JP4674686B2 - 新規ベンゾイルピペリジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、一般的に、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なベンゾイルピペリジン化合物及びその薬学的に有用な塩、中枢神経系疾患を治療するための、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なベンゾイルピペリジン化合物の有効量を含む医薬組成物、並びに哺乳類の中枢神経系疾患の治療方法に関する。より特には、本発明は、精神障害及び認識機能障害のような中枢神経系疾患の治療のために有用な、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なＯ−カルバモイル、アルコキシ、アゾール又はカーボネートベンゾイルピペリジン化合物及びこれらの薬学的に有用な塩に関する。また、本発明は、前記化合物の製造方法にも関する。
多くの報告書において、ベンゾイルピペリジン化合物が、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を抑制するために、特に抗精神病剤及び鎮痛剤として、効果的に使用されることが開示されている。
１−［ｎ−（２−アルキルチオ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）アルキル］−４−ベンゾイルピペリジンが米国特許第４，８１２，４５６号明細書に開示され、６，７−ジヒドロ−３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び−オルが米国特許第５，１１４，９３６号明細書に開示されている。これらの化合物は、抗精神病剤及び鎮痛剤のように、ＣＮＳ疾患に対処する治療剤として非常に効果的であることが分かっている。
ＣＮＳ疾患の治療のためのベンゾイルピペリジン化合物の用途について、活発な研究及び開発の努力が継続してそそがれてきた。
米国特許第４，８１２，４５６号明細書 米国特許第５，１１４，９３６号明細書
本発明の主な目的は、以下の構造式（Ｉ）
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基及びフェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基及びフェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ−カルバモイル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基、イミダゾール基、トリアゾール基、テトラゾール基及びカルボネート基からなる群から選択され；及び、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択される。）で表わされる、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なベンゾイルピペリジン化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
より具体的には、上記式（Ｉ）で表わされる本発明のベンゾイルピペリジン化合物は、以下の構造式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）で表わされるラセミ体の又は鏡像異性体が豊富な化合物を含む：
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；及びナフチル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；及びナフチル基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｒ１及びＲ２は、同一であり得るか又は互いに異なり得り、独立して、水素原子、メトキシ基、ベンジル基及び５ないし７員の脂環式化合物からなる群から選択される。）：
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、フェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、フェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｒ３は、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、５ないし７個の炭素原子を有する脂環式化合物及びベンジル基からなる群から選択される。）：
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０ないし２の整数を表わし；
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；及びナフチル基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｘは、以下の式（ＸＩＩ）
Figure 0004674686
 を有するイミダゾール部分、トリアゾール部分又はテトラゾール部分を表わす。）：
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｒ４は、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択される。）。
本発明の他の目的は、精神障害及び認識機能障害のような中枢神経系疾患
の治療のための、上記構造式（Ｉ）で表わされるラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なベンゾイルピペリジン化合物、特に、上記構造式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）で表わされる前記化合物の有効量を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の更なる他の目的は、上記構造式（Ｉ）で表わされるラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なベンゾイルピペリジン化合物、特に、上記構造式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）で表わされる前記化合物の有効量及び薬学的に許容可能なキャリアを、精神障害及び認識機能障害の治療を要する哺乳類に投与することからなる哺乳類の精神障害及び認識機能障害のような中枢神経系疾患の治療方法を提供することにある。
本発明の詳細な説明
本発明に従って、構造式Ｉで表わされる化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、以下の一般構造式（ＩＩ）
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基及びフェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基及びフェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択され；及び、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からな
る群から選択される。）で表わされるアミノアルコール化合物から出発した、下記の工程で製造され得る。
一般構造式（ＩＩ）で表わされるアミノアルコール化合物の製造方法を、以下に詳細に記載する。
以下の構造式（ＩＩＩ）
Figure 0004674686
 （式中、ｎ及びＡは、上記で定義した通りである。）で表わされるエポキシドと、以下の構造式（ＩＶ）
Figure 0004674686
 （式中、Ｙは、上記で定義した通りである。）で表わされるベンゾイルピペリジンを反応させ、構造式（ＩＩ）で表わされるアミノアルコール化合物を合成する。
生成物（Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩ）の立体化学は、出発物質（ＩＩＩ）の立体化学にのみ依存し；（Ｓ）−鏡像異性体を有する出発物質（ＩＩＩ）は（Ｓ）−鏡像異性体を有する生成物のみをもたらし、（Ｒ）−鏡像異性体を有する出発物質（ＩＩＩ）は（Ｒ）−鏡像異性体を有する生成物のみをもたらすことに注目すべきである。
以下の一般構造式（Ｖ）
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；及びナフチル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；及びナフチル基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｒ１及びＲ２は、同一であり得るか又は互いに異なり得り、独立して、水素原子、メトキシ基、ベンジル基及び５ないし７員の脂環式化合物からなる群から選択される。）で表わされるＯ−カルバモイルベンゾイルピペリジン化合物の製造方法を、以下に詳細に記載する。
一般構造式（Ｖ）で表わされるＯ−カルバモイルベンゾイルピペリジン化合物は、一般構造式（ＩＩ）で表わされるアミノアルコールと１，１’−カルボニルジイミダゾールを反応させた後、以下の一般構造式（ＶＩ）
Ｒ１Ｒ２ＮＨ （ＶＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）で表わされるアミン塩基と反応させることによって製造される。
この方法は、以下の反応スキームＩに示すように要約される。
反応スキームＩ
Figure 0004674686
 反応スキームＩに記載された反応条件の詳細は次の通りである。化合物（ＩＩ）から化合物（Ｖ）への転換のためには、出発物質（ＩＩ）の濃度は約０．００５ないし０．１モルであり、１，１’−カルボニルジイミダゾールは約２．０ないし３．０当量の範囲である。この反応は、好ましくは１０ないし３０℃温度において行われる。結果として生じる中間体を、精製せずに、１０ないし３０℃の温度において、一般式（ＶＩ）で表わされるアミン塩基１ないし１０００当量で処理し、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を得る。このカルバモイル化のために、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、又はそれらの混合物が使用され得る。
反応スキームＩにおいて、ＨＸは、塩基性窒素原子を有する薬理学的に有用な塩を形成可能な酸を表わす。化合物（Ｖ）からの化合物（ＶＩＩ）の製造のために使用される無水酸の具体的な例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、蓚酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸等を含む。更なる酸は、’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，１９９７年；６６（１）：１−１９を参照し得る。この製造は、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、メタノールのようなアルコール系溶媒、酢酸エチルのようなエステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、及びこれらの混合物により例示され得る反応媒体中で行われる。エーテル系溶媒は、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテルを含む添加溶液として推奨される。化合物（Ｖ）の濃度は、約０．０１ないし５モルである。
以下の一般構造式（ＶＩＩＩ）
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、フェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、フェニル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；チエニル基；ナフチル基；ピリジル基；及びキノリル基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｒ３は、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、５ないし７個の炭素原子を有する脂環式化合物及びベンジル基からなる群から選択される。）で表わされるアルコキシベンゾイルピペリジン化合物の製造方法を、以下に詳細に記載する。
一般構造式（ＶＩＩＩ）で表わされるアルコキシベンゾイルピペリジン化合物は、一般構造式（ＩＩ）で表わされるアミノアルコールと塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンを反応させた後、以下の一般構造式（ＩＸ）
Ｒ３ＯＨ （ＩＸ）
（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである。）で表わされるアルコールと反応させることによって製造される。
アミンアルコール化合物（ＩＩ）からＡがフェノキシ基を表わすところの一般構造式（ＶＩＩＩ）で表わされるアルコキシベンゾイルピペリジン化合物への選択的な転換方法は、一般構造式（ＩＩ）で表わされるアミノアルコールと水素化ナトリウムを反応させた後、以下の一般構造式（Ｘ）
Ｒ３Ｚ （Ｘ）
（式中、Ｚは、塩素原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子を表わす。）
で表わされるハロゲン化アルキルを反応させて、一般構造式（ＶＩＩＩ）で表わされるアルコキシベンゾイルピペリジン化合物を製造する。
その薬学的に許容可能な塩は、溶液中でアルコキシベンゾイルピペリジン化合物（ＶＩＩＩ）を無水酸で処理することによって、更なる精製なしで得られ得る。
この方法は、以下の反応スキームＩＩに示すように要約される。
反応スキームＩＩ
Figure 0004674686
 反応スキームＩＩに記載された反応条件の詳細は次の通りである。化合物（ＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）への転換のためには、出発物質（ＩＩ）の濃度は約０．００５ないし０．１モルであり、塩化メタンスルホニルは約３．０ないし４．０当量の範囲であり、トリエチルアミンは約３．０ないし４．０当量の範囲である。この反応は、好ましくは０ないし３０℃温度において行われる。結果として生じる中間体を、精製せずに、３０ないし９０℃の温度において、一般式（ＩＸ）で表わされるアルコール１ないし１０００当量で処理し、一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物を得る。このアルキル化のために、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、エタノール及びプロパノールのようなアルコール溶媒、又はそれらの混合物が使用され得る。
化合物（ＩＩ）からＡがフェノキシ基を表わすところの化合物（ＶＩＩＩ）への選択的な転換方法のためには、出発物質（ＩＩ）の濃度は約０．０１ないし０．１モルであり、水素化ナトリウムは約１．０ないし２．０当量の範囲である。該混合物は、一般式（Ｘ）で表わされるハロゲン化アルキル１．０ないし２．０当量で処理する。この反応は、好ましくは０ないし２０℃の温度において行われる。このアルキル化のために、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、又はそれらの混合物が使用され得る。
反応スキームＩＩにおいて、ＨＸは、塩基性窒素原子を有する薬理学的に有用な塩を形成可能な酸を表わす。
Ｘが以下の一般的構造式（ＸＩＩ）を有するイミダゾール部分、トリアゾール部分又はテトラゾール部分を表わす一般構造式（ＸＩＶ）
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０ないし２の整数を表わし；
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；及びナフチル基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｘは、以下の式（ＸＩＩ）
Figure 0004674686
 を有するイミダゾール部分、トリアゾール部分又はテトラゾール部分を表わす。）で表わされるアゾールベンゾイルピペリジン化合物の製造方法を以下に詳細に記載する。
Ｘが一般的構造式（ＸＩＩ）を有するイミダゾール部分、トリアゾール部分又はテトラゾール部分を表わす一般構造式（ＸＩＶ）で表わされるアゾールベンゾイルピペリジン化合物は、一般構造式（ＩＩ）で表わされるアミンアルコールと塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンを反応させた後、以下の一般構造式（ＸＩＩＩ）
Figure 0004674686
 で表わされるアゾールと反応させることによって製造される。
その薬学的に許容可能な塩は、溶液中でアゾールベンゾイルピペリジン化合物を無水酸で処理することによって、更なる精製なしで得られ得る。
この方法は、以下の反応スキームＩＩＩに示すように要約される。
反応スキームＩＩＩ
Figure 0004674686
 反応スキームＩＩＩに記載された反応条件の詳細は次の通りである。化合物（ＩＩ）からＸが一般的構造式（ＸＩＩ）を有するイミダゾール部分、トリアゾール部分又はテトラゾール部分を表わす化合物（ＸＩＶ）への転換のためには、出発物質（ＩＩ）の濃度は約０．００５ないし０．１モルであり、塩化メタンスルホニルは約１．０ないし３．０当量の範囲であり、トリエチルアミンは約１．０ないし３．０当量の範囲である。この反応は、好ましくは０ないし３０℃温度において行われる。結果として生じる中間体を、精製せずに、３０ないし９０℃の温度において、一般式（ＸＩＩＩ）で表わされるアゾール３ないし４当量で処理し、一般式（ＸＶ）で表わされる化合物を得る。この反応のために、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、又はそれらの混合物が使用され得る。
反応スキームＩＩＩにおいて、ＨＸは、塩基性窒素原子を有する薬理学的に有用な塩を
形成可能な酸を表わす。
以下の一般構造式（ＸＶＩ）
Figure 0004674686
 （式中、
ｎは、０を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基からなる群から選択されるか；
又は、
ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
Ｒ４は、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択される。）で表わされるカーボネートベンゾイルピペリジン化合物の製造方法を、以下に詳細に記載する。
一般構造式（ＸＶＩ）で表わされるカルボネートベンゾイルピペリジン化合物は、一般構造式（ＩＩ）で表わされるアミノアルコールと１，１’−カルボニルジイミダゾールを反応させた後、以下の一般構造式（ＸＶＩＩ）
Ｒ４ＯＨ （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ４は、上記で定義した通りである。）で表わされるアルコールと反応させることによって製造される。
その薬学的に許容可能な塩は、溶液中でカルボネートベンゾイルピペリジン化合物を無水酸で処理することによって、更なる精製なしで得られ得る。
この方法は、以下の反応スキームＩＶに示すように要約される。
反応スキームＩＶ
Figure 0004674686
 反応スキームＩＶに記載された反応条件の詳細は次の通りである。化合物（ＩＩ）から化合物（ＸＶＩ）への転換のためには、出発物質（ＩＩ）の濃度は約０．００５ないし０．１モルであり、１，１’−カルボニルジイミダゾールは約２．０ないし３．０当量の範囲である。この反応は、好ましくは１０ないし３０℃温度において行われる。結果として生じる中間体を、精製せずに、１０ないし３０℃の温度において、一般式（ＸＶＩＩ）で表わされるアルコール１ないし１０００当量で処理し、一般式（ＸＶＩ）で表わされる化合物を得る。このカルボニル化のために、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、又はそれらの混合物が使用され得る。
反応スキームＩＶにおいて、ＨＸは、塩基性窒素原子を有する薬理学的に有用な塩を形成可能な酸を表わす。
スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶからの化合物（Ｉ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の典型的な例は、以下の構造
Figure 0004674686
Figure 0004674686
Figure 0004674686
Figure 0004674686
Figure 0004674686
Figure 0004674686
 を含む。
本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）で表わされる化合物の組成物を、精神障害及び認識機能障害の治療を要する哺乳類に投与することからなる哺乳類の精神障害及び認識機能障害の治療方法を含む。
この活性を、アンチクライミング挙動試験（ａｎｔｉ−ｃｌｉｍｂｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｔｅｓｔ）、即ち、ネズミにおける、アポモルフィンにより誘導されるクライミング挙動を抑制する試験によって試験した。試験化合物の指定量を、ＩＣＲ ＣＤ種の雌ネズミ（体重 ２０ないし２５ｇ；１グループ ６匹のネズミ）の幾つかのグループに、腹腔内投与又は経口投与し、各々の動物を、１ｃｍ間隙でカラムケージ（ｃｏｌｕｍｍ ｃａｇｅ）の周囲に沿って垂直に設置されかつ配置された金属ポール（各ポールの直径は２ｍｍ）を有する直径１２ｃｍ、高さ１４ｃｍの個々のカラムケージに入れた。
抗精神性活性を試験するための化合物を、アポモルフィンを投与する前に、０．１ないし６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング投与量で、様々な時間間隔、例えば３０分間隔、６０分間隔等で腹腔内注入又は経口投与した。
クライミングの評価のために、３回の判断（ｒｅａｄｉｎｇ）を、以下のスケールに従って、アポモルフィン投与後、１０分、２０分及び３０分に行った：
Figure 0004674686
 アポモルフィンの注入前に始終クライミングするネズミは除外する。
完全に展開されたアポモルフィンクライミングでは、動物は、長時間に渡り、かなり静止状態で、ケージの壁にぶら下がった。対照的に、単なる運動刺激によるクライミングは、通常、数秒程度しか続かなかった。
クライミングスコアは、個々に合計され（最大スコア：３回の判断でネズミ１匹当たり１２）、対照グループ（賦形剤腹腔内−アポモルフィン皮下内）の合計スコアを１００％に設定した。本発明の化合物のいくつか並びに標準抗精神剤の、線形回帰分析で計算された９５％の信頼限界を有するＥＤ ５０値を表１に示す。
表１
Figure 0004674686
Figure 0004674686
精神障害及び認識機能障害のような様々なＣＮＳ疾患のための薬剤としての治療用途において、本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容可能なキャリアと組合せて、１日当たり０．７ないし７０００ｍｇの投与量で患者に投与される。体重が約７０ｋｇの正常な成人については、その投与量は、１日当り、体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１０ｍｇの投与量だと解釈される。しかしながら、使用される具体的な投与量は、患者の必要要件、患者の症状の激しさ及び化合物の活性に依存して変更し得る。特定の状況における最適な投与量の決定は、臨床的に行われるべきであり、かつ従来技術の範囲内である。
中枢神経系のために本発明の化合物を利用するにあたって、化合物は経口投与されることが好ましい。化合物は経口的により良く吸収されるので、通常、非経口投与に依存する必要が無いであろう。経口投与のために、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、好ましくは薬学的キャリアと組合せられる。キャリアの構造式（Ｉ）の化合物に対する比は、中枢神経系に対する薬剤の効果を現すためには重要ではなく、それらは組成物がカプセルに充填されるか又は錠剤で形成されるかどうかに依存して様々に変化し得る。錠剤化においては、様々な食用薬学的キャリア又はその混合物が使用され得る。適当なキャリア、例えば
、ラクトース、２塩基性のリン酸カルシウム及び／又はコーンスターチの混合物である。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含む他の薬学的に許容可能な成分が更に添加され得る。
本発明のより良い理解は、本発明を説明するが制限すると解されない以下の実施例に鑑みて得られ得る。
実施例１
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル；塩酸塩
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）及びスチレンオキシド（５ｍｍｏｌ）の混合物を、イソプロパノール３０ｍＬ中で４時間環流した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その後、この混合物をブラインで洗浄し、結果として生じた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃において１，１’−カルボニルジイミダゾール（２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で４時間攪拌した後、０℃において過剰の水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、水を添加して反応を終了させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン=１：２）で精製した。結果として生じたカルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルをＴＨＦに溶解し、その溶液を、エチルエーテル中ＨＣｌの溶液で処理した。結果として生じた沈殿物を濾過し、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例２
（Ｓ）−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに（Ｓ）−スチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、（Ｓ）−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例３
（Ｒ）−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル； 塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに（Ｒ）−スチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、（Ｒ）−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル； 塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例４
カルバミン酸１−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに３−クロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例５
カルバミン酸１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに３，４−ジクロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例６
ベンジル−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル；塩酸塩
反応物として水酸化アンモニウムの代わりにベンジルアミンを使用して実施例１の方法を行い、ベンジル−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例７
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−ニトロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに３−ニトロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−ニトロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例８
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに４−トリフルオロメチルスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例９
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに４−フルオロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例１０
カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに４−クロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例１１
（Ｓ）−カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに（Ｓ）−４−クロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、（Ｓ）−カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例１２
（Ｒ）−カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに（Ｒ）−４−クロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、（Ｒ）−カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例１３
カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに２−クロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例１４
カルバミン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシドの代わりに２，４−ジクロロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例１５
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ｏ−トリル−エチルエステル
反応物としてスチレンオキシドの代わりに２−メチルスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ｏ−トリル−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例１６
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ｐ−トリル−エチルエステル
反応物としてスチレンオキシドの代わりに４−メチルスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−p−トリル−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例１７
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルエステル
反応物としてスチレンオキシドの代わりに４−ニトロスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例１８
カルバミン酸１−（４−第３ブチル−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル
反応物としてスチレンオキシドの代わりに４−第３ブチルスチレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（４−第３ブチル−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例１９
カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イル−エチルエステル
反応物としてスチレンオキシドの代わりに２−ナフタレンオキシドを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イル−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例２０
カルバミン酸２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシド及び４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに２−クロロスチレンオキシド及び４−ベンゾイルピペリジンを使用して実施例１の方
法を行い、カルバミン酸２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例２１
カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシド及び４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに２−クロロスチレンオキシド及び４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジンを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例２２
カルバミン酸２−［４−（４−第３ブチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）エチルエステル
反応物としてスチレンオキシド及び４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに２−クロロスチレンオキシド及び４−（４−第３ブチルベンゾイル）ピペリジンを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−第３ブチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例２３
カルバミン酸２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩
反応物としてスチレンオキシド及び４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに２−クロロスチレンオキシド及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例２４
アゼパン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１
−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステル
反応物として水酸化アンモニウム代わりにヘキサメチレンイミンを使用して実施例１の方法を行い、アゼパン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例２５
カルバミン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−プロピルエステル
反応物としてスチレンオキシドの代わりに２−フェネチル−オキシランを使用して実施例１の方法を行い、カルバミン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−プロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例２６
ピペリジン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−プロピルエステル
反応物としてスチレンオキシド及び水酸化アンモニウムの代わりに２−フェネチル−オキシラン及びピペリジンを使用して実施例１の方法を行い、ピペリジン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−プロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例２７
カルバミン酸１−［４−（４−（フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチルエステル；塩酸塩
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）及び１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン（５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール３０ｍＬ中で４時間環流した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、この溶液をブラインで洗浄し、結果として生じた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、固体として得た。これをn−へキサン及び酢酸エチルの溶液混合物中で再結晶化し、白色固体として得た。これをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃において１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、過剰の水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を０℃において添加した。室温で５時間攪拌した後、水を添加して反応を終了させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン=１：２）で精製した。結果として生じたカルバミン酸１−［４−（４−（フルオロ−ベンゾイル）−ピ
ペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルをＴＨＦに溶解し、その溶液をエチルエーテル中ＨＣｌの溶液で処理した。結果として生じた沈殿物を濾過し、カルバミン酸１−［４−（４−（フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステル；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例２８
カルバミン酸２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステル
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパンの代わりに４−クロロフェニルグリシジルエーテルを使用して実施例２７の方法を行い、カルバミン酸２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例２９
カルバミン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステル
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパンの代わりにグリシジル４−メトキシフェニルエーテルを使用して実施例２７の方法を行い、カルバミン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例３０
カルバミン酸２−（４−第３ブチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパンの代わりに４−第３ブチルフェニルグリシジルエーテルを使用して実施例２７の方法を行い、カルバミン酸２−（４−第３ブチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例３１
ピロリジン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステル
反応物として水酸化アンモニウムの代わりにピロリジンを使用して実施例２７の方法を
行い、ピロリジン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例３２
ピペリジン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステル
反応物として水酸化アンモニウムの代わりにピペリジンを使用して実施例２７の方法を行い、ピペリジン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例３３
モルホリン−４−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステル
反応物として水酸化アンモニウムの代わりにモルホリンを使用して実施例２７の方法を行い、モルホリン−４−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例３４
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；塩酸塩
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）及び２−（４−ニトロ−フェニル）オキシラン（５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール３０ｍＬ中で４時間環流した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、この溶液をブラインで洗浄した後、結果として生じた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（２当量）及びトリエチルアミン（３当量）を０℃において添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３当量）を添加し、その後、過剰のメタノール（＞１０当量）を添加した。８０℃で１２時間攪拌した後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン=１：１）で精製した。結果として生じた（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンをジクロロメタンに溶解し、その溶液をエチルエーテル中ＨＣｌの溶液で処理した。結果として生じた沈殿物を濾過し、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル
）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例３５
（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに（Ｓ）−４−ニトロスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例３６
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに（Ｒ）−４−ニトロスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例３７
｛１−［２−エトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物としてメタノールの代わりにエタノールを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−エトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例３８
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−イソプロポキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物としてメタノールの代わりにイソプロパノールを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−イソプロポキシ−２−（４−ニトロ−フ
ェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例３９
｛１−［２−シクロペンチルオキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物としてメタノールの代わりにシクロペンタノールを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−シクロペンチルオキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４０
｛１−［２−ベンジルオキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物としてメタノールの代わりにベンジルアルコールを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−ベンジルオキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４１
｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに４−エチルスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４２
（Ｓ）−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに（Ｓ）−４−エチルスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（Ｓ）−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−
フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４３
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに４−イソプロピルスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４４
（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに（Ｓ）−４−イソプロピルスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４５
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシラン代わりに２−ナフタレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例４６
（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに（Ｓ）−２−ナフタ
レンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例４７
｛１−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに３，４−ジメチルスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４８
｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに４−クロロスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例４９
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに２−チオフェン−２−イルオキシランを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５０
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに４−トリフルオロメチルスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５１
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに４−メトキシスチレンオキシドを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５２
４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−メトキシ−エチル｝−ベンゾニトリル
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに４−オキシラニル−ベンゾニトリルを使用して実施例３４の方法を行い、４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−メトキシ−エチル｝−ベンゾニトリルを得た。
Figure 0004674686
実施例５３
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−オキシランを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５４
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキ
シ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキシランを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５５
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに２−オキシラニル−ピリジンを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５６
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−キノリン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−ニトロ−フェニル）オキシランの代わりに２−オキシラニル−キノリンを使用して実施例３４の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−２−キノリン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５７
（４−クロロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンを使用して実施例３４の方法を行い、（４−クロロ−フェニル）−｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５８
｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−
イル｝−p−トリル−メタノン
反応物として４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジンを使用して実施例３４の方法を行い、｛１−［２−メトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−p−トリル−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例５９
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−エトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）及び１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン（５ｍｍｏｌ）の混合物を、イソプロパノール３０ｍＬ中で４時間環流した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、この混合物をブラインで洗浄し、結果として生じた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２当量）を０℃において添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。この溶液に過剰のヨードエタン（＞３当量）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン=１：１）で精製した。結果として生じた（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−エトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンをジクロロメタンに溶解し、その溶液を、エチルエーテル中ＨＣｌの溶液で処理した。結果として生じた沈殿物を濾過し、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−エトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例６０
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物としてヨードエタンの代わりにヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６１
（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりに（Ｓ）−１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６２
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりに（Ｒ）−１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６３
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりに４−クロロフェニルグリシジルエーテル及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６４
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりにグリシジル４−メトキシフェニルエーテル及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６５
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（２−メチル−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりにグリシジル２−メチルフェニルエーテル及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（２−メチル−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６６
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−第３ブチル−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりに４−第３ブチルフェニルグリシジルエーテル及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−第３ブチル−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６７
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン及びヨードエタンの代わりに４−ニトロフェニルグリシジルエーテル及びヨードメタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例６８
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−プロピルオキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩
反応物としてヨードエタンの代わりにヨードプロパンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−プロピルオキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例６９
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−ブトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩
反応物としてヨードエタンの代わりにヨードブタンを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−ブトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例７０
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−ベンジルオキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩
反応物としてヨードエタンの代わりに臭化ベンジルを使用して実施例５９の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−ベンジルオキシ−３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例７１
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノントリ塩酸塩
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）及び２−（４−イソプロピルフェニル）オキシラン（５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール３０ｍＬ中で４時間環流した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、この混合物をブラインで洗浄し、結果として生じた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃において塩化メタンスルホニル（２当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、この溶液にトリエチルアミン（３当量）を添加し、過剰の１，２，４−トリアゾール（＞３当量）を添加した。室温で４時間攪拌した後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン=１：１）で精製した。結果として生じた（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンをジクロロメタンに溶解し、その溶液を、エチルエーテル中ＨＣｌの溶液で処理した。結果として生じた沈殿物を濾し、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノントリ塩酸塩を得た。
Figure 0004674686
実施例７２
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−フェニル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりにスチレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−フェニル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７３
｛１−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに３，４−ジメチルスチレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、｛１−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７４
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（４−フェニル−２−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに２−フェエチル−オキシランを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（４−フェニル−２−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７５
｛１−［２−（４−第３ブチル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに４−第３ブチルスチレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、｛１−［２−（４−第３ブチル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７６
｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに２−クロロスチレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、｛１−［２−（２−クロロ−フェニル
）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７７
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに４−ニトロスチレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７８
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−ナフタレン−２−イル−２−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに２−ナフタレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−（２−ナフタレン−２−イル−２−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例７９
（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシランの代わりに４−トリフルオロメチルスチレンオキシドを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例８０
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−フェニル−２−テトラゾール−１−イル−
エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシラン及び１，２，４−トリアゾールの代わりにスチレンオキシド及びテトラゾールを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−フェニル−２−テトラゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例８１
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−フェニル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシラン及び１，２，４−トリアゾールの代わりにスチレンオキシド及び１，２，３−トリアゾールを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−フェニル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例８２
（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
反応物として２−（４−イソプロピルフェニル）オキシラン及び１，２，４−トリアゾールの代わりにスチレンオキシド及びイミダゾールを使用して実施例７１の方法を行い、（４−フルオロ−フェニル）−［１−（２−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンを得た。
Figure 0004674686
実施例８３
炭酸１−（４−エチル−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルメチルエステル
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）及び２−（４−エチルフェニル）−オキシラン（５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール３０ｍＬ中で４時間環流した。その後、この溶液を回転エバポレーターで濃縮し酢酸エチルで希釈した。次いで、この混合物をブラインで洗浄し、その結果生じた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃において１，１’−カルボニルジイミダゾール（２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した後、過剰のメタノール（１０ｍＬ）を０℃において添加した。室温で５時間攪拌した後、水を添加して反応を終了させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ、真空で濃縮した。結果として生じた炭酸１−（４−エチル−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルメチルエステルをカラムクロマトグラ
フィーで得た。
Figure 0004674686
実施例８４
炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルメチルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシランの代わりにスチレンオキシドを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルメチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例８５
炭酸エチルエステル２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりにスチレンオキシド及びエタノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸エチルエステル２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例８６
炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルプロピルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりにスチレンオキシド及びプロパノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルプロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例８７
炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルイソプロピルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりにスチレンオキシド及びイソプロパノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸２−［４−
（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルイソプロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例８８
炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルフェニルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりにスチレンオキシド及びフェノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルフェニルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例８９
炭酸ベンジルエステル２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりにスチレンオキシド及びベンジルアルコールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸ベンジルエステル２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例９０
炭酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−プロピルエステルメチルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシランの代わりに２−フェネチル−オキシランを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−フェニル−プロピルエステルメチルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例９１
炭酸１−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりに３−クロロスチレンオキシド及びイソプロパノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸１−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例９２
炭酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりに４−クロロスチレンオキシド及びイソプロパノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例９３
炭酸１−（４−シアノ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりに４−オキシラニル−ベンゾニトリル及びイソプロパノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸１−（４−シアノ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステルを得た。
Figure 0004674686
実施例９４
炭酸２−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェノキシメチル−エチルエステルイソプロピルエステル
反応物として２−（４−エチルフェニル）−オキシラン及びメタノールの代わりにスチレンオキシド及びイソプロパノールを使用して実施例８３の方法を行い、炭酸２−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェノキシメチル−エチルエステルイソプロピルエステルを得た。
Figure 0004674686

Claims (20)

  1. 構造式（Ｖ）
    Figure 0004674686
    （式中、
    ｎは、０を表わし；及び、
    Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；及びナフチル基からなる群から選択されるか；
    又は、
    ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
    Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基；及びナフチル基からなる群から選択され；
    Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
    Ｒ１及びＲ２は、同一であり得るか又は互いに異なり得り、独立して、水素原子、メトキシ基、ベンジル基及び５ないし７員の脂環式基からなる群から選択される。）で表わされる、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なＯ−カルバモイルベンゾイルピペリジン化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
  2. 構造式（ＸＩＶ）
    Figure 0004674686
    （式中、
    ｎは、０ないし２の整数を表わし；
    Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基；及びナフチル基からなる群から選択され；
    Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
    Ｘは、以下の式（ＸＩＩ）
    Figure 0004674686
    を有するイミダゾール部分、トリアゾール部分又はテトラゾール部分を表わす。）で表わされる、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なアゾールベンゾイルピペリジン化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
  3. 構造式（ＸＶＩ）
    Figure 0004674686
    （式中、
    ｎは、０を表わし；及び、
    Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基からなる群から選択されるか；
    又は、
    ｎは、１ないし２の整数を表わし；及び、
    Ａは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択された１種以上の同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニル基又はフェノキシ基からなる群から選択され；
    Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基及び直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択され；及び、
    Ｒ４は、直鎖又は枝分かれ鎖１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択される。）で表わされる、ラセミ体の又は鏡像異性体が豊富なカルボネートベンゾイルピペリジン化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物が、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  5. 前記化合物が、（Ｓ）−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  6. 前記化合物が、（Ｒ）−カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  7. 前記化合物が、カルバミン酸１−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  8. 前記化合物が、カルバミン酸１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  9. 前記化合物が、ベンジルカルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  10. 前記化合物が、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−ニトロ−フェニル）−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  11. 前記化合物が、カルバミン酸２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  12. 前記化合物が、カルバミン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  13. 前記化合物が、アゼパン−１−カルボン酸１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェノキシ−エチルエステルである請求項１記載の化合物。
  14. 前記化合物が、（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノンである請求項２記載の化合物。
  15. 前記化合物が、｛１−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンである請求項２記載の化合物。
  16. 前記化合物が、炭酸１−（４−エチル−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルメチルエステルである請求項３記載の
    化合物。
  17. 前記化合物が、炭酸１−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチルエステルイソプロピルエステルである請求項３記載の化合物。
  18. 精神障害及び認識機能障害の治療のための、請求項１記載の式（Ｖ）で表わされるラセミ体の又は鏡像異性体が豊富な化合物の有効量を含む医薬組成物。
  19. 精神障害及び認識機能障害の治療のための、請求項２記載の式（ＸＩＶ）で表わされるラセミ体の又は鏡像異性体が豊富な化合物の有効量を含む医薬組成物。
  20. 精神障害及び認識機能障害の治療のための、請求項３記載の式（ＸＶＩ）で表わされるラセミ体の又は鏡像異性体が豊富な化合物の有効量を含む医薬組成物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7598279B2 (en) * 2005-04-22 2009-10-06 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
US8815852B2 (en) * 2007-05-14 2014-08-26 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Carbamoyloxy arylalkan arylpiperazine analgesics
BR112012005119A2 (pt) 2009-09-07 2016-11-22 Vifor Int Ag novos antagonistas de hepcidina etanodiaminas
EA201390876A1 (ru) * 2010-12-13 2013-12-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59186959A (ja) * 1983-03-09 1984-10-23 チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎ―（ピペリジニル―アルキル）―カルボキサミド類およびそれを含む向精神病薬
EP0288563B1 (en) * 1986-09-30 1994-05-11 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
JPH09510460A (ja) * 1994-03-24 1997-10-21 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 新規のピペリジン誘導体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US4415581A (en) * 1982-04-09 1983-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines to treat psychoses
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0222702A3 (de) * 1985-11-06 1988-01-07 Ciba-Geigy Ag Basische Carbonylverbindungen
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
US4812456A (en) 1987-05-13 1989-03-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(N-(2-alkylthio-10H-phenothiazin-10-yl)alkyl)-4-benzoylpiperidines and pharmaceutical use
JPH03130263A (ja) * 1989-07-19 1991-06-04 Eisai Co Ltd 光学活性ナフチルエタノール誘導体
US5114936A (en) 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
IL118768A (en) * 1995-07-12 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Diphenylmethane piperidine derivatives pharmaceutical compositions containing them and a method for their preparation
WO1999019324A2 (en) * 1997-10-07 1999-04-22 Akzo Nobel N.V. Antipsychotic substituted piperidine derivatives
US6363604B1 (en) * 1999-05-21 2002-04-02 Autonetworks Technologies, Ltd. Method and apparatus for cutting braided sheath of shielding wire

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59186959A (ja) * 1983-03-09 1984-10-23 チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎ―（ピペリジニル―アルキル）―カルボキサミド類およびそれを含む向精神病薬
EP0288563B1 (en) * 1986-09-30 1994-05-11 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
JPH09510460A (ja) * 1994-03-24 1997-10-21 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 新規のピペリジン誘導体

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