CZ423397A3

CZ423397A3 - Nové oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a léčiva obsahující tyto sloučeniny

Info

Publication number: CZ423397A3
Application number: CZ974233A
Authority: CZ
Inventors: Christos Tsaklakidis; Wolfgang Schäfer; Liesel Dörge; Walter-Gunar Friebe; Angelika Esswein
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1995-07-07
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 1998-03-18
Also published as: WO1997003072A1; JPH11508904A; MX9800157A; SK298A3; DE19524765A1; NO980059L; TW332206B; HUP9900348A3; PL324436A1; HUP9900348A2; US5972947A; CA2225411A1; ZA965712B; CN1195348A; AU6611396A; NZ313599A; AU709208B2; NO310194B1; EP0839147A1; IL122815A0

Description

Nové oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a léčiva obsahující tyto sloučeniny

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových oxazolidinonových derivátů, způsobu jejich přípravy, jakož i léčiv, která tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že sloučeniny, které nesou jednu zásaditou a jednu kyselou skupinu, jsou schopny brzdit agregaci krevních destiček, když zásaditá a kyselá skupina v těchto sloučeninách zaujímá celkem určitý odstup (Drugs of the Future 19(2):135-159 (1994). V patentových spisech WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 a EP 0623615A1 jsou popsány sloučeniny s antiagregačnim účinkem na krevní destičky.

Nyní se zjistilo, že oxazolidinonové deriváty účinně brzdi agregaci krevních destiček, a proto se mohou používat k léčení nemocí, které mohou vést k tromboembolickým příhodám, jako je apoplexie, infarkt myokardu nebo arteriálni obstrukčni nemoci, jakož i záněty, osteoporóza nebo nádorová onemocnění.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I • ·

(I) ve kterém

X, Y a Q nezávisle na sobě znamenají dusík nebo CH,

W znamená vodík nebo NR°R°°,

Z znamená dusík, CH nebo C-OH,

A, E a G nezávisle na sobě znamenají vazebnou čárku nebo alkylenový řetězec -(CH₂)_n B znamená vazebnou čárku a v případě, že Z je rovné N, znamená také karbonylovou skupinu,

D znamená postranní řetězec tvaru - (CHR³) _m-C00- nebo =CR³-COO-, n znamená 1-5, m znamená 0, 1,

R¹, R² nezávisle na sobě znamenají vodík, nižší alkyl nebo aryl, nebo společně tvoří karbocyklický pěti- nebo šestičlenný kruh,

R³ znamená vodík nebo skupinu -OR⁵ nebo -NR⁶R⁷ ,

R⁴ znamená vodík nebo skupinu -OR⁵,

R⁵ znamená vodík, nižší alkyl, aryl nebo arylalkyl,

R⁶ znamená vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

R⁷ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl.

R°, R⁰⁰ znamenají nezávisle na sobě vodík,nižší alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, acyl nebo případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, nebo společně s dusíkem, na kterém jsou navázány, tvoří případně substituovaný pěti- nebo šestičlenný kruh, který ještě může obsahovat 1 až 3 další heteroatomy, nebo znamenají skupinu »000

T “C=NH

R⁰⁰⁰ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo skupinu NHR⁰⁰⁰⁰,

R⁰⁰⁰⁰ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, jakož i jejich farmakologicky nezávadné soli.

Nižší alkyl má ve všech případech představovat alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl nebo hexyl, zejména methyl, ethyl, propyl, isobutyl a pentyl.

Aryl zpravidla znamená případně jednou nebo vícekrát substituovaný fenyl.

Arylalkyl zpravidla znamená nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný benzyl, fenetyl, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, hlavně benzyl, fenetyl nebo fenylpentyl. Jako substituenty přicházejí v úvahu alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methyl, ethyl nebo isopropyl, jakož i chlor, brom, fluor nebo hydroxyskupina, methoxyskupina, benzyloxyskupina, acetyloxyskupina, karboxylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová • · . ······ ······ 99 999 skupina, methylaminokarbonylová skupina, dimethylaminokarbonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, benzylaminoskupina, acetylaminoskupina, benzoylaminoskupina a amidinoskupina.

Acyl zpravidla znamená formyl, acetyl, propionyl, butyryl nebo benzoyl, zejména acetyl nebo benzoyl.

Alkylsulfonyl zpravidla znamená methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl nebo butansulfonyl, zejména butansulfonyl.

Arylsulfonyl zpravidla znamená zbytek kyseliny benzensulfonové nebo toluensulfonové.

Jestliže zbytky R¹ a R² spolu tvoří karbocyklický pětinebo šestičlenný kruh, jedná se o nasycený nebo nenasycený, případně nižším alkylem jednou nebo dvakrát substituovaný pěti- až šestičlenný kruh, jako je cyklopentylový, cyklohexylový, cyklopentenylový nebo cyklohexenylový kruh.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují aspoň jeden asymetrický atom uhlíku, a proto také opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou předmětem předložené přihlášky. Předmětem předložené přihlášky jsou dále konformační isomery sloučenin obecného vzorce I, které se mohou případně vyskytovat.

Přednostními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém skupina A-B představuje skupinu (CH₂)i_₃ nebo (CH₂)i-₃-CO a E, G, Q, W, X, Y, Z, D, R¹, R² a R⁴ mají uvedený význam.

• · * ·· to •· ·<··

Obzvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém A-B znamená skupinu methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou a E, G, Q, W, X, Y a Z znamenají dusík.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby pomocí hydrolýzy esteru obecného vzorce II

ve kterém R¹, R², R³, R⁴, A, B, E, G, Q, W, X, Y, Z a m mají výše uvedené významy a R⁸ znamená methyl, ethyl, terc.butyl, fenyl nebo benzyl.

Sloučeniny obecného vzorce II se připravují podle reakční dráhy načrtnuté ve schématu 1.

· • ·

SCHÉMA 1 ·· • · · · ·· · • * · • * · · · · · · • · •· •· •· •· • · •· • · •· •· • ·

nebo (XXIX) ♦

y=O (XVI), pří (xxxn; _; mn₃tmsn₃

CarbonylSynthon”

H₂/Pd/c nebo

Ph₃P/H₂O

(XXX) (II) • · • · ·9 • ·9 • 99 • 99

999999

Schéma 1

Ve schématu 1 mají R¹, R², R⁴, R⁸, A, B, D, E, G, Q, W, X, Y a Z výše uvedené významy. Carbonyl-Synthon znamená zpravidla fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol, dimethyl-, diethyl- nebo difenylester kyseliny uhličité, methyl- nebo ethylester kyseliny chlormravenčí, zejména karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo ethylester kyseliny chlormravenčí. MN₃ znamená azid kovu, jako je azid lithný, azid sodný, azid draselný, tributylstaniumazid nebo azid horečnatý, zejména azid lithný nebo azid sodný. TMSN₃ je zkratka pro trimethylsilylazid.

Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravovat podle reakčních drah reprodukovaných v schématu 2.

SCHÉMA 2

c) hydrolýza ftalimidu; d) hydrogenace benzylových skupince) redukce nitrososkupiny^ g) AcOH/lOO °C/3 h; h) HC1/THF/H₂Q9 • *»

Schéma 2

V schématu 2 mají E, G, Q, X a W výše uvedené významy;

L znamená zpravidla odstupující skupinu, jako je chlor, brom, jod, mesylát, triflát nebo tosylát, zejména chlor nebo tosylát.

Sloučeniny obecného vzorce V lze získat také reakčními dráhami, ktoré jsou reprodukovány v schématu 3.

a) Wittigova reakce; b) Pd/C/H₂; c) ketalové štěpení;

d) Wittigova reakce; e) epoxidace; d) reakce organokovo vých sloučenin

Schéma 3

V schématu 3 mají R¹, R², R³, R⁴, A, B a L výše uvedené významy a v případě, že B znamená karbonylovou skupinu, může L znamenat také hydroxyskupinu; p znamená číslo 1 nebo 2.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou částečně dostupné obchodně a v speciálních případech se dají získat oxidací akoholu obecného vzorce XX

(XX) ve kterém D, R⁴ a R⁸ mají výše uvedené významy.

Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI uvede do reakce s organokovovou sloučeninou obecného vzorce XXI

(XXI) ve kterém R¹, R², A a B mají výše uvedené významy a M znamená kov, jako lithium, hořčík nebo titan.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují podle známých způsobů tak, že se sloučenina vzorce VI s fosforylidem obecného vzorce XXII.

(XXII) ·· ·· • to ·· •· · •· · • ·· to • · to • · ··· ·

ve kterém R², A, B a p mají výše uvedené významy, R⁹ znamená butyl, fenyl nebo p-tolyl a Hal znamená chlorid, bromid nebo jodid.

Sloučeniny obecného vzorce XI jsou obchodně dostupné a mohou se připravit v speciálních případech epoxidací alkenu obecného vzorce XXIII ve kterém R¹, R², A, B a L mají výše uvedené významy.

U sloučenin obecného vzorce XII se jedná zpravidla o obchodně dostupné deriváty kyseliny pipekolinové; v speciálních případech lze sloučeniny vzorce XII připravit reakcí obchodně dostupného 3- nebo 4-piperidonu vzorce XXIV

HN (XXIV) s obchodně dostupným esterem kyseliny octové obecného vzorce

XXV r⁸ooc

(XXV) ve kterém R³ a R⁸ mají výše uvedené významy, nebo s Wittigovým činidlem obecného vzorce XXVI (XXVI)

ve kterém R³, R⁸, R⁹ , m a Hal mají výše uvedené významy.

Sloučeniny obecného vzorce XX jsou částečně obchodně dostupné a mohou se v speciálních případech získat podle známých způsobů hydrogenací jádra arylkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXVII

(XXVII) ve kterém R⁴, R⁸ a D mají výše uvedené významy.

Sloučeniny obecného vzorce XXI jsou buď obchodně dostupné, nebo se mohou syntetizovat in šitu podle obecného postupu pro přípravu organokovových sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce X lze získat podle známých postupů reakcí sloučeniny IX s Wittigovým činidlem obecného vzorce XXVIII

(XXVIII) ve kterém R¹, R⁹ a Hal mají výše uvedené významy.

I

Wittigova činidla vzorce XXII nebo vzorce XXVI nebo vzorce XXVIII jsou částečně dostupné obchodně a mohou se připravit z příslušných prodejných halogenových sloučenin a trifosfinů.

Hydrolýza esteru obecného vzorce II na příslušnou karboxylovou kyselinu obecného vzorce I se uskutečňuje obvyklými způsoby tak, že se ester karboxylové kyseliny obecného vzorce II ve vodě nebo ve směsi vody, tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu nebo ethanolu, zejména ve směsi vody a tetrahydrofuranu zpracuje hydroxidem, jako hydroxidem sodným, draselným nebo lithným, zejména hydroxidem sodným nebo lithným, nebo kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo trifluoroctovou, zejména kyselinou trifluoroctovou, a při teplotách mezi teplotou místnosti a 80 °C, zejména při teplotě místnosti.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII s 1-benzylpiperazinem nebo se 4-hydroxy-, případně 4-oxopiperidinem (schéma 2) nebo reakce sloučeniny vzorce XI se sloučeninou vzorce XII nebo sloučeniny vzorce XI s aminem vzorce XII probíhá zpravidla v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, tetrahydrofuran, diethyleter, dimethylformamid nebo methylenchlorid, zejména dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, za použití zásady, jako hydrid draselný, hydrid sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, zejména hydrid sodný nebo uhličitan draselný, a při teplotách mezi teplotou místnosti a 180 °C, zejména při 120 °C nebo při teplotě místnosti.

Reakce mezi 3- nebo 4-piperidonem vzorce XXIV a esterem vzorce XXV se uskutečňuje ^a podmínek aldolové reakce v , . ······, ,. ,, 14 ······ • · · ··· ···· • · · · · · «······ ··· · · · ··· ·· ···· ·* ··· ·« rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, toluen, tetrahydrofuran, diethyleter nebo dimethylformamid, zejména tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, za použití zásady, jako je metoxid sodný nebo draselný nebo etoxid sodný nebo draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiisopropylamid, kaliumhexamethyldisilazid, zejména hydrid sodný nebo lithiumdiisopropylamid, a při teplotách mezi -78 °C a 90 °C, přednostně však při -78 °C a při teplotě místnosti.

Odstranění benzylových chránících skupin nastává, pokud je to žádoucí, pomocí katalytické hydrogenace, jako například pomocí směsi palladia, uhlíku a vodíku.

Mitsunobuova reakce mezi součeninou vzorce XVIII a ftalimidem se uskutečňuje podle způsobů známých z literatury (Mitsunobu O., Synthesis, strana 1 (1981)).

Redukční aminace ketonu vzorce XVI dibenzylaminem nebo aminem vzorce XXX probíhá podle způsobů známých z literatury reakcí ketonové a aminové složky v rozpouštědle, jako methanol nebo ethanol, za přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanohydroborat sodný nebo triacetatohydroborat sodný, za přídavku Bronstedovy nebo Lewisovy kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina octová, chlorid titaničitý nebo isopropoxid titaničitý, a při teplotě mezi 0 a 100 °C, zejména při teplotě místnosti, nebo za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je oxid platičitý, a ve vodíkové atmosféře (Borch R. F„ Org. Synth. Coll. Vol.

6, 499(1988); Heinzelman R. V. Z. Chem. 8, 270 (1968); Mattson R. J., J. Org,.Chem.

55, 2552 (1990); Bamey C. L. Tetr. Letters 31, 5547 (1990); Hutchins R. O., J. Org. Chem. 46, 3571 (1981)).

Nitrosace sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučenininu vzorce XV se uskutečňuje zpravidla dusitanem sodným nebo dusitanem isoamylnatým ve vodě nebo v ethanolu za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, a při teplotě mezi -20 °C a 80 °C, zejména při teplotě místnosti.

Redukce nitrososloučeniny obecného vzorce XV nastává podle známých způsobů tak, že sloučenina vzorce XV reaguje v rozpouštědle, jako je voda, kyselina octová, ethanol, tetrahydrofuran nebo diethyleter, zejména kyselina octová nebo tetrahydrofuran, s redukčním činidlem, jako je elementární zinek, hydrid sodno-hlinitý nebo hydrid lithno-hlinitý, zejména elementární zinek nebo hydrid lithno-hlinitý, a při teplotě mezi teplotou místnosti a 120 °C, přednostně však při 70 °C. Proměna sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu vzorce IV se může uskutečňovat také hydrogenolyticky za použití katalyzátoru, jako je palladium/uhlík (Hatt, Η. H., Org. Synth. Coll. sv. 2, 211 (1943); Schůler F. W., J. Amer. Chem. Soc. 73, 4996 (1951). Oxidace alkoholu obecného vzorce XX na keton obecného vzorce VI probíhá podle známých postupů, jako je Jonesova oxidace (Jones E. R. H., J. Chem. Soc. 36 (1946)), Swernova oxidace (Swern D., Tetrahedron 34, 1651 (1978), Dessova-Martinova oxidace (Dess D. B., Martin J. C., J. Org. Chem. 48, 4155 (1983) nebo pomocí brom-urotropinového komplexu jako oxidačního činidla (Yavari I., J. Chem. Res. (S) 274 (1994).

Použitá Wittigova činidla se připraví případně analogicky jako podle způsobů známých z literatury (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535(1968); Bestmann H. J. Angew. Chem. 77, ··

620, 651 (1965); Wittig G. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 (1955)).

Wittigova reakce probíhá podle známých způsobů zahříváním za zpětného toku v aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen, zejména toluen.

Hydrolýza ftalimidu probíhá zpravidla podle známých způsobů zpracováním ftalimidu hydrátem hydrazlnu nebo polokoncentrovanou minerální kyselinou, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, zejména hydrátem hydrazinu nebo kyselinou chlorovodíkovou, při teplotě místnosti.

Acylace aminů se uskutečňuje zpravidla v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dimethylformamid nebo pyridin, zejména methylenchlorid nebo pyridin, za přídavku pomocné zásady, jako je triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin, a při teplotě mezi -10 °C a 50 °C, přednostně však při teplotě místnosti.

Ketalové štěpení ketalu obecného vzorce VIII se uskutečňuje standardními způsoby organické chemie (ORGANIKUM; VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, strana 486, 490) .

Katalytická hydrogenace alkenové dvojné vazby se uskutečňuje analogicky jako při způsobech známých z literatury (A. Nose. Chem. Pharm. Bull, j8, 2097 (1990); Tamura M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 53. 561.(1980); Liu H.-J., Synth. Commun. 15, 965 (1985); Chido N„ J. Chem. soc. Chem. Commun. 994 (1990); Biichi G.. J. Amer. Chem. Soc. 89. 6745 (1967); Ernst I., Coll. Czech. Chem. Comm. 24, 3341 (1959); Johnson W. S., J. Amer. chem. Soc. 79. 1995 (1957); Muchowski J. M., Can. J. Chem. 47, 857(1969)).

Epoxidace alkenu vzorce VII nebo vzorce X nebo vzorce XXIII nastává způsoby známými z literatury reakcí s peroxykyselinou, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, kyselina peroctová nebo kyselina trifluorperoctová, zejména kyselina m-chlorperbenzoová, v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, a při teplotě mezi -30 °C a 50 °C, zejména při teplotě místnosti; dále lze výše uvedené alkeny proměnit na příslušné epoxidy pomoci Sharplessovy epoxidace (Sharpless K. B., Org. Syntheses, sv. 63, 66 (1985)).

Při reakci organokovových sloučenin, uvedené v schématu 3, se jedná zpravidla o Grignardovu reakci, která se uskutečňuje podle postupů známých z literatury. Avšak případně se může hořečnaté činidlo vzorce XXI proměnit na činidlo lithné nebo titaničité dříve, než zreaguje s karbonylovou sloučeninou vzorce VI (Reetz Μ. T., Chem. Ber. 118, 1421 (1985)).

Proměna aminoalkoholu vzorce III na oxazolidinon vzorce II probíhá podle způsobů známých z literatury reakcí aminoalkoholu vzorce III s diethylkarbonátem (Evans D. A., Org. Syntheses, sv. 68, 77 (1989)) nebo s karbonyldiimidazolem (Chadwick D. I., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984); Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) nebo s fosgenem (Newman W. S., J. Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)) nebo s difosgenem nebo s trifosgenem (Hassner A., Synth. Commun.23, 2839 (1993)), nebo s methylesterem, ethylesterem nebo benzylesterem kyseliny chlormravenčí (Kanoshinzo, J. Org. Chem.53, 3865 (1988) ) v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, toluen, dioxan, tetrahydrofuran, voda nebo diethyleter, zejména dimethylformamid, methylenchlorid ··

nebo tetrahydrofuran, a při teplotě mezi -50 °C a 80 °C, zejména při teplotě místnosti.

Katalytická hydrogenace sloučeniny vzorce XXVII se uskutečňuje v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, za přídavku katalyzátoru, jako je oxid ruthenia, oxid rhodia nebo směs palladia a uhličitanu strontnatého, zejména oxid rhodia, ve vodíkové atmosféře při tlaku 1-200 bar (1 bar = 10⁵ Pa) , zejména při tlaku 200 bar a při teplotě mezi teplotou místnosti a 200 °C (Rastin R. Η., I. Chem. Soc. 1855 (1949) ) .

Epoxidové otevření epoxidu vzorce V aminem vzorce IV se uskutečňuje zpravidla v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, dimethylformamid nebo toluen, zejména ethanol nebo toluen, a při teplotě mezi 0 °C a 120 °C, zejména při 80 °C.

Epoxidové otevření epoxidu vzorce V azidem kovu se uskutečňuje podle způsobů známých z literatury reakcí epoxidu vzorce V s azidem kovu, jako je azid lithný, azid sodný, azid draselný, tributylstanniumazid nebo azid hořečnatý, zejména azid sodný, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 1,4-dioxan, voda, dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo hexamethylfosfortriamid, nebo ve směsích uvedených rozpouštědel, přednostně však ve směsích vody a methanolu, dimethylformamidu nebo 1,4-dioxanu a při reakční teplotě mezi -10 °C a 120 °C, zejména 80 °C (Vanderverf C. A., J. Am. Chem. Soc. 7 6, 1231 (1954)^ Saito S., Tetrahedron Lett. 30, 4153 (1989) iHudlicky T., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1991)). Reakce epoxidu vzorce V s trimethylsilylazidem se uskutečňuje zpravidla v rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo benzen, zejména tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, bez dalších přísad nebo za použití přísad, jako je isopropylát titaničitý, isopropylát hlinitý, dichlortitandiisopropylát nebo diethylaluminiumfluorid, zejména isopropylát titaničitý nebo Isopropylát hlinitý, a při teplotě mezi 0 a 100 °C, přednostně však při teplotě místnosti (Emziane M., Synthesis, s. 541 (1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985); Blandy C., Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung Μ. E., J. Org.Chem. 56, 2614 (1991).

Proměna azidu vzorce XXIX na amin vzorce XXX probíhá podle známých způsobů: Suami T„ Bull.Chem.Soc.Jpn., 51, 855 (1978); Boullanger P., Bull.Soc.Chim.Fr., S. 2149 (1973); Ackerman K„ Can.J.Chem.. 50. 3886 (1972); Hanessian S., Chem.Ind., S. 1296 (1965); Homer L., Liebigs Ann.Chem.. 591. 117 (1955); Koziara A. Synthesis, S. 487 (1987); Vogel E„ Ang. Chem.Int.Ed.Engl., 18, 962 (1979); Purwono B., Synlett, 3, 231 (1992).

Sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center, a proto se mohou vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Racemáty sa mohou podle o sobě známých metod mechanicky nebo chemicky rozdělovat na enantiomery. Z racemických směsí se reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako je D- a L-forma kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné, nebo jako jsou rozličné opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako kyselina β-kafrsulfonová, tvoří zejména diastereomery.

Přirozeně je také možno získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I podle výše popsaných metod tak, že se použijí • · • · výchozí látky (např. vzorce II), které jsou už opticky aktivní.

Jako farmakologicky snesitelné soli se používají především soli alkalických kovů, amonné soli, trifluoracetáty nebo hydrochloridy, které se připravují obvyklým způsobem, například titrací sloučenin s anorganickými nebo organickými zásadami nebo kyselinami, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, vodný roztok amoniaku nebo aminy, jako například trimethylamin nebo triethylamin, kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková. Soli se čistí zpravidla vysrážením ze směsi vody a acetonu.

Nové látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspense atd. Jako injekční médium se používá zejména voda, která obsahuje přísady obvyklé při injekčních roztocích, jako stabilizátory, solubilizátory a pufry.

Takovými přísadami pro regulaci viskozity jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako tekutý polyethylenoxid). Tekuté nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se zejména do ampulí. Tuhými nosiči jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, talek, vysokodisperzní křemičité kyseliny, vyšší mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, • · tuhé vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly); přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou obsahovat podle přání chuťové látky a sladidla.

Dávkování může záviset na různých faktorech, jako na způsobu aplikace, pohlaví, věku a/nebo individuálním stavu. Denní dávky, které se mají podávat, jsou přibližně 10-1000 mg/člověk, zejména asi 100 - 500 mg/človék a mohou se užít najednou nebo rozděleně na několik dávek.

Přednostními sloučeninami ve smyslu předloženého vynálezu kromě sloučenin uvedených v příkladech a sloučenin, které lze odvodit kombinací všech v nárocích uvedených významů substituentů, jsou následujúcí pyridinové, případně pyridazinové deriváty:

• · • ·

1) kyselina 1—{2—[2-OXO-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl}piperidin-4karboxylová

2) kyselina l-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]propyl}piperidin-4karboxylová

3) kyselina l-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'Jbipyridinyl-4-yl) oxazolidin-5-yl] butyl}piperidin-4-karboxylo__vá

4) kyselina l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipy- ridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentyl}piperidin-4-karboxylová

5) kyselina 1-[2-oxo-5-fenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 4'] — bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

6) kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová

7) kyselina l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipy- ridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]acetyl}piperidin-4-karboxylová

8) kyselina l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipy- ridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentanoyl}piperidin-4-karboxylová

9) kyselina 1-[2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

10) kyselina {1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-3-yl}octová

11) kyselina (l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl}piperidin-3-yl}octová

12) kyselina {1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipy- ridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-3-yl}octová ·· ·*·9 9

- o Q · * · ♦ 9 999

999999 • · · · · · · • · 9 9 99

9999 99999

13) kyselina (1-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bi- pyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyryl}piperidin-3-yl) octová

14) kyselina (3-hydroxy-l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-

2H-[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentanoyl}piperidin-3-yl)octová

15) kyselina (3-hydroxy-l-(2-[2-oxo-3-(3,4, 5, 6-tetrahydro-

2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]acetylIpiperidin-3-yl)octová

16) kyselina {3-hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4' ] bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-3yl}octová

17) kyselina [3-hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4'] bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-3yl}octová

18) kyselina (3-hydroxy-l-{4-[2-ΟΧΟ-3-(3,4,5,6-tetrahydro-

2H-[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyl}piperidin-3yl)octová

19) kyselina {1-[2-oxo-4-fenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4yl}octová

20) kyselina {4-hydroxy-l-[2-oxo-5-fenyl-3-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-yl}octová

21) kyselina {1-[4-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4yl}octová

22) kyselina {1- [4-methyl-2-oxo-3- (3,.4., 5, 6-tetjrahydro-21I- [1,4' ] bipyridinyl-4-yl) o^a.zolidin-5-karbonyl)piperidin-3yl}octová · ·♦

999

9 99

99

9999 • ·

23) kyselina (3-hydroxy-l-[5-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl] piperidin-3-yl[octová

24) kyselina 1-[2-oxo-5-fenyl-3-(3, 4, 5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4karboxylová

25) kyselina (l-{2—[2-oxo-3-(3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl}piperidin-4-yl)octová

26) kyselina (l-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyl}piperidin-4-yl)octová

27) kyselina (4-hydroxy-l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl}piperidin-4yl)octová

28) kyselina (4-hydroxy-l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentyl[piperidin-4-yl)octová

29) kyselina (l-{2-[2-oxo-3-(3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]acetyl}piperidin-4-yl)octová

30) kyselina (l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bi~ pyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentanoyl}piperidin-4-yl)octová

31) kyselina (4-hydroxy-l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro2H-£1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]acetyl[piperidin-4-yl)octová

32) kyselina (4-hydroxy-l-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyryl[piperidin-4-yl)octová

33) kyselina {l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-yl[octová

34) kyselina {4-hydroxy-l[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4yl[octová

35) kyselina l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl}piperidin-3-karboxylová

36) kyselina l-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyl}piperidin-3-karboxylová

37) kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-3-karboxylová

38) kyselina 1-{4-[2-oxo-3-(3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyryl}piperidin-3-karboxylová

39) kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-2-karboxylová

40) kyselina l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bi- pyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentyl}piperidin-2-karboxylová

41) kyselina l-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'Jbi- pyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyryl}piperidin-2-karboxylová

42) kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-2-karboxylová

43) kyselina l-{2-[5-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4'j bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl}piperidin-2karboxylová

44) kyselina 1—[5—[4-methyl-2-oxo-3-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentyl}piperidin-2karboxylová

45) kyselina l-{4-[5-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyryl}piperidin-2- karboxylová ♦ · • ·

46) kyselina 1—{5—[4-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]pentanoyl}piperidin-

2-karboxylová

47) kyselina 1-[2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

48) kyselina 1-[2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

49) kyselina 1-[2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová

50) kyselina l-[2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)oxa~ zolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová

51) kyselina 1-[2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová

52) kyselina (l-[2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)~ oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yl}octová

53) kyselina {4-hydroxy-l-[2-oxo-3- (4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-yl]piperidin-4-ylJoctová

54) kyselina 1-(3-[2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l- yl)oxazolidin-5-yl]propyl}piperidin-4-karboxylová

55) kyselina l-[3-[4-meČyl-2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-yl]propionyl}piperidin-4-karboxylová

56) kyselina 1-[4-methyl-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-

1-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

57) kyselina (butan-l-sulfonylamino)-{1-[4-metyl-2-oxo-3- (3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5ylmethyl]piperidin-4-yl}octová

58) kyselina (butan-l-sulfonylamino)-(l-{3-[2-oxo-3- (3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5yl]propyl}piperidin-4-yl}octová

• ·

59) kyselina (butan-l-sulfonylamino)-{1-[2-oxo-3-(3, 4, 5, 6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-yl[octová

60) kyselina 4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 4' Jbipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]cyklohexankarboxylová

61) kyselina 4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'[bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexankarboxylová

62) kyselina 4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]propyl}cyklohexankarboxylová

63) kyselina 3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]cyklohexankarboxylová

64) kyselina 4-hydroxy-4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4'] bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]propyl}cyklohexankarboxylová

65) kyselina [4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]cyklohexyl}octová

66) kyselina (4-hydroxy-4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-

2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]propyl}cyklohexyl } octová

67) kyselina {1,4-dihydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-

2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexyl } octová

68) kyselina 3-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]ethyl[cyklohexankarboxylová

69) kyselina 2—[4—[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-yl]butyl}cyklohexankarboxylová

70) kyselina 4-[4-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl[cyklohexankarboxylová

71) kyselina 4-[2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexankarboxylová

72) kyselina 4-[2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexankarboxylová

73) kyselina (butan-l-sulfonylamino)-{4-[4, 5-dimethyl-2-oxo-

3- (4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]-1hydroxycyklohexyl}octová

74) kyselina 1-[2-oxo-3-(3, 4, 5, 6-tetrahydro-2íf-[1,4 ' ]bipyridinyl-4-yl) -4- (3, 4,5-trimethoxyfenyl) oxazolidin-5-karbonyl] piperidin-4-karboxylová, t.t. 108 - 114 °C

75) kyselina 1-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxo-(3,4,5,6-tetrahydro-2Jf-[l, 4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová, t.t. 118 °C

76) kyselina 1-[4-(4-kyanofenyl)-2-OXO-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová, t.t. 100 - 105 °C

77) kyselina 1-[4-methyl-2-oxo-3-(3, 4, 5, 6-tetrahydro-2/í[1,4'] bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4karboxylová, t.t. 73 - 75 °C

78) kyselina (5S)-1-[5-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-

4- karboxylová, t.t. 223 °C (rozklad)

79) kyselina 1- [2-oxo-3- (3, 4, 5, 6-tetrahydro-2íf- [1,4 ' ]bipyridinyl-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová, t.t. 125 - 130 ’C

80) kyselina 1-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxo-3-(3, 4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová, t.t.110 - 115 °C

81) kyselina 1-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

82) kyselina 1-[4-(4-terc.butylfenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2#- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

83) kyselina l-{3-[l-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-

2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

84) kyselina 1-{2-oxo-3-[1-(2-piperidin-l-yl-pyrimidin-4- yl)piperidin-4-yl]oxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

85) kyselina l-{2-oxo-3-[l-(2-fenylaminopyrimidh-4-yl)piperidin-4-yl]oxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

86) kyselina 1-(2-oxo-3-{1-[2-(pyrimidin-2-ylainino) pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}oxazolidin-5-ylmethyl)piperidin-4karboxylová

87) kyselina l-{3-[l-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-

2-oxohexahydrobenzooxazol-7a-ylmethyl}piperidin“4-karboxylová

88) kyselina 1-{3-[ 1-(2-benzylaminopyriinidin-4-yl) piperidin-4-yl] '-2-oxohexahydrocyklopentaoxazol-6a-ylmethyl }piperidin-4-karboxylová

89) kyselina 1-{3-[1-(2-guanidinopyrimidin-4-yl)piperidin-4- yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

90) kyselina 1-{3-[1-(2-acetimidoylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

91) kyselina 1—{3-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- etyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

92) kyselina 1-[4-ethyl-2-oxo-3- (3, 4,5, 6-tetrahydro-2íf- [1,4 ' ] bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová

93) kyselina l-[4-butyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2Jí[1,4']bipyridinyl-4-yl]oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová

94) kyselina 1-[2-oxo-4-pentyl-3-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2íf[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4 karboxylová

• · · •· · • ·· «4·»4« ··· · ·

95) kyselina 1-[4-hexyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová

96) kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-4-(2-p-tolyletyl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

97) kyselina 1-{3-[1-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-4-butyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4karboxylová.

Následující příklady představují několik variant způsobu, které se mohou použít pro syntézu sloučenin podle vynálezu. Neměly by však představovat omezení předmětu vynálezu. Struktura sloučenin se zjistila pomocí ¹H- a případně pomocí ¹³C-NMR-spektroskopie, jakož i pomocí hmotnostní spektrometrie. Čistota látek se určila pomocí C, H, N, jakož i chromatografií na tenké vrstvě.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Kyselina 1-[(5S)-2-OXO-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'Jbipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-karboxylová

a) Roztok 46 g (0,4 mol) 4-chlorpyridinu a 123,5 g (0,86 mol) 4-piperidonethylenketalu se zahřívá v 400 ml pxylenu pod zpětným tokem 48 h. Potom se reakční směs ochladí, vypadnutá sraženina se odfiltruje, krystalizační louh se zahustí do sucha a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát-nasyc. amoniakový alkalický »9 9··· • · · · ·· • · · ·· • · · · · · • · · · · • 9 ··*··« • ·· ·· ·· · 9·9 • ·· ·· • · ···· · • · · · ··· ·· ·· roztok methanolu 9 : 1). Získá se tak 79,7 g (90 %) 8 pyridin-4-yl-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu ve formě bílého prášku, m/e = 220; t.t. 65 °C.

b) Roztok 79,7 g ketalu, připraveného v a), v 2 1 tetrahydrofuranu se smíchá s 1 1 6N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 h. Hned potom se tetrahydrofuran odsaje v rotační odparce ve vakuu, roztok kyseliny chlorovodíkové se zalkalizuje polokoncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 100 mililitry methylenchloridu. Po vysušení spojených organických extraktů síranem sodným a po odsátí rozpouštědla se zbytek čistí na sloupci silikagelu chromatograficky. Získá se tak 64,2 g (výtěžek 100 %) 2,3,5,6-tetrahydro[1,4']bipyridinyl-4-onu ve formě šedého prášku, m/e = 176: t.t. = 102 °C.

c) Roztok 32 g ketonu, získaného v b), a 19,9 ml benzylaminu v 400 ml methylenchloridu se smíchá za chlazení ledem po částech s 50,4 g triacetatóhydroboratu sodného. Potom se přikape 12 ml 100% kyseliny octové, reakční směs se potom nechá 4 h míchat při teplotě místnosti a smíchá se potom se 100 ml vody. Po oddělení fází se nastaví pH vodné fáze na hodnotu 12 pomocí 2N hydroxidu sodného a pětkrát se extrahuje, pokaždé 50 mililitry methylenchloridu. Po vysušení spojených organických extraktů síranem sodným a odsátí rozpouštědla v rotační odparce se takto získaný benzyl(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)amin extrahuje v 100 ml methanolu a roztok se smíchá s 3,5 g 10% směsi palladium-uhlík.Potom se hydrogenuje methanolová směs při teplotě místnosti do ukončení absorpce vodíku (30 h), potom se katalyzátor odfiltruje a zahustí se v rotační odparce. Tak • · ·· • * · · • · · ··· · · · · • · · ·· · · · ···· · • · · ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·· se získá 22 g 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4ylaminu ve formě světložlutého, hustého oleje, který postupně krystalizuje, m/e = 177; ^-NMR (d⁶-DMSO) ; δ =8,10 ppm (d, 2H); 6,85 ppm (d, 2H); 3,80 ppm (d s jemným rozštěpením, 2H); 2,85 ppm (t s jemným rozštěpením, 2H); 2,70 ppm (m, 1H); 1,70 ppm (D s jemným rozštěpením, 2H); 1,20 ppm (q s jemným rozštěpením, 2H); t.t. = 68 °C.

d) Směs 5,7 g (2R)-glycidyltosylátu (Fluka, GmbH), 4 ml ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové a 3,5 g uhličitanu draselného v 100 ml acetonitrilu se zahřívá pri zpětném toku 2 h. Po ochlazení se reakční směs smíchá s 50 ml vody a třikrát se extrahuje, a to pokaždé 50 ml methylenchloridu a 50 ml diethyleteru. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odsátí rozpouštědla v rotační odparce se zbytek vyčistí sloupcovou chromatografií na siligelu (ethylacetát-nasyc. methanolový roztok amoniaku 95 : 5). Získá se tak 2,5 g ethylesteru kyseliny (2S)-l-oxirán-2-ylmethylpiperidin-4-karboxylové.

^lH-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.00 (m. 1H); 2.95 ( dvojit, IH); 2.85 (idvo j;-I. 1H); 2.70 (q. 1H); 2.62 (dd. 1H); 2.45 (dd, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.15 (dd. 1H); 2.02 (m, 2H); 1.75 (šiř', d. 2H); 1.52.(Sextett. 2H); 1.15 (t,3H).

e) Roztok 0,43 g aminu, připraveného v c), a 0,173 g oxiránu, připraveného v d), v 10 ml ethanolu se 48 h zahřívá, při zpětném toku. Potom se ethanol ve vakuu odsaje a zbytek se vyčistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (ethylacetát-nasyc. methanolový roztok amoniaku 85 : 15). Takto získaný produkt (325 mg) se absorbuje v 2 ml dimethylformamidu, roztok se smíchá s 200 mg karbonyldiimidazolem a reakční směs se 15 h míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smíchá s 10 ml vody a třikrát se třepe s 10 ml ·· ·· ·« · ·· ·· ···· · · · · ···· • · · ·· · ···· • · · ·· · · · ···· · ··· ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·· methylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odsátí rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyčistí preparatívní HPLC (RP 18, methanol-pufr (pH =7,5) 7 : 3). Získá se tak 235 mg ethylesteru kyseliny 1- [(5S)-2oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H~[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylové.

m/e = 416;¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.12 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (q, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.99 ( šiř: d. 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (t. 1H);

2.90 ( Sir; t. 2H); 2.75 (m. 2H); 2.50 (m, 2H); 2.25 (m. 1H); 2.10 (m. 2H); 1.801.40 (m, 8H); 1.12 (t. 3H).

f) Roztok 230 mg ethylesteru, připraveného ve), v 2 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody se smíchá s 0,7 ml 1N hydroxidu sodného a míchá se 1 h při teplotě místnosti. Potom se tetrahydrofuran odsaje ve vakuu a produkt se vyčistí pomocí íontoměniče (Dowex 50, H-forma). Získá se 120 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. FAB = 388; ^H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8,15 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (m, IH); 4.02 ( šiř. d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (dd, 1H); 2.95 ( šiř. d, 2H); 2.80 (m, 2H);

2.52 (m, 2H); 2.10 (m, 3H); 1.80-1.40 (m, 8H).

Příklad 2

Kyselina 1-[(rac)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

a) Směs 3,1 g ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové, 6,4 ml epichlorhydrinu a 0,1 g tetrabutylamoniumbromidu v 15 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se 4 h míchá při teplotě místnosti a potom se smíchá s 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se třepe třikrát, pokaždé s 20 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se • · · · · · · ·· · · ···· · · · · ···· ·· · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ·· vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Získá se 2,1 g ethylesteru kyseliny (rac)-l-oxiran-2-ylmethyl-piperidin-4-karboxylové.

m/e = 213.

b) Podobně jako v příkladu le) se získá z 2,1 g epoxidu

2a), 2, 6 g aminu lc) a 0,4 g karbonyldiimidazolu 520 mg ethylesteru kyseliny 1-[(rac)-2-oxo-3-(3, 4, 5, 6-tetrahydro2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidín-4karboxylové. m/e = 416.

c) Podobně jako v příkladu lf) se získá z 520 mg ethylesteru 2b) a 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného 190 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. FAB: 388, ^XH-NMR (d⁶-DMSO) : identické s ¹H-NMR sloučeniny lf) .

Příklad 3

Kyselina {1—[(rac)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yliden}octová

a) Podobně jako v příkladu 2a) se získá z 1,43 g 4-pi- peridonethylenketalu, 3,1 ml epichlorhydrinu a 0,2 g tetrabutylamoniumbromidu 1,6 g 8-oxiran-2-ylmethyl-l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]děkanu ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (d⁶-DMSO). δ = 3.85 ppm (s, 4H); 3.0 (m. 1H); 2.70 (dt. 2H);

2.60 (d, 1H); 2.50 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.20 (dd, 1H); 1.60 (t, 4H).

b) Podobně jako v příkladu le) se získá z 1,6 g epoxidu

3a), 1,9 g aminu lc) a 0,4 g karbonyldimidazolu 0,35 g ··· · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ··

5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylmethyl) -3-(3,4,5,6tetra-hydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-2-onu.

m/e = 402; ’Η-NMR (d^ó-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.0 (šiř., d. 2H); 3.85 (s, 4H); 3.75 (m, 1H); 3.52 (t, 1H); 3.15 (t, 1H);

2.90 ( šir. t, 2H); 2.55 (m, 6H); 1.60 (m, 8H).

c) Podobně jako v přikladu lb) se získá z 1,2 g ketalu 3b) a 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 1,1 g l-[2-oxo-3(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5ylmethyl]piperidin-4-onu ve formě šedého prášku.

m/e = 358; 1H-NMR (CDCI3): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.55 (d, 2H); 4.65 (m, 1H);

3.95 (m, 3H); 3.50 (t, 1H); 3.20 (t. 1H); 2.85 (m, 7H); 2.65 (dd, 1H); 2.45 (t, 4H);

1.80 (m,2H); 1.65 (dq,2H).

d) Směs 840 mg ketonu 3c) a 820 mg ethoxykarbonylethylidentrifenylfosforanu (Aldrid GmbH & Co.) v 15 ml toluenu se zahřívá 24 h při 100 °C. Načež se toluen odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí na silikagelu (ethylacetát nasyc. methanolový roztok amoniaku 85 : 15). Získá se 820 mg ethylesteru kyseliny {1-[(rac)-2-oxo-3-(3,4,5, 6-tetrahydro2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin4-yliden}octové.

m/e 428.

e) Podobně jako v příkladu lf) se získá z 210 mg ethylesteru 3d) a 0, 6 ml 1N roztoku hydroxidu sodného 48 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

FAB: 400; ^JH-NMR (dóDMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 5.60 (s, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.05 ( šir. d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.60 (t, 1H); 3.20 (t, 1H); 2.88 (m, 4H); 2.55 (m, 6H); 2.20 (m, 2H); 1.65 (m, 4H).

• · ·· ·· · ·· ·· ···· · · · · · · · ·

Přiklad 4

Kyselina {1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yl}octová

a) Roztok 560 mg sloučeniny 3d) v 20 ml methanolu se smíchá s 50 mg směsi páHádium - uhlík (10%) a při teplotě místnosti a normálním tlaku se hydrogenuje až do ukončení absorpce vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Získá se tak 400 mg ethylesteru kyseliny {1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yl}octové ve formě bezbarvého oleje.

m/e = 430.

b) Podobně jako v příkladu lf) se získá ze 400 mg ethylesteru 4a) a 1,1 ml 1N roztoku hydroxidu sodného 180 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světlošedého prášku.

FAB = 402;

1H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.05 (I Sir. d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.12 (t, 1H); 2.85 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.0 (m, 4H); 1.65 (m, 7H); 1.12 (m, 2H).

Příklad 5

Kyselina {4-hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yl}octová

a) 0,5 ml diisopropylaminu se pod dusíkem při -10 °C smíchá s 2,3 ml n-butyllithia (1,6M v n-hexanu). Načež se směs míchá ještě 10 min při -10 °C, potom se ochladí ne, -78 • 4 ·· ·· φ ·· ·· • * · · ···· · · · ·

°C a přidá se k ní 10 ml suchého tetrahydrofuranu. K takto připravenému roztoku lithiumdiisopropylamidu se přikaape 0,45 ml terč.butylesteru kyseliny octové v 2 ml suchého tetrahydrofuranu, reakční směs se potom nechá míchat 30 min pri -78 °C, smíchá se s roztokem 1,1 g ketonu 3c) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, nechá se míchat 1 h pri -78 °C a potom zahřát pozvolna na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá ješté 15 h pri teplotě místnosti a smíchá se potom s 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po trojnásobné extrakci vodného roztoku, pokaždé s 10 ml methylenchloridu, vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odsátí rozpouštědla v rotační odparce se surový produkt vyčistí pomocí preparativní HPLC (Select B, 12μ, methanol-pufr (pH 7,5) 6 : 4). Získá se 0,85 g terč.butylesteru kyseliny {4-hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro~2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]-pípěridin-4-yl}octové ve formě žlutého oleje.

m/ e = 474.

i

b) Roztok 100 mg terč.butylesteru 5a) v 2 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 5 h pri teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří do sucha, zbytek se extrahuje v 3 ml vody a produkt se vyčistí pomocí iontoměniče (Dowex 50, Hforma). Získá se 30 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

^!H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.05 ( šiř,, d, 2H); 3.75 (m. 1H); 3.52 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.92 (t, 2H); 2.48 (m, 6H); 2.25 (s, 2H); 1.60 (m. 8H).

· · ···· ·· • · · · · · · · · · · · □ o ··· · · · ··

JO ·· ···· ·· ··· ··

Přiklad 6

Kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4, 5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-3-karboxylová

a) Podobně jako v příkladu le) se z 2,7 g ethylesteru kyseliny l-oxiran-2-ylmethylpiperidin-3-karboxylové (připravený z epichlorhydrinu a ethylesteru kyseliny piperidin-3-karboxylove podobně jako v příkladu 2a)), 3,2 g aminu lc) a 260 mg karbonyldiimidazolu získá 550 mg ethylesteru kyseliny 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4'] bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-3karboxylové ve formě směsi diastereomerů. m/e - 416.

b) Podobné jako v příkladu If) se z 550 mg ethylesteru

6a) a 1,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného získá 300 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě svetlošedého prášku. m/e=388;H-NMR (d⁶-DMSO) : směs diastereomerů δ = 8.15 ppm (d, 2H);

6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.02( šir_; d, 2H); 3.72 (m. 1H); 3.50 (t, 1H);

3.15 (t, 1H); 2.90 (šíř. t, 3H); 2.65 (m. 1H); 2.50 (m, 2H); 2.30-1.95 (m, 3H); 1.80-1.50 (m, 6H); 1.45-1.20 (m. 2H).

Příklad 7

Kyselina 1-[4-metyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

a) Podobné jako v příkladu ld) se z 20,3 g (rac)trans-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)-3-metyloxiran (Evans R. D., Synthesis, s. 862 (1988)), 13,9 ml ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové a 13,8 g uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu po 12-hodinovém mícháni při teplotě místnosti získá 14,7 g ethylesteru kyseliny 1-(3-methyloxiranylmethyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě žlutavého oleje.

'H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.08 ppm (q, 2H); 2.99 (dt. 1H); 2.90-2.65 (m, 3H); 2.55 (dd. 1H); 2.32-2.12 (m, 2H); 2.10-1.95 (m, 2H); 1.90-1.62 (m, 4H); 1.21 (d, 3H);

1.18 (t,3H).

b) Roztok 2,5 g epoxidu, připraveného v 7a), 1,0 g azidu sodného a 0,810 g chloridu amonného v 25 ml směsi ethanol-voda (80 : 20) se zahřívá 24 h při 50 °C. Potom se ethanol odsaje ve vakuu, zbytek se zředí 10 ml vody a vodný roztok se třikrát extrahuje, pokaždé 15 ml methylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odsátí rozpouštědla v rotační odparce se surový produkt podrobí chromatografii na silikagelu (ethylester kyseliny octové-isohexan 3:1). Získá se tak 1,4 g ethylesteru kyseliny 1-(3-azido-2-hydroxybutyl)-piperidin-4-karboxylové. 'H-NMR (CDC1_?): δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.48 (m. 1H); 2.40 (m. 1H); 2.77-2.57 (m, 2H); 2.48 (d. 1H); 2.35-2.08 (m, 4H); 2.02-1.55 (m, 5H); 1.20 (d a t, 5H).

c) Roztok 1,4 g azidu, připraveného v 7b), v 20 ml ethanolu se smíchá s 0,5 g směsi palladium-uhlík (10%) a směs se hydrogenuje 8 h při teplotě místnosti. Potom se katalyzátor odfiltruje a roztok zahustí v rotační odparce. Získá se tak 1,1 g ethylesteru kyseliny 1-(3-amino-2-hydroxybutyl) -piperidih-4-karboxylové.

d) Roztok 1,0 g aminu 7c), 0,721 g ketonu 1b) a 1,1 g triacetatohydroboratu sodného v 15 ml methylenchloridu se míchá 15 h při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smíchá s 10 ml vody a okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou.

··

Po odděleni fází sa vodná fáze ještě jednou extrahuje 10 ml methylenchloridu a potom alkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného. Po trojnásobné extrakci alkalické směsi, pokaždé 15 ml methylenchloridu, a po vysušení spojených organických fází síranem sodným se rozpouštědlo odpaří v rotační odparke. Surový produkt se potom vyčisti pomocí preparatlvní HPLC (RP 18, methanol-pufr (pH = 7,5) 70 : 30). Získá se tak 0,5 g ethylesteru kyseliny 1-[2-hydroxy-3-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylamino)butyl]piperidin-4karboxylove'.

‘H-NMR (CDClj): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.60 (d, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.78 (t, 1H); 3.72 (t, 1H); 3.58 (m, 1H); 2.97-2.70 (m, 5H); 2.40-2.25 (m, 4H), 2.06-1.60 (m, 7H); 1.38-1.10 (m, 3H); 2.20 (t, 3H); 0.98 (d, 3H).

e) Roztok 0,5 g aminoalkoholu 7d) a 243 mg karbonyldiimidazolu v 5 ml dimethylformamidu se míchá 24 h při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok odpaří do sucha a zbytek se vyčistí pomocí preparativní HPLC (Měrek, Select B, methanol-pufr (pH = 7,5) 65 : 35). Získá se tak 0,26 g ethylesteru kyseliny 1-[4-methyl-2-oxo-3-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2E-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylové.

m/e - 430.

f) Roztok 0,26 g ethylesteru 7e) a 0,72 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 5 ml methanolu se míchá lh při teplotě místnosti. Potom se methanol odpaří ve vakuu a produkt se vyčistí pomocí iontoměniče (Dowex 50, H-forma). Získá se tak

t.t. > 220 °C. FAB = 402. ‘H-NMR (d^ó-DMSO): δ = 8.15 ppm (d. 2H); 6.80 (d, * 2H); 4.55 (q, 1H); 3.98 (m, 3H); 3.55 (m, 1H); 2.82 (m, 4H); 2.50 (m, 8 1 inií , 1H); 2.0 (m, 4H); 1.75 (m, 6H); 1.50 ( šir. q, 2H); 1.09 (d, 3H).

·· «Ί

0 44 •· ·

99

4 • 4 4 Φ • 9 99

• 4 · ·’«·

Přiklad 8

Kyselina 1- [2-οχο-3- (l-pyrimidin-4-yl-piperidÍh-4-yl) oxazolidin-5-ymethyl]piperidin-4-karboxylová

a) K roztoku 16 ml 4-piperidonetylenketalu a 17,5 ml triethylaminu v 100 ml ethanolu sa přikape za chlazení ledem roztok 18 ,5 g 2,4-dichlorpyrimidinu v 150 ml ethanolu. Potom se reakční směs míchá ještě 2,5 hodiny, ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se smíchá se 100 ml vody a vodná směs se třikrát extrahuje, pokaždé 50 ml methylenchloridu. Po vysušeni spojených organických fází síranem sodným a odsátí rozpouštědla se tuhý zbytek řekrystalizuje ze směsí ethylacetát-isohexan. Získá se tak 11 g 8-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu ve formě bílého prášku. T.t. 135 - 137 °C.

b) 6 g 2-chlorpyrimidinu 8a) se rozpustí v 60 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu a po přidání 4,2 g uhličitanu draselného a 1 g 10% směsi palladium-uhlík se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místrasti a 44 mbar (1 bar = 10⁵ Pa).Potom se reakční směs odfiltruje, filtrát se odpaří do sucha, zbytek se extrahuje v 20 ml vody a vodná směs sa extrahuje třikrát, pokaždé 20 ml methylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odsátí rozpouštědla se získá 4,9 g 8-pyrimidin-4-yl-l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]děkanu ve formě bílého prášku, m/e = 221.

c) Podobně jako v příkladu lb) se ze 4,9 g ketalu 8b) a 60 ml 6N kyseliny chlorovodíkové v 60 ml tetrahydrofuranu po 55 hodinách reakčního času získá 3,9 g l-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-onu ve formě žlutého prášku. T.t. 75 - 80 °C.

• ·

d) Z 8 g epoxidu 2a), 3,8 g azidu sodného a 3,2 g chloridu amonného v 100 ml směsi methanol-voda (8 : 1) se získá' podobné jako v příkladě 7b) 8,5 g surového produktu, kterého vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylester kyseliny octové-0,1% methanolový roztok amoniaku) poskytne 7,4 g (77%) ethylesteru kyseliny 1-(3-azido-2-hydroxypropyl)piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (d⁶-DMSO); δ = 5.01 ppm ( šiř. s, 1H; OH); 4.05 (q, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.20 (dddd. 2H); 2.85 (m, 2H); 2.30 (m. 3H); 2.05 (q, 2H); 1.88 ( šiř. d, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.12 (t. 3H).

e) Podobně jako v příkladě 7c) se získá při hydrogenaci 3,6 g azidu 8d) 2,9 g ethylesteru kyseliny 1-(3-amino-2hydroxypropyl)piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého hustého oleje.

f) Podobně jako v příkladě 7d) se získá z 2,5 g aminu

8e), 1,9 g ketonu 8c) a 4,6 g triacetatohydroboratu sodného 1 g ethylesteru kyseliny 1-[2-hydroxy-3-(l-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-ylamino)propyl]piperidin-4-karboxylové ve formě svetložultého oleje. H-NMR (d⁶DMSO): δ = 8.49 ppm (s. 1H); 8.15 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.21 ( šir. d. 2H)); 4.05 (q, 2H); 3.61 (m. 1H); 3.02 (t, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.45 (m, 1H);

2.24 (m, 3H); 2.00 (t, 3H); 1.88-1.68 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.25 (t, 3H); 1.19 (m, 3H).

g) Podobně jako v příkladě 7e) poskytne reakce 1 g aminoalkoholu 8f) a 0,83 g 1,1'-karbonyldiímidazolu v 10 ml dimethylformamidu 1,2 g ethylesteru kyseliny 1-[2-oxo-3-(1pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého oleje.

« ·

FAB (MH⁺) : 418.

h) Podobně jako v přiklade 7f) poskytne zmydelnění 1,1 g ethylesteru 8g) 0,61 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. T.t. 145°C. FAB (MH*): 418. ’Η-NMR (dDMSO): δ = 8.22 ppm (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.31 (t, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.70 (t, 3H): 2.25 (m, 3H); 1.81 (m, 3H); 1.50 (m, 4H); 1.32 (m, 4H).

Příklad 9

Kyselina l-{3-[1-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4yl] -2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

a) Směs 8 g 8-(2-chlopyrimidin-4-yl)-1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu 8a) a 7,2 ml benzylaminu sa zahřívá 2 hodiny při 150 °C, potom se ochladí, smíchá s 20 ml vody a vodný roztok sa extrahuje třikrát 20 ml methylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se zbytek promyje studeným isohexanem.

Získá se tak 9,6 g benzyl-[4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec8-yl)pyrimidin-2-yl]aminu ve formě žlutého prášku. 'H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.85 ppm (d, 1H); 7.40-7.18 (m, 5H); 7.15 ( šir. s, 1H, NH); 6.12 (d, 1H); 4 45 (d, 2H); 3.96 (s, 4H); 3.65 (m, 4H); 1.61 (m, 4H).

b) Podobné jako v příkladě lb) se získá z 9, 6 g ketalu 9a) a 85 ml 6N kyseliny chlorovodíkové v 80 ml tetrahydrofuranu po 20 hod. reakčního času 10,29 g 1-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-piperidin-4-onu ve formě hnědého prášku. T.t.98-102 °C.

• · * · ·· · ·· ·· • · · · · ♦ ·« · · · · • · · ·· · · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ···« ·· ··· e· ·♦

c) Podobně jako v přiklade 7d) se získá z 3,1 g ketonu

9b), 2,5 g aminu 8e) a 4,6 g triacetatohydroboratu sod-ného

3,4 g ethylesteru kyseliny 1-{3-[1-(2-benzylaminopyrimidin4-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4karboxylové ve formě žlutého oleje.

m/e= 496. ^lH-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.52 ppm (d, 1H); 7.10-6.95 (m, 5H); 6.80 (breites s, 1H, NH); 5.80 (d, 1H); 4.15 (d, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.80 (q, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.05 ( šiř. s, 1H); 2.75-2.52 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.55 (m, 4H); 1.32 (m, 2H); 0.95 (t, 3H); 0.88 (m, 5H).

d) Podobné jako v příkladě 7e) poskytne reakce 3,4 g aminoalkoholu 9c) a 2,2 g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 20 ml dimethylformamidu 2,3 g ethylesteru kyseliny l—{3—[l—(2— benzylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-2-oxooxazolidin-5ylme-tyl}-piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého prášku. T.t. 122 °C.

e) Podobně jako v příkladě 7f) poskytne zmydelnéní 0,26 g ethylesteru 9d) 0,21 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

T.t. 125 - 130 °C. FAB (MH^T): 495.’Η-NMR (d⁶DMSO): δ = 7.90 ppm (d. 1H); 7.39 (d, 2H); 7.24 (m, 3H); 6.12 (d, 1H); 4.68 (q,

1H); 4.51 (d, 2H); 4.45 (m, 2H); 3.85 (t, 1H); 3.55 (t, 1H); 3.20 (t, 1H); 2.85 (m, 3H); 2.55 (m, 3H); 2.18 (m, 3H); 1.75 (m. 3H); 1.50 (m, 3H).

Příklad 10

Podobným způsobem jako v příkladě 9 se připravily následující sloučeniny:

• · · f · ·· • · · 4 · · · ·« • · · » · · • · ···· · · «· ·4

a) kyselina 1-[2-oxo-4-fenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmetyl]piperidin-4-karboxylová; t.t. 150 °C (rozklad); m/e = 464

b) kyselina 1-[2-oxo-4-fenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidinkarboxylová; t.t. 77 - 80 °C; m/e = 478

c) kyselina 4-hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexankarboxylová; t.t.> 250 °C; m/e = 403

d) kyselina 1-[4-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-3-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-karbonyl]piperidin-4-karboxylová; t.t. 199 °C (rozklad); m/e = 508

Příklad 11

Kyselina 1- [2-oxo-3- (3, 4,5, 6-tetrahydro-2íf- [1,4 'Jbipyridinyl-4-ylmetyl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

a) Směs 4,4 g (39 mmol) 4-chlorpyridinu a 4,4 g (39 mmol) 4-aminomethylpiperidinu sa míchá 1 h při 150 °C v olejové lázni. Potom se tavenina extrahuje ve vodě, promyje eíferem, vodná fáze se zalkalizuje 10N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Po vysušení extraktu sí-ranem sodným a odpaření rozpouštědla zůstane 4,4 g (59 %) 3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethylaminu ve formě hustého oleje, m/e = 191; ¹H-NMR (DCC1₃) : 8 = 8,25 ppm (d,2H); 6,70 (d,2H); 3,90 (d s jemným rozštěpením,2H); 2,85 (t s jemným rozštěpením, 2H); 2,60 (d,2H); 1,80 (m,4H); 1,55 (m,1H); 1,25 (q s jemným rozštěpením, 2H).

b) Podobně jako v příkladě le) se z 2,8 g epoxidu 2a),

2,6 g aminu 11a) a 0,5 g karbonyldiimidazolu získá 1,0 g ethylesteru kyseliny 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4' ]bipyridinyl-4-ylmethyl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylove'’. m/e = 404; ‘HNMR (CDC1?): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 4.65 (q, 1H); 4.10 (q, 2 H);

3.90( šiř. d. 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.35 (t, 1H); 3.15 (d, 2H); 2.85 (m, 4H), 2.60 (d, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.25 (m, 2H)1.80 (m, 8H); 1.25 (t+m, 5H).

c) Podobně jako v příkladě lf) se z 3,0 g ethylesteru 11b) a 12 ml IN roztoku hydroxidu sodného získá 1,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku o t.t. 94 - 96 °C.

= 402; ‘H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8.10 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 3.95 (breites d, 2H); 3.25 (dd, 1H); 3.05 (d, 2H); 2.85 (m, 4H); 2.15 (m, 3H); 1.75 (m, 8H); 1.15 (m, 4H).

Příklad 12

Kyselina 1- {2-oxo-3- [2-(3,4,5, 6-tetrahydro-277- [1,4'] bipyridinyl-4-yl)-ethyl]oxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

a) Podobné jako v příkladě 11a) se z 5,7 g 4-chlorpyridínu a 12,8 g 4-(2-aminoethyl)piperidinu (Sdp2i 100 - 104 °C; připravený hydrogenací 4-(2-aminoethyl)pyridinu [J. Amer. Chem.Soc. 78, 4129 (1956) ] pomocí ruthenia při 150 °C a tlaku vodíku 150 bar) získá 5,2 g (51 %) 2-(3,4,5,6tetrahydro-2ff- [1,4'] bipyridinyl-4-yl) ethylaminu.

m/e = 205; ‘H-NMR (CDCIj): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 3.80 (šir.d, 2H); 2.75 (m, 4H); 1.80- 1.10 (m, 9H).

b) Podobně jako v příkladě le) se z 1,9 epoxidu 2a), 5,1 g aminu 12a) a 0,5 g karbonyldiimidazolu získá 0,8 g ethylesteru kyseliny l-{2-oxo-3-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)ethyl]oxazolidin-5-ylmethyl}pipe- ridin-4-karboxylove'. m/e = 444.

c) Podobně jako v příkladě lf) se z 0,7 ethylesteru 12b) a 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného získá 0,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfního prášku, m/e ⁼ 416; 'H-NMR (CDCIj): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 3.80 ( šiř. d, 2H);

3.55 (t, 1H); 3.25 (m, 2H); 2.80 (m. 6H); 2.55 (br, 1H); 2.15 (m, 2H); 1.90 - 0.80 (m, 13H)

Příklad 13

Kyselina 1-{2-οχο-3-[1-(2-pyridin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]oxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

a) Podobně jako v příkladě 7b) se z 25,6 g epoxidu 2a) a 39 g azidu sodného získá 29 g (94 %) ethylesteru kyseliny 1-(3-azido-2-hydroxypropyl)piperidin-4-karboxylove' ve formě oleje, m/e - 256.

b) Podobně jako v příkladě 7c) se z 29 g azidu 13a) získá katalytickou redukcí 21,1 g (81 %) ethylesteru kyseliny 1- (3-amino-2-hydroxypropyl) piperidin-4-karboxylove'’.

m/e = 230; ‘H-NMR (CDCI_?): δ = 4.15 ppm (q. 2H); 3.65 (m, 1H); 2.95 (m, 1H), 2.80 (dd, 2H); 2.65 (dd, 1H); 2.30 (m, 7H), 2.05 - 1.65 (m, 4H); 1.25 (t, 3H).

c) Roztok 16,2 ml (150 mmol) 4-vinylpyridinu v 5,7 ml ledové kyseliny octové se smíchá s 12,8 ml 4-piperidon48

ethylenketalu a ohřívá 3 h při 100 °C. Poté se reakční směs zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného, míchá 15 min pri teplotě místnosti a potom se pro oddělení zásady smíchá s ION roztokem hydroxidu sodného. Extrahuje se dichlormethanem, vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a podrobí chromatografií na silikagelu. Eluuje se směsí isohexanetylacetát(3 : 1) 16,3 g (66 %) 8-(2-pyridin-4-yletyl)-1,4dioxa-8-aza-spiro[4,5]děkanu.

'H-NMR (CDCIj): δ = 8.50 ppm (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 3.95 (s, 4H); 2.75 (m, 2H); 2.55 (m, 6H); 1.75 (dd, 4H).

d) Podobně jako v příkladě lb) se z 12,4 g ketalu 13c)

získá 10,2 g (100 %)	1-(2-pyridin-4-ylethyl)piperidin-4-onu
vo formě oleje.	‘H-NMR (CDCi_?). δ = 8.50 ppm (d.

2H); 7.15 (d, 2H); 2.75 (m, 8H); 2.45 (t, 4H).

e) Podobně jako v příkladě 7d) se z 2,1 g aminu 13b) a 1,9 g ketonu 13d) získá 0,9 g ethylesteru kyseliny l-{2-hydroxy-3-[1-(2-pyrídin-4-yletyl)piperidin-4-ylamino]propyl}piperidin-4-karboxylové’ ve formě oleje.

‘H-NMR (CDClj): δ = 8.50 ppm (d, 2H); 7.15 (d,

2H); 4.10 (q, 2H); 3.80 (m, 1H); 2.90 (m, 4H); 2.75 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.30 (m, 4H); 2.05 (m, 2H); 1.85 (br,d, 4H); 1.75 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.25 (t, 3H).

f) Podobné jako v příkladě 7e) se z 2,6 g aminoalkoholu 13e) a 1,3 g karbonyldiimidazolu získá 1,7 g ethylesteru kyseliny l-{2-oxo-3-[1-(2-pyridin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]oxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylove ve formě ole- m/e = 444; ^lHje.

NMR (CDC1₃): δ = 8.50 ppm (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.55 (t, 1H); 3.30 (t, 1H); 3.05 (br, d, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 2.20 (m, 5H); 1.80 (m, 8H); 1.25 (t, 3H).

g) Podobně jako v příkladě lf) se z 1,7 g ethylesteru 13f) a 5,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného získá 1,2 g (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfního prášku, m/e = 416; ‘H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8.20 ppm (d,-2H); 7.05 (d, 2H); 4.40 (br, t, 1H); 3.30 (m, 2H); 2.95 (t, 1H); 2.75 (br. d, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.25 (m. 4H); 1.80 (m, 5H); 1.55 (m, 2H); 1.35 (m, 6H).

Příklad 14

Farmakologické údaje

Assay

Mikrotitrační plotny se potáhly přes noc 2 ^g/ml izolovaného aktivovaného GpIIb/IIIa-receptoru. Po odstranění nevázaného receptoru několika stupni promývání se povrch plotny se blokoval 1% kazeínem a ještě jednou promyl. Testovaná látka se přidala v potřebných koncentracích, načež se plotny inkubovaly 10 minut za třepání v lineární třepačce. Přidal se přírodní ligand gpIIb/IIIa receptoru, fibrinogen. Po jednohodinové inkubaci se nevázaný fibrinogen odstranil několika stupni. promývání a vázaný fibrinogen se stanovil tak, že se stanovila změna optické hustoty při 405 nm pomocí peroxidázovo-konjugované monoklonální protilátky v snímači ELISA. Inhibice vzájemného působení fibrinogenGpIIb/IIIa vede k malým optickým hustotám. Hodnota IC₅₀ se stanovila na základě křivky závislosti účinku na koncentraci.

Literatura:

GpIIb/IIIa-fibrinogen-ELISA je modifikaci Assay, která je popsána v následujících odkazech:

Nachman, R.L. & Leung, L.L.K. (1982): Complex formation of platelet membrane glycoproteins lib and lila with fibrinogen. I Clin. Invest. 69:263-269.

Wright, P.S. et al. (1993): An echistatin C-terminal peptide activated GpIIblIIa binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and collagen type I and type IV. Biochem. J. 293:263-267.

Tabulka:

Příklad

IC 50 (pmol/l) Název < 0,30 Kyselina 1-[(5S)-2-oxo-3-(3,4,5, 6- tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin4-karboxylová < 0,30 Kyselina 1-[(rac)-2-oxo-3-(3,4, 5, 6- tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin4-karboxylová

1,40 Kyselina {1-[(rac)-2-oxo-3-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4yliden}octová

1,00 Kyselina {4-hydroxy-l-[2-oxo-3(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'jbipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yl}octová < 0,30 Kyselina 1-[4-methyl-2-oxo-3- (3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]páper idin- 4- karboxylová

0,30 Kyselina 1-[2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl] piperidin-4-karboxylová

0,070 Kyselina 1-{3-[1-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová

Tabulka - pokračování

Přiklad IC₅₀ (pmol/l)

Název

10a)	0, 30	Kyselina 1-[2-oxo-4-fenyl-3-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl) oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová
10c)	< 0,30	Kyselina 4-hydroxy-4-[2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'Jbipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexankarboxylová
č.78	0, 60	Kyselina (5S)-1-[5-metyl-2-oxo-3(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová
č. 79	1, 30	Kyselina 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)-4(3-trifluormethylfenyl)oxazolidin-5ylmethyl]piperidin-4-karboxylová
č.80	0, 50	Kyselina 1-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxo-3(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

X, Y a Q nezávisle na sobě znamenají dusík nebo CH,

W znamená vodík nebo NR°R⁰⁰,

Z znamená dusík, CH nebo C-OH,

A, E a G nezávisle na sobě znamenají vazebnou čárku nebo alkylenový řetězec -(CH₂)_n

B znamená vazebnou čárku a v případě, že Z je rovné N, znamená také karbonylovou skupinu,

D znamená postranní řetězec tvaru -(CHR³)_m-C00- nebo =CR³-COO-, n znamená 1-5, m znamená 0, 1,

R¹, R² nezávisle na sobě znamenají vodík, nižší alkyl nebo aryl, nebo společně tvoří karbocyklický pěti- nebo šestičlenný kruh,

R³ znamená vodík nebo skupinu -OR⁵ nebo -NR⁶R⁷ ,

R⁴ znamená vodík nebo skupinu -OR⁵,

R⁵ znamená vodík, nižší alkyl, aryl nebo arylalkyl,

R⁶ znamená vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

R⁷ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl.

R°, R°° znamenají nezávisle na sobě vodík,nižší alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, acyl nebo případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, nebo společně s dusíkem, na kterém jsou navázány, tvoří případně substituovaný pěti- nebo šestičlenný kruh, který ještě může obsahovat 1 až 3 další heteroatomy, nebo znamenají skupinu _Rooo ~C=NH

R⁰⁰⁰ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo skupinu NHR⁰⁰⁰⁰,

R⁰⁰⁰⁰ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, jakož i jejich konformační isomery a jejich farmakologicky nezávadné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vy- značující se tím, že n nabývá hodnoty 1, 2 nebo 3.
3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2: kyselina 1-[(5S)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmetyl]piperidin-4-karboxylová, kyselina 1-[(rac)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová, kyselina {1-[(rac)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-yliden}octová, kyselina [4-hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4y-l}octová, kyselina 1- [4-methyl-2-oxo-3- (3, 4, 5, 6, tetrahydro-2/ϊ- [1, 4’j — , bi_pyridinyl-4-yl) oxazolidin-5-ylmethyl] piperidin-4karboxylová kyselina 1-[2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová, kyselina 1—{3—[1-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}piperidin-4-karboxylová, kyselina 1-[2-oxo-4-fenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová kyselina 4-hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]cyklohexankarboxylová, kyselina (5S)-1-[5-metyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2#[1,4' ]bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová, kyselina 1- [2-oxo-3- (3,4,5, 6-tetrahydro-2íf- [1,4'] bipyridinyl-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová, kyselina 1-[4-(4-chlórfenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyl]piperidin-4karboxylová, jakož i jejich konformační isomery a jejich farmakologicky nezávadné soli.
4. Farmaceutická kompozice obsahující aspoň jednu sloučeninu podle vzorce I podle jednoho z nároků 1-3 kromě obvyklých nosičů a pomocných látek.
5. Použití látek podle jednoho z nároků 1-3 pro výrobu léčiv k léčení nemocí, které mohou vést k agregaci krevních destiček.