TWI334413B

TWI334413B - New benzoyl piperidine compounds

Info

Publication number: TWI334413B
Application number: TW092123268A
Authority: TW
Inventors: Yong-Moon Choi; Yong-Kil Kim; Jin-Uk Yoo; Eun-Ah Paek; Chun-Eung Park; Sung-Yong Seo; Coo-Min Chung; Joon Heo
Original assignee: Sk Holdings Co Ltd
Priority date: 2002-08-26
Filing date: 2003-08-25
Publication date: 2010-12-11
Also published as: EP1546100A1; EP1546100A4; CN1678582A; MXPA05002366A; WO2004018423A1; KR20050038027A; CA2496678C; ATE506348T1; EP1546100B1; KR100614301B1; US6770659B2; RU2005108569A; ES2364749T3; US20040044033A1; RU2342363C2; AU2003251206B2; TW200404781A; CA2496678A1; AU2003251206A1; JP2006502146A

Description

玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】發明領域整體而言，本發明係有關外消旋或對映異構上富化的苯甲醯基哌啶化合物及其藥學上適用的鹽類；有關包含一有效量之外消旋或對映異構上富化的苯甲醯基哌啶化合物之一藥學組成物，以用於治療中樞神經系統疾病；及有關用於治療一哺乳類動物的中樞神經系統疾病之一種方法。更詳細地，本發明係有關外消旋或對映異構上富化的〇 -胺基甲醯基、烷氧基、唑或碳酸鹽苯甲醯基哌啶化合物及其藥學上適用的鹽類，其係適用於治療中樞神經系統疾病諸如精神病與認知機能障礙。同時，本發明係有關用於製備該化合物之一種方法。【先前技術；j 發明背景許多報導曾揭露苯曱醯基哌啶化合物可有效用於控制不同的中樞神經系統(CNS)病症，特別是作為抗精神病藥與止痛劑。 l-[n-(2-燒基硫代基^οη-吩嘍嗔_1〇-基)炫基]_4_苯曱醯基派°定係揭露於第4,812,456號美國專利，及6,7-二氫-3-笨基-1，2-苯並異噚唑4(5H)-酮與6,7-二氣_3_苯基_1，2_苯並異噚唑4(5H)-醇係揭露於第5，114,936號美國專利。發現該等化合物係用於控制中樞神經系統(CNs)疾病之非常有效的治療藥物。 1334413 持續地在應用苯甲醯基哌啶化合物以治療中樞神經系統病症方面，進行積極的研究與開發。 I：發明内容3 發明概要 5 本發明的主要目標係提供由下列結構化學式(I)所代表 * 之外消旋或對映異構上富化的苯甲醯基哌啶化合物及其藥學上適用的鹽類：

(I) 其中 10 η為0 ;及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群 ' 中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、甲磺醯基及 15 苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基； ® 或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 20 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、曱磺醯基及苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基； 7 X係選自下列群中：Ο-胺基甲離基、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烧氧基、味唾、三峻、四°坐及碳酸鹽；及 Υ係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。更詳細地，本發明由上述化學武（I)所代表的苯甲醯基哌啶化合物，包括由下列結構化學式(V)、（VIII)、（XIV)及 (XVI)所代表之外消旋或對映異構上富化的化合物：

(V) 其中 η為0 ;及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基及三氟甲基；及萘基；或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基及三氟甲基；及萘基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 1334413 1^與112可彼此相同或不同，及係獨立地選自下列群中：氫、甲氧基、苄基及5至7員的脂環族化合物； (VIII) 其中 5 η為0 ;及

Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、甲磺醯基、 10 苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基；或者 η為自1至2之一整數；及

Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 15 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基、苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基； Y係選自下列群中：氳、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 20 R3係選自下列群中：具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具5至7個碳原子的脂環族化合物及苄基； 9 (xiv) 1334413

其中 . η為自0至2之一整數； Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群 5 中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷 • 氧基、硝基及三氟甲基；及萘基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 - 10 X為具下列化學式(XII)之咪唑、三唑或四。坐部份：

(XVI)

I • 15 其中 η為0 ;及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷 20 氧基、硝基、氰基及三氟甲基； 10 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基'硝基'氰基及三氟甲基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 R4係選自下列群中：具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基、苯基及节基。本發明的另一目標係提供一藥學組成物，其包括由上述結構化學式⑴所代表之外消旋或對映異構上富化的苯甲醯基旅咬化合物’尤其是由上述結構化學式(V)、（VIII)、 (XIV)及(XVI)所代表的化合物，以用於治療中樞神經系統病症諸如精神病與認知機能障礙。本發明的另一目標係提供一種用於治療一哺乳類動物的中樞神經系統病症諸如精神病與認知機能障礙之方法，其係藉由對於需要精神病與認知機能障礙治療之一哺乳類動物投予一有效量之由上述結構化學式⑴所代表之外消旋或對映異構上富化的苯甲醯基。辰咬化合物，尤其是由上述

結構化學式(V)、（VIII)、（XIV)及(XVI)所代表的化合物以及一種藥學上可接受的載劑。 c實施方式;J 發明之詳細描述 Π34413 如本發明，可藉由下列步驟，自下列通式結構化學式 (II)所代表的胺基醇化合物，製備由結構化學式⑴所代表的化合物及其藥學上可接受的鹽類：

5 其中 η為0 ;及 φ Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈院基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烧 '' 10氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基及 4- 苯基；嘍吩基；萘基；σ比U定基；及°奎琳基；或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選 ® I5自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具i 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具丨至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、曱磺酿基及苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基；及 Y係選自下列群中：氫、鹵素、具丨至4個碳原子之直鏈 20或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。用於製備由通式結構化學式（π)所代表的胺基醇化合物之方法，將詳述如下。 12 1334413 將下列結構化學式(III)所代表的環氧化物

A

(III) 其中η與A係如上所界定；與下列結構化學式(IV)所代表的苯曱醯基哌啶反應：〇

其中Y係如上所界定；以合成由結構化學式(II)所代表的胺基醇化合物。應瞭解產物(I、II、V、VIII、XIV與XVI)的立體化學完全依起始物質（III)而定；具有（s)_對映異構物的起始物質（ΠΙ) 10僅產生具有（S)-對映異構物之一產物，而具有(R)-對映異構物的起始物質(ΠΙ)僅產生具有（R)-對映異構物之一產物。用於製備由下列通式結構化學式（V)所代表的〇_胺基甲醯基笨甲醢基哌啶化合物之方法，將詳述如下。

Α係選自下列群中·本基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具丨至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具丨至3個碳原子之直鏈或支鏈烷 20氧基、硝基及三氟甲基；及萘基； 13 1334413 或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 5 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基'硝基及三氟甲基；及萘基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 Ri與R2可彼此相同或不同，及係獨立地選自下列群 10中：氫、甲氧基、苄基及5至7員的脂環族化合物。由通式結構化學式（V)所代表的〇-胺基甲醯基苯甲醯基哌啶化合物之製備作用，係藉由將通式結構化學式（II)所代表的胺基醇與1，丨、羰基二咪唑反應，然後與下列通式結構化學式(VI)所代表的胺鹼反應： riR2NH (VI)

其中Ri與R2係如上所界定。 §玄程序係概述於下列的第I反應流程圖。第I反應流鋥

ΗΧ

14 (VII) (V) 1334413 如下說明第i反應流程圖中之詳細的反應條件。就化合物⑻轉化為化合物(v)之轉化作用而言起始物_的濃度約為0.005至0.1莫耳’ ，幾基二口米唾係介於約至 3·〇當量之範圍。該反應較佳在職贼之—溫度進行。所 5得的中間產物未經純化即於⑺至赃之一溫度以α 1，000當I之通式化學式(VI)所代表的胺驗加以處理，而得具通式化學式(V)的化合物。就該胺基甲醯化作用而言，可使用一_溶劑諸如二乙基喊與四氯七南；一函化煙溶劑諸如二氯曱院與氯仿；或其混合物。鲁 1〇在第1反應流程圖中’ HX代表可與驗性氮原子形成藥學上適用的鹽類之-種酸。適用於自化合物(v)製備化合物 (VII)之無水酸的特定實例，包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、 ' 苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、反式丁稀二 - 酸、草酸、琥賴、酒石酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、 15順式丁稀二酸、天冬胺酸、笨石黃酸、甲續酸、乙績酸、羥基曱磺酸及羥基乙磺酸等。其他的酸可參照J Pharm Sci (1977年)第66(u期第1-19頁之“藥學鹽類”乙文。該製備作帛 · 係於-反應基質中進行，該反應基質的實例可為喊類溶劑諸如四氫呋喃、醇類溶劑諸如甲醇、酯類溶劑諸如乙酸乙 20醋、齒化烴溶劑及其等之現合物。建議以一 _溶劑作為添加溶液，包括乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚。化合物(V)的濃度約為001至5莫耳。用於製備由下列通式結構化學式(VIII)所代表的烧氧基笨甲醯基哌啶化合物之方法，將詳述如下。 15 (VIII) (VIII)1334413 其中 η為〇 ;及八係選自下列群中：苯基’其可被-或多個選自下列群 5中之相同或不同的取代基所取代：、函素、具⑴個礙原子之直鏈或支鏈織、具1至3個麵子之直鏈或支鏈炫氧基、石肖基、氰基、三敗甲基、三氣甲氧基、甲續酿基' 苯基；嘍吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基；或者 10 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被—或多個選自下列群中之相同或*同的取代基所取代U素、具i 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具丨至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、曱磺 15酿基、苯基；噻吩基；萘基；哒啶基；及喳啉基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 R3係選自下列群中：具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具5至7個碳原子的脂環族化合物及节基。 20 由通式結構化學式(VIII)所代表的烷氧基苯甲醯基哌啶化合物之製備作用，係藉由將通式結構化學式(11)所代表的胺基醇與曱磺醯氣及三乙基胺反應，然後與下列通式結 16 1334413 構化學式(ιχ)所代表的醇反應： R3〇H (IX) 其中R3係如上所界定。用於將胺基醇化合物（Π)轉化為具通式結構化學式 5 (VIII)之其中A為苯氧基的烷氧基苯甲醯基哌啶化合物之另類方法，係將通式結構化學式(11)所代表的胺基醇與氫化鈉反應，然後與下列通式結構化學式(X)所代表的烷基鹵反應，以產生由通式結構化學式(VIII)所代表的烷氧基苯甲醯基哌啶化合物： 0 R3Z (X) 其中Z為一鹵素原子，諸如氣、溴或碘。毋舄進一步的純化作用，藉由位於一溶液中之一無水酸處理燒氧基苯甲醯基娘咬化合物(VIII)，即可製得其藥學上可接受的鹽類。 5 該程序係概述於下列的第II反應流程圖。第II反應流藉

(X〇如下說明第II反應流程圖中之詳細的反應條件。就化合 17 物剛化為化合物(VIII)之轉化作用而言起始物質㈤的濃f約為〇.005至0.1莫耳’甲項醯氣係介於約3.0至4.0當量之紅圍，而二乙基胺係介於約3.0JL4.0當量之範圍。該反應較佳在0至3Gt之-溫度進行，得的+間產物未經純化即於30至9GC之-溫度’以丨至丨嶋當量之通式化學式(ιχ) 所代表的醇加讀理，而得純幻bH(vm)的化合物。就4現基化作用而言’可使用_鱗類溶劑諸如二乙基謎與四氬咬喃，一齒化垣溶劑諸如二氣甲烧與氣仿；一醇溶劑諸如曱醇、乙醇與丙醇；或其混合物。就用於將化合物(Π)轉化為其中A為苯氧基的化合物 (VIII)之另類轉化作用而言，起始物質⑼的濃度約為㈣至0.1莫耳’而氫化納係介於約1Q至2G當量之範圍。該混合物以1.0至2_0當量之通式結構化學式(χ)所代表的烧基函加以處理。該反應較佳在〇至2叱之一溫度進行。就該院基化作用而言，可使用一醚類溶劑諸如二乙基醚與四氫呋喃；-鹵化烴溶_如二氣甲辦氣仿；或其混合物。在第II反應流程圖中，Hx代表可與驗性氮原子形成藥學上適用的鹽類之一種酸。用於製備由通式結構化學式(XIV)所代表的吐苯甲酿基哌啶化合物之方法將詳述如下，其中x為具有下列通式結構化學式(XII)的啼。坐、三唾、四唾部份。

(XIV) 1334413 其中 η為自0至2之一整數； Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具丨至4個碳 5原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基及三氟甲基；及萘基；

Y係選自下列群中：氫、鹵素、具〗至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 X為具下列化學式(XII)之咪唑、三唑或四唑部份：

(XII)

其中X為具通式結構化學式（χπ)的咪唑、三唑或四唑部份之由通式結構化學式（XIV)所代表的唑苯节醯基哌啶化合物之製備作用，係將通式結構化學式(11)所代表的胺基醇與曱磺醯氣及三乙基胺反應，然後與下列通式結構化學 15式(ΧΠΙ)所代表的唑反應：

(XIII) 毋需進一步的純化作用，藉由位於一溶液中之一無水酸處理唑笨甲醯基哌啶化合物，即可製得其藥學上可接成的鹽類。該程序係概述於下列的第ΠΙ反應流程圖。 19 1334413 篦III反應流裎1|

ο ο ο (XV) 1 1 1 如下說明第III反應流程圖中之詳細的反應條件。就化 • 合物(II)轉化為其中X為具通式結構化學式(XII)之咪唑、三 5 唑或四唑部份之化合物(XIV)之轉化作用而言，起始物質（II) 的濃度約為0.005至0.1莫耳，曱磺醯氣係介於約1.0至3.0當 • 量之範圍，而三乙基胺係介於約1.0至3.0當量之範圍。該反，· 應較佳在〇至3(TC之一溫度進行。所得的中間產物未經純化即於30至90。(：之一溫度，以3至4當量之通式化學式（XIII) 10所代表的唑加以處理，而得具通式化學式（XV)的化合物。春就該反應而言，可使用一醚類溶劑諸如二乙基醚與四氫呋南，一_化烴溶劑諸如二氯甲烧與氯仿；或其混合物。在第III反應流程圖中，HX代表可與鹼性氮原子形成藥學上適用的鹽類之一種酸。 15 用於製備由下列通式結構化學式(XVI)所代表的碳酸鹽苯甲醯基哌啶化合物之方法，將詳述如下。

(XVI) 20 1334413 其中 η為Ο ;及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳 5原子之直鏈或支鏈燒基、具1至3個碳原+之直鍵或支鍵烧氧基、硝基、氰基及三氟甲基；或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選 10自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具i 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基及三氟甲基； Υ係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈院基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烧氧基；及 15 R4係選自下列群中：具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基、苯基及节基。由通式結構化學式（XVI)所代表的碳酸鹽苯甲醯基哌 °定化合物之製備作用，係藉由將通式結構化學式(II)所代表的胺基醇與1，1’·羰基二咪唑反應，然後與下列通式結構化 20學式(χνπ)所代表的醇反應： R4OH (XVII) 其中I係如上所界定。毋需進一步的純化作用’藉由位於一溶液中之一無水酸處理碳酸鹽笨曱醯基哌啶化合物，即可製得其藥學上可 21 接受的鹽類β 該程序係概述於下列的第IV反應流程圖。第IV反應浠碧圖

如下說明第IV反應流程圖中之詳細的反應條件。就化合物(II)轉化為化合物(XVI)之轉化作用而言，起始物質（H) 的濃度約為0.005至0.1莫耳，1，1，-羰基二咪唑係介於約2〇至3_0當量之範圍。該反應較佳在1〇至3〇°c之一溫度進行。所得的中間產物未經純化即於10至3〇它之一溫度，以J至 1，〇〇〇當量之通式化學式(XVII)所代表的醇加以處理，而得具通式化學式(XVI)的化合物。就該羰基化作用而言，可使用一醚類溶劑諸如二乙基醚與四氫呋喃；一齒化烴溶劑諸如二氯甲烷與氣仿；或其混合物。在第IV反應流程圖中’ HX代表可與驗性氮原子形成藥學上適用的鹽類之一種酸。流程圖I、II、III與W中之化合物⑴、（V)、、（χιν) 及(XVI)具有下列結構： 1334413

23 1334413

G、 24 1334413

25 1334413

26 1334413

27 1334413

28 1334413 本發明包括用於治療—哺乳類動物的精神病與認知機月t·障礙之方法’其包括對於需要精神病與認知機能障礙治療的-哺乳類動物投予具結構化學式(ι)、（ν) 、(VIII)、(XIV) 及(XVI)的化合物之組成物。 5 該活性之檢視係_防攀崎為試驗，亦即用於抑制小鼠中因阿朴嗎啡所引發的攀爬行為之試驗。在數組⑽ CD品系的雄性小鼠(體重2〇至25克及每組6隻小鼠）中，以腹膜内或口服方式投予-指定量的試驗化合物，將各隻動物置入直徑12公分及南度14公分之具有金屬桿（各桿的直# · H)為2毫米）的個別柱狀籠中，籠子以垂直方式安裝及沿著周界以1公分的間距排列。待測試抗精神病活性的化合物係於不同的時間間隔， ·- 如阿朴嗎賴藥前的30分鐘、6〇分鐘等，以腹膜内或口服方式投予0.1至60毫克/公斤的篩檢劑量。 15 為進行攀爬行為之評估，依據下列分級，在阿朴嗎啡投藥後10、20及30分鐘讀取3個讀數：記分評估 0 所有的腳爪皆在地板上。 1 1隻腳爪抓住籠桿。 2 2隻腳爪抓住籠桿。 3 3隻腳爪抓住籠桿》一 4 所有4隻腳爪皆抓住籠桿。在注射阿朴嗎啡之前顯現持續攀爬行為的小鼠，將予 •以排除。 29 1334413 在阿朴嗎啡攀爬行為全面發展成形之後，該等動物係長時間懸吊在籠壁上，而非靜止不動。相反地，僅因運動神經刺激而起的攀爬行為，通常只持續數秒鐘，個別地加總各動物的攀爬計分(每隻小鼠在3個讀數後 5 的最高計分為12)，及將對照組（以腹膜内方式投予載劑-以皮下方式投予阿朴嗎啡）的總計分設為1 〇 0 %。藉由線性回歸分析，所計算具有95%可靠性極限之本發明的部份化合物以及標準抗精神病劑之ED5G數值，示於第I表。 1334413 第i表小鼠攀爬分析化合物 ed5。毫克/公斤腹膜内投藥口服投藥胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1 -基]-1 -苯基-乙基酯 4.8 9.7 (S)-胺基曱酸2-[4~(4·狀-笨甲酿基)-°底淀-1-基]-1-苯基-乙基酉旨 0.96 4.3 (R)-胺基甲酸2-[4·(Φ氟-苯甲醯基)-。底咬-1-基]-1 -苯基-乙基酯 17.8 46.2 胺基甲酸1-(3-氣-笨基)-2-[4-(4-氟-苯甲醢基)-哌啶-1-基]-乙基酯 0.56 0.94 胺基甲酸1-(3,4-二氣-笨基)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1- 墓]-乙基S旨 0.32 0.48 苄基-胺基曱酸2-[4<Φ氟-苯甲酿基)-。底咬-1-基]-1-笨基-乙基酯 2.2 7.1 胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-(3-硝基-笨基)-乙基酯 2.6 - 胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-(4-三氟甲基-笨基)-乙基酯 1.8 - 胺基甲酸1-[4-(4-氟-笨甲醯基)-哌啶-1-基曱基]-2-笨氧基-乙基酯 2.0 8.5 胺基甲酸Azepane-Ι-羧酸1-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基曱基]-2-苯氧基-乙基酯 1.5 - (4-亂-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4·硝基-苯基)-乙基]-σ辰0 基卜甲酮 5.9 51.2 (S)-(4-氟-苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]底啶冬基}-甲酮 4.5 16.9 (R)-(4-l-苯基)-{1-[2_曱氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-α底咬冬基}-曱酮 24.2 - (4-氟-苯基)-{1-[2<4-異丙基-苯基>2-甲氧基-乙基]底啶斗基}•甲酮 0.17 0.41 (S)-(4-氟-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]底啶冬基}-甲酮 0.13 0.09 {1-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]底淀~4-基}-(4-狀-苯基)-甲酮 0.87 1.3 (S)-{l-[2_(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-°底咬~4-基}-(4·鼠_ 苯基)-曱酮 0.31 1.2 {1-[2-乙氧基-(4-硝基-笨基)-2-乙基]-哌啶冰基}-(4-氟-苯基)-甲酮 4.16 - (4-氟-苯基)-{1-[2<4-異丙基-笨基)-2-[1,2,4]-三唑-1-基-乙基]-哌啶斗基}-甲酮 3.1 4.7 {1-[2-(3,4-二甲基-笨基)-2-[ 1，2,4]-三唑-1 -基-乙基]-哌啶冰基}-(4-氟-苯基)-甲酮 4.5 16.6 碳酸1-(4-乙基-笨基)-2-[4*(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯甲基酯 2.4 7.6 碳酸1-(3-氣-苯基)-2-[4·(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-異丙基酯異丙基酯 6.2 - 里斯派里_(1^口61'1(1〇1^)(標準用藥） 0.11 0.29 氯氮平(Clozapine)(標準用藥） 6.3 13.5 31 13.34413 在作為中枢神經系統病症諸如精神病與認知機能障礙的藥劑之治療用途方面’本發明的化合物本身或與藥學上可接受的載劑之組合物，係以每日〇·7至7,〇〇〇毫克的劑料投藥予病患。就體重約70公斤的正常成人而言，投藥量係轉 5換為每公斤體重0·01至100毫克之每曰劑量。然而，所用的特定劑量可能依病患的需要、病患病況的嚴重性及化合物的活性而異。用於一特定情況的最佳劑量，將依臨床狀況決定及係涵蓋於技藝的技術之内。

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20 本發明的化合物在應用於中樞神經系統時，該化合物較佳以口服方式投藥。因為化合物的口服吸收情況良好，故通常不須憑藉非經腸投藥作用。就口服投藥作用而言，具通式化學式I的化合物較佳與—藥學混合。對於在中樞神經系統展現藥物效應而言，載劑相對於具結構化學式! 的化合物之比例並非關鍵，及可依該组成物是否填入膠囊或製成錠劑而顯著地不同。在製錠作用中，可使用各種的可食性樂學載劑或其混合物。適宜的制例如乳糖、鱗酸氫約及/或玉錢粉的混合物。可進_步添加其他藥學上可接受的成伤，包括潤滑劑諸如硬脂酸鎭。自下列實例中可更加瞭解本發明’該等實例係作為說明之用，而不應视作限制本發明。第1例

(4-氟苯甲醯基)_哌啶(5毫莫耳)與苯乙烯化氧(5毫莫耳) 32 1334413 之一混合物，於30毫升異丙醇中進行迴流4小時。該溶液然後在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙酸乙酯稀釋之。然後以鹽水清洗該混合物，所產生的有機層於真空中乾燥及濃縮。將粗製產物溶於四氫呋喃（50毫升）中，及添加0°C的 5 1,1’-羰基二咪唑(2毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌4 小時，然後添加過量的〇°C氫氧化銨（10毫升）。在室溫中攪拌5小時之後，添加水以終止反應。以二氯甲烷萃取有機層 3次，及於真空中乾燥及濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（乙酸乙酯：己烷= 1:2)加以純化。將所得的胺基甲酸2-[4-(4-1〇氣-苯曱酿基)-°辰°定-1 -基]-1 -苯基-乙基醋溶於四氮π夫喃中’ 該溶液以位於乙基醚中的鹽酸溶液加以處理。將所產生的沈澱物濾出，而得胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1 -苯基-乙基S旨的鹽酸鹽。 *H-NMR (DMSO-d6 > 200 MHz) δ 10.9 (br, 1Η) » 8.1 (m, 15 2H)，7·4 (m，7H)，6·8 (br，2H)，6.0 (d，1H)，3.4 (m，7H)， 2.0 (m，4H)。第2例 (S) -胺基甲酸2-「4-(4-就-本甲酿基)-0底咬-1 -基1· 1 -笨基-乙基酯；鹽酸鹽 20 依循第1例所示的程序，使用（S)-苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得(S)-胺基曱酸2-[4-(4-氟-苯甲醢基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙基酯的鹽酸鹽。 h-NMR (DMSO-d6，200 MHz) 5 10.9 (br, 1Η)，8.1 (m， 2H)，7·4 (m, 7H)，6.8 (br，2H)，6.0 (d, 1H)，3.4 (m, 7H)， 33 1334413 2.0 (m, 4H)。第3例 (R)-胺基甲酸2-[4-(4-氟-策甲醯基V呱啶-1-基1-1-策基-乙某酯；鹽酸鹽 5 依循第1例所示的程序，使用（R)-苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得(R)-胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-°底淀-1 -基]-1 -本基-乙基S旨的鹽酸鹽。 W-NMR (DMSO-d6，200 MHz)5 10.9 (br，1H)，8.1 (m， # 2H)，7.4 (m，7H)，6.8 (br，2H)，6·0 (d，1H)，3.4 (m，7H)， 10 2.0 (m, 4H)。第4例胺基甲酸1-(3-氮-茉某）-2-「4-(4-氟-茉甲醯某）-呱啶-1-某1- - 乙基酯；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用3-氯苯乙烯化氧而非苯乙 15 烯化氧作為一反應物，而得胺基甲酸1-(3-氯-苯基)-2-[4-(4-氣-苯甲酿基)-α底α定-1-基]-乙基@旨的鹽酸鹽。鲁 'H-NMR (DMSO-d6 > 200 MHz) δ 10.6 (br, 1H) » 8.1 (m, 2H)，7.4 (m，7H)，6.85 (br，2H)，6.0 (d，1H)，3_4 (m，7H)， 2.0 (m，4H)。 20 第5例胺基甲酸1-(3,4-二氣-苯基）-2-「4-(4-氟-茉甲醯基）-呱啶-1-基1-乙基酯；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用3,4-二氣苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基甲酸1-(3,4-4二氯-苯 (Q' \ r - 34 1334413 基)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 'H-NMR (DMS0-d6 > 200 MHz) δ 10.7 (br, 1H) » 8.1 (m, 2H)，7.7 (m，2H)，7.4 (m, 3H)，6.9 (br, 2H)，6-0 (d，1H)， 3.4 (m, 7H)，2.0 (m，4H)。 5 第6例苄某-胺基甲酸2-「4-(4-氟-笨甲醯基V。底啶-1-基1-1-苯基-乙基酯；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用苄基胺而非氫氧化銨作為一反應物，而得苄基-胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶 10 -1 -基]-1 -苯基-乙基@旨的鹽酸鹽。 'H-NMR (DMSO-d6 - 200 MHz) 5 9.5 (br, 1H) » 8.1 (m, 3H)，7.3 (m，12H)，6.0 (d, 1H)，3.6 (m，9H)，2.0 (m，4H)。第7例胺某甲酸2-Γ4-(4-氟-策甲醯某）-哌啶-1-基1-1-Π-硝某-茉 15 基)-乙基酯；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用3-硝基苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基曱酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-(3-硝基-苯基)-乙基酯的鹽酸鹽。 'H-NMR (DMSO-d6 > 200 MHz) δ 10.8 (br, 1H) > 8.2 (m, 20 4H)，7.8 (m，2H)，7.4 (m, 2H)，6.95 (br，2H)，6.2 (d, 1H)， 3.6 (m，7H)，2_0 (m, 4H)。第8例胺基甲酸2-「4-(4-氟-茉甲醯某）-呱啶-1-基1-1-(4-三氟甲某-笨基)-乙基酯；鹽酸鹽 35 1334413 依循第1例所示的程序，使用4-三氟曱基苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲酿基)-°辰咬-1-基]-1-(4-二氣甲基-苯基)-乙基醋的鹽酸鹽。 ^-NMR (DMSO-d6>200 MHz) 5 10.8 (br, 1H)>8.15 (m, 5 2H)，7.8 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7.4 (m，2H)，6.9 (br，2H)， 6.15 (d, 1H)，3.5 (m，7H)，2.0 (m，4H)。第9例胺基甲酸2-「4-(4-氟-茉甲醯基）-哌啶-1-某1-1-(4-氟-茉某）- 0 乙基酯；鹽酸鹽 10 依循第1例所示的程序，使用4-氟苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙基酯的鹽酸鹽。 · - 'H-NMR (DMSO-d6>200 MHz) 5 10.45 (br, 1H)>8.1 (m, 2H)，7.35 (m，6H)，6·8 (br，2H)，6.0 (d，1H)，3·4 (m，7H)， 15 2.0 (m，4H)。第10例胺基甲酸1-(4-孔-笨基乱-苯曱酿基^-。底。定-1 -基1_ 乙基酯；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用4-氯苯乙烯化氧而非苯乙 20 稀化氧作為一反應物，而得胺基甲酸1-(4-氣-苯基)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 !H-NMR (DMSO-d6 > 200 MHz) δ 10.5 (br, 1Η) > 8.1 (m, 2H)，7·4 (m, 6H)，6·8 (br，2H)，6.0 (d，1H)，3.4 (m，7H)， 2.0 (m，4H)。 36 1334413 第11例苯基）-2-『4-(4-氤-笼甲醯其 V〇1：u^ 暮1-乙基醋；鹽酿释依循第1例所示的程序，使用（s)_4·氣苯乙烯化氧而非 5苯乙烯化氧作為一反應物，而得（S)-胺基曱酸1-(4_氣_笨基)-2_[4_(4_氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 •H-NMR (DMS0-d6 > 200 MHz) (5 10.5 (br, 1H) > 8.1 (m 2H)，7.4 (m，6H)，6.8 (br，2H)，6.0 (d，1H)，3.4 (m, 7H)， 2.0 (m，4H)。 10 第12例 (R)-胺基甲酸1-(4-氣-笨基）-2-『4-(4-氤-笑甲醢某基V乙基S旨；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用（R)_4_氣苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得(R)_胺基甲酸丨_(4_氣-苯 15基)_2_[4-(4_氟-苯甲醯基)-°底啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 H-NMR (DMSO-d6 5 200 MHz) δ 10.5 (br, 1H)» 8.1 (m 2H)，7.4 (m, 6H) ’ 6·8 (br，2H) ’ 6.0 (d, 1H)，3.4 (m，7H)， 2.0 (m，4H)。第13例 20胺-基甲酸1-(2-氯-苯基）-2-Γ4-(4·氟-茉甲醯基）吸咭小其ι_ 乙基酯；US參贛依循第1例所示的程序，使用2-氯苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基曱酸1-(2-氯·苯基)_2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-°底啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 37 W-NMR (DMS0-d6，200 MHz) 5 10.5 (br，1H)，8.1 (m， 2H)，7.4 (m，6H)，6.9 (br，2H)，6.2 (d，1H)，3.5 (m, 7H)， 2.0 (m，4H)。第14例胺棊-甲-酵氯-苯基)-2-「4-(4-氣·菜甲醯某）-_设丄基1 -乙基5旨；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用2,4_二氣苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基曱酸卜仏‘二氯_苯基)-2-[4-(4·氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 'H-NMR (DMSO-d6 > 200 MHz) 5 11.2 (br, 1H) > 8.0 (m, 2H)，7.3 (m，3H)，7·1 (s，2H)，6.5 (br，2H)，6.2 (d，1H)， 3.4 (m，7H)，2.0 (m，4H)。第15例胺基甲酸2-『4-(4-f^^y醯某）_啵啶小某[^鄰-甲策臬-广基酋旨依循第1例所示的程序’使用2·甲基苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基甲酸2_[4_(4_氟苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-鄰-甲苯基_乙基酯。 ]H-NMR (CDC13 * 200 MHz) (5 7.95 (m, 2H) > 7.35 (m, 1H)，7.15 (m，5H)，6.1 (d，1H) ’ 4.85 (br, 2H)，3.0 (m，4H)， 2.5 (dd，1H) ’ 2.4 (s，3H)，2.25 (m，2H)，1·8 (m，4H)。第16例胺基甲酸2-『4-(4-l^_g醯某）喩啶小基W針甲茉基_乙基酯 1334413 依循第1例所示的程序，使用4_甲基苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基曱酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-°底咬-1-基]-1-對-甲苯基_乙基酯。 !H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 7.95 (m, 2H) > 7.2 (m, 5 6H) ’ 5 85 ⑽，1H)，4.7 (br，2H)，3.0 (m，4H)，2.6 (dd，1H)， 2.35 (s，3H)，2.25 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第17例胺基曱酸2-Γ4-(4-氣-茉甲醯篡v喩啶-i-某n(4_础其基)-乙基酷 10 依循第1例所示的程序，使用4-硝基苯乙烯化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物’而得胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-°底啶-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙基酯。 ]H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) 5 8.2 (d, 2H) » 7.95 (m, 2H)，7·5 (d，2H)，7·1 (m，2H)，5.85 (dd, 1H)，4·75 (br，2H)， 15 3.0 (m，4H) ’ 2.6 (dd，1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第18例胺基甲酸1-(4-特-丁某-茉基）-2-「4-(4-氟-茉甲醯甚V喰基1-乙基醋依循第1例所示的程序，使用4-特-丁基苯乙烯化氧而非 20 苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基曱酸1-(4-特-丁基-笨基)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯。 !H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) 5 8.0 (d, 2H) » 7.35 (m, 4H)’ 7.15 (m，2H)，5.85 (dd，1H)’4.95 (s，2H)’ 3.1 (m，4H)， 2.6 (dd，1H)，2.3 (m，2H)，1.85 (m，4H)。 39 1334413 第19例胺某甲酸2-「4-(4-氟-茉甲醯某Vi啶-1-甚1-卜蓁-2-某-Λ某醍依循第1例所示的程序，使用2-萘化氧而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基曱酸2-[4_(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-5 基]-卜萘-2-基-乙基酯。 !H-NMR (DMSO-d6>200 MHz) 5 11.2 (br, 1 Η) >7.95 (m, 6H)，7·5 (m，3H) ’ 7·3 (m，2H)，6.6 (br，2H)，5.85 (d，1H)， 2.95 (m，2H)，2.8 (dd，1H) ’ 2.6 (dd，1H)，2.5 (s，1H)，2.35 (m，2H)，1.6 (m，4H)。 10 第20例胺基甲酸2-(4-苯曱醯某-吸啶-l-基）小(2•氣-苯某其酯；鹽酸鹽依循第1例所示的程序，使用2-氯苯乙烯化氧與4_苯曱醯基哌啶作為反應物而非苯乙烯化氧與4_(4_氟_苯曱醯基)_ 15 °底咬’而得胺基甲酸2-(4-苯甲酿基-。辰咬_ι_基）_1_(2_氣_苯基)-乙基酯的鹽酸鹽。 ’H-NMR (DMSO-d6，200 MHz) (5 10.405 (br, 1H)，7.90 (m，2H) ’ 7.45 (m, 4H) ’ 7·3 (m，2H)，6 5 (br，2H)，6 25 ⑷ 1H)，3.4 (m，7H)，2.0 (m，4H)。 20 第21例胺基酸1-(2-乳-丰棊11^4_(4_^^-苯甲醯篡）·嘁#】基1-乙基酯；镑酸鹽依循第1例所示的程序，使用2_氯笨乙烯化氧與4_(4·甲氧基-苯甲醯基)』底咬作為反應物而非苯乙稀化氧與4_(4_氣 40 1334413 -苯甲醯基)-哌啶，而得胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基酯的鹽酸鹽。 ^-NMR (DMS0-d6 > 200 MHz) δ 10.8 (br, 1Η) » 8.0 (m, 2H)，7.4 (m，4H)，7·0 (m，2H)，6.85 (br，2H)，6.2 (d，1H)， 5 3.8 (s，3H)，3·4 (m，7H)，2.0 (m，4H)。第22例胺基曱酉曼2-『4-(4-特-丁基-笨曱醯基)-p底唆-1 -基1-1-(2-氣-笨基)乙基酉旨依循第1例所示的程序，使用2-氯苯乙烯化氧與4-(4-特 10 -丁基-苯甲醯基)-哌啶作為反應物而非苯乙烯化氧與4-(4-氟-苯曱醯基)-哌啶，而得胺基甲酸2-[4-(4-特-丁基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-(2-氯-苯基)-乙基酯。 iH-NMR (CDC13 ’ 200 MHz) 5 7.9 (d，2H)，7.45 (m, 3H)，7.3 (m，3H)，6·25 (dd，1H)，5.0 (s，2H)，3·2 (m，2H)， 15 2.95 (dd，1H) ’ 2.8 (dd, 1H) ’ 2.65 (dd，1H)，2.3 (m, 2H)，1.8 (m，4H)，1_35 (s，9H)。第23例胺基甲酸2-「4-(4-孔-笨甲隨基)-口底〇定-1 -基1-(2-氣-笨基)_ 乙基酯；鹽酸鹽 20 依循第1例所示的程序，使用2-氯苯乙烯化氧與4-(4-氣苯甲醯基)-哌啶作為反應物而非苯乙烯化氧與4-(4-氟苯曱醯基）-哌啶，而得胺基曱酸2-[4-(4-氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-1-(2-氣-苯基)-乙基酯的鹽酸鹽。 *H-NMR (CD3OD > 200 MHz) d 8.0 (d, 2H) > 7.45 (m, 41 1334413 6H)，6.4 (d, 1H)，5·9 (br，2H)，3.6 (m，7H)，2.15 (m，4H)。第24例

Azepane-1-羧酸l-「4-(4-氟-茉甲醯基）-呱啶-1-基甲基1-2-茉 A & -乙> :¾•酉 9 5 依循第24例所示的程序，使用六亞甲基亞胺而非氫氧化銨作為一反應物，而得Azepane-Ι-缓酸1-[4-(4-氟-苯曱醯基)-α辰咬_1_基曱基]-2-苯氧基-乙基S旨。】H-NMR (CDC13 ’ 200 MHz)(5 7.97 (dd, 2Η)，7.18 (m, 4H) ’ 6.86 (dd，2H) ’ 5.2 (m，1H) ’ 4.18 (m，2H)，3.4 (m，4H) ’ 10 3.2 (m，1H) ’ 3.04 (m，2H)，2.7 (d，2H)，2.3 (m, 2H)，1.8 (m， 4H)，1.6 (m, 8H)。第25例胺基甲酸1-丨4-(4-氟-茉甲醯某哌啶-1-基甲基1-3-笨基-丙基酯 15 依循第1例所示的程序，使用2-苯乙基-氧雜環丙烷而非苯乙烯化氧作為一反應物，而得胺基甲酸1-[4-(4-氟-苯曱醯基)_°辰π定基甲基]-3-苯基-丙基S旨。 !H-NMR (CDC13 > 200 MHz) (5 7.95 (dd, 2H) >7.15 (m, 7H)，5‘17 (s，2H)’4.95 (m，1H)，3.15 (m，1H)，2.98 (m，2H)， 20 2.65 (m，2H)，2.55 (dd，1H)，2.4 (dd，1H)，2.16 (m，2H)， 1.85 (m，6H)。第26例 °底咬-1-破酸 1-『4-(4-乱-笨曱酿基）-p底0定-1 -基甲基1-3-苯基_ 丙基酉旨 42 1334413 依循第1例所示的程序，使用2-苯乙基-氧雜環丙烧與旅啶作為反應物而非苯乙烯化氧與氫氧化銨，而得。辰& —卜缓酸H4-(4-氟-苯甲醯基辰啶-1-基甲基]-3-笨基-内基醋。 1H-NMR (CDCi3，200 MHz)(5 7.95 (dd，2H)，7.15 (m， 5 7H) ’ 4.95 (m，1H) ’ 3·4 (s，4H)，3.15 (m，1H)，2.98 (m 2H)， 2.65 (m，2H)，2.55 (dd，1H)，2.45 (dd，1H)，2.2 (m 2H)， 1.95 (m，2H)，1.8 (m，4H)，1.57 (m，6H)。第27例胺基甲酸l-丨4-(4-乱-；^·甲酿基）-°底°定-l-基甲華i_2_苯氣基_ 10 乙基酯；_醅鹱 (4-氟苯甲醯基)_哌啶(5毫莫耳)與ι，2-環氧_3_苯氧基丙烷(5毫莫耳）之一混合物，於3〇毫升異丙醇中進行迴流4小時。該溶液然後在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙酸乙酯稀釋之。然後以鹽水清洗該混合物，所產生的有機層於 15真空中乾燥及濃縮，而得一固體物。將其在正-己烷與乙酸乙酉曰之溶液混合物中再結晶，而得一白色固體物。將其溶於四虱吱喃（5〇宅升）中’及添加〇〇c的I，〗,·幾基二毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌4小時，然後添加過 ϊ的0C氫氧化銨（1〇毫升）。在室溫中攪拌5小時之後，添加 2〇水以終止反應。以二氯甲烷萃取有機層3次，及於真空中乾燥及濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1:2) 加以純化。將所得的胺基甲酸Η4-(4·氟-苯曱醯基)_»底啶七基甲基]-2-笨氧基_乙基酯溶於四氫呋喃令該溶液以位於基喊中的鹽酸溶液加以處理。將所產生的沈澱物滤出， 43 1334413 而得胺基曱酸l-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙基酯的鹽酸鹽。 ^-NMR (DMS0-d6 > 200 MHz) δ 10.3 (br, 1Η) > 8.1 (m, 2H)，7.35 (m，4H)，6·95 (m, 3H)，6.85 (br，2H)，5.35 (m， 5 1H)，4_15 (m，2H)，3.5 (m，7H)，2.0 (m，4H)。第28例胺基曱酸2-(4-乱-本乳基）-1-「4-(4-氣-笨甲酿基）-°底〇定-1 -基甲基1-乙基酯 # 依循第27例所示的程序，使用4-氯苯基縮水甘油醚而 10 非1,2-環氧-3-苯氧基丙烷作為反應物，而得胺基甲酸2-(4- 氣-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基曱基]-乙基酯。 ’ *H-NMR (CDC13 » 200 MHz) <5 7.9 (dd, 2H) »7.15 (m, - 4H)，6.8 (d，2H)，5.9 (br，2H)，5.1 (m，1H)，4.1 (m，2H)， 3.2 (m，1H) ’ 3.0 (m，2H)，2.7 (d，2H) ’ 2.3 (m, 2H)，1.75 (m， 15 4H)。第29例 • 胺基甲酸卜「4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基甲基1-2-(4-甲氣某 -苯乳基)-乙基酉旨依循第27例所示的程序，使用縮水甘油基4-曱氧基苯 20 基醚而非1，2-環氧-3-苯氧基丙烷作為反應物，而得胺基甲酸1-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基醋。 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) <5 7.95 (dd, 2H) >7.15 (m, 2H)，6.85 (m, 4H) ’ 5.15 (m，1H) ’ 5.1 (br，2H)，4.1 (m，2H)， 44 3.75 (s，3H)，3.2 (m，1H)，3.05 (m，2H)，2.75 (d，2H)，2.35 (m，2H)，1.85 (m，4H)。第30例胺基甲酸2-(4-特-丁基-笨氧基)-1-Γ4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶 5 -1-基甲基1-乙基酯依循第27例所示的程序，使用4-特-丁基苯基縮水甘油醚而非1,2-環氧-3-苯氧基丙烷作為反應物，而得胺基甲酸 2-(4-特-丁基-苯乳基）-1-[4-(4-亂-苯甲酿基）-°底σ定-1 -基甲基]-乙基酯。 10 *H-NMR (CDC13 > 200 MHz) 5 7.95 (dd, 2H) > 7.3 (d, 2H)，7.15 (t，2H)，6_9 (d，2H)，5·25 (br，2H)，5.2 (m，1H)， 4.15 (m，2H)’ 3.2 (m, 1H)，3.05 (m，2H)，2.7 (d, 2H)，1.8 (m， 4H)，1.3 (s，9H)。第31例 15 吡咯烷-1-羧酸l-「4-(4-氟-笨甲醯基)-哌啶-1-某甲某1-2-茉氫

Ba 依循第27例所示的程序，使用吡咯烷而非氫氧化銨作為反應物，而得ntbp各院-1 -竣酸1-[4-(4-氣-笨曱酿基)-α辰。定-1 _ 基甲基]-2-苯氧基-乙基酯。 20 *H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) (5 7.99 (dd, 2H) > 7.17 (m, 4H)，6.86 (d，2H)，5.23 (m，1H)，4.18 (m，2H)，3_35 (m， 5H) ’ 3.1 (m，2H)，2_82 (d, 2H)，2.45 (m, 2H) ’ 1_9 (m，8H)。第32例呱啶-1-羧酸l-「4-(4-氟-茉甲醯基)-哌啶-1-基甲基1-2-茉氣某 45 1334413 5 • •乙基酯依循第27例所示的程序，使用哌啶而非氫氧化銨作為反應物，而得哌啶-1-羧酸1-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙基酯。 'H-NMR (CDC13 ' 200 MHz) ά 7.99 (dd, 2H) >7.18 (m, 4H)，6.86 (dd，2H)，5·18 (m，1H)，4.18 (m，2H)，3.4 (m， 4H)，3_2 (m, 1H)，3_04 (m，2H)，2.7 (d，2H)，2.3 (m, 2H)， 1.8 (m, 4H)，1_55 (m, 6H)。第33例 10 0 嗎啉-4-羧酸1-丨4-(4-氟-苯甲醯基）-呱啶-1-基曱某1-2-茉氫某 -乙基酯依循第27例所示的程序，使用嗎啉而非氫氧化銨作為反應物，而得嗎啉-4-羧酸1-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基甲基]-2-苯氧基-乙基酉旨。 15 • W-NMR (CDC13，200 MHz) 5 7.98 (dd，2H)，7.2 (m， 4H)，6.86 (m，2H)，5.2 (m，1H) ’ 4.18 (m，2H)，3.65 (m，4H)， 3.5 (m，4H)，3.2 (m，1H)，3.07 (m，2H)，2.73 (d，2H)，2.36 (m，2H)，1.85 (m, 4H)。第34例 20 (4-氣-笨基）-{l-「2-甲氧基-2-(4-墙基-笨基）-乙基1-σ底咬-4-基}_甲酮；鹽酸鹽 4-(4-氟苯甲醯基)哌啶(5毫莫耳）與2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷(5毫莫耳）之一混合物，於30毫升異丙醇中進行迴流4小時。該溶液然後在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙 46 1334413 酸乙酯稀釋之。然後以鹽水清洗該混合物，所產生的有機層於真空中乾燥及濃縮。將粗製產物溶於二氯曱烷(50毫升) 中，及於0°C添加曱磺醯氣(2當量）與三乙基胺（3當量）。該反應混合物於室溫中攪拌i小時。該溶液然後在旋轉式蒸發 5 器上進行濃縮，及溶於四氫呋喃（50毫升）中，添加三乙基胺 (3當量），接著添加過量的甲醇（大於10當量）。在80°C攪拌 12小時之後，該溶液在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙酸乙酯稀釋之。以二氣甲烷萃取有機層3次，及於真空中乾燥及濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（乙酸乙醋：己烧= 1:2) 10 加以純化。將所得的（4-氣-本基）-{ 1 -[2-甲乳基-2-(4-硝基_ 苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮溶於二氣甲烷中，該溶液以位於乙基醚中的鹽酸溶液加以處理。將所產生的沈澱物濾出’而得(4-氣-苯基)-{1-[2-曱乳基-2-(4-石肖基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮的鹽酸鹽。 15 !H-NMR (DMSO-d6 > 200 MHz) δ 11.1 (br, 1Η) > 8.2 (m, 2H)，8·0 (m，2H)，7.5 (m，2H)，7.2 (m，2H)，4.5 (m，1H)， 3.4 (s，3H)，3·2 (m，2H)，2.9 (m，1H)，2.8 (m，1H)，2.5 (m， 1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第35例 20 笨基甲氧基-2-(4-石為基-笨基）-乙基1-°底唆 -4-基丨-甲酮依循第34例所示的程序，使用（S)-4-硝基苯乙烯化氧而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得（5)-(4-氟-苯基)-{1 - [2-曱乳基-2-(4-石肖基-本基)-乙基]-α底唆-4-基}-甲 47 13.34413 綱。 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 8.3 (m, 2H) » 8.0 (m, 2H)，7·5 (m，2H)，7.2 (m，2H)，4.5 (m, 1H)，3.5 (s，3H)， 3.2 (m，2H)，2.9 (m，iH)，2 8 (m，1H)，2 5 (m，1H) , 2 3 (m， 5 2H)，1.8 (m, 4H)。第36例 (Κ·)-(4--ΙΙ=ΙΙ基曱氣基-2-(4-础某茉基v乙篡哈 -4-基丨-甲酮依循第34例所示的程序，使用（R)_4·硝基苯乙烯化氧而 10非2-(4-硝基-苯基)氧雜環丙烷作為反應物，而得氟· 苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)_乙基]•哌啶基卜甲酮。 ]H-NMR (CDCI3 ^ 200 MHz) 5 8.2 (m, 2H) »8.1 (m 2H) ’ 7.7 (m，2H)，7.3 (m，2H)，4.5 (m，1H) ’ 3.4 (s，3H)， 15 3.3 (m，2H)，2.9 (m，1H)，2.8 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m 2H)，1，8 (m，4H)。第37例〇-丨2-乙乳基-2-(4-硝基-茉盖乙某ι·喊P定·4·: 基)-甲酮 20 依循第34例所示的程序，使用乙醇而非甲醇作為反物

而得{1-[2-乙氧基-2-(4-硝基-苯基）_乙基]_哌啶4 基}·(4-氟-苯基)-甲酮。'H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) ^ 8.3 (m, 2H) . 8.〇 (m 2H) ’ 7.7 (m，2H) ’ 7_2 (m，2H)，4.5 (m，1H)，3.4 (q, 2H)， 48 1334413 3.2 (m，2H)，2.9 (m，1H) ’ 2.8 (m，1H)，2 5 (m，1H)，2 3 (m 2H) ’ 1.8 (m，4H) ’ 1.2 (t，3H)。第38例 (4-氟-苯基)-{1-_£2邊也14^4_硝某_芏某)_,▲其卜十^^ 5 基丨-甲酮依循第34例所示的程序，使用異丙醇而非甲醇作為反應物’而得(4-1-苯基)_{1_[2_異丙氧基_2_(4石肖基苯基)乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。 H-NMR (CDC13，200 MHz) <5 8.2 (m，2H)，8.0 (m, 10 2H) ’ 7.6 (m，2H) ’ 7.1 (m, 2H)，4.7 (m, 1H)，3.5 (m，1H)， 3.2 (m，2H)，2.9 (m，1H)，2.8 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m， 2H)，1.8 (m，4H)，1.1 (dd，6H)。第39例 {_1-丨2-環戍氣某-2-(4-硝基-装某v乙某μ喩啶冰基^⑷率^ 15 基)-甲酮依循第34例所示的程序，使用環戊醇而非曱醇作為反應物，而得{1-[2-環戊氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶 -苯基)-甲酮。 iH-NMR (CDC13，200 MHz) (5 8·2 (m，2Η)，8.0 (m, 20 2H) ’ 7.5 (m，2H)，7_1 (m，2H)，4·6 (m，1H)，3.8 (m，1H)， 3.2 (m，2H) ’ 2.9 (m，1H)，2.8 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m， 2H)，1·7 (br，14H)。第40例 11 卞乳基-2-(4-硝基-未基）-乙基喻咬-4-基}-(4-氟.-苹 49 1334413 基)-甲酮 . 依循第34例所示的程序，使用节基醇而非甲醇作為反應物’而得{1·[2_节氧基-2-(4-石肖基-苯基)-乙基]♦定冰基}-(4-氣-苯基)-甲_。 5 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) 5 8.3 (m, 2H) > 8.0 (m, 2H) ’ 7.6 (m，2H) ’ 7.3 (m，5H) , （m，2H)，4 7 (m，2H)， 4.4 (m，1H)，3.2 (m，2H)，2.9 (m，2H)，2.5 (m, 1H)，2.4 (m， 2H)，1.8 (m，4H)。 • 第41例 10 乙基-苯氧基-乙基v喩咭_4-某}-(4-蟲基甲酮 ' 依循第34例所示的程序，使用4-乙基苯乙烯化氧而非 • 2_(4_硝基-笨基）氧雜環丙烷作為反應物，而得{1-[2-(4-乙基 -苯基)-2-甲氧基-乙基]•哌啶·4_基卜(4_氟_苯基甲酮。 15 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) > 7.2 (m, 6H)，4.4 (m，1H)，3.3 (s，3H)，3.1 (m，3H)，2.8 (m, 1H)， ® 2·7 (q，2H)，2‘5 (m，1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m，4H)，1.2 (t， 3H)。第42例 20 l_s)-{.H2-(4-乙基-苯基)_2_甲氰某-己某欣啶·4_基w4·!!,: 笨基)-甲酮依循第34例所示的程序，使用（s)_4-乙基苯乙烯化氧而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得 (3)-{1-[2-(4-乙基-苯基)_2-甲氧基_乙基]-旅咬-4-基}-(4-氟_ 50 1334413 苯基)-曱颜1。 'H-NMR (CDC13 » 200 MHz) 5 8.0 (m, 2H) > 7.2 (m 6H) ’ 4.4 (m，1H)，3.3 (s，3H)，3.1 (m，3H)，2.8 (m，1H)， 2.7 (q，2H) ’ 2.5 (m，1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m, 4H)，1.2 “ 5 3H)。 ’ 第43例苯基基-茉某)-2-甲氣基-乙某基甲酮依循第34例所示的程序，使用4-異丙基苯乙烯化氧而 10非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4·氟-苯基Hl-[2-(4-異丙基-笨基)_2甲氧基乙定_4_基卜甲酮0 ^H-NMR (CDC13，200 MHz) 5 8.0 (m，2H)，7.2 (m， 6H)，4.4 〇n，1H)，3.3 (s，3H)，3 2 (m，3H)，2 9 (m，2H)，’ 15 2.5 (m，1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第44例基笨基）2甲氫其々竿1略啶-4-某}-甲_ 依循第34例所示的程序，使用（s) 4異丙基苯乙稀化氧 2〇而非2_(4_石肖基_苯基）氧雜環丙院作為反應物而得⑻_(4_ 軋-苯基）-{1-[2-(4-異丙基_苯基)_2_甲氧基乙基底啶_4· 基}-甲酮。 'H-NMR (CDC13 ’ 200 MHz) 5 8.0 (m，2H)，7.2 (m， 6H) M.4 (m, 1H)，3.3 (s, 3H)，3.2 (m, 3H)，2.9 (m, 2H) / 51 1.334413 2·5 (m，1H)，2_3 (m，2H) ’ 1.8 (m，4H)。第45例 1 -(2-甲氧棊-2_茶哌啶_4_篡1-甲一鹽酸鹽 5 依循第34例所示的程序，使用2-萘化氧而非2_(4_硝基- 笨基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4_氟_苯基甲氧基'2-萘-：2-基-乙基)-"底咬冰基]•甲酮的鹽酸鹽。 'H-NMR (DMS0-d6 > 200 MHz) S 10.8 (br, 1H) > 8.0 (m, 2H)，7.9 (m，4H)，7.5 (m，3H) ’ 7.1 (m，2H)，4_5 (m, 1H) ’ 10 3.4 (s，3H)，3.2 (m，4H)，2.9 (m，1H)，2.6 (m, 1H)，2.3 (m， 1H) ’ 1.8 (m，4H)。第46例 (S)-(4-氟-茉基甲氣基-2·慕-2-某-乙篡味咬-4_某1· 甲酮；鹽酸鹽 15 依循第34例所示的程序，使用（S)-2-萘化氧而非2-(4- 硝基-苯基）氧雜環丙烧作為反應物，而得（s)_(4_ i _苯基)-[1-(2-甲氧基-2-萘-2-基-乙基)-"底咬-4-基]-甲酮的鹽酸 rrAt 鹽0 'H-NMR (DMSO-d6 » 200 MHz) δ 10.8 (br, 1H) > 8.1 (m> 20 2H) ’ 7.9 (m，4H)，7.5 (m，3H)，7.1 (m，2H)，4,5 (m，1H)， 3.4 (s，3H)，3.1 (m，4H)，2.9 (m, 1H)，2.6 (m，1H)，2.4 (m， 1H)，1.8 (m, 4H)。第47例 {l-「2-(3,4-二甲基-笨基)-2-甲氣基-乙基1-°底1 52 苯基)-甲酮依循第34例所示的程序，使用3,4-二甲基苯乙烯化氧而非2-(4-硝基-苯基)氧雜環丙烷作為反應物，而得{1-[2-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱氧基-乙基]-°爪咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲 5 酮。 ^-NMR (CDC13 ’ 200 MHz) 6 8.0 (m，2H)，7_1 (m， 5H)，4·3 (m，1H)，3.2 (m，6H)，2.9 (m，1H)，2.5 (m，1H)， 2·2 (m, 8H)，1.8 (m，4H)。第48例 10 Π-「2-(4-氣-苯某V2-甲氣某-乙某1-。展啶-4-基}-(4-氤-茉某）- 甲酮依循第34例所示的程序，使用4-氯苯乙烯化氧而非 2-(4-硝基-笨基）氧雜環丙烷作為反應物，而得{1-[2-(4-氯-苯基)-2-曱氧基-乙基]-°底。定-4-基}-(4-氣-苯基)-甲嗣。 15 'H-NMR (CDC13 » 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) > 7.2 (m, 6H)，4.3 (m, 1H)，3.3 (m，5H)，2.9 (m, 1H)，2.7 (m，1H)， 2·4 (m，1H)，2.2 (m，2H)，1_9 (m, 4H)。第49例 (4-氟-茉某V「l-(2-甲氣基-2-嘍吩-2-某-乙某)-。展啶-4-基1-甲酮 20 依循第34例所示的程序，使用2-噻吩-2-基-氧雜環丙烷而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4-氟-苯基)-[1-(2-曱氧基-2-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。 'H-NMR (CDC13 5 200 MHz) 5 8.0 (m, 2H) > 7.1 (m, 5H)，4.6 (m，1H)，3.4 (s，3H)，3.0 (m，6H)，2.4 (m，2H)， 53 U34413 18 (m，4H)。第5 0例苯基）-{L·!2·甲1基-2-(4-三氤甲美-茉基）-乙篡1-咍嘧基丨-甲酮

依循第34例所示的程序，使用4_三氟甲基苯乙烯化氧而非2-(4-硝基·苯基)氧雜環丙烷作為反應物，而得(4氟_苯基)-{1-[2-曱氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)·乙基]•哌啶_4_基}_ 甲蜩。 iH-NMR (CDC13，200 MHz)占 8.0 (m，2H)，7.6 (m， 2H)，7.4 (m，2H) ’ 7.1 (m，2H)，4.4 (m，1H)，3.3 (s, 3H)， 3.〇 (m，2H)，2.9 (m，1H) ’ 2.8 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.2 (m, 2H)，1.8 (m, 4H)。第51例苯基)-{l-【2-甲氣基-2-(4-甲氣基-苯基)-乙基嘴戍-4 15 甲酮依循第34例所示的程序，使用4-曱氧基苯乙烯化氧而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4氟笨基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)_乙基]基卜甲酮。 20 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) 5 8.0 (m, 2H) » 7.2 (m 4H)，6.8 (m，2H)，4.3 (m，1H)，3.8 (s，3H)，3.2 (s，3H)， 3.1 (m，3H)，2.8 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m 4H)。，第52例 54 1334413 4-{2-丨4-(4-虱-4甲醯暮基H甲1華乙某卜茉甲賠依循第34綱科料，❹4彻環祕基_苯甲猜而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物而得 4-{2-[4-(4·氟·苯曱醯基)_呢咬·!·基31_甲氧基乙基}_苯甲 5腈。 'H-NMR (CDC13 » 200 MHz) ^ 8.0 (m, 2H) > 7.6 (m, 2H)，7.4 (m，2H) ’ 7·0 (m，2H)，4.4 (m，1H)，3.0 (br，8H)， 2.4 (br，4H)，1.8 (m，3H)。第53例 10 苯基)-2_甲窗篡心基]-被啶 _4-基}-甲醜依循第34例所示的程序，使用2-(4-甲項醯基-苯基)-氧雜環丙㈣非2·㈣基)氧雜環稅料反應物，而得 (4-1-苯基)-{1-[2-(4-甲續醯基_苯基)_2_甲氧基-乙基]_α底咬 15 -4-基}-甲綱。 H-NMR (CDC13 . 2〇〇 MHz) 5 8.0 (m, 4H) * 7.5 (m, 2H) ’ 7.1 (m，2H)，4.5 (m，1H)，3 4 (s，3H)，3 〇 (s，3H)， 2·8 (m，3H) ’ 2·5 (m，1H)，2,3 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第54例 2〇三氟甲氳某-草篡V乙基1-哌咬-4-甚·}-甲西a p健第34例所示的程序，使用2-(4三i甲氧基苯基)_ f雜環丙烧而非2咖肖基_苯基)氧雜環丙烧作為反應物，而付(4_氣-本基)-{1-[2-甲氧基_2 (4三氟曱氧基苯基)乙基]_ 55 13.34413 哌啶-4-基}-曱酮。 *H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) 5 8.0 (m, 2H) > 7.2 (m, 6H)，4.4 (m，1H)，3.2 (m, 7H)，2·8 (m, 1H)，2.5 (m，1H)， 2.3 (m, 2H)，1.8 (m，4H)。 5 第55例 (4-氣-本基1-(2-甲氧基-之-口比p定-2-基-乙基)-°底°定-4-基1-甲鋼依循第34例所示的程序，使用2-氧雜環丙烷基-吡啶而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4-氟-苯基)-[1-(2-甲乳基-2-n比。定-2-基-乙基)-α辰。定-4-基]-曱嗣。 10 !H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) 5 8.4 (m, 1H) > 7.9 (m, 2H)，7.6 (m, 2H)，7.3 (m，1H)，7.0 (m，3H)，4.5 (m, 1H)， 3.0 (m, 7H)，2.8 (m, 2H)，2.1 (m，2H)，1.8 (m，4H)。 • 第56例 (4-乱-笨基)-「l-(2-甲乳基-2-p奎嚇^-2-基-乙基底0定-4-基1-甲嗣 15 依循第34例所示的程序，使用2-氧雜環丙烷基-喳啉而非2-(4-硝基-苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4-氟-苯 β 基)-[1-(2-甲氧基-2-喳啉-2-基-乙基)-哌啶-4-基]-甲酮。 'H-NMR (CDC13 5 200 MHz) (5 8.2 (m, 2H) ^ 8.0 (m, 2H)，7.8 (m, 2H)，7·6 (m，2H)，7.1 (m，1H)，4.7 (m, 1H)， 20 3.4 (s，3H)，3_2 (m，3H)，2.9 (m，1H)，2.7 (m，1H)，2.3 (m， 2H)，1.9 (m, 4H)。第57例 (4-氯-茉基甲氣某-2-(4-硝某-茉基）-乙基1-呱啶-4-基}-曱酮 56 1334413 依循第34例所示的程序’使用4-(4-氣苯甲醯基)哌啶而非4-(4-氟苯甲醯基）哌啶作為反應物’而得（4-氯·苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-笨基)-乙基]-哌啶-4-基}_甲酮。 lH-NMR (CDC13 * 200 MHz) 08.2 (m, 2H) « 7.8 (m, 5 2H) ’ 7.2 (m, 4H) ’ 4.4 (m, 1H)，3.3 (s, 3H)，3.1 (m，2H)， 2.9 (m，1H) ’ 2.8 (m，1H)，2.4 (m，1H)，2·2 (m，2H)，1.8 (m， 4H)。第58例 jl-「2-甲氣基-2-(4-石肖基-笨基)-乙某1-g辰咬-4_臬}_對·甲装某 10 -曱酮依循第34例所示的程序，使用4-(4-曱基笨曱醯基瓜咬而非4-(4-氟苯甲醯基)》底啶作為反應物，而得{bp·甲氧基 -2-(4-硝基-苯基)-乙基;μ底啶_4_基卜對_甲苯基_甲_。 !H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) 5 8.2 (m, 2H) » 7.8 (m, 15 2H) ’ 7.4 (m，2H)，7.2 (m，2H)，4_5 (m，1H)，3.3 (s，3H)， 3.1 (m，2H)，2.9 (m，1H) ’ 2.8 (m，1H)，2.6 (m, 1H)，2.3 (m， 2H)，1.8 (m, 4H)。第59例氟-苯棊)-丨1-(2-匕_氩^^笨氧基丙某基1甲 20 酮；鹽酸_ 4-(4-敦苯曱醯基)。底邻毫莫耳)與υ•環氧％苯氧基丙烧(5宅莫耳)之-混合物，於職升異丙醇中進行迴流4 小時。該溶液然後在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙酸乙醋稀釋之。然後以鹽水清洗該混合物，所產生的有機層 57 1334413 5 • 10 • 於真空中乾燥及濃縮。將粗製產物溶於四氫呋喃（50毫升）中，及添加0°C的氫化鈉(2當量）。該反應混合物於室溫中攪拌10分鐘。接著在該溶液中添加過量的碘乙烷（大於3當量）。在25°C攪拌1小時之後，該溶液在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙酸乙酯稀釋之。以二氣甲烷萃取有機層3 次，及於真空中乾燥及濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（乙酸乙酯：己烷= 1:2)加以純化。將所得的（4-氟-苯基）-[1-(2-乙乳基-3-苯氧基-丙基)-°底。定-4-基]-甲嗣溶於二氯曱烧中’該溶液以位於乙基醚中的鹽酸溶液加以處理。將所產生的沈澱物濾出，而得(4-氟-苯基)-[1-(2-乙氧基-3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-曱酮的鹽酸鹽。 !H-NMR (CDC13 * 200 MHz) 5 12.0 (br, 1H) > 8.0 (m, 2H)，7·2 (m，4H)，6.8 (m，3H)，4.7 (m，2H)，4.2 (m，2H)， 3.8 (m，4H)，3.3 (m，6H)，2.6 (m，3H)，2.2 (m, 2H)。 15 第60例 (4-氣-笨基甲氧基-3-笨氧基-丙基)-σ^σ定-4-基1-甲嗣 • 依循第59例所示的程序，使用碘曱烷而非碘乙烷作為反應物’而得(4-亂-苯基)-[1·(2-甲乳基-3-苯乳基-丙基)-。底啶-4-基]-甲酮。 20 !H-NMR (CDCI3 » 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) » 7.3 (m, 2H)，7.1 (m，2H)，6.9 (m，3H)，4.2 (m，2H)，3.7 (m，1H)， 3.5 (m，3H)，3.2 (m，1H)，3.0 (m，2H)，2.6 (m，2H)，2.2 (m， 2H)，1.8 (m, 4H)。第61例 58 1334413 苯基笨氣篡_雨基、.略咭-4_们_ 甲酮依循第59例所示的程序，使用⑻]，2環氧_3_苯氧基丙烧與峨曱烧作為反應物而非1>2_環氧_3苯氧基丙烧與蛾乙 5院’而得(S)-(4-氟-苯基叩必甲氧基_3苯氧基_丙基)呢啶 -4·基]-甲嗣。 H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) > 7.3 (m, 2H) ’ 7·1 (m, 2H)，6.9 (m，3H)，4.2 (m, 2H)，3.7 (m，1H)， 3.5 (m，3H) ’ 3.2 (m，1H)，3.0 (m，2H)，2.6 (m，2H)，2.2 (m， 10 2H)，1.8(m，4H)。第62例 (EK4-氟-苯基）-Π-(2-甲氧基-3-茉氫篡-丙某）-喩嗦_4_基1_ 甲酮依循第59例所示的程序，使用（幻_丨，2_環氧_3_笨氧基丙 15烷與碘曱烷作為反應物而非1，2-環氧-3-苯氧基丙烷與碘乙烧，而得(R)-(4-敗-苯基)-[1-(2·甲氧基_3_苯氧基·丙基>π辰咬 -4-基]-甲酮。 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) > 7.3 (m? 2H)，7.1 (m，2H)，6.9 (m，3H)，4·2 (m，2H)，3.7 (m，1H)， 20 3.5 (m，3H) ’ 3.2 (m，1H)，3.0 (m，2H)，2.6 (m，2H)，2.2 (m， 2H)，1.8 (m，4H)。第63例笨基）-「l-(2-甲氣基-3-(4-氩-茉氫基）-丙某1 基1-甲酮 59 1334413 依循第59例所示的程序，使用使用4-氯苯基縮水甘油醚與碘曱烷作為反應物而非1,2-環氧-3-苯氧基丙烷與碘乙烧，而得(4-氣-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-氯-苯氧基)-丙基)_ °底。定-4-基]-曱酮。 5 'H-NMR (CDC13 » 200 MHz) δ 8.2 (m, 2H) » 8.0 (m, 2H)，7.5 (m，2H)，7.2 (m，2H)，4.5 (m，1H)，3.4 (s，3H)， 3.2 (m，2H)，2.9 (m，1H)，2.8 (m, 1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m, 2H)，1.8 (m, 4H)。第64例 10 (4-氟-笨基MM2-甲氧基-3-(4-甲氣基-笨氣基)-丙基欣啶 -4-基1-甲酮依循第59例所示的程序，使用使用縮水甘油基4-甲氧基苯基醚與碘甲烷作為反應物而非1，2-環氧-3-苯氧基丙烷與碘乙烷，而得(4-氟-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯氧 15 基)-丙基基]·甲嗣。 *H-NMR (CDC13 » 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) » 7.2 (m, 2H)，6.8 (m，4H)，4.0 (m，1H)，3.8 (s，3H)，3.7 (m，1H)， 3.6 (s，3H)，3.0 (m，2H)，2.8 (m，3H)，2.2 (m，3H)，1.8 (m， 4H)。 20 第65例 (4-氣-苯基Ml-(2-甲氣基-3-(2-甲基-茉氣基)-丙某)-喩啶-4-基1-甲酮依循第59例所示的程序，使用使用縮水甘油基2-甲基苯基醚與碘甲烷作為反應物而非1,2-環氧-3-苯氧基丙烷與 60 1334413 碘乙烷，而得(4-氟-苯基)-[1-(2-甲氧基-3-(2-曱基-苯氧基)-丙基)-哌啶-4-基]-甲酮。 'H-NMR (CDC13 5 200 MHz) 5 8.0 (m, 2H) » 7.2 (m, 4H)，6·9 (m，2H)，4.1 (m，3H)，3.8 (m，2H)，3.5 (m，3H)， 5 3.2 (m，1H) ’ 3.0 (m，2H)，2.6 (m，4H)，2.2 (m，1H)，1.8 (m， 4H)。第66例 (4-氟-笨基Ml-〔2-甲氣某-3-(4-特-丁某-茉氣基)-丙某Vi啶 -4-:¾甲嗣 10 依循第59例所示的程序，使用使用4-特-丁基苯基縮水甘油醚與碘甲烷作為反應物而非1，2-環氧-3-苯氧基丙烷與蛾乙烷，而得(4-氟-苯基)-[l-(2-甲氧基-3-(4-特-丁基-苯氧基)-丙基)-°底。定-4-基]-甲酮。 •H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) > 7.3 (m, 15 2H)，7.2 (m，2H)，6.9 (m，2H)，4.1 (m，3H)，3.8 (m，1H)， 3.5 (s，3H) ’ 3.1 (m, 2H)，2.6 (m，2H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m, 4H) ’ 1.3 (m, 9H)。第67例苯基M 二瑞基-茉1基)-丙基)-喩啶-4-20 基1-甲酮依循第59例所示的程序，使用使用4硝基苯基縮水甘油越與蛾甲统作為反應物而非12·環氧_3_苯氧基丙烧與蛾乙燒，而得(4-氟-苯基叩仆甲氧基_3 (4硝基苯氧基)丙基)-°底咬-4-基]-甲綱。 61 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) (5 8.2 (m, 2H) · 8.0 (m, 2H) ’ 7.2 (m, 4H)，4.2 (m，2H)，3.8 (m, 1H)，3.5 (s, 3H)， 3.2 (m，1H) ’ 3.0 (m，2H)，2.6 (m，2H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m， 4H) 〇第68例座Ai苯基HH2-良氧基·3·茉氣基-丙某呱啶冰基1_甲

Igj鹽酸鹽依循第59例所示的程序，使用使用碘丙烷而非碘乙烷作為反應物’而得(4-氟-苯基)_[ι_(2-丙氧基-3-苯氧基-丙基)-°底咬-4-基]-甲酮的鹽酸鹽。 •H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) (5 12.4 (br, 1H) » 8.0 (m, 2H) ’ 7.3 (m，4H)，6·9 (m，3H)，4.7 (m，1H)，4.1 (m，3H)， 3.7 (m，4H)，3.3 (m，4H)，2.8 (m，2H)，2.1 (m，4H)，1.0 (m, 3H) 〇第69例 (diA-苯基HH2-丁氧基·3-笼氮某-丙甚味啶·4_基甲 IU鹽酸鹽依循第59例所示的程序，使用使用碘丁烷而非碘乙烷作為反應物，而得(4-氟-笨基丁氧基·3_苯氧基-丙基)-哌啶-4-基]-曱酮的鹽酸鹽。 'H-NMR (CDCI3 - 200 MHz) 5 12.0 (br, 1H) » 8.0 (m, 2H) ’ 7.2 (m，4H) ’ 6.9 (m，3H)，4·4 (m，1H)，4.0 (m, 3H)， 3.8 (m，4H)，3.3 (m，5H)，2.7 (m，2H)，2.1 (m，2H) ’ 1.4 (m， 3H)，0.9 (m，3H)。丄334413 第70例 5 10 15 20 63 基)-{l-[2-(4-異丙基-苯基）.2_[12,4]_三唑_丨_基-乙基]_哌啶 -4-基}-甲_溶於二氯甲烷中，該溶液以位於乙基醚中的鹽酸溶液加以處理。將所產生的沈澱物濾出，而得(4_氟_苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基三唑_丨_基_乙基]_哌啶 -4-基}-甲酮三鹽酸鹽。 'H-NMR (DMS0-d6> 200 MHz) (5 1.14 (d, 6H) > 1.93 (m, 4H)，2.89 (m，1H)，3.16 (m，2H)，3·71 (m，4H)，4.39 (m, 1H) ’ 5.82 (br，2H)，6.59 (d，1H)，7.32 (m，6H)，8.09 (t，2H)， 8.25 (s，1H)，9.08 (s，1H)，11.17 (br，1H)。第72例 £ii 氟-苯基）-Γ1-(2-笑某-2-Γ1.2.41-三峽-1-某-已某基1-甲酮依循第71例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧而非 2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4_氟_苯基)-[1-(2-苯基-2-[1，2,4]-三唾-1-基-乙基)-〇底咬-4-基]-甲酮。 i-NMR (CDC13，200 MHz)(51.72 (m，4H)，2.28 (m， 2H)，2.79 (d，1H)，2.95 (d，1H)，3.01 (d，1H)，3·16 (m，1H)， 3.41 (q，1H)，5.52 (q，1H) ’ 7.09 (t，2H)，7.29 (m，5H)，7·91 (t，2H)，7.96 (s，1H)，8.25 (s，1H)。第73例 1Η2-(3,4-二曱基-笨基）-2-「l,2.41-三吔-1-基乙某1-喩嘧基}-(4-氤-茉基)-甲酮依循第71例所示的程序，使用使用3,4-二甲基苯乙烯化氧而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得 1334413 {l-[2-(3,4-二甲基_ 苯基)_2-[l，2,4]-三唑-1-基-乙基]-0底啶-4-基}_(4_氣-苯基)-曱嗣。 W-NMR (CDC13 ’ 200 ΜΗζ)6 1·76 (m，4H)，2.25 (s， 6H) ’ 2.33 (m，2H)，2.80 (d，1H) ’ 2.97 (m，2H)，3.17 (m， 5 1H)，3.39(q，1H) ,5.48 (q，1H)，7.11 (m，5H)，7.92 (m，3H)， 8.22 (s，1H)。第74例士氟-笨基Ml-(4-芏基-2-Γ1.2.41-三唑-1-基-乙某）-呱啶基1-甲酮 · 10 依循第71例所示的程序，使用使用2-苯乙基-氧雜環丙院而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烧作為反應物，而得 ΐ-苯基 )-[1-(4-苯基-2-[1，2,4]-三唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]- 1 甲酮。 _ 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) d 1,74 (m, 4H) » 2.18 (m, 15 2H) ’ 2.32 (m, 2H)，2·54 (m，2H)，2.71 (t，1H)，2·87 (m，1H)， 3.12 (m，1H) ’ 3.57 (m，2H)，4.27 (m，1H)，7.21 (m，7H)， 7·92 (m，4H)。籲第75例特-丁基-茉基）-2-Γ1.2.41-三唑-1-某-乙某1-喩啶-4-2〇基W4-顧茉某V甲酮依循第71例所示的程序，使用使用4-特-丁基苯乙烯化氧而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烧作為反應物，而得 {1-[2-(4-特-丁基-苯基）-2-[1，2,4]-三咬-1·基-乙基]-β底咬-4· 基}-(4-氟-苯基)-甲_。 65 1334413 'H-NMR (CDC13 » 200 MHz) 5 1.27 (s, 9H) » 2.73 (m, 4H)，2.25 (m, 2H)，2.77 (d, 1H)，2.97 (m, 2H)，3.14 (m, 1H)，3.39 (q，1H) ’ 5.49 (q，1H)，7.09 (t, 2H)，7.29 (q，4H)， 7.94 (m，3H)，8.21 (s, 1H)。 5 第76例 U-『2-(2-氣-笨基三砷-1-某乙某1-呱。定-4-某1(4-氟-笨基)-甲酮依循第71例所示的程序，使用使用2-氯苯乙烯化氧而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得 10氣-苯基）-2-[1，2,4]-三唑_1_基·乙基]-哌啶_4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮。 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) (5 1.73 (m, 4H) > 2.31 (m, 2H) ’ 2.80 (d，1H)，2.95 (q，1H)，3.09 (m，2H)，3.39 (q，1H)， 6.05 (q，1H)，7_09 (t，2H)，7,26 (m，2H)，7·37 (m，2H)，7.89 15 (q，2H) ’ 7.95 (s，1H)，8.27 (s，1H)。第77例 (4-氟笨基）-Π-「2-Γ4-硝某-笑某V2-H.2.41-三唑-1-某-乙某]^ g底啶-4-基卜甲酮依循第71例所示的程序，使用使用4-硝基苯乙烯化氧 20而非2_(4·異丙基苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4-氟_ 苯基)-{1-[2·(4-硝基-苯基)-2-[1，2,4]-三唑-1-基-乙基]-哌〇定 -4-基}-甲酮。 iH-NMR (CDC13，200 ΜΗζ)5 1.74 (m，4Η)，2.31 (q， 2H)’2_81 (d，1H)，2.93 (m，1H)，3.11 (m，2H)，3.36 (q，1H)， 66 1334413 5-59 (m, 1H)，7.12 (t, 2H)« 7.49 (d, 2H)，7.92 (m, 3H)« 8.19 (m，2H)，8.29 (s, 1H)。第78例 • 141复基-2-『l，2,仆三啶 5 -4-基1-甲西η 依循第71例所示的程序，使用使用2-茶化氧而非2_(4_ 異丙基苯基）氧雜環丙烷作為反應物，而得（4_氟苯基Hl-(2-萘-2-基-2-[1，2,4]-三哇小基-乙基)-呢咬·4·基]-甲酮。 10 !H-NMR (CDC13 * 200 MHz) (5 1.79 (m, 4H) - 2.33 (m, 2H)，2.85 (d，1H)，3·1〇 (m，3H)，3.57 (m，1H)，5 73 (m, 1H) ’ 7.12 (t，2H) ’ 7.49 (m，3H) ’ 7.85 (m，7H)，8.29 (s，1H)。第79例 (4二苯基坐·卜基^^三顧甲某鼓華 15 乙基l_p底咬-4-基}-甲醜依循第71例所示的程序，使用使用（三氟甲基苯乙烯化氧而非2-(4-異丙基笨基）氧雜環丙烷作為反應物，而得(4_ 氟-苯基)·{1-[2-[1，2,4]-三唑基·2_(4_三氟甲基_苯基)乙基]底咬-4-基}_曱網。 20 H-NMR (CDC13 ’ 200 MHz) <5 1.76 (m，4Η)，2.37 (m, 2H) ’ 2·81 (d，1H) ’ 3.01 (m，2H)，3.19 (m，1H)，3.39 (m， 1H) ’ 5_59 (m，1H) ’ 7.13 (，2H)，7.43 (d，2H)，7.63 (d，2H)， 7.91 (m，3H)，8.29 (s，1H)。第80例 67 1334413 苯基)41-(2-111:2-基-2-四唑-1-臬-乙篡V·啵啶_4·篡1_ 甲_ 依循第71例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧與四唑作為反應物而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烷與丨，2,4_三 5唑，而得(4-氟-苯基Hl-(2-苯基-2-基-2-四唑-1-基-乙基)_哌咬-4-基]-甲銅。 *H-NMR (CDC13 > 200 MHz) ά 1.75 (m, 4H) - 2.31 (m, 2H) ’ 2.79 (d，1H)，3.03 (m，3H)，3.18 (m，1H)，3.42 (q, 1H)， 5.79 (q，1H) ’ 7.07 (t，2H)，7.38 (m, 5H)，7.92 (t，2H)，8.79 10 (s，1H)。第81例 (4-氟-苯基)-『l-(2-苯基-2-某j-n yi三唑-1-暮说 -4-基1·曱Μ 依循第71例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧與丨，2,3_ 15三唑作為反應物而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙烷與三唑，而得(4-氟-苯基)-[ΐ·(2_苯基_2_基-2-[1，2,3]三唑-1-基-乙基底咬-4-基]-甲酿|。 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) 5 1.69 (m, 4H) » 2.27 (m, 2H) ’ 2.91 (q，2H)，3.13 (m，2H)，3·47 (m, 1H)，5.79 (q，1H)， 20 7·07 (t，2H)，7.25 (m，5H)，7.63 (d，2H)，7.91 (t，2H)。第82例 (4-氣-本基)-丨1 -(2-咕°坐-1-基-2-苯基-乙基)-°展咬_4·美ι·甲銅依循第71例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧與咪唑作為反應物而非2-(4-異丙基苯基）氧雜環丙院與1，2,4_三 68 1334413 。坐’而得(4-氣-苯基)-[1-(2-β·^°坐-1-基-2-苯基-乙基)-σ底α定-4-基]-甲酮。 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) 5 1.79 (m, 4H) * 2.22 (m, 2Η)，2·79 (d，1H)，2.99 (m, 2H)，3.11 (m，2Η)，5·29 (m, 1Η)， 5 7.05 (m, 6H)，7.29 (m，3H)，7.63 (s，1H)，7.93 (m，2H)。第83例碳酸1 -(4-乙基-苯基V2-丨4-(4-氟-笨甲醯基V哌啶-1 -基1-乙基酯甲基酯 4-(4-氟苯甲醢基）哌啶(5毫莫耳）與2-(4-乙基苯基)-氧 10 雜環丙烧(5毫莫耳）之一混合物，於30毫升異丙醇中進行迴流4小時。該溶液然後在旋轉式蒸發器上進行濃縮，及以乙酸乙酯稀釋之。然後以鹽水清洗該混合物，所產生的有機層於真空中乾燥及濃縮。將粗製產物溶於四氫呋喃（50毫升）中，及添加0°C的1，Γ-羰基二咪唑(2毫莫耳）。該反應混合物 15 於室溫中攪拌4小時。然後添加過量的0°C甲醇（10毫升）。在室溫中攪拌5小時之後，添加水以終止反應。以二氯甲烷萃取有機層3次，及於真空中乾燥及濃縮。藉由管柱層析法製得所產生的碳酸1 -(4-乙基-苯基)-2-[4-(4-氣-笨甲酿基)-°底咬-1 -基]-乙基醋甲基酉旨。 20 *H-NMR (CDC13 » 200 MHz) ¢5 7.9 (m, 2H) > 7.2 (m, 6H)，5.8 (m，1H)，3.8 (s, 3H)，3.0 (m, 4H)，2.6 (m，3H)， 2.2 (m，2H)，1.8 (m, 4H)，1.2 (m，3H)。第84例碳酸2-「4-(4-乱-笨甲酿基)-°底咬-1 -基1-1 -苯基-乙基S旨曱基自旨 69 1.334413 依循第83例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧而非 2-(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷作為反應物，而得碳酸2-[4-(4-氣-苯甲驢基)-°底咬-1-基]-1-苯基-乙基醋甲基醋。 !H-NMR (CDC13 > 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) > 7.3 (m, 5 5H)，7·1 (m, 2H)，5.9 (m, 1H)，3·8 (s, 3H)，3.0 (m, 4H)， 2·6 (dd，1H)，2.3 (m, 2H)，1.8 (m，4H)。第85例石炭酉交乙基酉旨2-[4-(4-乱-本甲酿基)-°底。定-1 -基1_ 1 -笨基-乙基酉§ • 依循第83例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧與乙醇 10 作為反應物而非2-(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷與甲醇，而得碳酸乙基S旨2-[4-(4-氣-苯甲酿基)-°底β定-1-基]-1-苯基-乙基醋。 - ]H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) δ 8.0 (m, 2H) » 7.3 (m, ； 5H)，7.1 (m，2H)，5·9 (m，1H)，4.2 (m，2H)，3·0 (m，4H)， 2.6 (dd, 1H)，2.3 (m，2H)，1.8 (m，4H)，1.3 (m, 3H)。 15 第86例石炭酉复2-|~4-(4-氣-笨甲醯基底口定-1 -基-1 -笨基-乙基酉旨丙基酉旨 ® 依循第83例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧與丙醇作為反應物而非2-(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷與曱醇，而得碳酸2-[4-(4 -氣-苯甲酿基)-α底。定-1 -基]-1 -苯基-乙基自旨丙基醋。 20 !H-NMR (CDCI3 > 200 MHz) δ 7.9 (m, 2H) > 7.3 (m, 5H)，7.1 (m，2H)，5.8 (m，1H)，4.1 (m，2H)，3.0 (m，4H)， 2.6 (dd，1H)，2.2 (m，2H)，1.8 (m，6H)，1.0 (m，3H)。第87例石炭酉交2 -「4-(4-氣-本甲醯基）°底咬-1 -基1 -1 -笨基-乙基酉旨異丙 70 丄334413 基酯依循第83例所示的程序’使用使用笨乙烯化氧與異丙醇作為反應物而非2-(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷與甲醇，而得碳酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]“_苯基_乙基酯異丙 5基酿。 iH-NMR (CDC13，200 MHz)d8.〇 (m，2H)，7 3 (m 5H) ’ 7.1 (m，2H)，5.8 (m，1H)，4·8 (m，1H)，3 〇 (m, 4H)， 2.6 (m，1H) ’ 2·2 (m，2H)，1.8 (m，6H)，1.3 (m，6H)。第88例 1〇遂漦2-f4-(4-氟笔f酿棊)-咪嗜二笨某_Λ某陆y A $ 依循第83例所示的程序’使用使用苯乙烯化氧與苯盼作為反應物而非2-(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷與甲醇，而得碳：酸2-[4·(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-笨基-乙基酯苯基酯。 · iH-NMR (CDC13，200 ΜΗζ)ό 8.0 (m，2Η)，7.4 (m， 15 7Ή) ’ 7·2 (m，5H)，5.9 (m，1H)，3.1 (m，4H)，2 7 (dd，出）， 2·3 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第89例鲁遗基酯2-『4-(4-氟-苯甲醯基底咬_ι·某[mi箕％依循第83例所示的程序，使用使用苯乙稀化氧與节基 2〇醇作為反應物而非2_(4_乙基苯基)·氧雜環丙烷與甲醇，而得石及酸节基g旨2-[4-(4-氣-本甲醯基)-吸咬-i_基]小苯基_乙基

Sg 〇 'H-NMR (CDC13 > 200 MHz) ^ 8.0 (m, 2H) « 7.4 (m, 1〇H)，7.1 (m，2H)，5·8 (m，1H) ’ 5.2 (m，2H)，3.0 (m, 4H)， 71 1334413 2.6 (dd，1H) ’ 2.2 (m，2H)，i 8 (m，4H)。第90例呱啶小基甲某^装某^^ _甲基酯 5 側第83例所示的程序，使用使用2·苯乙基·氧雜環丙烷而非2-(4-乙基苯基)_氧雜環丙烷作為反應物而得碳酸 1-[4-(4·氟-苯曱酿基卜底咬+基曱基]_3_苯基丙基酯甲基酯。 ]H-NMR (CDC13 ’ 2〇〇 ΜΗζ) δ 8.0 (m，2Η)，7.2 (m， 1〇 7H) ’ 4.9 (m，1H)，3·8 (s，3H)，3.0 (m，3H)，2.6 (m，4H)， 2.2 (m，2H) ’ 2.0 (m，2H)，1.8 (m，4H)。第91例疲-酸1-(3-氯-苯基)Ι2^(4-氤-茱甲醯某V唬晗-U早ι·7早— 酯異丙甚酷 15 依循第83例所示的程序，使用使用3-氣苯乙烯化氧與異丙醇作為反應物而非2·(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷與甲醇，而得碳酸1-(3-氣-笨基)_2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶基]-乙基醋異丙基醋。 'H-NMR (CDC13 » 200 MHz) 5 8.0 (m, 2H) > 7.3 (m, 20 々Η) ’ 7.1 (m，2H)，5.8 (m，1H) ’ 4.9 (m，1H)，3.0 (m，4H)， 2·6 (dd，1H) ’ 2.2 (m，2H) ’ 1.8 (m，4H)，1.3 (m，6H)。第92例 H 1-(4-亂-苯基）-2-f4-(4-氟-笨甲酿基定_1_基1_乙某

72 1334413 依循第83例所示的程序，使用使用4_氣苯乙稀化氧與異丙醇作為反應物而非2·(4_乙基苯基)_氧雜環丙院與甲醇’而得碳酸1-(4-氯-苯基)-2·[4·(4|苯甲酿基底啶小基]-乙基能異丙基酷。 5 lR"NMR (cdC13 » 200 MHz) δ 8.0 (m, 2Η) > 7.3 (m 5H)，7.1 (m，2H)，5.8 (m，iH)，4.9 (m，1H)，3 〇 (m，4H)， 2.6 (dd，1H)，2_2 (m，2H)，1.8 (m，4H)，1.3 (m, 6H)。第93例遥氰基-苯基氟-茉甲醯某哗n y 1 Γ !〇基酯異丙某酯依循第83例所示的程序，使用使用4_氧雜環丙烷基-笨甲腈與異丙醇作為反應物而非2-(4-乙基苯基)_氧雜環丙烷與甲醇，而得碳酸1-(4-氰基-笨基)-2-[4-(4-氟·笨甲醯基)_哌 °定-1-基]-乙基s旨異丙基醋。 15 H-NMR (CDC13，200 MHz) 5 8.0 (m，2H)，7.7 (d 2H)， 7.5 (d，2H)，7.1 (m，2H) ’ 5.8 (m，1H)，4.9 (m，1H)，3.0 (m， 4H)，2.6 (dd，1H)，2.2 (m，2H)，1.8 (m，4H)，1.3 (m，6H)。第94例碳酸2-『4-(3-氣-笨甲醯某）-哝咭-l-基i-i-茉1某甲基_Λ其 20 酯異丙基酯依循第83例所示的程序，使用使用苯乙烯化氧與異丙醇作為反應物而非2-(4-乙基苯基)-氧雜環丙烷與甲醇，而得碳酸2-[4-(3-氣-苯甲醯基)-哌啶-卜基]-1-苯氧基甲基_乙基酯異丙基酯。 73 1334413 .» t iH-NMR (CDC13，200 MHz) 5 7·8 (m，2H)，7.3 (m， 4H)，6.9 (m, 3H)，5.1 (m，1H)，4.9 (m, 1H)，4.1 (m，2H)， 3.1 (m，1H)，3.0 (m, 2H)，2.7 (m, 2H) ’ 2·2 (m, 2H)，1.8 (m， 4H)，1.3 (m, 6H)。 5 【圓式簡單說明】 (無）【圖式之主要元件代表符號表3 (無） 74

Claims

1334413 ;‘gj)92123268 .號專利申請案申請專利範圍修正本 ‘丨本丨修正曰期：99年7月拾、申請專利範圍：公告本 1- 一種由下列結構化學式(I)所代表之笨曱醯基哌啶化合物：

(I) 其中 η為0 ;及 10 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基及苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基；或者 η為自1至2之一整數；及 15 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、曱磺醯基及苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳琳基； Χι係選自下列群中：0-胺基曱醢基、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烧氧基、咪唑、三唑、四唑及碳酸鹽；及 75 1334413 Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的 5 非-外消旋混合物或一純鏡像異構物，及其藥學上可接受的鹽類。 2. —種由結構化學式(V)所代表之0-胺基甲醯基苯甲醯基 11 底π定化合物：

(V) ί 10 其中 - η為0 ;及 J A係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直 • 15 鏈或支鏈烷氧基、硝基及三氟甲基；及萘基；或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵 20 素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基及三氟曱基；及萘基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之 76 直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈戒支鏈烷氧基；及心與尺2可彼此相同或不同，及係個別地逡自下列群中.氫、曱氧基、苄基及5至7員的脂環族基；其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物，及其藥學上可接受的鹽類。一種由結構化學式(VIII)所代表之烷氧基苯甲醢基呢啶化合物：

(VIII) 其中 η為0 ;及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具丨至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基、笨基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喳啉基；或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原 1334413 .# 5

10

子之直鍵或支鍵燒氧基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、甲磺醯基、苯基；噻吩基；萘基；吡啶基；及喧琳基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 R3係選自下列群中：具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具5至7個碳原子的脂環族基及苄基；其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物，及其藥學上可接受的鹽類。 4. 一種由結構化學式(XIV)所代表之唑苯甲醯基哌啶化合

其中 η為自0至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鍵或支鍵烧氧基、確基及三氣甲基；及蔡基； Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧 78 20 1334413 基；及 x2為具下列化學式(XII)之咪唑、三唑或四唑部份：

(XII) 5 其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物，及其藥學上可接受的鹽類。 5. —種由結構化學式（XVI)所代表之碳酸鹽苯甲醯基哌啶化合物：

(XVI) 10 其中 η為0 ;及 Α係選自下列群中：苯基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵素、具1 至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直 15 鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基及三氟甲基；或者 η為自1至2之一整數；及 Α係選自下列群中：苯基或苯氧基，其可被一或多個選自下列群中之相同或不同的取代基所取代：氫、鹵 20 素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基及三氟甲基；

79 1334413 Y係選自下列群中：氫、鹵素、具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基及具1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基；及 R4係選自下列群中：具1至3個碳原子之直鏈或支鏈 5 燒基、苯基及节基；其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物，及其藥學上可接受的鹽類。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為胺基 10 甲酸2-[4-(4-氣-苯甲酿基)-°底。定-1 -基]-1 -苯基-乙基自旨。 7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為（S)-胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙基酉旨。 8. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為（R)- 15 胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙基酉旨。 9. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為胺基甲酸1-(3 -氣-本基)-2-[4-(4-氣-苯甲酿基）-°底11定-1 -基]-乙基酯。 20 10.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為胺基甲酸1-(3,4-二氣-苯基）-2-[4-(4-鼠-苯曱酿基）-°底α定-1 _ 基]-乙基S旨。 11.如申請專利範圍第2項之化合物，其令該化合物為苄基-胺基甲酸2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙基 80 1334413 6旨。 12.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為胺基甲酸2-[4-(4_敗-苯甲醯基)-旅咬-1·基]]_(3_石肖基_苯基)_ 乙基S旨。 5 13.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為胺基甲酸2-[4_(4·氟-苯甲醯基)-〇底。定小基]_ι_(4_三氟曱基苯基)-乙基醋。 14.如申請專利範圍第2項之化合物’其中該化合物為胺基甲酸1_[4-(4-敦-苯甲醯基)-哌啶-1-基甲基]·2_苯氧基_乙 10 基酯。如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為氮雜環庚烷-1-羧酸1-[4-(4-氟-苯曱醯基)_哌啶-1-基甲基]_2_ 笨氧基-乙基酿。 16. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為(4_氟_ 15 苯基)-{1-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4·基}_ 甲酮。 17. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為 (S)-(4-氟-苯基)-{l-[2-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。 20 18.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為 (R)-(4-氟-苯基)-{1·[2-曱氧基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-呱啶-4-基}-甲酮。 19.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為(4-氟-苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-哌啶-4- 81 1334413 基} _曱嗣。 20_如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為 ⑻-(4-氟-本基)-{i-[2-(4-異丙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]_ α底0^-4-基甲嗣。 5 21.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為 {1-[2-(4·乙基-苯基)_2·甲氧基乙基]哌啶_4_基}-(4•氣· 苯基)·甲綱。 22.如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為 (S)-{l-[2-(4-乙基-苯基)-2-甲氧基-乙基]_呢咬_4-基}-(4_ 0 氟-苯基)-甲酮。 23·如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為{1_[2_ 乙氧基-2-(4-硝基-苯基)_乙基]-哌啶_4_基卜(4-氟-苯基甲酮。 24. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為(4-氟_ 本基)-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-<»底咬_4_基]-甲綱。 25. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為 {1 ^[3-(4-乳-本氧基)_2-甲氧基-丙基]_β辰〇定_4_基}_(4_氟ι_ 苯基)-甲酮。 26. 如申請專利範圍第4項之化合物，其令該化合物為(4-氟_ 0 苯基)-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-2-[1，2,4]三唑-1-基-乙基]-哌啶-4-基}-甲酮。 27. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為 {1-[2-(3,4-二甲基·苯基)_2-[1，2,4]三唑-1-基-乙基]-哌啶 -4-基}-(4-氟-苯基)_甲酮。 82 1334413 28. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物為碳酸 1 -(4-乙基-本基)-2-[4-(4-氣-本甲酿基)-*•辰咬-1 -基]-乙基西旨甲基S旨。 29. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物為碳酸 5 1-(3 -氣-苯基)-2-[4-(4 -氣-苯曱酿基)-°底咬-1-基]-乙基醋異丙基S旨。 30. —種用於治療精神病與認知障礙的藥學組成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第1項之具化學式（I)之化合物，其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的 10 非-外消旋混合物或一純鏡像異構物。 31. —種用於治療精神病與認知障礙的藥學組成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第2項之具化學式（V)之化合物，其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物。 15 32. —種用於治療精神病與認知障礙的藥學組成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第3項之具化學式（VIII)之化合物，其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物。 33. —種用於治療精神病與認知障礙的藥學組成物，其包括 20 一有效量之如申請專利範圍第4項之具化學式（XIV)之化合物，其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物。 34. —種用於治療精神病與認知障礙的藥學組成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第5項之具化學式（XVI)之 83 1334413 化合物，其中該化合物為一外消旋化合物、一鏡像異構物的非-外消旋混合物或一純鏡像異構物。 84