JP2008534542A - オキサゾール部分又はチアゾール部分を含む化合物、それらの製造方法及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のオキサゾール部分又はチアゾール部分を含む化合物、それらを調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物、及びH3受容体リガンドとしてのそれらの使用に関し、式(I)において、A1は、CH、C(アルキル)、C−ハロゲン又はNであり、R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり;R2は、式(II’)であり、A3は、O又はSであり;R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ又は−O−Lであり、R5は、水素又は−O−Lであり、ここで、Lはアミノアルキル基であり、R4及びR5の少なくとも一方は−O−Lでなければならない。
Description
本発明は、オキサゾール部分又はチアゾール部分を含む化合物、それらを調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
ヒスタミンH3受容体は数年前から知られており、1983年にArrang,J.M.ら(Nature 1983、302、832)によって薬理学的に同定された。1999年のヒトヒスタミンH3受容体のクローニング以来、ヒスタミンH3受容体は、ラット、モルモット、マウス及びサルを含む様々な種からの配列相同性によるクローニングが成功している。
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストは、例えばStark,H.による文献(Exp.Opin.Ther.Patents 2003、13、851)で記載の通り、潜在的な治療用途を示している。
ヒスタミンH3受容体は、哺乳動物の中枢神経系で主に発現するが、自律神経系でも見出すことができる。ヒスタミンH3受容体は、内在性ヒスタミン又はH3受容体アゴニストの不存在下で生じる高度な常時活性を示す証拠が示されている。したがって、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト及び/又はインバースアゴニストはこの活性を阻害し得る。
H3受容体サブタイプを含むヒスタミンH3受容体の一般薬理は、Hancock、A.A(Life Sci.2003、73、3043)で概説されている。ヒスタミンH3受容体はヒスタミン作動性ニューロンのシナプス前自己受容体と考えられるだけでなく、非ヒスタミン作動性ニューロンのヘテロ受容体とも考えられる(Barnes,W.ら、Eur.J.Pharmacol.2001、431、215)。実際、ヒスタミンH3受容体は、ヒスタミンの放出、並びにアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン及びγアミノ酪酸(GABA)を含むその他の重要な神経伝達物質の放出も制御することが示されている。
したがって、ヒスタミンH3受容体は、新規な治療薬の開発のために現在関心をもたれており、文献は、新規なヒスタミンH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストが、軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認識力障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作若しくは痙攣、睡眠覚醒障害、ナルコレプシー及び/又は肥満を含む中枢神経系の疾患又は病態を治療及び予防するのに有用であり得ることを示唆している。
H3受容体リガンド単独又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、Morisset,S.らにより、Eur.J.Pharmacol.1996、315、R1−R2で報告されている通り、コリン作動性欠損障害、軽度認識障害及びアルツハイマー病の治療にも有用であり得る。
H3受容体リガンド単独又はヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの組合せは、McLeod、R.らにより、J.Pharmacol.Exp.Ther.2003、305、1037で報告されている通り、上気道アレルギー障害の治療に有用であり得る。
国際特許出願WO02/072093で記載の通り、H3受容体リガンド単独又はムスカリン様受容体リガンド、特にムスカリン様M2受容体アンタゴニストとの組合せは、認識力障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
H3受容体リガンドは、Passani,M.B.ら、Trends Pharmacol.Sci.2004、25(12)、618−25によれば、睡眠過剰及びナルコレプシーなどの睡眠覚醒及び覚醒不眠障害の治療にも有用であり得る。
一般に、H3受容体リガンド、特にH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、Hancock,A.A及びFox,G.B.により、Expert Opin.Invest.Drugs 2004、13、1237で概説されている通り、認識関連障害のすべてのタイプの治療に有用であり得る。
特に、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、軽度認識障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患の認知障害の治療、並びに注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療に非精神刺激薬として有用であり得る(例えば、Witkin,J.M.ら、Pharmacol.Ther.2004、103(1)、1−20参照)。
H3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、統合失調症、偏頭痛などの精神病性障害、肥満などの摂食障害、炎症、疼痛、不安、ストレス、鬱病及び心血管障害、特に急性心筋梗塞の治療にも有用であり得る。
したがって、H3受容体リガンドとして潜在的に作用することができる新規な化合物の製造が求められている。
初期の文献報告(例えば、Ali,S.M.ら、J.Med.Chem.1999、42、903及びDrugs Fut.1996、21、507)は、イミダゾールの作用は高親和性ヒスタミンH3受容体リガンドに必須であると記載している。これは、例えば米国特許第6,506,756B2号、同第6,518,287B2号、同第6,528,522B2号及び同第6,762,186B2号で確認され、これらは、H3受容体アンタゴニスト又は二重のヒスタミンH1受容体及びH3受容体アンタゴニスト活性を有する置換イミダゾール化合物に関する。
国際特許出願WO02/12214は、ヒスタミン受容体媒介状態及び障害の治療に有用な非イミダゾールアリールオキシアルキルアミンを記載している。
米国特許第6,436,939B2号は、ベンゾオキサゾール部分又はベンゾチアゾール部分を含むH3受容体アンタゴニストに関する。
国際特許出願WO03/097047は、肥満及び糖尿病の治療におけるメラニン濃縮アンタゴニストとして使用するオキサゾール部分を含む化合物に関する。
国際特許出願WO98/27061は、例えば高血圧、狭心症及び糖尿病合併症の治療に使用してもよいオキサゾール部分を含む化合物を記載している。
今回、意外にも、オキサゾール部分又はチアゾール部分を含む一定の化合物がH3受容体リガンドとして作用することがあり、したがって上記の1種又は複数の病状の治療特性を示し得ることが見出された。
したがって、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(アルキル)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ又は−O−Lであり、
R5は、水素又は−O−Lであり、
Lは、C1〜6−アルキルアミノであり、
R10は、水素、スルホニル、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、アシル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C1〜6−アルキルウレイド、C1〜6−アルキルカルバメート、C1〜6−アルキルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアミノ、C1〜6−アルキルスルホニル、C1〜6−アルキルスルフィニル、C1〜6−アルキルスルファニル、C1〜6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、
R11は、水素、スルホニル、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、アシル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C1〜6−アルキルウレイド、C1〜6−アルキルカルバメート、C1〜6−アルキルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアミノ、C1〜6−アルキルスルホニル、C1〜6−アルキルスルフィニル、C1〜6−アルキルスルファニル、C1〜6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、
但し、R11がアルコキシカルボニルである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−Lであり、R4が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシである場合、R5は−O−Lである]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(アルキル)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ又は−O−Lであり、
R5は、水素又は−O−Lであり、
Lは、C1〜6−アルキルアミノであり、
R10は、水素、スルホニル、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、アシル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C1〜6−アルキルウレイド、C1〜6−アルキルカルバメート、C1〜6−アルキルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアミノ、C1〜6−アルキルスルホニル、C1〜6−アルキルスルフィニル、C1〜6−アルキルスルファニル、C1〜6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、
R11は、水素、スルホニル、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、アシル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C1〜6−アルキルウレイド、C1〜6−アルキルカルバメート、C1〜6−アルキルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアミノ、C1〜6−アルキルスルホニル、C1〜6−アルキルスルフィニル、C1〜6−アルキルスルファニル、C1〜6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、
但し、R11がアルコキシカルボニルである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−Lであり、R4が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシである場合、R5は−O−Lである]に関する。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖状(非分枝状)、分枝状若しくは環状部分、又はそれらの組合せを有し、炭素原子1〜10個、好ましくは炭素原子1〜8個を含有する飽和1価炭化水素基を表す基であり、より好ましくは、アルキル基は炭素原子1〜6個を有し、最も好ましくはアルキル基は炭素原子1〜4個を有する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、1,3−ジメチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、2−メトキシ−1−メチルエチル及び1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチルである。
用語「C1〜6アルキル」は、炭素原子1から6個を有する本明細書で上記定義のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、1,3−ジメチルブチル、3−メチルブチルなどの基で例示される。
用語「C2〜6アルケニル」は、好ましくは炭素原子2から6個を有し、アルケニル不飽和の部位を少なくとも1又は2個有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル(ビニル、−CH=CH2)、n−2−プロペニル(アリル、−CH2−CH=CH2)などがある。
用語「C2〜6−アルキニル」は、好ましくは炭素原子2から6個を有し、アルキニル不飽和の部位を少なくとも1から2個有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などがある。
本明細書で使用する用語「C3〜8シクロアルキル」は、不飽和又は飽和単環式又は二環式炭化水素から誘導された炭素原子3から8個、通常炭素原子3から6個の1価の基である。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、3,4−ジメチルシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するC1〜6アルキルを指す。例としては、シクロプロピルメチルなどがある。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルケニルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するC2〜6アルケニルを指す。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルキニルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するC2〜6アルキニルを指す。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄原子を指す。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は、式−OHの基を表す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で上記定義のC3〜8シクロアルキル基を指し、ここで、炭素原子1から3個は、O、S、Nからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。
ヘテロシクロアルキルの各炭素は、置換されていないか、上記定義の1個又は複数のC1〜4アルキル、C3〜8−シクロアルキル、C1〜6−アルキルアリール又はハロゲンで置換されていてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、2−メチルピロリジン、(2S)−2−メチルピロリジン、(2R)−2−メチルピロリジン、4−メチルピリジン、2−メチルピペリジン、2,6−ジメチルピペリジン、4−メチルピペリジン、4−ベンジルピペリジン、4−イソプロピルピペラジン、3,5−ジメチルピペリジン、2−イソブチルピロリジン、4,4−ジフルオロピペリジン、2−エチルピロリジン、4−シクロペンチルピペラジン、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン、アゼパン、2−アザスピロ[5.5]ウンデカン及び7,8−ジメチル−1−アザスピロ[4.4]ノナンである。ヘテロシクロアルキルはC3〜8シクロアルキルと縮合して二環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。例としては、(4aR,8aS)−デカヒドロイソキノリンなどがある。
ヘテロシクロアルキルの1個の炭素はカルボニルで置き換えられ、且つ/又は本明細書で定義のアミノ基若しくはヘテロシクロアルキル若しくはC1〜6アルキルヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルの例は、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、(5S)−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン及び(2S)−2−(4モルホリン−1−イルメチル)ピロリジンである。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、置換基として上記定義のヘテロシクロアルキルを有するC1〜6アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル」は、置換基として上記定義のヘテロシクロアルキルを有するC2〜6アルケニルを指す。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル」は、置換基として上記定義のヘテロシクロアルキルを有するC2〜6アルキニルを指す。
本明細書で使用する用語「アミノ基」は、式−NRbRcの基を表し、ここで、Rb及びRcは、独立に、水素、「C1〜6アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」、「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」又は「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」基であり、又はRbとRcはNと一緒に結合して3員から8員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
好ましい「アミノ基」は、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、ベンジルアミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2−(1H)−イル、(4−クロロベンジル)アミノ、(3−メトキシフェニル)アミノ、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ、アニリノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−フルオロフェニル)アミノ、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル、1−アゼパニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル及び4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イルである。
本明細書で使用する用語「アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRbRcの基を指し、ここで、Rb及びRcはアミノ基について本明細書で定義の通りである。好ましくは、RbとRcは一緒にグアニジン基を形成しない。好ましいアミノカルボニル基としては、[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]カルボニル、(シクロペンチルアミノ)カルボニル、(ベンジルアミノ)カルボニル、[(4−フルオロ)ベンジルアミノカルボニル、[(4−フルオロ)フェニル)アミノ]カルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルカルボニル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルカルボニル、アゼパン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル及び(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)カルボニルがある。
本明細書で使用する用語「C1〜6アルキルアミノカルボニル」は、上記定義のアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「C1〜6アルキルアミノ」は、上記定義のアミノ基で置換されたC1〜6アルキル基を表す。好ましいC1〜6アルキルアミノ基としては、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、アゼパン−1−イルメチル、(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル、(2−メチルピペリジン1−イル)メチル、(2,6−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)、(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル、4−ベンジルピペリジン−1−イルメチル、4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、2−イソブチルピロリジン−1−イルメチル、(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル、(4,4−ジフルオロ)ピペリジン−1−イルメチル、2−エチルピロリジン−1−イルメチル、(2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル)メチル、(7,8−ジメチル−1−アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル)メチル、2−オキソピロリジン−1−イルメチル、2−オキソピペリジン−1−イルメチル、[(5S)−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]メチル、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、[(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル]メチル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル、3−(4−メチルピペリジン−1−イル)プロピル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロピル、3−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)プロピル、3−((2S)−2−メチルピロリジン−1−イル)プロピル、3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロピル、3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル、3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル、3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロピル、3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロピル、3−[(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]プロピル、3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−アゼパン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル、2−アゼパン−1−イルエチル、2−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル]エチル、4−(2−メチルピペリジン−1−イル)ブチル、4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ブチル、4−アゼパン−1−イルブチル、[ヘキシル(メチル)アミノ]メチル、[ベンジル(メチル)アミノ]メチル、[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]メチル、アニリノメチル、{[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}メチル、(シクロペンチルアミノ)メチル、[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]メチル、[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]メチル、[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]メチル、[(2−フリルメチル)(メチル)アミノ]メチル、[sec−ブチル(プロピル)アミノ]メチル、(ベンジルアミノ)メチル、[(4−クロロベンジル)アミノ]メチル、[(3−メトキシフェニル)アミノ]メチル、[(4−フルオロフェニル)アミノ]メチル、(ピリジン−3−イルアミノ)メチル、3−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)プロピル及び2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチルがある。
本明細書で使用する用語「C3〜8−シクロアルキルアミノ」は、上記定義のアミノ基で置換されたC3〜8シクロアルキル基を表す。
本明細書で使用する用語「アシルアミノ」は、式NRbC(O)Rcの基を指し、ここで、Rb及びRcは、アミノ基について上記定義の通りである。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルアシルアミノ」は、上記定義のアシルアミノで置換されたC1〜6アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、式−(CH2)x−の基を表し、ここで、xは1から10であり、好ましくは2から8であり、より好ましくは2から6である。
本明細書で使用する用語「メチレン」は、式−CH2−の基を表す。
本明細書で使用する用語「アリール」は、単環(例えばフェニル)又は多縮合環(例えばナフチル)を有する炭素原子6から14個の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−メトキシフェニル、ナフチル、フェナントレニルなどがある。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルアリール」は、式−Rd−アリールの基を指し、ここで、Rdは、C1〜6アルキルである。好ましい「C1〜6−アルキルアリール」は、ベンジル、4−フルオロベンジル及び4−クロロベンジルである。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルケニルアリール」は、アリール置換基を有するC2〜6アルケニルを指す。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルキニルアリール」は、アリール置換基を有するC2〜6アルキニルを指す。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、本明細書で上記定義のアリール基を表し、ここで、炭素原子の1個又は複数は本明細書で定義の通りのヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジア−ゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル,1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4−b]ピリジル、ピリド[3,2−b]ピリジル、ピリド[4,3−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルがある。好ましいヘテロアリールは、2H−テトラゾリル、フリル及びピリジニルである。
用語「C1〜6−アルキルヘテロアリール」は、本明細書で上記定義のヘテロアリール置換基を有するC1〜6アルキルを指す。例としては、2−フリルメチル、(2−メチル−1H−イミダゾール−1イル)メチル及び(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチルがある。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するC2〜6アルケニルを指す。
本明細書で使用する用語「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するC2〜6アルキニルを指す。
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、式−ORaの基を表し、ここで、Raは、「C1〜6アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」又は「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」又は「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルアルコキシ」は、本明細書で上記定義のアルコキシで置換されたC1〜6−アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「カルボニル」は、式C=Oの基を表す。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルカルボキシ」は、2−カルボキシエチルなどを含むカルボキシ基で置換されたC1〜6−アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「アシル」は、基−C(O)Reを指し、ここで、Reとしては、H、「C1〜6アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」又は「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」及び「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」がある。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルアシル」は、2−アセチルエチルなどを含む本明細書で上記定義のアシル置換基を有するC1〜6アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「C3〜8−シクロアルキルアシル」は、本明細書で上記定義のアシル置換基を有するC3〜8アルキルを指す。
用語「アリールアシル」は、本明細書で上記定義のアシル置換基を有するアリール基を指す。
用語「ヘテロアリールアシル」は、本明細書で上記定義のアシル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキルアシル」は、本明細書で上記定義のアシル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。
用語「アシルオキシ」は、基−OC(O)Rfを指し、ここで、Rfとしては、H、「C1〜6アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」、「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキルシクロアルキル」又は「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」がある。
用語「C1〜6−アルキルアシルオキシ」は、置換基として本明細書で上記定義のアシルオキシを有するC1〜6アルキルを指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、基−C(O)ORgを指し、ここで、Rgとしては、H、「C1〜6アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」又は「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキルシクロアルキル」、「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」がある。好ましいアルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシカルボニルである。
用語「C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル」は、置換基として本明細書で上記定義のアルコキシカルボニルを有するC1〜6アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「ウレイド」は、式NRiC(O)−NRbRcの基を指し、ここで、Riは、Rb又はRcについて上記定義の通りであり、Rb及びRcはアミノ基について本明細書で上記定義の通りである。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルウレイド」は、本明細書で上記定義のウレイドで置換されたC1〜6アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「カルバメート」は、式−NRbC(O)ORcの基を指し、ここで、Rb及びRcはアミノ基について本明細書で上記定義の通りである。
本明細書で使用する用語「C1〜6−アルキルカルバメート」は、本明細書で上記定義のカルバメートで置換されたC1〜6−アルキルを指す。
用語「スルホニル」は、式「−SO2−Rh」の基を指し、ここで、Rhは、H、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1〜6アルキル」、例えば−SO2−CF3基、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」又は「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6アルキニルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」、「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
用語「スルフィニル」は、式「−S(O)−Rj」の基を指し、ここで、Rjは、H、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1〜6アルキル」、例えば−SO−CF3基、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」又は「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」、「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
用語「スルファニル」は、式「−S−Rk」の基を指し、ここで、Rkは、H、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1〜6アルキル」、例えば−S−CF3基、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルアリール」又は「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C2〜6−アルケニルアリール」、「C2〜6−アルケニルヘテロアリール」、「C2〜6−アルキニルアリール」、「C2〜6−アルキニルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」、「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
用語「C1〜6−アルキルスルホニル」は、2−(メチルスルホニル)エチルなどを含むスルホニル置換基を有するC1〜6−アルキル基を指す。
用語「C1〜6−アルキルスルフィニル」は、2−(メチルスルフィニル)エチルなどを含む置換基として本明細書で上記定義のスルフィニルを有するC1〜6−アルキル基を指す。
用語「C1〜6−アルキルスルファニル」は、置換基として本明細書で上記定義のスルファニルを有するC1〜6−アルキル基を指す。
本明細書で使用する用語「スルホニルアミノ」は、式−NRbSO2−Rcの基を指し、ここで、Rb及びRcはアミノ基について本明細書で上記定義の通りである。
用語「C1〜6−アルキルスルホニルアミノ」は、置換基として本明細書で上記定義のスルホニルアミノを有するC1〜6−アルキル基を指す。
本明細書で使用する用語「アミノスルホニル」は、式−SO2−NRbRcの基を指し、ここで、Rb及びRcは、アミノ基について本明細書で上記定義の通りである。
用語「C1〜6−アルキルアミノスルホニル」は、置換基として本明細書で上記定義のアミノスルホニルを有するC1〜6−アルキル基を指す。
本明細書で使用する用語「エステル」は、式−COOReの基を表し、ここで、ReはC1〜4アルキルである。
本明細書で使用する用語「カルボン酸」は、式−COOHの基を表す。
個々の置換基の定義によって別段の制限がない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」などを含む上掲の基は、「C1〜6アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1〜6−アルキルアリール」、「C1〜6−アルキルヘテロアリール」、「C1〜6−アルキルシクロアルキル」、「C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボン酸」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アルキレンなどからなる群から選択される1から5個の置換基で置換されていることができる。
特定の実施形態では、LのC1〜6アルキルは、ヒドロキシ基で置換されていない。
さらなる特定の実施形態では、R11がC1〜6アルキルである場合、前記アルキルは置換されていない。
式(I)の化合物の特定の実施形態では、R4は水素であり、R5は−O−Lである。
一般に、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、1個のアミノ基又は1個のC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルシクロアルキルであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、又は1個若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、1個のアミノ基又は1個のC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルシクロアルキルであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、又は1個若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
通常、−O−(CH2)n−NR12aR12b又は−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は、置換されていなくても、1個又は複数のC1〜4アルキルで置換されていてもよい。
通常、A1は、CH、C(CH3)、C−F又はNである。
より好ましくは、A1は、CH、C−F又はNである。最も好ましくは、A1はCH又はC−Fである。特定の実施形態では、A1はCHである。
通常、A3はO又はSである。特定の実施形態では、A3はOである。別の特定の実施形態では、A3はSである。
通常、ある実施形態では、R1は水素又はフッ素である。
好ましくは、R1は水素である。
通常、一実施形態では、R3は、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルである。通常、別の実施形態では、R3は、水素、フッ素、メチル又はメトキシである。
好ましくは、R3は、水素又はフッ素又はメチルである。最も好ましくは、R3は水素又はメチルである。
通常、一実施形態では、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bである。通常、別の実施形態では、R4は、水素、臭素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、−O−(CH2)n−NR12aR12bの各CH2は、1又は2個のメチルで置換されていてもよい。好ましくは、R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メトキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bである。より好ましくは、R4は、水素、塩素、臭素、フッ素又はメトキシである。最も好ましくは、R4は水素又はフッ素である。
好ましくは、−NR12aR12bは1−ピロリジニルである。
通常、nは2から4である。好ましくは、nは3に等しい。
通常、一実施形態では、R5は水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bである。通常、別の実施形態では、R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は、1又は2個のメチルで置換されていてもよい。
好ましくは、R5は水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bである。より好ましくは、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bである。
好ましくは、−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、1−アゼパニル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジニル又は(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2−(1H)−イルからなる群から選択される。
最も好ましくは、−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2−(1H)−イル、1−アゼパニル及び2,6−ジメチルピペリジン−1−イルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、−NR13aR13bは、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル又は(2R)−2−メチルピロリジン−1−イルである。
通常、mは2から5である。好ましくは、mは2から4である。最も好ましくは、mは3又は4に等しい。特定の実施形態では、mは3に等しい。
好ましくは、R10は、水素、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である。
最も好ましくは、R10はメチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である。特定の実施形態では、R10はメチルである。
好ましくは、−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリン−1−イル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−(5−ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)オクタヒドロイソキノリン−2−(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択される。
より好ましくは、−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−5−ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択される。
最も好ましくは、−NR15R16は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、ベンジルアミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、(4aR、8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル及び(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルからなる群から選択される。
本発明による特定の実施形態では、−NR15R16は1−ピペリジニルである。
好ましくは、wは、0、1又は2に等しい整数である。特定の実施形態では、wは1に等しい。
特定の実施形態では、tは0に等しい整数である。別の特定の実施形態では、tは1に等しい整数である。
好ましくは、R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH、臭素又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18である。より好ましくは、R11は、水素、メチル、COOCH3、臭素又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18である。最も好ましくは、R11は、水素、COOCH3、臭素又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18である。本発明による特定の実施形態では、R11はH又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18である。
好ましくは、−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジン−1−イル、4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルである。
本発明による特定の実施形態では、−NR17R18は4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルである。
好ましくは、zは0又は1に等しい。特定の実施形態では、zは0に等しい。別の特定の実施形態では、zは1に等しい。
好ましくは、rは、0、1又は2に等しい整数である。特定の実施形態では、rは0に等しい整数である。
好ましくは、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH又は臭素である。本発明による特定の実施形態では、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は水素である。
これらの好ましい基の1個又は複数の組合せが特に好ましい。
通常、一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
通常、別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素又はフッ素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素、メチル又はメトキシであり、
R4は、水素、臭素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、−O−(CH2)n−NR12aR12bの各CH2は1又は2個のメチルで置換されていてもよく、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は1又は2個のメチルで置換されていてもよく、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、臭素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素又はフッ素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素、メチル又はメトキシであり、
R4は、水素、臭素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、−O−(CH2)n−NR12aR12bの各CH2は1又は2個のメチルで置換されていてもよく、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は1又は2個のメチルで置換されていてもよく、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、臭素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
好ましくは、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−F又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素又はメチルであり、
R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メトキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH、臭素又は−(CH2)r(C=O)z−NR17R18であり、
−NR12aR12bは、1−ピロリジニルであり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、1−アゼパニル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジニル及び(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−(5−ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジン−1−イル、4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルであり、
nは、3に等しく、
mは、2から4の整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル又はメトキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がCOOCH3又はCOOHである場合、R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル又はメトキシであり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−F又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素又はメチルであり、
R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メトキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH、臭素又は−(CH2)r(C=O)z−NR17R18であり、
−NR12aR12bは、1−ピロリジニルであり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、1−アゼパニル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジニル及び(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−(5−ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジン−1−イル、4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルであり、
nは、3に等しく、
mは、2から4の整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル又はメトキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がCOOCH3又はCOOHである場合、R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル又はメトキシであり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
より好ましくは、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C−F又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素又はメチルであり、
R4は、水素、塩素、臭素、フッ素又はメトキシであり、
R5は、−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、メチル、COOCH3、臭素又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、1−アゼパニル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジニル及び(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミン、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−5−ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジニル、4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルであり、
mは、2から4の整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、メチル、COOCH3又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C−F又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素又はメチルであり、
R4は、水素、塩素、臭素、フッ素又はメトキシであり、
R5は、−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、メチル、COOCH3、臭素又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、1−アゼパニル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジニル及び(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミン、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−5−ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジニル、4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルであり、
mは、2から4の整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、メチル、COOCH3又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
最も好ましくは、本発明は、式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH又はC−Fであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素又はメチルであり、
R4は、水素又はフッ素であり、
R5は、−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、臭素、COOCH3又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、1−アゼパニル及び2,6−ジメチルピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、ベンジルアミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル及び(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルであり、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジン−1−イル、4−モルホリニル及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
mは、3及び4に等しい整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、COOCH3又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH又はC−Fであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素又はメチルであり、
R4は、水素又はフッ素であり、
R5は、−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、臭素、COOCH3又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、1−アゼパニル及び2,6−ジメチルピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、ベンジルアミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル及び(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルであり、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジン−1−イル、4−モルホリニル及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
mは、3及び4に等しい整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、COOCH3又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]に関する。
特定の実施形態では、本発明は、式(Ih)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、L及びwは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10aはアミノ基である]に関する。
[式中、L及びwは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10aはアミノ基である]に関する。
好ましくは、R10aはNR15R16であり、R15及びR16は本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、wは1に等しい。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の態様では、本発明は、式(Ii)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
wは、1から4の整数であり、
R10aは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
wは、1から4の整数であり、
R10aは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R10aはNR15R16であり、R15及びR16は本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、wは1に等しい。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(Ij)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10bは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10bは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R10bはNR15R16であり、R15及びR16は、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、Lは(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(Ik)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10bは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10bは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R10bはNR15R16であり、R15及びR16は、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(Il)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
rは、1から4の整数であり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11aは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
rは、1から4の整数であり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11aは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R11aはNR17R18であり、R17及びR18は、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、rは1又は2に等しい。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(Im)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
rは、1から4の整数であり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11aは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
rは、1から4の整数であり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11aは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R11aはNR17R18であり、R17及びR18は、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、rは1又は2に等しい。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(In)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11bは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11bは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R11bはNR17R18であり、R17及びR18は、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、rは1又は2に等しい。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(Io)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11bは、アミノ基である]に関する。
[式中、Lは、本明細書で上記定義の通りであり、
R10cは、C1〜6アルキルであり、
R11bは、アミノ基である]に関する。
好ましくは、R11bはNR17R18であり、R17及びR18は、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、rは1又は2に等しい。
好ましくは、Lは−(CH2)m−NR13aR13bであり、m、R13a及びR13bは、本明細書で上記定義の通りである。
好ましくは、mは3に等しい。
本発明による式(I)の好ましい化合物は、
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
4−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
3,5−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
N−ヘキシル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
N−ベンジル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
N−[(2−{4−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−メチルヘキサン−1−アミン;
N−(2−メトキシ−1−メチルエチル)−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン;
7,8−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−イソプロピル−4−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン;
1−イソプロピル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−シクロペンチル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
N,N−ジメチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピロリジン−3−アミン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−フェニルアミン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[3−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]アゼパン;
N−(1,3−ジメチルブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
1−({2−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(2−フリルメチル)−N−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール;
4−ベンジル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペラジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2,6−ジメチル−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン;
1−シクロペンチル−4−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)ピペラジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペラジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{3−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸;
N−(シクロプロピルメチル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
1−[(2−{3−メトキシ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
N−(4−クロロベンジル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−{(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]モルホリン;
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]モルホリン;
N−シクロペンチル−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−プロピルアセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン;
N−(3−メトキシフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(4−フルオロフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピリジン−3−アミン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]モルホリン;
4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン;
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;及び
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
である。
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
4−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
3,5−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
N−ヘキシル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
N−ベンジル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
N−[(2−{4−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−メチルヘキサン−1−アミン;
N−(2−メトキシ−1−メチルエチル)−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン;
7,8−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−イソプロピル−4−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン;
1−イソプロピル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−シクロペンチル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
N,N−ジメチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピロリジン−3−アミン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−フェニルアミン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[3−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]アゼパン;
N−(1,3−ジメチルブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
1−({2−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(2−フリルメチル)−N−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール;
4−ベンジル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペラジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2,6−ジメチル−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン;
1−シクロペンチル−4−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)ピペラジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペラジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{3−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸;
N−(シクロプロピルメチル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
1−[(2−{3−メトキシ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
N−(4−クロロベンジル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−{(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]モルホリン;
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]モルホリン;
N−シクロペンチル−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−プロピルアセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン;
N−(3−メトキシフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(4−フルオロフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピリジン−3−アミン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]モルホリン;
4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン;
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;及び
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
である。
本発明による式(I)のより好ましい化合物は、
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
2−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
3,5−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
N−ヘキシル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
N−ベンジル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン;
7,8−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−イソプロピル−4−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン;
1−イソプロピル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−シクロペンチル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
N,N−ジメチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピロリジン−3−アミン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−フェニルアミン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]アゼパン;
N−(1,3−ジメチルブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(2−フリルメチル)−N−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−[2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール;
4−ベンジル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペラジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペラジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{3−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
N−(シクロプロピルメチル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
1−[(2−{3−メトキシ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
N−(4−クロロベンジル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル」モルホリン;
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]モルホリン;
N−シクロペンチル−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−プロピルアセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
N−(3−メトキシフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(4−フルオロフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピリジン−3−アミン;
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル)ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル}プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル]ピペリジン;及び
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
である。
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
2−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
3,5−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
N−ヘキシル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
N−ベンジル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン;
7,8−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−イソプロピル−4−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン;
1−イソプロピル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−シクロペンチル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
N,N−ジメチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピロリジン−3−アミン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−フェニルアミン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]アゼパン;
N−(1,3−ジメチルブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(2−フリルメチル)−N−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−[2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール;
4−ベンジル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペラジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペラジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{3−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
N−(シクロプロピルメチル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
1−[(2−{3−メトキシ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
N−(4−クロロベンジル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル」モルホリン;
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]モルホリン;
N−シクロペンチル−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−プロピルアセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
N−(3−メトキシフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(4−フルオロフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピリジン−3−アミン;
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル)ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル}プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル]ピペリジン;及び
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
である。
本発明による式(I)の最も好ましい化合物は、1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
である。
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
である。
本発明による「薬学的に許容できる塩」には、式(I)の化合物が形成可能である治療上有効な非毒性の酸の塩形態が含まれる。
塩基として遊離形態で出現する式(I)の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;又は有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などの適切な酸で処理することによって得ることができる。
逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離形態に変換できる。
好ましい塩形態は、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
式(I)の化合物及びそれらの塩は溶媒和物の形態であることができ、それらは本発明の範囲内である。そのような溶媒和物としては、例えば水和物、アルコレートなどがある。
多くの式(I)の化合物及び一部のそれらの中間体は、それらの構造に少なくとも1個の立体中心を有する。この立体中心はR配置又はS配置で存在してよく、前記R及びSの表記はPure Appl.Chem.、45(1976)11−30で記載の規則に従って使用する。
本発明はまた、式(I)の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの形態又はそれらの混合物(立体異性体のすべての可能な混合物を含む)などのすべての立体異性体の形態に関する。
本発明に関し、化合物(複数可)への言及は、特定の立体異性体形態が特に言及されない限り、その可能な立体異性体形態及びその混合物のそれぞれの化合物を包含することを意図する。
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在してもよい。上記の式では明記していないが、そのような形態は本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、その範囲内に式(I)の化合物のプロドラッグ形態、並びにその種々の下位範囲及び下位群を含む。
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」には、例えば血液中での加水分解によって本発明による親化合物にin vivoで迅速に変換される化合物形態が含まれる。プロドラッグは、それらの薬理作用を示す前に生体内変化によって除去される基を担持する化合物である。そのような基は、それを担持する化合物からin vivoで容易に切断される部分を含み、その化合物は切断後に薬理学的に活性であり続けるか、活性になる。代謝的に切断可能な基は、当業者によく知られた基のクラスを形成する。それらには、限定するものではないが、アルカノイル(即ち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、非置換及び置換炭素環アロイル(例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル、1−ナフトイル及び2−ナフトイル)、アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリル及びトリエチルシリル)、ジカルボン酸と形成したモノエステル(例えばスクシニル)、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、スルホニル、スルフィニルなどのような基がある。代謝的に切断可能な基を担持する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により親化合物に付与された強化された溶解性及び/又は吸収率の結果として向上したバイオアベイラビリティーを示し得るという利点を有する。T.Higuchi及びV.Stella、「新規な送達システムとしてのプロドラッグ(Pro−drugs as Novel Delivery System)」、A.C.S.Symposium Seriesの第14巻;「薬物設計における生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987。
A.本発明の一実施形態によれば、一般式(I)(R2は(II’)であり、A3は酸素原子又は硫黄原子である)の化合物は、以下、式(Id)の化合物と呼び、スキーム9で示す通り、化合物(XI)及び(XII)から出発して中間体(XIII)を介するいくつかの反応ステップ後に得てもよい。
別段の記載がない限り、スキーム9から13では、
− 基R1、R3、R4、R5、R12a、R12b、R13a、R13b、R15及びR16、A1及びA3、w、r、z及びt、並びに但書きは一般式(I)の化合物について定義の通りであり、
− R10は、C1〜4アルキル、好ましくはメチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
− R11は、H、C1〜4アルキル、好ましくはメチル又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
− R4’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR4であり;又は−O−(CH2)n−Cl若しくはヒドロキシ若しくはO−CH2−フェニルであり;R4’がC1〜4アルコキシの場合、好ましくはメトキシであり、
− R5’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR5、又は−O−(CH2)m−Cl若しくはヒドロキシ若しくはC1〜4アルコキシ若しくはO−CH2−フェニル若しくは塩素原子であり;R5’がC1〜4アルコキシの場合、好ましくはメトキシであり、
− Qは、水素、COOR’、CO−NR15R16又はハロゲン原子であり、前記ハロゲン原子は好ましくは塩素又は臭素原子であり、
− Q’は、水素、COOR’、ハロゲン又は−(C=O)z−NR17R18であり、
− R’は、水素又はC1〜4アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、
− Xは、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子である。
− 基R1、R3、R4、R5、R12a、R12b、R13a、R13b、R15及びR16、A1及びA3、w、r、z及びt、並びに但書きは一般式(I)の化合物について定義の通りであり、
− R10は、C1〜4アルキル、好ましくはメチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
− R11は、H、C1〜4アルキル、好ましくはメチル又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
− R4’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR4であり;又は−O−(CH2)n−Cl若しくはヒドロキシ若しくはO−CH2−フェニルであり;R4’がC1〜4アルコキシの場合、好ましくはメトキシであり、
− R5’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR5、又は−O−(CH2)m−Cl若しくはヒドロキシ若しくはC1〜4アルコキシ若しくはO−CH2−フェニル若しくは塩素原子であり;R5’がC1〜4アルコキシの場合、好ましくはメトキシであり、
− Qは、水素、COOR’、CO−NR15R16又はハロゲン原子であり、前記ハロゲン原子は好ましくは塩素又は臭素原子であり、
− Q’は、水素、COOR’、ハロゲン又は−(C=O)z−NR17R18であり、
− R’は、水素又はC1〜4アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、
− Xは、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子である。
特定の実施形態では、A3が硫黄原子の場合、化合物(XI)は、A3が酸素原子である式(XI)の化合物を硫黄放出試薬と当業者に既知の任意の慣用方法に従って反応させることによって得ることができる。
好ましくは、スキーム9及びスキーム9bisで表した反応は、A1がCHである式(XI)の化合物に適用する。
A3が酸素若しくは硫黄原子であり、R4’が−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’が−O−(CH2)m−Clである化合物(XI)は、対応するヒドロキシ−アミド、即ちR4’又はR5’がヒドロキシである(XI)から、スキーム15のステップ(iiib)で記載のものと同じ手順に従って、又は当業者に既知の慣用方法に従って得ることができる。R4’又はR5’がヒドロキシである式(XI)のヒドロキシ−アミドは、市販されているか、当業者に既知の慣用方法に従って得る。
化合物(XII)及び(XIIbis)は、市販されているか、当業者に既知の慣用方法に従って合成できる。好ましくは、Ebike、H.ら、Tetrahedron:Asymmetry 1992、3、1153による対応するメチル−ケトンの臭素化を使用する。
A3が酸素又は硫黄原子であり、Qがハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり、wが1に等しく、tが0に等しく、R4’が−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’が−O−(CH2)m−Clである化合物(XIII)は、化合物(XI)と化合物(XII)(Qは化合物(XIII)で定義の通りである)をPragerら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.I、1997、17、2665に記載の方法に従って反応させることによって得ることができる。
A3が酸素又は硫黄原子であり、Q’がハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子であり、wが1に等しく、tが0に等しく、R4’が−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’が−O−(CH2)m−Clである化合物(XIIIbis)は、化合物(XI)と化合物(XIIbis)(Q’は化合物(XIIIbis)で定義の通りである)をPragerら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.I、1997、17、2665に記載の方法に従って反応させることによって得ることができる。
別法として、Q又はQ’がハロゲンであり、A3が酸素又は硫黄原子である化合物(XIII)及び(XIIIbis)は、化合物(XIII)及び(XIIIbis)(Q又はQ’=H)からN−ブロモスクシンイミド又はN−クロロスクシンイミドとの四塩化炭素などの溶媒中での反応により、又は当業者に既知の慣用方法に従って得ることができる。
別法として、化合物(Id)は、中間体(XIII)又は(XIIIbis)を介してスキーム10及びスキーム10bisで表した方法に従って得ることができる。
通常、スキーム10及び10bisに従う反応は、式(XIII)、(XIIIbis)及び(Id)の化合物に適用し、式中、
− Ra及びRbはH、C1〜4アルキルであるか、RaとRbは一緒に結合してC2〜3アルキレンを形成し、
− A1はCH又はC(CH3)であり、R1は水素又はハロゲン、好ましくはフッ素原子であり、R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル若しくはC1〜4アルコキシであり、R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ若しくはトリフルオロメチルであり、R5’はそれぞれ一般式(I)で定義の通りのR5であるか、R5’は、ヒドロキシ、O−CH2−フェニル若しくはC1〜4アルコキシ、O−(CH2)n−Cl若しくはO−(CH2)n−NR13aR13b若しくは塩素であり、R4及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、R10は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、ここで、tは0に等しく、wは1に等しく、又はtは1に等しく、wは0若しくは1に等しく、R11は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、ここで、zは0に等しく、wは1に等しく、又はzは1に等しく、rは0若しくは1に等しく、或いは
− A1は窒素原子であり、R1、R3及びR4’は一般式(I)で定義の通りのR4若しくは水素であり、R5’はそれぞれ一般式(I)で定義の通りのR5であるか、R5’は、O−(CH2)n−Cl若しくはO−(CH2)n−NR13aR13b若しくはハロゲン原子、好ましくは塩素原子であり、R11、R4及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、R11、R4及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、R10は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、ここで、tは0に等しく、wは1に等しく、又はtは1に等しく、wは0若しくは1に等しい。
− Ra及びRbはH、C1〜4アルキルであるか、RaとRbは一緒に結合してC2〜3アルキレンを形成し、
− A1はCH又はC(CH3)であり、R1は水素又はハロゲン、好ましくはフッ素原子であり、R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル若しくはC1〜4アルコキシであり、R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ若しくはトリフルオロメチルであり、R5’はそれぞれ一般式(I)で定義の通りのR5であるか、R5’は、ヒドロキシ、O−CH2−フェニル若しくはC1〜4アルコキシ、O−(CH2)n−Cl若しくはO−(CH2)n−NR13aR13b若しくは塩素であり、R4及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、R10は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、ここで、tは0に等しく、wは1に等しく、又はtは1に等しく、wは0若しくは1に等しく、R11は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、ここで、zは0に等しく、wは1に等しく、又はzは1に等しく、rは0若しくは1に等しく、或いは
− A1は窒素原子であり、R1、R3及びR4’は一般式(I)で定義の通りのR4若しくは水素であり、R5’はそれぞれ一般式(I)で定義の通りのR5であるか、R5’は、O−(CH2)n−Cl若しくはO−(CH2)n−NR13aR13b若しくはハロゲン原子、好ましくは塩素原子であり、R11、R4及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、R11、R4及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、R10は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、ここで、tは0に等しく、wは1に等しく、又はtは1に等しく、wは0若しくは1に等しい。
以下、スキーム10及びスキーム10bisのステップ(xiia)に言及する。中間体(XV)(Xはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である)を中間体(XIV)と、好ましくはHodgetts及びKershawにより、Org.Lett.2002、4、2905で記載のものなどのパラジウム系触媒の存在下、又は当業者に既知の慣用方法に従って反応させることにより、式(XIII)の化合物を得る。別法として、中間体(XIV)を中間体(XVbis)(Xはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素原子である)と反応させて式(XIIIbis)の化合物を得る。
Q基の性質、中間体(XIII)のR4’又はR5’に応じて、化合物(Id)を得る反応条件は変化し得る。例えば、R4’又はR5’がO−CH2−フェニル又はO−CH3の場合、中間体(XIII)は、脱保護剤、例えば三臭化ホウ素又はH2−Pd/C系で当業者に既知の慣用方法に従って処理して、同じ中間体(XIII)(R4’又はR5’はヒドロキシである)を得ることができる。前記中間体は、スキーム15のステップ(iii)について既に記載の方法に従って化合物(Id)に変換してもよい。同様に、上記反応は化合物(XIIIbis)に適用できる。
以下、スキーム10及びスキーム10bisのステップ(xiib)に言及する。
スキーム10の式(XIII)の化合物(w=0、Qはハロゲン(フッ素は除く)又はトリフルオロメタンスルホネートであり、R11は(Id)で定義の通りであるが、ハロゲンではない)をR10−Mとの金属媒介カップリング反応により化合物(Id)に変換してもよい。ここで、当業者はR10−Mをホウ素、スズ、マグネシウム又は亜鉛誘導体から適切に選択するであろう。これらの反応は、当業者が適切と見なす遷移金属触媒錯体の存在下で当業者に既知の慣用方法に従って実施できる。R10−MのR10は、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6−アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアシルアミノである。
同様に、スキーム10bisの式(XIIIbis)の化合物(r=0、Q’はハロゲン又はトリフルオロメタンスルホネートであり、R10は(Id)で定義の通りであるが、ハロゲンではない)をR11−Mとの金属媒介カップリング反応により化合物(Id)に変換してもよい。ここで、当業者はR11−Mをホウ素、スズ、マグネシウム又は亜鉛誘導体から適切に選択するであろう。これらの反応は、当業者が適切と見なす遷移金属触媒錯体の存在下で当業者に既知の慣用方法に従って実施できる。R11−MのR11は、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6−アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6アルキニル及びヘテロシクロアルキル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアシルアミノである。
スキーム10bisの式(XIIIbis)の化合物(r=0、Q’はハロゲン(フッ素は除く)又は水素であり、R10は(Id)で定義の通りであるが、ハロゲン、水素又は任意の酸性官能基ではない)を、Mader,M.M.ら、Bioorg.Med.Chem.Let.2005、15、617−620又はRooney,C.S.ら、J.Org.Chem.1984、49、2212−2217で記載の通り、又は当業者に既知の任意の慣用方法に従って、低温のアルキルリチウム試薬、二酸化硫黄及びアルキル又はアリールアミノ基で連続的に処理することにより化合物(Id)(R11はC1〜6アルキルアミノスルホニル又はC1〜6アリールアミノスルホニルである)に変換してもよい。
一般式(XV)又は(XVbis)の化合物は、Hodgett及びKershawによりOrg.Lett.2002、4、2905で、若しくはYoungらによりTetrahedron Lett.2004、45、3797で記載の方法に従って、又は当業者に既知の慣用方法により調製してもよい。
化合物(XV)及び(XVbis)(w=0、Qはトリフルオロメタンスルホネートであり、又はr=0、Q’はトリフルオロメタンスルホネートである)は、Arcadi,A.らによりEur.J.Org.Chem.1999、3117−3126で、若しくはLiu,X.らによりOrg.Lett.2003、5、1915−1918で記載の手順に従って、又は当業者に既知の任意の慣用方法に従って得ることができる。
化合物(XIV)は、市販されているか、スキーム11で示した通り中間体(XIVa)から当業者に既知の慣用方法に従って合成できる。
中間体(XIV)及び(XIVa)では、
− Xは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素ではないハロゲン原子であり、
− A1、R1及びR3は、一般式(I)で定義の通りであり、
− R4’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR4であり、又は−O−(CH2)n−Cl若しくはヒドロキシ若しくはO−CH2−フェニルである。R4’がC1〜4アルコキシである場合、好ましくはメトキシであり、
− R5’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR5、又は−O−(CH2)m−Cl若しくはヒドロキシ若しくはC1〜4アルコキシ若しくはO−CH2−フェニル若しくは塩素原子である。R5’がC1〜4アルコキシである場合、好ましくはメトキシである。
− Xは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素ではないハロゲン原子であり、
− A1、R1及びR3は、一般式(I)で定義の通りであり、
− R4’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR4であり、又は−O−(CH2)n−Cl若しくはヒドロキシ若しくはO−CH2−フェニルである。R4’がC1〜4アルコキシである場合、好ましくはメトキシであり、
− R5’は、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りのR5、又は−O−(CH2)m−Cl若しくはヒドロキシ若しくはC1〜4アルコキシ若しくはO−CH2−フェニル若しくは塩素原子である。R5’がC1〜4アルコキシである場合、好ましくはメトキシである。
好ましくは、化合物(XIVa)は、ビス(ピナコラート)ジボロンなどのホウ素試薬とパラジウム系触媒の存在下で反応して、Ishiyama,T.らによりJ.Org.Chem.1995、60、7508で記載の方法に従って中間体(XIV)を提供する。
化合物(Id)(A3は酸素又は硫黄原子であり、R10は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、wは1に等しく、tは0に等しい)は、中間体(XIII)(Qは、ハロゲン原子、好ましくはCl又はBrであり、R4’はOH又は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−OH若しくは−O−(CH2)n−Clである)からスキーム12に従って得てもよい。
以下、スキーム12のステップ(xiii)、(xiv)及び(xv)にそれぞれ言及する。
− ステップ(xiii):中間体(XIII)をHNR15R16とトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させて中間体(XIIIa)(R4’又はR5’は−OHである)を得る。別法として、中間体(XIII)をHNR15R16(R15及びR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの1個のメチレンはピロリドンなどのカルボニルで置き換えられていてもよい)と水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させて中間体(XIIIa)を得てもよい。
− ステップ(xiv):当業者に既知の慣用方法に従って、又はスキーム15のステップ(iiib)について記載の条件に従って、中間体(XIIIa)を中間体(XIIIb)(R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)に変換する。
− ステップ(xv):スキーム15のステップ(iiic)について記載の反応条件に従って、中間体(XIIlb)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bと反応させる。
− ステップ(xiii):中間体(XIII)をHNR15R16とトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させて中間体(XIIIa)(R4’又はR5’は−OHである)を得る。別法として、中間体(XIII)をHNR15R16(R15及びR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの1個のメチレンはピロリドンなどのカルボニルで置き換えられていてもよい)と水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させて中間体(XIIIa)を得てもよい。
− ステップ(xiv):当業者に既知の慣用方法に従って、又はスキーム15のステップ(iiib)について記載の条件に従って、中間体(XIIIa)を中間体(XIIIb)(R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)に変換する。
− ステップ(xv):スキーム15のステップ(iiic)について記載の反応条件に従って、中間体(XIIlb)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bと反応させる。
さらに、式(XIII)(Q=H、w=1及びR11=CO2R)の化合物をN−ブロモスクシンイミド又はN−クロロスクシンイミドなどのハロゲン放出剤で処理して式(XIII)(Q=Cl又はBr、w=1)の化合物を得てもよい。
スキーム12の式(XIII)(w=1、Qはハロゲン(フッ素は除く)である)の化合物;又はスキーム12bisの式(XIIIbis)(w=1、Q’は、ハロゲン(フッ素は除く)、一般式で定義の(Id)のその他のすべての基である)の化合物は、WO03/097047で記載の方法に従って化合物(Id)(R10はC1〜6アルキルスルファニルである)に変換してもよい。
別法として、化合物(Id)(A3は酸素又は硫黄原子であり、R11は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、rは1に等しく、zは0に等しい)を中間体(XIIIbis)(Q’は、ハロゲン原子、好ましくはCl若しくはBrであり、R4’はOH若しくは−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−OH若しくは−O−(CH2)n−Clである)からスキーム12bisに従って得てもよい。したがって、上記のこのスキーム12のステップ(xiii)、(xiv及び(xv)についての言及はスキーム12bisにも適用できる。
別法として、化合物(Id)(A3は酸素又は硫黄であり、R10は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、wは1又は2に等しく、tは0に等しい)を中間体(XIII)(Q=COOR’、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)からスキーム13に従って得てもよい。
以下、スキーム13のステップ(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)及び(xx)にそれぞれ言及する。
− ステップ(xvi):中間体(XIII)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bと反応させて中間体(XIIIc)(R4’又はR5’はそれぞれ一般式(I)で定義の通りのR4又はR5である)を得る。
− ステップ(xvii):当業者に既知の慣用方法に従って、中間体(XIIIc)を加水分解して対応する酸中間体(XIIId)を得る。
− ステップ(xviii):当業者に既知の慣用方法に従って、中間体(XIIId)をHNR15R16と、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤及び1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下で反応させて化合物(XIIIe)(好ましくは、wは0又は1に等しく、tは1に等しい)を得る。
− ステップ(xix):スキーム15のステップ(iii)で記載の反応条件を使用しR4’及びR5’の性質に応じて、化合物(XIIIe)を中間体(XIIIf)に変換する。
− ステップ(xx):当業者に既知の慣用方法に従って中間体(XIIIf)を還元剤と反応させて化合物(Id)を得る。
− ステップ(xvi):中間体(XIII)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bと反応させて中間体(XIIIc)(R4’又はR5’はそれぞれ一般式(I)で定義の通りのR4又はR5である)を得る。
− ステップ(xvii):当業者に既知の慣用方法に従って、中間体(XIIIc)を加水分解して対応する酸中間体(XIIId)を得る。
− ステップ(xviii):当業者に既知の慣用方法に従って、中間体(XIIId)をHNR15R16と、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤及び1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下で反応させて化合物(XIIIe)(好ましくは、wは0又は1に等しく、tは1に等しい)を得る。
− ステップ(xix):スキーム15のステップ(iii)で記載の反応条件を使用しR4’及びR5’の性質に応じて、化合物(XIIIe)を中間体(XIIIf)に変換する。
− ステップ(xx):当業者に既知の慣用方法に従って中間体(XIIIf)を還元剤と反応させて化合物(Id)を得る。
別法として、化合物(Id)(A3は酸素又は硫黄であり、R11は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、rは1又は2に等しく、zは1に等しい)を中間体(XIIIbis)(Q’=COOR’、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)からスキーム13bisに従って得てもよい。スキーム13のステップ(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)及び(xx)についての言及はそれぞれスキーム13bisにも適用できる。
ある場合には、R4’及びR5’基の性質に応じて、中間体(XIIIe)を化合物(Id)(R10において、wは0又は1に等しく、tは1に等しい)に対応させてもよい。
同様に、中間体(XlIIebis)を化合物(Id)(R11において、rは0又は1に等しく、zは1に等しい)に対応させてもよい。
式(Id)(R11は、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニルである)の化合物は、化合物(Id)(R11はC1〜6アルキルスルファニルである)を化学量論量又は過剰量の酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸を使用して、Brown,T.J.ら、J.Med.Chem.1992、35、3613−3624又は当業者に既知の任意の方法に従って反応させることによって得てもよい。
式(Id)(R11はC1〜6アルキルアミノスルホニル又はC1〜6アリールアミノスルホニルである)の化合物は、化合物(Id)(R11はアミノ基である)をC1〜6アルキルスルホニルクロリド又はC1〜6アリールスルホニルクロリドと当業者に既知の慣用方法に従って反応させることによって得てもよい。化合物(Id)(R10はC1〜6アルキルアミノスルホニル又はC1〜6アリールアミノスルホニルである)は同様にHulin,B.ら、J.Med.Chem.1992、35、1853−1864に従って得てもよい。
F.さらに本発明の別の実施形態によれば、以下、化合物(Ie)と呼ぶ一般式(I)の化合物は、別段の記載がない限り、
− R1、R3、R12a、R12b、R13a、R13b、A1及びA3、r及びz、並びに但書きは一般式(I)の化合物について定義の通りであり、
− R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Cl又は塩素原子であり、
− R10はC1〜4アルキルであり、好ましくは、R10はメチルであり、
− R11は−CH2−NR17R18であり、
いくつかの反応ステップ後、化合物(XIIIbis)(Q’=COOR’、rは0に等しく、zは1に等しく、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)から出発してスキーム14で示した通りに得てもよい。
− R1、R3、R12a、R12b、R13a、R13b、A1及びA3、r及びz、並びに但書きは一般式(I)の化合物について定義の通りであり、
− R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Cl又は塩素原子であり、
− R10はC1〜4アルキルであり、好ましくは、R10はメチルであり、
− R11は−CH2−NR17R18であり、
いくつかの反応ステップ後、化合物(XIIIbis)(Q’=COOR’、rは0に等しく、zは1に等しく、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)から出発してスキーム14で示した通りに得てもよい。
スキーム14では、R’はC1〜4アルキル、好ましくはメチルであり、Xはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子である。
以下、スキーム14のステップ(xxi)、(xxii)及び(xxiii)にそれぞれ言及する。
− ステップ(xxi):中間体(XIIIbis)を水素化ホウ素リチウムなどの還元剤と当業者に既知の慣用方法に従って反応させて中間体(XIX)を得る。
− ステップ(xxii):式(XIX)のアルコールを塩化メタンスルホニルと塩基の存在下で反応させ、次いでHNR17R18と当業者に既知の慣用方法に従って反応させることにより中間体(XX)を得る。
− ステップ(xxi):中間体(XIIIbis)を水素化ホウ素リチウムなどの還元剤と当業者に既知の慣用方法に従って反応させて中間体(XIX)を得る。
− ステップ(xxii):式(XIX)のアルコールを塩化メタンスルホニルと塩基の存在下で反応させ、次いでHNR17R18と当業者に既知の慣用方法に従って反応させることにより中間体(XX)を得る。
別法として、式(XIX)のアルコールを式HNR17R18(R17及びR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、窒素に隣接したアルキレンの1個のメチレンはピロリドン中などのカルボニルで置き換えられている)のアミドとパラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエンなどの溶媒中で反応させて中間体(XX)を得る。
− ステップ(xiii):次いで中間体(XX)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bと本明細書で上記ステップ(xvi)について記載の条件に従って反応させて化合物(Ie)を得る。
− ステップ(xiii):次いで中間体(XX)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bと本明細書で上記ステップ(xvi)について記載の条件に従って反応させて化合物(Ie)を得る。
好ましくは、スキーム14で表した反応は式(XI)(A1はCHである)の化合物に適用する。
さらに本発明の別の実施形態によれば、一般式(Id)の化合物は化合物(XIII)からスキーム15で記載の通りに得ることができる。
式(XIII)の化合物の式(Id)の化合物への変換は、1つ又は複数のステップでR4’、R5’、A1及びQ基の性質に応じた種々の反応条件下、ステップ(iiia)、(iiib)、(iiic)、(iiid)及び(iiie)で以下に記載の条件に従って実施できる。
− ステップ(iiia):式(XIII)の中間体(A1はCHであり、R4’又はR5’は−O−CH2−フェニルである)を中間体(XIII)(R4’又はR5’は−OHである)と同じ一般式の中間体に、触媒、例えば木炭上パラジウム(Pd/C又はPd(OH)2/C)を使用し、メタノール又はエタノールの存在下、水素雰囲気下で変換してもよい。
− ステップ(iiib):中間体(XIII)(A1はCHであり、R4’又はR5’はOHである)を中間体(XIII)(A1はCHであり、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)に、それぞれ一般式−Y−(CH2)n−Cl又はY−(CH2)m−Cl(Yはフッ素を除くハロゲンである)のジ−ハロアルカンと塩基の存在下で反応させることにより変換してもよい。好ましくは、Yは臭素原子である。この反応は、WalshらによりJ.Med.Chem.1989、32、105で記載の方法に従って実施してもよい。
− ステップ(iiic):中間体(XIII)(A1はCHであり、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)をそれぞれHNR12aR12b又はHNR13aR13bとトリエチルアミン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒としてのアセトニトリル又はアセトン中で反応させて式(Id)の化合物を得てもよい。この反応は、当業者に既知の慣用方法に従って実施してもよい。
− ステップ(iiid):中間体(XIII)(A1は窒素原子であり、R4’又はR5’はハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子である)をそれぞれ式HO−L(Lは本明細書で上記定義の通りである)のアミノアルコール、好ましくは式HO−(CH2)n−NR12aR12b又はHO−(CH2)m−NR13aR13bのアミノアルコールと当業者に既知の慣用方法に従って反応させて化合物(Id)を得る。別法として、カリウムt−ブチレート、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの塩基をジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒と、パラジウム系又は銅系触媒の存在下で、Penningら、J.Med.Chem.2000、43、721で記載の方法に従って加えてもよい。
− ステップ(iiie):中間体(XIII)(A1はCHであり、R4’又はR5’はヒドロキシ基である)をそれぞれ式HO−L(Lは本明細書で上記定義の通りである)のアミノアルコール、好ましくは式HO−(CH2)n−NR12aR12b又はHO−(CH2)m−NR13aR13bのアミノアルコールと当業者に既知の慣用方法に従って反応させて化合物(Id)を得る。
別法として、ジエチルアゾジカルボキシレートをトリフェニルホスフィンの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で使用してもよい。
別法として、一般式(Id)の化合物を化合物(XIIIbis)から、スキーム15で記載のステップ(iiia)、(iiib)、(iiic)、(iiid)及び(iiie)に従って得てもよい。
G.さらに本発明の別の実施形態によれば、以下、化合物(Id)と呼ぶ一般式(I)の化合物は、別段の記載がない限り、
− R1、R3、R12a、R12b、R13a、R13b、A1及びA3、r及びz、並びに但書きは一般式(I)の化合物について定義の通りであり、
− R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Cl又は塩素原子であり、
− R10は−CH2−NR15R16であり、
− R11はH又はC1〜4アルキルであり、好ましくは、R11はメチルであり、
いくつかの反応ステップ後、化合物(XIII)(Qはヒドロキシ基又は塩素原子であり、wは0に等しく、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)から出発してスキーム16で示した通りに得てもよい。
− R1、R3、R12a、R12b、R13a、R13b、A1及びA3、r及びz、並びに但書きは一般式(I)の化合物について定義の通りであり、
− R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Cl又は塩素原子であり、
− R10は−CH2−NR15R16であり、
− R11はH又はC1〜4アルキルであり、好ましくは、R11はメチルであり、
いくつかの反応ステップ後、化合物(XIII)(Qはヒドロキシ基又は塩素原子であり、wは0に等しく、R4’は−O−(CH2)n−Clであり、又はR5’は−O−(CH2)m−Clである)から出発してスキーム16で示した通りに得てもよい。
以下、スキーム16のステップ(xxiv)、(xxv)及び(xxvi)にそれぞれ言及する。
− ステップ(xxiv):中間体(XIII)(Qはヒドロキシ基である)を酸化剤と当業者に既知の慣用方法に従って反応させて、式(XXI)の中間体を得る。別法として、式(XIII)(Qは塩素原子である)の中間体を無水トリメチルアミンN−オキシドと、ジクロロメタン及びジメチルスルホキシドなどの溶媒の混合物中で反応させて式(XXI)の中間体を得てもよい。
− ステップ(xxv):式(XXI)の化合物をHNR15R16と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中当業者に既知の慣用方法に従って反応させることによって中間体(XIIIa)を得る。
− ステップ(xxvi):次いで中間体(XIIIa)をHNR12aR12b又はHNR13aR13bとスキーム15の上記ステップ(iii)について記載の条件に従って反応させて化合物(Id)を得る。
別段の記載がない限り、スキーム9から16で表した化合物の好ましい基、より好ましい及び最も好ましいR1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12a、R12b、R13a、R13b、R15、R16、R17、R18基は、一般式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りである。
H.別の実施形態によれば、一般式(I)の一部の化合物は官能基の変換によって調製してもよい。
一般式(If)の化合物は、中間体(XIII)(A1、A3、R1、R2、R3、R4’、R5’、w及びtは、式(I)の化合物について本明細書で上記定義されており、QはClであり、R11は水素である)からスキーム17のステップ(xxvii)に従って得てもよい。
以下、スキーム17のステップ(xxvii)に言及する。
− ステップ(xxvii):式(XIII)の化合物をN−ブロモスクシンイミドなどのハライド放出剤とアセトニトリルなどの溶媒中で反応させて、式(If)の化合物を得る。
特定の実施形態では、本発明は、式(VII)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はNであり、
A2は、O又はSであり、
Y”は、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1〜4アルコキシであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、O−CH2−フェニル;又は−O−(CH2)n−Cl又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5’は、水素、ハロゲン、−O−CH2−フェニル、−O−(CH2)m−Cl又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R12a及びR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13a及びR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
但し、R5’が水素である場合、R4’は、−O−(CH2)n−NR12aR12b、−O−(CH2)n−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、R4’が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5’は、−O−(CH2)m−NR13aR13b、−O−(CH2)m−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、
但し、式(VII)の前記化合物は、4−(3−クロロプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−クロロプロポキシ)安息香酸、塩化4−(3−クロロプロポキシ)ベンゾイル、3−(3−クロロプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸メチル、3−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸ではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はNであり、
A2は、O又はSであり、
Y”は、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1〜4アルコキシであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、O−CH2−フェニル;又は−O−(CH2)n−Cl又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5’は、水素、ハロゲン、−O−CH2−フェニル、−O−(CH2)m−Cl又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R12a及びR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13a及びR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
但し、R5’が水素である場合、R4’は、−O−(CH2)n−NR12aR12b、−O−(CH2)n−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、R4’が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5’は、−O−(CH2)m−NR13aR13b、−O−(CH2)m−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、
但し、式(VII)の前記化合物は、4−(3−クロロプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−クロロプロポキシ)安息香酸、塩化4−(3−クロロプロポキシ)ベンゾイル、3−(3−クロロプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸メチル、3−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸メチル、4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸及び4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)安息香酸ではない]に関する。
好ましくは、A1はCH又はC(CH3)である。より好ましくは、A1はCHである。
好ましくは、A2はOである。
Y”は、好ましくはヒドロキシ、塩素原子又はメトキシである。
さらに特定の実施形態では、本発明は、式(XI)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はNであり、
A3は、O又はSであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、−O−CH2−フェニル;−O−(CH2)n−Cl又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、−O−CH2−フェニル、−O−(CH2)m−Cl又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R12a及びR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13a及びR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
但し、R5’が水素である場合、R4’は、−O−(CH2)n−NR12aR12b、−O−(CH2)n−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、R4’が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5’は、−O−(CH2)m−NR13aR13b、−O−(CH2)m−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、
但し、式(XI)の前記化合物は4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド及び4−(2−クロロエトキシ)ベンズアミドではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はNであり、
A3は、O又はSであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、−O−CH2−フェニル;−O−(CH2)n−Cl又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、−O−CH2−フェニル、−O−(CH2)m−Cl又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、−O−(CH2)m−NR13aR13bの各CH2は1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R12a及びR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13a及びR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
但し、R5’が水素である場合、R4’は、−O−(CH2)n−NR12aR12b、−O−(CH2)n−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、R4’が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5’は、−O−(CH2)m−NR13aR13b、−O−(CH2)m−Cl又は−O−CH2−フェニルであり、
但し、式(XI)の前記化合物は4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド及び4−(2−クロロエトキシ)ベンズアミドではない]に関する。
好ましくは、A1はCH又はC(CH3)である。より好ましくは、A1はCHである。
好ましくは、A3はOである。
R5’がハロゲンである場合、それは好ましくは塩素原子である。
R4’がC1〜4アルコキシである場合、それは好ましくはメトキシである。
特定の実施形態では、本発明は、式(XIII)の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はC−ハロゲンであり、
A3は、O又はSであり、
Qは、水素、COOR’、−(C=O)t−NR15R16又はハロゲンであり、
R’は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−Clであり、
R5’は、水素、ヒドロキシ、−O−(CH2)m−ハロゲン、−O−CH2−フェニル又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R11は、水素、C1〜4アルキル、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、1個のアミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく;或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
wは、0又は1に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
mは、2、3又は4に等しい整数であり、
但し、
R5’がO−CH2−フェニルである場合、R4’はハロゲンであり、
化合物(XIII)は、4−(2−オキサゾリルフェノール)、4−(4−クロロメチルオキサゾール−2−イル)フェノール;4−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)フェノール、2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸エチル、2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[2−(メトキシカルボニル)−エチル]−1,3−チアゾール;4−(5−エチル−2−チアゾリル)フェノール及び4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)フェノールではない]に関する。
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はC−ハロゲンであり、
A3は、O又はSであり、
Qは、水素、COOR’、−(C=O)t−NR15R16又はハロゲンであり、
R’は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−Clであり、
R5’は、水素、ヒドロキシ、−O−(CH2)m−ハロゲン、−O−CH2−フェニル又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R11は、水素、C1〜4アルキル、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、1個のアミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく;或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
wは、0又は1に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
mは、2、3又は4に等しい整数であり、
但し、
R5’がO−CH2−フェニルである場合、R4’はハロゲンであり、
化合物(XIII)は、4−(2−オキサゾリルフェノール)、4−(4−クロロメチルオキサゾール−2−イル)フェノール;4−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)フェノール、2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸エチル、2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[2−(メトキシカルボニル)−エチル]−1,3−チアゾール;4−(5−エチル−2−チアゾリル)フェノール及び4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)フェノールではない]に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、式(XIIIbis)の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH又はNであり、
A3は、O又はSであり、
Q’は、水素、COOR’、ハロゲン又は−(C=O)z−NR17R18であり、
R’は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R1は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4’は、水素であり、
R5’は、水素、ハロゲン、−O−(CH2)m−ハロゲン又は−O−(CH2)mNR13aR13bであり、
R10は、C1〜4アルキル又は−(C=O)t−NR15R16であり、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
tは、0又は1に等しい整数であり、
mは、2、3又は4に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0又は1に等しい整数である]に関する。
[式中、
A1は、CH又はNであり、
A3は、O又はSであり、
Q’は、水素、COOR’、ハロゲン又は−(C=O)z−NR17R18であり、
R’は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R1は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4’は、水素であり、
R5’は、水素、ハロゲン、−O−(CH2)m−ハロゲン又は−O−(CH2)mNR13aR13bであり、
R10は、C1〜4アルキル又は−(C=O)t−NR15R16であり、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
tは、0又は1に等しい整数であり、
mは、2、3又は4に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0又は1に等しい整数である]に関する。
さらに別のさらなる特定の態様では、本発明は、式(Ie)の化合物
[式中、A1、A3、R1、R3、R4、R5、R10、R17、R18及び但書きは、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りである]に関する。
[式中、A1、A3、R1、R3、R4、R5、R10、R17、R18及び但書きは、式(I)の化合物について本明細書で上記定義の通りである]に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、
4−(4−クロロブトキシ)ベンズアミド;
3−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミド;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−4−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール;
2−[4−(4−クロロブトキシ)フェニル]−4−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチル;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(4−クロロブトキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[3−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)ピペリジン;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)モルホリン;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピルアセトアミド;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)アゼパン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾール;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(4−フルオロベンジル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル}カルボニル}−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
N−ベンジル−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル}−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)モルホリン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−シクロペンチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチル;
{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチル;
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチル;
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(5S)−1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピロリジン−2−オン;
メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル;
1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2,6−ジメチル−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−メトキシ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル安息香酸;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイル;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンゾイル;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンゾイル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾール;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
5−ブロモ−4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
1−({5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル)モルホリン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボアルデヒド;
N−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチル;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノール;及び
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
からなる群から選択される合成中間体に関する。
4−(4−クロロブトキシ)ベンズアミド;
3−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミド;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−4−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール;
2−[4−(4−クロロブトキシ)フェニル]−4−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチル;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(4−クロロブトキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[3−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)ピペリジン;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)モルホリン;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピルアセトアミド;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)アゼパン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾール;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(4−フルオロベンジル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル}カルボニル}−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
N−ベンジル−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル}−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)モルホリン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−シクロペンチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチル;
{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチル;
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチル;
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(5S)−1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピロリジン−2−オン;
メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル;
1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2,6−ジメチル−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−メトキシ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル安息香酸;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイル;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンゾイル;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンゾイル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾール;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
5−ブロモ−4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
1−({5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル)モルホリン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボアルデヒド;
N−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチル;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノール;及び
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
からなる群から選択される合成中間体に関する。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を調製するための式(XIII)又は(XIIIbis)の合成中間体の使用に関する。
本発明による式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、種々の医学的障害に有用であることが今回見出された。
例えば、本発明による化合物は、軽度認識障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認識力障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠覚醒障害、ナルコレプシー及び/又は肥満を含む中枢神経系の疾患又は病態を治療及び予防するのに有用である。
さらに、本発明による化合物は単独で又は抗癲癇薬(AED)と組み合わせて、癲癇、発作又は痙攣の治療に有用であり得る。H3受容体リガンドとAEDとの組合せは、低下した不眠、鎮静又は認識の問題などの副作用が軽減した効能について追加的相乗効果を生み出し得ることが文献から知られている。
さらに、一般式(I)の化合物は単独で又はヒスタミンH1受容体アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー障害の治療にも使用できる。
本発明の特定の実施形態では、一般式(I)の化合物は単独で又はムスカリン性受容体リガンド、特にムスカリン性M2受容体アンタゴニストと組み合わせて、認識力障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
特に、NOドナー特性を示す一般式(I)の化合物は単独で又は酸化窒素(NO)放出剤と組み合わせて、認知障害の治療に有用であり得る。
一般式(I)の化合物は、睡眠過剰及びナルコレプシーなどの睡眠覚醒及び目ざめ/不眠障害の治療にも使用し得る。
通常、一般式(I)の化合物は、認識関連障害のすべてのタイプの治療に使用できる。
好ましくは、一般式(I)の化合物は、軽度認識障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患の認知障害の治療、並びに注意欠陥多動性障害の治療に使用できる。
別の好ましい実施形態では、一般式(I)の化合物は、統合失調症などの精神病性障害の治療、又は肥満などの摂食障害の治療、又は炎症及び疼痛の治療、又は不安、ストレス及び鬱病の治療、又は心血管障害、例えば心筋梗塞の治療にも使用できる。
さらなる態様では、本発明による式(I)の化合物は医薬品として使用できる。
特定の実施形態では、本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠覚醒障害、認知障害、ナルコレプシー、睡眠過剰、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心血管障害、炎症及び疼痛の治療及び予防用の医薬品を製造するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
好ましくは、本発明は、軽度認識障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患の認知障害の治療、並びに注意欠陥多動性障害の治療用の医薬品を製造するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本発明の方法は、上記の状態又は障害に罹患している哺乳動物(好ましくはヒト)に本発明による化合物をその障害又は状態を緩和又は予防するのに十分な量で投与することを含む。
化合物は、限定するものではないが、単位剤形当たり活性成分を3から3000mg含有するものを含む、任意の適切な単位剤形で好都合に投与する。
本明細書で使用する用語「治療」は、治癒的治療及び予防的治療を含む。
「治癒的」は、障害又は状態の現在の症状の発現の治療での効能を意味する。
「予防的」は、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
本明細書で使用する表現「認識力障害」は、知覚、学習及び推理、又は他の表現では、情報を選択的に取得し、保存し、思い出す生理学的(精神的/神経的)プロセスを包含する認識の混乱を指す。
本明細書で使用する表現「注意欠陥多動性障害」(ADHD)は、不注意、過活動、衝動性又はこれらの組合せを伴う問題を指す。これらの問題をADHDと診断するためには、それらがその小児の年齢及び発達の正常な範囲を逸脱していなければならない。用語「注意欠陥障害」(ADD)も同じ障害に対して一般に使用される。
本明細書で使用する表現「アルツハイマー病」(AD)は、脳における、誤った位置のタンパク質で構成された異常な塊(アミロイドプラーク)及び線維の絡んだ束(神経原線維濃縮体)を特徴とする進行性の神経変性疾患である。年齢はADの最も重要な危険因子であり、この疾患を有する人の数は65歳を超えると5年毎に2倍になる。早発型(家族性)ADを引き起こす3つの遺伝子が発見されている。アミロイドタンパク質の過剰蓄積を引き起こすその他の遺伝的突然変異は、加齢性(散発性)ADと関連する。ADの症状には、記憶力劣化、言語劣化、視覚情報を知的に処理する能力の障害、判断力不足、混乱、情動不安及び気分変動がある。最終的に、ADは、認識力、人格及び人体機能能力を破壊する。健忘及び集中力喪失を含むADの早期症状は加齢の自然な徴候と似ているので、しばしば見落とされる。
本明細書で使用する表現「パーキンソン病」(PD)は、ドーパミン産生脳細胞の喪失の結果である運動系障害と呼ばれる一群の状態を指す。PDの4つの主要な症状は、手、腕、足、顎及び顔の振戦又は震え;手足及び胴部の硬直又はこわばり;運動緩徐、又は動きの緩慢さ;並びに姿勢の不安定性、又はバランス及び調整の障害である。これらの症状がより著しくなると、患者は、歩行、会話又はその他の単純な仕事を完了するのが困難になり得る。PDは通常、50歳を超えた人を襲う。PDの早期症状は微細であり、徐々に発生する。一部の人では、この疾患は他の人よりも急速に進行する。この疾患が進行するに従い、大多数のPD患者を襲う震え又は振戦は、日常動作を妨げ始め得る。その他の症状には、抑鬱及び他の情緒変化;嚥下、咀嚼及び話すことの困難さ;泌尿器系の問題又は便秘;肌の不調;及び睡眠の中断がある。
本明細書で使用する表現「ダウン症候群」は、通常第21染色体の過剰コピーによる染色体異常を指す。この症候群は、常にではないが通常、精神遅滞及びその他の状態をもたらす。用語「精神遅滞」は、18歳前に発生する適応行動の不足を伴う平均未満の一般的知的機能を指す。
本明細書で使用する用語「軽度認識障害」は、通常の老化と早期アルツハイマー病との間の認知障害の移行段階を指す。記憶の障害があるが、その他はよく機能しており、認知症の臨床基準は満たしていない個人の臨床状態を特に指す。
本明細書で使用する用語「肥満」は、30kg/m2を超える肥満度指数(BMI)を指す。
本明細書で使用する用語「認知症」は、脳機能の進行性の障害を含む一群の症状を指す。米国老年医学会議は認知症を、衰退する精神的能力、特に記憶の状態と呼ぶ。人がかつてできたこと、例えば、小切手帳を保持すること、自動車を安全に運転すること、又は献立を立てることをするのに問題が出てくる。彼又は彼女は、妥当な語を見つけるのがしばしば問題になり、一度にしなければならないことが多すぎると混乱するようになり得る。認知症を有する人はまた、人格が変化することがあり、攻撃的になり、被害妄想的になり、又は鬱状態になる。
本明細書で使用する用語「統合失調症」は、6カ月超続く、思考、認知、注意、情動、行動及びコミュニケーションにおける混乱を特徴とする一群の精神病性障害を指す。それは、人が、現実の経験と非現実の経験とを区別すること、論理的に思考すること、他人に対して正常な情緒反応を有すること、及び社会的状況で正常に行動することを困難にする疾患である。
本明細書で使用する用語「不安」は、懸念又は恐怖の感情を指す。不安はしばしば、攣縮又は震え、筋肉の緊張、頭痛、発汗、口内乾燥、嚥下困難及び/又は腹痛を含む身体症状を伴う。
本明細書で使用する用語「ナルコレプシー」は、制御できない睡気及び頻繁な昼間の睡眠を伴う睡眠障害を指す。
本明細書で使用する用語「鬱病」は、気分の混乱を指し、正常な日常活動に興味又は喜びを失うことを特徴とする。鬱病の人は、一度に数週間、数カ月又は数年間さえ「落ち込み」を感じることがある。以下の症状のいくつかは鬱病の症状であることがある:持続的な悲しい、不安な又は「空虚な」気分;絶望、悲観の感情;罪、無価値、無力の感情;性行動を含め、かつて楽しんだ趣味及び活動への興味又は喜びの喪失;エネルギーの衰え、疲労、「鈍化する」こと;集中、想起、決断の困難さ;不眠、早朝覚醒又は寝過ごし;食欲喪失及び/若しくは体重減少又は過食及び体重増加;死又は自殺の思考;自殺未遂;情動不安、興奮性;治療に応答しない持続性の身体症状、例えば頭痛、消化障害及び慢性疼痛。
本明細書で使用する用語「癲癇」は、脳にある神経細胞又はニューロンのクラスターが異常な信号を出すことがある脳障害を指す。癲癇では、ニューロン活性の正常なパターンが乱され、奇異な感覚、感情及び行動、時には痙攣、筋痙攣及び意識喪失を引き起こす。癲癇は多くの原因が考えられる障害である。ニューロン活性の正常なパターンを乱すものすべて、病気から脳損傷、異常な脳発達は、発作につながり得る。癲癇は、脳の神経経路の異常、神経伝達物質と呼ばれる神経情報伝達物質の不均衡、又はこれらの要因のある組合せが原因で発現し得る。発作を有することは、その人が癲癇を有することを必ずしも意味するものではない。2回以上の発作を有する場合のみ、彼又は彼女は癲癇を有すると考えられる。
本明細書で使用する用語「発作」は、脳のニューロンの集団の無秩序、同調性及び律動性の発火による行動の一過性の変化を指す。
本明細書で使用する用語「偏頭痛」は、強さ、頻度及び持続時間が大きく変化する頭痛の反復性の発作を特徴とする障害を意味する。偏頭痛の疼痛は、頭の一領域における強い脈動性又は拍動性の疼痛としてしばしば表現される。光及び音に対する極度な過敏性、悪心、並びに嘔吐をしばしば伴う。一部の人は、偏頭痛の開始を予測できる。なぜなら、「前兆」、閃光、ジグザグの線又は視覚の一時的喪失として出現する視覚の乱れが先行するからである。偏頭痛を有する人は、食物又は睡眠の不足、光への曝露、ホルモンの異常(女性のみ)により引き起こされた反復性の発作を有する傾向がある。不安、ストレス又はストレス後の弛緩も引き金となり得る。長年、科学者は、偏頭痛が頭の血管の拡張及び収縮と関連すると考えていた。研究者は現在、偏頭痛は、脳のある細胞集団の活性を制御する遺伝子の遺伝性の異常が原因であると考えている。国際頭痛学会(International Headache Society:IHS、1988)は、偏頭痛の主要なタイプとして、前兆を有する偏頭痛(古典的偏頭痛)と前兆なしの偏頭痛(普通型偏頭痛)に分類している。
当然のことながら、上記の適応症の任意のものの活性は、特定の適応症について及び/又は臨床試験一般の設計において、当業者に既知の形で適切な臨床試験を実施することによって判定できる。
疾患の治療では、式(I)の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を有効な1日量で使用し、医薬組成物の形態で投与することができる。
したがって、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と組み合わせた有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物を調製するには、1種又は複数の式(I)の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、当業者に既知の慣用の医薬配合技術に従って医薬希釈剤又は担体とよく混合する。
適切な希釈剤及び担体は、所望の投与経路(例えば経口、直腸、非経口又は鼻腔内)に応じて、広範囲の形態であってよい。
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば経口的、非経口的、即ち静脈内、筋肉内若しくは皮下、鞘内、吸入又は鼻腔内投与できる。
経口投与に適した医薬組成物は、固体又は液体であることができ、例えば錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であることができる。
そのために、活性成分は、不活性希釈剤又は澱粉若しくはラクトースなどの非毒性の薬学的に許容できる担体と混合してもよい。場合により、これらの医薬組成物は、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、又は着色剤、又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの着香剤も含有できる。
本発明はまた、活性物質を制御された形で放出できる組成物を企図する。非経口投与に使用できる医薬組成物は、アンプル、ディスポーザブル注射筒、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は注入容器に一般に含有された水溶液又は油性溶液又は懸濁液などの慣用の形態である。
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、アセテート、シトレート又はホスフェートなどのバッファ、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどのモル浸透圧濃度調整剤も場合により含有できる。
これらの医薬形態は、薬剤師が日常使用する方法を使用して調製する。
医薬組成物の活性成分量は、広範囲の濃度内であることができ、患者の性別、年齢、体重及び病状、並びに投与方法などの種々の要因に依存する。したがって、経口投与用組成物中の式(I)の化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも0.5重量%であり、最大80重量%であることができる。
好ましい経口組成物では、1日量は式(I)の化合物3から3000ミリグラム(mg)の範囲である。
非経口投与用組成物では、存在する式(I)の化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも0.5重量%であり、最大33重量%であることができる。好ましい非経口組成物では、投与単位は、式(I)の化合物3mgから3000mgの範囲である。
1日量は式(I)の化合物の広範囲の投与単位内であることができ、一般に3から3000mgの範囲である。しかし、個人の要求に応じた特定の場合に、医師の自由裁量で特定の用量を適応できることは理解されたい。
以下の実施例は式(I)が対象とする化合物をどのように合成し得るかを例示する。これらは例示の目的のみで提供され、本発明をどのようにも制限することを意図しておらず、又はそう考えるべきではない。当業者であれば、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、以下の実施例の日常の変形及び変更をなし得ることは理解されよう。
実施例において別段の記載がない限り、化合物の特性決定は以下の方法に従って実施する。
NMRスペクトルを、Aspect3000コンピュータ及び5mm1H/13Cデュアルプローブヘッドを備えたBRUKER AC250フーリエ変換NMR分光計、又はSG Indigo2コンピュータ及び5mm形状推定1H/13C/15Nトリプルプローブヘッドを備えたBRUKER DRX400FT NMRに記録する。化合物は、ジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)又はクロロホルム−d(CDCl3)溶液中、プローブ温度313K又は300K、濃度20mg/mlで試験する。機器は、ジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)又はクロロホルム−d(CDCl3)の重水素シグナルに固定する。化学シフトは、内部標準として用いたTMSから低磁場へppmとして表した。
以下のシステムの1つを使用してHPLC分析を実施する。
− INERTSIL ODS 3 C18、DP5μm、250×4.6mmカラムを備えたAgilent1100シリーズHPLCシステム。100%の溶媒A(アセトニトリル、水、リン酸(5/95/0.001、v/v/v))から100%の溶媒B(アセトニトリル、水、リン酸(95/5/0.001、v/v/v))の勾配で6分間、100%のBで4分間保持して行う。流速は2.5ml/分に設定する。クロマトグラフィーを35℃で実施する。
− HPLC Waters Symetry C18、250×4.6mmカラムを備えたHP1090シリーズHPLCシステム。100%の溶媒A(メタノール、水、リン酸(15/85/0.001M、v/v/M))から100%の溶媒B(メタノール、水、リン酸(85/15/0.001M、v/v/M))の勾配で10分間、100%のBで10分間保持して行う。流速は1ml/分に設定する。クロマトグラフィーを40℃で実施する。
− INERTSIL ODS 3 C18、DP5μm、250×4.6mmカラムを備えたAgilent1100シリーズHPLCシステム。100%の溶媒A(アセトニトリル、水、リン酸(5/95/0.001、v/v/v))から100%の溶媒B(アセトニトリル、水、リン酸(95/5/0.001、v/v/v))の勾配で6分間、100%のBで4分間保持して行う。流速は2.5ml/分に設定する。クロマトグラフィーを35℃で実施する。
− HPLC Waters Symetry C18、250×4.6mmカラムを備えたHP1090シリーズHPLCシステム。100%の溶媒A(メタノール、水、リン酸(15/85/0.001M、v/v/M))から100%の溶媒B(メタノール、水、リン酸(85/15/0.001M、v/v/M))の勾配で10分間、100%のBで10分間保持して行う。流速は1ml/分に設定する。クロマトグラフィーを40℃で実施する。
LC/MSモードの質量分光測定を以下の通りに実施する。
HPLC条件
INERTSIL ODS 3、DP5μm、250×4.6mmカラムを備えたWATERS Alliance HPLCシステムを使用して分析を実施する。
HPLC条件
INERTSIL ODS 3、DP5μm、250×4.6mmカラムを備えたWATERS Alliance HPLCシステムを使用して分析を実施する。
100%の溶媒A(アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸(10/90/0.1、v/v/v))から100%の溶媒B(アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸(90/10/0.1、v/v/v))の勾配で7分間、100%のBで4分間保持して行う。流速は2.5ml/分に設定し、1/25のスプリットをAPIソースの直前に使用する。
MS条件
試料をアセトニトリル/水、70/30、v/vに濃度約250μg/mlで溶解させる。FINNIGAN LCQイオントラップ質量分析計を使用してAPIスペクトル(+又は−)を実施する。APCIソースを450℃で、キャピラリーヒーターを160℃で動作させる。ESIソースを3.5kVで、キャピラリーヒーターを210℃で動作させる。
試料をアセトニトリル/水、70/30、v/vに濃度約250μg/mlで溶解させる。FINNIGAN LCQイオントラップ質量分析計を使用してAPIスペクトル(+又は−)を実施する。APCIソースを450℃で、キャピラリーヒーターを160℃で動作させる。ESIソースを3.5kVで、キャピラリーヒーターを210℃で動作させる。
DIP/EIモードの質量分光測定を以下の通りに実施する。プローブを50℃から250℃で5分間加熱することにより試料を蒸発させる。FINNIGAN TSQ700タンデム四重極型質量分析計を使用してEI(電子衝撃)スペクトルを記録する。ソースの温度は150℃に設定する。
J&W Scientific製のスプリット/スプリットレスインジェクター及びDB−5MSフューズドシリカカラム(内径15m×0.25mm、1μm)を備えたガスクロマトグラフモデル3400(Varian)で、GC/MSモードのTSQ700タンデム四重極型質量分析計(Finnigan MAT)での質量分析測定を実施する。ヘリウム(純度99.999%)をキャリアガスとして使用する。インジェクター(CTC A200Sオートサンプラー)及び移送ラインをそれぞれ290及び250℃で動作させる。試料(1μl)をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を以下の通りにプログラムする:5分間50℃、280℃に昇温(23℃/分)し、10分間保持。TSQ700分析計を電子衝撃(EI)又は化学イオン化(CI/CH4)モード(質量範囲33〜800、スキャン時間1.00秒)で動作させる。ソースの温度は150℃に設定する。
比旋光度をPerkin−Elmer341偏光計で記録する。回転角度を25℃、メタノール中1%溶液、589nmで記録する。一部の分子については、溶解性の問題のため、溶媒はジクロロメタン又はジメチルスルホキシドである。
融点は、Buchi535又は545Tottoli型融点測定器で判定し、補正はせず、又は開始温度によりPerkin Elmer DSC7で判定する。
シリカゲル60Merck、粒径15〜40μm、商品番号1.15111.9025で、Novasep軸方向圧縮カラム(内径80mm)、流速70から150ml/分を使用して分取クロマトグラフィー分離を実施する。シリカゲルと溶媒混合物の量は個々の手順で記載の通りである。
DAICEL Chiralpak AD 20μm、100*500mmカラムで、低級アルコールの種々の混合物及びC5からC8の直鎖状、分枝状又は環状アルカンを用いる施設内装置を使用し、±350ml/分で分取キラルクロマトグラフィー分離を実施する。溶媒混合物は個々の手順で記載の通りである。
マイクロ波照射が必要な実験は、CEM Discover装置(CEM corporation)又はBiotage Initiator(Biotage AB)マイクロ波オーブンのいずれかで、これらの会社から販売されているフラスコ及び攪拌機を使用して実施した。
(実施例1)
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン30の合成
1.1 4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54の合成
ブタノン中の4−ヒドロキシベンズアミド(5g、36.5mmol、1当量)、炭酸カリウム(10.08g、72.9mmol、2当量)、3−クロロ−1−ブロモプロパン(4.7ml、47.4mmol、1.3当量)の混合物を48時間攪拌還流させる。次いで溶媒を真空除去し、残渣をヘキサン中で磨砕し、濾過する。固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(6.8g)が白色の固体として得られる。
収率:87%。
LC−MS(MH+):214/216。
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン30の合成
1.1 4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54の合成
ブタノン中の4−ヒドロキシベンズアミド(5g、36.5mmol、1当量)、炭酸カリウム(10.08g、72.9mmol、2当量)、3−クロロ−1−ブロモプロパン(4.7ml、47.4mmol、1.3当量)の混合物を48時間攪拌還流させる。次いで溶媒を真空除去し、残渣をヘキサン中で磨砕し、濾過する。固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(6.8g)が白色の固体として得られる。
収率:87%。
LC−MS(MH+):214/216。
1.2 4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57の合成
プロピオニトリル(45ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(1.9g、8.9mmol、1当量)、1,3−ジクロロ−プロパン−2−オン(1.13g、8.9mmol、1当量)の混合物を48時間攪拌還流させる。次いで溶媒を真空除去し、シリカゲルでジクロロメタンと共に濾過する。ジクロロメタンを真空蒸発させると、4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(2.1g)が白色の固体として得られる。
収率:83%。
LC−MS(MH+):286/288/290。
プロピオニトリル(45ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(1.9g、8.9mmol、1当量)、1,3−ジクロロ−プロパン−2−オン(1.13g、8.9mmol、1当量)の混合物を48時間攪拌還流させる。次いで溶媒を真空除去し、シリカゲルでジクロロメタンと共に濾過する。ジクロロメタンを真空蒸発させると、4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(2.1g)が白色の固体として得られる。
収率:83%。
LC−MS(MH+):286/288/290。
1.3 1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン30の合成
アセトニトリル(5ml)中の4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(0.172g、0.6mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(0.018g、0.12mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(0.373g、2.7mmol、4.5当量)及び2−メチルピロリジンの混合物を室温で72時間攪拌する。次いでピペリジン(0.05g、0.6mmol、1当量)を加え、混合物を80℃で終夜攪拌する。次いで揮発分を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン30が淡黄色の油として得られる。
収率:42%。
LC−MS(MH+):384。
アセトニトリル(5ml)中の4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(0.172g、0.6mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(0.018g、0.12mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(0.373g、2.7mmol、4.5当量)及び2−メチルピロリジンの混合物を室温で72時間攪拌する。次いでピペリジン(0.05g、0.6mmol、1当量)を加え、混合物を80℃で終夜攪拌する。次いで揮発分を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン30が淡黄色の油として得られる。
収率:42%。
LC−MS(MH+):384。
表Iの化合物29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、54、56、57、58、59、60、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、84、85、86、94、118、119、120、125、129、130、138及び146は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例2)
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン61の合成
2.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60の合成
4−(3−クロロ−プロポキシ)−ベンズアミド(0.5g、2.34mmol、1当量)及び2−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(0.7ml、5.62mmol、2.4当量)のエタノール(5ml)溶液を110℃、密封管中で24時間加熱する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)で精製すると、0.7gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60が淡黄色の固体として得られる。
収率:96%。
LC−MS(MH+):309/311。
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン61の合成
2.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60の合成
4−(3−クロロ−プロポキシ)−ベンズアミド(0.5g、2.34mmol、1当量)及び2−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(0.7ml、5.62mmol、2.4当量)のエタノール(5ml)溶液を110℃、密封管中で24時間加熱する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)で精製すると、0.7gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60が淡黄色の固体として得られる。
収率:96%。
LC−MS(MH+):309/311。
2.2 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノールax6lの合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60(390mg、1.26mmol、1当量)及びメタノール(165μl、4.08mmol、1.8当量)のテトラヒドロフラン(13ml)溶液を水素化ホウ素リチウム(49mg、2.27mmol、1.8当量)で処理し、混合物を70℃で1時間攪拌する。0℃に冷却後、混合物を1Nの塩酸水溶液(1ml)で滴状に処理する。次いで混合物を2Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(pH10)にし、酢酸エチルで抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、330mgの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノールax61が黄色の固体として得られる。
収率:93%。
LC−MS(MH+):282/284。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60(390mg、1.26mmol、1当量)及びメタノール(165μl、4.08mmol、1.8当量)のテトラヒドロフラン(13ml)溶液を水素化ホウ素リチウム(49mg、2.27mmol、1.8当量)で処理し、混合物を70℃で1時間攪拌する。0℃に冷却後、混合物を1Nの塩酸水溶液(1ml)で滴状に処理する。次いで混合物を2Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(pH10)にし、酢酸エチルで抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、330mgの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノールax61が黄色の固体として得られる。
収率:93%。
LC−MS(MH+):282/284。
2.3 1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン61の合成
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノールax6l(330mg、1.21mmol、1当量)及びトリエチルアミン(187μl、1.33mmol、1.1当量)のジクロロメタン(25ml)溶液を0℃(氷浴)に冷却し、塩化メタンスルホニル(103μl、1.33mmol、1.1当量)で滴状に処理する。混合物を1時間0℃で攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液20mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。油性の残渣をアセトニトリル(25ml)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(18mg、0.12mmol、0.1当量)及びピペリジン(360μl、3.64mmol、3当量)で処理する。混合物を22℃で1時間攪拌し、次いで90℃(油浴)で終夜加熱する。冷却後、混合物を1Nの塩化水素水溶液10mlに注ぎ、エーテルで抽出する。次いで3Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより水相を塩基性(pH10)にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、オレンジ色の油310mgを得る。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98:1.8:0.2)で精製すると、60mgの1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン61が淡黄色の油として得られる。
収率:12%。
LC−MS(MH+):398。
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノールax6l(330mg、1.21mmol、1当量)及びトリエチルアミン(187μl、1.33mmol、1.1当量)のジクロロメタン(25ml)溶液を0℃(氷浴)に冷却し、塩化メタンスルホニル(103μl、1.33mmol、1.1当量)で滴状に処理する。混合物を1時間0℃で攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液20mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。油性の残渣をアセトニトリル(25ml)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(18mg、0.12mmol、0.1当量)及びピペリジン(360μl、3.64mmol、3当量)で処理する。混合物を22℃で1時間攪拌し、次いで90℃(油浴)で終夜加熱する。冷却後、混合物を1Nの塩化水素水溶液10mlに注ぎ、エーテルで抽出する。次いで3Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより水相を塩基性(pH10)にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、オレンジ色の油310mgを得る。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98:1.8:0.2)で精製すると、60mgの1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン61が淡黄色の油として得られる。
収率:12%。
LC−MS(MH+):398。
(実施例3)
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール55の合成
3.1 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルax62の合成
4−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(4.32ml、37.44mmol、2当量)を4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド(4g、18.72mmol、1当量)のプロピオニトリル(50ml)溶液に加える。混合物を48時間加熱還流させる。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(溶離液:酢酸エチル)で精製すると、2.8gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルax62が茶色の油として得られる。
収率:50%。
LC−MS(MH+):310/312。
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール55の合成
3.1 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルax62の合成
4−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(4.32ml、37.44mmol、2当量)を4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド(4g、18.72mmol、1当量)のプロピオニトリル(50ml)溶液に加える。混合物を48時間加熱還流させる。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(溶離液:酢酸エチル)で精製すると、2.8gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルax62が茶色の油として得られる。
収率:50%。
LC−MS(MH+):310/312。
3.2 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸ax63の合成
水酸化リチウム水和物(0.76g、18.11mmol、2当量)の水(10ml)溶液を{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルax62(2.8g、9.06mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に加える。混合物を室温で1時間攪拌する。次いで混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル(2×75ml)で抽出する。水層を6Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、2.1gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸ax63が茶色の固体として得られる。
収率:81%。
LC−MS(MH+):296/298。
水酸化リチウム水和物(0.76g、18.11mmol、2当量)の水(10ml)溶液を{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルax62(2.8g、9.06mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に加える。混合物を室温で1時間攪拌する。次いで混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル(2×75ml)で抽出する。水層を6Nの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、2.1gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸ax63が茶色の固体として得られる。
収率:81%。
LC−MS(MH+):296/298。
3.3 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾールax64の合成
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール4−イル}酢酸ax63(0.5g、1.69mmol、1当量)のジクロロメタン(50ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.025g、0.19mmol、0.11当量)及び塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.357g、1.86mmol、1.1当量)を加える。この溶液にピロリジン(0.29ml、3.38mmol、2当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去すると、0.51gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾールax64が淡黄色の油として得られる。
収率:86%。
LC−MS(MH+):349/351。
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール4−イル}酢酸ax63(0.5g、1.69mmol、1当量)のジクロロメタン(50ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.025g、0.19mmol、0.11当量)及び塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.357g、1.86mmol、1.1当量)を加える。この溶液にピロリジン(0.29ml、3.38mmol、2当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去すると、0.51gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾールax64が淡黄色の油として得られる。
収率:86%。
LC−MS(MH+):349/351。
3.4 2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール52の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾールax64(0.51g、1.46mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液にヨウ化ナトリウム(0.022g、0.15mmol、0.1当量)及び2−メチルピロリジン(0.25ml、2.92mmol、2当量)を加える。混合物を終夜攪拌還流させる。混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95:4.5:0.5)で精製すると、0.29gの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール52が黄色の油として得られる。
収率:50%。
LC−MS(MH+):398。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾールax64(0.51g、1.46mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液にヨウ化ナトリウム(0.022g、0.15mmol、0.1当量)及び2−メチルピロリジン(0.25ml、2.92mmol、2当量)を加える。混合物を終夜攪拌還流させる。混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95:4.5:0.5)で精製すると、0.29gの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール52が黄色の油として得られる。
収率:50%。
LC−MS(MH+):398。
表Iの化合物80、81、128、132、133、134及び135は、同様の実験条件に従って合成できる。
3.5 2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール55の合成
水素化ホウ素ナトリウム(0.05g、1.21mmol、2.4当量)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液に2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール52(0.2g、0.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を加える。混合物を0℃(氷浴)に冷却し、ヨウ素(0.13g、0.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下する。気体の放出が停止したら、混合物を終夜加熱還流させる。メタノールを混合物に0℃で完全に溶解するまで加える。溶媒を真空除去して白色の固体を得る。固体を水酸化カリウムの20%メタノール溶液に溶解させ、混合物を60℃で10時間加熱する。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニアの勾配)で精製すると、0.03gの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール55がオレンジ色の油として得られる。
収率:16%。
LC−MS(MH+):384。
水素化ホウ素ナトリウム(0.05g、1.21mmol、2.4当量)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液に2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール52(0.2g、0.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を加える。混合物を0℃(氷浴)に冷却し、ヨウ素(0.13g、0.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下する。気体の放出が停止したら、混合物を終夜加熱還流させる。メタノールを混合物に0℃で完全に溶解するまで加える。溶媒を真空除去して白色の固体を得る。固体を水酸化カリウムの20%メタノール溶液に溶解させ、混合物を60℃で10時間加熱する。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニアの勾配)で精製すると、0.03gの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール55がオレンジ色の油として得られる。
収率:16%。
LC−MS(MH+):384。
表Iの化合物82は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例4)
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)47の合成
4.1 4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノールax65の合成
PCT特許出願WO03/097047で記載の方法に従って調製した4−{4−[(2−クロロメチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノール(1.7g、8.1mmol)を2−メチルピロリジン(0.88ml、8.9mmol)と炭酸カリウム(2.24g、16.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.12g、0.81mmol)の存在下、還流アセトニトリル(50ml)中で反応させる。20時間後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア94:5.4:0.6)で精製すると、1.3gの化合物ax65が得られる。
収率:62%。
LC−MS(MH+):259。
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)47の合成
4.1 4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノールax65の合成
PCT特許出願WO03/097047で記載の方法に従って調製した4−{4−[(2−クロロメチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノール(1.7g、8.1mmol)を2−メチルピロリジン(0.88ml、8.9mmol)と炭酸カリウム(2.24g、16.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.12g、0.81mmol)の存在下、還流アセトニトリル(50ml)中で反応させる。20時間後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア94:5.4:0.6)で精製すると、1.3gの化合物ax65が得られる。
収率:62%。
LC−MS(MH+):259。
4.2 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾールax66の合成
アセトン(1.25ml)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.7mmol、2当量、11.5mg)、炭酸カリウム(0.7mmol、2当量、98mg)及び4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノールax65(0.35mmol、1当量、91.5mg)を56℃で終夜攪拌する。次いで混合物を濾過し、アセトン(2×500μl)で洗浄し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン3.5mlに溶解させ、水(2×3.5ml)で2回、最後にブライン(3.5ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を次のステップで直接使用する。
LC−MS(MH+):335/337。
アセトン(1.25ml)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.7mmol、2当量、11.5mg)、炭酸カリウム(0.7mmol、2当量、98mg)及び4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノールax65(0.35mmol、1当量、91.5mg)を56℃で終夜攪拌する。次いで混合物を濾過し、アセトン(2×500μl)で洗浄し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン3.5mlに溶解させ、水(2×3.5ml)で2回、最後にブライン(3.5ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を次のステップで直接使用する。
LC−MS(MH+):335/337。
4.3 2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)47の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾールax66(0.05mmol、1当量、17mg)のアセトニトリル150μL溶液を、ヨウ化ナトリウム(0.1mmol、2当量、15mg)及び2−メチルピペリジン(0.1mmol、2当量、10mg)のアセトニトリル270μl溶液に加える。次いで混合物を85℃で終夜攪拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧濃縮する。残渣を分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:0.1から5:95:0.1)で精製すると、9mgの2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)47が得られる。
LC−MS(MH+):398。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾールax66(0.05mmol、1当量、17mg)のアセトニトリル150μL溶液を、ヨウ化ナトリウム(0.1mmol、2当量、15mg)及び2−メチルピペリジン(0.1mmol、2当量、10mg)のアセトニトリル270μl溶液に加える。次いで混合物を85℃で終夜攪拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧濃縮する。残渣を分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:0.1から5:95:0.1)で精製すると、9mgの2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)47が得られる。
LC−MS(MH+):398。
表Iの化合物46、48、49、50及び51は、同じ方法に従って合成できる。
(実施例5)
4−(1−ピロリジニルメチル)−2−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール73の合成
5.1 4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax7lの合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(1.0g、4.6mmol、1当量)をクロロホルムとトルエンの1:1混合物に溶解させ、2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(1.5g、3.7mmol、0.8当量)を加える。反応物を終夜85℃で攪拌する。次いで水を加え、相を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98:1.8:0.2)で精製すると、0.91gの4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax7lが白色の固体として得られる。
収率:85%。
LC−MS(MH+):230/232。
4−(1−ピロリジニルメチル)−2−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール73の合成
5.1 4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax7lの合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(1.0g、4.6mmol、1当量)をクロロホルムとトルエンの1:1混合物に溶解させ、2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(1.5g、3.7mmol、0.8当量)を加える。反応物を終夜85℃で攪拌する。次いで水を加え、相を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98:1.8:0.2)で精製すると、0.91gの4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax7lが白色の固体として得られる。
収率:85%。
LC−MS(MH+):230/232。
5.2 4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールax72の合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(0.9g、4mmol、1当量)をプロピオニトリル(20ml)に溶解させ、1,3−ジクロロアセトン(0.6g、4.7mmol、1.17当量)を加える。混合物を1時間100℃で還流させ、次いで濃縮乾固する。粗製の物質をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾去すると、1.1gの4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールax72が白色の固体として得られる。
収率:91%。
LC−MS(MH+):302/304/306。
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(0.9g、4mmol、1当量)をプロピオニトリル(20ml)に溶解させ、1,3−ジクロロアセトン(0.6g、4.7mmol、1.17当量)を加える。混合物を1時間100℃で還流させ、次いで濃縮乾固する。粗製の物質をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾去すると、1.1gの4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールax72が白色の固体として得られる。
収率:91%。
LC−MS(MH+):302/304/306。
5.3 4−(1−ピロリジニルメチル)−2−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール73の合成
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールax72(250mg、0.83mmol、1当量)とピロリジン(0.3ml、3.6mmol、4.4当量)の混合物をアセトニトリル(10ml)に溶解させる。炭酸カリウム(0.5g、3.6mmol、4.4当量)及びヨウ化ナトリウム(25mg、0.17mmol、0.2当量)を加える。溶液を90℃、密封管中で48時間加熱する。冷却後、溶液をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95:4.5:0.5から90:9:1)で精製すると、0.31gの4−(1−ピロリジニルメチル)−2−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール73が茶色の油として得られる。
収率:13%。
LC−MS(MH+):372。
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールax72(250mg、0.83mmol、1当量)とピロリジン(0.3ml、3.6mmol、4.4当量)の混合物をアセトニトリル(10ml)に溶解させる。炭酸カリウム(0.5g、3.6mmol、4.4当量)及びヨウ化ナトリウム(25mg、0.17mmol、0.2当量)を加える。溶液を90℃、密封管中で48時間加熱する。冷却後、溶液をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95:4.5:0.5から90:9:1)で精製すると、0.31gの4−(1−ピロリジニルメチル)−2−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール73が茶色の油として得られる。
収率:13%。
LC−MS(MH+):372。
表Iの化合物72及び74は、同様の実験条件に従って合成できる。
表Iの化合物75、76、77、78及び79は、中間体ax72から実施例1.3の同様の実験条件を使用して合成できる。
(実施例6)
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン87の合成
6.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−1,3−オキサゾールi30の合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(1.2g、5.62mmol)及び3−ブロモブタン−2−オン(1.02g、6.74mmol)の懸濁液をプロピオニトリル(50ml)中で10日間加熱還流させる。次いで混合物を濃縮し、得られた黒色の混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、最初にジクロロメタン(100ml)、次いでジクロロメタンとジメトキシメタンの96:4混合物で溶離して2つの画分を得る。第2の画分を濃縮し、得られた黄色の固体(0.67g)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)でさらに精製すると、330mgの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−オキサゾールi30が淡黄色の固体として得られる。
収率:10%。
LC−MS(MH+):266/268。
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン87の合成
6.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−1,3−オキサゾールi30の合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(1.2g、5.62mmol)及び3−ブロモブタン−2−オン(1.02g、6.74mmol)の懸濁液をプロピオニトリル(50ml)中で10日間加熱還流させる。次いで混合物を濃縮し、得られた黒色の混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、最初にジクロロメタン(100ml)、次いでジクロロメタンとジメトキシメタンの96:4混合物で溶離して2つの画分を得る。第2の画分を濃縮し、得られた黄色の固体(0.67g)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)でさらに精製すると、330mgの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−オキサゾールi30が淡黄色の固体として得られる。
収率:10%。
LC−MS(MH+):266/268。
6.2 4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾールi31及び4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾールi32の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−オキサゾールi30(0.33g、1.24mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液をN−ブロモスクシンイミド(0.22g、1.24mmol)で処理し、混合物を22℃で2時間攪拌する。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム20mlに注ぎ、ジクロロメタン(2×15ml)で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾールi31と4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾールi32の2:1混合物に相当する淡黄色の固体390mgが得られ、これは次のステップで直接使用する。
収率:91%。
LC−MS(MH+):344/346/348(i31)及び388/390/392(i32)。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−オキサゾールi30(0.33g、1.24mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液をN−ブロモスクシンイミド(0.22g、1.24mmol)で処理し、混合物を22℃で2時間攪拌する。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム20mlに注ぎ、ジクロロメタン(2×15ml)で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾールi31と4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾールi32の2:1混合物に相当する淡黄色の固体390mgが得られ、これは次のステップで直接使用する。
収率:91%。
LC−MS(MH+):344/346/348(i31)及び388/390/392(i32)。
6.3 1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン87の合成
上記混合物(330mg)及びピペリジン(379μl、3.83mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液をヨウ化ナトリウム(14mg、0.10mmol)で処理し、22℃で1時間攪拌し、次いで90℃で20時間加熱する。次いで混合物を0.1Nの塩酸10mlに注ぎ、エーテル(10ml)で抽出する。次いで水相を2Mの水酸化ナトリウムで処理してpH10にし、ジクロロメタン(3×5ml)で抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油(300mg)が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/3.6/0.4)で精製すると、1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン87(190mg)が得られる。
収率:49%。
LC−MS(MH+):398。
上記混合物(330mg)及びピペリジン(379μl、3.83mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液をヨウ化ナトリウム(14mg、0.10mmol)で処理し、22℃で1時間攪拌し、次いで90℃で20時間加熱する。次いで混合物を0.1Nの塩酸10mlに注ぎ、エーテル(10ml)で抽出する。次いで水相を2Mの水酸化ナトリウムで処理してpH10にし、ジクロロメタン(3×5ml)で抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油(300mg)が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/3.6/0.4)で精製すると、1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン87(190mg)が得られる。
収率:49%。
LC−MS(MH+):398。
(実施例7)
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン90の合成
7.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルi33の合成
プロピオニトリル(60ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(3.55g、16.6mmol、1当量)とブロモピルビン酸エチル(3.24g、16.6mmol、1当量)の混合物を加熱還流させる。24時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/ヘキサン90:10)で精製すると、2.12gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルi33が得られる。
収率:41%。
LC−MS(MH+):310/312。
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン90の合成
7.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルi33の合成
プロピオニトリル(60ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドax54(3.55g、16.6mmol、1当量)とブロモピルビン酸エチル(3.24g、16.6mmol、1当量)の混合物を加熱還流させる。24時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/ヘキサン90:10)で精製すると、2.12gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルi33が得られる。
収率:41%。
LC−MS(MH+):310/312。
7.2 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸i34の合成
水酸化ナトリウム(10ml、20.3mmol、3当量)の2Nの水溶液を2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルi33(2.1g、6.8mmol、1当量)のエタノール(60ml)溶液に滴下する。混合物を2時間30分還流させ、溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解させ、2Nの塩酸溶液で酸性化してpH2にする。沈澱した固体を濾去し、水で洗浄すると、1.5gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸i34が得られる。
収率:79%。
LC−MS(MH+):282/284。
水酸化ナトリウム(10ml、20.3mmol、3当量)の2Nの水溶液を2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルi33(2.1g、6.8mmol、1当量)のエタノール(60ml)溶液に滴下する。混合物を2時間30分還流させ、溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解させ、2Nの塩酸溶液で酸性化してpH2にする。沈澱した固体を濾去し、水で洗浄すると、1.5gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸i34が得られる。
収率:79%。
LC−MS(MH+):282/284。
7.3 4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリンi35の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸i34(0.5g、1.57mmol、1当量)、モルホリン(0.15g、1.73mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(0.44ml、3.14mmol、2当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を0℃に冷却する。塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.33g、1.73mmol、1.1当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.04g、0.31mmol、0.2当量)をその溶液に加え、混合物を24時間室温で攪拌する。次いで混合物を水及び水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.54gの4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリンi35が得られる。
収率:98%。
LC−MS(MH+):351/353。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸i34(0.5g、1.57mmol、1当量)、モルホリン(0.15g、1.73mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(0.44ml、3.14mmol、2当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を0℃に冷却する。塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.33g、1.73mmol、1.1当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.04g、0.31mmol、0.2当量)をその溶液に加え、混合物を24時間室温で攪拌する。次いで混合物を水及び水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.54gの4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリンi35が得られる。
収率:98%。
LC−MS(MH+):351/353。
7.4 4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン90の合成
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリンi35(0.26g、0.75mmol、1当量)を2−メチルピロリジン(0.11ml、1.13mmol、1.5当量)と、炭酸カリウム(0.2g、1.5mmol、2当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、還流アセトニトリル(15ml)中で終夜反応させる。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、0.11gの4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン90が得られる。
収率:37%。
LC−MS(MH+):400。
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリンi35(0.26g、0.75mmol、1当量)を2−メチルピロリジン(0.11ml、1.13mmol、1.5当量)と、炭酸カリウム(0.2g、1.5mmol、2当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、還流アセトニトリル(15ml)中で終夜反応させる。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、0.11gの4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン90が得られる。
収率:37%。
LC−MS(MH+):400。
表(I)の化合物91、92、93、102、103、104、107及び131は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例8)
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97及びN−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン112の合成
8.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸i43の合成
メタノールと水の1:1混合物(100ml)中の2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60(4.0g、12.9mmol、1当量)の懸濁液を水酸化ナトリウムの1Mの溶液(14ml、14mmol、1.1当量)で処理する。混合物を60℃で2時間攪拌し、次いで混合物を濃縮する。残渣を水(20ml)に溶解させ、1Mの塩酸溶液(14ml、14mmol、1.1当量)を加える。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、3.4gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸i43が得られる。
収率:88%。
LC−MS(MH+):296/298。
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97及びN−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン112の合成
8.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸i43の合成
メタノールと水の1:1混合物(100ml)中の2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60(4.0g、12.9mmol、1当量)の懸濁液を水酸化ナトリウムの1Mの溶液(14ml、14mmol、1.1当量)で処理する。混合物を60℃で2時間攪拌し、次いで混合物を濃縮する。残渣を水(20ml)に溶解させ、1Mの塩酸溶液(14ml、14mmol、1.1当量)を加える。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、3.4gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸i43が得られる。
収率:88%。
LC−MS(MH+):296/298。
8.2 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミドi44の合成
クロロホルム(70ml)中の2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸i43(3.18g、10.75mmol、1当量)とトリエチルアミン(1.5ml、10.75mmol、1当量)の混合物を0℃に冷却する。次いで塩化チオニル(2.3ml、32mmol、3当量)を滴下する。混合物を2時間30分還流させ、溶媒を蒸発させる。残渣を冷ジクロロメタン(20ml、0℃)に溶解させ、トリエチルアミン(0.6ml、4.3mmol、2当量)及びN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミン(0.29g、2.58mmol、1.2当量)で処理する。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水性塩化アンモニウムの飽和溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.82gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミドi44が得られる。
収率:97%。
LC−MS(MH+):391/393。
クロロホルム(70ml)中の2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸i43(3.18g、10.75mmol、1当量)とトリエチルアミン(1.5ml、10.75mmol、1当量)の混合物を0℃に冷却する。次いで塩化チオニル(2.3ml、32mmol、3当量)を滴下する。混合物を2時間30分還流させ、溶媒を蒸発させる。残渣を冷ジクロロメタン(20ml、0℃)に溶解させ、トリエチルアミン(0.6ml、4.3mmol、2当量)及びN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミン(0.29g、2.58mmol、1.2当量)で処理する。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水性塩化アンモニウムの飽和溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.82gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミドi44が得られる。
収率:97%。
LC−MS(MH+):391/393。
8.3 N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97の合成
2−メチルピロリジン(0.24ml、2.46mmol、1.2当量)を2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミドi44(0.8g、2mmol、1当量)、炭酸カリウム(0.55g、4mmol、2当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの還流アセトニトリル(25ml)溶液に加える。20時間還流攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、0.31gのN−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97が得られる。
収率:35%。
LC−MS(MH+):440。
2−メチルピロリジン(0.24ml、2.46mmol、1.2当量)を2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミドi44(0.8g、2mmol、1当量)、炭酸カリウム(0.55g、4mmol、2当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの還流アセトニトリル(25ml)溶液に加える。20時間還流攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、0.31gのN−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97が得られる。
収率:35%。
LC−MS(MH+):440。
表(I)の化合物96、98、105、106、108、109及び110は、同様の実験条件に従って合成できる。
8.4 N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン112の合成
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97(0.25g、0.57mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液をテトラヒドロフラン(2.2ml、2.2mmol、4当量)中のボラン−テトラヒドロフラン錯体1Mで処理し、終夜還流させる。次いで溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、2Nの水酸化ナトリウム溶液を加えてpH10にする。混合物を40時間還流させ、水性塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/3.6/0.4)で精製すると、0.115gのN−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン112が得られる。
収率:48%。
LC−MS(MH+):426。
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド97(0.25g、0.57mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液をテトラヒドロフラン(2.2ml、2.2mmol、4当量)中のボラン−テトラヒドロフラン錯体1Mで処理し、終夜還流させる。次いで溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、2Nの水酸化ナトリウム溶液を加えてpH10にする。混合物を40時間還流させ、水性塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/3.6/0.4)で精製すると、0.115gのN−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン112が得られる。
収率:48%。
LC−MS(MH+):426。
表Iの化合物111、113、116及び143は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例9)
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン121の合成
9.1 [2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチルi50の合成
4−ヒドロキシベンズアミド(10g、7.3mmol、1当量)及び4−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(15g、11mmol、5当量)のプロピオニトリル(300ml)溶液を3日間攪拌還流(98℃)させる。減圧濃縮後、残渣をシリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:9:1)で精製すると、7gの[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチルi50が得られる。
収率:41%。
LC−MS(MH+):234。
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン121の合成
9.1 [2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチルi50の合成
4−ヒドロキシベンズアミド(10g、7.3mmol、1当量)及び4−クロロ−3−オキソブタン酸メチル(15g、11mmol、5当量)のプロピオニトリル(300ml)溶液を3日間攪拌還流(98℃)させる。減圧濃縮後、残渣をシリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:9:1)で精製すると、7gの[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチルi50が得られる。
収率:41%。
LC−MS(MH+):234。
9.2 {2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチルi51の合成
アセトン(50ml)中の[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチルi50(1g、4.29mmol、1当量)、炭酸カリウム(2.37g、17.16mmol、4当量)及び1−ブロモ−2−クロロエタン(1.54g、10.7mmol、2.5当量)の混合物を140時間攪拌還流させる。次いで炭酸カリウムを濾去し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、1.1gの{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルi51が得られる。
収率:87%。
LC−MS(MH+):296/298。
アセトン(50ml)中の[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチルi50(1g、4.29mmol、1当量)、炭酸カリウム(2.37g、17.16mmol、4当量)及び1−ブロモ−2−クロロエタン(1.54g、10.7mmol、2.5当量)の混合物を140時間攪拌還流させる。次いで炭酸カリウムを濾去し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、1.1gの{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルi51が得られる。
収率:87%。
LC−MS(MH+):296/298。
9.3 (2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチルi52の合成
{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルi51(0.55g、1.86mmol、1当量)を2−メチルピロリジン(0.28ml、2.79mmol、1.5当量)と、炭酸カリウム(0.77g、5.58mmol、3当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、還流アセトニトリル(20ml)中で反応させる。45時間後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97:2.7:0.3)で精製すると、0.3gの(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチルi52が得られる。
収率:47%。
LC−MS(MH+):345。
{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチルi51(0.55g、1.86mmol、1当量)を2−メチルピロリジン(0.28ml、2.79mmol、1.5当量)と、炭酸カリウム(0.77g、5.58mmol、3当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、還流アセトニトリル(20ml)中で反応させる。45時間後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97:2.7:0.3)で精製すると、0.3gの(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチルi52が得られる。
収率:47%。
LC−MS(MH+):345。
9.4 (2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸i53の合成
2Nの水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml、5.23mmol、6当量)を(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチルi52(0.3g、0.87mmol、1当量)のエタノール(15ml)溶液に加える。混合物を3時間攪拌還流させ、次いで溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解させ、2Nの塩酸で酸性化し、溶媒を減圧蒸発させると、0.8gの(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸i53が残余の塩化ナトリウムと共に得られる。化合物は任意のその他の処理なしで次のステップに使用する。
LC−MS(MH+):331。
2Nの水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml、5.23mmol、6当量)を(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチルi52(0.3g、0.87mmol、1当量)のエタノール(15ml)溶液に加える。混合物を3時間攪拌還流させ、次いで溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解させ、2Nの塩酸で酸性化し、溶媒を減圧蒸発させると、0.8gの(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸i53が残余の塩化ナトリウムと共に得られる。化合物は任意のその他の処理なしで次のステップに使用する。
LC−MS(MH+):331。
9.5 1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジンi54の合成
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸i53(0.29g、0.87mmol、1当量)、ピペリジン(0.18ml、1.75mmol、2当量)及びトリエチルアミン(0.36ml、3.6mmol、3当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を0℃に冷却する。次いで塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.42g、2.17mmol、2.5当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.12g、0.87mmol、1当量)を加える。混合物を24時間室温で攪拌し、水性塩化アンモニウムの飽和溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97/2.7/03)で精製すると、0.15gの1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジンi54が得られる。
収率:44%。
LC−MS(MH+):398。
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸i53(0.29g、0.87mmol、1当量)、ピペリジン(0.18ml、1.75mmol、2当量)及びトリエチルアミン(0.36ml、3.6mmol、3当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を0℃に冷却する。次いで塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.42g、2.17mmol、2.5当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.12g、0.87mmol、1当量)を加える。混合物を24時間室温で攪拌し、水性塩化アンモニウムの飽和溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97/2.7/03)で精製すると、0.15gの1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジンi54が得られる。
収率:44%。
LC−MS(MH+):398。
9.6 1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン121の合成
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジンi54(0.13g、0.33mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液をボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1.0M、1.3ml、1.3mmol、4当量)で処理し、得られた混合物を終夜還流させる。2Nの水酸化ナトリウム溶液を加えてpH10にし、混合物を6時間還流させる。水性塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/3.6/0.4)で精製すると、0.115gの1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン121が得られる。
収率:23%。
LC−MS(MH+):384。
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジンi54(0.13g、0.33mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液をボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1.0M、1.3ml、1.3mmol、4当量)で処理し、得られた混合物を終夜還流させる。2Nの水酸化ナトリウム溶液を加えてpH10にし、混合物を6時間還流させる。水性塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/3.6/0.4)で精製すると、0.115gの1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン121が得られる。
収率:23%。
LC−MS(MH+):384。
(実施例10)
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン122の合成
10.1 1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オンi55の合成
δ−バレロラクタム(0.14g、1.4mmol、1当量)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.056g、1.4mmol、1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)懸濁液を0℃に冷却し、4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(0.4g、1.4mmol、1当量)で処理する。次いで混合物を室温で攪拌する。20時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.58gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オンi55が得られ、任意のさらなる精製なしで次のステップに即座に用いる。
LC−MS(MH+):349/351。
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン122の合成
10.1 1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オンi55の合成
δ−バレロラクタム(0.14g、1.4mmol、1当量)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.056g、1.4mmol、1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)懸濁液を0℃に冷却し、4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(0.4g、1.4mmol、1当量)で処理する。次いで混合物を室温で攪拌する。20時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.58gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オンi55が得られ、任意のさらなる精製なしで次のステップに即座に用いる。
LC−MS(MH+):349/351。
10.2 1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン122の合成
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オンi55(0.564g、1.62mmol、1当量)を2−メチルピロリジン(0.19ml、1.94mmol、1.2当量)と、炭酸カリウム(0.45g、3.24mmol、2当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、還流アセトニトリル(20ml)中で反応させる。45時間後、溶媒を蒸発させる。次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95:4.5:0.5)で精製すると、0.27gの1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン122が得られる。
収率:41%。
LC−MS(MH+):398。
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オンi55(0.564g、1.62mmol、1当量)を2−メチルピロリジン(0.19ml、1.94mmol、1.2当量)と、炭酸カリウム(0.45g、3.24mmol、2当量)及び触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、還流アセトニトリル(20ml)中で反応させる。45時間後、溶媒を蒸発させる。次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95:4.5:0.5)で精製すると、0.27gの1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン122が得られる。
収率:41%。
LC−MS(MH+):398。
表Iの化合物53、123及び137は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例11)
1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン124の合成
11.1 メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルi59の合成
(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メタノール(5g、37.44mmol、1当量、Tetrahedron Lett.(2004)、45、3797−3802で記載の方法に従って調製)のジクロロメタン(250ml)溶液を塩化メタンスルホニル(3.19ml、41.19mmol、1.1当量)と、トリエチルアミン(5.79ml、41.19mmol、1.1当量)の存在下、0℃で反応させる。1時間30分後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、7.9gのメタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルi59が得られる。この生成物をさらなる精製又は分析なしで次のステップに使用する。
1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン124の合成
11.1 メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルi59の合成
(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メタノール(5g、37.44mmol、1当量、Tetrahedron Lett.(2004)、45、3797−3802で記載の方法に従って調製)のジクロロメタン(250ml)溶液を塩化メタンスルホニル(3.19ml、41.19mmol、1.1当量)と、トリエチルアミン(5.79ml、41.19mmol、1.1当量)の存在下、0℃で反応させる。1時間30分後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、7.9gのメタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルi59が得られる。この生成物をさらなる精製又は分析なしで次のステップに使用する。
11.2 1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi60の合成
メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルi59(7.9g、37.44mmol、1当量)、ピペリジン(7.41ml、74.89mmol、2当量)及びヨウ化ナトリウム(0.56g、3.74mmol、0.1当量)のアセトニトリル(250ml)溶液を室温で終夜攪拌する。次いで混合物を0.1Nの塩酸溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98:1.8:0.2)で精製すると、3gの1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi60が得られる。
収率:40%。
LC−MS(MH+):201/203。
メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルi59(7.9g、37.44mmol、1当量)、ピペリジン(7.41ml、74.89mmol、2当量)及びヨウ化ナトリウム(0.56g、3.74mmol、0.1当量)のアセトニトリル(250ml)溶液を室温で終夜攪拌する。次いで混合物を0.1Nの塩酸溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98:1.8:0.2)で精製すると、3gの1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi60が得られる。
収率:40%。
LC−MS(MH+):201/203。
11.3 1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi61の合成
1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi60(0.8g、3.99mmol、1当量)のトルエン(60ml)溶液を(3−クロロ−4−ベンジルオキシフェニル)ボロン酸(1.05g、3.99mmol、1当量)及び炭酸カリウム(1.1g、7.97mmol、2当量)の水(5ml)溶液で処理する。混合物をアルゴン下で脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.16mmol、0.04当量)を加える。次いで混合物を70℃、密封管中で攪拌する。24時間後、混合物をジクロロメタンに注ぎ、2Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97.5:2.5:0.25から92.5:7.5:0.75)で精製すると、500mgの1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi61が得られる。
収率:33%。
LC−MS(MH+):383/385。
1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi60(0.8g、3.99mmol、1当量)のトルエン(60ml)溶液を(3−クロロ−4−ベンジルオキシフェニル)ボロン酸(1.05g、3.99mmol、1当量)及び炭酸カリウム(1.1g、7.97mmol、2当量)の水(5ml)溶液で処理する。混合物をアルゴン下で脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.16mmol、0.04当量)を加える。次いで混合物を70℃、密封管中で攪拌する。24時間後、混合物をジクロロメタンに注ぎ、2Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97.5:2.5:0.25から92.5:7.5:0.75)で精製すると、500mgの1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi61が得られる。
収率:33%。
LC−MS(MH+):383/385。
11.4 2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi66及び2−フルオロ−4−(4−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)フェノールi68の合成
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi61(0.3g、0.78mmol、1当量)のドデカンチオール(5ml)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(1.59ml、12.54mmol、48当量)を滴下する。混合物を室温で60時間攪拌する。ジエチルエーテルを混合物に注ぎ、沈澱する固体を濾去し、ジエチルエーテルから再結晶化すると、150mgの2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi66が得られる。
収率:66%
LC−MS(MH+):293/295。
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi61(0.3g、0.78mmol、1当量)のドデカンチオール(5ml)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(1.59ml、12.54mmol、48当量)を滴下する。混合物を室温で60時間攪拌する。ジエチルエーテルを混合物に注ぎ、沈澱する固体を濾去し、ジエチルエーテルから再結晶化すると、150mgの2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi66が得られる。
収率:66%
LC−MS(MH+):293/295。
2−フルオロ−4−(4−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−フェノールi68を以下の方法に従って合成する:1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi63(0.34g、0.94mmol、1当量)のエタノール溶液を水素雰囲気下(20psi)、30℃に6時間置く。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮すると、0.22gの2−フルオロ−4−(4−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−フェノールi68が茶色の固体として得られる。この粗生成物を任意の精製なしで次のステップに使用する。
収率:65%。
収率:65%。
11.5 1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi71の合成
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi66(0.13g、0.44mmol、1当量)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(57μl、0.58mmol、1.3当量)及び炭酸カリウム(0.12g、0.89mmol、2当量)の懸濁液を50℃で終夜攪拌する。次いでカルボネートを濾去し、得られた溶液を減圧濃縮すると、0.12gの粗製1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi71が油として得られ、これを次のステップで直接使用する。
収率:74%。
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi66(0.13g、0.44mmol、1当量)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(57μl、0.58mmol、1.3当量)及び炭酸カリウム(0.12g、0.89mmol、2当量)の懸濁液を50℃で終夜攪拌する。次いでカルボネートを濾去し、得られた溶液を減圧濃縮すると、0.12gの粗製1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi71が油として得られ、これを次のステップで直接使用する。
収率:74%。
11.6 1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン124の合成
1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi71(0.12g、0.32mmol、1当量)及び2−メチルピロリジン(63μl、0.65mmol、2当量)のアセトニトリル(10ml)溶液をヨウ化ナトリウム(5mg、0.03mmol、0.1当量)で処理し、室温で終夜攪拌する。次いで混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:0.1)で精製すると、75mgの1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン124がオレンジ色の油として得られる。
収率:56%。
LC−MS(MH+):418/420。
1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi71(0.12g、0.32mmol、1当量)及び2−メチルピロリジン(63μl、0.65mmol、2当量)のアセトニトリル(10ml)溶液をヨウ化ナトリウム(5mg、0.03mmol、0.1当量)で処理し、室温で終夜攪拌する。次いで混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:0.1)で精製すると、75mgの1−[(2−{3−クロロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン124がオレンジ色の油として得られる。
収率:56%。
LC−MS(MH+):418/420。
表Iの化合物89、95及び114は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例12)
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンジメタンスルホネート145の合成
12.1 4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピルi76の合成
2−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸(1g、6.41mmol、1当量)をブロモクロロプロパン(0.82ml、8.33mmol、1.3当量)と、炭酸カリウム(1.77g、12.81mmol、2当量)の存在下、メチルエチルケトン(18ml)中、80℃で終夜反応させ、濾過し、アセトンで洗浄し、真空濃縮すると、2gの4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピルi76が得られる。
収率:100%。
LC−MS(MH+):309/311/313。
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンジメタンスルホネート145の合成
12.1 4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピルi76の合成
2−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸(1g、6.41mmol、1当量)をブロモクロロプロパン(0.82ml、8.33mmol、1.3当量)と、炭酸カリウム(1.77g、12.81mmol、2当量)の存在下、メチルエチルケトン(18ml)中、80℃で終夜反応させ、濾過し、アセトンで洗浄し、真空濃縮すると、2gの4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピルi76が得られる。
収率:100%。
LC−MS(MH+):309/311/313。
12.2 4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸i78の合成
メタノール(25ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピルi76(2g、6.47mmol、1当量)及び1Mの水酸化ナトリウム(6.47ml、6.47mmol、1当量)の混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を真空濃縮し、水に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出する。水相を1Nの塩酸溶液で酸性化してpH2にし、得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥すると、0.68gの4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸i78が得られる。
収率:45%。
LC−MS(MH+):233/235。
メタノール(25ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピルi76(2g、6.47mmol、1当量)及び1Mの水酸化ナトリウム(6.47ml、6.47mmol、1当量)の混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を真空濃縮し、水に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出する。水相を1Nの塩酸溶液で酸性化してpH2にし、得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥すると、0.68gの4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸i78が得られる。
収率:45%。
LC−MS(MH+):233/235。
12.3 塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイルi80の合成
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸i78(0.68g、2.92mmol、1当量)を塩化チオニル(4.27ml、57.46mmol、20当量)中で3時間還流させる。次いで混合物を減圧濃縮すると、0.73gの粗製塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイルi80が得られ、これを精製することなく次のステップで使用する。
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸i78(0.68g、2.92mmol、1当量)を塩化チオニル(4.27ml、57.46mmol、20当量)中で3時間還流させる。次いで混合物を減圧濃縮すると、0.73gの粗製塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイルi80が得られ、これを精製することなく次のステップで使用する。
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンゾイルi81及び塩化4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンゾイルi113は同じ方法に従って合成できる。
12.4 4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミドi82の合成
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイルi80(0.73g、2.91mmol、1当量)をアンモニア水溶液(35ml)で処理し、得られた混合物を室温で終夜激しく攪拌する。次いで混合物を濾過すると、0.41gの4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミドi82が白色の固体として得られる。
収率:61%。
LC−MS(MH+):232/234。
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイルi80(0.73g、2.91mmol、1当量)をアンモニア水溶液(35ml)で処理し、得られた混合物を室温で終夜激しく攪拌する。次いで混合物を濾過すると、0.41gの4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミドi82が白色の固体として得られる。
収率:61%。
LC−MS(MH+):232/234。
12.5 4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾールi84の合成
プロピオニトリル(9ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミドi82(0.41g、1.75mmol、1当量)及び1,3−ジクロロアセトン(0.49g、3.85mmol、2.2当量)の混合物を100℃で60時間攪拌する。次いで混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)で精製すると、0.23gの4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾールi84が得られる。
収率:44%。
LC−MS(MH+):304/306/308。
プロピオニトリル(9ml)中の4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミドi82(0.41g、1.75mmol、1当量)及び1,3−ジクロロアセトン(0.49g、3.85mmol、2.2当量)の混合物を100℃で60時間攪拌する。次いで混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)で精製すると、0.23gの4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾールi84が得られる。
収率:44%。
LC−MS(MH+):304/306/308。
12.6 1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi86の合成
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾールi84(0.23g、0.75mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液をピペリジン(0.14ml、1.5mmol、2当量)で処理する。混合物を室温で24時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、0.20gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi86が得られる。
収率:74%。
LC−MS(MH+):353/355。
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾールi84(0.23g、0.75mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液をピペリジン(0.14ml、1.5mmol、2当量)で処理する。混合物を室温で24時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、0.20gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi86が得られる。
収率:74%。
LC−MS(MH+):353/355。
12.7 1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンジメタンスルホネート145の合成
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi86(0.195g、0.55mmol、1当量)及び2−メチルピロリジン(0.107ml、1.11mmol、2当量)のアセトニトリル(25ml)溶液をヨウ化ナトリウム(8mg、0.06mmol、0.1当量)で処理し、90℃で終夜攪拌する。次いで混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:0.1)で精製すると、0.10gの油が得られる。この油をジエチルエーテルに溶解させ、過剰なメタンスルホン酸(ジエチルエーテル中1Mの溶液)を加える。得られた懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで数回洗浄して過剰なメタンスルホン酸を除去する。固体を乾燥すると、0.10gの1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンジメタンスルホネート145が得られる。
収率:30%。
LC−MS(MH+):402。
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジンi86(0.195g、0.55mmol、1当量)及び2−メチルピロリジン(0.107ml、1.11mmol、2当量)のアセトニトリル(25ml)溶液をヨウ化ナトリウム(8mg、0.06mmol、0.1当量)で処理し、90℃で終夜攪拌する。次いで混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:0.1)で精製すると、0.10gの油が得られる。この油をジエチルエーテルに溶解させ、過剰なメタンスルホン酸(ジエチルエーテル中1Mの溶液)を加える。得られた懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで数回洗浄して過剰なメタンスルホン酸を除去する。固体を乾燥すると、0.10gの1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンジメタンスルホネート145が得られる。
収率:30%。
LC−MS(MH+):402。
表Iの化合物148及び155は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例13)
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール83の合成
13.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールi88の合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(0.3g、1当量、1.31mmol)のエチルアルコール(5ml)溶液を1,3−ジクロロ−1−エトキシ−プロパン(0.4ml、2.7当量、3.6mmol)で処理し、混合物を110℃で4時間攪拌する。次いで混合物をジクロロメタン(10ml)に注ぎ、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)で精製すると、120mgの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールi88が得られる。
収率:36%。
LC−MS(MH+):254/256。
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール83の合成
13.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールi88の合成
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(0.3g、1当量、1.31mmol)のエチルアルコール(5ml)溶液を1,3−ジクロロ−1−エトキシ−プロパン(0.4ml、2.7当量、3.6mmol)で処理し、混合物を110℃で4時間攪拌する。次いで混合物をジクロロメタン(10ml)に注ぎ、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン)で精製すると、120mgの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールi88が得られる。
収率:36%。
LC−MS(MH+):254/256。
13.2 2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール83の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールi88(120mg、1当量、0.47mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液をヨウ化ナトリウム(10mg、0.1当量、0.07mmol)及び2−メチルピロリジン(0.1ml、2当量、0.9mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液に加える。混合物を85℃で終夜攪拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/4/0.4)で残渣を精製すると、40mgの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール83が得られる。
収率:27%。
LC−MS(MH+):303。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾールi88(120mg、1当量、0.47mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液をヨウ化ナトリウム(10mg、0.1当量、0.07mmol)及び2−メチルピロリジン(0.1ml、2当量、0.9mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液に加える。混合物を85℃で終夜攪拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96/4/0.4)で残渣を精製すると、40mgの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール83が得られる。
収率:27%。
LC−MS(MH+):303。
(実施例14)
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン117の合成
14.1 5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−クロロメチル−オキサゾールi89の合成
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(0.5g、1.75mmol、1当量)及びN−ブロモスクシンイミド(0.31g、1.75mmol、1当量)のアセトニトリル(16ml)溶液を22℃で30分間攪拌する。反応中に重い白色の沈澱が形成する。次いで懸濁液を濾過し、固体を最少量のアセトニトリルで洗浄し、収集し、40℃で真空乾燥すると、標題化合物290mgが得られる。アセトニトリル溶液をその最初の量の半分に濃縮すると、追加の110mgの5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−フェニル]−4−クロロメチル−オキサゾールi89が得られる。
収率:63%。
LC−MS(MH+):364。
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン117の合成
14.1 5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−クロロメチル−オキサゾールi89の合成
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾールax57(0.5g、1.75mmol、1当量)及びN−ブロモスクシンイミド(0.31g、1.75mmol、1当量)のアセトニトリル(16ml)溶液を22℃で30分間攪拌する。反応中に重い白色の沈澱が形成する。次いで懸濁液を濾過し、固体を最少量のアセトニトリルで洗浄し、収集し、40℃で真空乾燥すると、標題化合物290mgが得られる。アセトニトリル溶液をその最初の量の半分に濃縮すると、追加の110mgの5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−フェニル]−4−クロロメチル−オキサゾールi89が得られる。
収率:63%。
LC−MS(MH+):364。
14.2 1−[(5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi90の合成
ジクロロメタン(3ml)及びアセトニトリル(20ml)中の5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−フェニル]−4−クロロメチル−オキサゾールi89(0.41g、1.12mmol、1当量)及びピペリジン(222μl、2.25mmol、2当量)の溶液を22℃で6時間攪拌する。次いで混合物を0.1Nの塩酸20mlに注ぎ、ジクロロメタン(10ml)で抽出する。次いで水相を2Mの水酸化ナトリウムで処理してpH10にし、ジクロロメタン(3×10ml)で再び抽出する。3つの最後の抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、無色の油450mgが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97:2.7:0.3)で精製すると、390mgの1−[(5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi90が得られる。
収率:84%。
LC−MS(MH+):413/415/417。
ジクロロメタン(3ml)及びアセトニトリル(20ml)中の5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−フェニル]−4−クロロメチル−オキサゾールi89(0.41g、1.12mmol、1当量)及びピペリジン(222μl、2.25mmol、2当量)の溶液を22℃で6時間攪拌する。次いで混合物を0.1Nの塩酸20mlに注ぎ、ジクロロメタン(10ml)で抽出する。次いで水相を2Mの水酸化ナトリウムで処理してpH10にし、ジクロロメタン(3×10ml)で再び抽出する。3つの最後の抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、無色の油450mgが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97:2.7:0.3)で精製すると、390mgの1−[(5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi90が得られる。
収率:84%。
LC−MS(MH+):413/415/417。
14.3 1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン117の合成
1−[(5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi90(0.39g、0.94mmol、1当量)及び2−メチルピロリジン(192μl、1.89mmol、2当量)のアセトニトリル(6ml)溶液をヨウ化ナトリウム(14mg、0.09mmol、0.1当量)で処理し、24時間90℃で攪拌する。次いで2−メチルピロリジン(100μl、1mmol)を加え、混合物をさらに24時間90℃で攪拌する。次いで混合物を0.1Nの塩酸(10ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(10ml)で抽出する。次いで水相を1Nの水酸化ナトリウムで処理してpH10にし、ジクロロメタン(3×10ml)で抽出する。次いで合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油370mgを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、86mgの1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン117が得られる。
収率:20%。
LC−MS(MH+):462/464。
1−[(5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジンi90(0.39g、0.94mmol、1当量)及び2−メチルピロリジン(192μl、1.89mmol、2当量)のアセトニトリル(6ml)溶液をヨウ化ナトリウム(14mg、0.09mmol、0.1当量)で処理し、24時間90℃で攪拌する。次いで2−メチルピロリジン(100μl、1mmol)を加え、混合物をさらに24時間90℃で攪拌する。次いで混合物を0.1Nの塩酸(10ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(10ml)で抽出する。次いで水相を1Nの水酸化ナトリウムで処理してpH10にし、ジクロロメタン(3×10ml)で抽出する。次いで合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油370mgを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、86mgの1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン117が得られる。
収率:20%。
LC−MS(MH+):462/464。
(実施例15)
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル126の合成
15.1 2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi91の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルax60(2g、6.15mmol、1当量)のアセトニトリル(50ml)溶液をN−ブロモスクシンイミド(1.8g、10mmol、1.5当量)のアセトニトリル(10ml)溶液で処理し、得られた溶液を2時間室温で、2時間60℃で攪拌する。冷却後、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルで精製すると(溶離液:ジクロロメタン/ベンジン)、0.6gの2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi91が得られる。
収率:24%。
LC−MS(MH+):404/406/408。
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル126の合成
15.1 2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi91の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルax60(2g、6.15mmol、1当量)のアセトニトリル(50ml)溶液をN−ブロモスクシンイミド(1.8g、10mmol、1.5当量)のアセトニトリル(10ml)溶液で処理し、得られた溶液を2時間室温で、2時間60℃で攪拌する。冷却後、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルで精製すると(溶離液:ジクロロメタン/ベンジン)、0.6gの2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi91が得られる。
収率:24%。
LC−MS(MH+):404/406/408。
15.2 2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル126の合成
2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi91(0.5g、1.24mmol、1当量)、2−メチルピロリジン(0.3ml、3.0mmol、2.5当量)、炭酸カリウム(0.68g、5mmol、4当量)及びヨウ化ナトリウム(20μg、0.12mmol、0.1当量)のアセトニトリル(10ml)懸濁液を終夜90℃で攪拌する。得られた混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル中で磨砕すると、50mgの2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル126が得られる。
収率:8%。
LC−MS(MH+):453/455。
2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi91(0.5g、1.24mmol、1当量)、2−メチルピロリジン(0.3ml、3.0mmol、2.5当量)、炭酸カリウム(0.68g、5mmol、4当量)及びヨウ化ナトリウム(20μg、0.12mmol、0.1当量)のアセトニトリル(10ml)懸濁液を終夜90℃で攪拌する。得られた混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル中で磨砕すると、50mgの2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル126が得られる。
収率:8%。
LC−MS(MH+):453/455。
表Iの化合物100は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例16)
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル99の合成
16.1 4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi92と4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi93の1:1混合物の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60(1.6g、1当量、5.2mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液をN−ブロモスクシンイミド(1.7g、1.7当量、9.6mmol)で処理する。混合物を室温で6時間攪拌する。次いで溶液をジエチルエーテル(200ml)に注ぎ、水及び希釈重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルで精製すると(溶離液:酢酸エチル/ベンジン)、4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi92と4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi93の1:1混合物0.6gが得られる。
収率:32%。
i92:LC−MS(MH+):388/390/392。
i93:LC−MS(MH+):402/404/406。
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル99の合成
16.1 4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi92と4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi93の1:1混合物の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルax60(1.6g、1当量、5.2mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液をN−ブロモスクシンイミド(1.7g、1.7当量、9.6mmol)で処理する。混合物を室温で6時間攪拌する。次いで溶液をジエチルエーテル(200ml)に注ぎ、水及び希釈重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルで精製すると(溶離液:酢酸エチル/ベンジン)、4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi92と4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi93の1:1混合物0.6gが得られる。
収率:32%。
i92:LC−MS(MH+):388/390/392。
i93:LC−MS(MH+):402/404/406。
16.2 4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi94の合成
i92とi93の1:1混合物(0.35g、0.9mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液をベンジルアミン(0.1ml、0.9mmol、1当量)及び炭酸カリウム(0.3g、2.26mmol、2.5当量)のアセトニトリル(10ml)懸濁液に滴下する。得られた混合物を終夜攪拌する。次いでそれをジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルで精製すると(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95/5/0.5)、110mgの4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi94が得られる。
収率:29%。
LC−MS(MH+):415/417。
i92とi93の1:1混合物(0.35g、0.9mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液をベンジルアミン(0.1ml、0.9mmol、1当量)及び炭酸カリウム(0.3g、2.26mmol、2.5当量)のアセトニトリル(10ml)懸濁液に滴下する。得られた混合物を終夜攪拌する。次いでそれをジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルで精製すると(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95/5/0.5)、110mgの4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi94が得られる。
収率:29%。
LC−MS(MH+):415/417。
16.3 4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル99の合成
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi94(0.11g、0.27mmol、1当量)、2−メチルピロリジン(30μl、0.32mmol、1.2当量)及び炭酸カリウム(0.15g、1.06mmol、4当量)のアセトニトリル(5ml)懸濁液を110℃で終夜攪拌する。次いで混合物を酢酸エチル(50ml)に注ぎ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルで2回連続して精製し(溶離液:ジクロロメタン、メタノール、アンモニア90/10/1)、分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:01から5:95:01)で1回精製すると、6mgの4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル99が得られる。
収率:5%。
LC−MS(MH+):464。
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチルi94(0.11g、0.27mmol、1当量)、2−メチルピロリジン(30μl、0.32mmol、1.2当量)及び炭酸カリウム(0.15g、1.06mmol、4当量)のアセトニトリル(5ml)懸濁液を110℃で終夜攪拌する。次いで混合物を酢酸エチル(50ml)に注ぎ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルで2回連続して精製し(溶離液:ジクロロメタン、メタノール、アンモニア90/10/1)、分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:01から5:95:01)で1回精製すると、6mgの4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル99が得られる。
収率:5%。
LC−MS(MH+):464。
(実施例17)
2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸101の合成
17.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi95の合成
ピペリジン(90μl、0.86mmol、1.1当量)及び炭酸カリウム(0.43g、3mmol、4当量)のアセトニトリル(5ml)懸濁液を4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi93(0.30g、0.77mmol、1当量)のアセトニトリル(2ml)溶液で滴状に処理し、室温で終夜攪拌する。次いでジエチルエーテルを加え、溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、210mgの粗製2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi95が得られ、これをそのまま次のステップで使用する。
収率:69%。
LC−MS(MH+):407/409。
2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸101の合成
17.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi95の合成
ピペリジン(90μl、0.86mmol、1.1当量)及び炭酸カリウム(0.43g、3mmol、4当量)のアセトニトリル(5ml)懸濁液を4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi93(0.30g、0.77mmol、1当量)のアセトニトリル(2ml)溶液で滴状に処理し、室温で終夜攪拌する。次いでジエチルエーテルを加え、溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、210mgの粗製2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi95が得られ、これをそのまま次のステップで使用する。
収率:69%。
LC−MS(MH+):407/409。
17.2 2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi96の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi95(0.22g、0.56mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液を炭酸カリウム(0.31g、2.24mmol、4当量)及び2−メチルピロリジン(60μl、0.67mmol、1.2当量)で処理し、得られた混合物を110℃で終夜攪拌する。次いで酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルで精製すると(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)、90mgの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi96が得られる。
収率:36%。
LC−MS(MH+):456。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi95(0.22g、0.56mmol、1当量)のアセトニトリル(10ml)溶液を炭酸カリウム(0.31g、2.24mmol、4当量)及び2−メチルピロリジン(60μl、0.67mmol、1.2当量)で処理し、得られた混合物を110℃で終夜攪拌する。次いで酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルで精製すると(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)、90mgの2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi96が得られる。
収率:36%。
LC−MS(MH+):456。
17.3 2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジニル−1−メチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸101の合成
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi96(0.1g、0.22mmol、1当量)のメタノール(5ml)溶液を1Mの水酸化ナトリウム(2ml、2mmol、10当量)で処理し、混合物を40℃で1時間加熱する。次いでメタノールを減圧蒸発させ、1Mの塩酸(2ml)を加える。溶液を減圧濃縮する。分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:01から5:95:01)で精製すると、凍結乾燥後、45mgの2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジニル−1−メチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸101が得られる。
収率:50%。
LC−MS(MH+):428。
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチルi96(0.1g、0.22mmol、1当量)のメタノール(5ml)溶液を1Mの水酸化ナトリウム(2ml、2mmol、10当量)で処理し、混合物を40℃で1時間加熱する。次いでメタノールを減圧蒸発させ、1Mの塩酸(2ml)を加える。溶液を減圧濃縮する。分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:01から5:95:01)で精製すると、凍結乾燥後、45mgの2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジニル−1−メチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸101が得られる。
収率:50%。
LC−MS(MH+):428。
(実施例18)
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン147の合成
18.1 2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi97の合成
2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(1g、1.3当量、4mmol)をトルエン/エタノール(18ml、2:1v/v)中の2−クロロ−5−ピリジンボロン酸(0.48g、1当量、3.07mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.18g、0.05当量、0.15mmol)及び2Mの炭酸カリウム(3ml、2当量、6.14mmol)の水溶液の混合物に加える。混合物を終夜還流させ、溶媒を蒸発させ、次いで酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン100%)で精製すると、0.6gの2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi97が得られる。
収率:69%。
LC−MS(MH+):283/285。
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン147の合成
18.1 2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi97の合成
2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(1g、1.3当量、4mmol)をトルエン/エタノール(18ml、2:1v/v)中の2−クロロ−5−ピリジンボロン酸(0.48g、1当量、3.07mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.18g、0.05当量、0.15mmol)及び2Mの炭酸カリウム(3ml、2当量、6.14mmol)の水溶液の混合物に加える。混合物を終夜還流させ、溶媒を蒸発させ、次いで酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン100%)で精製すると、0.6gの2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi97が得られる。
収率:69%。
LC−MS(MH+):283/285。
18.2 2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i98の合成
テトラヒドロフラン/水(28ml 1:0.1、v/v)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi97(0.55g、1当量、1.94mmol)と水酸化リチウム一水和物(0.16g、2当量、3.89mmol)の混合物を室温で1時間30分攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次いで水層を2Nの塩酸で酸性化してpH2にする。形成した沈澱を濾過し、水で洗浄すると、0.48gの2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i98が得られる。
収率:98%。
LC−MS(MH+):253/255。
テトラヒドロフラン/水(28ml 1:0.1、v/v)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi97(0.55g、1当量、1.94mmol)と水酸化リチウム一水和物(0.16g、2当量、3.89mmol)の混合物を室温で1時間30分攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次いで水層を2Nの塩酸で酸性化してpH2にする。形成した沈澱を濾過し、水で洗浄すると、0.48gの2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i98が得られる。
収率:98%。
LC−MS(MH+):253/255。
18.3 4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリンi99の合成
ジクロロメタン(15ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi98(0.47g、1当量、1.84mmol)、モルホリン(0.19g、1.2当量、2.21mmol)及びトリエチルアミン(0.5ml、2当量、3.68mmol)の混合物を0℃に冷却する。次いで塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.39g、1.1当量、2.02mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.05g、0.2当量、0.37mmol)を溶液に加え、混合物を24時間室温で攪拌する。次いで混合物を水及び水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.53gの4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリンi99が得られる。
収率:90%。
LC−MS(MH+):324/326。
ジクロロメタン(15ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルi98(0.47g、1当量、1.84mmol)、モルホリン(0.19g、1.2当量、2.21mmol)及びトリエチルアミン(0.5ml、2当量、3.68mmol)の混合物を0℃に冷却する。次いで塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.39g、1.1当量、2.02mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.05g、0.2当量、0.37mmol)を溶液に加え、混合物を24時間室温で攪拌する。次いで混合物を水及び水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、0.53gの4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリンi99が得られる。
収率:90%。
LC−MS(MH+):324/326。
18.4 4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン147の合成
油中の水素化ナトリウム60%(0.11g、2.2当量、2.82mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)中の3−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−プロパノール(0.31g、2.2当量、2.18mmol)の混合物に加え、0℃に冷却する。混合物を22℃で20分間攪拌し、再び0℃に冷却する。次いで4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリンi99(0.415g、1当量、1.28mmol)を溶液に加え、混合物を48時間室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97/2.7/0.3)で精製すると、0.047gの4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン147が得られる。
収率:8%。
LC−MS(MH+):431。
油中の水素化ナトリウム60%(0.11g、2.2当量、2.82mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)中の3−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−プロパノール(0.31g、2.2当量、2.18mmol)の混合物に加え、0℃に冷却する。混合物を22℃で20分間攪拌し、再び0℃に冷却する。次いで4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリンi99(0.415g、1当量、1.28mmol)を溶液に加え、混合物を48時間室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で2回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア97/2.7/0.3)で精製すると、0.047gの4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン147が得られる。
収率:8%。
LC−MS(MH+):431。
(実施例19)
2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン139の合成
19.1 2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−カルボアルデヒドi100の合成
ジクロロメタンとジメチルスルホキシドの乾燥混合物(20ml、1/3v/v)中の無水トリメチルアミンN−オキシド(2.10g、27.96mmol)の冷却(−20℃)溶液を同じ溶媒混合物(20ml)中の4−クロロメチル−2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾールax57(2.00g、6.99mmol)の溶液で処理する。次いで混合物を20℃まで加温させ、その温度で24時間攪拌する。次いで暗色の混合物を水(50ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を濃縮し、得られたDMSO溶液をエーテル及び水で処理する。不均一な混合物をエーテル(2×20ml)でさらに抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、760mgの2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−カルボアルデヒドi100が得られる。
収率:41%
LC−MS(MH+):266/268。
2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン139の合成
19.1 2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−カルボアルデヒドi100の合成
ジクロロメタンとジメチルスルホキシドの乾燥混合物(20ml、1/3v/v)中の無水トリメチルアミンN−オキシド(2.10g、27.96mmol)の冷却(−20℃)溶液を同じ溶媒混合物(20ml)中の4−クロロメチル−2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾールax57(2.00g、6.99mmol)の溶液で処理する。次いで混合物を20℃まで加温させ、その温度で24時間攪拌する。次いで暗色の混合物を水(50ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を濃縮し、得られたDMSO溶液をエーテル及び水で処理する。不均一な混合物をエーテル(2×20ml)でさらに抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、760mgの2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−カルボアルデヒドi100が得られる。
収率:41%
LC−MS(MH+):266/268。
19.2 2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン139の合成
ポリスチレン(26mg、0.1mmol、2.5当量)上に支持された2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−カルボアルデヒドi100(0.042mmol)、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミン(4.16mg、0.042mmol、1当量)及びシアノボロヒドリドの混合物を、10%酢酸を含有するテトラヒドロフラン(300μl)に懸濁し、65℃で終夜攪拌する。次いでポリスチレンビーズを濾去し、得られた溶液を窒素流下で濃縮乾固し、ジクロロメタン(2ml)に溶解させる。溶液を1Mの硫酸水素カリウム(1ml)で洗浄し、減圧濃縮する。次いで残渣N−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミンi101を2−メチルピロリジン(4mg、1当量)のアセトニトリル(300μl)溶液で処理する。炭酸ナトリウム(14mg、0.1mmol、2当量)及びヨウ化ナトリウム(15mg、0.1mmol、2当量)を加え、懸濁液を終夜80℃で攪拌する。次いで水(1ml)を加え、混合物をジクロロメタン(2×1ml)で抽出する。有機相を濃縮し、分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/炭酸水素塩)で精製すると、2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン139が得られる。
LC−MS(MH+):398。
ポリスチレン(26mg、0.1mmol、2.5当量)上に支持された2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−カルボアルデヒドi100(0.042mmol)、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミン(4.16mg、0.042mmol、1当量)及びシアノボロヒドリドの混合物を、10%酢酸を含有するテトラヒドロフラン(300μl)に懸濁し、65℃で終夜攪拌する。次いでポリスチレンビーズを濾去し、得られた溶液を窒素流下で濃縮乾固し、ジクロロメタン(2ml)に溶解させる。溶液を1Mの硫酸水素カリウム(1ml)で洗浄し、減圧濃縮する。次いで残渣N−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミンi101を2−メチルピロリジン(4mg、1当量)のアセトニトリル(300μl)溶液で処理する。炭酸ナトリウム(14mg、0.1mmol、2当量)及びヨウ化ナトリウム(15mg、0.1mmol、2当量)を加え、懸濁液を終夜80℃で攪拌する。次いで水(1ml)を加え、混合物をジクロロメタン(2×1ml)で抽出する。有機相を濃縮し、分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/炭酸水素塩)で精製すると、2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン139が得られる。
LC−MS(MH+):398。
表Iの化合物115、140、141及び142は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例20)
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127及び1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン136の合成
20.1 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチルi102の合成
ジメチルホルムアミド(4ml)中の3−ブロモ−4−オキソペンタン酸エチル(2g、8.98mmol、1当量)と4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(2.06g、8.97mmol、1当量)の混合物を100℃で2時間攪拌する。次いで反応混合物を酢酸エチル(200ml)に加え、沈澱を濾去する。有機層を水(4×100ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ベンジン/酢酸エチル95:5から85:15)で精製すると、1.3gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチルi102が得られる。
収率:40%。
LC−MS(MH+):354/356。
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127及び1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン136の合成
20.1 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチルi102の合成
ジメチルホルムアミド(4ml)中の3−ブロモ−4−オキソペンタン酸エチル(2g、8.98mmol、1当量)と4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(2.06g、8.97mmol、1当量)の混合物を100℃で2時間攪拌する。次いで反応混合物を酢酸エチル(200ml)に加え、沈澱を濾去する。有機層を水(4×100ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ベンジン/酢酸エチル95:5から85:15)で精製すると、1.3gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチルi102が得られる。
収率:40%。
LC−MS(MH+):354/356。
20.2 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸i103の合成
エタノール(15ml)中の{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチルi102(0.5g、1.41mmol、1当量)と水酸化ナトリウム(0.2g、5mmol、3.5当量)の混合物を60℃で1時間30分攪拌する。1Nの塩酸溶液(6ml)を加え、エタノールを真空除去する。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解させる。有機層を水(2×50ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、0.5gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸i103が白色の固体として得られる。この固体をそのまま次のステップで使用する。
エタノール(15ml)中の{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチルi102(0.5g、1.41mmol、1当量)と水酸化ナトリウム(0.2g、5mmol、3.5当量)の混合物を60℃で1時間30分攪拌する。1Nの塩酸溶液(6ml)を加え、エタノールを真空除去する。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解させる。有機層を水(2×50ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、0.5gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸i103が白色の固体として得られる。この固体をそのまま次のステップで使用する。
20.3 1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジンi104の合成
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸i103(0.5g、1.41mmol、1当量)、トリエチルアミン(0.2ml、1.41mmol、1当量)及びピペリジン(0.15ml、1.45mmol、1.03当量)のジクロロメタン(30ml)溶液を冷却(氷浴)し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(38mg、0.28mmol、0.2当量)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.271g、1.41mmol、1当量)で処理する。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでジクロロメタン70mlで希釈する。有機層を水(2×50ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去するとオレンジ色の固体が得られる。固体をアセトニトリルで磨砕し、濾過し、冷ジエチルエーテルですすぐと、0.18gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジンi104が黄色の固体として得られる。
収率:39%。
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸i103(0.5g、1.41mmol、1当量)、トリエチルアミン(0.2ml、1.41mmol、1当量)及びピペリジン(0.15ml、1.45mmol、1.03当量)のジクロロメタン(30ml)溶液を冷却(氷浴)し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(38mg、0.28mmol、0.2当量)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.271g、1.41mmol、1当量)で処理する。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでジクロロメタン70mlで希釈する。有機層を水(2×50ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去するとオレンジ色の固体が得られる。固体をアセトニトリルで磨砕し、濾過し、冷ジエチルエーテルですすぐと、0.18gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジンi104が黄色の固体として得られる。
収率:39%。
20.4 1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127の合成
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジンi104(0.18g、0.51mmol、1当量)、炭酸カリウム(0.14g、1.02mmol、2当量)及びヨウ化ナトリウム(16mg、0.03mmol、0.2当量)のアセトニトリル(3ml)懸濁液を80℃で20分間攪拌し、その後ピペリジン(0.15ml、0.51mmol、1.03当量)を加える。次いで混合物を終夜攪拌還流させ、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解させる。有機層を水(3×25ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去するとオレンジ色の固体が得られる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:1)で精製すると、150mgの1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127が得られる。
収率:67%。
LC−MS(MH+):442。
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジンi104(0.18g、0.51mmol、1当量)、炭酸カリウム(0.14g、1.02mmol、2当量)及びヨウ化ナトリウム(16mg、0.03mmol、0.2当量)のアセトニトリル(3ml)懸濁液を80℃で20分間攪拌し、その後ピペリジン(0.15ml、0.51mmol、1.03当量)を加える。次いで混合物を終夜攪拌還流させ、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解させる。有機層を水(3×25ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去するとオレンジ色の固体が得られる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:1)で精製すると、150mgの1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127が得られる。
収率:67%。
LC−MS(MH+):442。
20.5 1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン136の合成
水素化アルミニウムリチウム(0.14g、3.68mmol、5.2当量)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液を−78℃において、1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127(0.31g、0.7mmol、1当量)で処理する。混合物を加温させ、室温で終夜攪拌する。次いで硫酸ナトリウム十水和物(3.68g)を加え、混合物をさらに3時間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:1)で2回精製すると、55mgの1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン136が得られる。
収率:16%。
LC−MS(MH+):428。
水素化アルミニウムリチウム(0.14g、3.68mmol、5.2当量)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液を−78℃において、1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン127(0.31g、0.7mmol、1当量)で処理する。混合物を加温させ、室温で終夜攪拌する。次いで硫酸ナトリウム十水和物(3.68g)を加え、混合物をさらに3時間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90:10:1)で2回精製すると、55mgの1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン136が得られる。
収率:16%。
LC−MS(MH+):428。
(実施例21)
(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン152の合成
21.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi105の合成
メタノール中の4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(34.67mmol、1当量、7.96g)と2−クロロアセト酢酸メチルエステル(34.67mmol、1当量、5.2g)の混合物を70℃で2時間攪拌する。次いで反応混合物を密封管に注ぎ、100℃で3時間攪拌する。混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去すると、11.8gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi105が得られる。この生成物をそのまま次のステップで使用する。
収率:100%。
LC−MS(MH+):325/327。
(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン152の合成
21.1 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi105の合成
メタノール中の4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミドax71(34.67mmol、1当量、7.96g)と2−クロロアセト酢酸メチルエステル(34.67mmol、1当量、5.2g)の混合物を70℃で2時間攪拌する。次いで反応混合物を密封管に注ぎ、100℃で3時間攪拌する。混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去すると、11.8gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi105が得られる。この生成物をそのまま次のステップで使用する。
収率:100%。
LC−MS(MH+):325/327。
21.2 2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i106の合成
メタノール(100ml)中の2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートi105(14.1mmol、1当量、4.6g)と2Mの水酸化ナトリウム(28.2mmol、2当量、14.1ml)の混合物を70℃で終夜攪拌する。混合物を濃縮乾固し、最少量の水に溶解させる。水相を1Nの塩化水素で酸性化してpH2にし、氷に注いで白色の固体の沈澱を得る。この固体を濾過し、減圧乾燥すると、3.9gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i106が白色の固体として得られる。この固体をそのまま次のステップで使用する。
収率:89%。
LC−MS(MH+):312/314。
メタノール(100ml)中の2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートi105(14.1mmol、1当量、4.6g)と2Mの水酸化ナトリウム(28.2mmol、2当量、14.1ml)の混合物を70℃で終夜攪拌する。混合物を濃縮乾固し、最少量の水に溶解させる。水相を1Nの塩化水素で酸性化してpH2にし、氷に注いで白色の固体の沈澱を得る。この固体を濾過し、減圧乾燥すると、3.9gの2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i106が白色の固体として得られる。この固体をそのまま次のステップで使用する。
収率:89%。
LC−MS(MH+):312/314。
21.3 4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリンi107の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i106(1.6mmol、1当量、0.5g)、トリエチルアミン(3.2mmol、2当量、0.45ml)のジクロロメタン(20ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.32mmol、0.2当量、43mg)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(1.76mmol、1.1当量、0.33g)及びモルホリン(1.92mmol、1.2当量、0.17g)を加える。混合物を室温で終夜攪拌する。有機層を水、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/エタノール99:1から95:5)で精製すると、380mgの4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリンi107が得られる。
収率:63%。
LC−MS(MH+):381/383。
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸i106(1.6mmol、1当量、0.5g)、トリエチルアミン(3.2mmol、2当量、0.45ml)のジクロロメタン(20ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.32mmol、0.2当量、43mg)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(1.76mmol、1.1当量、0.33g)及びモルホリン(1.92mmol、1.2当量、0.17g)を加える。混合物を室温で終夜攪拌する。有機層を水、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/エタノール99:1から95:5)で精製すると、380mgの4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリンi107が得られる。
収率:63%。
LC−MS(MH+):381/383。
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジンi108は、同じ方法に従って合成できる。
LC−MS(MH+):415/417。
LC−MS(MH+):415/417。
21.4 4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン152の合成
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリンi107(1.0mmol、1当量、0.38g)のアセトニトリル(10ml)溶液に炭酸カリウム(1.99mmol、2当量、0.27g)及びヨウ化ナトリウム約0.01gを加える。混合物を80℃で30分間、密封管中で攪拌し、その後2−メチルピロリジン(1.2mmol、1.2当量、0.12ml)を加える。次いで混合物を80℃で終夜攪拌する。混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、0.132gの4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン152が黄色の油として得られる。
収率:31%。
LC−MS(MH+):430。
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリンi107(1.0mmol、1当量、0.38g)のアセトニトリル(10ml)溶液に炭酸カリウム(1.99mmol、2当量、0.27g)及びヨウ化ナトリウム約0.01gを加える。混合物を80℃で30分間、密封管中で攪拌し、その後2−メチルピロリジン(1.2mmol、1.2当量、0.12ml)を加える。次いで混合物を80℃で終夜攪拌する。混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)で精製すると、0.132gの4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン152が黄色の油として得られる。
収率:31%。
LC−MS(MH+):430。
表Iの化合物149、150、151、153及び154は、同様の実験条件に従って合成できる。
(実施例22)
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン88の合成
トリフェニルホスフィン(0.81g、3.08mmol、1当量)の乾燥テトラヒドロフラン溶液に0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.61ml、3.08mmol、1当量)を滴下する。2−フルオロ−4−[4−(1−ピペリジニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi68(0.85g、3.08mmol、1当量)及び3−(1−ピペリジニル)−1−プロパノール(0.44g、3.08mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に0℃で滴下する。2日後、混合物を0.5Nの塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。水相を1Nの水酸化ナトリウムで塩基性化してpH9にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、0.25gの1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン88が黄色の油として得られる。
収率:20%。
LC−MS(MH+):371。
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン88の合成
トリフェニルホスフィン(0.81g、3.08mmol、1当量)の乾燥テトラヒドロフラン溶液に0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.61ml、3.08mmol、1当量)を滴下する。2−フルオロ−4−[4−(1−ピペリジニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノールi68(0.85g、3.08mmol、1当量)及び3−(1−ピペリジニル)−1−プロパノール(0.44g、3.08mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に0℃で滴下する。2日後、混合物を0.5Nの塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。水相を1Nの水酸化ナトリウムで塩基性化してpH9にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、0.25gの1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン88が黄色の油として得られる。
収率:20%。
LC−MS(MH+):371。
(実施例23)
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−ピロリジノントリフルオロ酢酸塩156の合成
23.1 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノールi109の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi105(6.13mmol、1当量、2g)のテトラヒドロフラン−(60ml)溶液にメタノール(19.6mmol、3.2当量、0.8ml)及び水素化ホウ素リチウム(13.49mmol、2.2当量、0.29g)を加える。混合物を75℃で終夜攪拌する。1Nの塩化水素水溶液(2ml)を加え、次いで混合物を室温で1時間攪拌する。次いで2Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12にし、混合物を6時間攪拌し、次いで酢酸エチルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると、1.65gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ}フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノールi109が白色の固体として得られる。
収率:91%。
LC−MS(MH+):298。
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−ピロリジノントリフルオロ酢酸塩156の合成
23.1 {2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノールi109の合成
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルi105(6.13mmol、1当量、2g)のテトラヒドロフラン−(60ml)溶液にメタノール(19.6mmol、3.2当量、0.8ml)及び水素化ホウ素リチウム(13.49mmol、2.2当量、0.29g)を加える。混合物を75℃で終夜攪拌する。1Nの塩化水素水溶液(2ml)を加え、次いで混合物を室温で1時間攪拌する。次いで2Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12にし、混合物を6時間攪拌し、次いで酢酸エチルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると、1.65gの{2−[4−(3−クロロプロポキシ}フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノールi109が白色の固体として得られる。
収率:91%。
LC−MS(MH+):298。
23.2 1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オンi110の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を備えたフラスコ中、{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノールi109(0.67mmol、1当量、0.2g)、ピロリジノン(0.8mmol、1.2当量、0.069g)及びp−トルエンスルホン酸(0.067mmol、0.1当量、0.013g)をトルエン(5ml)に溶解させ、混合物を終夜還流させる。その後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、0.295gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オンi110が得られる。この粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用する。
収率:100%。
LC−MS(MH+):365。
磁気攪拌機及び還流冷却器を備えたフラスコ中、{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノールi109(0.67mmol、1当量、0.2g)、ピロリジノン(0.8mmol、1.2当量、0.069g)及びp−トルエンスルホン酸(0.067mmol、0.1当量、0.013g)をトルエン(5ml)に溶解させ、混合物を終夜還流させる。その後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、0.295gの1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オンi110が得られる。この粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用する。
収率:100%。
LC−MS(MH+):365。
23.3 1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−ピロリジノントリフルオロ酢酸塩156の合成
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オンi110(1.0mmol、1当量、0.36g)のアセトニトリル(10ml)溶液に炭酸カリウム(1.99mmol、2当量、0.27g)及びヨウ化ナトリウム約0.01gを加える。混合物を80℃で30分間、密封管中で攪拌し、その後2−メチルピロリジン(1.2mmol、1.2当量、0.12ml)を加える。次いで混合物を80℃で終夜攪拌する。混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)、次いで分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:0.1から5:95:0.1)で精製すると、0.132gの1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−ピロリジノントリフルオロ酢酸塩156が得られる。
収率:15.5%。
LC−MS(MH+):414。
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オンi110(1.0mmol、1当量、0.36g)のアセトニトリル(10ml)溶液に炭酸カリウム(1.99mmol、2当量、0.27g)及びヨウ化ナトリウム約0.01gを加える。混合物を80℃で30分間、密封管中で攪拌し、その後2−メチルピロリジン(1.2mmol、1.2当量、0.12ml)を加える。次いで混合物を80℃で終夜攪拌する。混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア96:3.6:0.4)、次いで分取液体クロマトグラフィー(勾配:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸95:5:0.1から5:95:0.1)で精製すると、0.132gの1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2−ピロリジノントリフルオロ酢酸塩156が得られる。
収率:15.5%。
LC−MS(MH+):414。
(実施例24)
4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン144の合成
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン137(0.21g、1当量、0.43mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、次いで混合物を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.03g、2当量、0.87mmol)を加える。混合物を1時間0℃で、次いで終夜室温で攪拌する。水(0.05ml)、水酸化ナトリウム2Nの溶液(0.05ml)及び再び水(0.15ml)を加える。次いで混合物をセライトで濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95/5/0.5)で精製すると、0.058gの4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン144が得られる。
収率:29%
LC−MS(MH+):469
4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン144の合成
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン137(0.21g、1当量、0.43mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、次いで混合物を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.03g、2当量、0.87mmol)を加える。混合物を1時間0℃で、次いで終夜室温で攪拌する。水(0.05ml)、水酸化ナトリウム2Nの溶液(0.05ml)及び再び水(0.15ml)を加える。次いで混合物をセライトで濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95/5/0.5)で精製すると、0.058gの4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン144が得られる。
収率:29%
LC−MS(MH+):469
表Iは、一般式(I)の一部の化合物の特性を示す。前記表は、「立体配置」と見出しを付けた欄に立体化学情報を示し、第2の欄は化合物が立体中心を有さないか(アキラル)、純粋な鏡像異性体か(純粋)、ラセミ体か(rac)、場合により不均等な割合の2つの立体異性体の混合物(混合物)であることを示し、第1の欄は、「IUPAC名」欄で使用されたIUPAC番号に従って認められた中心の立体化学的分析を含む。番号のみは、中心に両方の立体配置が存在することを示す。「R」又は「S」が後に付く番号は、中心における既知の絶対立体配置を示す。表1はまた、合成された(遊離塩基でない場合)塩のタイプ及び化学量論、化合物のIUPAC名、質量分析で観察されたイオンピーク、1HNMRの記載、及びエナンチオマー純粋な化合物の場合の旋光度を示す。
(実施例25)
ヒスタミンH3受容体への親和性;インバースアゴニズム、アンタゴニズム及びアゴニズム活性:[35S]GTPγS結合アッセイ用ヒトヒスタミンH3受容体
材料及び方法
試薬
試薬及び参照化合物は分析等級を有し、種々の商業源から得た。[3H]−N−α−メチルヒスタミン(80〜85Ci/mmol)及び[35S]−GTPγS(1250Ci/mmol)はPerkin Elmer(ベルギー)から購入した。細胞培養物試薬はCambrex(ベルギー)から購入した。
ヒスタミンH3受容体への親和性;インバースアゴニズム、アンタゴニズム及びアゴニズム活性:[35S]GTPγS結合アッセイ用ヒトヒスタミンH3受容体
材料及び方法
試薬
試薬及び参照化合物は分析等級を有し、種々の商業源から得た。[3H]−N−α−メチルヒスタミン(80〜85Ci/mmol)及び[35S]−GTPγS(1250Ci/mmol)はPerkin Elmer(ベルギー)から購入した。細胞培養物試薬はCambrex(ベルギー)から購入した。
試験化合物及び参照化合物を100%DMSOに溶解させて、1mMの原液を得た。アッセイの最終的なDMSO濃度は1%を超えなかった。
ヒトH3ヒスタミン受容体を発現するCHO細胞系(Lovenbergら、Mol.Pharmacol.1999、55、1101−1107で公開の配列)をEuroscreen S.A.(ベルギー)から購入した。
細胞培養物
10%ウシ胎児血清、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、1%ピルビン酸ナトリウム及びゲンタマイシン400μg/mlを含有するHAM−F12培地で細胞を増殖させた。細胞を37℃、95%空気及び5%CO2から構成された加湿雰囲気で維持した。
10%ウシ胎児血清、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、1%ピルビン酸ナトリウム及びゲンタマイシン400μg/mlを含有するHAM−F12培地で細胞を増殖させた。細胞を37℃、95%空気及び5%CO2から構成された加湿雰囲気で維持した。
膜調製物
37℃、PBS/EDTA0.02%で10分間インキュベートすることにより集密細胞を脱着した。細胞懸濁物を1,500×gで10分間、4℃で遠心分離した。2mMのMgCl2、0.3mMのEDTA、1mMのEGTAを含有する15mMのトリス−HClバッファ(バッファA)(pH7.5)でペレットを均質化した。粗製ホモジネートを液体窒素中で凍結させ、解凍した。次いでDNアーゼ(1μl/ml)を加え、ホモジネートを10分間、25℃でさらにインキュベートし、40,000×gで25分間、4℃で遠心分離した。ペレットをバッファAに再懸濁させ、同条件でもう一度洗浄した。最終的な膜ペレットを、タンパク質濃度1〜3mg/mlで、12.5mMのMgCl2、0.3mMのEDTA、1mMのEGTA及び250mMのスクロースで強化された7.5mMのトリス−HClバッファ(pH7.5)に再懸濁させ、液体窒素中で使用まで保存した。
37℃、PBS/EDTA0.02%で10分間インキュベートすることにより集密細胞を脱着した。細胞懸濁物を1,500×gで10分間、4℃で遠心分離した。2mMのMgCl2、0.3mMのEDTA、1mMのEGTAを含有する15mMのトリス−HClバッファ(バッファA)(pH7.5)でペレットを均質化した。粗製ホモジネートを液体窒素中で凍結させ、解凍した。次いでDNアーゼ(1μl/ml)を加え、ホモジネートを10分間、25℃でさらにインキュベートし、40,000×gで25分間、4℃で遠心分離した。ペレットをバッファAに再懸濁させ、同条件でもう一度洗浄した。最終的な膜ペレットを、タンパク質濃度1〜3mg/mlで、12.5mMのMgCl2、0.3mMのEDTA、1mMのEGTA及び250mMのスクロースで強化された7.5mMのトリス−HClバッファ(pH7.5)に再懸濁させ、液体窒素中で使用まで保存した。
結合アッセイ
[3H]−N−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
ヒトH3ヒスタミン受容体への化合物の親和性を[3H]−N−α−メチルヒスタミンとの競合により測定した。この結合アッセイは、本質的にLovenbergら(Mol.Pharmacol.1999、55、1101−1107)及びTedfordら(J.Pharmacol.Exper.Ther.1999、289、1160−1168)で記載の通りに、わずかに変更を加えて実施した。簡単に言うと、ヒトH3ヒスタミン受容体を発現する膜(タンパク質20〜40μg)を25℃で、2mMのMgCl2、0.2nMの[3H]−N−α−メチルヒスタミン及び上昇濃度の薬物を含有する50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)0.5ml中でインキュベートした。非特異結合(NSB)は、10μMのチオペルアミド又はヒスタミンの存在下で認められた残留結合として定義した。膜結合放射性リガンド及び遊離放射性リガンドは、0.1%PEIに予め浸漬したグラスファイバーフィルターを介する急速濾過で分離した。試料及びフィルターは、氷冷50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)少なくとも6mlですすいだ。試料1個当たり、濾過手順全体で10秒を超えなかった。フィルターに捕捉された放射能はβカウンターの液体シンチレーションで計数した。
[3H]−N−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
ヒトH3ヒスタミン受容体への化合物の親和性を[3H]−N−α−メチルヒスタミンとの競合により測定した。この結合アッセイは、本質的にLovenbergら(Mol.Pharmacol.1999、55、1101−1107)及びTedfordら(J.Pharmacol.Exper.Ther.1999、289、1160−1168)で記載の通りに、わずかに変更を加えて実施した。簡単に言うと、ヒトH3ヒスタミン受容体を発現する膜(タンパク質20〜40μg)を25℃で、2mMのMgCl2、0.2nMの[3H]−N−α−メチルヒスタミン及び上昇濃度の薬物を含有する50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)0.5ml中でインキュベートした。非特異結合(NSB)は、10μMのチオペルアミド又はヒスタミンの存在下で認められた残留結合として定義した。膜結合放射性リガンド及び遊離放射性リガンドは、0.1%PEIに予め浸漬したグラスファイバーフィルターを介する急速濾過で分離した。試料及びフィルターは、氷冷50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)少なくとも6mlですすいだ。試料1個当たり、濾過手順全体で10秒を超えなかった。フィルターに捕捉された放射能はβカウンターの液体シンチレーションで計数した。
[35S]−GTPγS結合アッセイ
ヒトH3ヒスタミン受容体を発現する膜への[35S]−GTPγS結合の刺激(アゴニスト)又は阻害(インバースアゴニスト)を、Lorenzenら(Mol.Pharmacol.1993、44、115−123)で記載の通りに、少し変更を加えて測定した。簡単に言うと、ヒトH3ヒスタミン受容体を発現する膜(タンパク質10〜20μg)を25℃で、3mMのMgCl2、50mMのNaCl,1μMのGDP、2μgのサポニン及び上昇濃度の薬物を含有する50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)0.2ml中でインキュベートした。15分間の予備インキュベーション後、0.2nMの[35S]−GTPγSを試料に加えた。非特異結合(NSB)は、100μMのGpp(NH)pの存在下で認められた残留結合として定義した。膜結合放射性リガンド及び遊離放射性リガンドは、グラスファイバーフィルターを介する急速濾過で分離した。試料及びフィルターは、氷冷50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)少なくとも6mlですすいだ。試料1個当たり、濾過手順全体で10秒を超えなかった。フィルターに捕捉された放射能はβカウンターの液体シンチレーションで計数した。
ヒトH3ヒスタミン受容体を発現する膜への[35S]−GTPγS結合の刺激(アゴニスト)又は阻害(インバースアゴニスト)を、Lorenzenら(Mol.Pharmacol.1993、44、115−123)で記載の通りに、少し変更を加えて測定した。簡単に言うと、ヒトH3ヒスタミン受容体を発現する膜(タンパク質10〜20μg)を25℃で、3mMのMgCl2、50mMのNaCl,1μMのGDP、2μgのサポニン及び上昇濃度の薬物を含有する50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)0.2ml中でインキュベートした。15分間の予備インキュベーション後、0.2nMの[35S]−GTPγSを試料に加えた。非特異結合(NSB)は、100μMのGpp(NH)pの存在下で認められた残留結合として定義した。膜結合放射性リガンド及び遊離放射性リガンドは、グラスファイバーフィルターを介する急速濾過で分離した。試料及びフィルターは、氷冷50mMのトリス−HClバッファ(pH7.4)少なくとも6mlですすいだ。試料1個当たり、濾過手順全体で10秒を超えなかった。フィルターに捕捉された放射能はβカウンターの液体シンチレーションで計数した。
データ分析
pIC50/pKi/pEC50/pEC50INVの判定
分析
生データを非線形回帰により、XLfit(商標)(IDBS、英国)を使用して以下の一般式に従って分析する。
B=MIN+[(MAX−MIN)/(1+(((10x)/(10−pX50))nH))]
式中、
Bは、非標識化合物の存在下で結合した放射性リガンドであり(dpm)、
MINは、観察された最小結合であり(dpm)、
MAXは、観察された最大結合であり(dpm)、
Xは、非標識化合物の濃度であり(logM)、
pX50(−logM)は、その最大効果(放射性リガンド結合の阻害又は刺激)の50%をもたらす非標識化合物の濃度である。これは、[3H]−N−α−メチルヒスタミンによる結合試験での受容体に対する化合物の親和性を判定する場合、pIC50を表し、[35S]−GTPγSの結合を刺激する化合物(アゴニスト)ではpEC50を表し、[35S]−GTPγSの結合を阻害する化合物(インバースアゴニスト)ではpEC50INVを表す。
nHは、Hill係数である。
pIC50/pKi/pEC50/pEC50INVの判定
分析
生データを非線形回帰により、XLfit(商標)(IDBS、英国)を使用して以下の一般式に従って分析する。
B=MIN+[(MAX−MIN)/(1+(((10x)/(10−pX50))nH))]
式中、
Bは、非標識化合物の存在下で結合した放射性リガンドであり(dpm)、
MINは、観察された最小結合であり(dpm)、
MAXは、観察された最大結合であり(dpm)、
Xは、非標識化合物の濃度であり(logM)、
pX50(−logM)は、その最大効果(放射性リガンド結合の阻害又は刺激)の50%をもたらす非標識化合物の濃度である。これは、[3H]−N−α−メチルヒスタミンによる結合試験での受容体に対する化合物の親和性を判定する場合、pIC50を表し、[35S]−GTPγSの結合を刺激する化合物(アゴニスト)ではpEC50を表し、[35S]−GTPγSの結合を阻害する化合物(インバースアゴニスト)ではpEC50INVを表す。
nHは、Hill係数である。
pKiは、以下の式を適用することによって得られる(Cheng及びPrusoff、1973、Biochem.Pharmacol.、22:3099−3108):
pKi=pIC50+log(1+L/Kd)
式中、
pKiは、非標識化合物平衡解離定数(−logM)であり、
Lは、放射性リガンド濃度(nM)であり、
Kdは、放射性リガンド平衡解離定数(nM)である。
本発明による式(I)の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して6.5から10の範囲のpIC50値を示した。
本発明による式(I)の一部の化合物は、6.9以上のpIC50値を示す。
本発明による式(I)の一部の化合物は、7.5以上のpIC50値を示す。
本発明による式(I)の一部の化合物は、8.2以上のpIC50値を示す。
本発明による式(I)の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して典型的に6.5から10の範囲のpEC50INV値を示した。
pKi=pIC50+log(1+L/Kd)
式中、
pKiは、非標識化合物平衡解離定数(−logM)であり、
Lは、放射性リガンド濃度(nM)であり、
Kdは、放射性リガンド平衡解離定数(nM)である。
本発明による式(I)の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して6.5から10の範囲のpIC50値を示した。
本発明による式(I)の一部の化合物は、6.9以上のpIC50値を示す。
本発明による式(I)の一部の化合物は、7.5以上のpIC50値を示す。
本発明による式(I)の一部の化合物は、8.2以上のpIC50値を示す。
本発明による式(I)の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して典型的に6.5から10の範囲のpEC50INV値を示した。
(実施例26)
アンタゴニズム活性:
ペースが整った単離モルモット筋層間神経叢−電場刺激アッセイ
材料及び方法
試薬
試験化合物の原液(10−2M)及びさらに希釈液をDMSO(WNR、Leuven、ベルギー)中で新たに調製した。すべてのその他の試薬(R(−)−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン及びクレブス溶液の成分)は分析等級を有し、従来の商業源から得た。
アンタゴニズム活性:
ペースが整った単離モルモット筋層間神経叢−電場刺激アッセイ
材料及び方法
試薬
試験化合物の原液(10−2M)及びさらに希釈液をDMSO(WNR、Leuven、ベルギー)中で新たに調製した。すべてのその他の試薬(R(−)−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン及びクレブス溶液の成分)は分析等級を有し、従来の商業源から得た。
動物
4週齢の雄性Dunkin−Hartleyモルモット(200〜300g)がCharles River(Sultfeld、ドイツ)から供給された。全動物はUCB薬事倫理委員会で承認されたプロトコール「orgisol−GP」に基づいて注文し使用した。動物は、UCB動物施設において1群12匹でステンレス鋼のケージ(75×50×30cm)に収容し、試験に供する前に最低1週間順応させた。相対湿度40から70%で、室温を20から24℃に維持した。12時間の明暗サイクルを適用した。動物は食餌と水を自由に摂取した。
4週齢の雄性Dunkin−Hartleyモルモット(200〜300g)がCharles River(Sultfeld、ドイツ)から供給された。全動物はUCB薬事倫理委員会で承認されたプロトコール「orgisol−GP」に基づいて注文し使用した。動物は、UCB動物施設において1群12匹でステンレス鋼のケージ(75×50×30cm)に収容し、試験に供する前に最低1週間順応させた。相対湿度40から70%で、室温を20から24℃に維持した。12時間の明暗サイクルを適用した。動物は食餌と水を自由に摂取した。
器官の調製
この方法は、MenkveldらによりEur.J.Pharmacol.1990、186、343−347で記載のものを適応させた。単離したモルモットの回腸から長手方向の筋層間神経叢を調製した。10−7Mのメピラミン、10−5Mのラニチジン、10−5Mのプロプラノロール及び10−6Mのヨヒンビンを含む改変したクレブス溶液を含有する20mlのオーガンバスに組織を装着した。浴液を37℃で維持し、95%O2−5%CO2を通気した。静止張力0.5g、電場刺激(実験全体の間、5〜20Vのパルス、1ms及び0.1Hzを適用した)下で組織を60分間平衡させた。そのような刺激は、安定で再生する攣縮を誘発する。等尺性収縮は、(i)自動データ取得、(ii)所定の時刻又は信号安定度でのエレクトロバルブを介した自動液体循環によるバス洗浄及び(iii)所定の時刻又は信号安定度でのバスでの薬物の自動希釈/注入を制御することが可能なコンピュータシステム(EMKA Technologies)と結合した増幅器に連結した張力変位トランスデューサーで測定した。
この方法は、MenkveldらによりEur.J.Pharmacol.1990、186、343−347で記載のものを適応させた。単離したモルモットの回腸から長手方向の筋層間神経叢を調製した。10−7Mのメピラミン、10−5Mのラニチジン、10−5Mのプロプラノロール及び10−6Mのヨヒンビンを含む改変したクレブス溶液を含有する20mlのオーガンバスに組織を装着した。浴液を37℃で維持し、95%O2−5%CO2を通気した。静止張力0.5g、電場刺激(実験全体の間、5〜20Vのパルス、1ms及び0.1Hzを適用した)下で組織を60分間平衡させた。そのような刺激は、安定で再生する攣縮を誘発する。等尺性収縮は、(i)自動データ取得、(ii)所定の時刻又は信号安定度でのエレクトロバルブを介した自動液体循環によるバス洗浄及び(iii)所定の時刻又は信号安定度でのバスでの薬物の自動希釈/注入を制御することが可能なコンピュータシステム(EMKA Technologies)と結合した増幅器に連結した張力変位トランスデューサーで測定した。
プロトコール
60分間安定化させた後、10−6MのR(−)−α−メチルヒスタミンで組織を30分間隔で刺激した。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在下で60分間インキュベートした後、R(−)−α−メチルヒスタミンに対する累積濃度−応答を誘発した(10−10から10−4M)。各組織につき、アンタゴニストの1つの濃度のみを試験した。
60分間安定化させた後、10−6MのR(−)−α−メチルヒスタミンで組織を30分間隔で刺激した。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在下で60分間インキュベートした後、R(−)−α−メチルヒスタミンに対する累積濃度−応答を誘発した(10−10から10−4M)。各組織につき、アンタゴニストの1つの濃度のみを試験した。
データ分析
増大するアンタゴニスト濃度の不存在下又は存在下で観察される曲線のファミリーを試験することによって、アゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用を適切に推定することができる。各濃度−応答曲線の各関連パラメータの値(pD2及びEmax)は、反復コンピュータソフトウェア(XLfit、IDBS、Guildford、英国)により実験データを4パラメータロジスティック式に当てはめて計算した。試験物質の拮抗作用は、Van RossumらによりArch.Int.Pharmacodyn.Ther.1963、143、299で、及び/又はArunlakshana & SchildによりBr.J.Pharmacol 1959、14、48で記載の方法に従ってpD’2及び/又はpA2値を計算することによって推定した。
増大するアンタゴニスト濃度の不存在下又は存在下で観察される曲線のファミリーを試験することによって、アゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用を適切に推定することができる。各濃度−応答曲線の各関連パラメータの値(pD2及びEmax)は、反復コンピュータソフトウェア(XLfit、IDBS、Guildford、英国)により実験データを4パラメータロジスティック式に当てはめて計算した。試験物質の拮抗作用は、Van RossumらによりArch.Int.Pharmacodyn.Ther.1963、143、299で、及び/又はArunlakshana & SchildによりBr.J.Pharmacol 1959、14、48で記載の方法に従ってpD’2及び/又はpA2値を計算することによって推定した。
結果は平均±SDとして表す。観察数はnとして表す。本発明による式(I)の化合物のpA2値は、ヒスタミンH3受容体の6.5より典型的に大きいか等しい値を示した。
Claims (47)
- 式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(アルキル)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ又は−O−Lであり、
R5は、水素又は−O−Lであり、
Lは、C1〜6−アルキルアミノであり、
R10は、水素、スルホニル、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、アシル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C1〜6−アルキルウレイド、C1〜6−アルキルカルバメート、C1〜6−アルキルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアミノ、C1〜6−アルキルスルホニル、C1〜6−アルキルスルフィニル、C1〜6−アルキルスルファニル、C1〜6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、
R11は、水素、スルホニル、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、3員〜8員ヘテロシクロアルキル、アシル、C1〜6−アルキルアリール、C1〜6−アルキルヘテロアリール、C2〜6−アルケニルアリール、C2〜6−アルケニルヘテロアリール、C2〜6−アルキニルアリール、C2〜6アルキニルヘテロアリール、C1〜6−アルキルシクロアルキル、C1〜6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルケニルシクロアルキル、C2〜6−アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜6−アルキニルシクロアルキル、C2〜6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6−アルキルカルボキシ、C1〜6−アルキルアシル、C3〜8−シクロアルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、C3〜8−ヘテロシクロアルキルアシル、C1〜6−アルキルアシルオキシ、C1〜6−アルキルアルコキシ、C1〜6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜6−アルキルアミノカルボニル、C1〜6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、C1〜6−アルキルウレイド、C1〜6−アルキルカルバメート、C1〜6−アルキルアミノ、C3〜8−シクロアルキルアミノ、C1〜6−アルキルスルホニル、C1〜6−アルキルスルフィニル、C1〜6−アルキルスルファニル、C1〜6−アルキルスルホニルアミノ、C1〜6−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、
但し、R11がアルコキシカルボニルである場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシであり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−Lであり、R4が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアルコキシである場合、R5は−O−Lである]。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−ハロゲン又はNであり、
R1は、水素又はハロゲンであり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、C1〜8アルキル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、C1〜8アルキル、エステル、カルボン酸、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R12aとR12bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよく、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、1個のアミノ基又は1個のC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置き換えられていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置換されていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルシクロアルキルであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、又は1個若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置換されていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
n及びmは、独立に、2から8の整数であり、
w及びrは、独立に、0から4の整数であり、
t及びzは、独立に、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がエステル又はカルボン酸である場合、R4は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]。 - R3が、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- R4が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- R5が、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から5までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)、C−F又はNであり、
R1は、水素であり、
R2は、
であり、
A3は、O又はSであり、
R3は、水素、フッ素又はメチルであり、
R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メトキシ又は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、
R5は、水素又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R10は、水素、メチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16であり、
R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH、臭素又は−(CH2)r(C=O)z−NR17R18であり、
−NR12aR12bは、1−ピロリジニルであり、
−NR13aR13bは、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、1−アゼパニル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジニル及び(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イルからなる群から選択され、
−NR15R16は、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル)アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−(5−ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択され、
−NR17R18は、1−ピペリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、(4−シクロペンチル)ピペラジン−1−イル、4−モルホリニル又は(4,4−ジフルオロ)ピペリジン−1−イルであり、
nは、3に等しく、
mは、2から4の整数であり、
wは、0、1又は2に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0、1又は2に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
但し、R5が水素である場合、R4は−O−(CH2)n−NR12aR12bであり、R4が、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル又はメトキシである場合、R5は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
但し、R11がCOOCH3又はCOOHである場合、R4は、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル又はメトキシであり、
但し、R10が−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である場合、R11は、水素、メチル、COOCH3、COOH又は臭素であり、
但し、w及びtの少なくとも一方は0ではなく、
但し、r及びzの少なくとも一方は0ではない]。 - A1がCH又はC−Fである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- A1がCHである、請求項1から7までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が水素又はメチルである、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- A4が、水素、塩素、臭素、フッ素又はメトキシである、請求項1から9までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4が水素又はフッ素である、請求項1から10までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R10がメチル又は−(CH2)w−(C=O)t−NR15R16である、請求項1から11までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R10がメチルである、請求項1から12までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R11が、水素、メチル、臭素、COOCH3又は−(CH2)r−(C=O)zNR17R18である、請求項1から13までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R11が水素又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18である、請求項1から14までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- A3がOである、請求項1から15までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- A3がSである、請求項1から16までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- tが0に等しい、請求項1から17までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- rが0に等しい、請求項1から18までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- zが1に等しい、請求項1から19までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R10a及びR10bが、独立に、−NR15R16である、請求項21から23までのいずれか一項に記載の化合物。
- R11a及びR11bが、独立に、NR17R18である、請求項25から28までのいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、(CH2)m−NR13aR13bである、請求項1又は21から29までのいずれか一項に記載の化合物。
- −NR13aR13bが、1−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、2−イソブチルピロリジン−1−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、1−アゼパニル又は2,6−ジメチルピペリジン−1−イルからなる群から選択される、請求項1から30までのいずれか一項に記載の化合物。
- −NR13aR13bが2−メチルピロリジン−1−イルである、請求項1から31までのいずれか一項に記載の化合物。
- −NR15R16が、−ピペリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼパニル、2−メチルピペリジン−1−イル、(3,5−ジメチル)ピペリジン−1−イル、ヘキシル(メチル)アミノ、ベンジル(メチル)アミノ、2−アザスピロ[5.5]ウンデカ−2−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、アニリノ、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、シクロペンチルアミノ、(1,3−ジメチルブチル)アミノ、(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2−フリルメチル)(メチル)アミノ、sec−ブチル(プロピル)アミン、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−フルオロベンジル)アミノ、(4−クロロベンジル)アミノ、2−オキソピペリジン−1−イル、(5S)−2−オキソ−5−ピロリジン−1−イル、(4−フルオロフェニル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、(3−メトキシフェニル)アミノ、(ピリジン−3−イル)アミノ、ベンジルアミノ及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルからなる群から選択される、請求項1から32までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- −NR15R16が、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、2−メチルピロリジン−1−イル、7,8−ジメチル−1アザスピロ[4.4]ノナ−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、[1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、ベンジルアミノ、sec−ブチル(プロピル)アミノ、(4aR,8aS)−オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル及び(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルである、請求項1から33までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- −NR15R16が1−ピペリジニルである、請求項1から34までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- −NR17R18が4−モルホリニル又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルである、請求項1から35までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- mが3又は4に等しい、請求項1から36までのいずれか一項に記載の化合物。
- mが3に等しい、請求項1から37までのいずれか一項に記載の化合物。
- wが1に等しい、請求項1から38までのいずれか一項に記載の化合物。
- 1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
4−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−メチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
3,5−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
N−ヘキシル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
N−ベンジル−N−メチル−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
N−[(2−{4−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−メチルヘキサン−1−アミン;
N−(2−メトキシ−1−メチルエチル)−N−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)アミン;
2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン;
7,8−ジメチル−1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−イソプロピル−4−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン;
1−イソプロピル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
4−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
2−メチル−1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−シクロペンチル−4−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン;
N,N−ジメチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピロリジン−3−アミン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−フェニルアミン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[3−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[3−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(2R)−4−メチル−2−{[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミノ}ペンタン−1−オール;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]アゼパン;
1−[2−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)エチル]アゼパン;
N−(1,3−ジメチルブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−[3−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)プロピル]−2,6−ジメチルピペリジン;
1−({2−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−メチル−1−[4−(4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノキシ)ブチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
7,8−ジメチル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−アザスピロ[4.4]ノナン;
N−(2−フリルメチル)−N−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(sec−ブチル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
1−(3−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}メチル)アゼパン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−(3−{4−[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−[2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール;
4−ベンジル−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペラジン;
1−{[2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−(3−{4−[5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
1−(3−{2,6−ジメチル−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン;
1−シクロペンチル−4−({2−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)ピペラジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン;
1−シクロペンチル−4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]ピペラジン;
4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(4−{3−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール;
1−[(2−{3−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸;
N−(シクロプロピルメチル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]ピペラジン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−シクロペンチル−4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペラジン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−N−プロピルアミン;
N−ベンジル−N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]アミン;
1−[(2−{3−メトキシ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
N−(4−クロロベンジル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン;
1−[(5−ブロモ−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
1−{[2−(4−{3−{(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}ピペリジン;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]モルホリン;
1−[2−(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)エチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−{3−クロロ−4−{3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−[(2−{4−[3−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
2−{3−ブロモ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
1−[(2−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
(4aR,8aS)−2−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]デカヒドロイソキノリン;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−オキサゾール;
4−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]モルホリン;
N−シクロペンチル−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−プロピルアセトアミド;
1−[(2−(4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]アゼパン;
1−(3−{4−[4−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)ピペリジン;
(5S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(4aS,8aR)−2−(3−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノキシ}プロピル)デカヒドロイソキノリン;
2−メチル−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−アミン;
N−(3−メトキシフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−(4−フルオロフェニル)−N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]アミン;
N−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピリジン−3−アミン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]モルホリン;
4−({(2S)−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)モルホリン;
1−[(2−{2−フルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]ピリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
1−[(2−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4,4−ジフルオロ−1−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}ピペリジン;
4−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
4−{[4−メチル−2−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン;
1−[(2−{2−メチル−4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;及び
1−[(4−メチル−2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 医薬品として使用するための請求項1から40までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 薬学的に許容できる希釈剤又は担体と組み合わせた有効量の請求項1から41までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 軽度認識障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠覚醒障害、認知障害、ナルコレプシー、睡眠過剰、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心血管障害、炎症及び疼痛を治療及び予防する医薬品を製造するための請求項1から42までのいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は請求項42に記載の医薬組成物の使用。
- 式(XIII)の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH、C(CH3)又はC−ハロゲンであり、
A3は、O又はSであり、
Qは、水素、COOR’、−(C=O)t−NR15R16又はハロゲンであり、
R’は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン又はC1〜4アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4’は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又は−O−(CH2)n−Clであり、
R5’は、水素、ヒドロキシ、−O−(CH2)m−ハロゲン、−O−CH2−フェニル又は−O−(CH2)m−NR13aR13bであり、
R11は、水素、C1〜4アルキル、ハロゲン又は−(CH2)r−(C=O)z−NR17R18であり、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル、1個のアミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成し、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく;或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
wは、0又は1に等しい整数であり、
tは、0又は1に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
mは、2、3又は4に等しい整数であり、
但し、
R5’がO−CH2−フェニルである場合、R4’はハロゲンであり、
化合物(XIII)は、4−(2−オキサゾリルフェノール)、4−(4−クロロメチルオキサゾール−2−イル)フェノール;4−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)フェノール、2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸エチル、2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[2−(メトキシカルボニル)−エチル]−1,3−チアゾール;4−(5−エチル−2−チアゾリル)フェノール及び4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)フェノールではない]。 - 式(XIIIbis)の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
[式中、
A1は、CH又はNであり、
A3は、O又はSであり、
Q’は、水素、COOR’、ハロゲン又は−(C=O)z−NR17R18であり、
R’は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R1は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4’は、水素であり、
R5’は、水素、ハロゲン、−O−(CH2)m−ハロゲン又は−O−(CH2)mNR13aR13bであり、
R10は、C1〜4アルキル又は−(C=O)t−NR15R16であり、
R13aとR13bは一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1又は2個のC1〜4アルキル、アミノ基又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、1個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC1〜6アルキルアミノで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、
R15は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、C1〜6アルキルアリール又はCH2−ヘテロアリールであり、
或いはR15とR16は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはアルキルアミン又はC1〜6アルキルアリールで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンはC3〜8シクロアルキル又はカルボニルで置き換えられていてもよく、別のメチレンはアルキルアミンで置換されていてもよく、或いは前記アルキレンの1個のメチレンは前記アルキレンの第2のメチレンと結合してC3〜6アルキレンを形成してもよく、或いはR15とR16はNと一緒に結合してC1〜4アルキルで置換されていてもよい不飽和5員又は6員ヘテロアリールを形成し、
R17は、水素又はC1〜8アルキルであり、
R18は、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル又はC1〜6アルキルアリールであり、
或いはR17とR18は一緒に結合してC3〜6アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは1若しくは2個のC1〜4アルキル又は1若しくは2個のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキレンの1個のメチレンは、カルボニル、窒素原子又は酸素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はC1〜8アルキル又はC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
tは、0又は1に等しい整数であり、
mは、2、3又は4に等しい整数であり、
zは、0又は1に等しい整数であり、
rは、0又は1に等しい整数である]。 - 4−(4−クロロブトキシ)ベンズアミド;
3−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンカルボチオアミド;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−4−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール;
2−[4−(4−クロロブトキシ)フェニル]−4−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチル;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−オキサゾール;
4−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール−2−イル}フェノール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
2−[4−(4−クロロブトキシ)フェニル]−4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[3−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)ピペリジン;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)モルホリン;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド;
2−{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピルアセトアミド;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}アセチル)アゼパン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4,5−ジメチル−1,3−オキサゾール;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾール;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]−5−メチル−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}カルボニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(4−フルオロベンジル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル}カルボニル}−1,3−オキサゾール;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−N−プロピル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
N−ベンジル−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル}−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル}カルボニル)モルホリン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−N−シクロペンチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]酢酸メチル;
{2−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}酢酸メチル;
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸メチル;
(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸;
1−[(2−{4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−2−オン;
(5S)−1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(5S)−1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピロリジン−2−オン;
メタンスルホン酸(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル;
1−[(2−クロロ−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン;
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2,6−ジメチル−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−メトキシ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−クロロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
2−フルオロ−4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]フェノール;
1−({2−[3−クロロ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸3−クロロプロピル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロ安息香酸;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル安息香酸;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾイル;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンゾイル;
塩化4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンゾイル;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルベンズアミド;
4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1,3−オキサゾール;
4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾール;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール;
5−ブロモ−4−(クロロメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール;
1−({5−ブロモ−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)ピペリジン;
2−[3−ブロモ−4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(ブロモメチル)−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
4−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
2−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸エチル;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−{[2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル)モルホリン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボアルデヒド;
N−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル}−1,3−オキサゾール−4−イル}メチル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸エチル;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}酢酸;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}アセチル)ピペリジン;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル;
2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)モルホリン;
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン;
{2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メタノール;及び
1−({2−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
からなる群から選択される合成中間体。 - 式(I)の化合物を調製するための請求項44、45及び46のいずれか一項に記載の合成中間体の使用。
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