CN106749090B - 2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106749090B
CN106749090B CN201611070549.3A CN201611070549A CN106749090B CN 106749090 B CN106749090 B CN 106749090B CN 201611070549 A CN201611070549 A CN 201611070549A CN 106749090 B CN106749090 B CN 106749090B
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazole
ethyl ester
carboxylic acid
acid ethyl
hydroxy phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611070549.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106749090A (zh
Inventor
史大华
唐总明
刘玉委
朱荟龙
马晓冬
宋梦秋
刘玮炜
宋晓凯
曹志凌
秦凌雁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yishijiu (Jiangsu Lianyungang) Biotechnology Co.,Ltd.
Original Assignee
Huaihai Institute of Techology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaihai Institute of Techology filed Critical Huaihai Institute of Techology
Priority to CN201611070549.3A priority Critical patent/CN106749090B/zh
Publication of CN106749090A publication Critical patent/CN106749090A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106749090B publication Critical patent/CN106749090B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用。本发明的制备方法，包括如下步骤：先将对羟基硫代苯甲酰胺与3‑溴丙酮酸乙酯反应合成中间体2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯，中间体再与1,3‑二溴丙烷、1,4‑二溴丁烷或1,5‑二溴戊烷分别反应合成2‑(4‑(3‑溴丙氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯、2‑(4‑(4‑溴丁氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯或2‑(4‑((5‑溴代戊基)氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯，其再分别与胺类反应生成目标产物。本发明合成方法简单安全，污染小，产品对丁酰胆碱酯酶和/或乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制作用，可用于制备抗阿尔茨海默病药物。

Description

2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其 应用
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及到一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂的在阿尔兹海默病治疗中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病是一种常见于老年人中的脑神经退行性病变，其具有高发病率、高死亡率等特点，其死亡率仅次于心血管疾病、癌症和中风，已经成为了现代社会中最具威胁的疾病之一。根据文献报道，2010年世界上共有3600万人患有阿尔茨海默病，病预计人数将在2020年升至4230万人并在2040年达到8110万人。
阿尔茨海默病的发病机理目前尚不明确，近年来针对阿尔茨海默病的病因、病理以及相关的分子生物学研究，科学家们从不同角度提出了多种病因假说，其中具有代表性的假说有胆碱能学说、β淀粉样蛋白毒性作用、自由基氧化损伤、炎症病变、脑能量代谢障碍、基因缺陷与突变等。
胆碱能学说是目前比较令人信服的一种学说，人脑中的胆碱能系统与人的学习、记忆功能密切相关。研究发现患有阿尔茨海默病的病人的脑胆碱能神经系统受到了损害，导致脑内乙酰胆碱含量下降，从而造成病人的学习、记忆能力受损。
目前临床上广泛应用的乙酰胆碱酯酶抑制剂有化学合成药物如：他克林、多奈哌齐、利凡斯的明，以及天然产物如生物碱加兰他敏、石杉碱甲等。然而，现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂只能提高乙酰胆碱的含量，不能阻止中枢胆碱能神经元的进行性退化死亡。随着病情发展，中枢胆碱能神经元发生进行性死亡，乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效也会逐渐降低，同时这些药物还有一些毒副作用。因此，寻找低毒、高效的乙酰胆碱酯酶药物成为了目前研究的主要方向。
另外，研究表明，当阿尔茨海默病病情从轻度到重度期间，乙酰胆碱酯酶的活性仅有正常情况下的10-15％，然而相同情况下丁酰胆碱酯酶的活性则不发生改变，甚至会有所提高。该结果表明了丁酰胆碱酯酶在胆碱能的传输中有着重要的作用。丁酰胆碱酯酶抑制剂表现出的良好的抗阿尔茨海默病的活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制活性的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：本发明的一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：
其中，R选自C8H19N-,C6H15N-,C4H11N-,C4H9NO-,C5H12N2-,C6H13N-,C4H9N-；n代表二溴烷烃的碳链长度，其中n＝1,2,3。
本发明的一种权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取对羟基硫代苯甲酰胺3.00-4.00g于圆底烧瓶中，加入45.00-55.00mL无水乙醇及5.00mL含量为80％的3-溴丙酮酸乙酯，75-80℃加热3-4h；反应结束后冷却至室温，加入100-120mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；
(2)取0.50-1.50g的化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯于圆底烧瓶中，加入0.55-1.66g无水碳酸钾，然后加入1.13-1.64mL 1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，6.00-8.00mL二甲基甲酰胺DMF，50-55℃加热3-4h，反应完成后冷却至室温，使用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层柱层析分离得到化合物2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4a、2-(4-(4-溴丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4b，或2-(4-((5-溴代戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4c；
(3)取0.30-0.75g的化合物4a、4b或4c，加入与化合物4a、4b或4c摩尔比＝1:6.30的胺类，再加入6.00-8.00mL乙腈溶解，50-55℃加热3-4h，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系水萃取2次，取乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和食盐水萃取一次，向乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤，滤液柱层析得到目标产物5a1-7，5b1-7，5c1-7；即为2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物。
进一步地，在步骤(2)中，所述洗脱剂由乙酸乙酯和石油醚组成，所述乙酸乙酯：石油醚的体积比为1：4。
进一步地，在步骤(3)中，所述洗脱剂由二氯甲烷和甲醇的组成，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15：1。
进一步地，在步骤(3)中，所述的胺类为二正丁胺、二正丙胺、二乙胺、吗啡啉、N-甲基哌嗪、环己胺或吡咯烷中的任意一种。
本发明的一种权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备乙酰胆碱酯酶和/或丁丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
本发明的一种所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
有益效果：本发明合成方法简单安全，污染小，能耗低，速度快。使用该方法合成出2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，后处理方便，收率高，是一种快速高效的合成方法。同时，合成出的目标产物对丁酰胆碱酯酶和/或乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制作用。对乙酰胆碱酯酶抑制活性最好的化合物的IC50值达到2.47μM，对丁酰胆碱酯酶抑制活性最好的化合物的IC50值达到0.16μM。因此，此类结构化合物可用于制备抗阿尔茨海默病药物，在该领域拥有广阔的前景。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
本发明所述的合成方法中的步骤(1)所述的原料对羟基硫代苯甲酰胺与3-溴丙酮酸乙酯均购买自阿拉丁试剂。步骤(2)、(3)所述二溴烷烃，胺类均为分析纯，并未经过纯化处理。合成步骤过程中加热均在油浴中实现。
本发明2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的鉴定采用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱：核磁共振氢谱与核磁共振碳谱采用布鲁克超导核磁共振仪(AVANCEⅢHD 500MHz)，采用氘代氯仿或氘代DMSO作为溶剂，四甲基硅烷为基准物质；高分辨质谱采用安捷伦飞行时间质谱仪(HPLC1260-6230TOF MASS)。
实施例1
(1)2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(3)的合成
取对羟基硫代苯甲酰胺3.93g于圆底烧瓶中，加入50.00mL无水乙醇及5.00mL质量分数为80％的3-溴丙酮酸乙酯，80℃加热4h；反应结束后冷却至室温，加100mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末,产率为88.56％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),8.44(s,1H),7.85–7.75(m,2H),6.95–6.86(m,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
(2)2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(4a)的合成
取步骤(1)中反应所得化合物0.50g于圆底烧瓶中，加入0.55g无水碳酸钾、1.13mL1,3-二溴丙烷以及6.00mL二甲基甲酰胺DMF。50℃加热3h。反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层进行柱层析分离，洗脱剂—石油醚：乙酸乙酯体积比为4:1。分离后旋蒸得到化合物白色固体，即化合物4a，产率为74.16％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.02–7.88(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.44–2.27(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
(3)2-(4-(3-(二丁基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-1)的合成
取步骤(2)中所得产物4a 0.30g于圆底烧瓶中，加入0.86mL二正丁胺，用8.00mL乙腈溶解，50℃加热3h。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，取乙酸乙酯层，再用饱和食盐水萃取一次，乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤。滤液柱层析法分离纯化，洗脱剂—二氯甲烷：甲醇体积比为15:1。分离后得到黄色液体即化合物5a-1，产率59.30％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),2.63(t,J＝6.9Hz,2H),2.52–2.38(m,4H),2.00–1.91(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,7H),1.30(dd,J＝14.9,7.4Hz,4H),0.90(t,J＝7.3Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.85,161.57,161.16,147.80,128.50,126.20,125.56,114.76,66.37,61.45,53.89,50.41,29.04,26.86,20.69,14.38,14.07.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H34N2O3S 419.2363,found 419.2367.
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：
(3)2-(4-(3-(丙基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-2)的合成
制备方法同实施例1，其中胺类换为二正丙胺。得到黄色液体即化合物5a-2，产率84.34％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.56(d,J＝6.8Hz,4H),2.14–2.00(m,2H),1.58(dd,J＝15.0,7.4Hz,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.74,161.55,160.91,147.82,128.54,126.27,125.76,114.73,66.06,61.45,55.67,53.44,50.46,19.24,14.38,11.75.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C21H30N2O3S 391.2050,found 391.2053.
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：
(3)2-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-3)的合成
制备方法同实施例1，其中胺类换为二乙胺。得到淡黄色粉末，即化合物5a-3，产率90.27％。m.p.64-66℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),2.80–2.75(m,2H),2.71(dd,J＝13.3,6.4Hz,4H),2.13–2.01(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.74,161.55,160.91,147.82,128.53,126.26,125.76,114.75,66.17,61.46,49.26,46.91,26.16,14.38,10.93.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcdfor C19H26N2O3S 363.1737,found 363.1740.
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：
(3)2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-4)的合成
制备方法同实施例1，其中胺类换为吗啡啉。得到黄色固体即化合物5a-4，产率为51.68％。m.p.85-87℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(t,J＝6.3Hz,2H),3.90–3.63(m,4H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.49(s,4H),2.14–1.92(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.76,161.54,161.05,147.81,128.51,126.24,125.66,114.76,66.95,66.27,61.45,55.45,53.74,26.32,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C19H24N2O4S377.1530,found 377.1531.
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于：
(3)2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-5)的合成
制备方法同实施例1，其中胺类换为N-甲基哌嗪。得到棕色固体即化合物5a-5，产率为49.59％。m.p.64-65℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),2.53(dd,J＝32.8,25.3Hz,8H),2.32(s,4H),2.05–1.91(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.79,161.56,161.09,147.81,128.50,126.23,125.64,114.78,66.39,61.45,55.01,53.44,53.01,45.90,26.64,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C20H27N3O3S390.1846,found 390.1847.
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于：
(3)2-(4-(3-(环己基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-6)的合成
制备方法同实施例1，其中胺类换为环己胺。得到黄色固体即为化合物5a-6，产率为91.19％。m.p.113-115℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.68(d,J＝3.6Hz,1H),2.18–2.11(m,2H),2.03(d,J＝8.4Hz,2H),1.97(s,2H),1.86–1.71(m,2H),1.64(d,J＝12.0Hz,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.28(d,J＝8.6Hz,6H).；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.79,161.56,161.06,147.80,128.51,126.23,125.65,114.76,66.62,61.45,56.91,43.79,33.50,29.97,26.12,25.07,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C21H28N2O3S 389.1893,found 389.1894.
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于：
(3)2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5a-7)的合成
制备方法同实施例1，其中胺类换为环己胺。得到淡黄色粉末即为化合物5a-7，产率66.55％。m.p.78-80℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(d,J＝7.1Hz,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.58(s,4H),2.10–2.02(m,2H),1.86–1.79(m,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.81,161.56,161.07,147.80,128.49,126.22,125.62,114.77,66.50,61.45,54.24,53.07,28.58,23.46,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C19H24N2O3S361.1580,found 361.1578.
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于：
(1)取对羟基硫代苯甲酰胺3.00g于圆底烧瓶中，加入45.00mL无水乙醇及5.00mL含量为80％的3-溴丙酮酸乙酯，75℃加热3.5h；反应结束后冷却至室温，加入110mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；
(2)2-(4-(4-溴丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(4b)的合成
反应所得化合物1.50g于圆底烧瓶中，加入1.66g无水碳酸钾、1.44mL 1,4-二溴丁烷以及7.00mL二甲基甲酰胺DMF。55℃加热4h。反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层进行柱层析分离，洗脱剂—石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1，分离后旋蒸得到化合物白色固体，即为化合物4b，产率为63.05％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.50(t,J＝6.6Hz,2H),2.13–2.03(m,2H),2.03–1.90(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
(3)2-(4-(4-(二丁基氨基)丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-1)的合成
取化合物4b 0.30g于圆底烧瓶中，加入0.82mL二正丁胺，使用7.00mL乙腈溶解，55℃加热4h。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，取乙酸乙酯层，再用饱和食盐水萃取一次，乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤。滤液柱层析分离纯化，洗脱剂—二氯甲烷：甲醇体积比＝15:1，得到无色液体即化合物5b-1。产率为53.63％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),2.54–2.38(m,6H),1.86–1.78(m,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,2H),1.43(t,J＝6.7Hz,6H),1.30(dd,J＝14.6,7.3Hz,5H),0.91(t,J＝7.2Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.8,161.57,161.18,147.80,128.50,126.20,125.54,114.76,68.05,61.45,53.75,53.68,29.70,27.20,23.48,20.75,14.38,14.10.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C24H36N2O3S 433.2519,found 433.2523.
实施例9
实施例9与实施例8的区别在于：
(3)2-(4-(4-(二丙基氨基)丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-2)的合成
制备方法同实施8，其中胺类换为二正丙胺。得到黄色液体即为化合物5b-2，产率为85.27％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.46–2.38(m,4H),1.86–1.78(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.49(dd,J＝14.9,7.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.83,161.57,161.16,147.80,128.51,126.21,125.56,114.76,68.02,61.45,56.02,53.71,27.16,23.43,19.97,14.38,11.94.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C22H32N2O3S 405.2206,found 405.2203.
实施例10
实施例10与实施例8的区别在于：
(3)2-(4-(4-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-3)的合成
制备方法同实施例8，其中胺类换为二乙胺。得到透明液体即为化合物5b-3，产率为83.38％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),4.04(t,J＝6.1Hz,2H),2.64(dd,J＝14.1,7.0Hz,4H),2.61–2.56(m,2H),1.87–1.79(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.80,161.56,161.07,147.80,128.52,126.23,125.62,114.76,67.87,61.45,52.29,46.75,27.16,23.07,14.38,11.18.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C20H28N2O3S 377.1893,found 377.1898.
实施例11
实施例11与实施例8的区别在于：
(3)2-(4-(4-吗啉代丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-4)的合成
制备方法同实施例8，其中胺类换为吗啡啉。得到淡黄色固体即为化合物5b-4，产率为48.90％。m.p.44-46℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(t,J＝6.3Hz,2H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),2.47(s,3H),2.44–2.40(m,2H),1.92–1.78(m,2H),1.77–1.64(m,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(s,1H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.78,161.56,161.08,147.81,128.51,126.22,125.61,114.73,67.84,66.95,61.45,58.57,53.70,27.10,23.03,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C20H26N2O4S 391.1686,found 391.1684.
实施例12
实施例12与实施例8的区别在于：
(3)2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-5)的合成
制备方法同实施例8，其中胺类换为N-甲基哌嗪。得到淡黄色固体即为化合物5b-5，产率64.09％。m.p.37-39℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.69–2.39(m,9H),2.33(s,4H),1.91–1.77(m,2H),1.76–1.65(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.82,161.57,161.10,147.80,128.51 126.23,125.59,114.75,67.87,61.46,58.07,54.93,52.90,45.86,27.17,23.33,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcdfor C21H29N3O3S 404.2002,found 404.2003.
实施例13
实施例13与实施例8的区别在于：
2-(4-(4-(环己基氨基)丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-6)的合成
制备方法同实施例8，其中胺类换为环己胺。得到白色固体即为化合物5b-6，产率为91.11％。m.p.71-73℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.97–7.91(m,2H),6.96–6.91(m,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(tt,J＝10.5,3.7Hz,1H),1.96–1.79(m,4H),1.76–1.70(m,2H),1.70–1.65(m,2H),1.65–1.59(m,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.31–1.02(m,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.83,161.57,161.11,147.80,128.51,126.22,125.58,114.76,67.95,61.46,56.89,53.44,46.52,33.51,27.10,26.13,25.09,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C22H30N2O3S403.2050,found 403.2052.
实施例14
实施例14与实施例8的区别在于：
(3)2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5b-7)的合成
制备方法同实施例8，其中胺类换为吡咯烷。得到淡黄色粉末即为化合物5b-7，产率为67.87％。m.p.64-66℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(t,J＝6.3Hz,2H),2.62–2.51(m,6H),1.85(d,J＝8.1Hz,2H),1.84–1.79(m,4H),1.78–1.71(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.31–1.19(m,1H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.82,161.57,161.11,147.80,128.50,126.22,125.58,114.75,67.86,61.44,56.05,54.15,27.24,25.30,23.42,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C20H26N2O3S 375.1737,found 375.1740.
实施例15
实施例15与实施例1的区别在于：
(1)取对羟基硫代苯甲酰胺4.00g于圆底烧瓶中，加入55.00mL无水乙醇及5.00mL含量为80％的3-溴丙酮酸乙酯，70℃加热3h；反应结束后冷却至室温，加入120mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；
(2)2-(4-((5-溴戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(4c)的合成
取1.00g的化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯于圆底烧瓶中，加入1.25g无水碳酸钾，加入1.64mL 1,5-二溴戊烷，加入8mL二甲基甲酰胺DMF，53℃加热3.5h。反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层柱层析分离。洗脱剂—石油醚：乙酸乙酯体积比＝4:1。分离后旋蒸得到白色固体，即化合物4c，产率为86.73％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.98–7.86(m,2H),7.00–6.87(m,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.45(t,J＝6.7Hz,2H),2.02–1.90(m,2H),1.88–1.81(m,2H),1.69–1.60(m,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
(3)2-(4-((5-(二乙基氨基)戊氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-1)的合成
取化合物4c 0.75g于干净的圆底烧瓶中，加入0.80mL二正丁胺，使用6.00mL乙腈溶解，53℃加热3.5h。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取两次，取乙酸乙酯层，再用饱和食盐水萃取一次，乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤。滤液柱层析分离纯化，洗脱剂—二氯甲烷：甲醇体积比＝15:1，得到黄色液体即为化合物5c-1，产率为51.96％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),3.05–2.93(m,6H),1.93–1.85(m,4H),1.78–1.73(m,4H),1.63–1.54(m,2H),1.41(dt,J＝21.8,7.3Hz,7H),0.97(t,J＝7.4Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.70,161.54,160.89,147.82,128.56,126.29,125.80,114.72,67.48,61.47,52.7052.35,28.61,25.30,23.60(d,J＝18.1Hz),20.19,14.38,13.60.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C25H38N2O3S 447.2676,found 447.2676.
实施例16
实施例16与实施例15的区别在于：
(3)2-(4-((5-(二丙基氨基)戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-2)的合成
制备方法同实施例15，其中胺类换成二正丙胺，得到黄色液体即为化合物5c-2。产率为66.47％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.79–2.57(m,6H),1.89–1.79(m,2H),1.76–1.59(m,6H),1.58–1.45(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.79,161.56,161.05,147.79,128.53,126.26,125.65,114.75,67.80,61.46,55.15,53.38(d,J＝16.8Hz),28.88,23.86,18.52,14.38,11.64.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H34N2O3S 419.2363,found 419.2363.
实施例17
实施例17与实施例15的区别在于：
(3)2-(4-((5-(二乙基氨基)戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-3)的合成
制备方法同实施例15，其中胺类换成二乙胺，得到黄色液体即为化合物5c-3。产率为87.74％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(q,J＝7.2Hz,4H),2.50–2.40(m,2H),1.89–1.79(m,2H),1.58–1.45(m,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.84,161.56,161.19,147.78,128.49,126.21,125.52,114.75,68.07,61.44,52.76,46.85,29.14,26.73,24.15,14.38,11.54.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C21H30N2O3S 391.2050,found 391.2051.
实施例18
实施例18与实施例15的区别在于：
(3)2-(4-((5-吗啉代戊氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-4)的合成
制备方法同实施例15，其中胺类换成吗啡啉，得到淡黄色固体即为化合物5c-4。产率为59.76％。m.p.77-79℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(s,4H),2.41–2.35(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.62–1.55(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.82,161.58,161.15,147.82,128.52,126.22,125.59,114.73,67.95,66.95,61.46,58.94,53.77,29.07,26.25,23.97,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C21H28N2O4S 405.1843,found 405.1843.
实施例19
实施例19与实施例15的区别在于：
(3)2-(4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-5)的合成
制备方法同实施例15，其中胺类换成N-甲基哌嗪，得到淡黄色粉末即为化合物5c-5。产率为76.63％。m.p.77-79℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(t,J＝6.3Hz,2H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),2.47(s,3H),2.44–2.40(m,2H),1.92–1.78(m,2H),1.77–1.64(m,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.81,161.56,161.14,147.80,128.50,126.21,125.56,114.72,67.94,61.44,58.42,54.91,53.01,45.89,29.05,26.50,24.01,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C22H31N3O3S 418.2159,found 418.2163.
实施例20
实施例20与实施例15的区别在于：
(3)2-(4-((5-(环己胺)戊氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-6)的合成
制备方法同实施例15，其中胺类换成环己胺，得到白色粉末即为化合物5c-6。产率为64.05％。m.p.152-154℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(t,J＝6.7Hz,2H),2.43(t,J＝10.2Hz,1H),1.89(d,J＝11.8Hz,2H),1.85–1.80(m,2H),1.73(d,J＝12.4Hz,3H),1.57(ddd,J＝23.5,18.0,9.9Hz,5H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.32–1.02(m,6H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.84,161.57,161.17,147.79,128.50,126.20,125.54,114.74,67.99,61.44,56.95,46.79,33.54,30.13,29.08,26.15,25.11,23.92,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H32N2O3S 417.2206,found 417.2208.
实施例21
实施例21与实施例15的区别在于：
(3)2-(4-((5-(吡咯烷-1-基)戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(5c-7)的合成
制备方法同实施例15，其中胺类换成吡咯烷，得到黄色粉末即为化合物5c-7。产率为76.25％。m.p.62-64℃.；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.96–7.91(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.82–2.70(m,2H),1.97(s,4H),1.88–1.83(m,2H),1.80(dd,J＝13.2,5.0Hz,2H),1.56(dd,J＝15.4,7.9Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(s,2H),0.92–0.74(m,1H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.78,161.55,161.04,147.80,128.52,126.25,125.64,114.73,67.71,61.45,55.96,53.92,28.83,27.12,23.86,23.39,14.38.HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd forC21H28N2O3S 389.1893,found 389.1892.
试验1
2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性。
利用Ellman法，采用碘化乙酰胆碱(ATCI)或S-丁酰基硫代胆碱碘化物(BTCI)为底物，二硫硝基苯甲酸(DNTB)为显色剂，pH8.0的磷酸缓冲溶液，在96孔板上进行样品对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。来自电鳗的乙酰胆碱酯酶和来自马血清的的丁酰胆碱酯酶分别溶于0.1M的磷酸缓冲液中配成0.35U/mL的酶溶液。化合物溶解在甲醇中，用0.1M的磷酸缓冲液配制成相应的浓度梯度(测试体系中甲醇的终浓度小于5％)。在测试中，空白对照反应体系中加入：20μL酶液、20μL浓度为3.33mM显色剂(DTNB)、140μL磷酸缓冲液，待测实验组反应体系中加入：20μL酶液、20μL显色剂(DTNB)、130μL磷酸缓冲液、10μL样品液。临测前加入20μL浓度为5.30mM底物液(ATCI或BTCI)。摇晃混匀置于酶标仪中，在波长412nm的可见光下，每隔30s记录反应液的A412nm值，循环11次，持续5.5min。
用以下公式计算酶的抑制活性：
抑制率(％)＝(1-A/B)×100％
其中A为样品的吸光度变化值，B为空白组的吸光度变化值。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，计算IC50。每个样品测试三次。他克林作为阳性对照。
计算测得合成的目标化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用，具体数据如下表1所示：
表1
由表1所示，其中，乙酰胆碱酯酶抑制活性最佳为IC50＝2.47±0.11μM，丁酰胆碱酯酶抑制活性最佳为IC50＝0.16±0.08μM。
综上所述，本发明采用了操作简单安全，使用范围广的方法合成出2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，此方法后处理方便，收率高，是一种快速高效的合成方法。同时合成出的目标产物对丁酰胆碱酯酶和/或乙酰胆碱酯酶具有强的抑制作用。因此此类结构化合物可用于制备抗阿尔茨海默病药物，在该领域拥有广阔的前景。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (7)

1.一种2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：
其中，R选自二丁基氨基，二丙基氨基，二乙基氨基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，环己基氨基，吡咯烷基；其中n=1,2,3。
2.一种权利要求1所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）取对羟基硫代苯甲酰胺3.00-4.00 g于圆底烧瓶中，加入45.00-55.00 mL无水乙醇及5.00 mL含量为80%的3-溴丙酮酸乙酯，75-80℃加热3-4 h；反应结束后冷却至室温，加入100-120 mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；
（2）取0.50-1.50 g的化合物2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯于圆底烧瓶中，加入0.55-1.66 g无水碳酸钾，然后分别加入1.13-1.64 mL1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，6.00-8.00 mL二甲基甲酰胺，50-55℃加热3-4 h，反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层柱层析分离得到化合物2-（4-（3-溴丙氧基）苯基）噻唑-4-羧酸乙酯4a、2-（4-（4-溴丁氧基）苯基）噻唑-4-羧酸乙酯4b，或2-（4 -（5-溴戊氧基）苯基）噻唑-4-羧酸乙酯4c；
（3）取0.30-0.75 g的化合物4a、4b 或 4c，加入与化合物4a、4b 或 4c摩尔比=1:6.30的胺类，再加入6.00-8.00 mL乙腈溶解，50-55oC加热3-4 h，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取2次，取乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水萃取一次，向乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤，滤液柱层析得到目标产物5a1-7， 5b1-7， 5c1-7；即为2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物。
3.根据权利要求2所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，乙酸乙酯层进行柱层析分离，洗脱剂由乙酸乙酯和石油醚组成，所述乙酸乙酯：石油醚的体积比为1：4。
4.根据权利要求2所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，滤液柱层析法分离纯化，洗脱剂由二氯甲烷和甲醇组成，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15：1。
5.根据权利要求2或4所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的化合物4a、4b 或 4c的胺类为二正丁胺、二正丙胺、二乙胺、吗啡啉、N-甲基哌嗪、环己胺或吡咯烷中的任意一种。
6.一种权利要求1所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
7.一种权利要求1所述的2-（4-羟基苯基）噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
CN201611070549.3A 2016-11-29 2016-11-29 2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用 Active CN106749090B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611070549.3A CN106749090B (zh) 2016-11-29 2016-11-29 2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611070549.3A CN106749090B (zh) 2016-11-29 2016-11-29 2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106749090A CN106749090A (zh) 2017-05-31
CN106749090B true CN106749090B (zh) 2019-05-14

Family

ID=58904378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611070549.3A Active CN106749090B (zh) 2016-11-29 2016-11-29 2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106749090B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021019051A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Karl-Franzens-Universität Graz Inhibitors of human atgl

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107162999B (zh) * 2017-06-30 2022-06-10 淮海工学院 2-苯基-4-对羟基苯基噻唑的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103045A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103045A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-phenyl-1-benzopyran-4-one derivatives as potential poly-functional anti-Alzheimer"s agents;Manjinder Singh and Om Silakari;《RSC Adv.》;20161107;第6卷;第108411–108422页 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021019051A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Karl-Franzens-Universität Graz Inhibitors of human atgl

Also Published As

Publication number Publication date
CN106749090A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sang et al. Design, synthesis and evaluation of novel ferulic acid-O-alkylamine derivatives as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease
Attar et al. Ferrocenyl chalcones versus organic chalcones: a comparative study of their nematocidal activity
Chkirate et al. Novel Co (II) and Cu (II) coordination complexes constructed from pyrazole-acetamide: Effect of hydrogen bonding on the self assembly process and antioxidant activity
Yan et al. Design, synthesis and evaluation of isaindigotone derivatives as dual inhibitors for acetylcholinesterase and amyloid beta aggregation
Singh et al. Exploration of multi-target potential of chromen-4-one based compounds in Alzheimer’s disease: Design, synthesis and biological evaluations
Fu et al. Design, synthesis and evaluation of novel tacrine-ferulic acid hybrids as multifunctional drug candidates against Alzheimer’s disease
CN106749090B (zh) 2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用
Seca et al. Xanthenedione derivatives, new promising antioxidant and acetylcholinesterase inhibitor agents
Huang et al. Design and synthesis of novel diosgenin-triazole hybrids targeting inflammation as potential neuroprotective agents
Nesi et al. Nature-based molecules combined with rivastigmine: A symbiotic approach for the synthesis of new agents against Alzheimer's disease
Li et al. Library construction and biological evaluation of Enmein‐type Diterpenoid analogues as potential anticancer agents
Hu et al. Three New Ergot Alkaloids from the Fruiting Bodies of Xylaria nigripes (Kl.) Sacc.
Patel et al. Catalyst-free synthesis of imidazo [5, 1-b] quinazolines and their antimicrobial activity
Theppawong et al. Synthesis of 1, 4‐thiazepane‐based curcuminoids with promising anticancer activity
Jain et al. Design, synthesis and biological evaluation of triazole-oxadiazole conjugates for the management of cognitive dysfunction
CN105753795B (zh) 一种具有1,2,3‑三氮唑结构片段的生物碱化合物及其用途
Xie et al. Anti‐Tumor Activity of New Artemisinin–Chalcone Hybrids
Wang et al. Cytotoxicity, cell cycle arrest, antioxidant activity and interaction of dibenzoxanthenes derivatives with DNA
Zang et al. Claulansine F–donepezil hybrids as anti-Alzheimer’s disease agents with cholinergic, free-radical scavenging, and neuroprotective activities
Rodríguez et al. Aberrarone: A gorgonian-derived diterpene from Pseudopterogorgia elisabethae
Aljohani et al. Synthesis, molecular docking and biochemical analysis of aminoalkylated naphthalene-based chalcones as acetylcholinesterase inhibitors
Li et al. Synthesis and analysis of potential DNA intercalators containing quinoline–glucose hybrids
Cores et al. Enantioselective Synthesis and Pharmacological Evaluation of Aza-CGP37157–Lipoic Acid Hybrids for the Treatment of Alzheimer’s Disease
Fomina et al. Synthesis, Structure and Photochemistry of Dibenzylidenecyclobutanones
Shin et al. Design, synthesis, and biological activities of 1-aryl-(3-(2-styryl) phenyl) prop-2-en-1-ones

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 222005 No. 59, Cangwu Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang

Patentee after: Jiangsu Ocean University

Address before: 222005 No. 59, Cangwu Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang

Patentee before: HUAIHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201218

Address after: 222005 1211, building 1, No.17, Huaguoshan Avenue, Haizhou District, Lianyungang City, Jiangsu Province

Patentee after: Yishijiu (Jiangsu Lianyungang) Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 222005 No. 59, Cangwu Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang

Patentee before: Jiangsu Ocean University