KR19990028792A - 신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 이들 화합물을함유하는 약제 - Google Patents

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KR19990028792A
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piperidine
carboxylic acid
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크리스토스 트사크라키디스
볼프강 샤퍼
리에셀 뒤르게
발터-구나르 프리에베
안겔리카 에스베인
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포레다 안드레아스
베링거 만하임 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 이들 물질을 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
[식중, 부호는 청구의 범위에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.]

Description

신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제
염기성 및 산성기를 갖는 화합물은 화합물중에서 염기성 및 산성기간에 특정한 거리가 있을 때 혈소판의 응집을 억제할 수 있다는 것은 공지이다 (Drugs of the Future 19 (2) : 135 - 159 (1994)). 혈소판에 대하여 항 응집 작용을 갖는 화합물은 특허 명세서 WO 93/14077, EP-A-0 537/980, EP-A-O 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 및 EP 0623615A1 에 기술되어 있다.
본 발명은 신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 이들 물질을 함유하는 약제에 관한 것이다.
옥사졸리디논 유도체는 혈소판 응집을 효과적으로 억제하며 그러므로 발작, 심근경색 또는 동맥 폐색 질환과 같은 혈전 색전증에 기인하는 질환 및 염증, 골다공증 또는 종양 질환에 사용될 수 있다는 것은 현재 공재되어 있다.
본 발명은 하기 일반 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.:
[식중,
X, Y 및 Q 는 서로 독립적으로 질소 또는 CH를 나타내고,
W 는 수소 또는 NR0R0를 나타내며,
Z 은 질소, CH 또는 C-OH를 나타내고,
A, E 및 G 는 서로 독립적으로 원자가 - (대시) 또는 알킬렌 사슬 -(CH2)n을 나타내며,
B 는 원자가 - 를 나타내거나 또는 Z 이 N 인 경우 카르보닐기를 나타내고,
D 는 -(CHR3)m-COO- 또는 =CR3-COO- 형태의 측쇄를 나타내며,
n 은 1-5를 나타내고,
m 은 0, 1을 나타내며,
R1, R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 함께 카르보시클릭 5 원 또는 6 원 고리를 형성하고,
R3는 수소 또는 기 -OR5또는 -NR6R7을 나타내며,
R4는 수소 또는 기 -OR5을 나타내고,
R5는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내며,
R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고,
R7는 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내며,
R0, R0는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 아실 또는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 3 의 헤테로원자를 더 함유할 수 있는 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 고리를 형성하거나 또는 하기 기를 나타낸다:
(식중, R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 기 NHR0을 나타내며, R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타낸다. )]
저급 알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타내며, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 및 펜틸이다.
일반적으로 아릴은 경우에 따라 1 회 또는 몇겹으로 치환된 페닐 잔기를 나타낸다.
일반적으로 아릴알킬은 비치환되거나 1 회 또는 몇겹으로 치환된 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 또는 페닐펜틸 잔기를 나타내며 바람직하게는 벤질, 펜에틸 또는 페닐펜틸 잔기이다. C1-C6알킬 잔기 및 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 및 염소, 브롬, 불소 또는 히드록시, 메톡시, 벤질옥시, 아세틸옥시, 카르복시, 에톡시-카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노 및 아미디노기가 치환기로서 고려된다.
일반적으로 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 잔기를 나타내며, 특히 아세틸 또는 벤조일 잔기이다.
일반적으로 알킬술포닐은 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 또는 부탄술포닐 잔기를 나타내며, 특히 부탄술포닐 잔기이다.
일반적으로 아릴술포닐은 벤젠 술폰산 또는 톨루엔술폰산 잔기를 나타낸다.
잔기 R1및 R2가 함께 카르보시클릭 5-원 또는 6-원 고리를 형성한다면, 이것은 경우에 따라 저급 알킬로 한번 또는 2 번 치환된 포화 또는 불포화 5-, 6- 원 고리 예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이다.
일반 화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 부대칭 탄소 원자를 함유하며 그러므로 일반 화학식 I 의 광학 활성 화합물도 또한 본 발명의 주제 물질이다. 이밖에 본 발명은 생길 수 있는 일반 화학식 I 의 화합물의 형태 이성질체에 관한 것이다.
바람직한 화합물은 A-B 가 기 (CH2)1-3또는 (CH2)1-3-CO를 나타내고 Q, W, X, Y, Z, D, R1, R2및 R4는 정해진 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이다.
화학식 I 의 화합물은 A-B 가 메틸렌, 에틸렌, 카르보닐 또는 메틸렌카르보닐기를 나타내고 Q, W, X, Y 및 Z 이 질소를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
일반 화학식 I 의 화합물은 하기 일반 화학식 II 의 에스테르를 가수분해하는 공지된 방법에 따라 제조된다:
[식중, R1, R2, R3, R4, A, B, E, G, Q, W, X, Y, Z 및 m 은 상기와 동일한 의미를 가지며 R8은 메틸, 에틸, t-부틸, 페닐 또는 벤질을 나타낸다.]
일반 화학식 II 의 화합물은 하기 반응식 1 에 도시된 반응 경로에 따라 제조된다.
반응식 1
R1, R2, R4, R8, A, B, D, E, G, Q, W, X, Y 및 Z 은 반응식 1에서 전술한 의미를 갖는다. "카르보닐 신톤 (Carbonyl synthon)" 은 일반적으로 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸, 디메틸디에틸 카르보네이트 또는 디페닐 카르보네이트, 메틸 클로로포르메이트 또는 에틸클로로포르메이트를 나타내며, 특히 카르보닐디이미다졸, 디에틸카르보네이트 또는 에틸 클로로포르메이트이다. MN3은 금속 아지드 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 트리부틸주석 또는 마그네슘 아지드이며, 특히 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드이다. TMSN3는 트리메틸실릴 아지드의 약어이다.
일반 화학식 IV 의 화합물은 하기 반응식 2 에 도시된 반응 경로에 따라 제조될 수 있다.
c) 프탈이미드의 가수분해; d) 벤질기의 수소화;
e) 니트로소기의 환원; g) AcOH/100 ℃/3h; h) HCl/THF/H2O
반응식 2
E, G, Q, X 및 W 는 반응식 2에서 전술한 의미를 가지며; L 은 일반적으로 이탈기 예컨대, 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타내고, 특히 염소 또는 토실레이트이다.
일반 화학식 V 의 화합물은 하기 반응식 3 에 도시된 반응 경로를 통해 제조될 수 있다.
a) 비티히 반응; b) Pd/C/H2; c) 케탈 분해; d) 비티히 반응;
e) 에폭시화; f) 유기금속 반응
반응식 3
반응식 3에서, R1, R2, R3, R4, A, B 및 L 은 상술한 의미를 가지며 B 가 카르보닐기를 나타내는 경우 L 은 또한 히드록실기를 나타낼 수 있으며; p 는 1 또는 2 의 수를 나타낸다.
일반 화학식 VI 의 화합물중 몇몇은 상업적으로 입수가능하며 특별한 경우 하기 일반 화학식 XX 의 알콜을 옥시드화 하여 수득될 수 있다:
[식중, D, R4및 R8은 전술한 의미를 갖는다.]
일반 화학식 VII 의 화합물은 일반 화학식 VI 의 화합물과 하기 일반 화학식 XXI 의 유기금속 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
[식중, R1, R2, A 및 B 는 전술한 의미를 가지며 M 은 리튬, 마그네슘 또는 티타늄과 같은 금속을 의미한다.]
일반 화학식 VIII 의 화합물은 화학식 VI 의 화합물과 하기 일반 화학식 XXII 의 포스포릴리드를 반응시키는 공지 방법에 따라 제조된다:
[식중, R2, A, B 및 p 는 전술한 의미를 가지며, R9은 부틸, 페닐 또는 p-톨릴을 나타내고 Hal-은 염소화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 나타낸다.]
[식중, R1, R2, A, B 및 L 은 전술한 의미를 갖는다.] 일반 화학식 XXII 의 화합물은 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 2-피페리딘카르복실산 유도체이며; 특별한 경우 화학식 XII 의 화합물은 상업적으로 입수가능한 하기 화학식 XXIV 의 3- 또는 4-피페리돈과 상업적으로 입수 가능한 하기 일반 화학식 XXV 의 아세트산 에스테르 또는 하기 일반 화학식 XXVI 의 비티히 시약과 반응시켜 제조될 수 있다:
R8OOC-CH2-R3
[식중, R3및 R8은 전술한 의미를 갖는다.]
[식중, R3, R8, R9, m 및 Hal-은 전술한 의미를 갖는다.]
일반 화학식 XX 의 화합물중 몇 개는 상업적으로 입수 가능하며 특별한 경우 하기 일반 화학식 XXVII 의 아릴 카르복실산의 핵을 수소화 하는 공지 방법에 따라 수득할 수 있다.
[식중, R4, R8및 D 는 상술한 의미를 갖는다.]
일반 화학식 XXI 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 유기금속 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법에 따라 원위치에서 합성될 수 있다.
일반 화학식 X의 화합물은 화합물 IX 와 하기 일반 화학식 XXVIII 의 비티히 시약과 반응시켜 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다.
[식중, R1, R9및 Hal-은 전술한 의미를 갖는다.]
화학식 XXII 또는 화학식 XXVI 또는 화학식 XXVIII 의 비티히 시약중의 몇 개는 상업적으로 입수 가능하며 상업적으로 입수 가능한 대응하는 할로겐 화합물 및 트리포스핀화합물로 부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 II 의 에스테르를 대응하는 일반 화학식 I 의 카르복실산을 형성하는 가수분해는 일반 화학식 II 의 카르복실산 에스테르를 물 또는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올의 혼합물, 바람직하게는 물/테트라히드로푸란 혼합물에서 히드록시드 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 히드록시드, 바람직하게는 나트륨 또는 리튬 히드록시드와 또는 산 예컨대 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 실온 내지 80 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온에서 처리시키는 일반적인 방법에 따라 수행된다.
일반 화학식 XIII 의 화합물과 1-벤질피페라진 또는 4-히드록시 또는 4-옥소피페리딘 의 반응 (반응식 2) 또는 화학식 XI 의 화합물과 화학식 XII 의 화합물의 반응 또는 화학식 XI 의 화합물과 화학식 XII 의 아민과의 반응은 일반적으로 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란에서 염기 예컨대, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨 또는 중탄산 나트륨, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨을 사용하여 실온 내지 180 ℃, 바람직하게는 120 ℃ 또는 실온에서 수행된다.
화학식 XXIV 의 3- 또는 4-피페리돈 과 화학식 XXV 의 에스테르간의 반응은 용매 예컨대, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드에서, 염기 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 -78℃ 내지 90℃, 그러나, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 알돌 반응의 조건하에 수행된다.
벤질 보호기는 필요하다면 촉매 수소화 예컨대, 팔라듐/탄소/수소에 의하여 제거된다.
화학식 XVIII 의 화합물과 프탈이미드간의 미트스노부 반응은 문헌 (Mitsunobu O., Synthesis, p 1 (1981)) 에 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 XVI 의 케톤은 케톤 및 아민 성분을 환원제 예컨대 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세테이트보로히드리드의 존재하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매내에서 브론스테드 또는 루이스 산 예컨대 염산, 아세트산, 사염화 티타늄 또는 티타늄 테트라이소프로필레이트를 첨가하면서 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온에서 수소화 촉매 예컨대 이산화 백금의 존재하 수소 대기하에서 반응시키는 문헌에 공지된 방법에 따라 화학식 XXX의 아민 또는 디벤질아민과 환원적으로 아민화된다 (Borch R.F., Org. Synth. Coll. Vol. 6, 499 (1988); Heinzelman R.V.Z. Chem. 8, 270 (1968); Mattson R.F., J. Org. Chem. 55, 2552 (1990); Barney C.L. Tetr. Letters 31, 5547 (1990); Hutchins R. O., J. Org. Chem. 46, 3571 (1981)).
일반 화학식 XIV 의 화합물이 화학식 XV 의 화합물을 형성하는 니트로소화는 일반적으로 물 또는 에탄올내에서 산 예컨대 염산 또는 아세트산을 첨가하면서 -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 실온에서 아질산 나트륨 또는 이소아밀아질산 나트륨으로 수행된다.
일반 화학식 XV 의 니트로소 화합물의 환원은 화학식 XV 의 화합물을 용매, 예컨대 물, 아세트산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 바람직하게는 아세트산 또는 테트라히드루푸란내에서 환원제 예컨대 원소 아연, 수소화 알루미늄 리튬, 또는 수소화 알루미늄 나트륨, 바람직하게는 원소 아연 또는 수소화 알루미늄 리튬과 실온 내지 120 ℃, 그러나 바람직하게는 70 ℃ 의 온도에서 반응시키는 공지 방법에 따라 수행된다. 화학식 IV의 화합물로의 일반 화학식 XV 의 화합물의 전환은 또한 팔라듐/탄소와 같은 촉매를 사용한 가수소분해적으로 수행될 수 있다. (Hatt, H,H., Org. Synth. Coll. Vol. 2, 211 (1943); Schuler F.W., J. Amer. Chem. Soc. 73, 4996 (1951)). 일반 화학식 XX 의 알콜은 죤스 산화법 (Jones E.R.H., J. Chem. Soc. 36 (1946)), 스원 산화법 (Swern D., Tetrahedron 34, 1651 (1978)), 데스-마르틴 산화법 (Dess D.B., Martin J.C., J. Org. Chem. 48, 4155 (1983)) 과 같은 공지된 방법에 따라 또는 산화제로서 브롬-유로트로핀 착물을 사용(Yavari I., J. Chem. Res. (p) 274 (1994)) 하여 일반 화학식 VI 의 케톤으로 산화된다.
필요하다면, 사용된 비티히 시약은 문헌 (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535 (1968): Bestmann H.J. Angew. Chem. 77, 620, 651 (1965); Wittig G. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 (1955))에 공지된 방법에 따라 유사하게 제조된다.
비티히 반응은 반응물을 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매에서 환류하에 가열하는 것과 같은 공지 방법에 따라 수행된다.
프탈이미드의 가수분해는 일반적으로 프탈이미드를 히드라진 가수분해물 또는 반 농축 광물산 예컨대 염산 또는 황산으로, 바람직하게는 히드라진 가수분해물 또는 염산으로 실온에서 처리하는 공지 방법에 따라 수행된다.
아민은 일반적으로 용매 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드 또는 피리딘, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 피리딘에서, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 보조 염기를 -10℃ 내지 50 ℃의 온도에서, 그러나 바람직하게는 실온에서 참가하면서 아실화된다.
일반 화학식 VIII 의 케탈은 유기 화학의 표준 방법에 따라 붕괴된다 ("ORGANIKUM; VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, p 486, 490).
올레핀계 이중 결합은 문헌 (A. Nose. Chem. Pharm. Bull. 38, 2097 (1990); Tamura M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 53, 561 (1980); Liu H,-J., Synth. Commun. 15, 965 (1985); Chido N., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 994 (1990); Buchi G., J. Amer. Chem. Soc. 89, 6745 (1967); Ernst I, Coll. Czech. Chem. Comm. 24, 3341 (1959); Johnson W.S., J. Amer. Chem. Soc. 79, 1995 (1957); Muchowski J. M., Can J. Chem. 47, 857 (1969)) 에 공지된 방법과 유사하게 촉매 수소화된다.
화학식 VII 또는 화학식 X 또는 화학식 XXII 의 올레핀은 과산화산 예컨대 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 트리플루오로-퍼아세트산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산과, 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매에서 -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 반응시켜 문헌에 공지된 방법에 따라 에폭시드화되며; 상술한 올레핀은 그밖에 샤프리스 에폭시드화 방법에 의하여 대응하는 에폭시드로 전환될 수 있다 (Sharpless K.B., Org. Syntheses, Vol. 63, 66 (1985)).
반응식 3에서 언급된 유기금속 반응은 일반적으로 문헌에 공지된 방법에 의하여 수행된 그리냐르 반응이다. 그러나, 필요하다면 화학식 XXI 의 마그네슘 시약은 화학식 VI 의 카르보닐 화합물과 반응하기 전에 리튬 또는 티타늄 시약으로 이전될 수 있다 (Reetz M.T., Chem. Ber. 118, 1421 (1985)).
화학식 III 의 아미노알콜은 화학식 III 의 아미노알콜을 디에틸 카르보네이트 (Evans D.A., Org. Syntheses, vol. 68, 77 (1989)) 또는 카르보닐디이미다졸 (Chadwick D.I., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984); Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) 또는 포스겐 (Newman W.S., J.Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)) 또는 디포스겐 또는 트리포스겐 (Hassner A., Synth. Commun. 23, 2839 (1993)), 또는 클로로포름산의 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르 (Kanoshinzo, J. Org. Chem. 53, 3865 (1988)) 와 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 또는 디에틸 에테르, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란중, -50℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 실온에서 반응시키는 문헌에 공지된 방법에 따라 화학식 II 의 옥사졸리디논으로 전환된다.
화학식 XXVII 의 화합물의 촉매 수소화는 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 촉매 예컨대 루테늄 옥시드, 로듐 옥시드 또는 팔라듐/스트론튬 카르보네이트, 바람직하게는 로듐 옥시드를 첨가하면서 1-200 바, 바람직하게는 200 바 압력의 수소 대기 및 실온 내지 200 ℃ 의 온도에서 수행된다 (Rastin R.H., I. Chem. Soc. 1855 (1949)).
화학식 IV의 아민을 사용한 화학식 V 의 에폭시드의 개환은 일반적으로 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔, 바람직하게는 에탄올 또는 톨루엔에서 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 의 온도에서 일어난다.
금속 아지드를 사용한 화학식 V 의 에폭시드의 개환은 화학식 V 의 에폭시드를 금속 아지드 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 트리부틸주석 또는 마그네슘 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드와, 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 물, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포로트리아미드에서 또는 상기 용매의 혼합물에서, 그러나 바람직하게는 메탄올, 디메틸-포름아미드 또는 1,4-디옥산-물 혼합물에서 -10℃ 내지 120 ℃ 의 반응 온도, 바람직하게는 80 ℃ 의 반응 온도에서 반응시키는 문헌에 공지된 방법에 따라 수행된다 (Vanderverf C.A., J. Am. Chem. Soc. 76, 1231 (1954); Saito S. Tetrahedron Lett. 30, 4153 (1989); Hudlicky T., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2907 (1991)). 화학식 V의 에폭시드는 일반적으로 트리메틸실릴아지드와 용매 예컨대, 메탄올, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 벤젠, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드에서, 추가의 첨가제 없이 또는 첨가제 예컨대 티타늄 테트라이소프로필레이트, 알루미늄 트리이소프로필레이트, 디클로로티타늄 디이소프로필레이트 또는 디에틸알루미늄 플루오라이드, 바람직하게는 티타늄 테트라이소프로필레이트 또는 알루미늄 트리이소프로필레이트를 사용하여 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 그러나 바람직하게는 실온에서 반응시킨다 (Emziane M., Synthesis, p. 541 (1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985); Blandy C., Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung M.E., J. Org. Chem. 56, 2614 (1991)).
화학식 XXIX 의 아지드는 공지 방법에 따라 화학식 XXX 의 아민으로 전환된다: Suami T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 855 (1978); Boullanger P., Bull. Soc. Chim. Fr., p. 2149 (1973); Ackerman K., Can. J. Chem., 50, 3886 (1972); Hanessian S., Cehm. Ind., p. 1296 (1965); Horner L., Liebigs Ann. Chem., 591, 117 (1955); Koziara A. Synthesis, p. 487 (1987); Vogel E., Ang. Chem, Int. Ed. Engl., 18, 962 (1979); Purwono B., Synlett, 3, 231 (1992).
화학식 I 의 화합물은 하나 또는 여러개의 키랄 중심을 함유하며 그러므로 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세메이트는 공지된 방법에 의하여 기계적으로 또는 화학적으로 그들의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 바람직하게는 광학 활성산 예컨대, D 및 L 형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 여러 가지 광학 활성 캠포르 술폰산 예컨대 β-캠포르 술폰산과 반응시켜 라세미 혼합물로부터 형성되는 것이 바람직하다.
물론 이미 광학 활성인 출발 물질 (예를들어, 화학식 II 의 화합물)을 사용하여 상술한 방법에 의하여 화학식 I 의 광학 활성 화합물을 얻는 것도 가능하다.
알칼리 염, 암모늄 염, 트리플루오로아세테이트 또는 히드로클로라이드가 무엇보다도 약리학적으로 허용가능한 염으로 사용되며, 이것은 일반적으로 예를들어 화합물을 무기 또는 유기 염기 또는 산 예컨대 나트륨 또는 칼륨 중탄산염, 나트륨 히드록시드 용액, 칼륨 히드록시드 용액, 수성 암모니아 또는 아민류 예컨대, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 적정하여 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 신규 물질 및 그의 염은 액체 또는 고체 형태로 장 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이와 관련되어 일반적인 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 피복 정제, 시럽, 용액, 현탁액등이 고려된다. 주사 용액에 있는 일반적인 첨가제, 예컨대 안정화제, 안정제 및 완충제를 함유하는 주사 매질로서 물을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 첨가제는 예를들어 타르트레이트 및 시트레이트 완충액, 에탄올, 착물화제 (예컨대, 에틸렌-디아민테트라아세트산 및 그의 비독성 염), 점도를 조절하기 위한 고 분자량의 중합체 (예컨대 액체 폴리에틸렌 옥시드) 이다. 주사 용액용 액체 담체는 살균되어야 하며 바람직하게는 앰풀에 분배된다. 고체 담체는 예를들어, 전분, 락토스, 만니톨, 메틸셀룰로스, 탈쿰, 고 분산된 규산, 고 분자량의 자방산 (예컨대 스테아르산), 젤라틴, 한천, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 동물성 및 식물성 지방류, 고형의 고 분자량 중합체 (예컨대 폴리에틸렌 글리콜) 이며; 경구 적용에 적당한 제제는 경우에 따라 풍미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여량은 투여 방식, 종, 연령 또는/및 개인의 건강 상태와 같은 여러 가지 요인에 의존할 수 있다. 일일 투여량은 약 10-1000 mg/인간, 바람직하게는 100-500 mg/인간 이고 한번에 또는 여러 복용량으로 분배하여 섭취할 수 있다.
본 발명의 범위내에서 하기 피리딘 및 피리다진 유도체가 실시예에서 언급된 화합물 및 특허 청구의 범위에서 언급된 치환기의 모든 수단을 조합하여 유도된 화합물이외에 바람직하다:
1) 1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산
2) 1-{3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산
3) 1-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-피페리딘-4-카르복실산
4) 1-{5-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-펜틸}-피페리딘-4-카르복실산
5) 1-[2-옥소-5-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
6) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐}-피페리딘-4-카르복실산
7) 1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세틸}-피페리딘-4-카르복실산
8) 1-{5-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]펜타노일}-피페리딘-4-카르복실산
9) 1-(2-옥소-3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
10) {l-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-3-일}-아세트산
11) (1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일l-에틸}-피페리딘-3-일}-아세트산
12) {1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아세트산
13) (1-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티릴}-피페리딘-3-일)-아세트산
14) (3-히드록시-l-{5-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]펜타노일}-피페리딘-3-일)-아세트산
15) (3-히드록시-l-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세틸)-피페리딘-3-일)-아세트산
16) {3-히드록시-l-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']-비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아세트산
17) {3-히드록시-l-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-3-일}-아세트산
18) (3-히드록시-l-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-피페리딘-3-일)-아세트산
19) {l-[2-옥소-4-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산
20) {4-히드록시-l-[2-옥소-5-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산
21) {1-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산
22) {l-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아세트산
23) {3-히드록시-l-[5-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아세트산
24) 1-[2-옥소-5-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐}-피페리딘-4-카르복실산
25) (1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산
26) (1-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-피페리딘-4-일)-아세트산
27) (4-히드록시-l-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산
28) (4-히드록시-l-{5-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-펜틸}-피페리딘-4-일)-아세트산
29) (1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-아세트산
30) (1-{5-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-펜타노일}-피페리딘-4-일)-아세트산
31) (4-히드록시-l-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-아세트산
32) (4-히드록시-l-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-아세트산
33) {1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐}피페리딘-4-일)-아세트산
34) {4-히드록시-l-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-일)-아세트산
35) 1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산
36) 1-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-피페리딘-3-카르복실산
37) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐}-피페리딘-3-카르복실산
38) 1-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일l-부티릴}-피페리딘-3-카르복실산
39) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-2-카르복실산
40) 1-{5-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-펜틸}-피페리딘-2-카르복실산
41) 1-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티릴}-피페리딘-2-카르복실산
42) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐}-피페리딘-2-카르복실산
43) 1-{2-[5-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-2-카르복실산
44) 1-{5-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-펜틸}-피페리딘-2-카르복실산
45) 1-{4-[5-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티릴}-피페리딘-2-카르복실산
46) 1-{5-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-펜타노일}-피페리딘-2-카르복실산
47) 1-[2-옥소-3-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-일메틸l-피페리딘-4-카르복실산
48) 1-[2-옥소-3-(l-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸l-피페리딘-4-카르복실산
49) 1-[2-옥소-3-(l-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐-l-피페리딘-4-카르복실산
50) 1-[2-옥소-3-(4-피리디닐-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산
51) 1-[2-옥소-3-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산
52) {l-[2-옥소-3-(l-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산
53) {4-히드록시-l-[2-옥소-3-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-일l-피페리딘-4-일}-아세트산
54) 1-{3-[2-옥소-3-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)옥사졸리딘-5-일]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산
55) 1-{3-[4-메틸-2-옥소-3-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로피오닐}-피페리딘-4-카르복실산
56) 1-[4-메틸-2-옥소-3-(4-피리딘-4-일-피페라진-l-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
57) (부탄-i-술포닐아미노)-{l-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산
58) (부탄-i-술포닐아미노)-(l-{3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-피페리딘-4-일)-아세트산
59) (부탄-i-술포닐아미노)-{l-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산
60) 4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]시클로헥산카르복실산
61) 4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]시클로헥산카르복실산
62) 4-{3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-시클로헥산카르복실산
63) 3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]시클로헥산카르복실산
64) 4-히드록시-4-{3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}시클로헥산카르복실산
65) {4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-시클로헥실}-아세트산
66) [4-히드록시-4-{3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}시클로헥실)-아세트산
67) {1,4-디히드록시-4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]시클로헥실}-아세트산
68) 3-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-시클로헥산카르복실산
69) 2-{4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-시클로헥산카르복실산
70) 4-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]시클로헥산카르복실산
71) 4-[2-옥소-3-(l-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-시클로헥산카르복실산
72) 4-[2-옥소-3-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-일메틸l-시클로헥산카르복실산
73) (부탄-i-술포닐아미노)-{4-[4,5-디메틸-2-옥소-3-(4-(피리다진-4-일-피페라진-1-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-l-히드록시-시클로헥실}-아세트산
74) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산. f.p. 108-114 ℃
75) 1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산. f.p. 118 ℃
76) 1-[4-(4-시아노-페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산. f.p. 100-105 ℃
77) 1-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐l-피페리딘-4-카르복실산. f.p. 73-75 ℃
78) (5S)-l-[5-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]피페리딘-4-카르복실산. f.p. 223 ℃ (분해)
79) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산. f.p. 125-130 ℃
80) 1-[4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산. f.p. 110-115 ℃
81) 1-[4-(4-이소프로필페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
82) 1-[4-(4-t-부틸-페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
83) 1-{3-[l-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
84) 1-{2-옥소-3-[l-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
85) 1-{2-옥소-3-[l-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일l-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
86) 1-{2-옥소-3-{l-[2-(피리미딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
87) 1-{3-[l-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-헥사히드로-벤족사졸-7a-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
88) 1-{3-[l-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4일]-2-옥소-헥사히드로시클로펜타옥사졸-6a-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
89) 1-{3-[l-(2-구아니디노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
90) 1-{3-[l-(2-아세티미도일아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
91) 1-{3-[l-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
92) 1-[4-에틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
93) 1-[4-부틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
94) 1-[2-옥소-4-펜틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
95) 1-[4-헥실-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
96) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-4-(2-p-톨릴-에틸)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
97) 1-{3-[l-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-부틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물에 사용될 수 있는 몇몇 방법의 변형을 나타내는 것이다. 그러나, 이것들로 본 발명의 주제 물질을 한정하는 것은 아니다. 화합물의 구조는1H 및 경우에 따라13C-NMR 분광법 및 질량 분광법으로 확인하였다. 물질의 순도는 박층 크로마토그래피에 의하여 및 C, H, N 의 수단으로 측정하였다.
실시예 1
1-[(5S)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
a) 46 g (0.4 몰) 4-클로로피리딘 및 123.5 g (0.86 몰) 4-피페리돈 에틸렌 케탈용액을 400 ml p-크실렌에서 환류하에 48 시간 동안 가열한다. 후속하여 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 침전물은 여과로 제거하고 모액은 농축 건조하고 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/포화 암모니아-알칼리성 메탄올 9/1). 이렇게 하여 79.7 g (90 %) 8-피리딘-4-일-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 백색 분말로서 수득한다. m/e = 220; f.p. = 65℃.
b) 2 리터의 테트라히드로푸란에 있는 a)에서 제조된 79.7 g 의 케탈 용액을 1 리터의 6 n 염산과 혼합하고 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 후속하여 테트라히드로푸란은 진공 회전 증발기에서 제거하고, 염산은 반-농축 암모늄 히드록시드 용액으로 알칼리성이 되게 하고 매회 100 ml 의 메틸렌 클로라이드로 4 회 추출한다. 황산 나트륨상에서 결합된 유기 추출물을 건조한 후 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 이러한 방식으로 64.2 g (100 % 수율) 의 2,3,5,6-테트라히드로-[1,4']비피리디닐-4-온을 회색 분말로서 수득한다. m/e = 176; f.p. = 102 ℃.
c) 400 ml 의 메틸렌 클로라이드중에 있는 b)에서 제조된 32 g 의 케톤 및 19.9 ml 벤질아민 용액을 얼음으로 냉각하면서 50.4 g 의 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드로 소량씩 혼합한다. 후속하여 12 ml 의 100 % 아세트산을 적가하고, 반응 혼합물은 그후 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 그후 100 ml 의 물과 혼합한다. 상을 분리한 후, 수성상은 2 n 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성이 되게하고 매회 50 ml 의 메틸렌 클로라이드로 5 회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조한 후 회전 증발기에서 용매를 제거하고, 이와 같은 방식으로 수득된 벤질-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']-비피리디닐-4-일)-아민을 100 ml 의 메탄올에 용해시키고 용액은 3.5 g 의 10 % 팔라듐/탄소와 혼합한다. 메탄올성 혼합물은 그후 수소의 흡수가 완결될 때 까지 (30 h) 실온에서 수소화 하고, 촉매는 그후 여과로 제거하고 혼합물은 회전 증발기에서 농축한다. 이와같은 방식으로 수득한 담황핵 점성 오일로서 서서히 결정화 되는 22 g 의 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일아민을 수득한다. m/e = 177;1H-NMR (d6-DMSO) ; δ = 8.10 ppm (d, 2H); 6.85 ppm (d, 2H); 3.80 ppm (d 미세 분해 (fine resolution), 2H); 2.85 ppm (t 미세 분해, 2H); 2.70 ppm (m, 1H); 1.70 ppm (d 미세 분해, 2H); 1.20 ppm (q 미세분해, 2H); f.p. = 68℃.
d) 100 ml 의 아세토니트릴중에 있는 5.7 g (2R)-글리시딜-토실레이트 (Fluka GmbH), 4 ml 의 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 3.5 g 의 탄산 칼륨의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후 50 ml 의 물과 혼합하고 각기 50 ml 의 메틸렌 클로라이드 및 50 ml 의 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한 후, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/포화 메탄올성 암모니아 95/5). 이러한 방식으로 2.5 g (2S)-1-옥시란-2-일메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르를 수득한다.
1H-NMR (d6-DMSO):δ = 4.05 ppm (q, 2H) ; 3.00 (m, 1H) 2.95 (d-t, 1H); 2.85 (d-t, 1H); 2.70 (q, 1H); 2.62 (dd, 1H); 2.45 (dd, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.02 (m, 2H); 1.75 (br d, 2H); 1.52 (sext, 2H); 1.15 (t, 3H).
e) 10 ml 중에 있는 c)에서 제조된 아민 0.43 g 및 d)에서 제조된 0.173 g 의 옥시란용액을 환류하에 48 시간 동안 환류하에 가열한다. 후속하여 에탄올을 진공에서 제거하고 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/포화 메탄올성 암모니아 85/15) 로 정제한다. 이러한 방식으로 수득된 생성물 (325 mg)을 2 ml 의 디메틸포름아미드에서 용해시키고, 용액은 200 mg 의 카르보닐디이미다졸과 혼합하고 반응 혼합물은 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 후속하여, 반응 혼합물은 10 ml 의 물과 혼합하고 매회 10 ml 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 흔들어 준다. 결합된 유기상을 황산 나트륨상에서 건조한 후 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 정제 HPLC (preparative HPLC) 로 정제한다 (RP 18, 메탄올/완충액 (pH=7.5) 7/3). 이러한 방식으로 235 mg (1-(5S)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르를 수득한다.
m/e=416;1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8.12 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (q, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.99 (broad d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.90 (br t, 2H); 2.75 (Tti, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.80-1.40 (m, 8H); 1.12 (t, 3H).
f) 2 ml 의 테트라히드로푸란 및 1 ml 의 물에 있는 e)에서 제조된 230 mg 의 에틸 에스테르 용액을 0.7 ml 의 1 n 수산화 나트륨 용액과 혼합하고 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 후속하여 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고 생성물은 이온 교환기 (Dowex 50, H 형)를 사용하여 정제한다. 120 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 이러한 방식으로 수득한다. FAB = 388;1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.02 (br d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (dd, 1H); 2.95(br d, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.10(m, 3H); 1.80-1.40 (m, 8H).
실시예 2
1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
a) 15 ml 의 톨루엔 및 15 ml 의 농축 수산화 나트륨 용액중에 있는 3.1 g 의 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르, 6.4 ml 의 에피클로로히드린 및 0.1 g 의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고 후속하여 50 ml 의 물과 혼합한다. 유기상을 제거하고 수성상은 매회 20 ml 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 흔들고, 혼합된 유기상은 황산 나트륨상에서 건조하고 용매는 진공에서 제거한다. 2.1 g 의 (rac)-1-옥시란-2-일메틸피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르를 수득한다. m/e = 213.
b) 실시예 1 e) 에서와 유사하게, 520 mg 의 1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6,-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2.1 g 의 에폭시드 2 a), 2.6 g 의 아민 1c) 및 0.4 g 의 카르보닐디이미다졸로부터 수득한다. m/e = 416.
c) 실시예 1 f) 와 유사하게 190 mg 의 표제 화합물을 520 mg 의 에틸 에스테르 2b) 및 1.5 ml 의 1 n 수산화 나트륨으로부터 수득한다. FAB: 388,1H-NMR (d6-DMSO); 화합물 1 f) 의1H-NMR 과 동일하다.
실시예 3
{1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸] 피페리딘-4-일리덴}-아세트산
a) 실시예 2 a) 와 유사하게, 1.6 g 의 8-옥시란-2-일메틸-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5] 데칸을 황색 오일로서 1.43 g 의 4-피페리돈 에틸렌 케탈, 3.1 ml 의 에피클로로히드린 및 0.2 g 의 테트라부틸암모늄 브로마이드로부터 수득한다.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 3.85 ppm (s, 4H) ; 3.0 (m, 1H) ; 2.70 (dt, 2H); 2.60 (d, 1H); 2.50 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.20 (dd, 1H); 1.60 (t, 4H).
b) 실시예 le) 에서와 유사하게, 0.35 g 의 5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일메틸]-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-2-온을 1.6 g 의 에폭시드 3a), 1.9 g 의 아민 lc) 및 0.4 g 의 카르보닐디이미다졸로부터 수득한다.
m/e = 402;1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.82(d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.0 (br d, 2H); 3.85 (s, 4H); 3.75 (m, 1H); 3.52 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.90(br t, 2H); 2.55 (m, 6H); 1.60 (m, 8H).
c) 실시예 lb) 와 유사하게, 1.1 g 의 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일-메틸l-피페리딘-4-온을 회색 분말로서 1.2 g 의 케탈 3b) 및 10 ml 6 n 염산으로부터 수득한다.
m/e = 358;1H-NMR (CDC13) : δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.55 (d, 2H); 4.65 (m, 1H); 3.95 (m, 3H); 3.50 (t, 1H); 3.20 (t, 1H); 2.85 (m, 7H); 2.65 (dd, 1H); 2.45(t, 4H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (dq, 2H).
d) 15 ml 의 톨루엔중에 있는 840 mg 의 케톤 3 c) 및 820 mg 의 에톡시카르보닐에틸리덴트리페닐포스포란 (Aldrid GmbH & Co) 의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열한다. 후속하여 톨루엔을 진공에서 증발시키고 조 생성물은 실리카 겔 (에틸아세테이트/포화 메탄올성 암모니아 85/15) 로 정제한다. 이러한 방식으로 820 mg 의 {1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6,-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르를 수득한다. m/e 428
e) 실시예 1 f) 와 유사하게, 48 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 210 mg 의 에틸 에스테르 3d) 및 0.6 ml 의 1 n 수산화 나트륨 용액으로부터 수득한다. FAB: 400;1H-NMR (d6-DMSO) : 5 = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 5.60 (s, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.05(br d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.60 (t, 1H); 3.20(t, 1H); 2.88 (m, 4H); 2.55 (m, 6H); 2.20 (m,2H) ; 1. 65 (m, 4H).
실시예 4
{1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸] 피페리딘-4-일}-아세트산
a) 20 ml 의 메탄올중에 있는 560 mg 의 화합물 3 d) 용액을 50 mg 의 팔라듐/탄소 (10 %) 와 혼합하고 수소의 흡수가 완결될 때 까지 실온 및 표준압력에서 수소화 한다. 그후, 촉매는 여과로 제거하고 용액은 증발 건조한다. 이러한 방식으로 400 mg 의 {1- [2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H--[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일} 아세트산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득한다. m/e = 430.
b) 실시예 lf)와 유사하게, 180 mg 의 표제화합물을 담회색 분말로서 400 mg 의 에틸 에스테르 4a) 및 1.1 ml 의 1 n 수산화 나트륨 용액으로부터 수득한다. FAB = 402;1H-NMR (d6-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.60 (m, 1H);4.05 (br d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.12(t, 1H); 2.85 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.0(m, 4H); 1.65 (m, 7H); 1.12 (m, 2H).
실시예 5
{4-히드록시-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일} 아세트산
a) 0.5 ml 의 디이소프로필아민을 질소하 -10 ℃에서 2.3 ml 의 n-부틸리튬 (n-헥산중 1.6 M) 과 혼합한다. 후속하여 혼합물은 -10℃에서 10 분간 더 교반하고, 이어서 -78℃ 까지 냉각하고 10 ml 의 무수 테트라히드로푸란을 거기에 가한다. 2 ml 의 무수 테트라히드로푸란내에 있는 0.45ml 의 아세트산 t-부틸 에스테르를 그후 이러한 방식으로 제조된 리튬 디이소프로필아민 용액에 적가하고, 반응 혼합물은 그후 -78℃에서 30 분간 교반하며, 이것을 10 ml 의 무수 테트라히드로푸란중에 있는 1.1 g 의 케톤 3c) 용액과 혼합하고, 이것을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고 후속하여 실온에서 서서히 가열한다. 그후, 반응 혼하물은 실온에서 15 시간 동안 더 교반하고 이어서 10 ml 의 포화 암모늄 클로라이드 용액과 혼합한다. 수용액을 매회 10 ml 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한 후, 혼합된 유기상을 황산 나트륨상에서 건조하고 용매는 회전 증발기에서 제거하며, 조 생성물은 정제 HPLC (Select B, 12 마이크로, 메탄올/완충액 (pH 7.5) 6/4) 로 정제한다. 0.85 g 의 4-히드록시-l-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5일메틸]-피페리딘-4-일]-아세트산 t-부틸 에스테르를 황색오일로서 수득한다. m/e = 474.
b) 2 ml 의 트리플루오로아세트산중에 있는 100 mg 의 t-부틸 에스테르 5a) 의 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 후속하여 반응 혼합물은 증발 건조하고, 잔류물은 3 ml 의 물에 용해시키고 생성물은 이온 교환기 (Dowex 50, H 형)으로 정제한다. 이와같이 하여 30 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다.1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8.15 ppm (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.05 (br d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.52 (t, IH); 3.15 (t, 1H); 2.92 (t, 2H); 2.48 (m, 6H) ; 2.25 (s, 2H) ; 1.60 (m, 8H).
실시예 6
1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산
a) 실시예 le) 에서와 유사하게, 550 mg 의 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H)-[1,4']비피리디닐-4-일)옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 2.7 g 의 1-옥시란-2-일메틸피페리딘-3-카르복실산에틸에스테르 (실시예 2 a) 와 유사하게 에피클로로히드린 및 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조), 3.2 g 의 아민 1 c) 및 260 mg 의 카르보닐디이미다졸로부터 부분 입체 이성질체를 혼합물로서 수득한다. m/e = 416.
b) 실시예 lf) 와 유사하게, 300 mg 의 표제 화합물을 담회색 분말로서 550 mg 의 에틸 에스테르 6a) 및 1.5 ml 의 1 n 수산화 나트륨 용액으로부터 수득한다.
m/e = 388;1H-NMR (d6-DMSO) : 부분입체 이성질체 혼합물 δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.02(br d, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.90 (br t, 3H); 2.65 (m, 1H); 2.50 (m, 2H); 2.30-1.95 (m, 3H); 1.80-1.50 (m, 6H); 1.45-1.20 (m, 2H).
실시예 7
1-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
a) 실시예 1 d) 와 유사하게, 14.7 g 의 1-(3-메틸옥시라닐-메틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 실온에서 12 시간 교반한 후20.3 g (rac)-트랜스-2-(p-톨루엔술포닐옥시메틸)-3-메틸옥시란 (Evans R.D., Synthesis, p. 862 (1988)), 13.9 ml 의 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 50 ml 의 디메틸포름아미드에 있는 13.8 g 의 탄산칼륨으로부터 수득한다.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 4.08 ppm (q, 2H) ; 2.99 (dt, 1H); 2.90-2.65 (m, 3H); 2.55 (dd, 1H); 2.32-2.12 (m, 2H); 2.10-1.95 (m, 2H); 1.90-1.62 (m, 4H); 1.21 (d, 3 H) ; 1. 1 8 (t, 3 H) .
b) 7 a)에서 제조된 2.5 g 의 에폭시드, 1.0 g 의 소듐 아지드 및 0.810 g 의 암모늄 클로라이드 용액을 에탄올/물 (80/20) 혼합물 25 ml 중에서 24 시간 동안 50 ℃에서 가열한다. 후속하여 에탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물은 10 ml 의 물로 희석하고 수용액은 매회 메틸렌 클로라이드 15 ml 로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 회전 증발기로 제거한 후, 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소헥산 : 3/1) 한다. 1.4 g 의 1-(3-아지도-2-히드록시-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 이러한 방식으로 수득한다.1H-NMR (CDC13) : δ = 4.05 ppm (q, 2H) ; 3.48 (m, 1H); 2.40(m, 1H); 2.77 - 2.57 (m, 2H); 2.48 (d, 1H); 2.35-2.08 (m, 4H); 2.02-1.55 (m, 5H); 1.20 (d 및 t, 5H).
c) 20 ml 의 에탄올 중에 있는 7 b)에서 제조된 1.4 g 의 아지드 용액을 0.5 g 의 10 % 팔라듐/탄소와 혼합하고 혼합물은 실온에서 8 시간 동안 수소화 한다. 그후, 촉매를 여과로 제거하고 용액은 회전 증발기에서 농축한다. 1.1 g 의 1-(3-아미노-2-히드록시-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 이러한 방식으로 수득한다.
d) 15 ml 의 메틸렌 클로라이드중에 있는 1.0 g 의 아민 7c), 0.721 g 의 케톤 lb) 및 1.1 g 의 소듐 트리아세테이트보로히드리드의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 후속하여 반응 혼합물은 10 ml 의 물과 혼합하고 1 N 의 염산으로 산성화 한다. 상을 분리한 후 수성 산성 상을 다시 10 ml 의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 이어서 1 N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 한다. 알칼리성 혼합물을 15 ml 의 메틸렌 클로라이드로 매회 3 회 추출한 후 결합된 유기상을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매는 회전 증발기에서 건조시킨다. 그후 조 생성물은 정제 HPLC (RP 18, 메탄올/완충액 (pH = 7.75) 70/30) 로 정제한다. 이러한 방식으로 0.5g 의 1-[2-히드록시-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일아미노)-부틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다.1H-NMR (CDC13) : δ = 8.15 ppm (d, 2H) ; 6.60 (d, 2H) 4.05 (q, 2H); 3.78 (t, 1H); 3.72 (t, 1H); 3.58 (m, 1H); 2.97-2.70 (m, 5H); 2.40-2.25 (m, 4H); 2.06-1.60 (m, 7H); 1.38-1.10 (m, 3H); 2.20 (t, 3H); 0.98 (d, 3H).
e) 5 ml 의 디메틸포름아미드중에 있는 0.5 g 의 아미노알콜 7d) 및 243 mg 의 카르보닐디이미다졸 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 후속하여 반응 용액을 증발 건조시키고 잔류물은 정제 HPLC (Merck, Select B, 메탄올/완충액 (pH = 7.5) 65/35) 으로 정제한다. 이러한 방식으로 0.26 g 의 1-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. m/e = 430
f) 5 ml 의 메탄올중에 있는 0.72 ml 의 1 N 수산화 나트륨 용액 및 0.26 g 의 에틸 에스테르 7e) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 후속하여 메탄올을 진공에거 제거하고 생성물은 이온 교환기 (Dowex 50, H 형) 로 정제한다. 이러한 방식으로 0.11 g 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. f.p. > 220 ℃ FAB = 402.1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.55 (q, 1H); 3.98 (m, 3H) ; 3.55 (, 1H) ; 2.82 (m, 4H) ; 2.50 (m, 8 라인, 1H); 2.0 (m, 4H); 1.75 (m, 6H); 1.50 (br q, 2 H) ; 1. 0 9 (d, 3 H).
실시예 8
1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
a) 150 ml 의 에탄올중에 있는 18.5 g 의 2,4-디클로로피리미딘 용액을 빙냉하면서 100 ml 의 에탄올 중에 있는 16 ml 의 4-피페리돈-에틸렌 케탈 및 17.5 ml 의 트리에틸아민 용액을 적가한다. 후속하여 반응 혼합물은 2.5 시간 동안 더 교반하고, 그후 진공에서 에탄올을 제거하고, 잔류물은 100 ml 의 물과 혼합하고 수성 혼합물은 매회 50 ml 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조 한 후 용매를 제거하고, 고체 잔류물은 에틸아세테이트/이소헥산으로 재결정화 한다. 이러한 방식으로 11 g 의 8-(2-클로로-피리미딘-4 -일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을백색분말로서수득한다.f.p.:135-137 ℃.
b) 6 g 의 2-클로로피리미딘 8a) 을 60 ml 의 메탄올 및 20 ml 의 테트라히드로푸란에서 용해시키고 4.2 g 의 탄산 칼륨 및 1 g 의 10 % 팔라듐/탄소를 첨가한 후 실온 및 44 mbar에서 6 시간 동안 수소화 한다. 후속하여, 반응 혼합물은 여과하고, 여액은 증발 건조하며, 잔류물은 20 ml 의 물에 용해시키고 수성 혼합물은 매회 20 ml 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 제거한 후 4.9 g 의 8-피리미딘-4-일-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 백색 분말로서 수득한다. m/e: 221
c) 실시예 lb) 와 유사하게, 3.9 g 의 1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-온을 황색 분말로서 55 시간의 반응 시간 후 60 ml 의 테트라히드로푸란중에 있는 4.9g 의 케탈 8b) 및 60 ml 의 6 N 염산으로부터 수득한다. f.p.: 75-80 ℃
d) 실시예 7 b) 와 유사하게 8.5 g 의 조생성물을 100 ml 의 메탄올/물 (8/1) 에 있는 8 g 의 에폭시드 2 a), 3.8 g 의 소듐 아지드 및 3.2 g 의 암모늄 클로라이드로부터 수득하고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/0.1 % 메탄올성 암모니아) 로 정제하여 7.4 g (77 %) 의 1-(3-아지도-2-히드록시-프로필-)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득한다.1H-NMR (d6-DMSO) : δ= 5.01 ppm (br S, 1H; OH) 4.05 (q, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.20 (dddd, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.30 (m, 3H); 2.05 (q, 2H); 1.88 (br d, 2H) ; 1. 55 (m, 2H) ; 1. 12 (t, 3H).
e) 실시예 7c) 와 유사하게, 2.9 g 의 1-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 3.6 g 의 아지드 8d)를 수소화 한 후 점성 황색 오일로서 수득한다.
f) 실시예 7d) 와 유사하게, 1 g 의 1-[2-히드록시-3-(l-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일아미노)-프로필]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 2.5 g 의 아민 8e), 1.9 g 의 케톤 8c) 및 4.6 g 의 소듐 트리아세테이트 보로히드리드로부터 수득한다.1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8.49 ppm (s, 1H);
8.15 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.21 (br d, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.61 (m, 1H); 3.02 (t, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.45 (m, 1H); 2.24 (m, 3H); 2.00 (t, 3H); 1.88-1.68 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.25 (t, 3H) ; 1. 19 (m, 3H).
g) 실시예 7e) 에서와 유사하게, 10 ml 의 디메틸포름아미드중에서 1 g 의 아미노알콜 8f) 과 0.83 g 의 1,1'-카르보닐디이미다졸의 반응으로 1.2 g 의 1-[2-옥소-3-(l-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸l-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득한다. FAB (MH+): 418.
h)실시예 7f) 에서와 유사하게, 1.1 g 의 에틸 에스테르 8 g) 를 비누화하여 0.61 g 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. f.p.: 145 ℃. FAB (MH+): 418.1H-NMR (d6-DMSO) : δ 8.22 ppm (s, 1H) ; 7.90 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.31 (t, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.70 (t, 3 H) ; 2. 2 5 (m, 3 H) ; 1 . 8 1 (m, 3 H) ; 1 . 5 0 (m, 4 H) 1.32 (m, 4H).
실시예 9
1-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
a) 8 g 의 8-(2-클로로-피리미딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 8a) 및 7.2 ml 의 벤질아민의 혼합물을 150 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 20 ml 의 물과 혼합하며 수용액은 매회 20 ml 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 제거한 후, 잔류물은 차가운 이소헥산으로 세척한다. 이러한 방식으로 9.6 g 의 벤질-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피리미딘-2-일]아민을 황색 분말로서 수득한다.1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 7.85 ppm (d, 1H) ; 7.40-7.18 (m, 5H); 7.15(br s, 1H, NH); 6.12 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.96(s, 4H); 3.65 (m, 4H); 1.61 (m, 4H).
b) 실시예 lb) 와 유사하게, 10.29 g 의 1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-온을 갈색 분말로서 20 시간의 반응 시간 후 80 ml 의 테트라히드로푸란에 있는 85 ml 의 6 N 염산 및 9.6 g 의 케탈 9 a) 로부터 수득한다. f.p.: 98-102 ℃.
c) 실시예 7d) 와 유사하게, 3.4 g 의 1-{3-[l-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-2-히드록시-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 3.1 g 의 케톤 9b), 2.5 g 의 아민 8e) 및 4.6 g 의 소듐 트리아세테이트보로히드리드로부터 수득한다. m/e = 496.1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 7.52 ppm (d, 1H); 7.10-6.95 (m, 5H); 6.80 (br s, 1H, NH): 5.80 (d, 1H); 4.15 (d, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.80 (q, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.05 (br s, 1H); 2.75-2.52 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.55 (m, 4H); 1.32 (m, 2H); 0.95 (t, 3H) ; 0. 88 (m, 5H) .
d) 실시예 7e) 와 유사하게, 20 ml 의 디메틸포름아미드중에서 2.2 g 의 1,1'-카르보닐디이미다졸 과 3.4 g 의 아미노알콜 9 c) 의 반응으로 황색 분말로서 2.3 g 의 1-{3-[l-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. f.p.: 122 ℃.
e) 실시예 7f) 와 유사하게, 0.26 g 의 에틸 에스테르 9 d)를 비누화 하여 백색 분말로서 0.21 g 의 표제 화합물을 수득한다. f.p.: 125-130℃. FAB (MH+) : 495.1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 7.90 ppm (d, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.24 (m, 3H); 6.12 (d, 1H); 4.68 (q, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.45 (m, 2H); 3.85 (t, 1H); 3.55 (t, 1H); 3.20 (t, 1H); 2.85 (m, 3H); 2.55 (m, 3H); 2.18 (m, 3H); 1.75 (m, 3H); 1.50 (m, 3H).
실시예 10
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조 한다.
a) 1-[2-옥소-4-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산; f.p. 150 ℃ (분해); m/e = 464
b) 1-[2-옥소-4-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-카르보닐]-피페리딘-카르복실산; f.p. 77-80℃; m/e = 478
c) 4-히드록시-4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]시클로헥산카르복실산; f.p. > 250℃; m/e = 403
d) 1-[4-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산; f.p. 199℃ (분해); m/e = 508
실시예 11
1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
a) 4.4 g (39 mmol) 의 4-클로로피리딘 및 4.4 g (39 mmol) 의 4-아미노메틸피페리딘의 혼합물을 150 ℃ 의 오일 욕 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 후속하여 용융물은 물에 용해시키고, 에테르로 세척하고, 수성상은 10 N 의 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하고 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조하고 용매를 제거한 후 4.4 g 의 (59 % 의 이론치) 3,4,5,6-테트라히드로-2H[1,4']비피리디닐-4-일메틸아민이 점성 오일로서 잔존한다. m/e = 191;1H-NMR (CDC13) : δ = 8.25 ppm (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 3.90 (d 미세 분해, 2H); 2.85 (t 미세 분해, 2H); 2.60 (d, 2H); 1.80 (m, 4H); 1.55 (m, 1H); 1.25 (q 미세 분해, 2H).
b) 실시예 le) 와 유사하게 1.0 g 의 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일메틸)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2.8 g 의 에폭시드 2a), 2.6 g 의 아민 lla) 및 0.5 g 의 카르보닐디이미다졸로부터 수득한다. m/e = 404;1H-NMR (CDC13) : δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 4.65 (q, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.90 (br d, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.35 (t, 1H); 3.15 (d, 2H); 2.85 (m, 4H); 2.60 (d,1H); 2.50 (m, 1H); 2.25 (m, 2H); 1.80 (m, 8H); 1.25 (t+m, 5H).
c) 실시예 1 f) 와 유사하게 1.5 g 의 표제 화합물을 3.0 g 의 에틸 에스테르 ll b) 및 12 ml 의 1 N 수산화 나트륨 용액으로부터 융점이 94-96 ℃를 갖는 백색 분말로서 수득한다. m/e = 402;1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 8. 10 ppm (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 3.95 (br d, 2H); 3.25 (dd, 1H); 3.05 (d, 2H); 2.85 (m, 4H); 2.15 (m, 3H); 1.75 (m, 8H) ; 1. 15 (m, 4H).
실시예 12
1-{2-옥소-3-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-에틸]-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
a) 실시예 lla) 와 유사하게 5.2 g (51 % 의 이론치) 의 2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-에틸아민을 5.7 g 의 4-클로로피리딘 및 12.8 g 의 4-(2-아미노-에틸)피페리딘 (끓는점21100 - 104℃; 4-(2-아미노-에틸)피리딘[J. Amer. Chem. Soc. 78, 4129 (1956)]을 150 ℃ 및 150 바의 수소 압력하의 레늄 상에서 수소화 하여 제조된다.) 으로부터 수득된다. m/e = 205;1H-NMR (CDC13) : δ = 8.20 ppm (d, 2H) ; 6.65 (d, 2H) ; 3.80 (br d, 2H); 2.75(m, 4H) ; 1.80 - 1.10 (m, 9H).
b) 실시예 l e) 에서와 유사하게, 0.8 g 의 1-{2-옥소-3-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-에틸]-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 1.9 g 의 에폭시드 2a), 5.1 g 의 아민 12a) 및 0.5 g 의 카르보닐디이미다졸로부터 수득한다. m/e = 444.
c) 실시예 lf) 에서와 유사하게 0.4 g 의 표제 화합물을 무정형 분말로서 0.7g 에틸 에스테르 12b) 및 5 ml 의 1 N 수산화 나트륨 용액으로부터 무정형 분말로서 수득한다. m/e = 416;1H-NMR (CDC13): δ = 8.15 ppm (d, 2H) ; 6.65 (d, 2H) ; 4.60 (m, 1H); 3.80(br d, 2H); 3.55 (t, 1H); 3.25 (m, 2H); 2.80(m, 6H); 2.55 (br, 1H); 2.15 (m, 2H); 1.90-0.80 (m, 13H).
실시예 13
1-{2-옥소-3-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
a) 실시예 7b) 와 유사하게, 29 g (94 % 의 이론치) 의 1-(3-아지도-2-히드록시-프로필)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 오일로서 25.6 g 의 에폭시드 2a) 및 39 g 나트륨 아지드로부터 수득한다. m/e = 256
b) 실시예 7c) 와 유사하게 21.1 g (81% 의 이론치) 의 1-(3-아미노-2-히드록시-프로필)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 촉매 환원하여 29 g 의 아지드 13a) 로부터 수득한다. m/e = 230;1H-NMR (CDC13) : δ = 4.15 ppm (q, 2H); 3.65 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.80(dd, 2H); 2.65 (dd, 1H); 2.30 (m, 7H); 2.05 -1.65(m, 4H); 1.25 (t, 3H).
c) 5.7 ml 의 빙초산에 있는 16.2 ml (150 mmol) 4-비닐피리딘 용액을 12.8 ml 의 4-피페리돈-에틸렌 케탈과 혼합하고 3 시간 동안 100 ℃에서 가열한다. 후속하여 반응 혼합물은 2 N 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후, 실온에서 15 분간 교반하고, 이어서 염기를 분리하기 위하여 10 N 수산화 나트륨 용액과 혼합한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하며, 진공에서 증발하여 실리카 겔 크로마토그래피한다. 16.3 g (66 % 의 이론치) 의 8-(2-피리딘-4-일-에틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸을 이소헥산/에틸아세테이트 3:1를 사용하여 용리시킨다.1H-NMR (CDC13) : δ = 8.50 ppm (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 3.95 (s, 4H), 2.75 (m, 2H); 2.55 (m, 6H); 1.75 (dd, 4H).
d) 실시예 lb) 에서와 유사하게, 10.2 g (100 % 의 이론치) 1-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페리딘-4-온을 12.4 g 의 케탈 13c) 로부터 오일로서 수득한다.1H-NMR (CDC13) : δ = 8.50 ppm (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 2.75 (m, 8H); 2.45 (t, 4H).
e) 실시예 7d) 에서와 유사하게, 0.9 g 의 1-{2-히드록시-3-[l-(2-피리딘-4-일-에틸)피페리딘-4-일아미노]프로필}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 오일로서 2.1 g 의 아민 13b) 및 1.9 g 의 케톤 13d) 로부터 수득한다.1H-NMR (CDC13) : δ = 8.50 ppm (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H); 4.10 (q, 2H); 3.80 (m, 1H); 2.90 (m, 4H); 2.75 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.30 (m, 4H); 2.05 (m, 2H) ; 1.85 (br, d, 4H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.40 (m, 2 H) ; 1. 2 5 (t, 3 H) .
f) 실시예 7e) 와 유사하게 1.7 g 의 1-{2-옥소-3-[l-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 오일로서 2.6 g 의 아미노알콜 13 e) 및 1.3 g 의 카르보닐디이미다졸로부터 수득한다. m/e = 444;1H-NMR (CDC13) : δ = 850 ppm (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.55(t, 1H); 3.30 (t, 1H); 3.05 (br, d, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 2.20 (m, 5H); 1.80 (m, 8H); 1.25 (t, 3H).
g) 실시예 lf) 와 유사하게 1.2 g (75 % 의 이론치) 의 표제 화합물을 무정형 분말로서 1.7 g 의 에틸 에스테르 13f) 및 5.2 g 1 N 수산화 나트륨 용액으로부터 수득한다. m/e = 416;1H-NMR (d6-DMSO): δ= 8.20 ppm (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.40 (br, t,1H); 3.30 (m, 2H); 2.95 (t, 1H); 2.75 (br,d, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.25 (m, 4H); 1.80 (m, 5H);1.55 (m, 2H) ; 1. 35 (m, 6H) .
실시예 14 약리학적 자료
평가
마이크로적정 플레이트를 2 μg/ml 의 단리된 활성화된 GpIIb/IIIa 수용체로 밤새 피복한다. 결합되지 않은 수용체를 여러번 세척 공정을 수행하여 제거한 후, 플레이트의 표면은 1 % 카세인으로 블록화 시키고 다시 세척한다. 시험 물질을 필요한 농도로 가하고, 플레이트는 후속하여 10 분간 선형 진탕기에서 흔들면서 배양한다. GpIIb/IIIa 수용체 피브리노겐의 자연 리간드를 거기에 가한다. 1 시간 동안 배양한 후, 결합되지 않은 피브리노겐을 여러번 세척 공정을 수행하여 제거하고 결합된 피브리노겐은 퍼옥시다제 복합된 모노클로날 항체 에 의하여 야기된 405 nm 에서의 광학 밀도에서의 변화를 측정하므로서 ELISA 판독기로 측정한다. 피브리노겐-GpIIb/IIIa 상호 작용의 억제는 낮은 광학 밀도를 유도한다. IC50값을 농도-효과 곡선으로 결정된다.
문헌:
GpIIb/IIIa 피브리노겐 ELISA 는 하기 문헌에서 기술된 분석의 변형이다.
[Nachman, R.L. & Leung, L.L.K. (1982): 피브리노겐과 플레이트 멤브레인 글리코프로테인 IIb 및 IIIa 의 복합체 형성. J. Clin. Invest. 69: 263-269.
Wright, P.S. 등. (1983); 피브리노겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 콜라겐 타입 I 및 타입 IV 에 결합하는 에쉬스타틴 C-말단 펩티드 활성화된 GpIIb/IIIa. Biochem. J. 293: 262-267.]
실시예 IC50(μmol/1) 이름
1 < 0.30 1-[(5S)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
2 < 0.30 1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
3 1.40 {1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트산
5 1.00 {4-히드록시-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산
7 < 0.30 1-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
8 0.30 1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
9 0.070 1-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
10a) 0.30 1-[2-옥소-4-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
10c) < 0.30 4-히드록시-4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-시클로헥산카르복실산
No.78 0.60 (5S)-1-[5-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
No.79 1.30 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
No.80 0.50 1-[4-(4-클로로-페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산

Claims (5)

  1. 하기 일반 화학식 I 의 화합물, 그의 형태 이성질체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중,
    X, Y 및 Q 는 서로 독립적으로 질소 또는 CH를 나타내고,
    W 는 수소 또는 NR0R0를 나타내며,
    Z 은 질소, CH 또는 C-OH를 나타내고,
    A, E 및 G 는 서로 독립적으로 원자가 - (대시) 또는 알킬렌 사슬 -(CH2)n을 나타내며,
    B 는 원자가 - 를 나타내거나 또는 Z 이 N 인 경우 카르보닐기를 나타내고,
    D 는 -(CHR3)m-COO- 또는 =CR3-COO- 형태의 측쇄를 나타내며,
    n 은 1-5를 나타내고,
    m 은 0, 1을 나타내며,
    R1, R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 함께 카르보시클릭 5 원 또는 6 원 고리를 형성하고,
    R3는 수소 또는 기 -OR5또는 -NR6R7을 나타내며,
    R4는 수소 또는 기 -OR5을 나타내고,
    R5는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내며,
    R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고,
    R7는 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내며,
    R0, R0는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 아실 또는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 1 내지 3 의 헤테로원자를 더 함유할 수 있는 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 고리를 형성하거나 또는 하기 기를 나타낸다:
    (식중, R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 기 NHR0을 나타내며, R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타낸다. )]
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 1, 2 또는 3 인 일반 화학식 I 의 화합물.
  3. 하기 화합물, 그의 형태 이성질체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    1-[(5S)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    {1-[(rac)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트산,
    {4-히드록시-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    1-[4-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[2-옥소-4-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[2-옥소-4-페닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    4-히드록시-4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-시클로헥산카르복실산,
    (5S)-1-[5-메틸-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[4-(4-클로로-페닐)-2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
  4. 통상적인 담체 및 보조 물질 이외에 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 의 화합물 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물.
  5. 혈소판 응집으로 인한 질환 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 기재된 물질의 용도.
KR1019980700092A 1995-07-07 1996-07-04 신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 이들 화합물을함유하는 약제 KR19990028792A (ko)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9901741A3 (en) * 1996-03-30 2000-03-28 Roche Diagnostics Gmbh Novel oxazolidine derivatives, process for their production and medicaments containing them
AR012443A1 (es) * 1997-04-16 2000-10-18 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas como inhibidores de la agregacion plaquetaria, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que loscontienen y uso de los mismos en la manufactura de medicamentos
AR013693A1 (es) * 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2003235895A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 1-(4-pyridyl)-4-piperidone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1805165B1 (en) * 2004-10-18 2009-12-16 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mglur3 receptor antagonists
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
EP1934208B1 (de) 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
WO2014085413A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Disubstituted oxazolidin-2-ones 5-hydroxytryptamine receptor 2b activity modulators
CN105829304B (zh) * 2013-12-20 2019-09-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N,n’取代哌啶胺类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9122016D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
PT825184E (pt) * 1993-03-29 2001-11-30 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos como inibidores de agregacao de plaquetas
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

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