KR100614301B1 - 신규한 벤조일피페리딘 화합물 - Google Patents

신규한 벤조일피페리딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100614301B1
KR100614301B1 KR1020057003017A KR20057003017A KR100614301B1 KR 100614301 B1 KR100614301 B1 KR 100614301B1 KR 1020057003017 A KR1020057003017 A KR 1020057003017A KR 20057003017 A KR20057003017 A KR 20057003017A KR 100614301 B1 KR100614301 B1 KR 100614301B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
compound
piperidin
fluoro
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1020057003017A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050038027A (ko
Inventor
최용문
김용길
유진욱
백은아
박천응
서성용
정구민
허준
Original Assignee
에스케이 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31946347&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100614301(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에스케이 주식회사 filed Critical 에스케이 주식회사
Publication of KR20050038027A publication Critical patent/KR20050038027A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100614301B1 publication Critical patent/KR100614301B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 O-카바모일, 알콕시, 아졸 또는 카보네이트 벤조일 피페리딘 화합물 및 이들의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다. 본 발명은 중증정신장애 및 인식 기능 장애와 같은 중추신경계 질병을 치료하는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 벤조일 피페리딘 화합물을 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물 및 포유류의 중추신경계 질병의 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 제조방법에 관한 것이다.
벤조일 피페리딘, 중증정신장애, 인식기능장애

Description

신규한 벤조일피페리딘 화합물{New Benzoyl Piperidine Compounds}
본 발명은 일반적으로 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 벤조일 피페리딘 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 염, 중추신경계 질병을 치료하는 유효량의 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 벤조일 피페리딘 화합물을 포함하는 약제학 조성물 및 포유류의 중추신경계 질병의 치료방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 중증정신장애 및 인식기능장애와 같은 중추신경계 질병의 치료에 유용한 O-카바모일, 알콕시, 아졸 또는 카보네이트 벤조일 피페리딘 화합물 및 이들의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다.
대부분의 보고서에서는 벤조일 피페리딘 화합물이 특히 항정신병제 및 진통제로서, 다양한 중추신경계(CNS) 질병의 조절에 효과적으로 사용됨을 개시하고 있다.
1-[n-(2-알킬티오-10H-페노티아지-10-닐)알킬]-4-벤조일피페리딘이 미국특허 제 4,812,456호에 개시되어 있으며, 6,7-디하이드로-3-페닐-1,2-벤즈이소옥사졸-4(5H)-온 및 -올이 미국특허 제 5,114,936호에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 항정신병제 및 진통제와 같이 CNS 질병을 조절하는 치료제로서 매우 효과적인 것으로 알려졌다.
이에 대하여 본 발명자는 연구를 거듭한 결과 CNS 질병 치료용 벤조일 피페리딘 화합물을 개발하게 되었다.
본 발명의 목적은 다음 화학식(Ⅰ)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 벤조일 피페리딘 화합물 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하는 것이다:
Figure 112005009351715-pct00001
(상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
n은 1 내지 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X는 O-카바모일, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸 및 카보네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
보다 상세하게, 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내어지는 본 발명의 벤조일 피페리딘 화합물은 다음 화학식 (Ⅴ),(Ⅷ),(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅥ)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 화합물을 포함한다.
Figure 112005009351715-pct00002
(상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
n은 1 내지 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 메톡시, 벤질 및 5~7 멤버된 지방족 고리 화합물로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
Figure 112005009351715-pct00003
(상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
n은 1 내지 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R3는 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 5~7개인 지방족 고리 화합물 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
Figure 112005009351715-pct00004
(상기 식에서, n은 0 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X는 다음 화학식(ⅩⅡ)를 갖는 이미다졸, 트리아졸, 또는 테트라졸 부분이다.)
Figure 112005009351715-pct00005
(상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐로부터 선택되거나; 또는
n은 1 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R4는 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 페닐 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
본 발명의 목적은 중증정신장애 및 인식기능장애와 같은 중추신경계 질병을 치료하는, 상기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 벤조일 피페리딘 화합물, 특히 화학식 (Ⅴ),(Ⅷ),(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅥ)을 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중증정신장애 및 인식기능장애의 치료가 요구되는 포유류에 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체 풍부한 벤조일 피페리딘 화합물, 특히 상기 화학식 (Ⅴ),(Ⅷ),(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅥ)로 나타내어지는 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 캐리어를 유효량으로 투여하여 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애와 같은 중추신경계 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명에 따라서, 화학식 Ⅰ로 나타내어지는 화합물 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 다음 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜 화합물로부터 시작하여 제조될 수 있다:
Figure 112005009351715-pct00006
상기 식에서,
n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
n은 1 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
이하, 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜 화합물을 제조하는 방법을 설명하고자 한다.
화학식 (Ⅲ)으로 나타내어지는 에폭시드와;
Figure 112005009351715-pct00007
(상기 식에서, n 및 A는 상기 정의된 바와 같다.)
다음 화학식 (Ⅳ)로 나타내어지는 벤조일 피페리딘
Figure 112005009351715-pct00008
(상기 식에서 Y는 상기 정의된 바와 같다.)
을 반응시켜 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜 화합물을 합성한다.
생성물(Ⅰ,Ⅱ,Ⅴ,Ⅷ,ⅩⅣ 및 ⅩⅥ)의 입체화학은 출발물질(Ⅲ)에만 단독으로 의지하며; (S)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질(Ⅲ)은 (S)-거울상 이성체만을 갖는 생성물이 얻어지며 (R)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질(Ⅲ)은 (R)-거울상 이성질체만이 얻어진다.
이하, 다음 화학식 (Ⅴ)로 나타내어지는 O-카바모일 벤조일 피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 설명하고자 한다.
Figure 112005009351715-pct00009
상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
n은 1 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 메톡시, 벤질 및 5~7 멤버된 지방족 고리 화합물로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ⅴ)로 나타내어지는 O-카바모일 벤조일 피페리딘 화합물은 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜과 1,1'-카보닐디이미다졸을 반응시킨 다음, 다음 화학식 (Ⅵ)으로 나타내어지는 아민 염기와 반응시켜 제조된다.
R1R2NH (Ⅵ)
상기 식에서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
이 방법을 다음 스킴 Ⅰ로 요약하였다.
반응스킴Ⅰ
Figure 112005009351715-pct00010
반응스킴 Ⅰ의 상세한 반응조건은 다음과 같다. 화합물 (Ⅱ)를 화합물 (Ⅴ)로 전환하기 위하여, 출발물질(Ⅱ)의 농도는 약 0.005~0.1몰이며 1,1'-카르보닐디이미다졸은 약 2.0~3.0당량이다. 이 반응은 바람직하게 10~30℃의 온도에서 수행된다. 정제없이 결과 중간체를 화학식 (Ⅵ)로 나타내어지는 아민염기 1~1,000당량으로 10~30℃의 온도에서 처리하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물이 얻어진다. 이러한 카바모일화를 위해, 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소용매 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응스킴Ⅰ에서, HX는 염기성 질소원자를 갖는 약제학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 화합물 (Ⅴ)로부터 화합물(Ⅶ)을 제조하기 위해 사용되는 무수산의 특정한 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 퓨마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 하이드록시메탄술폰산 및 하이드록시에탄술폰산등을 포함한다. 추가의 산은 "Pharmaceutical Salts", J. Pham. Sci., 1997; 66(1): 1~19를 참고할 수 있다. 이러한 제조는 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 메탄올과 같은 알콜계 용매, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 용매, 할로겐화된 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물에 의해 예시화될 수 있는 반응매질에서 수행된다. 에테르계 용매는 에틸에테르, 프로필에테르, 이소프로필에테르, 부틸에테르, 이소부틸에테르를 포함하는 첨가용액으서 추천된다. 화합물 (Ⅴ)의 농도는 약 0.01 내지 5몰이다.
이하, 다음 화학식 (Ⅷ)로 나타내어지는 알콕시 벤조일 피페리딘 화합물의 제조방법을 설명하고자 한다.
Figure 112005009351715-pct00011
(상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
n은 1 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R3는 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 5~7개의 탄소원자의 지방족 고리 화합물 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
화학식 (Ⅷ)로 나타내어지는 알콕시 벤조일 피페리딘 화합물은 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜과 메탄술포닐클로라이드 및 트리에틸아민을 반응시킨 다음 다음 화학식 (Ⅸ)로 나타내어지는 알콜과 반응시켜 제조된다
R3OH (Ⅸ)
상기 식에서 R3는 상기 정의된 바와 같다.
A가 페녹시인 아미노알콜 화합물(Ⅱ)를 화학식 (Ⅷ)의 알콕시 벤조일 피페리딘 화합물로 선택적으로 전환시키는 방법은 화학식(Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜과 소디움 하이드라이드를 반응시킨 다음, 다음 화학식 (X)으로 나타내어지는 알킬할라이드를 반응시켜 다음 화학식 (Ⅷ)로 나타내어지는 알콕시 벤조일 피페리딘 화합물이 얻어진다.
R3Z (X)
상기 식에서 Z는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이다.
이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 알콕시 벤조일 피페리딘 화합물(Ⅷ)을 용액내의 무수산으로 처리하여 추가 정제없이 얻을 수 있다.
이러한 방법을 다음 반응스킴 Ⅱ에 요약하였다.
반응스킴 Ⅱ
Figure 112005009351715-pct00012
반응스킴 Ⅱ에 개시된 상세한 반응조건은 다음과 같다. 화합물(Ⅱ)를 화합물 (Ⅷ)로 전환시키기 위해서, 출발물질(Ⅱ)의 농도는 약 0.005~0.1몰이며 메탄술포닐클로라이드는 그 범위가 3.0~4.0당량이며 트리에틸아민은 약 3.0~4.0당량이다. 이 반응은 바람직하게 0~30℃의 온도에서 수행한다. 정제없이, 결과 중간체를 다음 화학식 (Ⅸ)로 나타내어지는 알콜 1~1,000 당량으로 처리하여 화학식 (Ⅷ)의 화합물이 얻어진다. 이러한 알킬화를 위해, 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 탄화수소 용매, 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알콜 용매 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
A가 페녹시인 화합물(Ⅱ)를 화합물 (Ⅷ)로 전환시키기 위해서, 출발물질(Ⅱ)의 농도는 약 0.01~0.1몰이며 소디움 하이드라이드는 약 1.0~2.0당량이다. 상기 혼합물을 화학식 (X)로 나타내어지는 알킬할라이드 1.0 ~2.0당량으로 처리한다. 이 반응은 바람직하게 0~20℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화를 위해, 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응스킴 Ⅱ에서, HX는 염기성 질소원자를 갖는 약제학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
이하, X가 다음 화학식 (ⅩⅡ)를 갖는 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸인 화학식 (ⅩⅣ)로 나타내어지는 아졸 벤조일 피페리딘 화합물의 제조방법을 설명하고자 한다.
Figure 112005009351715-pct00013
(상기 식에서, n은 0 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X는 다음 화학식(ⅩⅡ)를 갖는:
Figure 112005009351715-pct00014
이미다졸, 트리아졸, 또는 테트라졸 부분이다.)
X가 화학식 (ⅩⅡ)를 갖는 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸인 화학식 (ⅩⅣ)로 나타내어지는 아졸 벤조일 피페리딘 화합물은 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜과 메탄술포닐클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시킨 다음 다음 화학식 (ⅩⅢ)으로 나타내어지는 아졸과 반응시켜 제조된다.
Figure 112005009351715-pct00015
이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 아졸 벤조일 피페리딘화합물을 용액내의 무수산으로 처리하여 추가의 정제없이 얻어질 수 있다.
이 방법은 다음 반응스킴 Ⅲ에 나타낸다.
반응스킴 Ⅲ
Figure 112005009351715-pct00016
반응스킴 Ⅲ에 개시된 상세한 반응조건은 다음과 같다. 화합물(Ⅱ)를 X가 화학식 (ⅩⅡ)를 갖는 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸부분인 화합물 (ⅩⅣ)로 전환시키기 위해서, 출발물질(Ⅱ)의 농도는 약 0.005~0.1몰이며 메탄술포닐클로라이드는 그 범위가 1.0~3.0당량이며 트리에틸아민은 약 1.0~3.0당량이다. 반응은 바람직하게 0~30℃의 온도에서 수행한다. 정제없이, 결과 중간체를 30~90℃의 온도에서 다음 화학식 (ⅩⅢ)로 나타내어지는 아졸 3~4 당량으로 처리하여 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 얻었다. 이러한 반응을 위해, 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응스킴 Ⅲ에서, HX는 염기성 질소원자를 갖는 약제학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
이하, 다음 화학식 (ⅩⅥ)으로 나타내어지는 카보네이트 벤조일 피페리딘 화합물의 제조방법을 설명하고자 한다.
Figure 112005009351715-pct00017
(상기 식에서, n은 0이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐로부터 선택되거나; 또는
n은 1 ~ 2의 정수이며;
A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R4는 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 페닐 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
화학식 (ⅩⅥ)으로 나타내어지는 카보네이트 벤조일 피페리딘 화합물은 화학식 (Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알콜과 1,1'-카르보닐디이미다졸을 반응시킨 다음 화학식 (ⅩⅦ)로 나타내어지는 알콜을 반응시켜 제조된다
R4OH (ⅩⅦ)
상기 식에서 R4는 상기 정의된 바와 같다.
이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 카보네이트 벤조일 피페리딘 화합물을 용액내의 무수산으로 처리하여 추가의 정제없이 얻을 수 있다.
이 방법은 반응스킴 Ⅳ에 요약한다.
반응스킴 Ⅳ
Figure 112005009351715-pct00018
반응스킴 Ⅳ에 개시된 상세한 반응조건은 다음과 같다. 화합물(Ⅱ)를 화합물 (ⅩⅥ)로 전환시키기 위해서, 출발물질(Ⅱ)의 농도는 약 0.005~0.1몰이며 1,1'-카르보닐디이미다졸은 그 범위가 2.0~3.0당량이다. 반응은 바람직하게10~30℃의 온도에서 수행한다. 정제없이, 결과 중간체를 10~30℃의 온도에서 다음 화학식 (ⅩⅦ)로 나타내어지는 알콜 1~1,000당량으로 처리하여 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 얻었다. 이러한 카르보닐화를 위해, 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응스킴 Ⅳ에서 HX는 염기성 질소원자를 갖는 약제학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
반응스킴 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ로부터의 화합물 (Ⅰ),(Ⅴ),(Ⅷ),(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅥ)의 대표적인 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure 112005009351715-pct00019
Figure 112005009351715-pct00020
Figure 112005009351715-pct00021
Figure 112005009351715-pct00022
Figure 112005009351715-pct00023
Figure 112005009351715-pct00024
본 발명은 중증정신장애 및 인식기능장애의 치료가 요구되는 포유류에 화학식 (Ⅰ),(Ⅴ),(Ⅷ) 및 (ⅩⅥ)의 화합물의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애를 치료하는 방법을 포함한다.
안티-클라이밍 특성 시험 즉, 아포모르핀에 의해 유도되는 쥐의 클라이밍 특성을 억제하는 시험으로 활성을 시험하였다. 시험 화합물의 지정된 량을 ICR CD 스트레인 암컷 쥐(중량 20~25g; 1그룹, 6마리)로 구성되는 몇몇 그룹에 복강내 또는 경구로 투여하였으며, 각각의 동물을 1cm의 간격으로 원주를 따라 수직으로 설치되고 배열된 금속 폴(각각의 폴은 직경이 2mm)을 갖는 직경 12cm, 높이 14cm의 독립적인 컬럼 케이지에 넣었다.
항정신성 활성을 시험하기 위한 화합물을 아포모르핀을 투여하기 전에 0.1~60mg/kg의 스크리닝 투여량으로 다양한 시간간격 예를 들어, 30분, 60분으로 복강내 또는 경구로 주입하였다.
클라이밍의 평가를 위해, 다음 스케일에 따라 아포모르핀 투여 후에 10, 20, 30분에서 3회 리딩하였다.
스코어 평가
0 1 2 3 4 모든 발바닥이 바닥에 있음 1개의 발바닥으로 케이지의 폴을 잡음 2개의 발바닥으로 케이지의 폴을 잡음 3개의 발바닥으로 케이지의 폴을 잡음 4개 모두의 발바닥으로 케이지의 폴을 잡음
아포모르핀을 주입하기 전에 일관적으로 클라이밍하는 쥐들은 취급하지 않았다.
완전히 전개된 아포모르핀 클라이밍에 대하여, 오랜시간에 대하여 동물은 움직임이 없기 보다는 케이지의 벽에 매달렸다. 반대로, 단순한 모터자극으로 인한 클라이밍은 몇초 정도만 지속되었다.
클라이밍 스코어는 독립적으로 합계되었으며(최대 스코어: 3번 리딩에 대하여 마우스당 12) 대조군(전색제 복강내-아포모르핀 피하내로)의 전체 스코어는 100%로 고정된다. 본 발명의 일부 화합물 뿐만 아니라 표준 항정신제의, 선형 회귀분석으로 계산되는, 95%의 신뢰도 한계를 갖는 ED 50값을 다음 표 1에 나타낸다.
[표 1]
클라이밍 마우스 어세이
화합물 ED50 mg/kg
i.p. p.o.
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸에스테르 4.8 9.7
(S)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐에틸에스테르 0.96 4.3
(R)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐에틸에스테르 17.8 46.2
카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐]에틸에스테르 0.56 0.94
카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 0.32 0.48
벤질 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 2.2 7.1
카르밤산 2-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(3-니트로-페닐)-에틸 에스테르 2.6 -
카르밤산 2-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸에스테르 1.8 -
카르밤산 1-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르 2.0 8.5
카르밤산 아제판-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르 1.5 -
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 5.9 51.2
(S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 4.5 16.9
(R)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 24.2 -
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 0.17 0.41
(S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 0.13 0.09
{1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논 0.87 1.3
(S)-{1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논 0.31 1.2
{1-[2-에톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논 4.16 -
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 3.1 4.7
{1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐]-(4-플루오로-페닐)-메타논 4.5 16.6
카본산 1-(4-에틸-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸에스테르 메틸 에스테르 2.4 7.6
카본산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로벤조일)-피페리디-1-닐]-이소프로필 에스테르 이소프로필 에스테르 6.2 -
리스페리돈(표준) 0.11 0.29
클로자핀(표준) 6.3 13.5
중증정신장애 및 인식기능장애와 같은 다양한 CNS 질병의 치료용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 1일당 0.7 ~ 7,000mg의 투여량으로 환자에게 투여된다. 체중이 약 70kg인 정상적인 성인의 경우, 그 투여량을 매일 체중 1kg 당 0.01~10mg의 투여량으로 투여한다. 그러나, 정확한 투여량은 환자의 요구조건, 환자의 조건의 심각성 및 화합물의 활성에 따라 결정될 수 있다. 특정한 상황의 경우에 최적 투여량의 결정은 임상적으로 행해져야 하며 이 기술분야의 범위내이 있어야 한다.
중추신경계를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 있어서, 상기 화합물은 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 화합물이 경구로 잘 흡수되기 때문에, 비경구 투여에 의지할 필요가 없을 것이다. 경구 투여를 위해, 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물은 바람직하게 약제학적 캐리어와 결합된다. 캐리어 대 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 비율은 중추신경계에 약물의 효과를 나타내도록 제한되며 이들은 상기 조성물이 캡슐에 채워지거나 또는 정제로 형성되는지에 따라 다양하게 고려될 수 있다. 정제의 경우에는, 다양한 식용가능한 약제학적 캐리어 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 캐리어는 락토스, 2염기성의 칼슘 포스페이트 및/또는 옥수수 전분의 혼합물이다. 다른 약제학적으로 수용가능한 성분은 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하여 추가로 첨가될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 하며 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 (5mmol) 및 스티렌 옥사이드(5mmol)의 혼합물을 30ml의 이소프로판올에서 4시간동안 환류하였다. 그 다음 이 용액을 회전 증발기로 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 다음 이 혼합물을 브라인으로 세척하고, 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 THF(50ml)에 용해하고 0℃에서 1,1'-카르보닐 디이미다졸(2mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반한 다음 0℃에서 과량의 암모늄 하이드록사이드(10ml)를 첨가하였다. 상온에서 5시간동안 교반한 후에, 물을 첨가하여 반응을 종결하였다. 상기 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트:헥산 = 1:2). 결과 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르를 THF에 용해하고 그 용액을 에틸에테르에 용해된 HCl 용액으로 처리하였다. 결과 침전물을 여과하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00025
실시예 2
(S)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르; 하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 (S)-스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 (S)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르; 하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00026
실시예 3
(R)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르; 하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 (R)-스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 (R)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르; 하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00027
실시예 4
카르밤 산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에 틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 3-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤 산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00028
실시예 5
카르밤 산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드를 대신에 3,4-디클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 카르밤 산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00029
실시예 6
벤질-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 암모늄 하이드록사이드 대신에 벤질 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 벤질-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00030
실시예 7
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(3-니트로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 3-니트로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(3-니트로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00031
실시예 8
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로 스티렌 옥사이드 대신에 4-트리플루오로메틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00032
실시예 9
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 4-플루오로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00033
실시예 10
카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 4-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00034
실시예 11
(S)-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 (S)-4-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1에 따라 수행하여 (S)-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00035
실시예 12
(R)-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 (R)-4-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1에 따라 수행하여 (R)-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00036
실시예 13
카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 2-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00037
실시예 14
카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 2,4-디클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00038
실시예 15
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-O-톨릴-에틸 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 2-메틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-O-톨릴-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00039
실시예 16
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-p-톨릴-에틸 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 4-메틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피 페리디-1-닐]-1-p-톨릴-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00040
실시예 17
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-니트로-페닐)-에틸 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 4-니트로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-니트로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00041
실시예 18
카르밤산 1-(4-tert-부틸-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 4-tert-부틸 스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-(4-tert-부틸-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00042
실시예 19
카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-나프탈레-2-닐-에틸 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 2-나프탈렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-나프탈레-2-닐-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00043
실시예 20
카르밤산 2-(4-벤조일-피페리디-1-닐)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 대신에 2-클로로스티렌 옥사이드 및 4-벤조일 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-(4-벤조일-피페리디-1-닐)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00044
실시예 21
카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 대신에 2-클 로로스티렌 옥사이드 및 4-(4-메톡시벤조일) 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00045
실시예 22
카르밤산 2-[4-(4-tert-부틸-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(2-클로로-페닐)에틸 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 대신에 2-클로로스티렌 옥사이드 및 4-(4-tert-부틸벤조일) 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-tert-부틸-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(2-클로로-페닐)에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00046
실시예 23
카르밤산 2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
반응물로서 스티렌 옥사이드 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 대신에 2-클로로스티렌 옥사이드 및 4-(4-클로로벤조일) 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리디-1-닐]- 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00047
실시예 24
아제판-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르
반응물로서 암모늄 하이드록사이드 대신에 헥사메틸렌이민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 아제판-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00048
실시예 25
카르밤산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-3-페닐-프로필 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 대신에 2-펜에틸-옥시란을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-3-페닐-프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00049
실시예 26
피페리딘-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-3-페닐-프로필 에스테르
반응물로서 스티렌 옥사이드 및 암모늄 하이드록사이드 대신에 2-펜에틸-옥시란 및 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 수행하여 피페리딘-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-3-페닐-프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00050
실시예 27
카르밤산 1-[4-(4-(플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르;하이드로클로라이드
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(5mmol) 및 1,2-에폭시-3-페녹시프로판(5mmol)의 혼합물을 30ml의 이소프로판올에서 4시간동안 환류시켰다. 이 용액을 회전 증발기로 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 다음 이용액을 브라인으로 세척하고, 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축하여 고체로 얻었다. 이를 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 용액 혼합물에서 재결정하여 백색 고형분으로 얻었다. 이를 THF(50ml)에 용해하고 0℃에서 1,1'-카르보닐 디이미다졸(10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반한 다음 과량의 암모늄 하이드록사이드(10ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 5시간동안 교반한 후에 물을 첨가하여 반 응을 종결하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트:헥산 = 1:2). 결과 카르밤산 1-[4-(4-(플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르를 THF에 용해하고 그 용액을 에틸 에테르에 용해된 HCl의 용액으로 처리하였다. 결과 침전물을 여과하여 1-[4-(4-(플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00051
실시예 28
카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르
반응물로 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 대신에 4-클로로페닐 글리시딜 에테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 27의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00052
실시예 29
카르밤산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-(4-메톡시-페놀시)-에틸 에스테르
반응물로 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 대신에 4-메톡시페닐 에테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 27의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-(4-메톡시-페놀시)-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00053
실시예 30
카르밤산 2-(4-tert-부틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-에틸 에스테르
반응물로 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 대신에 4-tert-부틸 페놀 글리시딜 에테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 27의 방법에 따라 수행하여 카르밤산 2-(4-tert-부틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00054
실시예 31
피롤리딘-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르
반응물로서 암모늄 하이드록사이드 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 27의 방법에 따라 수행하여 피롤리딘-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00055
실시예 32
피페리딘-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르
반응물로서 암모늄 하이드록사이드 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 27의 방법에 따라 수행하여 피페리딘-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00056
실시예 33
몰포린-4-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르
반응물로서 암모늄 하이드록사이드 대신에 몰폴린을 사용한 것을 제외하고 실시예 27의 방법에 따라 수행하여 몰폴린-4-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00057
실시예 34
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논;하이드로클로라이드
4-(4-플루오로벤조일) 피페리딘(5mmol) 및 2-(4-니트로-페닐) 옥시란(5mmol)의 혼합물을 30ml의 이소프로판올에서 4시간동안 환류시켰다. 이 용액을 회전 증발기로 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 다음 이 용액을 브라인으로 세척한 다음 결과 유기층을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 메탄술포닐 클로라이드(2eq) 및 트리에틸아민(3eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이 용액을 그 다음 회전 증발기로 농축시키고 THF(50ml)에 용해시키고 트리에틸아민(3eq)를 첨가한 다음 과량의 메탄올(>10eq)를 첨가하였다. 80℃에서 12시간동안 교반시킨 후에 이 용액을 회전 증발기로 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트:헥산 = 1:1). 결과 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 디클로로메탄에 용해하고 그 용액을 에틸 에테르에 용해된 HCl용액으로 처리하였다. 결과 침전물을 여과하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00058
실시예 35
(S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 (S)-4-니트로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라서 수행하여 (S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00059
실시예 36
(R)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 (R)-4-니트로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라서 수행하여 (R)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00060
실시예 37
{1-[2-에톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 메탄올 대신에 에탄올을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라서 수행하여 {1-[2-에톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플 루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00061
실시예 38
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-이소프로필-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 메탄올 대신에 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라서 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-이소프로필-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00062
실시예 39
{1-[2-시클로펜틸옥시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 메탄올 대신에 시클로펜탄올을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-시클로펜틸옥시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00063
실시예 40
{1-[2-벤질옥시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 메탄올 대신에 벤질알콜을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-벤질옥시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00064
실시예 41
{1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 4-에틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00065
실시예 42
(S)-{1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 (S)-4-에틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (S)-{1-[2-(4-에틸-페닐 )-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00066
실시예 43
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 4-이소프로필스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00067
실시예 44
(S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 (S)-4-이소프로필스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00068
실시예 45
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-나프탈레-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 2-나프탈렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-나프탈레-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00069
실시예 46
(S)-(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-나프탈레-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 (S)-2-나프탈렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (S)-(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-나프탈레-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00070
실시예 47
{1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 3,4-디메틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00071
실시예 48
{1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 4-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00072
실시예 49
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-티오페-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 2-티오페-2-닐 옥시란을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-티오페-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00073
실시예 50
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 4-트리플루오로메틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00074
실시예 51
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 4-메톡시스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00075
실시예 52
4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-메톡시-에틸}-벤조니트릴
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 4-옥시라닐-벤조니트릴을 사용 한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-메톡시-에틸}-벤조니트릴을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00076
실시예 53
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 2-(4-메탄술포닐-페닐)-옥시란을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00077
실시예 54
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥시란을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00078
실시예 55
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-피리디-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 2-옥시라닐-피리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-피리디-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00079
실시예 56
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-퀴놀리-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-니트로-페닐)옥시란 대신에 2-옥시라닐-퀴놀린을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-2-퀴놀리-2-닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00080
실시예 57
(4-클로로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메 타논
반응물로서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 대신에 4-(4-클로로벤조일)피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 (4-클로로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00081
실시예 58
{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-p-톨릴-메타논
반응물로서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 대신에 4-(4-메틸벤조일)피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-p-톨릴-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00082
실시예 59
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-에톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(5mmol) 및 1,2-에폭시-3-페녹시프로판(5mmol)의 혼합물을 4시간동안 이소프로판올 30ml에서 환류시켰다. 이 용액을 회전 증발기로 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 다음 이 혼합물을 브라인으로 세척하고 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 THF(50ml)에 용해하고 소디움 하이드라이드(2eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분동안 교반하였다. 이 용액에 과량의 이오도에탄(>3eq)을 첨가하였다. 1시간동안 25℃에서 교반한 후에, 이 용액을 회전 증발기로 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회추출하고 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트:헥산=1:1). 결과 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-에톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 디클로로메탄에 용해하고 에틸 에테르에 용해된 HCl의 용액으로 처리하였다. 결과 침전물을 여과하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-에톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00083
실시예 60
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 이오도에탄 대신에 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00084
실시예 61
(S)-(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타 논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 (S)-1,2-에폭시-3-페녹시 프로판 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (S)-(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00085
실시예 62
(R)-(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 (R)-1,2-에폭시-3-페녹시 프로판 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (R)-(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00086
실시예 63
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-클로로-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 4-클로로페닐 글리시딜 에테르 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-클로로-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00087
실시예 64
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-메톡시-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 4-메톡시페닐에테르 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-메톡시-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00088
실시예 65
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(2-메틸-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 2-메틸페닐 에테르 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(2-메틸-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타 논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00089
실시예 66
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-tert-부틸-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 4-tert-부틸페닐 글리시딜 에테르 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-tert-부틸-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00090
실시예 67
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-니트로-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 1,2-에폭시-3-페녹시프로판 및 이오도에탄 대신에 4-니트로페닐 글리시딜 에테르 및 이오도메탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-(4-니트로-페녹시)-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00091
실시예 68
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-프로필옥시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드
반응물로 이오도에탄 대신에 이오도프로판을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-프로필옥시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00092
실시예 69
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-부톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드
반응물로 이오도에탄 대신에 이오도부탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-부톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00093
실시예 70
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-벤질옥시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타 논;하이드로클로라이드
반응물로 이오도에탄 대신에 벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 59의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-벤질옥시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논;하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00094
실시예 71
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 트리하이드로클로라이드
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(5mmol) 및 2-(4-이소프로필페닐)옥시란(5mmol)의 혼합물을 이소프로판올 30ml에서 4시간동안 환류하였다. 이 용액을 회전 증발기로 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 다음 이 용액을 브라인으로 세척하고 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(2eq) 및 트리에틸아민(3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이 용액에 트리에틸아민(3eq)를 첨가한 다음 과량의 1,2,4-트리아졸(>3eq)을 첨가하였다. 상온에서 4시간동안 교반한 후에, 이 용액을 회전 증발기로 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화된 소디움 바이카보네이트 용액으로 2회 세척하고 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트:헥산 = 1:1). 결과 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2- [1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 디클로로메탄에 용해하고 이 용액을 에틸에테르에 용해된 HCl의 용액으로 처리하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논 트리하이드로클로라이드를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00095
실시예 72
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-페닐-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-페닐-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00096
실시예 73
{1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 3,4-디메틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-(3,4-디메틸-페 닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00097
실시예 74
(4-플루오로-페닐)-[1-(4-페닐-2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-부틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 2-펜에틸-옥시란을 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(4-페닐-2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-부틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00098
실시예 75
{1-[2-(4-tert-부틸-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 4-tert-부틸스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-(4-tert-부틸-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00099
실시예 76
{1-[2-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 2-클로로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 {1-[2-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00100
실시예 77
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-니트로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 4-니트로스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-니트로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00101
실시예 78
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-나프탈레-2-닐-2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 2-나프탈렌옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-(2-나프탈레-2-닐-2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00102
실시예 79
(4-플루오로-페닐)-{1-[2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 대신에 4-트리플루오로메틸스티렌옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00103
실시예 80
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 및 1,2,4-트리아졸 대신에 스티렌 옥사이드 및 테트라졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00104
실시예 81
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-페닐-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 및 1,2,4-트리아졸 대신에 스티렌 옥사이드 및 1,2,3-트리아졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-페닐-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00105
실시예 82
(4-플루오로-페닐)-[1-(2-이미다졸-1-릴-페닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논
반응물로서 2-(4-이소프로필페닐)옥시란 및 1,2,4-트리아졸 대신에 스티렌 옥사이드 및 이미다졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 71의 방법에 따라 수행하여 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-이미다졸-1-릴-페닐-에틸)-피페리디-4-닐]-메타논을 얻었 다.
Figure 112005009351715-pct00106
실시예 83
카본산 1-(4-에틸-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 메틸 에스테르
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(5mmol) 및 2-(4-에틸페닐)-옥시란(5mmol)의 혼합물을 이소프로판올 30ml에서 4시간동안 환류하였다. 이 용액을 회전 증발기로 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 그 다음 브라인으로 세척하고 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 THF(50ml)에 용해하고 0℃에서 1,1'-카르보닐 디이미다졸(2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반한 다음 과량의 메탄올(10ml)을 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 5시간동안 교반한 후에 물을 첨가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조하고 진공으로 농축하였다. 결과 카본산 1-(4-에틸-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 메틸 에스테르를 컬럼 크로마토그래피로 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00107
실시예 84
카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 메 틸 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 대신에 스티렌 옥사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 메틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00108
실시예 85
카본산 에틸 에스테르 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 스티렌 옥사이드 및 에탄올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 에틸 에스테르 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00109
실시예 86
카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 프로필 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 스티렌 옥사이드 및 프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 프로필 에스테르을 얻 었다.
Figure 112005009351715-pct00110
실시예 87
카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 스티렌 옥사이드 및 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00111
실시예 88
카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 페닐 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 스티렌 옥사이드 및 페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르 페닐 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00112
실시예 89
카본산 벤질 에스테르 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 스티렌 옥사이드 및 벤질알콜을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 벤질 에스테르 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00113
실시예 90
카본산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-3-페닐-프로필 에스테르 메틸 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 대신에 2-펜에틸-옥시란을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-3-페닐-프로필 에스테르 메틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00114
실시예 91
카본산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 3-클로로스티렌 옥사이 드 및 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00115
실시예 92
카본산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 4-클로로스티렌 옥사이드 및 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00116
실시예 93
카본산 1-(4-시아노-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 이소프로필 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 4-옥시라닐-벤조니트릴 및 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 1-(4-시아노-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 이 소프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00117
실시예 94
카본산 2-[4-(3-클로로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페녹시메틸-에틸에스테르 이소프로필 에스테르
반응물로서 2-(4-에틸페닐)-옥시란 및 메탄올 대신에 스티렌 옥사이드 및 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 실시예 83의 방법에 따라 수행하여 카본산 2-[4-(3-클로로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페녹시메틸-에틸에스테르 이소프로필 에스테르를 얻었다.
Figure 112005009351715-pct00118

Claims (39)

  1. 다음 화학식(Ⅰ)으로 나타내어지는 벤조일 피페리딘 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
    Figure 112006053746612-pct00119
    (상기 식에서, n은 0이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    n은 1 ~ 2의 정수이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    X는 O-카바모일, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸 및 카보네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
  2. 다음 화학식 (Ⅴ)로 나타내어지는 O-카바모일 벤조일 피페리딘 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
    Figure 112006053746612-pct00120
    (상기 식에서, n은 0이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    n은 1 ~ 2의 정수이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 메톡시, 벤질 및 5~7 멤버된 지방족 고리 화합물로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.)
  3. 다음 화학식 (Ⅷ)로 나타내어지는 알콕시 벤조일 피페리딘 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
    Figure 112006053746612-pct00121
    (상기 식에서, n은 0이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    n은 1 ~ 2의 정수이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 티에닐; 나프틸; 피리딜; 및 퀴놀릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R3는 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 5~7개의 탄소원자로된 지방족 고리 화합물 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
  4. 다음 화학식 (ⅩⅣ)로 나타내어지는 아졸 벤조일 피페리딘 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
    Figure 112006053746612-pct00122
    (상기 식에서, n은 0 ~ 2의 정수이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 및 나프틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    X는 다음 화학식(ⅩⅡ)를 갖는
    Figure 112006053746612-pct00123
    이미다졸, 트리아졸, 또는 테트라졸 부분이다.)
  5. 다음 화학식 (ⅩⅥ)으로 나타내어지는 카보네이트 벤조일 피페리딘 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
    Figure 112006053746612-pct00124
    (상기 식에서, n은 0이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    n은 1 ~ 2의 정수이며;
    A는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 수소, 할로겐, 탄소원자가 1~4개인 직쇄 또는 분쇄 알킬 및 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 탄소원자가 1~3개인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 페닐 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
  6. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 (R)-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 벤질-카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-페닐-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(3-니트로-페닐)-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 아제판-1-카르복시산 1-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐메틸]-2-페녹시-에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (R)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-(4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 {1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-{1-[2-(4-에틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 {1-[2-에톡시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 (4-플루오로-페닐)-[1-(2-메톡시-3-페녹시-프로필)-피페리디-4-닐]-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 {1-[3-(4-클로로-페녹시)-2-메톡시-프로필]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 (4-플루오로-페닐)-{1-[2-(4-이소프로필-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 {1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-2-[1,2,4]트리아 졸-1-일-에틸]-피페리디-4-닐}-(4-플루오로-페닐)-메타논임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 카본산 1-(4-에틸-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-에틸 에스테르 메틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 카본산 1-(3-클로로-페닐)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리디-1-닐]-이소프로필 에스테르 이소프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 청구항 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 포함하는 중증정신장애 및 인식기능장애 치료용 약제학적 조성물.
  31. 청구항 제 2항에 따른 화학식 (Ⅴ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 포함하는 중증정신장애 및 인식기능장애 치료용 약제학적 조성물.
  32. 청구항 제 3항에 따른 화학식 (Ⅷ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 포함하는 중증정신장애 및 인식기능장애 치료용 약제학적 조성물.
  33. 청구항 제 4항에 따른 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 포함하는 중증정신장애 및 인식기능장애 치료용 약제학적 조성물.
  34. 청구항 제 5항에 따른 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 포함하는 중증정신장애 및 인식기능장애 치료용 약제학적 조성물.
  35. 청구항 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 중증정신장애 및 인식기능장애 치료가 요구되는 인간을 제외한 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애 치료방법.
  36. 청구항 제 2항에 따른 화학식(Ⅴ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 중증정신장애 및 인식기능장애 치료가 요구되는 인간을 제외한 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애 치료방법.
  37. 청구항 제 3항에 따른 화학식(Ⅷ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 중증정신장애 및 인식기능장애 치료가 요구되는 인간을 제외한 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애 치료방법.
  38. 청구항 제 4항에 따른 화학식(ⅩⅣ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 중증정신장애 및 인식기능장애 치료가 요구되는 인간을 제외한 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애 치료방법.
  39. 청구항 제 5항에 따른 화학식(ⅩⅥ)의 화합물, 이들의 라세미체 또는 거울상 이성질체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 중증정신장애 및 인식기능장애 치료가 요구되는 인간을 제외한 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 중증정신장애 및 인식기능장애 치료방법.
KR1020057003017A 2002-08-26 2003-08-19 신규한 벤조일피페리딘 화합물 KR100614301B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/228,869 2002-08-26
US10/228,869 US6770659B2 (en) 2002-08-26 2002-08-26 Benzoyl piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050038027A KR20050038027A (ko) 2005-04-25
KR100614301B1 true KR100614301B1 (ko) 2006-08-22

Family

ID=31946347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057003017A KR100614301B1 (ko) 2002-08-26 2003-08-19 신규한 벤조일피페리딘 화합물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6770659B2 (ko)
EP (1) EP1546100B1 (ko)
JP (1) JP4674686B2 (ko)
KR (1) KR100614301B1 (ko)
CN (1) CN100338037C (ko)
AT (1) ATE506348T1 (ko)
AU (1) AU2003251206B2 (ko)
BR (1) BR0313922A (ko)
CA (1) CA2496678C (ko)
DE (1) DE60336830D1 (ko)
ES (1) ES2364749T3 (ko)
MX (1) MXPA05002366A (ko)
RU (1) RU2342363C2 (ko)
TW (1) TWI334413B (ko)
WO (1) WO2004018423A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7598279B2 (en) * 2005-04-22 2009-10-06 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
US8815852B2 (en) * 2007-05-14 2014-08-26 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Carbamoyloxy arylalkan arylpiperazine analgesics
BR112012005119A2 (pt) 2009-09-07 2016-11-22 Vifor Int Ag novos antagonistas de hepcidina etanodiaminas
EA201390876A1 (ru) * 2010-12-13 2013-12-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US4415581A (en) * 1982-04-09 1983-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines to treat psychoses
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0222702A3 (de) * 1985-11-06 1988-01-07 Ciba-Geigy Ag Basische Carbonylverbindungen
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US4812456A (en) 1987-05-13 1989-03-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(N-(2-alkylthio-10H-phenothiazin-10-yl)alkyl)-4-benzoylpiperidines and pharmaceutical use
JPH03130263A (ja) * 1989-07-19 1991-06-04 Eisai Co Ltd 光学活性ナフチルエタノール誘導体
US5114936A (en) 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
IL118768A (en) * 1995-07-12 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Diphenylmethane piperidine derivatives pharmaceutical compositions containing them and a method for their preparation
WO1999019324A2 (en) * 1997-10-07 1999-04-22 Akzo Nobel N.V. Antipsychotic substituted piperidine derivatives
US6363604B1 (en) * 1999-05-21 2002-04-02 Autonetworks Technologies, Ltd. Method and apparatus for cutting braided sheath of shielding wire

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050038027A (ko) 2005-04-25
JP2006502146A (ja) 2006-01-19
MXPA05002366A (es) 2005-05-23
JP4674686B2 (ja) 2011-04-20
AU2003251206A1 (en) 2004-03-11
EP1546100A4 (en) 2007-10-31
AU2003251206B2 (en) 2009-05-28
CA2496678C (en) 2011-06-14
US6770659B2 (en) 2004-08-03
DE60336830D1 (de) 2011-06-01
RU2342363C2 (ru) 2008-12-27
EP1546100A1 (en) 2005-06-29
US20040044033A1 (en) 2004-03-04
EP1546100B1 (en) 2011-04-20
CA2496678A1 (en) 2004-03-04
CN100338037C (zh) 2007-09-19
RU2005108569A (ru) 2005-08-27
BR0313922A (pt) 2005-07-19
TWI334413B (en) 2010-12-11
ES2364749T3 (es) 2011-09-13
WO2004018423A1 (en) 2004-03-04
TW200404781A (en) 2004-04-01
CN1678582A (zh) 2005-10-05
ATE506348T1 (de) 2011-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5981520A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
EP1112270B1 (en) Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO2005077463A2 (en) Ligand for a monoamine receptor or transporter for treating addiction or dependence
EP1318988A2 (en) Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
AU2001290873A1 (en) Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
KR100563867B1 (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
KR101683222B1 (ko) 피페리딘 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 그 용도
CA2226851A1 (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
EP0350309B1 (en) Piperidine derivatives
US6806278B2 (en) Amino-tetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
US4628095A (en) Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
KR100614301B1 (ko) 신규한 벤조일피페리딘 화합물
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US4032642A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US5607950A (en) Muscarinic receptor antagonists
FI97131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4914204A (en) 4-Pentafluorophenoxypiperidines
EP0505379B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US4954511A (en) 4-pentafluorophenoxypiperidines
MacLeod et al. The zyxwvutsrqponmlk
IL105550A (en) Intermediates for the preparation of the history of piperidine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120813

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130109

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140725

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150106

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151211

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170103

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180424

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190530

Year of fee payment: 14