoil)piperidina, para producir clorhidrato de éster 2-(4-benzoil-piperidin-1-il)-1-(2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 11.05 (br, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.3 (m, 2H), 6.5 (br, 2H), 6.25 (d, 1H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 21 Clorhidrato de éster 1-(2-cloro-fenil)-2-r4-f4-metoxi-benzo¡l)-piperidin-1- ¡?-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-cloroestireno y 4-(4-metoxibenzoil)piperidina como reactivos, en lugar de óxido de estireno y 4-(4-fluorobenzoil)piper¡dina, para producir clorhidrato de éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[4-(4-metoxi-benzoil)-piper¡din-1-¡l]-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.8 (br, 1 H), 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 2H), 6.85 (br, 2H), 6.2 (d, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 22 Ester 2-r4-(4-ter-but¡l-benzoil)-piperidin-1 -¡11-1 -(2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-cloroestireno y 4-(4-ter-butilbenzoil)piperidina como reactivos, en lugar de óxido de estireno y 4-(4-fluorobenzoil)piperidina, para producir éster 2-[4-(4-ter-butiI-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.9 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 6.25 (dd, H), 5.0 (s, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.95 (dd, 1 H), 2.8 (dd, 1 H), 2.65 (dd, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.35 (s, 9H) EJEMPLO 23 Clorhidrato de éster 2-r4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-in-1-(2-cloro-fenil)- etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando óxido de 2-cloroestireno y 4-(4-clorobenzoii)piperidina como reactivos, en lugar de óxido de estireno y 4-(4-fluorobenzoil)piperidina, para producir clorhidrato de éster 2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CD30D, 200MHz) d 8.0 (d, 2H), 7.45 (m, 6H), 6.4 (d, 1 H), 5.9 (br, 2H), 3.6 (m, 7H), 2.15 (m, 4H) EJEMPLO 24 Ester 1-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetin-2-fenoxi-etílico del ácido azepan-1 -carboxílico El procedimiento dado en el ejemplo 24 se siguió utilizando hexametilenimina como un reactivo, en lugar de hidróxido de amonio, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2-fenoxi-etílico del ácido azepan-1 -carboxílico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.97 (dd, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.86 (dd, 2H), 5.2 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 1 H), 3.04 (m, 2H), 2.7 (d, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 8H) EJEMPLO 25 Ester 1-r4-(4-fluoro-benzo¡l)-piper¡din-1-ilmetin-3-fenil-propílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando 2-fenetil-oxirano como un reactivo, en lugar de óxido de estireno, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-3-fenil-propílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.95 (dd, 2H), 7.15 (m, 7H), 5.17 (s, 2H), 4.95 (m, 1 H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.4 (dd, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.85 (m, 6H) EJEMPLO 26 Ester 1-í4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetin-3-fenil-propílico del ácido piperidin-1 -carboxílico El procedimiento dado en el ejemplo 1 se siguió utilizando 2-fenetil-oxirano y piperidina como reactivos, en lugar de óxido de estireno e hidróxido de amonio, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-3-fenil-propílico del ácido piperidin-1 -carboxílico. 1H-RMN (CDCI3, 200???) d 7.95 (dd, 2H), 7.15 (m, 7H), 4.95 (m, 1 H), 3.4 (s, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1 H), 2.2 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1. 57 (m, 6H) EJEMPLO 27 Clorhidrato de éster 1-f4-(4-fluoro-benzo¡n-piper¡din-1-ilmetin-2-fenoxi- etílico del ácido carbámico Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)p¡peridina (5 milimoles) y 1 , 2-epox¡-3-fenox¡propano (5 milimoles) se sometió a reflujo en 30 mi de isopropanol por 4 horas. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. Luego esta mezcla se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó y se concentró ¡n vacuo para producir un sólido. Este se recristalizó en una solución con mezcla de n-hexano y acetato de etilo para producir un sólido blanco. Este se disolvió en THF (50 mi) y se añadió con 1 ,1'-carbonildiimidazol (10 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (10 mi) a 0°C. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se añadió agua para terminar la reacción. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó y se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :2). El éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-p¡peridin-1-ilmetil]-2-fenoxi-etíl¡co del ácido carbámico resultante se disolvió en THF y la solución se trató con una solución de HCI en etil éter. El precipitado resultante se filtró para producir clorhidrato de éster 1 -[4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-ilmetil]-2-fenoxi-etílico del ácido carbámico. 1H-R N (DMSO-d6, 200MHz) d 10.3 (br, H), 8.1 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 6.85 (br, 2H), 5.35 (m, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.5 (m, 7H), 2.0 (m, 4H) EJEMPLO 28 Ester 2-(4-cloro-fenox¡)-1 -r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -ilmetm-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 27 se siguió utilizando éter de 4-clorofenilglicidilo como un reactivo, en lugar de 1,2-epoxi-3-fenoxipropano, para producir éster 2-(4-cloro-fenox¡)-1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-¡lmetil]-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.9 (dd, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.8 (d, 2H), 5.9 (br, 2H), 5.1 (m, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (d, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.75 (m, 4H) EJEMPLO 29 Ester 1-f4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-ilmetil)-2-(4-metoxi-fenoxi)-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 27 se siguió utilizando éter de glicidil 4-metox¡fenilo como un reactivo, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzoiI)-piperidin-1-ilmetil]-2-(4-metoxi-fenoxi)-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.95 (dd, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 5.1 (br, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.85 (m, 4H) EJEMPLO 30 Ester 2-(4-ter-butil-fenoxi)-1 -f4-4-f luoro-benzo8l)-p¡peridin-1 -ilmetill-etílico del ácido carbámico El procedimiento dado en el ejemplo 27 se siguió utilizando éter de 4-ter-butil-fenil glicidilo como un reactivo, en lugar de 1,2-epoxi-3-fenoxipropano, para producir éster 2-(4-ter-butil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -ilmetil]-etílico del ácido carbámico 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.95 (dd, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.25 (br, 2H), 5.2 (m, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.7 (d, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (s, 9H) EJEMPLO 31 Ester 1-r4-(4-fluoro-benzoil)-p¾peridin-1 -ilmetill-2-fenoxi-etílico del ácido pírrolidin-1 -carboxílico El procedimiento dado en el ejemplo 27 se siguió utilizando pirrolidina como un reactivo, en lugar de hidróxido de amonio, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-p¡peridin-1-ilmetil]-2-fenoxi-etílico del ácido pirrolidin-1 -carboxílico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.99 (dd, 2H), 7.17 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 5.23 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.35 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.9 (m, 8H) EJEMPLO 32 Ester 1 -[4-(4-fluoro-benzoil)-piper¡din-1-ilmet¡n-2-fenoxi-etílico del ácido piperidin-1 -carboxílico El procedimiento dado en el ejemplo 27 se siguió utilizando piperidina como un reactivo, en lugar de hidróxido de amonio, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2-fenoxi-etílico del ácido piperidin-1 -carboxílico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.99 (dd, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.86 (dd, 2H), 5.18 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 1 H), 3.04 (m, 2H), 2.7 (d, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.55 (m, 6H) EJEMPLO 33 Ester 1-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1 -¡lmetiM-2-fenoxi-etíl¡co del ácido morfolin-4-carboxílico El procedimiento dado en el ejemplo 27 se siguió utilizando morfolina como un reactivo, en lugar de hidróxido de amonio, para producir éster 1-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piperidin-1-¡lmetil]-2-fenoxi-etíl¡co del ácido morfolin-4-carboxílico. 1 H-R N (CDCI3, 200MHz) d 7.98 (dd, 2H), 7.2 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.2 (m, 1 H), 3.07 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.85 (m, 4H) EJEMPLO 34 Clorhidrato de (4-fluoro-fenilH 1 -f2-metoxi-2-f4-nitro-fenil)-et¡n-piperidin- 4-in-metanona Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (5 milimoles) y 2-(4-nitro-fenil)oxirano (5 milimoles) se sometió a reflujo en 30 mi de isopropanol por 4 horas. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. Luego esta mezcla se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en diclorometano (50 mi) y se añadió con cloruro de metansulfonilo (2 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se disolvió en THF (solución), se le añadió trietilamina (3 equivalentes), seguido por la adición de un exceso de metanol (>10 equivalentes). Después de 12 horas de agitación a 80°C, esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :1 ). La (4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-nitro-feniI)-etil]-piperidin-4-¡l}-metanona resultante se disolvió en diclorometano y la solución se trató con una solución de HCI en etil éter. El precipitado resultante se filtró para producir clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-n¡tro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanona; 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 11.1 (br, 1 H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H). 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, H), 2.3 (m, 2H), .8 (m, 4H) EJEMPLO 35 (SH4-Fluoro-fenilH1 -r2-metoxí-2-(4-nitro-fenil)-etin-p¡peridin-4-il - metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de (S)-4-nitroestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (S)-(4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4- il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.3 (m, 2H), 8.0 (m. 2H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 36 (RH4-Fluoro-fenil)^1-r2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)^til1-piperidin-4-il>- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de (R)-4-nitroestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (R)-(4-fluoro-fenil)-{1 -[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-et¡l]-piper¡din-4-il}-metanona. 1 H-R N (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.4 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 37 f1 -r2-Etoxi-2-(4-nitro-fen¡l)-etil1-p!peridin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando etanol como un reactivo, en lugar de metanol, para producir {1-[2-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1 H-R N (CDCI3, 200???) d 8.3 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.4 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.2 (t, 3H) EJEMPLO 38 (4-Fluoro-fenilH1-f2-isopropoxi-2-(4-nitro-fenin-etin-piperidin^-il)- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando isopropanol como un reactivo, en lugar de metanol, para producir (4-fluoro-fenil)-{1-[2-isopropoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1 H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.1 (dd, 6H) EJEMPLO 39 {1-r2-C¡clopentilox¡-2-(4-nitro-feniQ^^ metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando ciclopentanol como un reactivo, en lugar de metanol, para producir {1-[2-ciclopentiloxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fen¡l)-metanona. 1H-R N (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1 H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.7 (br, 14H) EJEMPLO 40 1-r2-Benc!loxi-2-(4-nitro-fen¡l)-etil1-piperidin-4-il -(4-fluoro-fenil)- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando bencil alcohol como un reactivo, en lugar de metanol, para producir {1-[2-benciloxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1H-R N (CDCI3, 200MHz) d 8.3 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 41 {1-r2-(4-Etil-fenin-2-metoxi-etiP-piperi^^ El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de 4-etiiestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir {1-[2-(4-et¡l-fenil)-2-metox¡-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (q, 2H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.2 (t, 3H).
EJEMPLO 42 (S)-(1 2- 4-Etil-fenin-2-metox¡-etin-piper¡din-4-il)-f4-fluoro-fen¡n- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de (S)-4-etilestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (S)-{1-[2-(4-etil-fen¡l)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 4.4 (m, H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1 H), 2.7 (q, 2H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.2 (t, 3H).
EJEMPLO 43 (4-Fluoro-fenil)-M -r2-(4-isopronil-fenil)-2-metoxi-etin-piperidin-4-¡n- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de 4-isopropilestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-{1 -[2-(4-isopropil-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-ii}-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 4.4 (m, 1 H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 44 (S)-f4-Fluoro-fehil)-{1-r2-(4-isopropil-fenil)-2-metoxi-etin-piperidin^ metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de (S)-4-isopropilestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil) oxirano, para producir (S)-(4-fluoro-fenil)-{1-[2-(4-¡soprop¡l-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 4.4 (m, 1 H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 45 Clorhidrato de (4-f luoro-feniD-G? -(2-metoxi-2-naftalen-2-il-etil)-piperidin-4- ¡?-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 2-óxido de naftaleno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir clorhidrato de {4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-2-naftalen-2-iI-etil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.8 (br, H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 2.9 (m, 1 H), 2.6 (m, H), 2.3 (m, 1 H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 46 Clorhidrato de (S)-(4-fluoro-fenil)-1-(2-metoxi-2-naftalen-2-il-et¡n- piperidin-4-iH-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de (S)-2-naftaleno como un reactivo, en lugar de 2-(4-n¡tro-fenil)oxirano, para producir clorhidrato de (S)-(4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-2-naftalen-2-il-etil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (DMSO-d6, 200MHz) d 10.8 (br, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 2.9 (m, 1 H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1 H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 47 {1 -r2-(3^-Dimetil-fenil)-2-metoxi-etill^ metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de 3,4-dimetilestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir {1 -[2-(3,4-dimetil-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.1 (m, 5H), 4.3 (m, 1 H), 3.2 (m, 6H), 2.9 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.2 (m, 8H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 48 1 -r2-(4-Cloro-fenil)-2-metoxi-etin-pi El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de 4-cloroestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir {1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metoxi-et¡l]-piperidin-4-¡I}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 4.3 (m, 1 H), 3.3 (m, 5H), 2.9 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 4H) EJEMPLO 49 4-Fluoro-fenin-f1-(2-metoxi-2 iofen-2-il-etil)-piperidin^-il1-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 2-tiofen-2-il-oxirano como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-2-tiofen-2-il-etil)-p¡peridin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.1 (m, 5H), 4.6 (m, 1 H), 3.4 (s, 3H), 3.0 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 50 (4-Fluoro-fenilH1-r2-metoxi-2-(4 rifluorom metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de 4-tr¡fluoromet¡lestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil) oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (m, H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 51 (4-Fluoro-fenil)-(1-f2-metox¡-2-(4-metoxi-fenil)-et¡n-piperidin-4-il>- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando óxido de 4-metoxiestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-et¡l]-piperidin-4-il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 6.8 (m, 2H), 4.3 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 52 4-^2-f4-(4-Fluoro-benzo¡0-piperidin-1 -??-1 -metoxi-etil -benzonitrilo El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 4-oxiranil-benzonitrilo como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fen¡l)oxirano, para producir 4-{2-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piperídin-1 -il]-1 -metoxi-etilj-benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1 H), 3.0 (br, 8H), 2.4 (br, 4H), 1.8 (m, 3H) EJEMPLO 53 (4-Fluoro-fen¡l)- 1 2-(4-metansulfonil-fem^ metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 2-(4-metansulfonil-fenil)-oxirano como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil) oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-{1-[2-(4-metansulfonil-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 54 (4-F uoro enilH1-r2-metoxi-2-(4-triflu^ metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxirano como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil) oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-trifluorometox¡-fenil)-etii]-p¡peridin-4-il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 4.4 (m, 1 H), 3.2 (m, 7H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 55 (4-Fluoro-feniO-H -(2-metoxl-2-piridin-2-il-etin-p¡peridin-4-in-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 2-oxiranil-piridina como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-2-piridin-2-il-etil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.4 (m, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 4.5 (m, 1 H), 3.0 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 56 f4-Fluoro-fenH-ri-(2-metoxi-2-quinolin-2-¡l-etil)-piperídin^-¡n-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 2-oxiranil-quinolina como un reactivo, en lugar de 2-(4-nitro-fenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metox¡-2-quinolin-2-il-etil)-piper¡din-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 4H) EJEMPLO 57 (4-Cloro-fenil)^1-r2-metox¡-2-(4-nitro-fenil)-etin-piper¡din^-il)-rnetanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 4-(4-clorobenzo¡l)piperidina como un reactivo, en lugar de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina, para producir (4-cloro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 58 (1-r2-Metoxi-2^-nitro eni1)-etin-piperidin^-il1-p-tolil-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 34 se siguió utilizando 4-(4-metilbenzoil)piperidina como un reactivo, en lugar de 4-(4-fluorobenzoil) piperidina, para producir {1-[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-p-tolil-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 59 Clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-n 2-etoxi-3-fenoxí-prop¡l)-p8peridin-4-il1- metanona Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (5 milimoles) y 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano (5 milimoles) se sometió a reflujo en 30 mi de isopropanol por 4 horas. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. Luego esta mezcla se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en THF (50 mi) y se añadió con hidruro de sodio (2 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Esta solución se siguió por la adición de un exceso de yodoetano (> 3 equivalentes). Después de 1 hora de agitación a 25°C, esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :1). La (4-fluoro-fenil)-[1-(2-etoxi-3-fenoxi-propil)-p¡per¡din-4-¡l]-metanona resultante se disolvió en diclorometano y la solución se trató con una solución de HCI en etil éter. El precipitado resultante se filtró para producir clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-[1-(2-etoxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 12.0 (br, 1 H), 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 6.8 (m, 3H), 4.7 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.3 (m, 6H), 2.6 (m, 3H), 2.2 (m, 2H) EJEMPLO 60 (4-Fluoro-fenin-r -f2-metoxi-3-fenox¡-prop¡n-piperidin-4-¡n-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando yodometano como un reactivo, en lugar de yodoetano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 61 (S)-(4-Fluoro-fenil)-M -(2-metoxi-3-fenoxi-propiD-piperidin-4-il1-m8tanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando (S)-1 ,2-epoxi-3-fenox¡propano y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (S)-(4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-¡l]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 62 (R)-(4-Fluoro-fenil)-ri-(2-metoxi-3-fenoxi^ropil)-piperidin^-in-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando (R)- 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (R)-(4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 63 (4-Fluoro-fenil)-1 (2-metoxi-3-(4-cioro-fenoxn-propil)-piperid¡n-4-in- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando éter de 4-clorofenil glicidilo y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-3-(4-cIoro-fenoxi)-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 64 (4-Fluoro-fenil)-ri -(2-metoxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperidin-4-¡n metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando éter de glicidil 4-metoxifenilo y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metox¡-3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (m, 4H), 4.0 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1 H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 3H), 2.2 (m, 3H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 65 (4-Fluoro-fenil)-ri-(2-metoxi-3-(2-metil-fenoxi)-propil)-piperidin-4-in- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando éter de glicidil 2-metilfenilo y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metox¡-3-(2-metil-fenoxi)-propil)-piper¡din-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 4.1 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 66 (4-Fluoro-fenii)-ri -f2-metoxi-3-(4-ter-butil-fenoxi)-propil)-piperid¡n-4-in- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando éter de 4-ter-butilfenil glicidilo y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metoxi-3-(4-ter-butil-fenox¡)-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.1 (m, 3H), 3.8 (m, 1 H), 3.5 (s, 3H), 3. 1 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 9H) EJEMPLO 67 (4-Fluoro-fenil)-n -( -metoxi-S-f^nitro-fenoxn-propiD-piperidin^-in- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando éter de 4-nitrofenil glicidilo y yodometano como reactivos, en lugar de 1 ,2-epoxi-3-fenoxipropano y yodoetano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-metox¡-3-(4-nitro-fenoxi)-propil)-p¡peridin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 1 H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 68 Clorhidrato de (4-Fluoro-fenil)-n-(2-propilox¡-3-fenoxi-propil)-piperidin- - W-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando yodopropano como un reactivo, en lugar de yodoetano, para producir clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-[1-(2-propiloxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 12.4 (br, 1 H), 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.1 (m, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 1.0 (m, 3H) EJEMPLO 69 Clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-n -(2-butoxi-3-fenoxi-propil)-piperid¡n-4-il1- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando yodobutano como un reactivo, en lugar de yodoetano, para producir clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-[1 -(2-butoxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 12.0 (br, 1 H) 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 4.4 (m, 1 H), 4.0 (m, 3H), 3.8 (m, 4H), 3.3 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.4 (m, 3H), 0.9 (m, 3H) EJEMPLO 70 Clorhidrato de (4-fluoro-fenin-H -(2-benciloxi-3-fenoxi-propiQ-piperidin-4- ¡ll-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 59 se siguió utilizando bromuro de bencilo como un reactivo, en lugar de yodoetano, para producir clorhidrato de (4-fluoro-fenil)-[1 -(2-benciloxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 12.0 (br, 1 H) 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 8H), 6.9 (m, 4H), 4.9 (m, 3H), 4.5 (m, 1 H), 4.1 (m, 3H), 3.3 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 2H) EJEMPLO 71 Triclorhidrato de (4-fluoro-fenilW1-r2-f4-isopropil-fenil)-2-ri,2.41triazol-1- il-etin-p¡peridin-4-il)-metanona Una mezcla de 4-(4-fluorobenzo¡l)piperidina (5 milimoles) y 2-(4- ¡sopropilfenil)oxirano (5 milimoles) se sometió a reflujo en 30 mi de isopropanol por 4 horas. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. Luego esta mezcla se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en diclorometano (50 mi) y se añadió con cloruro de metansulfonilo (2 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Luego a esta solución se le añadió trietilamina (3 equivalentes), seguido por la adición de un exceso de 1 ,2,4-triazol (> 3 equivalentes). Después de 4 horas agitando a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó 2 veces con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :1). La (4-fluoro-fenil)-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etil]-piperidin-4-il}-metanona resultante se disolvió en diclorometano y la solución se trató con una solución de HCI en etil éter. El precipitado resultante se filtró para producir triclorhidrato de (4-fluoro-fenil)-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1 H-RMN (DMS0-D6, 200MHz), d 1.14 (d, 6H), 1.93 (m, 4H), 2.89 (m, 1 H), 3.16 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 4.39 (m, 1 H), 5.82 (br, 2H), 6.59 (d, 1 H), 7.32 (m, 6H), 8.09 (t, 2H), 8.25 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 11.17 (br, 1 H) EJEMPLO 72 (4-Fluoro-feniO-ri -(2-fenil-2-(1 ,2,41-triazo -il-etil)-piperidin-4-!n-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de estireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-isopropilfenil)ox¡rano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-fenil-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etil)-piperid¡n-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), d 1.72 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.95 (d, 1 H), 3.01 (d, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.41 (q, 1 H), 5.52 (q, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.91 (t, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1 H) EJEMPLO 73 (1 -r2-(3.4-Dimetil-fen¡n-2-M ,2,41triazol-1 -il-etm-piperid¡n-4-ilH4-fluoro- feniD-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando 3,4-dimetilóxido de estireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-¡sopropilfenil) oxirano, para producir {1-[2-(3,4-dimetil-fenil)-2-[1,2,4]triazol-1-¡l-etil]-p¡peridin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200???), d 1.76 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.80 (d, 1 H), 2.97 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.39 (q, 1H), 5.48 (q, 1 H), 7.11 (m, 5H), 7.92 (m, 3H), 8.22 (s, 1H) EJEMPLO 74 (4-Fluoro-fen¡n-n -(4-fenil-2-n ,2,41triazol-1 -il-butil)-piperidin-4-in- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando 2-fenetil-oxirano como un reactivo, en lugar de 2-(4-¡sopropiIfenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(4-fenil-2-[1,2,4]triazol-1-il-butil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.74 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.71 (t, 1 H), 2.87 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.21 (m, 7H), 7.92 (m, 4H), EJEMPLO 75 (1 -G 2-(4-ter-Butil-fenil)-2-M .2,4ltriazol-1 -il-etin-piperidin-4-ill-(4-f luoro- feniD-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando 4-ter-butilóxido de estireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-isopropilfenil) oxirano, para producir {1-[2-(4-ter-butil-fenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etil]-piperidin- 4-¡l}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.27 (s, 9H), 2.73 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.77 (d, 1 H), 2.97 (m, 2H), 3.14 (m, 1 H), 3.39 (q, 1 H), 5.49 (q, 1 H), 7.09 (t, 2H), 7.29 (q, 4H), 7.94 (m, 3H), 8. 21 (s, 1H) EJEMPLO 76 {1 -r2-(2-Cloro-fenil)-2-n ,2,4ltr¡azol-1 -il-etin-piper¡din-4-il>-(4-fluoro-fen¡n- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de 2-cloroestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-isoprop¡lfeniI)oxirano, para producir {1-[2-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etiI]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.73 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.80 (d, 1 H), 2.95 (q, 1 H), 3.09 (m, 2H), 3.39 (q, 1 H), 6.05 (q, 1 H), 7.09 (t, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.89 (q, 2H), 7.95 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H) EJEMPLO 77 (4-Fluoro-fen¡IH1 -r2-(4-nitro-fen¡n-2-n ,2,41triazol-1 -il-etin-p¡per¡d¡n-4-¡l}- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de 4-nitroestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-isopropilfenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fen¡l)-{1-[2-(4-nitro-fenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etil]-p¡peridin-4-N}-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.74 (m, 4H), 2.31 (q, 2H), 2.81 (d, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.1 1 (m, 2H), 3.36 (q, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 7.12 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.92 (m, 3H), 8.19 (m, 2H), 8.29 (s, 1 H) EJEMPLO 78 f4-Fluoro-fen¡l)-ri-(2-naftalen-2-il-2 1 ,2 1tr¡azol-1-H-et¡n-p¡perid¡n-4-¡n- metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de 2-naftaleno como un reactivo, el lugar de 2-(4-¡sopropilfenil)oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-naftalen-2-il-2-[ ,2,4]triazol-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.79 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.85 (d, 1 H), 3.10 (m, 3H), 3.57 (m, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 7. 12 (t, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.85 (m, 7H), 8.29 (s, 1 H) EJEMPLO 79 (4-Fluoro-fenilH1 -G2-G1 ,2,41triazol-1 -il-2-f4-trifluorometil-fenil)-et¡n- piperidin-4-il)metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de 4-trifluorometilestireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-isopropilfenil) oxirano, para producir (4-fluoro-fenil)-{1-[2-[1 ,2,4] triazol-1-¡l-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.76 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 7.13 (, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.91 (m, 3H), 8.29 (s, 1 H) EJEMPLO 80 (4-Fluoro-fenil)-ri-(2-fenil-2-tetrazol-1-il-et¡l)-piperidin-4-in-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de estireno y tetrazol como reactivos, en lugar de 2-(4-¡sopropilfenil)oxirano y 1 ,2,4-triazol, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-fenil-2-tetrazol-1-il-etil)-piperidin-4-il]-metanona. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.75 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.79 (d, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.42 (q, 1 H), 5.79 (q, 1H), 7.07 (t, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.92 (t, 2H), 8.79 (s, 1 H) EJEMPLO 81 (4-Fluoro-fenil)-ri -(2-fenil-2-H ,2,31triazoM -il-etil)-piperidin-4-in-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de estireno y 1,2,3-triazol como reactivos, en lugar de 2-(4-isopropilfenil)oxirano y 1 ,2,4-triazol, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-fenil-2-[1,2,3]tr¡azol-1-il-etil)-piperid¡n-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.69 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.91 (q, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 5.79 (q, 1 H), 7.07 (t, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.63 (d, 2H), 7.91 (t, 2H) EJEMPLO 82 (4-Fluoro-fenil)-f1-(2-imídazol-1 -il-2-fenil-etil)-piperidin-4-¡n-metanona El procedimiento dado en el ejemplo 71 se siguió utilizando óxido de estireno e imidazol como reactivos, en lugar de 2-(4-isopropilfenil)oxirano y 1 ,2,4-triazol, para producir (4-fluoro-fenil)-[1-(2-imidazol-1-il-2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-metanona. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 1.79 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.79 (d, 1 H), 2.99 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 7. 05 (m, 6H), 7.29 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (m, 2H) EJEMPLO 83 Metil éster de éster 1-(4-etil-fenil)-2-4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-il1- etilico del ácido carbónico Una mezcla de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (5 milimoles) y 2-(4-etilfenil)-oxirano (5 milimoles) se sometió a reflujo en 30 mi de isopropanol por 4 horas. Luego esta solución se concentró en un evaporador rotatorio y se diluyó con acetato de etilo. Luego esta mezcla se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en THF (50 mi) y se añadió con 1 ,1'-carbonildiimidazol (2 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, seguido por la adición de un exceso de metanol (10 mi) a 0°C. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se añadió agua para terminar la reacción. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó y se concentró in vacuo. El metil éster de éster 1-(4-etil-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbónico resultante se obtuvo mediante cromatografía en columna. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.9 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 5.8 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.2 (m, 3H).
EJEMPLO 84 Metil éster de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -il1-1-fenil-etnico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno como un reactivo, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano, para producir el metil éster de éster 2-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piperid¡n-1-il]-1-fenil-etílico del ácido carbónico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H).
EJEMPLO 85 2-4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-in-1-fenil-etil éster de éster etílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno y etanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanol, para producir 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-fenil-etil éster de éster etílico del ácido carbónico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 3H).
EJEMPLO 86 Propil éster de éster 2-F4-(4-fluoro-benzoi»-piper¡din-1-in-1-fenil-etílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno y propanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanol, para producir propil éster de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-p¡perid¡n-1-il]-1-fenil-etílico del ácido carbónico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.9 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1 H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 6H), 1.0 (m, 3H).
EJEMPLO 87 Isopropil éster de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -in-1-fenil-etílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno e ¡sopropanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfen¡l)-oxirano y metanol, para producir isopropil éster de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-p¡peridin-1-¡l]-1-fenil-etílico del ácido carbónico. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (m, 1 H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H). 1 EJEMPLO 88 Fenil éster de éster 2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -iH-1-fenil-etíl¡co del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno y fenol como un reactivo, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanoi, para producir fenil éster de éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-p¡per¡din-1-il]- 1- fenil-etílico del ácido carbónico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 7H), 7.2 (m, 5H), 5.9 (m, 1 H), 3.1 (m, 4H), 2.7 (dd, 1 H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 89 2- r4-(4-fluoro-benzo-piperidin-1-¡n-1 -fenil-etil éster de éster bencílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno y bencilo alcohol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanoi, para producir 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-fenil-etil éster de éster del ácido carbónico. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 10H), 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1 H), 5.2 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1 H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H).
EJEMPLO 90 Metil éster de éster 1 -r4-(4-fluoro-benzoil)-p¡peridin-1 -ilmetin-3-fenil- propílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando 2-fenetil-oxirano como un reactivo, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano, para producir metil éster de éster 1-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piper¡din-1-iImetil]-3-fen¡l-propílico del ácido carbónico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.2 (m, 7H), 4.9 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 3H), 2.6 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 91 Isopropil éster de éster 1-(3-cloro-fenil)-2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin- l -ill-etílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de 3-cloroestireno e isopropanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanol, para producir isopropil éster de éster 1 -(3-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoN)-piperidin-1 -¡"-etílico del ácido carbónico. 1 H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1 H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H).
EJEMPLO 92 Isopropil éster de éster 1-(4-cloro-fenil)-2-r4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin- 1 -??-etilico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de 4-cloroestireno e isopropanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanol, para producir isopropil éster de éster 1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbónico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1 H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H) EJEMPLO 93 Isopropil éster de éster 1-(4-ciano-fenin-2-f4-(4-fluoro-benzoin-pipereidin- 1-in-etílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando 4-oxiranil-benzonitrilo e isopropanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanol, para producir isopropil éster de éster 1 -(4-ciano-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbónico. H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 8.0 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1 H), 4.9 (m, 1H), 3.0 (m, 4H), 2.6 (dd 1H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H).
EJEMPLO 94 Isopropil éster de éster 2-r4-f3-cloro-benzo¡D-piperidin-1-in-1-fenoximetil- etílico del ácido carbónico El procedimiento dado en el ejemplo 83 se siguió utilizando óxido de estireno e isopropanol como reactivos, en lugar de 2-(4-etilfenil)-oxirano y metanol, para producir isopropil éster de éster 2-[4-(3-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-fenoximetil-etílico del ácido carbámico. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) d 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 5.1 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), .3 (m, 6H).

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de benzoil piperidina representado por la siguiente fórmula estructural (I): © en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo y fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo y fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; X se selecciona a partir del grupo que consiste de O-carbamoilo, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, imidazol, triazol, tetrazol y carbonato; e Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- Un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de O-carbamoilo benzoil piperidina representado por la fórmula estructural (V):
(V) en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R1 y R2 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes entre sí y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, bencilo y compuestos cíclicos alifáticos de 5 a 7 miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.- Un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de alcoxi benzoil piperidina representado por la fórmula estructural (VIII): en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo, fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metansulfonilo, fenilo; tienilo; naftilo; piridilo; y quinolilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, compuesto cíclico alifático de 5 a 7 átomos de carbono, y bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4.- Un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de azol benzoil piperidina representado por la fórmula estructural (XIV): (XIV) en donde n es un entero de 0 a 2; A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo; y naftilo;Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y X es la porción imidazol, triazol, o tetrazol que tiene la siguiente fórmula (XII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.- Un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de carbonato de benzoil piperidina representado por la fórmula estructural
(XVI) en donde n es 0; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano y trlfluorometilo; o n es un entero de 1 a 2; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo o fenoxi el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano y trifluorometilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo y bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 2-[4-(4-fluoro- benzoil)-piperidin-1-il]-1 -fenil-etílico del ácido carbámico.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1 -fenil-etílico del ácido (S)-carbámico.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 2-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piperidin-1-il]-1 -fenil-etílico del ácido (R)-carbámico.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 1 -(3-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzo¡l)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbámico.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 1-(3, 4-dicloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbámico.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1 -fenil-etílico del ácido bencil-carbámico.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-1-(3-nitro-fenil)-etílico del ácido carbámico.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 2-[4-(4-fluoro-benzoil)-p¡peridin-1-il]-1-(4-trifluoromet¡l-fenil)-etílico del ácido carbámico.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2-fenoxi-etílico del ácido carbámico.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es ácido azepane-1-carboxílico de éster 1-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2-fenoxi-etílico del ácido carbámico.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (4-fluor-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-¡l}-metanona.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (S)-(4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-et¡l]-piperidin-4-il}-metanona.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (R)-(4-fluoro-fenil)-{1-[2-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperid¡n-4-il}-metanona.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (4-fluor-fenil)-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-metanona
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (S)-(4-fluoro-fenil)-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-metanona.
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es {1-[2-(4-etiI-fenil)-2-metoxi- etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (S)-{1-[2-(4-etil-fenil)-2-metoxi-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es {1-[2-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es (4-fluor-fenil)-[1-(2-metoxi-3-fenoxi-propil)-piperidin-4-il]-metanona.
25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es {1-[3-(4-cloro-fenoxi)-2-metoxi-propil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho compuesto es (4-fluor-fenil)-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1-il-etil]-piperidin-4-il}-metanona.
27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho compuesto es {1-[2-(3,4-dimetil-fenil)-2-[1 , 2,4]triazol-1-il-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho compuesto es metii éster de éster 1-(4-etil-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etílico del ácido carbónico.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho compuesto es isopropil éster de éster 1-(3-cloro-fenil)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-isopropílico del ácido carbónico.
30. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 para tratar psicosis y trastornos de la cognición.
31. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (V) de conformidad con la reivindicación 2 para tratar psicosis y trastornos de la cognición.
32. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (VIII) de conformidad con la reivindicación 3 para tratar psicosis y trastornos de la cognición.
33. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (XIV) de conformidad con la reivindicación 4 para tratar psicosis y trastornos de la cognición.
34.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (XVI) de conformidad con la reivindicación 5 para tratar psicosis y trastornos de la cognición.
35.- El uso de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar psicosis y trastornos de la cognición en un mamífero.
36.- El uso de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (V) de conformidad con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento para tratar psicosis y trastornos de la cognición en un mamífero.
37. - El uso de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (VIH) de conformidad con la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento para tratar psicosis y trastornos de la cognición en un mamífero.
38. - El uso de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (XIV) de conformidad con la reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para tratar psicosis y trastornos de la cognición en un mamífero.
39. - El uso de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (XVI) de conformidad con la reivindicación 5 para la preparación de un medicamento para tratar psicosis y trastornos de la cognición en un mamífero.
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