JPH0215061A - ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物 - Google Patents

４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物

Info

Publication number
JPH0215061A
JPH0215061A JP1097244A JP9724489A JPH0215061A JP H0215061 A JPH0215061 A JP H0215061A JP 1097244 A JP1097244 A JP 1097244A JP 9724489 A JP9724489 A JP 9724489A JP H0215061 A JPH0215061 A JP H0215061A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
substituted
compounds
pyrazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1097244A
Other languages
English (en)
Inventor
Linas V Kudzma
リナス　ヴィー　クズマ
H Kenneth Spencer
エイチ　ケニス　スペンサー
Sherry A Severnak
シェリー　エイ　セヴァナク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Messer LLC
Original Assignee
BOC Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BOC Group Inc filed Critical BOC Group Inc
Publication of JPH0215061A publication Critical patent/JPH0215061A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は４−フェニル−４−ＣＮ−（フェニル）アミド
コピペリジン及び誘導体及び該誘導体を含む組成物に関
する。特に、望ましい鎮痛及び麻酔性を有するこの新し
い種類の化合物が発見された。
〔従来の技術〕
数多くの特許が鎮痛活性を有するある種の４−フェニル
−Ｎ（４−ピペリジニル）アミドを記載している。例え
ば、幾・つかのかかる化合物は米国特許第３，１６４，
６００号及び第３，９９８，８３４号に記載されている
。米国特許第３，１６４，６００号中で、Ｐ、ジャンセ
ン（Ｐ、Ｊａｎｓｓｅｎ）はピペリジン環の４位が低級
アルキルで置換されているかかる化合物を記載している
。後者の特許は４−ピペリジン位がアリール又はフェニ
ル環系で占められている化合物を記載してはいない。
Ｓ、マクエルへイン（Ｓ、　ＭｃＥｌｖａｉｎ）ら、Ｊ
ＡＣＳ。
Ｖｏｌ、８０　　（１９５８年８月５日）の報告によれ
ば、ある種の置換ピペリジンの４位の変化は一般に鎮痛
活性をより少なくするか無くする。例えばマクエルベイ
ン（ＭｃＥＩｖａｉｎ）　　らは、メチルからブチルへ
行くとき鎮痛の度合に明らかな影響がなく、かつ４−フ
ェニル置換基は顕著な影響を生ずることができないと記
載している。
〔本発明の開示〕
本発明の化合物は強力な鎮痛及び麻酔性を有する。本発
明の好ましい化合物は、哺乳動物へ投与されるとき、筋
肉協調の早期回復を含む迅速な回復を可能にする。
フェンタニルのような通常の既知の静脈内麻酔剤に比べ
て、使用中の吸収低下は比較的低いかあるいは無い。心
搏数減少及び動脈圧低下も少ない。
従って、本発明の化合物はより安全であり、特に患者が
冠動脈欠損（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃい
を有する可能性がある場合にはより安全である。
今回、式（ｒ） の化合物、その光学活性異性体形及び（又は）その製剤
上受容できる酸付加塩によって極めて望ましい麻酔作用
性（ｎａｒｃｏｔｉｃ　ａｇｏｎｉｓｔρｒｏｐｅｒｔ
ｙ）が提供されることが発見された。上記式ｌ中、Ｒ１
はフェニルであり、Ｒ２は未置換の又は１個以上のハロ
ゲン基で置換されたフェニルであり、Ｒ３は低級アルキ
ル又は低級シクロアルキル又は低級アルコキシ低級アル
キルであり、かつＬはチエニル低級アルキル、４位に於
て低級アルキルで置換されることができるチアゾリル低
級アルキル、ＩＨ−ピラゾリル低級アルキル、２−　（
１２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサシリ
ル、ピリジル低級アルキル、２位に於て低級アルキルで
置換された５−ニトロ−ＩＨ−イミダゾルー１−イル低
級アルキル、４位に於てハロゲンで置換されたＩＨ−ピ
ラゾリル低級アルキル；低級アルケニル、低級アルキル
低級シクロアルキル及びフェニル低級アルキルを含む種
々の基の１員である。
本発明の範囲内の１つの好ましい化合物群は式（上記式
中１．Ｒ３は低級アルキル、低級シクロアルキル又は共
に２〜６個の炭素原子の低級アルコキシ低級アルキルで
あり、かつＬはフェニル低級アルキル、４位に於てメチ
ル基で置換されたチアゾリル低級アルキル又はチエニル
低級アルキルである） の化合物、その光学異性体及び（又は）その製剤上受容
できる酸付加塩である。
上述したように、本発明の化合物は式 〔上記式中、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は未置換の又
は１個以上のハロゲン基で置換されたフェニルであり、
Ｒ３は低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級アル
コキシ低級アルキル基であり、かつＬはチエニル低級ア
ルキル、４位に於て低級アルキル基で置換されることが
できるチアゾリル低級アルキル、Ｉ　Ｈ−ピラゾリル低
級アルキル、２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
Ｈ−ベンゾオキサシリル、ピリジル低級アルキル、２位
に於て低級アルキルで置換された５−ニトロ−ＩＨ−イ
ミダブルー１−イル低級アルキル、４位に於てハロゲン
で置換されたＩＨ−ピラゾリル低級アルキル；低級アル
ケニル、低級アルキル低級シクロアルキル及びフェニル
低級アルキルを含む種々の基の１員である〕 を有する。本発明の化合物はその製剤上受容できる酸付
加塩、光学活性異性体、及び（又は）シス／トランス異
性体の形であることができる。
好ましいＲ２基は２−フルオロフェニルである。
上記式Ｉ中の基Ｒ３は低級アルキル又は低級アルコキシ
低級アルキルである。適当なＲ３基の例には、メトキシ
メチル、エトキシメチル、１−プロポキシメチル、２−
プロポキシメチル、■−ブトキシメチル、１−ペントキ
シメチル、■−ヘキソキシメチル、ｌ−へブトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、１−エトキシ−１−エチル、
１−ブトキシ１−エチル、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、又はヘキシルが含まれる。好ましい
Ｒ３基はメチル、エチル、メトキシ又はエトキシである
。
上記式Ｉ中、適当なＬ基には、３−プロペン、シクロプ
ロピルメチル、２−フェニルエチル、１フェニル−２−
プロピル及び２−フェニル−１−ブロピル及び４位に於
てメチルで置換されたチアゾリル低級アルキル、２−（
２−チエニル）エチル、２−（３−チエニル）エチル、
２−　（ＩＨ−ピラゾル−１−イル）エチル、２−　（
１，２ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ヘンジオキサゾル
３−イル）エチル、２−（４−メチル−チアツルー５−
イル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（２
−メチル−５−ニトロ−ＩＨ−ゴミタブルー１−イル）
エチル及び２−（４−ヨード−ＩＨ−ピラゾル−１−イ
ル）エチルが含まれる。
低級アルキル又は低級アルコキシ基又は低級アルキルシ
クロアルキルとは、１〜７個の炭素原子、好ましくは１
〜４個の炭素原子を含む分枝、非分枝又は脂環式含有基
を意味する。低級アルケニルとは、１〜７個の炭素原子
、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む分枝又は非分枝
不飽和基を意味する。
本発明の化合物は、遊離塩基あるいは無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸；又は酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、メトキシ
酢酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、コハク酸、酒石酸、及び同様な酸のような
有機酸のような適当な酸によっての処理による治療上又
は製剤上受容できる酸付加塩の形で存在することができ
る。好ましい酸付加塩は塩酸塩及びシュウ酸塩又はクエ
ン酸塩である。これらの酸付加塩は、通常の方法、例え
ば適当な酸による処理によって製造することができる。
少なくとも１個の不整炭素原子を有する本発明の化合物
は光学活性異性体形で存在することができる。例工ば、
Ｌが１−フェニル−２−プロピル基である化合物では、
ピペリジニル窒素に隣る炭素は不整炭素であり、従って
かかる化合物は光学活性異性体（鏡像体）形で存在する
ことができる。
かかる異性体形は、当業者に公知の技術によってラセミ
混合物から単離され得る。
遊離塩基として製造された本発明の化合物は製剤上受容
できる担体と混合して製剤組成物を提供することができ
る。遊離塩のための適当な担体には、プロピレングリコ
ール−アルコール−水、等張水、注射用滅菌水、ＵＳＰ
、エマルフォア（ｅｍｕ　ＩｐｈｏｒＴＭ）−アルコー
ル−水、タレモフオアＥ　Ｌ”　（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
−ＥＬ”）又は当業者に公知の他の担体が含まれる。
製剤上受容できる酸付加塩として製造された本発明の化
合物も製剤上受容できる担体と混合して製剤組成物を提
供することができる。酸付加塩用の適当な担体には、等
張水溶液、注射用滅菌水、ＵＳＰ、（単独又はエタノー
ル、プロピレングリコール又は当業者に公知の他の通常
の可溶剤のような他の可溶化剤との組み合わせ）が含ま
れる。
勿論、技術上通常であるように、担体は製剤組成物の所
望の投与様式によって異なる。好ましい担体は、処方に
用いられる個々の化合物の薬理学によるが少なくとも１
種の本発明の化合物０．００１〜０．５　ｍｇ／ｍ　１
２を含む等張水溶液である。
本発明の化合物は、所望の治療効果を与えるために有効
な量で、哺乳動物、例えば動物又はヒトへ投与されるこ
とができる。本発明の化合物は、前記担体中で、静脈内
、筋肉内又は皮下に投与される。これらの化合物は、技
術上通常であるように、その投与様式のための適当な製
剤上受容できる担体と共に経口、舌下、経直腸又は経皮
投与されることもできる。
上述のように、有効量の本発明の化合物を用いて所望の
治療効果を得る。化合物の活性及び所望の治療効果の深
さは異なるので、用いられる化合物の所与量レベルも異
なる。実際の投与量は患者の体重又はその特別な患者の
個人的特質のような一般に認められている因子によって
決定される。
か（して、特別な患者（ヒト）のための単位用量は（０
，００００５曙／ｋｇ）のような少量であることができ
、開業医が所望の効果に標定することができる。
本発明の化合物は、下に示すような既知のピペリドンか
ら出発して製造される。
例エバ、化合物４−（２−フェニルエチル）ピペリドン
はＡ、Ｈ，ベケット　（Ａ、　Ｉｔ、　Ｂｅｃｋｅむ）
、Ａ、Ｆ、キャシー（Ａ、Ｆ、　Ｃａ５ｅｙ）及びＧ、
キルク（Ｇ、Ｋｉｒｋ）、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｃｈｅｗ、、Ｖｏｌ、　１．３７（１，９５９）が
発表した方法によって製造される。化合物４−ベルジル
−１−ピペリドンはＣ０Ｒ，ガネリン（Ｃ，Ｒ，Ｇａｎ
ｅｌｌｉｎ）及びＲ，Ｇ、スビック　（Ｒ，Ｇ、　５ｐ
ｉｃｋｃｈ）、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、Ｖｏｌ
。
８．６１９（１９６５）又はＰ、Ｍ、カラバテアス（Ｐ
、　Ｍ、　Ｃａｒａｂａｔｅａｓ）及びり、グルンバソ
ハ（Ｌ、　Ｇｒｕｍｂａｃｈ）、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ。
５．９１３　（１９６２）が記載している方法によって
同様にして製造される。他のＬ基を有する化合物は参照
文として本明細書中に含まれる米国特許第４，５８４，
３０３号中に記載されているようにして製造される。
本発明の方法の１つの例では、Ｌ−ピペリドンをフェニ
ルアミンと反応させ、得られたシ・ノフ塩基をさらに例
えばフェニルリチウムと反応させて４−フェニルアミノ
ピペリジンを又は置換フェニルアミンを用いるならば対
応する置換フェニルを得ることができる。下記の反応ス
キームはかかる方法を示す。
後者の化合物を、適当な酸ハロゲン化物、例えばＲ’（
ＣＯＣＡ　）又は無水物（Ｒ’ＧＯ）　２０と反応させ
て下記のようにアミノ窒素上に適当なＲ３−Ｃ０−基を
導入することができる。
Ｌは始めからフェニルメチルであることができかつＬが
最終生成物中でフェニルメチルでないときには、本発明
の化合物の１つの製造方法は次にベンジル基を分離し、
それを所望のＬ基で置換することである。例えば、１−
（２−フェニルメチル）−４−ピペリドンから出発する
とき、下記の反応スキームによって本発明の化合物を製
造することができる。
もう１つのＬ基置換方法は、脱ヘンシルとその後のメタ
ノール分解を達成するためにα−クロロ−エチルクロロ
ホルメートを使用することを含む。
次に、後者の化合物を、例えば下記のように、適当に反
応性の分子ＬＸ（ここでＸは例えば塩素、臭素又はヨウ
素のようなハロゲンである）と反応させることによって
適当なＬ基を導入することができる。
ＬＸの反応は、アルカリ金属炭酸塩のような適当な塩基
の存在下で、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）又はアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で
行うことができる。
本発明の化合物は下記の反応スキームによってニトリル
中間体を経て製造することもできる。
残りの工程は上で示したように進行することができる。
下記の実施例は本発明の化合物及び組成物を示すための
ものであって、限定するためのものではない。
実施例１ ３００ｍ／のトルエン中で、１−ヘンシル−４＝ピペリ
ドン（６１，５０ｇ、３２５ミリモル、アルドリッチ（
八１ｄｒｉｃｈ）　９９％＋〕と２−フルオロアニリン
Ｃ３７，８０ｇ、３４０ミリモル、アルドリッチ（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ）　９９％〕とを混合し、ｐ−トルエンスル
ホン酸１水化物（Ｉｇ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ
）　９９％〕を添加した。この反応混合物をアルゴン下
で１晩中還流し、水をディーン・スタークトラップ中に
分離した。１８時間還流後、理論量の水（５，８ｍ＃）
を捕集し、トラップから排液した。反応混合物から約１
５０ｎ＋ｊ！のトルエンを蒸留し、この反応混合物をア
ルゴン下で室温へ冷却した。その結果、下記粗製シッフ
塩基の粘稠暗橙色溶液が得られた。
ト 実施例２ 実施例１からの粗製シッフ塩基／トルエン溶液（３２５
ミリモル）を、シクロヘキサン／エチルエーテル７：３
中の２．０Ｍフェニルリチウム冷（０℃）溶液Ｃ３２５
ｍＡ、６５０ミリモル、アルドリッチ（八１ｄｒｉｃｈ
）　）へ、アルゴン下で大孔カニユーレによって緩徐流
として添加した。添加は２０分後に完了し、反応混合物
をさらに０．５時間、０°Ｃに於て攪拌した。攪拌、冷
却しながら、３００ｍ１の水を徐々に滴加（発熱）する
ことによって反応を停止させた。次に、２層溶液を０．
５時間攪拌して固体を溶解しかつ有機層を分離した。水
層を１２５＋＋／！ずつのトルエンで２回抽出し、３つ
の有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濃縮して
所望のジアミン（Ｒｆ　　Ｏ，６ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）
を暗褐色油として得た。この油を９００ｇのシリカ６０
（２３０−４００メソシユ）で充填しである直径１０．
１６ｃｍ＜４″）のカラムへ適用し、カラムを１　：　
１０　ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出して下記ジアミンを黄
色油として得、この黄色油は数日間放置後固化した（６
０．３３ｇ、５１．５％）。
■−ヘンシルー４−フェニルー４−（−２−フルオロフ
ェニル）〕ピペリジン 融点：１０１−１０２°Ｃ ％ＣＨＮ 計算値：　　ＸＣ（７９，７４）　　＄１１（７，２５
）　　ＸＮ（７，７５）実測値：　　　７９．７５　　
　６．９８　　　７．８２Ｎ　Ｍ　Ｒ：　７．８０−５
．９０　（複雑、１４１１　）、４．５０（ｂｒ　ｓ、
　ＩＩ（）、３．５０（Ｓ、　２１（）　、３．００−
１．９０　（複雑、８（１）このジアミンは下記のよう
に結晶化させることができる。固体ジアミン（２１９，
３７ｇ）を攪拌しつつあるヘキサン６００ｍβ中に）詭
濁し、ヘキサンを加熱沸騰させた。透明淡黄色溶液を１
晩中室温へ除冷してフラスコの底に大きい固体結晶と共
に長い針状のクラスターを得た。この結晶性固体を濾過
し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥層中で乾燥（１時間
、５０℃）して純粋なジアミンの淡黄色結晶を得た。回
収物は１４７．８７　ｇ（６７，４％）であった。
実施例３ 実施例２のジアミン４０．９５　ｇ　（１１３，６ミリ
モル）をクロロホルム５００ｍＡに溶解した。この溶液
を室温で攪拌し、塩化プロピオニン１００ｍｆｆ１（１
，１５モル）を急速に滴加した。この酸塩化物の添加の
約３分後に、反応混合物は澗り、徐々に濃厚な白色ペー
ストになった。攪拌を続行し、反応混合物を加熱して穏
やかに還流させた。１晩中還流後、反応混合物は粘度が
低くなり、攪拌がより容易になった。還流を２週間続行
し、２．３日毎に小部分を取ってＴＬＣによって出発ジ
アミンの消失を監視した。１５日間還流後、反応混合物
は透明になり、得られた黄金色溶液をさらに１日間還流
して残留出発ジアミンがほとんどないことを明らかにし
た。この反応混合物を室温へ冷却し、１０％Ｎａ０ｔｌ
　　（全量でＮａＯＨ２，５モル）の冷撹拌溶液へ徐々
に滴加した（発熱）。２層溶液を数時間激しく撹拌した
後、有機層を分離し、Ｎａ、、ＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、濃縮して下記アミドを黄褐色ガラスとして得た（５
０．５８ｇ、捕獲溶媒含有、収率〉９５％）。
１−ベンジル−４−フェニル−４−（Ｎ−（２フルオロ
フエニル）プロピオンアミドコピペリジン ＮＭＲニ ア、９０−７．００　　（ｍ、　　１４１ｔ）　　、３
．３０（ｓ、　　２１１）、３．２５−１．５０（複雑
＼１０Ｈ）、　０．８０（ｔ、　　３Ｈ）実施例４ 実施例３のアミド（２９，７ｇ、７１．３ミリモル）を
４００ｍｆｆの１．２−ジクロロエタンに？容解シ、ア
ルゴン下で水浴中で冷却した。この冷溶液ヘクロロ蟻酸
１−クロロエチル（１２ｇ、８３．９ミリモル）を滴加
し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温へ温
めた。この反応混合物を次に加熱して還流させた。２時
間還流後、還流冷却器を蒸留ヘッドに変え、約３／４の
溶媒を留去した。
残った反応混合物をメタノール２００ｍＡ’で希釈し、
５時間加熱還流後、冷却し、室温で１晩中攪拌した。こ
の反応混合物を、次に真空中で濃縮し、残留物を０．５
Ｎ　　１１（Ｊ　（１０００ｍｊ２）に溶解した。この
水溶液をエチルエーテル３００ｎｌずつで２回洗浄し、
水層を２５％Ｎ　ａ　０１（でアルカリ性にし、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、濃縮して
下記のノル化合物（１８，６２ｇ、８０％）を得た。
実施例５−８ 上記本発明の化合物と同様な方法で製造された本発明の
範囲内の化合物のその他の例には下記のものが含まれる
。
化合物 ５．１−＜２−フェニルエチル） ４−フェニル−４−〔Ｎ （２−フルオロフェニル）シ シロプロピルカルボキサミド〕 ピペリジニウムシュウ酸塩 ６、　１−（２−（ＬＨ−ピラゾ ル−１−イル）エチル〕−４ 一フェニルー４−　（Ｎ−（２ フルオロフェニル）シクロ プロピルカルボキサミドコピ ペリジニウムシュウ酸塩 ７．１−アリル−４−フェニル ４−（Ｎ−フェニルメトキ シアセトアミド）ピペリジニ ラムシュウ酸塩 ８．１−（シクロプロピル）メ チル−４−フェニル−４ （Ｎ−フェニルメトキシアセ 融屯 ２０９−２１０°Ｃ １９１°Ｃ ドアミド）ピペリジニラムシ ュウ酸塩 実施例９−２０ 本発明の多数の化合物の鎮痛性及び逆転性の試験を行っ
た。詳しくは、本発明の被検化合物の酸付加シュウ酸塩
を注射用滅菌水（ＵＳＰ）に溶解して、濃１宿がＯ，Ｏ
Ｏ００１ｒｒｇ／ｍＥから５ｍｇ／ｎｊ！までにわたる
溶液をつくった。この溶液をマウスの尾へイン（ｖａｉ
ｎ）に静脈内投与した。トマーフロイドＲ，（Ｄｏｍｅ
ｒ、　Ｆｌｏｙｄ　Ｒ，）　、％　　””：　呵”ｋト
ーツス　（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ）、スプ
リングフィールド、１９７１．２８３頁以下）に記載さ
れているマウス熱板鎮痛試験（ｍｏｕｓｅ　ｈｏｔ　ｐ
ｌａｔｅａｎａｌＢｅｓｉａ　ｔｅｓｔ）　　（５８℃
）からＥＤ５．値を得た。下記表１に記載した化合物を
この方法に試験し、表１に示す鎮痛活性を有することが
わかった。
本明細書中に記載した実施例は単に例示であること及び
当業者は本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多
くの変化や変更を行うことが可能であることはわかるで
あろう。かかる変化や変更はすべて添付した特許請求の
範囲中で明示した本発明の範囲内に含まれるべきもので
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１はフェニルであり、Ｒ＾２は未置換
    の又は１個以上のハロゲンで置換されたフェニルであり
    、Ｒ＾３は低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級
    アルコキシ低級アルキルであり、かつＬはチエニル低級
    アルキル、４位において低級アルキル基で置換されても
    よいチアゾリル低級アルキル、１Ｈ−ピラゾリル低級ア
    ルキル、２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−
    ベンゾオキサゾリル、ピリジル低級アルキル、２位にお
    いて低級アルキルで置換された５−ニトロ−１Ｈ−イミ
    ダゾル−１−イル低級アルキル、４位においてハロゲン
    で置換された１Ｈ−ピラゾリル低級アルキル；低級アル
    ケニル、低級アルキル低級シクロアルキル及びフェニル
    低級アルキルである〕 の化合物、その光学活性異性体形及び（又は）その製剤
    上受容できる酸付加塩。 ２、式中Ｒ＾２が２−フルオロフェニルである請求項１
    記載の化合物。 ３、無毒な製剤上受容できる担体と治療上有効な量の式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１はフェニルであり；Ｒ＾２は未置換
    の又は１個以上のハロゲンで置換されたフェニルであり
    ；Ｒ＾３は低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級
    アルコキシ低級アルキルであり；かつＬはチエニル低級
    アルキル、４位に於て低級アルキル基で置換されること
    ができるチアゾリル低級アルキル、１Ｈ−ピラゾリル低
    級アルキル、２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
    Ｈ−ベンゾオキサゾリル、ピリジル低級アルキル、２位
    において低級アルキルで置換された５−ニトロ−１Ｈ−
    イミダゾル−１−イル低級アルキル、４位に於てハロゲ
    ンで置換された１Ｈ−ピラゾリル低級アルキル；低級ア
    ルケニル、低級アルキル低級シクロアルキル及びフェニ
    ル低級アルキルである〕 の化合物、その光学活性異性体形、又はその製剤上受容
    できる酸付加塩とを含む麻酔性拮抗性及び（又は）鎮痛
    性組成物。
JP1097244A 1987-11-02 1989-04-17 ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物 Pending JPH0215061A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US115284 1987-11-02
US07/115,284 US4791121A (en) 1987-11-02 1987-11-02 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0215061A true JPH0215061A (ja) 1990-01-18

Family

ID=22360366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63278512A Granted JPH02152963A (ja) 1987-11-02 1988-11-02 ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物
JP1097244A Pending JPH0215061A (ja) 1987-11-02 1989-04-17 ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63278512A Granted JPH02152963A (ja) 1987-11-02 1988-11-02 ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4791121A (ja)
EP (1) EP0315405B1 (ja)
JP (2) JPH02152963A (ja)
KR (1) KR970008313B1 (ja)
CN (1) CN1020723C (ja)
AU (1) AU611728B2 (ja)
CA (1) CA1334416C (ja)
DE (1) DE3854938T2 (ja)
DK (1) DK172787B1 (ja)
ES (1) ES2081810T3 (ja)
FI (1) FI885035A (ja)
GR (1) GR3019342T3 (ja)
IL (1) IL88140A0 (ja)
MX (1) MX9203140A (ja)
NO (1) NO172691C (ja)
NZ (1) NZ226634A (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871749A (en) * 1987-12-31 1989-10-03 Boc, Inc. 4-heteropentacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharamaceutical compositions and method employing such compounds
US4868194A (en) * 1988-09-23 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Imidazole antiarrhythmics
KR900016129A (ko) * 1989-04-20 1990-11-12 테리 아아르 커세트 4-알콕시알킬-4-아미노페닐피페리딘 및 그들의 유도체의 제조 방법
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1966140A1 (en) * 2005-11-17 2008-09-10 Mallinckrodt, Inc. Process for synthesizing remifentanil

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3161637A (en) * 1961-10-10 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds
NL284196A (ja) * 1961-10-10
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US4196210A (en) * 1975-09-23 1980-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
ES2081810T3 (es) 1996-03-16
IL88140A0 (en) 1989-06-30
KR890008094A (ko) 1989-07-08
CN1020723C (zh) 1993-05-19
FI885035A0 (fi) 1988-11-01
NO884842D0 (no) 1988-10-31
NO884842L (no) 1989-05-03
CN1041585A (zh) 1990-04-25
KR970008313B1 (ko) 1997-05-23
NO172691B (no) 1993-05-18
DK607988D0 (da) 1988-11-01
FI885035A (fi) 1989-05-03
JPH02152963A (ja) 1990-06-12
AU611728B2 (en) 1991-06-20
JPH0552834B2 (ja) 1993-08-06
NO172691C (no) 1993-08-25
DE3854938T2 (de) 1996-05-30
GR3019342T3 (en) 1996-06-30
DE3854938D1 (de) 1996-03-07
MX9203140A (es) 1992-07-01
EP0315405A1 (en) 1989-05-10
US4791121A (en) 1988-12-13
NZ226634A (en) 1990-07-26
DK172787B1 (da) 1999-07-19
CA1334416C (en) 1995-02-14
AU2455888A (en) 1989-05-04
EP0315405B1 (en) 1996-01-24
DK607988A (da) 1989-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5789422A (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5691362A (en) Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
EP0277794B1 (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides
US5874428A (en) N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof
WO1988002365A1 (en) Cyclic amine derivatives
JPH07503461A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物
EA011635B1 (ru) Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
JPH0215061A (ja) ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物
US5013742A (en) 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
JPH10500698A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5550136A (en) Methanoanthrancenyl piperidyl antipsychotics
US4957929A (en) 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US4921864A (en) 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
US5945428A (en) Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US6770659B2 (en) Benzoyl piperidine compounds
EP0294183A1 (en) Use of ethylamine derivatives as antihypertensive agents
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
JPH01301676A (ja) ４―５員複素環―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペラジン誘導体及び中間体化合物の製造方法
JPH0730019B2 (ja) 抗コリン性薬剤
US5198451A (en) Heterocyclic carboxylic acids