JPH01301676A - ４―５員複素環―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペラジン誘導体及び中間体化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は４−複素環−４−（Ｎ−（フェニル）アミドコ
ピペリジン誘導体及びこのような化合物を使用する方法
及び組成物並びにこのような化合物の調製方法に関する
。特に、この新規な類の化合物は望ましい鎮痛性及び麻
酔性をもつことがわかった。

（従来の技術及び解決すべき問題点） 幾つかの特許が鎮痛活性を有する或種のＮ−フェニル−
Ｎ−（４−ピペリジニル）アミドラ開示している。例え
ば、幾つかのこのような化合物が米国特許第３，１６４
，６００号及び同第３，９９８，８３４号に開示されて
いる。米国特許第３．１６４，６００号はピペリジン環
の４位が低級アルキルで置換されている、このような化
合物を開示している。

Ｓ、マソケルハイン（ＭｃＥＩｖａｉｎ）らの論文（Ｊ
ＡＣ３゜８０巻（１９５８年））によれば、或種の置換
ピペリジンの４−位の変化は一般に一層少ないか、もし
くは全く無い鎮痛活性へと導く。例えばマソケルハイン
らは、メチルをブチルに変えると痛覚脱失症の程度に明
白な効果がなく、４−フェニル置換基が著しい効果を生
しないことを教示している。

（問題点を解決するための手段） 本発明の化合物は効能のある鎮痛性及び麻酔性を有する
。本発明の好ましい化合物は咄乳類に投与されると筋肉
協調の早期回復を含む迅速な回復を可能にする。使用中
の呼吸抑制はフエンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）の如き
公知の静脈麻酔剤に較べて比較的に低い。また心拍数減
少及び動脈圧減少も一層少ない。従って本発明の化合物
は特に冠状動脈炎（ｃｏｒｏｎａｒｙ）の患者に一層安
全である。

式 の化合物、その光学活性異性体及び／またはそれらの製
薬的に許容し得る酸付加塩が極めて望ましい作用薬の性
質を与えることが見い出された。上記の式（１）に於い
て、Ｒ１は１〜４個の窒素原子及び０〜１個の硫黄もし
くは酸素原子を含む５員環原子の不飽和複素環系であり
、上記の複素環系は無置換であるか、あるいは１個以上
の低級アルキル基、低級アルコキシ基、もしくは低級ア
ルコキシ低級アルキル基またはこれらの組合せで置換さ
れ、Ｒ２は置換もしくは無置換フェニルであり、置換基
は１個以上のハロゲン原子であり、Ｒ３は低級アルキル
または低級アルコキシ低級アルキルであり、Ｌは低級ア
ルキル、低級アルコキシ、チエニル低級アルキル、４−
位で低級アルキルで置換されてもよいチアゾリル低級ア
ルキル；４位で低級アルキルで置換されてもよい（４，
５−シーヒトロー５−オキソ−ＩＨ−テトラゾリル）低
級アルキル；ピラゾリル低級アルキル、ピリジニル低級
アルキル、オキソフェニル低級アルキル、Ｎ−フタルイ
ミド低級アルキル、３位で低級アルキルで二置換された
２、４−　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリジン−ジオニル；及び
無置換及び置換フェニル低級アルキル（置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、Ｉ−リハロ低級ア
ルキル、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる
）を含む多種の基であってもよい。

本発明の範囲内の好ましい類の化合物は、式 （式中、Ｒ１はオキシジアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、及びチアゾリルからなる群か
ら選ばれた置換基であり、これらの全ては無置換であっ
てもよく、あるいは低級アルコキシ、低級アルコキシ低
級アルギル、低級アルキルもしくはこれらの組合せで置
換されてもよく、Ｘはハロゲン基または水素であり、Ｒ
３は２〜６個の炭素原子の低級アルキルまたは低級アル
コキシアルキルであり、■、は置換もしくは無置換のフ
ェニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキル、４位で
低級アルキルで置換された４、５−ジ−ヒドロ−５−オ
キソ−ＩＨ−テトラゾール−１−イル、及びチエニル低
級アルキルである）の化合物、その光学活性異性体、及
び／またはこれらの製薬的に許容し得る酸付加塩である
。

（発明の詳細な説明） 上記の如く、本発明の化合物は、 式 （式中、Ｒ１は１〜４個の窒素原子及び０〜１個の硫黄
もしくは酸素原子を含む５員環原子の不飽和複素環系で
あり、上記の複素環系は無置換であるか、あるいは低級
アルキル基、低級アルコキシ基、もしくは低級アルコキ
シ低級アルキル基またはこれらの組合せで置換され、Ｒ
２ば置換もしくは無置換フェニルであり、Ｒ３は低級ア
ルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基であり、
Ｌは低級アルキル、低級アルコキシ、チエニル低級アル
キル、４−位で低級アルキルで置換されてもよいチアゾ
リル低級アルキル；４位で低級アルキルで置換されても
よい（４，５−ジ−ヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−テトラ
ゾール−１−イル低級アルキル；ピラゾリル低級アルキ
ル、ピリジニル低級アルキル、オキソフェニル低級アル
キル、Ｎ−フタルイミド低級アルキル、３位で低級アル
キルで二置換された２、４−　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリジ
ンジオニル；及び無置換及び置換フェニル低級アルキル
（Ｍ換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
低級ハロアルキル（好ましくはトリフルオロアルキル）
またはこれらの組合せからなる群から選ばれる）である
）を有している。

上記の化合物は製薬的に許容し得る酸付加塩、光学活性
異性体、及び／またはそれらのシス／トランス異性体の
形態であってもよい。

上記の式ＩのＲ’基は１〜４個の窒素原子及び０〜１個
の酸素もしくは硫黄原子を含む５員環原子の複素環系で
ある。好ましい複素環はオキサジアゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルから
なる群から選ばれる。

上記の環は無置換または置換されてもよく、置換基は低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アル
キルまたはそれらの組合せからなる群から選ばれる。

好適なＲ１基は１−ピロリル、１．　２．　４−トリア
ゾール−４−イル、■−メチルイミダゾールー２−イル
、１−メチル−１，２，４−）リアゾール−５−イル、
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、２−メチ
ル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチルエチル−１
，３，４−オキサジアゾリル、メトキシメチル−１，３
，４−オキサジアゾリル及び４−メチル−チアゾール−
２−イルを含む。

好ましいＬ基は置換もしくは無置換の低級アルキル基、
チエニル低級アルキル基、テトラゾリル低級アルキル基
及びチアゾリル低級アルキル基である。

好ましいＲ２基は２−フルオロフェニル及びフェニルで
ある。

上記の式ＩのＲ３基は低級アルキルまたは低級アルコキ
シ低級アルキルである。好適なＲ３基の例はメトキシメ
チル、エトキシメチル、１−プロポキシメチル、２−プ
ロポキシメチル、■−ブトキシメチル、１−ペントキシ
メチル、１−へキソギシーメチル、１−へブトキシメチ
ル、１−へブトキシメチル、１−メトキシエチル、１−
エトキシ−１−エチル、１−ブトキシ−１−エチル、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘ
キシルである。好ましいＲ３基はメチル、エチル、メト
キシまたはエトキシである。

好適すＬ　＆　ハ２−フェニルエチル、１−フェニル−
２−プロピル、及び２−フェニル−１−プロピル、４位
でエチルで置換された（４，５−ジ−ヒドロ−５−オキ
ソ−ＩＨ−テトラゾリル）エチル、チアゾリルエチル、
ベンジル、２−（２−チエニル）エチル、２−　（３−
チエニル）エチル、２−（１−ビラヅリル）エチル、２
−（２−ピリジニル）エチル、２−メチル−ブチル、エ
チル−１，３，４−オキサジアヅリル、２−（２−ピリ
シェル）エチル、２−エトキシエチル、２−オキソ−２
−フェニルエチル、２−（４−１−リフルオロメチル）
フェニルエチル、２−　（４−フルオロフェニル）エチ
ル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（Ｎ−
フタルイミド）エチル、２−メチルブチル、２−メチル
プロピル、２−（４−メチルチアゾール−５−イル）及
び３．３−ジエチル−２，４−（ＬＨ，３Ｈ）−ピリジ
ンジオン−１−イル）エチルを含む。

低級アルキル基または低級アルコキシ基は、１〜６個の
炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む分岐も
しくは非分岐の基を意味する。

本発明の化合物は遊離塩基の形態または無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等もしくは酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、
メトキシ酢酸、安息香酸、クエンＭ、修酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、コハク酸、酒石酸等の酸の如き有機酸
のような好適な酸による処理により治療的もしくは製薬
的に許容し得る酸付加塩の形態で存在し得る。好ましい
酸付加塩は塩化物及び修酸塩またはクエン酸塩である。

これらの酸付加塩は常法により、例えば好適な酸による
処理により調製し得る。

少くとも１個の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は
光学活性異性体の形態で存在し得る。例えば、Ｌが１−
フェニル−２−プロピル基である化合物に於いて、ピペ
リジニル窒素に隣接する炭素は不斉炭素であり、それ故
このような化合物は光学活性異性体（鏡像体）の形態で
存在し得る。

このような異性体は当業者に公知の技術によりラセミ混
合物から単離し得る。

遊離塩基として調製される本発明の化合物は、製薬的に
許容し得る担体と組合されて製薬組成物を与えることが
できる。遊離塩基用の好適な担体はプロピレングリコー
ル−アルコール−水、等張水、注射用殺菌水、ＵＳＰ、
エマルフォー（ｅｍｕｌｐｈｏｒ　、商品名）−アルコ
ール−水、タレモフォ−（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　−Ｅ
　Ｌ　（商品名）または当業者に公知のその他の担体を
含む。

また製薬的に許容し得る酸付加塩として調製される本発
明の化合物は、製薬的に許容し得る担体と組合わされて
製薬組成物を与えることができる。

酸付加塩用に好適な担体は等張水溶液または注射用殺菌
水、ＵＳＰ、を単独で、またはエタノール、プロピレン
グリコール、または当業者に公知のその他の通常の可溶
化剤と組合せて含んでもよい。

勿論、担体は当業界で通常であるように製薬組成物に所
望な投与様式に応じて変化する。好ましい担体は製剤に
使用される個々の化合物の薬理学に応じて本発明の化合
物の少くとも一種を０．０００１■／蔵〜０．５　ｍｇ
　／　ｍｌ含む等張水溶液である。

本発明の化合物は所望の治療効果を与えるのに有効な量
で哺乳類、例えば動物または人間に投与し得る。上記の
化合物は前記の担体中で静脈内投与、筋肉内投与、また
は皮下投与し得る。また、これらの化合物は当業界で通
常であるように投与様式に好適な製薬的に許容し得る担
体と共に経口投与、舌下投与、直腸投与、または経皮投
与し得る。

上記の如く、有効量の本発明の化合物が所望の治療効果
を得るために使用される。」１記の化合物の活性及び所
望の治療効果の深部は変化するので、化合物の使用投薬
量も変化する。実際の投薬量は患者の体重または特別な
患者の個人的特質の如く−ＩＩに認められる因子により
決定される。かくして、特別な患者（男性）の単位投薬
量は開業医が所望の効果を与えるように決定し得る程度
（０，００００５ｍｇ／　ｋｇ）に少なくてもよい。

本発明の化合物は下記の公知のピペリドンを出発物質と
して調製し得る。

例えば、化合物１−フェニルエチル−４−ピペリドンは
八、■、ヘケソト（Ｂｅｃｋｅｔ）、Ａ、Ｆ、キャセイ
（Ｃａｓｅｙ）及びＧ、キーク（Ｋｉｒｋ）、Ｊ、　Ｍ
ｅｄ　　Ｐｈａｒｍ。

Ｃｈｅｍ、　　１巻、３７頁（１９５９年）により発表
された操作に従って調製し得る。化合物１−ベンジル−
４−ピペリドンはＣ，Ｒ，がネリン（Ｇａｎｅｌ　Ｉ　
ｉｎ）及びＲ，Ｇ、スピソクヒ（Ｓｐｉｃｋｃｈ）　１
．ｒ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

８巻、６１９頁（１９６５年）または Ｐ、　Ｍ、カラハテアス（Ｃａｒａｂａｔｅａｓ）及び
り、グランハ・ｙ　ハ（Ｇｒｕｍｂａｃｈ）、Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、Ｃｈｅｍ５巻、９１３頁（１９６
２年）により記載された操作により類似の方法で調製し
得る。その他のＬ基をもつ化合物は、米国特許第４，５
８４，３０３号及び１９８７年２月２日に出願された米
国特許出願０７１００９．８５７号（両者とも本明細書
に参考例として含まれる）に開示されたように調製し得
る。

本発明の方法の一例に於いて、Ｌ−ピペリトンはフェニ
ルアミンと反応させることができ、生成シッフ塩基は更
に例えば複素環リチウム剤と反応させて４−複素環−ア
ミノピペリジンを得るか、あるいは置換複素環アミンが
使用される場合には相当する置換複素環化合物を得るこ
とができる。

下記の反応式（式中、Ｒ１は本発明に従って複素環基を
表わす）は、このような方法を説明する。

後者の化合物は、下記のように適当な酸ノ＼ロゲン化物
、例えばＲ３（ＣＯＣρ）または酸無水物（Ｒ３Ｃ○）
２０と反応させてアミン窒素Ｇこ適当なＲ３Ｃ〇−基を
導入することができる。

バ４ Ｌは最初からフェニルメチルであってもよく、Ｌが最終
生成物に於いてフェニルメチルでない場合には本発明の
化合物を調製する一つの操作はベンジル基をひき続いて
分離しそれを所望のＬ基で置換することである。例えば
、硫黄含有複素環化合物を除いた本発明の化合物は、■
−（２−フェニルメチル）−４−ピペリドンを出発物質
とする場合には、以下の反応式により調製し得る。

Ｋ＋ Ｌ基を置換する別の方法は、α−クロロ−エチルクロロ
ホルメートを用いて脱ベンジル化を行ない続いてメタツ
リシスすることを伴なう。

ついで適当なＬ基が、下記のように後者の化合物を適当
な反応性分子ＬＸ（式中、Ｘは例えば塩素、臭素またヨ
ウ素の如きハロゲンである）と反応させることにより導
入し得る。

Ｒ′ ■、Ｘの反応は、アルカリ金属炭酸塩の如き適当な塩基
の存在下で例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　（Ｄ
ＭＦ）またはアセトニトリルの如き不活性有機溶媒中で
行ない得る。

また、本発明の化合物は、下記の反応式によりニトリル
中間体を経由して調製し得る。

Ｉ、−ＮＤ　　Ｏ＋ＮａＣＮ　　＋ｌ１ｚＮＲ２→残り
の工程は、上記のように進行し得る。

複素環Ｒ３がチアゾリル基、イミジアゾール基、または
トリアゾリル基である化合物を除いた本発明の化合物へ
の別の経路は、ピペリジン環の４−シアノ置換基の官能
変換による。４−シアン中間体を出発原料として、アジ
ド塩のイ」加は４−複素環化合物への官能変換をもたら
す。適当な反応によりテトラゾリル基またはオキザジア
ゾリル基が得られてもよく、Ｒ基、Ｒ１基及びＬ基が選
ばれてもよい。反応式は、以下のように示すことができ
る。

上記の反応式に於いて、Ｌ、Ｒ３及びＸは上記のとおり
であり、Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、または
低級アルコキシ低級アルキルから選ばれてもよい。

下記の実施例は説明の目的で示されるものであり本発明
の化合物または組成物を限定するものではない。

去考副１−１ 良く通風されたフード中で脱イオン水６８０　ｍｌ中の
シアン化カリウム（ｉｉ０，５ｇ、１．６９モル）の溶
液を室温で攪拌した。この溶液にメタノール３２０ｍ１
中のアニリン（１’５７．６ｇ、１．６９モル）を添加
した。生成溶液を氷／水浴中で冷却し１２ＮＨＣ１！　
　（１４０ｍ１．．１．６８モル）を冷却しながら（Ｈ
ＣＮに注意）滴下して添加した。

Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（３２０ｇ、１．６９モ
ル）を冷却しながら徐々に添加し、続いて反応混合物を
室温に温めた。反応混合物を室温で８日間攪拌した。攪
拌を止めた時、反応混合物は二層に分離した。水性メタ
ノールの上層をデカントしてガム状固体を残した。イソ
プロパツール２００艷をガム状残渣に添加し混合物を４
５分間激しく攪拌した。微細固体が生成された。この固
体をろ過し、イソプロパツールで洗浄し炉（５０゛ｃ）
中で乾燥して所望のα−アミノニトリル２８８．２ｇ（
収率５８．５％）を白色粉末として得た。

１−ベンジル−４−（４−メチル−チアゾール−２−イ
ル）−４−（Ｎ−フェニル）ピペリジンヘキサン中の２
．５Ｍのブチルリチウムの？容液（１０３ｍｌ、２５７
．５ミリモル、アルドリノヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）をアル
ゴン下で乾燥Ｔ　ＨＦ　７５０　ｍｌに添加し溶液を一
７８°Ｃに冷却した。４−メチルチアゾール（２５ｍβ
、２７４ミリモル、アルＦリソヒ、９８％）をシリンジ
により上記の冷プチルリチウム溶液に滴下して添加した
。溶液は濃いオレンジ色に変わり、−７８℃で５分後、
Ｔ　ＨＦ３５０　ｍｌに熔解された実施例１で調製され
たニトリル（３８，５４ｇ、１３２ミリモル）の？容液
をカニユーレにより迅速に添加した。反応を一７８°Ｃ
で５分間攪拌し続いて水／氷浴中で０°Ｃに温めた。

反応を水５０滅の徐々の滴下による添加によりＯｏＣで
停止し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２
５Ｏａを乾燥し濃縮して粗ジアミンを暗色油として得た
。油をシリカ６０（２３０〜４００メソシユ）のカラム
に通して１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生
成淡黄色の油を熱ヘキサンで結晶化して純粋なジアミン
４０．４ｇ（収率８４％）を得た。

ＮＭＲニ ア、５０−６４０　　（ｍ、　　１１８）　　、　　４
．２５（Ｂｒ　ｓ、　　１ｌｌ）　　。

３．５０（Ｓ、　　２Ｈ）、２．４５（ｓ、　　３Ｈ）
。

２．９０−１．９０　（複雑、　８１１）実力ＪＬ−１ ■−ベンジルー４−（４−メチルーチアヅール＝２−イ
ル１４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）−ピペリジ
ン 実施例２のジアミン（６，９７ｇ、１９．１７ミリモル
）を乾燥クロロポルム１５０社中に溶解し過剰のプロピ
オニルクロリド四〇艷）を添加した。

反応混合物を還流下に５日間加熱し、その後出発物質の
シアミンは１”　Ｌ　Ｃにより検出できなかった。

反応を冷却し５００ｍｆｆの水中のＫＯＨ（２５ｇ）の
冷（０℃）溶液に滴下して添加し２時間攪拌した。有機
層を分離しＮａｚ　ＳＯ２で乾燥し減圧で濃縮して所望
のアミドを黄褐色のガラス（７，６３ｇ、収率９５％）
として得た。

ＮＭＲニ ア、５０（ｓ、　５Ｈ）、　　７．３５（ｓ、　５Ｈ）
、　６．８５（ｓ、１ｔｌ）。

３．４０（ｓ、　２）１）、　２．８５−１．５０　（
複雑、　１０）１）　。

２．４０（ｓ、　　３Ｈ）、　　０．８０（ｔ、　　３
ｔｌ）ス屓■引−を 実施例３のアミド（９，７８ｇ、２２．３５ミリモル）
を】、２−ジクロルエタン２５０　ｍＲ中に熔解し水浴
中で０℃に冷却し続いて１−クロロエチルクロロホルメ
ー）（３，５３ｇ、２４．６９ミリモル）を添加した。

溶液を室温に温めて加熱し還流させた。還流２．５時間
後、ジクロロメタンを減圧でストリッピングしオレンジ
色の残渣をメタノール２００艷中に再度溶解した。メタ
ノール溶液を５時間還流させ、冷却し減圧で濃縮した。

残渣を０．５ＮＨＣｆｆ４００＋＋＋ｊ中に取り、エチ
ルエーテル２０Ｏｄずつで二度抽出した。水層を２５％
のＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を分離し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し濃
縮してノル（ｎｏｒ）　−化合物（７，８４ｇ、収率９
６％）を油として得た。

実施例４のツルー化合物（１，０６ｇ、３．２２ミリモ
ル）をアセトニトリル４．　Ｑ　ｍＲ中に熔解した。

溶液を攪拌しＫｚ　Ｇｏ３　（１，８ｇ）及びフェネチ
ルプロミド（０，９０ｇ、４．８６ミリモル）を添加し
た。反応を還流下で２日間加熱し、その後反応を冷却し
、ろ過し、減圧で濃縮した。残渣をシリカ６０（２３０
〜４００メソシユ）でクロマトグラフィーにかけ１：１
のＥｔＯＡｃ　／ヘキサンで？８出して淡黄色の油（１
，３３ｇ、収率９５％）として化合物を得た。

ｉ　Ｃ２−（ＩＨ−ピラゾール−１−イル）エチル）−
４，−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，−
（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン 実施例４のツルー化合物（１，０６ｇ、３．２ミリモル
）をアセトニトリル４５滅中に？容解した。溶液を攪拌
しに２ＣＯ３（１，３５ｇ）及び２−（ＩＨ−ピラゾー
ル−１−イル）エチルトシレート（０，９３ｇ、３．４
ミリモル）を添加した。

反応を還流下で３日間加熱し、その後反応を冷却、ろ過
し減圧で濃縮した。残渣をシリカ６０（２３０〜４００
メソシユ）でクロマトグラフィ−にかけ酢酸エチル中の
５％メタノールで？容出して黄褐色の油（１，２１ｇ、
収率９２％）として所望の生成物を得た。

修酸塩（融点１８５〜１８７°Ｃ）のＣＨＮ分析計算値
　Ｃ（％）５８．４６　、Ｈ（Ｘ）６．０８、Ｎ（Ｘ）
１３．６４実測値　　　５８．１９、　６．Ｃ５、１３
，４６ＮＭＲニ ア、３５　（ｓ、　５１１）　、　６．９０（ｓ、　ｌ
１ｌ）　、　６．２５（ｍ、　］ｉｔ）　、　４．２５
（ｍ、　２１１）　。

２、９０−２．１０　（複雑、１３１１）、１．９０（
ｑ、２１１）、０．９０（ｔ、３１１）実搦例　７ １〜ベンジル−４−（１−メチル−１，２，４−１−リ
アゾール−５−イル）−４−アニリノ−ピペリジン ５００＋＋＋ｊの丸底フラスコにＮ−ベンジルピペリド
ン（２２，７２ｇ、１２０ミリモル）、アニリン（ｉｉ
，１７ｇ、１２０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸
（２００ｍｇ）及びトルエン（２５０ｍｆｆ）を仕込ん
だ。混合物を３時間還流させその間ディーンースターク
（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）　（−ランプで水を分離した
。生成した赤褐色溶液を０℃に冷却した。

１０００　ｍＲの丸底フラスコに１−メチル−１２、４
−１−リアゾール（１３，２８ｇ、１６０ミリモル）及
び乾燥ＴＨＦ（４００ｍｆ）を仕込んだ。このＴ　ＨＦ
　溶液にｎ　−ＢｕＬｉ　（１００ｍｌ、ヘキサン中１
．６Ｍ）を窒素下で一７８°Ｃで添加した。

生成乳白色混合物を一７８°Ｃに２時間保った。このリ
チオ混合物に」二記の１−ルエン溶液を一７８℃でニー
ドルで添加した。添加後、生成混合物を一７８°Ｃで３
０分撹拌し、徐々に室温に温め室温で３０分撹拌した。

反応を水３００　ｍｐで停止させた。有機層を分離し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧で濃縮した。生成残渣をクロ
マトグラフィーにかけて黄褐色の粘稠油として生成物（
２０，５３ｇ、５９ミリモル）を得た。ＴＲ（−１−ｌ
−）　３４００ｃｍ−’、ＮＭＲ（６０ＭＨ７，ＣＤＣ
６３） ６３．５３（ｓ、　２Ｈ，ベンジルＣＨ２）、３．９３
（ｓ、　３Ｈ，）リアゾリルＣＨ３）、６．２　ｔｏ　
７．５（ｍ　　’　ｓ、　１０１１．　フェニルの水素
）、７．８６（ｓ、　ＩＩＬ　　）リアゾリルＨ）。

大流±□１ １−ベンジル−４〜（１−メチル、１，２．４＝トリア
ゾール−５−イル）〜４−（Ｎ−フェニル−プロピオン
アミド）ピペリジン １−ベンジル−４〜（１−メチル−川、２，４−トリア
ゾール−５〜イル）−４−アニリノピペリジン（ｉｉ，
４５ｇ、３３ミリモル）及び無水プロピオン酸（４０ｍ
ｉ’）ノ混合物を１４０’Ｃで７０時間撹拌した。つい
で、それを減圧で濃縮した。

粗生成物をＣＨ２Ｃβ２に溶解し５％Ｎａｚ　ＣＤ３で
洗浄し、Ｎａ２　ＳＣ２で乾燥し減圧で濃縮した。

生成残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＣ２、ＥｔＯＡｃ
）にかけ生成物（８，５９ｇ、２１ミリモル）を黄褐色
の粘稠油として得た。ＩＲ（、：−一ト）　１６６０ｃ
ｍ−’、ＮＭＲ（６０ＭＨ，、ＣＤＣ１，） ６０．８６（ｔ＋　３１１　、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ○Ｎ）、
１．５−３．０（複雑、ｌ０Ｈ）、 ３．３５（ｓ、　２１１　、　ベンジルＣＨ２）、４．
２３（ｓ、　３１１　、　　トリアゾリルＣＨｓ）、７
．２３及び７．４０（２ｂｓ、　１０１１．　）ｙ、−
１−ルの水素）、７．８３（ｓ、　ＩＨ，）リアゾリル
Ｈ）。

実覇讃し−１ １−ベンジル−４−（１，Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−アニリノピペリジン アジ化すトリウム（５，８５ｇ、９０ミリモル）及び１
−ベンジル−４−シアノ−アニリノピペリジン（２，９
１ｇ、１０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｊり中の
Ａｊ２ＣＬ　　（２，６７ｇ、２０ミリモル）の溶液に
徐々に添加した。生成混合物を一夜還流させた。反応を
水（５０ｍＩＬ）で停止させた。ＴＨＦ層を分離した後
、水層を別のＴＨＦ（４Ｘ５０ｍりで抽出した。合せた
ＴＨＦ層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し減圧で濃縮した。得られ
た固体をＩ　Ｎ　ＨＣｎ溶液中に熔解し、ｌＮＮａＯＨ
溶液でｐｌｌを６．０に調節した。生成混合物を一夜放
置し、ろ過して生成物（１，５８ｇ、４．７ミリモル）
を白色の結晶性固体として得た。融点２０５〜２０６℃
（分解）、　　ＩＲ（ヌジョール）　３３００ｃｍ−’
、ＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２　
ｔｏ　２．７（ｍ、　８１１．　　ピペリジンＣＨ２）
、３．５３（ｓ、　２１１．　ベンジルＣＨ２）、６．
３５．６．６３及び７．０１（３ｍ、　５Ｈ，アニリノ
フェニルＨ’　ｓ）、　７．２５（ｍ、　５１１．　ベ
ンジルフェニルＨ’ｓ）。

分析、計算値Ｃｌ９Ｈ２□Ｎ、として：Ｃ，６８，２４
；　　Ｈ，６，６３，Ｎ　、２５．１３実測値： Ｃ，６８，７９，Ｈ；６．７６；　Ｎ　；２４．８１．
　。

１ベンジル−４，−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−４−（２−フルオロアニリン）ピペリジン５００　ｍ
ｌの丸底フラスコ中の攪拌した乾燥Ｔ　ＨＦ　２５０　
ｍＲに、窒素下で０℃でＡ　ｅ　ＣＩＩ　３（２３，０
ｇ、１７２ミリモル）を少量ずつ添加した。ひき続いて
、ＮａＮ５（４７，４ｇ、７２９ミリモル）及び１−ベ
ンジル−４−シアノ−４＝（２−フルオロアニリノ）ピ
ペリジン（２１，８ｇ、７０ミリモル）を添加した。生
成混合物を２０時間還流させた。それを室温に冷却し、
攪拌した水（３００ｍｇ）に注いだ。Ｔ　ＨＦ層を分離
し水層を別のＴＨＦ　（３Ｘ　５００ｍ１）で抽出した
。合せたＴＨＦ層をＭｇＳＯ４で乾燥しろ過した。ろ液
を０°Ｃに１５時間保った。ろ過後、所望の化合物（１
７，１ｇ、４９ミリモル）を白色粉末として得た。融点
、１９５〜１９８℃。ＩＲ（ヌジョール）　３３６０ｃ
ｍ−’、ＮＭＲ（２７０Ｍ１ｌｚ　、　　ＤＭＳＯｄ６
）δ２．２９．２．４６及び２．６７　（３ｍ、　８１
１．　　ピペリジンＣｔｌｚ　、　Ｓ）、３．５３　（
ｓ、　２Ｂ、　ベンジルＣＩ＋２）。

６．１２．６．６１．６．７２及び６．９８　（，１印
、　４１１゜アニリノ−フェニルの水素）。

７．２−７．４　（ｍ、　５１Ｌ　ヘンジルフェ、ｒ−
ルの水素）。

分析　計算値　ＣＩｑＨｚｌＦＮｂ　として：Ｃ，６４
，７５，Ｉ、　６．０１．　Ｎ、　２３．８５゜実測値
：　　Ｃ，６４，５２，ＩＩ、　５．９４．　Ｎ、　２
３．５６゜実施例　１１ １−ベンジル−４−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル
）−４，−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジ
ニウムプロピオネ−１・ ２５０ｍβの丸底フラスコに１−ベンジル−４−（１■
１−テトラゾール−５−イル）−４−アニリノピペラジ
ン（１７，７ｇ、５３ミリモル）及び無水プロピオン酸
（９５ｍｆｆ）を仕込んだ。生成混合物を７０〜７５°
Ｃで６時間攪拌した。ついで、それを減圧で濃縮し、粗
生成物をクロマＩ・グラフィー（ＳｉＯ２，５〜２０％
ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ（！　２　）にかけて所望の化合
物（１４，７ｇ、３２ミリモル）を白色粉末として得た
。融点２２６〜２２８°ｃ０ＩＲ（ヌジョール）１６６
０ｃＩ１１−’。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　　、　　ＣＤＣｌ３　）６０．
８６４　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｃｌ、ＣＨ２Ｃ０Ｎ）。

１．１７５　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｃｌ、ＣＨ２Ｃｏ２　
Ｈ）。

１．８８３　　（ｑ、　２　Ｈ，ＣＨ３ＣＨｚ　　ＣＯ
ｚ　　Ｈ）。

２．１１３　　（ｍ、　　４Ｈ）。

２．３９５　　（ｑ、２Ｈ，ＣＨ３Ｃ旦ＺＣＯ□　Ｈ）
。

２．８−３．１　　（ｍ、　　４　Ｈ）　　。

３．４６４　　（ｓ、　　２Ｈ，ベンジルＣＨＩ　）。

７．１〜７．５（複雑、ＩＯＨ，フェニルの水素）。

分析・計算値　Ｃ２□ＨｚｂＮＪとしてＣ：＋ＨａＯ□
　：Ｃ，６４，６，Ｌ　　Ｈ，６，９４；　　Ｎ、　　
１８．０９、実測値：Ｃ，６４，６５；　ｎ、　７．０
０；　Ｎ、　１７．８９゜次Ｕ １−ベンジル−４−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）
−４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミ
ドコピペリジン ２５０−の丸底フラスコに１−ベンジル−４−（ＬＨ−
テトラゾール−５−イル）−４−（２−フルオロアニリ
ノ）−ピペラジン（２０，６ｇ、　５８ミリモル）及び
無水プロピオン酸（１００ｍｆ）を仕込んだ。生成混合
物を７０〜７５℃で２４時間攪拌した。それを減圧で濃
縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜１５
％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｊ！　２）にかけて生成物（８，
６ｇ、２０ミリモル）を白色粉末として生成した。

融点１５５〜１６０℃。

ＩＲ（ヌジョール）　　１６６０ｃｍ−’。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣ１ｙ　）δ０．８
４８　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｃｌ３　ＣＨ２Ｃ０Ｎ）。

１．８８　　（ｍ、　　ＣＨ３Ｃ旦２Ｃ○）３３．４８
８　　（ｓ、　　２Ｈ，ベンジルＣＨ２）。

７．１〜７．５　　（ｍ、　　９Ｈ，）ｙ−−−ル水素
）。

分析・計算値　Ｃ２□ＨｚｓＦＮｂ０　０．７５１（ｚ
Ｏとして：Ｃ，６２，６１；　　Ｈ，６，３３，Ｎ、　
　１９．９１゜実測値：　Ｃ，６２，３３；　ＩＬ　６
．１７；　Ｎ、　１９．８８゜１−ベンジル−４−（メ
チル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フ
ェニルアセトアミド）ピペリジン ２５所２の丸底フラスコに１−ベンジル−４−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４−アニリノピペリジン（
５９２■、１．７７ミリモル）及び無水酢酸（１０ｍｆ
ｆｉ）を仕込んだ。生成混合物を２時間還流させ減圧で
濃縮した。生成残渣をＣＨ２Ｃｌ１２　　（５０ｍｆ）
中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ＋及び水で洗浄した。それ
をＮａ２　Ｓ　Ｏａで乾燥し減圧で濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー（ｓ１０２１ＥｔＯＡｃ）にかけ生成
物（５２５ｍｇ、１．３４ミリモル）を無色の液体とし
て得た。ＩＲに−日１６６０ｃｍ−’、 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣｊｌ’＋　）δ１．
６７　　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３Ｃｏ）　、　２．６０（
ｓ、３Ｈ。

オキサジアゾリルＣ１ｈ）。

３．４４　　（ｓ、　２Ｈ，ベンジル　ＣＨ２）。

７．３０及び７．４８＜２ｂｓ、　１０１（、フェニル
の水素）。

分析・計算値　ＣｚＪｚｂＮａＯ□・　Ｃ２Ｈ２０４と
して：Ｃ，４２，４９，１＋、　５．８７．　Ｎ、　１
１．６６゜実測値：Ｃ，６２，５６；　ＩＬ　５．９５
；　Ｎ、　１１．３７゜ス１側し−Ｌ（ １−ベンジル−４−（エチル−１，３，４−オキサジア
ゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
リジン １−ベンジル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−４−アニリノピペリジン（７，４５ｇ、２２ミリモル
）及び無水プロピオン酸（１００ｍｌ）の混合物を１２
０℃で２時間攪拌した（Ｎ２発生は約２０分続いた）。

生成溶液を減圧で濃縮した。

粗生成物をＣＨ３ＣＨ２（４００ｍｇ）に溶解し、５％
ＮａＨＣＯｚ（２００ｍ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥
し減圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（Ｓｉｎｇ
　、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）にかけ生成物（８，
２０ｇ、１９．６ミリモル）を黄褐色の油として生成し
た。ＩＲ（ニート）　　１６７０ｃｍ−’、ＮＭＲ（６
０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣ５）δ０．８９　（ｔ、３Ｈ，
ＣＨ３ＣＨ２Ｃｏ）。

１．３９　（ｔ、　　３Ｈ，オキサジアゾリルＣＨ３）
。

３．３４（Ｓ、ベンジルＣＨ２）。

７．３０及び７．４９　（２ｂｓ、　１０　Ｈ，フェニ
ルの水素）。

分析・計算値　Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ４０□・　Ｃ，Ｉｌ□０
４として：Ｃ，６３，７６、Ｈ，６，３４：　　Ｎ、　
　１１．０２゜実測値：（：、　６３．４０．　Ｈ，６
，２６，Ｎ、　１０．７９゜１−ベンジル−４−（メチ
ル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェ
ニルプロピオンアミド）ピペリジン １００＋＋＋ｆの丸底フラスコに１−ベンジル−４−（
ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−４−（ｉｉ−フェニ
ルプロピオンアミド）ピペリジニウムプロピオネート（
６，０４ｇ、１３ミリモル）及び無水酢酸（５０ｍｌ）
を仕込んだ。生成混合物を１１０℃で２時間攪拌し減圧
で濃縮した。粗生成物をＣＨ２ＣＮ２　（１００滅）中
に？容解し、５％Ｎａｚ　Ｃｏａ（１００ｍｇ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧で濃縮した。生成残渣を
クロマトグラフィ　　（Ｓｉ０２　、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン１：１）にかけ生成物（４，２０ｇ、１０．４ミリ
モル）を粘稠な油として得た。

ＮＭＲ（６０Ｍ１ｌｚ　、　　ＣＤＣ５）δ０．９０　
（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃｏ）。

２．６１　（ｓ、　　３　Ｈ，オキサジアゾリルＣＨ３
）。

３．４６（Ｓ、２Ｈ，ベンジルＣＨｚ　）。

７．３３及び７．５２　（２ｂｓ、ＩＯＨ，フェニルの
水素）。

実Ｈ １−ベンジル−４−メトキシメチル−１，３，４−オキ
サジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド
）ピペリジン トリプロビルアミン（８０ｍｆｆ）中のメトキシ酢酸（
４，５１ｇ、５０ミリモル）の溶液にメトキシアセチル
クロリド（５，８０ｇ、５３ミリモル）を０°Ｃで滴下
して添加した。生成溶液を０℃で１５分攪拌した。ひき
続いて１−ベンジル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリ
ジニウムプロピオネート（４，４２ｇ、９，５ミリモル
）を添加した。全混合物を１１０“Ｃで３時間撹拌し、
ついで減圧で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３００
ｍｌ）に溶解し、５％Ｎａｚ　Ｃ０３（２００ｍｌ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧で濃縮した。生成残
渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ　、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン１：１）にかけ生成物（４，１５ｇ、９．５ミリ
モル）を黄褐色の油として得た。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　、　　ＣＤＣ５）δ０．８９　
（ｔ、３Ｈ，ＣＨ：ｌ　　ＣＨ２Ｃｏ）。

３．４６　（ｂ　ｓ、　　５　Ｈ，Ｃ且３０ＣＨ□及び
ｐｈｃ其２）。

４．７０　　（ｓ、　　２Ｈ，ＣＨ３０ＣＨ２）。

７．２７及び７．４７　（２ｂｓ、　ＩＯＨ，フェニル
の水素）。

実１劃〔□Ｖ工 １−ベンジル−４−（エチル−１，３，４−オキサジア
ゾリル）−１ＣＮ−（２−フルオロフェニル）プロピオ
ンアミドコピペリジン２５０　ｍｌの丸底フラスコに１
−ベンジル−４−（ＩＩ］−テトラゾール−５−イル）
−、ｉ−（２−フルオロアニリノ）ピペリジン（１２，
０ｇ、３４ミリモル）及び無水プロピオン酸（８０ｍｌ
）を仕込んだ。生成混合物を１６０°Ｃで４８時間攪拌
し、ついで減圧で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃβ２（
２００ｍｆ）に？８解し、５％Ｎａ２Ｃ○３　（１００
−）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧で濃縮した。

生成残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ。

ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１）にかけ、生成物（５，７
５ｇ、１３ミリモル）を粘稠な油として生成した。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！：＋　）δ０．９３　
（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ０）。

１．４０　（ｔ、　３１１．　　オキサジアゾリルＣＨ
３）。

３．５０　（Ｓ、　２１１．　　ベンジルＣＩ（２）。

７．１−７．８　（ｍ、　９Ｈ，フェニルの水素）。

１−ベンジル−４−（１及び２メチル−１１１−テトラ
ゾール−５−イル−４−（Ｎ−フェニル−プロピオンア
ミド）ピペリジン １−ベンジル−４−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）
−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジニウ
ムプロビオネート（１８，９ｇ、４０．７ミリモル）及
びＤＭＦ　（１２０ｍ１）の攪拌した混合物中にＮａ１
（（２，４ｇ、１００ミリモル）を添加した。混合物を
室温で３０分攪拌した。得られた褐色の溶液にコードメ
タン（１５ｇ、１０６ミリモル）を徐々に添加した。そ
れを３０分間攪拌し水（４００＋＋＋ｆ）に注いだ。混
合物をＣＨ２ＣＲ２（２Ｘ２５０ｍｆｆｉ）で抽出した
。ＣＨ２Ｃ１２溶液を水（４Ｘ４００ｍ＃）で洗浄し、
ＮａｚＳＯｓで乾燥し減圧で濃縮した。生成残渣をクロ
マミーグラフイー　（ＳｉＯｚ　、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ
ｚ　Ｃｊｌ！２　）にかけ１−ベンジル−４−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フ
ェニルプロピオンアミド）ピペリジン（４，５８ｇ、１
１．３ミリモル）を無色の粘稠な油として得た。

ＩＲ（ニート）　　１６６０ｃｍ−’。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ７！３）δ０．８３４　
　（ｔ、　　３Ｈ，ＣＨ二３　ＣＨｚ　　Ｃｏ）　　。

１．７８９　（ｑ、２Ｈ，ＣＨｚ　Ｃ旦２）５３．３３
４　（ｓ、　２ｔＬ　ｐｈＣＨｚ　）　。

４．４３５　（ｓ、　３１１．　テトラゾリルＣＨ３Ｌ
７．１５　ｔｏ　７．４７　（ｍ　　’　、　　ｓ、　
１０１１．フェニルの水素）、及び１−ベンジル−４−
（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン（２，７
５ｇ、６．８　ｍｍｏｌ）を粘稠な油として得た。

ＴＲ（＝−ト）１６６０ａｎ−’； ＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｊ！３　）δ０．８３０
　（ｔ、　３Ｈ，ＣＨｆｆ　ＣＨｚ　Ｃｏ）　。

１．８１０　（ｑ、　２Ｈ，ＣＨ：ｌ　ＣＨ２）　。

３．４０２　（ｓ、　２Ｈ３ｐｈｃＨｚ　）　。

４．３６９　（ｓ、　３１１．　　テトラゾリルＣＨ３
）。

７．２０〜７．５４　　（３ｍ　’　Ｓ、ＩＯＨ、７ｚ
：Ｂの水素）。

天１劃！ｌ　　１９ ４−（エチル−１３，４−オキサジアゾリル）−４−（
Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン メタノール（１００ｍ１）中の１−ベンジル−４−（エ
チル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フ
ェニルプロピオンアミド）ピペリジン（８，２０ｇ、１
９．６ミリモル）及び木炭担持１０％白金（２，０ｇ）
の混合物をバール（Ｐａｒｒ）振とう皿中で水素（５０
ｐｓｉ　）　と反応させた。

２４時間後、生成混合物をろ過しろ液を減圧で濃縮した
。泡状残渣（６，４２ｇ、１９．５ミリモル）を得た。

それを更に精製しないで反応に使用した。

去ｍ １−（２−フェニルエチル）−４−（エチル−Ｌ　　３
，４−オキサジアゾリル）〜４−（Ｎ−フェニル−プロ
ピオンアミド）ピペリジンアセトニトリル（５０ｍｊ）
中の４−（エチル−１、３，４−オキサジアゾリル）−
４−（Ｎ−フェニル−プロピオンアミド）ピペリジン（
９００■、２．７４ミリモル）、フェネチルプロミド（
５０７１Ｗ、２．７４ミリモル）、Ｎａｌ（４９０ｎｗ
、３．３ミリモル）　、Ｎａｚ　ＣＯ３（２，０ｇ）の
混合物を７２時間還流させた。それをろ過し減圧で濃縮
した。残渣をＣＨ２Ｃｊ２ｚ　　（１００ｍｆ）で処理
し再度ろ過した。ろ液を減圧で濃縮し、生成残渣をクロ
マトグラフ４　　　（Ｓｉ０２　、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン１：１）にかけて生成物（９０４■、２．１ミリモル
）を無色の油として得た。

ＩＲに−ト）　　１６６０ｃｍ−’、 ＮＭ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　、　　ＣＤ　Ｃｌｌ　３　　
）６０．８７　（ｔ、　３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ０Ｎ）　
。

１．３７　（ｔ、　３１Ｌ　　オキサジアゾリルＣＨ３
）。

１．６０−３゜１５　（ｍ、　１６Ｈ）。

７．２３及び７．５０　（２ｂｓ、ＩＯＨ，フェニルの
水素）。

１−（２−フェネチル）−４−（エチル−１，３，４−
オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニル−プロピオン
アミド）ピペリジニウムオキザレート 酢酸エチル（２０ｍｆｆ）中の１−（２−フェニルエチ
ル１４．−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）
−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン（
４１７ｆｆｆ、０．９６ミリモル）の溶液に修酸（２−
の酢酸エチル中８７■、０．９７ミリモル）を滴下して
添加した。生成混合物を７０℃に加熱し、それが透明溶
液になるまでメタノールを滴下して添加した。溶液を室
温まで冷却し２時間放置した。ろ過後、生成物（４０８
■、０．７７ミリモル）を結晶性化合物として得た。

融点１５９〜１６１℃。

分析・計算値 ＣＺ６Ｈ３□Ｎ４．０□・Ｃ２Ｈ２０４・！４８ｚＯと
してＣ，６３，８０，Ｈ，６，６０，Ｎ、　１０．６３
、実測値　　Ｃ，６３，９３，Ｈ，６，６５，Ｎ、　１
０．７５゜天考側Ｉｔ　　２２ １−　（１−（２−チエニル）エチル−４−（エチル−
１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニル
−プロピオンアミド）ピペリジンアセトニトリル（５０
ｄ）中の４−（エチル＝１．３．４−オキサジアゾリル
）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン
（８８０■、２．６８ミリモル）、２−（２−チエニル
）エチルクロリド（３８５ｎｗ、２．６３ミリモル）、
ＮａＩ（４７０ｍｇ、３．１ミリモル）及びＮａ２Ｃ○
、（２，０ｇ）を７２時間還流した。それを室温に冷却
しろ過した。ろ液を減圧で濃縮し残渣をＣＨ２（１！２
（１０（１＋ｆ）で処理した。生成混合物をろ過しろ液
を減圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて
生成物（９４０■、２．１４ミリモル）を黄褐色の油と
して得た。

ＩＲに−ト）　　１６６０ω−１、 Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　、　　ＣＤ　Ｃｊ！　３）
δ０．８８　（ｔ、　３Ｈ，ＣＨ：ｌ　ＣＨ２Ｃｏ）　
。

１．３９　（ｔ、　３１１．　　オキサゾＩＪ　ルｃ　
Ｈ３）　。

１．６０〜３．２０　　（ｍ、　　１６１１）　。

６．７０〜７．４０　（ｍ、　３１＋、　　チエニルの
水素）。

７．４４　（ｓ、　５Ｂ、　　フェニルの水素）。

１−　（１−（２−チエニル）エチル）−４−（エチル
−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニ
ル−プロピオンアミド）ピペリジニウムオキサレート 酢酸エチル（２０ｍｆ）中の１−　Ｃ２−（２−チエニ
ル）エチル）−４−（エチル−１，３，４〜オキサジア
ゾリル）−４−、（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピ
ペリジン（６６０■、１．５０ミリモル）の溶液に修酸
（３ｍｌの酢酸エチル中の１３６■、１．５１ミリモル
）を滴下して添加した。

生成混合物を７０°Ｃに加熱し、それが透明溶液になる
までメタノールを滴下して添加した。溶液を室温に冷却
し、２時間放置した。沈殿をろ過して生成物（６３０■
、１．１９ミリモル）を白色の結晶性化合物として得た
。融点１６０〜１６２°ｃ０分析、計算値　Ｃｚｔｌ１
３ｏＮ４ｏｚＳ　　−Ｃ２１１２０４として、ｃ、　５
９．０７．　Ｈ，６，１０，Ｎ、　１０．６０実測値　
Ｃ，５９，０８，＋１．６．２６．　Ｎ、　１０．４５
　。

本発明の幾つかの化合物を、それらの鎮痛性及び拮抗性
について試験した。詳細には、本発明の試験される化合
物の酸付加修酸塩を注射用殺菌水、ＵＳＰに溶解して濃
度を０．００００１■／ｄ〜５■／ｄに変えた溶液を生
成した。この溶液をマウスティルバイン（ｔａｉｌ　ｖ
ａｉｎ）に静脈内投与した。

ＥＤ５．値は、ドマー（Ｄｏｍｅｒ）　、フロイド（Ｆ
ｌｏｙｄ）Ｒ，、Ａｎｉｍａｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒ＋Ｉｌａｃｏｌｏｇｉｃａｌ八ｎａ
ｌｙｓｉｓ　、　　チャールへズＣ，）−マス（Ｃｈａ
ｒｌｅｓＣ，Ｔｈｏｍａｓ）＋　スプリング　フィール
ド（Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ）、　１９７１　、　２８
３頁ｆｆに記載されたマウス・ホット・プレート　（ｍ
ｏｕｓｅ　　ｈｏｔｐｌａｔｅ　）痛覚消失試験から得
られた。下記の表■に示された化合物を、この操作によ
り試験し、下記の表１．　　ｎ、及び■に示された鎮痛
活性をもつことがわかった。

本明細書に記載された態様は単に例示のためであり、当
業者は本発明の精神及び範囲から逸脱せずに多くの変化
及び変更をなし得ることが理解されよう。このような変
化及び変更の全ては特許請求の範囲に記載された本発明
の範囲内に含まれることが意図される。

手続補正書く方式） １、事件の表示　　昭和６３年特許願第３３２７５１号
３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　　ピーオーシー　インコーホレーテッド４、
代理人 ６、補正の対象　　　　　明　細　書

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）２〜４個の窒素原子及び０〜１個の酸素原子を含
   む５員環原子の不飽和複素環系により４−位で置換され
   、上記の複素環系が無置換または置換され、その置換基
   が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級
   アルキルまたはこれらの組合せからなる群から選ばれる
   ４−複素環アニリノピペリジン誘導体の調製方法であっ
   て、 上記のアニリノピペリジンを下記のように （ｉ）ピペリジン環の４位にシアノ基を置換し、ついで （ｉｉ）上記のシアノ基をテトラゾリル基に変換して官
   能基を変換することを含む上記の製 造方法。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は２〜４個の窒素原子及び０〜１個の酸
   素原子を含む５員環原子の不飽和複素環系であり、上記
   の複素環系は無置換または置換され、置換基は低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルま
   たはこれらの組合せからなる群から選ばれ、 Ｒ＾２は無置換または置換フェニルであり、置換基は１
   個以上のハロゲン原子であり、且つＬは低級アルキル、
   低級アルコキシ、チエニル低級アルキル、４−位で低級
   アルキルで置換されてもよいチアゾリル低級アルキル；
   ４位で低級アルキルで置換されてもよい（４，５−ジ−
   ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
   低級アルキル；ピラゾリル低級アルキル、ピリジニル低
   級アルキル、オキソフェニル低級アルキル、Ｎ−フタル
   イミド低級アルキル、３位で低級アルキルで二置換され
   た ２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリジン−ジオニル；及び無
   置換及び置換フェニル低級アルキル（置換基は低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アル
   キル、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる）
   である） の化合物、その光学活性異性体、及び／またはそれらの
   製薬的に許容し得る酸付加塩の調製方法であって、 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、以下の様に反応させて、 （ｉ）シアノ基をテトラゾリル基に変換し、（ｉｉ）工
   程（ｉ）で調製された化合物を、Ｒ＾３含有アシル化剤
   と反応させて次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は低級アルキルまたは低級アルコキシか
   らなる群から選ばれる） を得ることを特徴とする、上記の製造方法。 ３、上記のＬ基を異なるＬ基で置換することを更に含む
   請求項２記載の方法。 ４、Ｌがフェニルエーテルまたはベンジルである請求項
   ２記載の方法。 ５、上記のＲ＾３含有アシル化剤と反応させる前に、化
   合物がＲ＾１含有アシル化剤（Ｒ＾１は低級アルキル、
   低級アルコキシ、または低級アルコキシ低級アルキルか
   らなる群から選ばれる）で処理される請求項２記載の方
   法。 ６、変換剤がアジド塩である請求項２記載の方法。 ７、アジド塩がアジ化ナトリウムである請求項６記載の
   方法。 ８、反応がテトラヒドロフラン中で起こる請求項２記載
   の方法。 ９、テトラゾリル基が無置換または置換オキサジアゾリ
   ル基に変換される請求項２記載の方法。 １０、オキサジアゾリルが５位でアルキル基またはアル
   コキシ基で置換される請求項９記載の方法。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌは低級アルキル、低級アルコキシ、チエニル
   低級アルキル、４−位で低級アルキルで置換されてもよ
   いチアゾリル低級アルキル；４位で低級アルキルで置換
   されてもよい （４，５−ジ−ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾー
   ル−１−イル）低級アルキル；ピラゾリル低級アルキル
   、ピリジニル低級アルキル、オキソフェニル低級アルキ
   ル、Ｎ−フタルイミド低級アルキル、３位で低級アルキ
   ルで二置換された２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリジン−
   ジオニル；及び無置換及び置換フェニル低級アルキル（
   置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハ
   ロゲン化低級アルキル、またはこれらの組合せからなる
   群から選ばれる）であり、Ｘはハロゲンまたは水素であ
   る） を有する、治療剤を調製するのに有用な中間体化合物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０〜３）を含む、請求項１１記載の化合物
   。 １３、Ｎ−ベンジル−４−アニリノ−４−（５−テトラ
   ゾリル）ピペリジンを含む請求項１２記載の化合物。