SK682182A3 - N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof - Google Patents

N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof Download PDF

Info

Publication number
SK682182A3
SK682182A3 SK6821-82A SK682182A SK682182A3 SK 682182 A3 SK682182 A3 SK 682182A3 SK 682182 A SK682182 A SK 682182A SK 682182 A3 SK682182 A3 SK 682182A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
radical
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK6821-82A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278380B6 (en
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK682182(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK278380B6 publication Critical patent/SK278380B6/sk
Publication of SK682182A3 publication Critical patent/SK682182A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Deriváty N-^4-piperidinyl^benzamidu a spôsob ich výroby. Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov N-^4-piperidinylýbenzamidu ' a spôsobu ich výroby. Zlúčeniny podía vynálezu stimulujú motilitu gastrointestinálnej sústavy.
Doterajší stav techniky
Je známy rad derivátov N-piperidinylbenzamidu, majúcich v polohe 1 piperidínového kruhu viazaný substituent, napríklad z patentových spisov USA č. 3 647 805, 4 069 331 a 4 138 492; tieto benzamidy sú vhodné na liečenie žalúdkových vredov, psychických porúch a migrény a sú^ttež^vhoriné ako antiemetiká.
Zlúčeniny, pripravené spôsobom podía vynálezu, sa líšia od fprúbaxňfch známych zlúčenín svojou substitúciou v polohe 3 piperidínového kruhu a svojimi farmakologickými vlastnosr ťami, ktoré spočívajú v stimulácii motility gastrointestinálnej sústavy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty N-^4-piperidinylýbenzamidu všeobecného vzorca I
- 2 kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylo-.
vej časti, ktorého fenylová časí je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu,
R^ znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reíazcom,
4 5 každý zo symbolov R, R a R' znamená nezávisle od druhých sym bolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylo·^ vú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a sulfamoylovú. skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti, 4,4-difenylcyklohex-1 ylovú skupinu, ktorej fenylová časí je'poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reíazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, Óalej zvyšok všeobecného vzorca a/
- 3 -C H_ r 2r kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1K-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazo[1,2-aJpyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, poprípade substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, . acylovú- skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, áalej /IH-imidazolyl/fenylový zvyšok a furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka 'v alkoxylovej časti, __sulfamoylovú skupinu alebo
í- eJ'/záiiJUjď zvyšok vzorca b/
kde ~CnH2n“X“CmH2m Y ~ Q (b)
n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-,
m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená -NHCO-, priamu väzbu, skupinu -0-, -C0-, -S-, -CONH-, -CH-CH-, -C/OR6//R7/- alebo -CR8/Q/-,
R° · znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až· 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
Q z
R znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q znamená vodík alebo fenylový zvyšok, poprípade substituovaný 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
Ďalej sú predmetom vynálezu tiež deriváty N-^4-piperidinyl^benzatnidu všeobecného vzorca I, kde ,R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, - fenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
I každý zo symbolov íP, R4 a R^ znamená nezávisle do druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí ka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, hydroxylová skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti, di/ar1/cykloalkylová skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej čas ti, /ar10/cykloalkylová skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-1H-indenylový zvyšok,j ’ ~ zvyšok všeobecného vzorca ~ ‘ ’ -----------a/
-CrH2r-R /a/ kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 5 atómami uhlíka, zvyšok ar ,[alebo|
L znamená zvyšok vzorca b/
- C H9 -X-C H7_-Y-3 n 2n m z n (b) kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -co-, -s-,
-S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-,
-CR8 (Q) - alebo -NR9-, kde znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, · znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí ka . . \ alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
1
R znamená vodík, zvyšok ar , alkoxykarbonylovú skupinu s až.5 atómami uhlíka,. kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, *
R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, /ar1/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, /ar1/karbonylovú skupinu alebo /ar1/sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar1, /ar1/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di/ar1/metylovú skupinu alebo tri/ar1/metylovú skupinu,!
5bsr1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylo vý zvyšok, poprípade substituovaný až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbohylovej skupiny, ktorej fenylová čas£ je poprípade substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je poprípade substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyričinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6^7-tetrahydro-1H-benzimidazolylový zvyšok, benzodio’tylový zvyšok, 2,3-dihydro1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo(j ,2-alpyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný arylovou skupinou, /1H-imidazolyl/fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, poprípade substi5c tuovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di/arV-1 ,3-dioxolanylový zvyšok a 1-/arV 1 ,3-dihydro-1-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
Príkladom alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci je metylová, etylová, 1-metyletylová, 1,1-dimetyletylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová a pod. skupina. Výraz cykloalkylová skupina zahŕňa cyklické uhlovodíkové zvyšky, t.j. cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový zvyšok.
Vhodnými zlúčeninami, pripravenými sposobom podía vynálezu, sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde každý zo
4 5 symbolov R , R a R znamená nezávisle od ostatných symbolov halogén, aminoskupinu, mono- alebo di/alkyl/aminoskupinu alebo alkoxyskupinu.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, kde R^. znamená metoxyskupinu, R^ znamená aminoskupinu f alebo metylaminoskupinu a R znamená chlór, pričom
Z“ΟΙ Λ 5 z · z , tieto substituenty R, R a R su viazane na renyiovom kruhu v polohách 2, resp. 4 a 5·
Obzvlášť výhodnou zlúčeninou, pripravenou spôsobom pod la vynálezu, je cis-4-amino-5-chIór-N-{l-[3-(4-fluórŕenoxy)propyl] -3-metoxy-4-piperidinylj -2-metoxybenzamid.
Podlá vynálezu je možné : pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca amínu všeobecného vzorca II
kde ] p *
R*, R a L majú vyššie uvedený význam, s príslušne substituovanou karboxylovovou kyselinou všeobec ného vzorca III kde
a R-
fnit majú vyššie uvedený význam, alebo s jej' fbmkčným derivátom. Vhodnými funkčnými derivátmi sú halogenidy kyseliny všeobecného vzorca Hla , - H .< halogén-C·
kde
74. 5
R7, R a majú vyššie uvedený význam, estery všeobecného vzorca IIlb
(illb) , kde
-> a 5 alkyl, R-, íc a Ry majú vyššie uvedený význam, a anhydridy všeobecného vzorca IHc
kde
4 5· alkyl, R , R a R majú vyššie uvedený vyznám a
Xz znamená skupinu ^CO alebo /S02·
Reakcia amínu všeobecného vzorca II s ''srboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III alebo s jej funkčným derivátom všeobecného vzorca Hla, Illb alebo IIIc sa.vhodne uskutočňuje za miešania a prípadne za zahrievania zmesi . reakčných zložiek v prítomnosti vhodnéhoKrozoúštadla 1
.. _ ' ako ju halogenovený x^Oí/c^ ·, napríklad dichlórmetán a pod.
Voda, alkohol alebo kyselina, k-torá sa uvolňuje v priebehu reakcie, sa výhodne odstraňuje z reakčnej zmesi známymi postupmi, ako napríklad azeotropickou destiláciou, tvorbou komplexu , ' tvorbou soli a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, Ide R1 znamená vodík, a substituenty v polohách 3 ε 4 piperidínového kruhu majú ’-onfiguráciu. trans, tieto zlúčeniny sú znázornené nižšie uvedeným všeobecným vzorcom I-a-1, je možné pripravil aj rea’- ciou 7-oxo-3-azabicyklo[.4,1 ,OJ-heptánu všeobecného, vzorca IV s benzamidom všeobecného vzorca V. Zlúčeniny všeQ obecného vzorca I, ide substituenty' v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu majú konfiguráciu trans a vde F? má iný vý1 1 -a znám ako vodíky pričom symbol R je znázornený symbolom R a. tieto zlúčeniny všeobecným vzorcom I-a-2, je možné pccpra.aď' dalcioiť zlúčenín všeobecného vzorca I-a-1 ;
(I-a-Í)y ú (VI) (I-a-2)
V zlúčenine všeobecného vzorce VI znamená W reaktívnu odštiepitelnú skupinu, ε··ο je halogén, s výhodou chlór, bróm alebo jód, sulf onyloxys’upina, naprPlad metylsulfonvloxys>upina, 4-metylfenylsulfonyloxyskupina, alebo al1-yľ''-arbonyloxys^upina, s’o je acetoxyslupina, a pod.
Reakciu 7“OXO-3-azsbic.yVlo [4,1 , cQheptánu všeobecného vzorca IV s benzamidom všeobecného vzorca V je možné vhodne uskutočňoval miešaním' za. prípadného zohrievania reakčných zložie’' v inirínoul· rozpúšťadle, aú'O je napríklad ' etanol a pod.
Uvedená O-aUylácia alebo O-acylécia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, avo je aromatický uhiovodí’-, napríklad benzén, metvlbenzén, dimetylbenzén a pod., nižší alkohol·, napríklad metanol, etanol, 1-butanol a pod., ketón, napríklad 4-metyl-2-pentanón a pod.,, éter, naprillad 1,4z-dioxán, 1 ,1 '-ox.vbisetán a pod., U, N-d i me tyl formamid, nitrobenzén a pod. Pridaním príslušnej zásady, avo je uhličitan alebo hydrogenuhlieitan alkalického kovu, alebo organickej zásady, ako je napríklad N,M-dietyletánamín a pod., je možné viazač kyselinu, ktorá sa uvoiňuje v priebehu reakcie. V niektorých prípadoch sa doporučuje pridanie jodidu, s výhodou jodidu alkalického kovu. KVôli urýchleniu reakcie je možné pracovať pri -fceeeerin zvýšenej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, k<je substituenty v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu majú vonf iguráciu cis ·, znázornené nižšie uvedeným všeobecným vzorcom lb, je možné pódia vynálezu pripravič aj redu’-tívnou U-aľ-yločnou reakciou piperidinónu všeobecného vzorca VII s banzamidom všeobecného vzorca V:
• < : CR
redaktívna· • N-sikýZačná'* . reakcia. .
Uvedená reduktívnu N-sl^ylsčnú reakciu je možné výhodne uskutočniť katalytickou hydrogenáciou miešanej a zohrievanej zmesi reakčných zložiek vo vhodnom organickom, rozpúšťadle;, inertnom voči reakčným zložkám, známymi postupmi. . Vhodnými rozpúšťadlami sú na12 príklad voda, nižšie
ako je metanol, 2-propanol a pod.,cyklické étery, ako je 1,4-dioxán a pod., halogenované uhiovodíky, ako je trichlórnetán a pod., N,N-dimetylformamid dimetylsulfoxid a pod., alebo zmes dvoch alebo niekolkých takýchto rozpúštadiel. j
kovej atmosfére za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí a pod. Aby sa zabránilo nažiadúcej da.lšej hydrogenácii určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a v reakčných produktoch, môže byt výhodné pridat vhodný katalyzátor ový · jed do reakčnej zmesi, napríklad tiofén a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možná premieňaí na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I známymi postupmi na premenu funkčných skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L znamená vodík, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené všeobecným vzorcom Ic, je možné premenií ns príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L má iný význam ako vodík, pričom toto L je znázornené symbolom a tieto zlúčeniny všeobecným vzorcom Id, známymi N-álkylačnými alebo N-acylačnými postupmi, pri ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca Ic nechá reagovar so zlúceni nou všeobecného vzorca VIII:
4:' ••.-ý,·:·;
. A.
K: ? ť
·. ,·. -.- --
Síf
··. 'r'ri
Λ>.
(VIII)
ĹH-alkylápia,.
:ai B bo Ň- a čy ŕac i A
(Id)
V zlúčenine všeobecného vzorca VIII má význam uvedený vyššie pre symbol L s výnimkou vodíka.
V niektorých prípadoch môže byt výhodné nechal reagoval karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca III s prekurzorom piperidínu všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L má iný význam ako vodík alebo alkoxykarbon.ylová skupina, pričom symbol L je z.názornený symbolom a tieto zlúčeniny všeobecným vzorcom le., je podlá vynálezu možné pripravil aj redukčnou áminaenou reakciou príslušnej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca IX
L' = C = 0 (IX), pričom zlúčenina vzorca 1^=0=0 je zlúčeninou všeobecného vzorca L^-H, kde zvyšok -CH^- je nahradený karbonylovým zvyškom:
V prípade, že L? znamená cykloalkylalkylový zvyšok, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca le pripravil z príslušnej východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde
- 15 uvedený kruh je úplne alebo.čiastočne nenasýtený.
Zlúčeniny všoebecného vzorca I, kde L znamená zvyšok ' všeobecného vzorca Q-Y-C^H^^-NH-CH^-CH^-, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené nižšie uvedeným všeobecným vzorcom lf, je možné podlá vynálezu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s pipeŕidíno.m všeobecného vzorca ič :
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L znamená zvyšok všeobecného vzorca Q-Y-C^H^-CH(,ΟΗ , pričom tieto zlúčeniny sú znázornené všeobecným vzorcom Ig, je podlá vynálezu možné pripravil aj reakciou oxiránu všeobecného vzorca XI s piperidínom všeobecného vzorca Tc :
Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca lf a Ig zo zlúčeniny všeobecného vzorca X a derivátu piperidínu všeobecného vzorca Ic, resp. z oxiránu všeobecného vzorca XI a derivátu piperidínu všeobecného vzorca Ic je možné vhodne uskutočňoval vo vhodnom organickom rozpúšladle, inertnom voči reakčným zložkám, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol,
- 17 etanol, 2-propanol a pod.·, alebo alifatický alebo alicyklický ketón, ako je 2-propanón, 2-butanón, 4-metyl-2-pentanón, cyklohexanón a pod. Ns urýchlenie reakcie je možné pridať vhodnú zásadu, napríklad uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje pri .trochu zvýšenej teplote a najmä pri teplote varu reakčnej zmesi .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L znamená alkyloxykarbonýlovú skupinu, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené všeobecným vzorcom Ih, je možné premeniť na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca lc miešaním a prípadným zohrievaním východiskových zlúčenín všeobecného vzorca Ih vo vhodnom oragnickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad 2-propanol a pod., éter, napríklad tetrahydrofurán a pod., za prítomnosti vhodnej zásady, ako sú hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný a pod.:
. (ih)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L znamená zvyšok všeobecného vzorca Ar CH^-, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené vzorcom Ti, sa môžu premeniť napríklad na zlúčeniny všeobecného·, vzorca lc katalytickou hydrogenolytickou reakciou, napríklad miešaním východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca Ii vo vhodnom rozpúšťadle, inertnom voči reakčným zložkám, ako je napríklad metanol a pod., v atmosfére vodíka za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí a pod. V prípade, že symbol R1 znamená arylmetylový zvyšok, je možné tento zvyšok súčasné jui.hnx.GktA . vodíkový/» aVtocut.;
katalytická
A/drogenolýsa , HN'
Suá-S. JrhuwJj i o
Niektoré vo význame symbolov R , R ,
R3, a/alebo R^ sa môžu tiež premenil jeden na -druhý známymi postupmi na premenu funkčných skupín. Napríklad nitroskupina sa môže premenil na aminoskupinu známymi postupmi na redukciu nitroskupiny na aminoskupinu miešaním a prípadným zohrievaním východiskovej nitrozlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole a pod., za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, platiny na aktívnom uhlí a pod. Kyanidový zvyšok sa môže premeniť na zvyšok miešaním východiskovej zlúčeniny v silno kyslom prostredí, napríklad v koncentrovanej kyseline sírovej a pod. Ae/O'/m . skupina sa môže premeniť na hydroxyskupinu známymi postupmi alkalickej hydrolýzy. Naopak, hydroxyskupina sa môže premeniť na skupinu miešaním hydroxyzlúčeniny s príslušným acylačným Činidlom, napríklad anhyd.ridom kyseliny a pod.
ľo vzorca I je zrejmé, že zlúčeniny vyrobené spôsobom podía vynálezu obsahujú aspoň dva. asymetrické uhlíky, a to v polohe 3 a 4 piperidínového kruhu, a preto sa môžu vyskyto val v rôznych stereochemicky izomérnych formách, príprava stereochemicky izomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I a aj adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický vhodnými kyselinami spadá '.'tiež do rámca ’iteírfco vynálezu.
fiastereomérne racemáty zlúčenín všeobecného vzorca I, označované ako cis- a trans-form.y podía pravidiel popísaných v časopise Chemical A’ostracts, 76, Index Guide, odd. IV, str. 85 /1972/, sa môžu získal jednotlivo obvyklými postupmi. Vhodné postupy, ktoré je možné s výhodou použil na tento účel, zahŕňajú napríklad selektívnu kryštalizáciu a chromatografické delenie, napríklad chromatografické delenie na kolóne.
Pretože stereochemická konfigurácia je prítomná už v medziproduktoch všeobecného vzorca II, je tiež možné oddelil cis- a trans-f orm.y v tomto alebo aj v predchádzajúcom stupni, potom je možné pripravil príslušné formy všeobecného . . vzorca I z týchto medziproduktov predtým popísaným postupom. Oddelenie cis- a trans-foriem týchto medziproduktov je možné uskutočnil bežnými postupmi, ako boli popísaná vyššie* užel-enie cis—a—t-rafte-for-i-em zlúčenín všeobecného v-zorcmr I.
Je zrejmé, že cis- a trans-diastereomérne racemáty je možné Šalej štiepil na ich optické izoméry, cis(+ ), cis (-), trans (+) a trans (- ) pomocou známych postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú eáoaé-itč vlastnosti, je možné premenil na adičné soli s terapeuticky vhodnými kyselinami reakciou s príslušnou kyselinou, napríklad anorganickou kyselinou, ako je -he-logoaovodíkovd k.yocíi^.
—Wj-. kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková; kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina tiokyanatá, kyselina fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako ' je kyselina octová, «kyselinu propiónová, -ky&elin-a hydroxyoctová, -kyťoli-ifra ' 2-hydroyypropánoyá, -k-yoelina 2-oxopropá- ... j nová, ky-»eli-ua etándiová, ky-ec-lin-e propándiová, kyco-li-as butándiová, -- Jg-yoclime . (>Z. )-buté.ndiová, kyselina (É )- / buténdiová, ,ky s el i n a hydroxybuiándiová, kysolin» 2,3~dihydroxybutándiová, kyseli n.a. 2-hydroxy-l, 2,3-propántrikarboxylová, kyselina- benzoová, kyselina 3-fenyl-2-propénová, -kyseli«sta cG-hydroxybenzénoctová, .kyec-li-aa metánsulfónová, kys-elin-a etánsul.fónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, ky aelivra 4- h metylbenzénsulfónová, -kyselina 2-hydroxybenzoová, -kyselina. 4-amino-2-hydroxvbenzoová, -kyselina- 2-fenoxybenzoová alebo kyselina 2-acetyloxybenzoová.
Naopak je možné soli premenil na príslušné volné zásady obvyklým postupom, napríklad reakciou .s alkáliou, ako je . ' hydroxid sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné vhodne premenil na ich kvartérne amóniové soli reakciou s príslušným kvarternizujúcim činidlom s prípadnou následnou výmenou aniónu takto vzniknutej kvartérnej zlúčeniny.
Rad medziproduktov a východiskových zlúčenín, používaných pri vyššie popísaných prípravách, sú známe zlúčeniny; iné je možné pripravil známymi postupmi na prípravu obdobných zlúčenín a niektoré z nich sú novými zlúčeninami, a pre22 to ich príprava bude v Šalej popísaná.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné spravidla pripravil stereošpecifickym postupom z príslušne susbstituovaného 7-oxa-'3^azabicýklo £4,-l ,ÓJheptánu všeobecného vzorca XII alebo z príslušne'substituovaného 4-piperidinónu všeobecného vzorca XIII, ako je znázornené Šalej uvedenou schémou 1, kde symbol P znamená vhodnú chrániacu skupinu,' ako je napríklad fenylmetylová, etoxykarbonylová chrániaca skupina a pod.
Medziprodukty všeobecného vzorca II, u ktorých sú substituenty viazané v· polohách 3 a 4 piperidínového kruhu v . trans-kcnfigurácii § R1 znamená vodík, teda zlúčeniny všeobecného vzorca II-a-lj je možné pripravil reakciou 7-oxa~3~ aza’oicyklop,, 1»Ojheptánu všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV s následným odštiepením chrániacej skupiny P z · takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca XV. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II, u ktorých sú substituenty v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu viazaηθ v transT-konfigurácii a symbol R je R , teda zlúčeniny všeobecného vzorca II-a-2, je možné pripravil zo zlúčenín všeobecného vzorca II-a-1 reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VI. Medziprodukty všeobecného vzorca II-a-2 je možné tiež pripravil reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV so zlúčeninou všeobecného vzorca Vi a následným odštiepením chrániacej skupiny P z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca XVI·
Medziprodukty všeobecného vzorca II, u ktorých sú sub-'. stituenty v polohách III a IV piperidínového kruhu v ciskonfigurácii, teda zlúčeniny všeobecného vzorca Ijb je možné pripravil reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca ''XlII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV s následnou reduktívnou N-alkyláciou a odštiepením chrániacej skupiny P z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII,.'
- 23 •T
+ R -NH, ' (XIV)
KN,
Ρ-λ* - . ;
(xv) \
'.odštiepeníe\: 4R1“β ·.$·.· skupiny P : \ '.
'•OR1'3.
NH-R
Λ77
N
NH-R (II-a-1) (XVI)
R1'3 W ξ (VI). M
O + R -NH,, (XIV) reduktívua N-aľ<; lácia
OR1 y-:N\. . , NH-R2 odštiepenie/ 's ku D iny -.p:(XVII) ió d š t i epeni é.·'·
IV '
V;
-ľskupiny'. F. ·''·· . OR · i.v· ··.WZvY
P-N ill NH-R (Il-b)
Schéma 1;
OR
1-a·
Trans-4-smino-3-piperidinol.y všetečného vzorca XV je možné premenil n= príslušné cis-4-amino-7-PÍperidinol.y všeobecného vzorca XVII známymi postupmi, napríklad premenou amínovej skupiny na amidovú skupinu, premenou hydroxyskupiny na vhodnú odštiepitelnú skupinu pri zachovaní konfigurácie a následnou reakciou'takto vzniknutých medziproduktov s hydrá zínom, poprípade za zvýšenej teploty:
OH
P-N
KH-R
(XVII) (XV)
Analogická premena je popísaná v časopise Helv. Chim. Acta 62, str.. 932-941 /1979/’ . i .... .
Medziprodukty všeobecných vzorcov Tý, resp. VII, je možné pripravil zo zlúčenín, všeobecných vzorcov XII, resp. XIII, odštiepením chrániacej skupiny P s následnou reakciou takto vzniknutých medziproduktov všeobecných vzorcov IV, resp. VII, kde L znamená vodík, teda medziproduktov všeobec-_ j ných vzorcov IVa, resp. Víla, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII známymi N-alkylačnými a Ň-acylačnými postupmi;
•(XII) . ý (IVa) (VIII)'
elimináci.p skupiny ?
+ ý (VIII)
--(XIII)
7-oxa-3~azabicyklo £4,1,θ]héptány všeobecného vzorca XII, použité ako východiskové zlúčeniny vo vyššie uvedených reakciách, je možné pripravit oxidáciou príslušných 1,2,3,6-tetrahydropyridínov všeobecného vzorca XVIII vhodným epoxidačným činidlom, ako je napríklad peroxid vodíka, kyselina 3chlórperbenzoová a pod. :
epoxidacne-činidlo
z
4-piperidinony všeobecného vzorca XIII, použité ako východiskové zlúčeniny pri vyššie uvedených reakciách, je možné pripravit z príslušne substituovaného 4-piperidinónu všeobecného vzorca XIX, napríklad halogenáciou 4-piperidihónu všeobecného vzorca XIX halosenacnym činidlom, napríklad broιοί a pod., $ následnou reakciou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca XX s príslušným alkoholom všeobecného’ vzorca R OH alebo so solou tohto alkoholu s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín:
V prípade, že ako medziprodukt vznikne derivát piperidínu všeobecného vzorca XXI, je možné tento derivát «ŕšéobexrftého -VG&roQ Χ-Χΐ premenil na zlúčeninu všeobecného vzorca XIII miešaním vo vodnom kyslom prostredí:’
vodné kysléprostredie: xý
(XIII)
Medziprodukty všeobecného vzorca XXI je možné pripraviť. ľjprí slušného vinyléteru reakciou h to vi ny 1 é t e r u s prí«ol-ttčne· epoxidujúcim činidlom vo vhodnom alkohole /viô napríklad výklad v časopisoch Synthetic Communications, 10, (l), str. 83-87 (1980)7 a Synthesis, str. 33 - 39 (±974,)/·
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich adičné soli s farmaceutický vhodnou kyselinou a ich stereochemické izoméry stimu lujú pri systematickej aplikácii stavovcom motilitu gastrointestinálnej sústavy.
Stimulačný účinok uvedených zlúčenín na motilitu gastrointestinálnej sústavy je doložený údajmi uvedenými v tabuľkách I a II; tieto údaje dokazujú zosilnenie sťahov ilea morčaťa /test A/, antagonizmus proti gastrickým relaxáciám vyvolaným dopamínom /test .B/ a ontroduodenálnu motilitu psa
.....I /test C/, ^vyvolané uvedenými zlúčeninami.
Test A: Zosilnenie sta'nov vyvolaných transmurálnou stimuláciou ilea morčata
Nekoncové úseky ilea.-morčata’·sá -.zavesia zvisle so zatažením 1 g v 100 ml Tyrodovho kúpela s teplotou 37,5 °C, okysličeného zmesou 95 % 02 a 5 % C09· Stahy sa merajú izometricky. Transsurálna excitácia sa uskutočňuje na celej dĺžke úseku ilea pomocou dvoch platinových elektród s prieme rom 0,5 mm, pričom anóda je vsunutá koncovým otvorom úseku ilea a katóda je ponorená do fyziologického roztoku.
Tkanivo sa excituje jednotlivými pravouhlými impulzmi s trvaním 1 ms a so suhmaximálnou intenzitou pri frekvencii 6 za minútu, pričom týmito impulzmi sa uvoíňuje acetylcholín z nervových zakončení vnútri steny.
Po stabilizačnom čase 30 minút sa pridá jediná dávka skúmanej zlúčeniny do roztoku tvoriaceho uvedený kúpjel a úči nok tejto zlúčeniny sa sleduje Salších 15 minút. Účinok skúmanej zlúčeniny sa vyjadrí v percentách pôvodnej hodnoty, stiahnutelnosti.
V stĺpci 1 tabulky I je uvedená najnižšia účinná koncen trácia skúmanej zlúčeniny, pomocou ktorej sa dosiahne význam ná stimulácia pre uvolnenie acetylcholínu.
Literatúra: Árch. Tntern. Pharmacodyn. Ther., 204 > str. 37 ' az 55 /1973/ a Drug Research 24, str. I64I až
1645 /1974/.
Test B: Antagonizmus proti gastrickej relaxácii vyvolanej dopamínom
Pokusy sa uskutočňujú na žalúdkoch vypreparovaných z hladných morčiat. Spoločne so žalúdkom sa odstráni pažerák, prvých 10 cm dvanástnika ,vagálne,-.-kmene a panvová os so žalúdkovými vetvami. Gastrointestinálny obsah sa odstráni opakovaným premývaním. Do panvovej osi sa zasunie polyetylénová kanyla. Po podviazaní pažeráka sa žalúdok naplní 20 ml soľného roztoku a zavesí do 200 ml oxidovaného /95 % 0^» 5 % θθ£/ Krebsovho-Henseleitovho roztoku, udržiavaného pri teplote 37 °C. Do dvanástnika sa vsunie sklená kanyla a pripojí sa k. ultrazvukovému zariadeniu, zaznamenávajúcemu čas prechodu. Kanyla sa spojí aj s nádobou obsahujúcou soľný roztok, čím sa zabezpečí konštantný hydrostatický tlak 6 cm soľného roztoku v žalúdku. Pomocou tejto sústavy je možné priebežne zaznamenávať zmeny obsahu žalúdka. Vyprázdňovanie a .'plnenie žalúdka zodpovedá sťahom a relaxáciám steny žalúdka. Dopamín v množstve 50 pg sa injikuje cez panvovú os v objemoch 0,1 až 0,2 ml. Skúmané zlúčeniny, testované na svoj antagonistický účinok, sa pridávajú do kúpeľa rozpustené v 0,5 ml soľného roztoku.
V stĺpci 2 tabuľky I sú uvedené najnižšie účinné dávky, ktorými sa dosiahne antagonistický účinok.
Literatúra: Life Sciences, 2J, str. 453-457 /1978/·
Test C: Antroduocenálna motilita-neuspaného psa ·'
Skonštruovali' sa tenzometrické snímače a kalibrovali ex vivo /viň napríklad výklad Gastrointestinálna sotilita u zdravých a chorých jedincov /Gastrointestinal Motility in Health and Disease/, str. 047-654, vydaný L. L· Duthiem,
MTP, Lanvaster/.
Psom labradorského plemena s hmotnosťou 25 až 33 kg sa za septických podmienok implantujú vyššie uvedené tenzomet- . rieke snímače. Snímače sa všijú v priečnom smere k seróznej strane gastrickej dutiny a dvanástnika /resp. 4 cm a 8 cm od miesta gastroduodenálneho spoja/. Prívodné drôty sú vyvedené podkožným'tunelom na láve j rebrovej slabine reznou ranou medzi lopatkami. Pred každým pokusom sa svorka pripojí spájkovaní k prívodným drôtom. Pokusy sa začínajú v ginescenčnej fáze interdigestívneho stavu po osemnásrhodinovom hladovaní, pokusné·zvieratá môžu pit podlá chuti. Počas pokusov psi ležia v uvolnenej - polohe v malých kotercoch. Antroduodenálne motorické diagramy sa zosilňujú /J. S. I·, snímací zosilňovač/ a zaznamenávajú zapisovačom s uhlovým papierom /schwarzer/. ŕieranými parametrami sú: amplitúda /sila/ sťahov v gra moch, frekvencia stahov a percento koordinácie, definovanej ako relatívny počet antrálnych vín, ktoré prenikli do do dva nástnika. Skúmané zlúčeniny sa aplikujú buá orálne, alebo injekciou do brachiálnej žily. Reakcia na skúmanú zlúčeninu sa sleduje aspoň 2 hodiny.
y tabulke II sú uvedené minimálne účinné dávky v mg na 1 kg telesnej hmotnosti, ktorými sa zvýši rytmická aktivita , žalúdka a stane sa pravidelnou.
Údaje uvedené v tabulkách I a II len dokladajú rozsah vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali.
' ’·'Λ’ζί·ί
ϊ.
1 tí O co •H O
OJ tí >·
•H tí
o >ω 'to 4->
<u >Cí C C
o. H tí Φ
VH tí -H O rtí
-Q •noci tí\
co σι 'tí O tc
C I Λ’ S
1 tí
,— CO o tí
... ·; . •A Λσ •A
O ><0 O
0) >Cí Xtí 'tí
a •A C tí ..
V4 tí tí -P >—1
+J •O-H C\
CO CO XJ O tíf.
tí 'tí o 3
ω ό
ο ωχ-Η Ό Ο Ν ω
I ·Α .ο tí XI)
Η ' ,· >> Α <3
ΟΙ - X r-I &
u\ «fc CM ' ' 32 - Ό H o IO, ' 0fc OJ? LO - ;· Ol CM • «fc rH IA •fc * CM ,·.· c · .-· - ·.
1 H O «t : °
tO M OJ LTV ·» OJ
··.';'· ' LO 'to tí
··.'· ·- OJ .: OJ tí OJ · ·
rH ; <J- -t ' 'm·'λ- iH o. .··· Otí o H o
; p ; ° · α O C·;-;; o O
Λ · ** • Λ . «fc · •fc ' ·. λ ’ ‘ · ·»····:. . ··
O O : a o o Q.A PP O o 1
.-CO·-:· tí © -... aj © -;· tí tí C ' O co
Ό . XJ ' : - · Ό : Ό Cl •σ
' tí?· . e ·- - tí ; - rn ··' vú - tí tí v tí CO
· © tí o ··..·. tí H H CO tí Q *CS
tí.Xfl .···· ' . x3 • X3 tí. XO O O xa xtí X3 N
: N ;· tí . N x '.·_. • rí tí N ·!· i ··. X .»
n tí’ '·' · CO · © ···.« tí co tí tí β ‘ •rl
•A - · A >' Ά C - •A . •A • A . ·Α .· ·Η :·.· J>. •A O
tí-otí, C- .O · . O O C O O O
(VI -OJ OJ. CVJ.:' 'XI OJ : tí_CVl OJ cM K u. vo
»—· ja X *-M · . »1-· . - Γ» ' · X .. x ·.·
o vô “vo vo “vó’’ : “vO ·; :· VO' 'X vo ô 1 '
o 1 O o O o O O O O;;
1 1 . 1 . 1 »··. ··. 1 ' ·; < «•tí:
rA H rA : rA H (Ä . rA rA · • rA. O tí 1 . LO
O O ' O ·. O O ·. o . O ;o ' O '
t 1 1 1 J 1 1 tí 1 1
to LO CO LO LO LO LO uo. .. LO
. ·» ·. r» '·*-. . ' * . · ·» ·· ·' ·* ' :·.· :··►·.· ,.j.·, «fc ·.. ' : «fc ’ tí·· CM • ľ H-í.
<M OJ OJ • CJ > CM·’ CJ os: •tí í OJ Ol
•g·: k-M Z··· tí·· tí:'· X : · -r- B' - ΗΆ .·.·· B g Τ- : x š : a ·· ·§ i :·.· ►—· . s X 1 n- .
1 tí. ·'. M· ; 1 ;·· :·_·ντ ' .··<:; 1 ' • 'á· ·; 1 ľ’*···· 1 ** Ι tí·; > M- ;.·· tí 1 '.tí jxľ.tí ·;·-. i í;..** 1 vr -
tí «v '.
Ä «57 .. · Ä .. · . ·»'·· '·'·· ·.... «« -
: O o .·· o'··' o - o·',. / C '·’ o tí'o , o ľ O ·';. n x ·: o 1 Ol i';. i//
m . X ftí K·—t • m —( ► M -Τ' :- m ΓΠ H-1 L— 4 n • «-r* - ·· ►*-< '·.· - <n X <n X
t? : tí. 1 · '· o I -o 1 ó .'·: 1 < O . tí 1 O 1 O ' 1 O ' ,·.. .·,,, ..·.
C J oj OJ OJ · CM '·: .OJ OJ CVJ OJ '·, · Λ\·'3·. >· 1
t—* · '.x V ' —» rrt ' : ·. H** :· '·—« ; KH · . ; X x4' A /· ; H-» ·. · ; l-M.· ··
.·· M- . ·. r : vm .''i·· t—1
>
η .η m m m η
X X X tu X X
O O O O O O U
OJ
K o
i
X vO
O
OJ
K o
I ►w-í “vo o
OJ x
O
I tu o
II
Ä o
I x
VO o
z-K. - m
CJ
X ·-·: OJ
o X
. o
x P
o 1 Ol
OJ o •X
.o o
.·· 1 tí;· tí I ;·:
X·'· A-. • - .•«J·
VO ?w ·.
o . vo vo
1 O O
Pm 1 1
1 Pm
•ví· 1 i
s—z M· . M
OJ , w
o i
O tí 11 .tí ►ri ·.)
VO o
tí tí <U
XT
I
H“* iH o
x o
OJ
I o
A
Ό
0>»· x
•A •tí »
m . *
OJ r?
X m
O
. x-Z x. Ol
1 ľ x
• Z^fc o
r H v_x'.:
>»' 1
I
' rA .·· —t .
'·; 1 h vo
' rA '·· O
O . 1
N o
tí cn
•Ό K
•H .- o
.a.· 1
•iAH n·
>4 ω
•Η ο ΧΟ .. S-i -1_>
OJ ·Η ' >Χ ο >μ χη 3 ’ , Ο,Η β Φ · , c, c ,α ο η ·Γ3·Η C!
, -ρ ω >α ο «aj · ω. C '3 Λ: S , ·· * ι ω .χο ι—ι ,— ·Η . .· J Vxn' >p'h0· ν ϋ > ΝΧΒ C S φ -h C ω ' fttítí ο. >, ~ ρι ·ο·η c ω ,+> ω kj ο ·η' > ω tí '3 ίί ο
<- -33 “* r' .
m ;- IO i-1 n
λ·'·: vo .- ιο OJ VO IO m LO VO
. <* •h «» M «*
o k t OJ . H 1 o OJ O 1 OJ o
Λ
’· - VO m
IO . ι—1 ' Ό
: ...- OJ O o
H r- H o - H ' í X}· r—1 vo . O '' '·:·· o = ... ,·
- O o o P O O h:. O 7 o O o
·. 1; ·>·.···' «. . . «fc ··· •fc- • ·» «»
o o o O O o o .-'O ký o o o
7<>.ζ· ; ω .!>· ; ο ' >ο.ω··.
. 5·· ‘ο ;ο.
ký :κ ' 0 Ό .Ολ-4 _Χ3 Ο
N W . ' © '' ·Η
Q
N XD •Η S
Oi
ý’·.’.·.’“’ a a 0 0 0 a 0 ?' '· /*>.·. ..-.ľ a 0 0
Ό Ό Ό/ , Ό : ·· Ό . Ό ·. w TJ Ό Ό
Ak-k- 0 0 - ' · '-.L. · ·· .'· : ..λ 0?·:. : o : 0 '. o.· v i- e 0 0 Z
(Q 0 • a. · ; C3 • o - 0 e) 0 O ·· · ' O n 0
XS \3 ' χβ > X3 k .·χσ<-· XS xs p • XO • X3 xa
eq N n čí ·'w X—*’. · 7 N N N
Λ4 »Η.
ύα
Η : Η ..
·. ŕk ' & α
ΟΙ Η«
Ή .'ľ. O. ý 7 - . .. O ·-:. ·'.. »r1 -7 7?' .. .77 O . 77' ···.·;· Or ·. ’»rl'.7 0 •H O n •ri ’ o n •rl - · q n •rl. . ? 9 ·k 0.7 •rl ·.·· Q··' .·:. o . 7 . . - ·Η: · - O . 0 7 •rl. . o ; ·. 0 •rl ·:· O
OJ oi ý ' ÓJ OJ OJ OJ ' -‘oj' OJ OJ Ol : OJ
Wk «.· W í- a . W ·· a w ·.- a ... : a
. vo vo VO VO ľ VO VO vo vo vo vo 7 VO
P P P P P P P P P P P
1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 1
H H H H H H H rH rH H H
P ' ' P p P P P P P P P P
I 1 T 1 1 1 1 I r » 1
vy ΙΛ to to to to IT\ to to to
.. ·* ·» • M - ·* «»;· '· ·*’. 7 '
Ol OJ OJ 7OJ OJ Ol OJ OJ - Ol .-7-. OJ · OJ
w ; a , ··.: ^r1 í S., §7 'S:/ »T* § g kk§-7: g
I í.I.. - -.:7-.1 -7 1 ../·. 7 1 1 1 , 1 -.--7 1 77 1 1
• /M* ‘..... 7 Xt / ' .''ŕ.?;· M'ý · ;· xh ·/ · ' -t •V v
.. ·»'·· ·..'«* ?' 4b' *» '· • m· * M .'.'·· ·» ·» · k 7- ·»
o o ' o . O o o. O o . o. o o
f*) n m. m : n •TV n . m n m
K . · • ä .·-... je : H.·' K a a a a a ;a 7
P • P. '.· · P p P P - P p ·...· P o P
1 .. 1 1 1 ' 1 1 1 » : i 1 1
OJ OJ OJ · Ol OJ OJ . OJ . Ol 7 Ol OJ OJ
W ' ,; Ký:: ký: k 7' Ä W- W .· . W.:·. ak .a - ý a ·· a a
η
Κ.'·.
Ο ' ςπ: .· m:. n ; n wk« a w a a p p p .p P P oj:
—χ ·'
OJ
OJ JU : p ; O ί P
OJ
Ol
CM e ».·;.
Ο
oi
W í OJ . w v
m W · ··. \O : P
I
OJ
P
Ó
P i ·;
: m :
K.
vo
P
P a .r-l ·-.··. cm.: a
1 vo P . Ή 7· P
P P :· 1 .P'.·· : Ol
P 1 VO 1 r—» ··-
H VO ; m
OJ P OJ «fc - a
a 1 04 , P
P S-*
n r-* ·.·
OJ W P \-Z •\ I .-::
O
I ' «Φ «
< VO P '· I '
Pm
I
OJ - K ·:··' oj w ·.
P
I 7
Δ ' ·φ:
a. v0 o
I
Pm
I m
-OJ a
P
I 'Vr ·. % Ϊ ta m
P i
o a
•H
I vo
H íj'&til· ’»-Q : <ľ ’'. •H .'<'. C ť . · o t>
C P ,KJ , Cj · . G P í··· ' O o. 1
H cj
Λ4 •s
H
I
C c o e •H Λ= xo o xi Ό xc g -h g g Ω, G G +> G \-( -Γ3.Η G \ -p o xj ω b_o w c 'G .£-’ 6
OJ •H ϋ
C α o cc
-- -H Λ;':·Η m o o >i<i X3 XC
G -H G G a G G -p r-t V-1 Ό·ι—I C -P ui kj g bi; c '3 o ε
CO
Ό
G
WX-I
XC o frj w
1...... a
I ·Η
O G
CJ XC •h ε i—I >5
G
G
M:
Pí '< -'34 -WSiW to ·-.. «* to
OJ x* o
χίΟ
O
V
-* o
Ό ’-t. M- r-t, Ó ·» . · 0 -,č :
O í? »ÍÍ>:ÍÍÄ=--<TjSW.i.uJí· a
CO co co C3 e OJ - ό
Ό Ό tj Ό Ό k WággúíSí ® - .
G O <0 O CJ *, Λ , CO -
CO O a to a N _ - XO
xa XO xo XB • XB X ‘ - '· - ' N
w N N tsj ’ N H .
•1 .: c-.-'j'i -.<<>·. >?.' - j OJ *
Q , OJ CO OJ « tn t
•rľ , ·Η ... •H -H •, -H •H ' O '
O O O O O ! O
OJ
OJ OJ OJ OJ OJ W
W K .· OJ w W .- l · . ·. ··· ·: ·. ·,·; vo
ό Ό W ' ' , ' vo VO VO O
0 O VO ·,·.· 0 ·.' O O 1
1 1 O 1 ·,·.·.·.·.··· 1 1 H
H rď 1 .. r-J r-f -. H Ο-
v O r-t O .<- O : > t ,· V O 1 Ι to
UV.. : m s t ...·' ... IO 10 to ŕ':'.
. ·· - : CO ··.'·...·.“ ·»
OJ
OJ ·· ϋ OJ
CJ
HM
S xíOJ
OJ '-i··'
I xi
xi . ' ..' i .· · ··'
' ··. . · 1» ./«*.,·:· .-ί*·· * ··.· ...- ·> : 0
0 0 0 0 0 - o θ'
ro ro ro ...- ro ··<·;· . ro ro ·χ.·ρ.· tu
W tc « w Ä « 0
0 . ' O .. O .': 0 ,O..... <O 1
1 1 t 1 » 1 OJ
0» OJ OJ OJ OJ OJ
tc tc W w x-;.·.;·'; - W ' w W
ΓΟ ro ro
WWW
OOO ro
K
O te* o
ro
W o
ro
W
O -
.k.
írs
CM ι
C α ο co Η Λ ·Η ο >« ο «ň '05 κυ Ο ·Η β β · ;. Q. β β -Ρ Γ-Ι :
\Η ·Γ-3·Η β X 1 +-> CD KJ Φ ta) ·: Μ C Ό ϋ S ί
I :
β . ro ο β τ- ·η λ: ·η . ·.·.«). · ;, ο ΦκΤκΒ'β '
Φ ·Η β β · CL β ·β -P Α) ν-βη,-Η β x,/ +j ω >φ φ-tio Μ β 'β ο S \χ.
,->z. -> y
1 ;.X > 1 , •j CM
• ‘ -r ‘ .
VO vo X
H H O
Ϋ ·» í.-' - ·»
O ‘ O O
u\ CM O : O
VOl rH φ
Η , β β .·?.·· >:
· ο
XJ * :· : β·
G ’-'ο1 -ý ; Q ľ f·/ ' . ·. Η ο
>Η.
.. - -..ο. '· · ': ¢5,
Η
X ο
Ό σ -? W>H Ό Ο N W ·~ CO“ I Ή Ο β N XD ,ττί. 6. Η >> ; β σ
CM
.·..·· 4 ..· ·. .· · · i ľ:) •ľ·..'-V :;··/.· 2/·· va • -T
OS SS a- OS e -
Ό Ό Ό Ό .
a i cj ’ OS AJ co ’
as to 1 - OS a» : o ;
' OS Ά x5 X3 - X3
O N CJ N f M í’
: ŕ : ·; -j.,-.z:,·.'·’·',· cmcc:·::
0) <0 w «3 10
·Η .- /.,-1- -. »rt - ·. ·Η ·’- •rl •rl
O O O O O
*K k
·:· cm ' w<.
m vo o y· o
t
1Λ
CM ' a
vo
O
I
H
O
I m
CM W · . VO O I
H
O
I:
in «x
PSVO o
I
H
O
I m
.CM
H vo
O
I r-í O
I in
CM ffi
I
X
CM
CM
I
X, •ľ’X/ž X. > x:'X/ · ' ... , - . ..··
..·*. ·& ''. . '. -... «»’ ·
o O o ··
n
a - w · · ·,’ z . ·-< ►M . - w
O -· .: O o O ;·. o
1 1 1 1 <·.
CM CM . CM CM ..... CM
a W - a a a
<n a
o
CM
W o
V_/
·<Η
CJ ·Η Λ -H x,J O
O >N Ό Ό3
cj ή c: G';
Q. G G 4-> rH
\-l T3-H G V
+j a ><j <U .fcui.
W'C 'G o e
i ·; ....G'·
G O G
— *rt Z- •H- ·
í*/)' O
O >N Ό3 X3 1
O -H G G - ··.
Q, G G -p ή
VH Ό·Η C\
+j'C5>J <D fcO
W G 'G G S
-G ω «Η 'G O tq· ra'
ívi
1 -H
’ 50 G .! V. ľ.<^ > ·:
čQ Ό ' •«H, S ! ľ'.Vv-i.
'V/ í; · ' -3δ - ;· r:. c.c l’· : ... · . ,·..·' r-.-.-ý ; ‘.'‘'.'''l-l· -
m . . ir\ n ·. · . . ·
vo . CJ vo m · u\
«t ' ·· · - ·* •k : ·* -w -
o I . H o · · : Pď ... /N :
·· i r., f, - . ' · ·- ‘ . ' ľ
. . ’-· .·*·.·'»/··’·.. ;· ···'/>';'·' :..··;· f ··*:, -·.
‘ ..· .-.j·· .··. ' 1 v' · ·-
- r 3 . i.J..·. i~*~ . #k ·. ..»· 'Ώ VO vo : vo vr r-t .í
r~\ / ' •.? . ... -. .·» »* ··.·· · H ; Γ-Ι ... ’..··*» ·.· H: .. ?u;m..o O m::;?.·;··.':?'>;·..·
-o .O o:.. O . O o . o
-Z/. ··.*··-?·.. ~ G; ť·*.' ' ? ·.···”.·
.' jáY *7 * ·· · >.*.· .· .··..’ ’ p/ŕ. Z<57ľ‘ : 7.·<. ·. >, V / G 0 : G ·' t.ľ. ·, : ;.·. v : CC í.·· ľ -í-Nf :?;·<ί; w -
Ό ' , ;.U ' Ό .\ '' :: o ·; ro ·
ω . «3 CJ o . <· : ··;·>:: m O '
o Z - ►*-í ·’ ?- ra · O
, G ‘ N •G ' N • - rH Ό3 :-· , OJ .33 ./· N f Ä3’
<<·>“*- .;! : -<:N <·<<:; ;-i ••••O· ·. .;···*.?.·.,····; .....................-. - · <
·· .·.· . -. . ·;··; . . . !; ·:·,·.·. *«, ·'···. . .
.. .. · '/g..·; · .··'
. · ' / ; . ·..-.'···· •'.γ'ήυ.Ρ :'V
ra · .'···· C j - : W ra ' b ra
•H '.·<·; .· : --'i - ·,-. ·Η ' ··:·· -H >· ' •H - •h •y. r;·. <r-1
o o ' ' O . .< O . ,, o../
OJ K CJ K ' '. fj ·. X V V· - ·'·'·· ·'··''
vo VO vo VO VO · vo VO ·.··.··'·;:
o O O o O O O
1 - '. · : 1 . 1 1 1 I 1
r-t · -·' · ' fH Γ“ϊ rf iH · r-l ·'··'. Γ-Ι
o .···:· O' • o o u o ·' ú o. ::
1 . l 1 1 1 I':. I ..·
tr\ ’JA • lf\ to. es u-v to
CC Á
'r:· :y?y>
y.
kračovsnie o
P.
' i H
B •M • r-T tí •Q B. É4
C o o c C\í ·Η 3·-'.. Ή
X? O O >M XO XO Φ -r-t P P . C.C.C-Pr-1.
Ή ·Γ-3·Η β '-X 4-> CD >O 0.60 ω c Ό o S
Ί : c p. c *—' Ή P-.r . >«. ακά'ό'β· . ω-Ρ.'.β s-í. .
: ρ β β -p r-f . Vľr>H βχ: • +j &- tsô' w G Ό o s : m
Ό
- C , ;·.ra jA' ':Ň3 O N CD ··.·· ίϋ1 -H O Γ N XD •p e.
H.·—· ŕ íX ·:“
P ··.·. • ® ·::
.04
P. •r4. G
n rH n H
u> n ·. vo ..··· ••n
«b : ·* . ·». ' ·»
1 o . 1 O o o
'Το .-z, «i
O
V, aj Ό ra : « xfl · N a
•H · O vo
H
.·' o . • ‘r; Γ' ·_
h vo ’ ·' '· VO ; . vo vo - o rM > .-í rH.
o H - ·· ° ô i Q ; C~Ú - H H o. O o
• ·*·.·;. •t -’·? Z. ·* · ' ·* .· Ľ·- · «b :·.?· ..·- ** ,· •~·.. ·*
o O v O:-'··;·'·'.' ;ZA.O''? \ O/·'-,·; O o O O o
V G v>
' ť’ · '· 04
o : · oj a ť · .·:' - Q . ,·, ' co ra
’C ··.·· Ctí ?, Ό . Ό Ctí TJ «Ό
® . · ,· CO ra o «5 - ra . >
o (3 o 04 · - O ra * o O - ra n · g .
04: XS 04 · ' : x xo x3 o 04 -XC X3
Ctí N Ctí. .·'. r-1 N · N :. X* ľ ··.- Ctí N N
O to
c! ·.·.·.·· . · CJ ' c:
CG • ra • · CO . n ' •rl . ·..«·> ra n ra ra
•rl P -:- • . ·Η . ; ·Η O •rl . Í4 •rl < »rl ·, · •rl
O .+í .'·. : O ' ’’ : ° O: •P O O O
•04 . .
· 04 Ctí i·:-
CC y?,:.:·· ·.. Ό
04 vo. 04 04 o 04 04 04 04
>-r-l »—« o l-r ·— Ctí- l W . Ctí< . cc . se . Ctí......
vo i VO vo H VO • VO .vo VO. Ó vo :
.
O o H O o o o o O : - o :· O
1 1 o 1 1 1 1 Γ- I :.· 1 i
r-l H 1 r-l rä ĽX •—I Η H :.· '·. H ó . H
O o IXV O 03 M o o. O :? :-· O . 03
| 1 ·* · t 1 /X f 1 r •í: 1 -ľ 1
ITV trv z^x ΓΊΖΆ . m tn n k--» ITv m ITv ĽX <TV
CM η
H
O
ÍS, . o —
: 04 04 δ-rS '.g '< I 'Τ04
Z->
. 04 :
K
O
- ^_z ' o
o w
Ctí
I . n :« vo
O
I Γ ' 04 n
W o
VO «
.04 ο
I
ÍB. Ctí .
: I Γ 'Τn i
'TI
-«τι
'. 'Τ’ ·
- I 'Tr I I 'ť-.· --,.'TStí
I ;M--
-«Γ- '· .'··
Ä'.; · · ··. · · · «· ·. ·. m -~ *· .. -
O ,· Ó · O o o o ; o . a o O
n n n n n H <*v on > rr n
Γη Ctí a- a ►rt (-M a a a w : *-r* PM
03 03 03 03 03 o 03 03 · 0.3 03
» 1 Á I 1 1 | 1 1 1 - 1
04 OJ· · C4 04 04 04 04 ? 04 - 04 ; :
CC - . Ctí ·.; · >T< · »-M . - - · a Ä a a a . w*·-·:· ►M ,·;.·· a -
n
SC A o n
cc o i .
n
Ctí':':
o:
Ctí
CC n on on n K Ctí - Ctí - Ctí o o o o m
K
O
Stí o
I ir\
CC vo
O
Ctí.·.· o
Φ
Stí vo o
I
Ctí
O '
Á..
^on
Ctí o
Λ—* .· a
o o
' X --1 o
I .
- n
Z“x ·.·
CM
Ctí o
• v-z i
o .
’T·':
CC · ·.
vo n -04
O o z-x · H o
n 1 u\a 1
H m a O
C3 a VO X? 1
1 VO o a -t
n O o
Ctí;2
O
Ó ' K Á
VO O .
Ý <4
Ctí
O?
Λ .,·.Χο : 'T
SC ·“.·
VO
V
Ť
Stí
O
Az* .
I o
·.: I · --· -4- .
Ctí .
.·· vo
O
I
Sa
I i
C !· n o a ·;·,
OJ ·Η A-: Ή j
K-:·;·' o
O ΚΝΧΊΧ5'
Φ -r! C G ' Cl G G +-i r—i Ά -o-H G Xi' +-> o >o ω t£··.· ω C'G o g :
I ? ' C fc
ω o n
'5H Ή •
xo - o \>
O >C4 Χύ Ό -· ’
. Φ >r! G G !v
O-« C< * 4-^ r-j
\-H *Γ3·ΓΗ \ v· -
«Ρ '(5X) Φ hú?
w č a S ú
to 1Λ co H
IA OJ 04 co m
·' - «b •t • - . · · . . «b
OI H 1 H' O 1 » 1 o
U
CO co
1Λ ' ; ·_ CO ΙΛ . ·*·'··. /: I VO r
·.'·:, .-'L.·· . . Ol . : ; o g. OI . ?: O
‘.-'-7.7 : O . ·/..· CO o o ; CO ? ' : O fc':' H.
o o. . r-l .' O - O fc H ; o O O
—···..;, · ·- . ·.··· ·» • ^ '· «b #» •t · «h . w ;.-: «· «b
* o O -/'. Oj: O o O o j; O.;j O
V -
pokračovanie es
X r-í
P uf
H ω
Ό . G3 wc7 xc o (Si .ta...
o I '·<—t •o £-1 N XJJ •H E3 •H
Γ5 h a
OJ
H . <
Pí a
Ό .e
CO
OJ to
es - ca <0 «J
Ό P P P
n :·;.·.· « *2 * <S .KS
o.;. O o CO :' p - a « 03
P n OJ. 7. a;/ ··:···.· oj - hM .. kM ··· . XS . tJ S“ XV a XB ·.; N .'CO . N
<θ'' '..' 50. ,; ..·.':·· 03 -. '. .· C3 . «0 /fcjtO'ŕ: : .C8,·. fc Q : >. 03
•H '.'.· Z’·. Ή ..' •rl ? -fc Ή . •rl 7’·Η\ί' ·Ή -.'•rl · - -rl
p O . P . / ;P ί<ί7Λ' p fc O
OJ
Ä
CO o
I
El· i
ΙΛ
Ol XV OJ OJ OJ OJ fc XV OI
J-t* »-*-< fc Ä - w.. W W - ' wM Ä
CO CO XO CO co co CO CO
O o o o O O u o
1 .1 1 1 : 1 1 1 |
r5 H rH H r-l r-J r-í ' p—1
O O O O O O O o
1 1 1 1 1 1 1 1
to UO . IO to to to to to
OJ
OJ
OJ < OJ
OJ
OJ OJ
OI x i -.'b-i: ,:·..
:i. I I
. OI fc1’ M·.·'- ' ’šť.·.. /xj·..-· .fc/xj·; ··· · ;' xí-fcfc ’t.fc
. ' ' M \ *· , ·· .' *» .· ·*’·
Ô O o Q j O . o o o
xľ : CO CO co co co CO ·· co; CO
.Ä K K ..· Ä JE s K ►M
?; M ' O O O O o O'··..·. o/·' O
7:;..7O·/-. ?7.·7·. 1 .. 1 fc 1 l l fc 1 :· • 1 1
. .j... . .. p fc 'L -· cn ' fc OJ QJ OJ OJ OI OJ : OJ OI
.,·''·'' ' ' · Ä .·- ·'
fcí O
/7 .·'·.· 1 .· - OJ .;·/,. <fc W « W W K W a a
j WfcjjW ·' · \ ' '·
CO ·· .. '·' fc CO CO . CO CO CO co CO
“· . ' · . .. K . .···'·.·. • i·· «-i* . Ä • Ä • ;· - « .. * - a ' a ;· a
O o o o K u o o'·.;; P
... CO
Z-N
·. OJ tri o
SX 1
CO • O ,.·-:
CO a4
O-
OJ
o - a · o '( CO j
I ·.· OJ OJ ·.**-> ·.· r-x .'
r-x a - CO O 7 Ί : XJ CO
CO o z—» o - a ? z-·
1 OJ Ôfc a o /; oi
co •r ľa·;: o/i o / V- ··
Q CO' O ' *—x 1 o
. 7 ·.<.. : a x. . k»z · jo7 o7 OJ
o. . ‘ o fc; | .:,fc OJ OJ O I
O ;·: • · **-* ·'·.· ·. O -G z--% z—k · W V)
co • a7 fc 1 Xŕ . xť I I
W. O x xT a . a x* <·
O i 7 a . CO co a^ a
1 O . CO o Q co co
(V 1 o - 1 i o o
«b IA 1 Pm Pm 1 1
Pm t*4 Pm 1 1 Pm Pm
1 CO 1 •M· . ·* 1 I
O M· ' xl- xt
v..: t .
•(pokračovanie
I H ®
' M. ' ' •Ή?· < sO
X> í ta···,
H
I c e o
CVJ ·Η κο · ;ο CJíN'ffl'®
CO
Φ •H C td
CX C C -p H
'rH Ό-Η c\
P co kj ω bo
M c'd α e
1 c
co o CO
•H AS X» •rl CJ.
o >n xo xo -: O ·Η β fd aC C+/H Ή·γο·η C\ íjxj ω t$ C'3 o S
-P w
co •Ό co <z>v—l OJ O u w
CO vl «rl :O
SI XP ♦rl e
CM
H. :··.· ftí
1 1 » 1
- ť/// ffý y
Tť - H’ 1—1 .·· ' i—1
O , O o - . O
/ · ..·. ·* · ·.-. M ·
O*- -,Sj. o / · ’*? · · o O O
‘ CO CM CO
Ό co W-» ' ·. ·—·.?.· (0
ca CM CQ o
xO \ XO ’ 04
to - rH ' to K
ra (D CQ Q
•rl · . •rl · •rl •rl -
O O ·.. O O
: CM CM CM CM
Hr· . HM E < W E
VO vo VO ·. VO
o O o í. ··'·.·?· O
j 1 ·· 1 . rf 1
rä rH H rá
o -. O O .7 O
1 - 1 ··' · .--7- -- 1
ia IA ·' z LA
, «* -. - : ·» · - ·. λ z ...·· ·»
CM CM CM CM
W E . B B
.·» , E ··· g _ e
1 - 1 1 -1
*fr -M-
- ' * '.. ' ..••W ' · ' ·
O o o o
: m m m ....... pr,
Ä .. • Wd · .· hd .· ’.- E a
O - Ο O O
» 1 1 · 1
CM OJ CM CM
K-< -· E W *’·'•‘•'f.*.·*.·'-’. W
ia LA ;///'
m W Ä ' n
M OJ CM K
o o U o
CM
K w
OJ ►H ·—«
CM
W ; Of i'/
O
Stí v: txr
VO t
-40 pokračovônie
I
H .<8 ·'.·
M /s..·;·.
.Q
O ' E4 ' ;.
•φ
P4.
I 04 S—Pi
I
C ' CO O GJ OJ ·Η y .H κο O O >C4 'ČO Ό3 Φ ·Η £ £
Ct £ C-Prí V-Cro-H C\ +» co xj cu ' ω £ '£ o .1 ·
CO •H
O to s
*— «rl m
O,>N Ό5 Ό5 i CU -H £ £ . ' ft'C C-Pr-Ú 'iH’n.H £\ t P COXJ Φ hú: w C '2 ϋ B ľ ω
Ό '
CO ľ .00 VH 'Φ o
N CQ as I ·Η O £ N XU •H B irv /, Pi .•M· P pi r-f (tí
m : H H
vo m on ·; r. ;
·» ' Ä A
i 1 o o 1 O 1 ; i ;. ··· ' t -
v? V N ;
U\ ;
04 y.
O '$£><: H H ' vo ·.' VO : ... • ·,/'vo VO VO VO
O : H’ ľ O .O.:,. r-i S c; H .. rH '3' H . H.... H
A A'. V» v A Ä ' ···.·.·. a ·: « ·. . ·- m ·.·: •
o Ό p o. ’ ' Q o o o O O
: <B - a) ' · ' o .· ť. O O O 0
Vŕ * '”·’ t • Ό J Ό Ό Ό Ό
O . a · • r .-·-·?··-· ·. O O O - O '•r' .'·.?··/·. ľ;. ύ O
O' ; w j o o ; W W CO CO - O - «0
xsS Ό '-·.; CM 04 . . Ό Ό . ··.: X8 Ό 04 HO
N N.J k ..a ••/.'N · '« : H ’. tí W N
o ® J • W ra M CO n ca ca v ca
•rl : •rl •rl •rl. •rl . «rl •rl . - > *rl ..· -r4 .·.·.' ,·Η
O O O O /: 9 o ' O. o · o - C
<—I H H r-Ι J Vsí f—I »—1 r4 c-f rš f—1
o o O o; O o O O O - o
1 1 1 1 1 1 1 ,: 1 ····. 1 1
IÍY UV ΙΛ m u\ w m ΙΛ lí\ IP>
Z 04 ·». . .,· a .
i í- 04
04 .04 t
.-•e.· t
Xť '• I ;
;Xŕ
I xf.
I .
xŕ'.·'·· > I ·?'
M·
I /M·.
·» ' '· ** «h ' ·» ··. a :
o Φ o ' © \s / O Φ
s;. J- S .· • s.. s a a S/- S· a
o o o o o o o O . o
| \ 1 1 1 i ; 1 ·· ·· » '·/ • 1 - 1 ,
04 /..04 g 04 04 CM CM 04 04
w/ ľ»/ j ftí · W ►4 W Ä w
Wo
a.
CM
W:
• rv m m m · m m K K · Ä s. . te »23
O O O O O ··; ·...; O on m «:.·« o
r4 - P- 04 1
r*i • -· ' ·· ·' · W
1 O m
04 . on m x . i ·.. .-· . ·.
. j r^ . «~· m ti; H vo
> .β:. -.· β 04 ŕ «·· 04 CM..W H w S o .··.· 1 04 W .. ŕs - CM 1 O ..r-» ·.·
Ό / O o o o O W -Φ , O...
fi N •..Yŕ'-.' tí'··· £ •r^fc :· O 1 o
•rl = K o o o «σ H. - 04 H
04 í: i :·· :o L· L· ™ fn •>>ľ »··./ O W
K ' K •.r-v· m m «-x χ; 1 ; O N vo.
o -H ' H / K W /y cm σ : γ ' cm; ľ O
1 .·. >> • Ό K 9 tri «σ J
H O : 1 O O o tp H /. O - · .H č Ŕ -
£? 9 m i - · T ' © O ·· i ·'/'a .- h 1
c Ό 1 04 04 O N O Ή
•rl •tJ S rM o - o g I I s a M-t- α Ό - < 'm· i ·»-> ; 1 ·1
•rl : •rl 1 . 1 . ic a •rf W r-1 CM
9 T? ‘.C CM 04 VO VO fí vo 1 1
t •rf Q * •rľ O Φ ~ A 1
a m 1 .·»_·· 1 ΙΛ N i a Pm ';
t A K Pm Pf< a tí Pm 1 • 1 !
04 <4 H 1 1 i «ŕ O 1 W xť i
CM tc o
CM
K
O
CM tt
O
' '? , '.Tyii.rflib’V’-r.Ĺ c7.‘ ?'·?·’· ľ“/·· -y /f
CO
·,'··” ·· *rH
:.,:.77: o
‘ '·.·'. 7*. 03 Ό5
C\J £-4
xn -p - ·. n
. O XlXO c i · ·. ; ./71 · vo
..c. ω ·η C ω w.
d C C © rl; y. í :»>.· o
Ή T3-H C \ V h·-·.'.? '
• 4-» CO >O O PC-
ra c>c Λ e
7; - C
•'i“ · . -.·,·:· · © O CO
.f-i *·; -j
. XQ O c-t VO vo
< O >N X0 X0 !'V7 o H r4
Φ ·Η Č Sh r“.’’. ·’·' · ·>; ·*·/· w
d C C -p 1 O O o
ή-γο-η q v?
- -P ©XJ © PO
M O© o e
://77/7/ \ í.-'* © ©
ro K'·- Ό •O
' Ό ro ©
-ŕ.·.;· © · V. „'•r. ro o O © ,
: Ή · ·. *. MH CM χβ X3
;·’> C -«ro o Ctí N N
CO E,', N w
:·· > V. ‘77/ j·..-.-.· 'f. ·..
o ·» :'• -τ-ζ'.’-.γ, - · .
K) 77·. :-7/ · !·..· .
. CO V ;; 7i -co ;
-.v p lč: -ť.-·.'·. 1 -rl { C Q ©
V- ?; o P ... ·Η *H ···.·;
V O í?;.·· - - N XD o O ' o
d j./,-;· · Ή .0 -j · ';-';
W H'/rh.
1; •ť — ·' i 7 i 7Ϊ vo H 7Íŕ- 7í7i ;Í7' m. KO - ·» ' o;
O/)
/// n VO ' '··/··''x/7-72 '7;;7
vo H ; VO
o O *7? 7 /j'· · O
H o O . vo · VO f~í : - h7 -VZ>7;: Ό MO .
O o O H H ,· ··'?.> O . o, H o 7 H ‘
·» V/.r « ' ·>·.· w- • ·· ·» · *·. 4» . ' «k . 7'·.· ·*’·. /·.· ·» • »· ·.
O O o o O o ' Ô// O O O
7··* 7/7 CM
« 0 /***··.'
Ό T3 w 'f - z
© © oo O
© o © o O CM o O O x i-I.- - CM
XS CM x8 CM O W : 7 04 CM CM o W
·«··: •.. ►*-< .·. • >-*“% ·.. tt ' .. . ·-·.··'. - ··:· ►r· ··· ►** · . ľ a CM
© W - n - 0) • » ·.'í ©ý © ω n ··.·'©
•H · •rl , Ή •H •H •rl : -: *rl ·Η . -rl .· -rl
O - O O O O υ O O O
- : .0 ' -34 V-r ΰ. jo '«
EH m
.'PS
MPS
CM tt
H
PS
Pt tt
I uv
H
O ; »ux .· ·· o: -'CM <5
I .'d-.
rl rl rl rl rl rl rl rl ' rl H rl
O O : : O O O O O O O o O
1 1 1 1 1 1 1 » » i J
ΙΛ v KV K\ K\ K\ K\ : m. v\ ux KX
CM;
1: M „CM :§5=
I •MCM : I xl·
CM
I (M’
CM · CM í
•M·.
I ‘•M·
CM XM
4-7
CM ►r·
S-· i
M·
CM CM
M » gI
-4sl
O
I
CM ©
a· o
i
CM «§·
S
O
I
CM . © S O
I
CM ©
a o
CM a
o
I
CM a
o
I
CM á·.
o t
CM a
a o
i
CM £
o
I
CM
Ž'
O
I
CM ©
a o
»
CM
S
O »
CM
K Ä - W K W tt tt W tt w W tt W
n n ‘ n .m o CO n <*) m en n m en
tt .·.·. •-M tt K tt : tt tt Ä Íri tt tt w w
O : O o o o O O O o P P ° p o o
o o
- * .·. - n
OJ
7/':Ú' tt
•'••7'.·.- O ‘ J.
n CM '.· .·<·.
CM . .··.. ►r* 's—·* -* ·
K CM CM o rl m '
O tt Ä „ »—<·:··· p> - m r^·
CM O O W - q x^ ._. :·χ-χ·; : CM .-i
tt . tt t CM o (D'ffl: CM . í CM tt
O o o W .rlÄ i-tt-VO
CM bwt <n o - c io.-TZ’ ·
K CM W ‘ K r-\ > o 7 7 s-x;-
o : CM tt o vo ťM CM í 7mí i: . ::l ':'ú O CM
CM a ? O - CM CM O © tt CM <·; O ?<: o ;-5: m -Ä
tt - ; o tó ' tt I o ·,:· | '· 1 :.z W P
O rl Q O o jf- .··. W i-'-·-' M· ·;· ^•-.•ννο™ CM
I rl O.;. : O -- O © ' P 7 K t; (K'fyO. «.
? P? tí <—\ ·.· K CM O a x-^ \O . -·9'.
1 : C •rl M'. p :· : ' O o i J.
·*#· •rl <o tt : - t /; S O ä - - tej i 71 -.2-'»,
tt : •rl VO § 1 CM - CM - vo m m / d
VO -rl . h O CM x—s - W - p : tt -W ·<?Α'
O A PM , 1. 1 r UX O T o o v* 7^
J >» d Pm ux ·» w · UX Pi O o w tt
Px d 1 1 te Jä« VO - tt • P O O CM
1 1 CM 'Φ VO 1 P vo •Φ T 1 » O
x»· . CM o M - v-» ; o k-» CM CM CM
ai •Η '
G c/.; co f.:,\
O r.:? XJ l·CO ľ<
G i-'· « I ·' · o í
o. : I
C co o co . OJ ·Η /*'- Ή
XZ) O 1
O >N XO XO Q) -H G G p, C G-t-» H i 'r-1 ·ο·Η G \ !-'4^ co XJ ω PO ·’ V) G 'G O S í
I
G i*:
G O CO : · · ’·' ♦— *H G'. hH ;. ‘ xzj . o ·.:
O >N XO XO !-··í:QJ -H G G ·;
'. CL, G C Ί-1 H Τ-3·Η G\ h-» co xj ω Ρϋ w G 'G o S
\ CO Ό CO CZJX—1 XO O tí CZJ
_'co 1 f.·
• t ·Η l· f ·.·. .
O Ch :-' 1 · 1 .,·
S) 'Φ í · ·.
•G 0 -'·
I ux
H Ctí
CO
M y/'-73 . ' jo ffl ,*T 1 ·. rz / ca
f. rH ·. - Oä
.’-'· 1 1 1 i /j?.·-. .-1.' m co . ... *. o m CO o ·.' m «b o y\ . i H m ··-· ·* ’ o co H •b o co rH w ° ..: m co. - ·» o CO «-1 . λ ° ľ..; 'ľ
·. <n
CO i ; .·
o O
fí »—I rH ČO/ CO : co . CO . rH . · -M. H o cJ .... CO ·: o:.·'·. rH : rH '
y o O rH rH; >~i ú Hl. :o ’ O O o O r·1 ·. o O o
. ž»': ' - - ·* -. ·. ' m M, . ·*'.’· - ·· . r* · · ·· *» '- · ·* .·· · ·.· «b ·» . M *b .
o O :0/ o O o ;o o - o O o o O O •••-O;·
/ '.; ó ·. ·: ·;*
© OJ oj : .© © , ©.: «
: · ' O -... -E.; T* .τι Ό G x
q -.. x . G- C G CC. U -· ?ŕ.y;
a,. .· O . tn :,· CM O --:.-.- ro : CJ CJ CO OS O - O o - i-1 o
,-· CM OJ xo .' X CM XO l· X3 XO X3 , X3 CM ' CM . OJ O : 04
y Ä - V—« • H-t - 7 H.: •ta .< N N « N y N f: * hr* . ··’ ·· m ·:<· W ta ta _ ta
.-©·..· /:!/
: C v .· -ž 1
M n - G : : CJ - ' CJ - CJ ’ n CJ - : OJ OJ CO a OJ 0) . ra
•H •H'· • ' G’ ; •H . •rt·'.·.. •H . Ή •H •H •H •H .·. H . . -H •rl -.
O o '+? · O o ·-> Ó O. O O o O O O O O .
OJ ►t-
«-H rH o rH (H |—) r4 r-1 r-i O r—1 r-j : H i-t H
O o o CJ> r? O Q o 1 r x . · O O O O
1 1 1 1 1 1 .1 ; 1 uc ,. f 1 1 1 1
txx LÍX ĽX UY. trc . ux .- 'tfc '·. UX · *b '.· . LÍX ux lx ·;. ux . IT\
*b · ' »» . **'' - ’· «b *» '·. e* z '•04 ••V ex . «b ý' ' z. . *· -
04. CM '••'•'CM. : CM 7 04 i - 04 04 <m - . ' H? '··· ? 04 ' _Ο4 Ojh ·, 04 . CM
e?.- ŕ-t ; - • »-r* <«-!.-·'.. vM .. .'.\S - K-< - : tG v ig-e ta /.S :λ' S ta Κ- :· ffi ·.· 7 gh • ►--«
l /'. 1 - 1 Z·· .j ... •'•I 1 • 1 T Ι 1 ,-1 1
.*r.· - X+- . v- '··. vr ! . · M- -M- M- M·
tc
z\ - Λ '. ' ·» ľ ; éb ’' . ť «b ·. *b · · : ** : r* • ·* *.
© 0 ♦x - O - ' ' ó - Φ Φ '.O - o - - .·- Φ CD 'O -:- © O
S a ta S *2« S· '- S - S S · s·. : S / S . 'S ’ S. s.
o .o o O O . c· -O : o - O O·/ O ·. o o o
1 •b '. 1 t 1 i -·- i :.· I :· t ý. . 1 V: t J. t t
04 C-J ta: 04 CM 04 OJ 04 : : : 04 . 04 ’ OJ ; 04.:-. Ol : Γ4 CM
ta ta; ta:; -K ' W .. »τ· . Z—-i ... • ta - ta ta M ’ l-H -· • w ·. · : hM ':-· ta. . W ta : ..taj'-
< m 0G ΓΊ ,-'' r—) :r m m : n m : n . n . m mi .' rn oo mi
ta. ' »T* ‘ .· ' ·.' . .. Kr* Hm H-t · ·· . *-M ta ta a ta ta ta ta ta : x . W
o O o o o o o o o o o o o... o θ
O χ-ζ
I m
—s m
W o
· · ·;
I o I zx . M·
W .
m o4: k· ·-.·O :
. ^z .·
J O m
z-x.
ta
OJ no
K .-./y. ta
CO
O • i o
S
I
I
O '
.· MK.
CO n
z·^
O f. O
- i j·?· o. t
I • •••Mn <x :·.
,Ä .. ;o.>; *~ζ..ϊ?
I c
O
I í ;- M* ta v.
CO n
<—b'
CM
K
O
I o I I
- m- o W I : CO . . . ·,
UX z-x · .
CM W ' O
CO . .. zx n cm
Z-X , : - tC ·
CM O ta
ZM O CO . Ol O ta W ' O CM
co *x> o 1 CO CO I . 1 CO z-x
O o 1 *b m o O OJ OJ o . UX
1 o Pm rH Pm t 1 O ta i ha
Pm m • W u O Pm Pm X « Pm co
1 W 1 1 i 1 1 1 o
M O •M- m» M- M- M- »4-
x · Í3 .
M· P.
Ä
CO r
I
I o
to w
co
O .ta o
CM ta -.
o ; »
O '-·· I .ta ž o
CM ta
CO v
Pm
I
Mť
CO O CO
Λ) .H -d XO O
O XŇ '05 'CO - : Φ -P C P : Q. C C -P r-l •.'-fo-H C\ ,· P co xj Φ bO w β Ό o E
I β
© o ©
•H >/ •H
XO O
O >N X0 '©
,0) •H C β
a , ť β -P H
'-1 •o •H β V
P CD XU ω b0
(:<n C X5 o e
-.pokračovanie ·
H ©
«Μ.
Vl· ,\o;
©· εκ \
CO ť-o . 03
WV-I k3J O '·.:,·’N ω o P tú XU v ·η a
ΙΛ ftí »» . .. pári .-.<tí
CM
Pi rK • Ctí
1 1 Wl vo •k . o V m VO - «k 1 KO r-l ·» O r. • 1 · · -
i. n fO
'·· - : : ' '· vo vo ·. :,·ί · .
'.·.·? < vo ··· O ”O ·· *.'/ ....
VO : . VO VO - H : H H vo r-l·,-·/ O / o H
r~l r-l . r-l - o ···· f o. . O. H o o u o O
• ··» '«M . . •:- . ·» ?.···.<·· « m ·.. ' Λ -·;··· · · • ·* «k
o O o ;?· Á O a O - O T o o
© © .·' ' ,··:< - · © ‘ : © © © © .· © - « ©
Ό : Ό .. ,O Ό. - T) ;. *c
© .··. .· , © ;© . : © : . © L ,?/ © © Z © ©
©;. o Q ‘.Q © o -.<.· oj ··. ’·?·.'·· ra ra; '03/ ra
Xfl : CM MJ .'Τ'© ľ ·: X0 xa x« : xa Xtí •xe X8
N : W bj ' N .·· ;·.··: .ľ.·. . .·· r. .··. : .- NL 65 ' N N N _ N N
. CO © '<'· QA © ' ' © '. .© , © ra Q ra ra
•H- · ♦H · - ···:·' ·Η ·· .· »rl / ·- »H ·. ; *rl .··· •H , ·Η c •H <: »rl ·
q : P ·.. o ' o o o.· : o ó o o o
r-l . O I
LT\
O
C.
c*y CC . O ? n tc4 o 7
T·;·' o
i w· tu
VO
O to
I
-#·
H H H (—1 r-I rK Hi rK rK . i-l
O O o o o o O U O O
1 1 1 1 1 • í ·.-· 1 l· .-I ·. 1
m in u\ tn UV m in m m m
CM
I 'xJ-.ÍE3
O
I
CM
CM
Θ»
CM
CM L CM
CM . CM · CM
S V: «Si ’ § g :,S3·,/ -a· · g •g' g g
:· 1 ATC A:; | í :<ľA| L: '··- 1 :.A T 1 ·?·<. i ' /. 1 t 1 1
; W- , W W·; ·.' /'..Χί· W· w* w-
-- •k . ... . ·/'·.·· ·.· *·.. «k ·' · ·» «k ' '·»·.'· !.·. M ·.· . .·· «k
© ÁS ' : · JS : ' Φ ·> © J® - © . ©
S s .Sv s ·· s .· s S »=5 S;·'.· /.s
O o O o ? o o o : o m O Ť o
1 1 - 1 1 1 1 1 1 :·,·· | A|
CM <M //CM.:·;·.; CM Λ <Μ CM CM CM ’ CM
W K CC W «· j CC CC W CC CC
CM tc o cm i CC o
!=;
cM ir\
K vo
O κΓ ►m :
o en n ä . tc α o o m π'··γι·· « K W ·:·' o o o
I
CM *Φ
W vo
Z w ..
-vo
CM 'CM
CC
O . · / .'n •'•CC'.· ;·. s //..K
O
CM- : · K
V m o; * I u.
I
CM
Pm w
cc4 o
v-z .
I o
Φ a
cc
VO o
I
Cm
I
M
I
O •P
Ό CM r>aW Ä O •H— Ό i:'·.· I o ΠΗ h£
I ··©,· p / : -4© :
Ä Ch voo O M I C
CM to <a
Qrx 1 ·° ··* O CC *-x N « t .n o H I ri
CM «·.<
O ' I ,
O CC o
CM
CC o
CM CC .
O CM r-s :.· JE ./.
W o O <m k //
CC . O O
k a I - pokračovanie a x» . C5 EM ····'.·
I
C ω o o i
OJ -rl 4c tH ! . xn -.· o i
O XN XO XO -J:
- Φ -H c .A ..
CX Č C P H 'r-l-O-H C X -P ,ffl XJ ,<D tč . M C H O E
I ·· ’ C ; •„CO O CD «—,*H A! H X» ,· o O XN XO XO <D ·Η £ k CX £ £ -PH Ή ΤΧ-Η q vQ -P co K) φ .bi m C'q o s
Ž ' ω ί Ä
CN W ľCO •H
XD
5§
N
UV
CJ
O
OJ
Ϊ3
OJ \ H <n.
•H o
CO £
•H β
ω
XJ '3 r—I N
V/
- 46 Vzhíadom na ich schopnosť stimulovať motilitu gastrointestinálnej sústavy sú zlúčeniny vyrobené spôsobom podía vynálezu vhodné na normalizovanie alebo zlepšenie vyprázdňovania gastrickej a intestinálnej sústavy u jedincov trpiacich zníženou peristaltikou žalúdka a/alebo tenkého a/alebo hrubého čreva.
Vzhíadom na ich účinnosť na stimuláciu motility gastrointestinálnej sústavy je možné tieto zlúčeniny formulovať ako rôzne farmaceutické prostriedky. Na prípravu farmaceutických prostriedkov sa účinné množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín vyrobených spôsobom podía vynálezu, vo forme zásady alebo adičnej soli s kyselinou.kombinuje ako aktívna zložka spoločne s prímesou farmaceutický vhodného nosiča, ktorý môže mať najrôznejšiu formu podía požadovanej aplikačnej formy prostriedku, pričom uvedeným účinným množstvom sa rozumie také množstvo, ktoré účinne stimuluje motilitu gastrointestinálnej sústavy.
Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne v jednotkovom dávkovaní, vhodnom najmä na orálnu, rektálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Napríklad pri príprave týchto prostriedkov na orálnu aplikáciu je možné použiť akékoivek farmaceutické prostredie, akým sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod. v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo je možné použiť tuhé nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mastivá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. pri príprave práškov, piluliek, toboliek a tabliet.
Vzhíadom na íahkosť aplikácie predstavujú tablety a tobolky najvhodnejšiu jednotkovú dávkovaciu formu na orálnu aplikáciu; v tomto prípade sa samozrejme používajú tuhé far47 maceutické nosiče. Nosič pre parenterálne prostriedky-bude spravidla tvorený sterilnou vodou, aspoň z velkej časti, aj ý keá je možné pripravil napríklad iné prostriedky, u ktorých nosič zahŕňa solný roztok, roztok glukózy alebo zmes soíného a glukózového roztoku. Taktiež je možné pripravil injekčné suspenzie, u ktorých je možné použil vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. Na prípravu vodných prostriedkov sú zrejme vhodnejšie adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami ako tieto zlúčeniny v podobe zásad, a to kvôli svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode.
Obzvlášl výhodné je formuloval vyššie uvedené farmaceutické prostriedky do jednotkovej dávkovacej formy vzhíadom na íahkosl aplikácie a rovnomernosl dávkovania. Jednotkovou dávkovacou formou sa tu rozumejú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky, vypočítané na vyvolanie požadovaného terapeutického účinku, spoločne s vhodným farmaceutickým nosičom.
Príkladom takýchto dávkovacích jednotiek sú tablety /vrátane tabliet s vrubom alebo obalených tabliet/, tobolky, pilulky, balené prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, množstvá odmerané kávovou lyžičkou, resp. polievkovou lyžicou a pod., a ich oddelené násobky.
Množstvo účinnej zložky v dávkovacej jednotke bude asi od 0,25 mg do asi 100 mg, s výhodou 1 až 50 mg.
Ďalej uvedené formulácie sú príkladom typických prostriedkov na stimulovanie motility gastrointestinálnes sústavy v jednotkovej dávkovacej forme vhodnej na systematickú aplikáciu v humánnom a veterinárnom lekárstve.
Kvapky na orálne uživenie
Nižšie uvedená.formulácia poskytuje 50 litrov roztoku na kvapky na orálne užívanie, ktorý ako účinnú zložku obsahuje v 1 ml 10 mg cis-4-aEÍno-5-chlór-N-fl- | 3-f 4-fluórf enox.y) propylj -3-metoxy-4-piperidinylJ -2-metoxybenžamidu.
účinná zložka 500 g ' kyselina 2-hydroxypropánovä 0,5 T sodná sol sacharínu 1750 g kakaová chutová prísada 2,5 1 prečistená voda ; 2,5 1 polyetylénglykol na doplnenie ha objem 50 1
Účinná zložka sa pri teplote 60 až 80 °C rozpustí v kyseline 2-hydroxypropánovej a v 1,5 1 polyetylénglykolu. Po ochladení na teplotu 30 až 40 °C sa pridá 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa intenzívne mieša. Potom sa pridá roztok sodnej soli sacharínu v 2,5 litra prečistenej vody a za miešania sa pridá kakaová chutová prísada a polyetylénglykol na doplnenie na uvedený objem. Získaným roztokom sa pínia vhodné nádoby.
Injekčný roztok
Nižšie uvedená formulácia poskytuje 20 litrov parenterál neho roztoku obsahujúceho ako účinnú zložku v 1 ml 2 mg cis-4-amino-5-chlór-N-{l-f3~(4-fluórfenoxy)propylj-3~metoxy~4piperidinylj -2-metoxybenžamidu.
- 49 účinná zložka . 40 g kyselina 2,3-d.ihydroxybutánáiová . 20 g metylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej voda pre injekcie na doplnenie ns g
g objem 20 1
ι.ω.\
Uvedený metylester a propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej sa rozpustí v asi 10 litroch vriacej vody pre injekcie. Po ochladení na teplotu približne 50 C sa za miešania prid kyselina 2,3-dihydroxybutänd.iová a potom účinná zložka. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie na požadovaný objem. Roztok ss sterilizuje filtráciou /U. o. P.' XVII str. 811/ a plní ^do sterilných nádob.
Roztok na orálne užívanie
Nižšie uvedená formulácia poskytuje 20 litrov roztoku na orálne užívanie, obsahujúceho ako účinnú zložku v množstve odmeranom .jednou kávovou lyžičkou /5 ml/ 5 mg cis-4-amino-5-chlór-N-{1-[3- (4-fluórŕenoxy)propyl] -3-metoxy-4-piperidi- / nyl} -2-metoxybenzamínu.
účinná zložka 20 g kyselina 2,3-dihydroxybutándiová 10 g sodná sol sacharínu 40 g
1,2,3-própántriol 12Ϊ!
sorbitol /70% roztok/ 3 1 metylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej 9 g propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej 1 g malinová esencia 2 ml egrešová esencia 2 ml prečistená voda na doplnenie na objem 20 1
Metylester a propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej sa rozpustí .v <4·· litroch vriacej prečistenej vody. V 3 litroch tohto roztoku sa rozpustí najprv kyselina 2,3-dihydroxybutándiová a potom účinná zložka. Vzniknutý roatok sa spojí so zvyšným podielom roztoku esterov a pridá sa 1,2,3-propáh “ triol a roztok sorbitolu. Sodná sol sacharínu sa rozpust£.ýy_'· · 0,5 litra vody a k vzniknutému roztoku sa pridá raalinová a egrešová esencia. Tento roztok sa spojí s vyššie uvedeným roztokom, pridáysa zvyšok vody do požadovaného objemu a výši edným.yrožto^hml sa. plnia vhodné nádoby.
Obalené' tablety Z nižšie uvedenej formulácie sa pripraví lisovaním 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 10 mg cis- 4-amino-5-chlór-N-fl-£3-(4-ťluQrŕenoxyýpropyl]-3metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamití.
Jadro tabliet:
účinná zložka 100 g laktóza 570 g škrob 200 g poiyvinylpyrolidón /Kollidon K 90/ 10 g mikrokryštalická celulóza /Avicel/ loo g nátriumdodecylsulŕát 5 g.
hydrogenovaný rastlinný olej /Sterotex/ ~l5’;g
Obal .
metylcelulóza /Methocel 60 HO/ 10 g etylcelulóza /Ethocel 20 cps/ 5 g
1>2,3-propántriol 2,5 ml polyetylénglykol 6000 10 g koncentrovaná suspenzia farbiva /Opaspray K—1—2109/ polyvinylpyrolidón /Povidone/ oktadekanoát horečnatý ml 5 g 2,5 g
Príprava tabletových jadier
Zmes účinnej zložky,laktózy a škrobu sa po dôkladnom prem_JLešaní navlhčí roztokom nátriumdodecylsulfátu a polyvinylpýrolidónu v približne 200 ml v.ody. Vlhký prášok sa preoseje , vysuší a znova preoseje. Potom sa k nemu pridá mikrokryštalická celulóza a hydrogenovaný rastlinný olej. Zmes sa intenzívne premieša a zo získanej látky sa lisujú tablety.
Príprava obalovej látky
K roztoku metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu, potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu.a 1,2,3-propántriol. Polyetylénglykol sa roztaví a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu.
Vzniknutý roztok sa pridá k vyššie uvedenému prvému roztoku a potom sa pridajú oktadekanoát horečnatý, polyvinylpyrólidón a koncentrovaná suspenzia farbiva a všetko sa zhomogenizuje.
Vylisované tabletové jadrá sa potom obalia obalom z takto pripravenej zmesi v zariadení na obaíovanie tabliet.
Čapíky
100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje ako účinnú zložku 30 mg cis-4-amino-5-chlór-N- fl -Γ3- (4-fluórfenox.v) prop.ylj -3metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamidu, sa pripraví z tejto • - 52 formulácie :
účinná zložka 3 g polyetylénglykol 400 25 ml kyselina 2,3-dihydroxybutándiová 3 g povrchovo aktívna látka /Span/ 12 g triacylglyceroly /Witepsol 555/ na.
doplnenie na 300 g
Účinná zložka sa rozpustí v roztoku kyseliny 2,3-dihydroxýbutándiovej v polyetylénglykole 400. Povrchovo aktívna látka a triacylglyceroly sa spoločne roztavia. Roztavená zmes sa dôkladne premieša s uvedeným roztokom účinnej zložky. Takto vzniknutá zmes sa vleje do foriem na výrobu čapíkov pri teplote 37 až 38 °C.
Vzhíadom na účinnosl zlúčenín vyrobených spôsobom podía vynálezu ako stimulátorov motility gastrointestinálnej sústavy je zrejmé, že vynález umožňuje stimuloval motilitu gastrointestinálnej sústavy u stavovcov:systematickou aplikáciou účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej adičnej soli s kyselinou alebo jej stereochemicky izomérnej formy v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom, pričom toto množstvo je schopné stimuloval motilitu gastrointestinálenj sústavy.
Vzhíadom na ich účinnosl na gastrointestinálnu motilitu je možné zlúčeniny vyrobené spôsobom podía vynálezu použil pri diagnostickej, prípadne terapeutickej aplikácii, ak šú potrebné zmeny gastrointestinálnej motility, ako napríklad zlepšená peristaltika pažeráka, žalúdka, tenkého a hrubého čreva, a normalizácia napätia zvieračov v tejto sústave bez ovplyvnenia systematického autonómneho systému. Ilustračnými príkladmi su: zlepšené gastrické vyprázdňovanie a urýchlenie priebehu intestinálneho prechodu.
Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález .bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah. A1-' nie je uvedené .inak, sú všetky dalej uvedené diely hmotnostné.
Príklady
A/ Príprava medziproduktov
Príklad 1
Ku Grignardovmu činidlu, vopred pripravenému z 254,1 dielu 3-bróm-2-propénu, 54,7 dielu horčíka a 1540 dielov bezvodého 1,ľ-oxybisetánu, sa za miešania a chladenia kúpelom 2-propanóňu/C02 prikvapká počas 1 hodiny pri teplote pod -5 °C roztok 330 dielov cyklopropyl-(4-fluórfenyj) metanónu v 280 dieloch bezvodého 1,1 -oxybisetánu. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť, ..na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a rozloží pridaním 350 dielov nasýteného roztoku chloridu amónneho. 1,1'-oxybisetán sa odleje a zvyšné soli sa dvakrát suspendujú v 140 dieloch 1,1 '-oxybisetánu. Tento oxybisetán sa odleje a spojené 1,l'-oxybisetánové fázy sa premyjú 500 dielmi vody.
Organická fáza sa vysuší, filtruje a odparí. Zo zvyšku sa oddestiluje prvá frakcia v destilačnej kolóne s otáčajú- 54 cim sa pásom. Ako destilačný zvyšok sa získa 255,7 dielu /výtažok 62 %/ o(-cyklopropyl-4-fluor-oŕ-(2-propenyl) benzenometanolu /medziprodukt 1/.
Rovnakým Grignardovým postupom sa z príslušných ketó- ·<
nov alebo aldehydov pripravia tieto zlúčeniny:
• :*· .· ·.;
4-fluór-c<-(.2-propenyl) benzenometanol s teplotou varu vnroz- ; y dzí od 75 do 80 °C za tlaku 133,3 Pa /medziprodukt 2/ a ·.
4-fluór-ct-metyl-aí- (2-propenyl^ benzenometanol /medziprodukt ';/ý 3/.
Príklad 2 dielov 50% disperzie hydridu sodného sa dvakrát suspenduje v petroléteri, pričom sa suspenzia zakaždým dekantuje. Ku zvyšku sa pridá 432 dielov N,N-dimetylformamidu. Potom sa za súčasného privádzania plynného dusíka pri-, kvapká pri teplote 50 °C 123,6 dielu (X-cyklopropyl-4-fluór</- (2-propenyl) benzenometanolu, rozpusteného v 216 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa nechá vychladnú! na teplotu miestnosti, potom sa v dusíkovej atmosfére prikvapká 89,4 dielu jódmetánu: exotermická reakcia /chladenie v ladovom kúpeli na teplotu 20 °C/. Po skončení reakcie sa reakčná zmes mieša ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti^^Éotom sa reakčná -zmes vleje do 2000 dielov ladovej vody a produkt sa extrahuje 1,1'-oxybisetánom. Extrakt )^sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Olejový zvyšok sa predestiluje, čím sa získa 100,1 dielu /výčažok 75,8 %/ 1 - (.1-cyklopropyl- 55
-1-metoxy-3-butenyl)-4-fluórbenzénu s teplotou varu 110 až 114 °C za tlaku 266,6 Pa /medziprodukt 4/.
Obdobným postupom sa získajú aj:
1-fluór-4-(1-metoxy-3-butenyl)benzén s teplotou varu 145 °C za tlaku 933,2 Pa /medziprodukt 5/ a
1-fluór-4-0-me.toxy-1-metyl-3-butenyl) benzén s teplotou varu 48 °C za tlaku 133 Pa /medziprodukt 6/.
Príklad 3
K 100,6 dielu 1 - (Ί-cyklopropyl-1 -metoxy-3-butenyl)-4fluórbenzénu a 238 dielom dichlórmetánu sa za miešania pridá roztok 101,5 dielu . kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 952 dieloch dichlórmetánu /po 30 minútach začne prebiehal exotermická reakcia/. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa postupne premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom siričitanu sodného, 5% roztokom hydroxidu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa ako zvyšok 106 dielov [2-cyklopropyl-2-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]-oxiránu /medziprodukt 7/.
Tým istým epoxidačným postupom sa pripravia aj:
[2- (4-fluóretán)-2-metoxyetyl] oxirán ako zvyšok /medziprodukt 8/, [2- (4-fluórfenyl)-2-metoxypropylJoxirán ako zvyšok /medziprodukt 9/, </-cyklopropyl-cZ- (4-fluórfenyl) oxiranetanol ako olejový zvyšok /medziprodukt 10/ a <X-(4-fluórfenyl) oxiránetanol ako zvyšok /medziprodukt 11/.
Príklad 4
Zmes 15 dielov metylesteru kyseliny 2-amino-4-pyridínkarboxylovej, 13,75 dielu 1-chlór-2-propanónu a 160 dielov bezvodého metanolu. sa mieša a zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa na reakčnú zmes pôsobí 1N roztokom hydroxidu sodného v metanole. Rozpúšíadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu s metanolom /93 : 2 obj./ ako elučného Činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalituje zo 4-metyl-2-pentanónu. Vzniknutý produkt .sa odfiltruje, premyje 2,2 '-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 9,7 dielu metylesteru 2-metylimidazof1,2-aJpyridín-7-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 149,1 °C /medziprodukt 12/.
Príklad 5
Zmes 1,31 dielu 2-bróm-1,1-dietoxyetánu, 10 dielov
- 57 vody a 1,5 dielu 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej sa za miešania zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa zmes vleje do 50 dielov vody a vzniknutá zmes sa zneutralizuje uhličitanom draselným. Potom sa postupne pridá 5 dielov hydrogenuhličitanu sodného a 3 diely metylesteru kyseliny 2-amino-4-pyridinkarboxylovej. Bea’-'čná zrne s sa. potom mieša a zohrieva 15 minút pri teplote 55 °C na olejovom kúpeli. Po 30 minútach prestane vývoj plynu a zmes sa ochladí. Produkt sa ochladí dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a doparí. Zvyšok sa rozmieša v 2,2^-oxybispropáne, Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa
2,9 dielu /výlažok 82,3 %/ metylesteru kyseliny imidazo[1 ,2-aJ pyridín-7-karboxylové j s teplotou topenia 143,2 °C /medziprodukt 13/.
Príklad 6
Zmes 5,1 dielu dihydrátu jodidu lítneho a 40 dielov acetonitrilu sa mieša, až kým sa všetky tuhé podiely nerozpustia. Potom sa postupne pridá 1,5 dielu hydridoboritanu sodného a 3,8 dielu metylesteru kyseliny 2-metylimidazo- .
[Ί ,2-a] pyridín-7-karboxylovej a vzniknutá zmes ;sa mieša a zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšladlo odparí a zvyšok sa mieša v 100 dieloch vody. Zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, nato sa mieša a zohrieva 30 minút pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes zalkalizuje hydroxidom amónnym a vysolí uhličitanom draselným. Vzniknutý produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v 40 dieloch 2-propanónu. Vzniknutá soí sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,4 di'elu/výta-. žok 60,4 %/ monohydrochloridu 2-metylimidazo pl ,2-aJpyridín7-metanolu s teplotou topenia 213,6 °C /medziprodukt 14/.
Obdobným spôsobom sa pripraví aj monohydrochlorid imidazofl ,2-aJpyridín-7-metanolu s teplotou topenia 199,7 °C /medziprodukt 15/·
Príklad 7
K zmesi 10,7 dielu monohydrochloridu 2-metylimidazo[1 ,2-a] pyridín-7-me.tsnolu a 150 dielov trichlórmetánu sa za miešania prikvapká 9,6 dielu tionylcbloridu. Vzniknutý roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa mieša v 80 dieloch 2-propanónu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 2,2-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 11,8 dielu /výlažok 100 %/ monohydrochloridu 7-(chlórmetyl^-2-metylimidazo f?l , 2-aJpyridínu s teplotou topenia 178,5 °C /medziprodukt 16/.
Obdobným postupom sa pripraví aj monohydrochlorid 7-(chlórmetyl)-imidazo fl ,2-a] pyridínu s teplotou topenia 158,6 °C /medziprodukt 17/.
- 59 Príklad 8
Zmes 13,6 dielu 1H-imidazolu, 16,8 dielu etylesteru kyseliny 4-fluórbenzoovej, 0,1 dielu jodidu draselného a 54 dielu Ν,Ν-dimetylacetamidu sa mieša a zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a vleje do veíkého množstva vody. Vzniknutý produkt sa odstraňuje niekoíkokrát benzénom. Spojené extrakty sa dôkladne premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa mieša v hexáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 7,2 dielu /výťažok 33,3 %/ etylesteru kyseliny 4-(1H-imidazol-1-yl)benzoovej s teplotou topenia
100,3 °C /medziprodukt 18/.
K 90 dielom tetrahydrofuránu sa pridá 5 dielov hydridu lítno-hlinitého Potom sa pomaly prikvapká roztok 35 dielov·· etylesteru kyseliny 4-(.1 H-imidazol-1-yl) benzoovej v 135 dieloch tetrahydrofuránu, čím sa teplota zvýši na 60 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes ňalej mieša, najskôr 1 hodinu pri teplote 60 až 65 °C, potom cez noc pri teplote miestnosti. Počas chladnutia sa reakčná zmes rozloží postupným prikvapkaním 3 dielov vody, 10 dielov 50%. vodného, roztoku hydroxidu sodného a potom 10 dielov vody. Reakčná zmes sa potom ešte chvílu mieša pri teplote miestnosti, potom sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a premyje benzénom. Fitrát sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo 4-metyl-2-pentanónu. Produkt sa odfiltruje, premyje 2,2z-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 16,2 dielu /výťažok 58 %/ 4-(1H-imidazol-1-yl)benzenometanolu s teplotou topenia 124,7 °C /medziprodukt 19/.
Roztok 11,3 dielu 4-(.1 H-imidazol-1 -yl) wftMMmetanolu v 375 dieloch trichlórmetánu sa za miešania pri teplote miestnosti okyslí plynným chlorovodíkom. Potom sa prikvapká pri teplote miestnosti 10,6 dielu tionylchloridu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes óalej mieša, najskôr 30 minút pri teplote varu, potom óalších 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes opdparí, zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje metylbenzénom, ktorý sa zakaždým odparí. Zvyšok sa mieša 1 hodinu v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 2,2 '-oxybispropánom a vysuší cez noc pri zníženom täjlku, čím sa získa 13,5 dielu monohydrochloridu 1-f4- (chlórmetyl)fenyl]-1 H-imidazolu /medziprodukt 20/.
Príklad 9
Zmes 3 dielov (3-chlórpropyl) -4-fluór-<*-( 4-fluórfenyl) benzénacetonitrilu, 92 dielov koncentrovanej kyseliny sírovej, 50 dielov vody a 50 dielov kyseliny octovej sa mieša a zohrieva 24 hodín pod spStným chladičom. Potom sa reakčná zmes skoncentruje na približne 100 dielov a produkt sa extrahuje metylbenzénom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Vzniknutý zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovaí z 2,2'-oxybispropánu, čím sa získa 1,41 dielu 3,3-bis(4fluórfenyl) tetrahydro-2H-pyrän-2-ónu s teplotou topenia
122,4 °C /medziprodukt 21/.
Zmes 5,8 dielu 3,3-bis(4-fluórfenyl}tetrahydro-2H-pyran-2-onu s 30 dielmi roztoku kyseliny bromovodíVovej v ía61 dove.j kyseline octovej sa mieša cez víkend pri teplote, miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody. Vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpustí v 2,2'-oxybispropáne. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Zvyšok sa zohrieva k varu v zmesi 42 dielov 2,2'-oxybispropánu so 42 dielmi petroléteru. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybispropánu, čím sa získa 1,27 dielu kyseliny </-(3-brómpropyl)-4-fluór-e{(4-fluórfenyl)benzenoctovej s teplotou topenia 161 °C /medziprodukt 22/.
K roztoku 29,5 dielu kyseliny o(-(3-brómpropyl)-4-fluór-oi-(4-fluórŕenyl)benzénocctovej v 300 dieloch trichlórmetánu sa za miešania pridá 28,8 dielu tionylchloridu a vzniknutá zmes sa mieša a zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, čím sa ako zvyšok získa 30 dielov c/-(3-brómpropyl)-4-fluór-7-(4-fluórfenyl)benzenacetylchloridu.
Zmes 30 dielov o<-(3-brómpropyl)-4-fluór-oí-(4-fluórfenyl)benzenacetylchloridu, 9,3 dielu etanolu a 90 dielov.; metylbenzénu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom . sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa extrahuje etanolom a vzniknutý roztok sa znova odparí. Zvyšok sa extrahuje 2,2'-. oxybispropánom. Vzniknutý roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, nato sa vysuší, filtruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a hexánu /50 : 50 obj./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 19,6 dielu etylesteru kyseliny °<-(3-brómpropyl )-4-fluór-«-( 4-fluórfenyl) benzenocctove j ako zvyšok /medziprodukt 23/.
- 62 Príklad 10
K zmesi 30,4 dielu 1 ,3-propándiolu s 90 dielmi N,'N-dimetylformamidu sa za miešania pri teplote pod 20 °C pridá 5,28 dielu 50% disperzie hydridu sodného. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Potom sa prikvapká 15,9 dielu 1,4-difluór-2-nitrobenzénu tak, aby sa teplota udržala pod 30 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne šili kagélu za použitia trichlórmetánu ako.elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšíadlo odparí, čím sa ako zvyšok získa 21,5 dielu 3-(4-fluór-2-nitrofenoxy) propanolu /medziprodukt 24/.
K zmesi 12,6 dielu 3-(4-fluór-2-nitrofenoxyý propanolu, 0,9 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu a 150 dielov trichlórmetánu sa prikvapká 8,36 dielu tionylchloridu a vzniknutá zmes sa ďalej mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zohrieva pod spätným chladičom za miešania ďalšie 3 hodiny, potom sa odparí v atmosfére metylbenzénu. Vzniknutý zvyšok, sa rozmieša v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 7,41 dielu /výíažok 55 %/ 1 -(3-chlórpropoxy)- 4-fluór-2-nitrobenzénu s teplotou topenia 143,3 °C /medziprodukt 25/.
Príklad 11
K roztoku 134 dielov 4-fluórfenolu a 2 dielov kyseliny
4-metylbenzénsulfónovej v 1080 dieloch benzénu sa za miešania pridá .42 dielov 3-buten-2-ónu. Reakčná zmes sa potom ·. äalej mieša 4 dni pri teplote miestnosti, potom sa pridá . 700 dielov 1,1 '-oxybisetánu a vzniknutá zmes sa štyrikrát, premyje 500 dielmi studeného 1N roztoku hydroxidu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší, filtruje a odparí. Olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.za použitia trichlormetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Ochladením olejový zvyšok stuhne. Produkt sa suspenduje v studenom petroléteri, potom sa odfiltruje a vysuší pri teplote miestnosti, čím sa získa 43,4 dielu /výlsžok 39, 7 %/ 4-(4-fluárfenoxy/-2-butanónu /medziprodukt 26/. ;·/
K zmesi 37,6 dielu 4-(4-fluórfenoxy)-2-butanónu so,400 dielmi etanolu sa za miešania pri teplote pod 20 °C po častiach pridá 21,2 dielu hydroborátu sodného. Po skončení pridávania sa reakčná zmes äalej mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zahustí na polovičný objem. Po ochladení sa pridá 500 dielov vody a v odparovaní sa pokračuje, až kým sa celé množstvo etanolu neodparí. Po ochladení sa produkt extrahuje 1,1 '-oxybisetánom.Extrakt sa premyje.vodou, vysuší, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšov sa predestiluje, čím sa získa 20,8 dielu /výíažok 55,1 %/ 4-(4-fluórfenoxy/-2-butanolu s teplotou varu v rozmedzí 140 až 14Í °C /za zníženého tlaku dosiahnutého vodnou vývevou/ /medziprodukt 27/.
V. zmesi 10 dielov 4-(4-fluórfenoxy)-2-butanolu s .30 dielmi pyridínu sa za miešania a chladenia po častiach pridá pri teplote pod 10 °C 7,4 dielu metánsulfonylchloridu.
- 64 Po skončení .pridávania sa v miešaní pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc v chladničke. Potom sa vleje do vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje 20% studeným roztokom, kyseliny chlorovodíkovej a vodou, nato sa vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako olejovitý. zvyšok získa 10 dielov /výťažok 64 %/ 4-(4-fluórfenoxy)-2-butylesteru kyseliny metánsulfónovej /medziprodukt 28/.
Príklad 12
Zmes 9,3 dielu 5-chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)2H-benzimidazol-2-ónu a 83 dielov 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej sa zohrieva za miešania 6 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a nechá cez noc kryštalizovať pri teplote miestnosti. Vylúčený produkt sa odfiltruje a niekolkokrát rozmieša v 100 dieloch vody, až kým pH filtrátu je väčšie ako 2. Produkt sa mieša a zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom v 55 dieloch chlórbenzénu s 1,3 dielu aktivovaného aktívneho uhlia. Po odfiltrovaní aktívneho uhlia sa filtrát nechá kryštalizovať cez noc v chladničke. Vylúčený produkt sa odfiltruje a dvakrát prekryštalizuje. Kajpaar z chlórbenzénu /aktivované ak-, tivne uhlie/, potom z mct-ylbcnzcnu /aktivované aktívne uhlie/, Čím sa získa 4,9 dielu 1 -(3-brompropyl)-5-chlór-1,3dihydro-2H-benzimidazol-2-ónu s teplotou topenia 161,5 °C /medziprodukt 29/.
- 65 Príklad 13
K intenzívne miešanej zmesi 17,4 dielu hydrochloridu
2-chlóretánamínu, 20,7 dielu uhličitanu draselného a 225 dielov vody sa pri teplote miestnosti prikvapká zmes 31,3 dielu 2,6-dichlórbenzoylchloridu so 120 dielmi dichlórmetánu; začne prebiehaí mierne exotermická reakcia. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia. prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá kryštalizoval z me-žylKen^enbi. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 26,8 dielu /výíažok 68,8 %/ 2,6-dichlór-N-(2chlóretyl)benzamidu s teplotou topenia 113,8 °C /medziprodukt 30/.
Príklad 14
K roztoku 17,3 dielu 2,2-diroetyl-1,3-dioxán-4,6-diónu v 130 dieloch dichlórmetánu sa za miešania v dusíkovej atmosfére pridá 18 dielov pyridínu.P.otôm. sa za stáleho privádzania plynného dusíka priTvapúá v priebehu 20 minút pri teplote približne 0 °C roztok 35,4 dielu 1-chlór-4,4-biš- (4fluórfenyl)-1-butanónu v 65 dieloch dichlórmetánu. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje najprv 1 hodinu pri teplote približne 0 °C, potom óalšiu 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa dichlórmetán a voda a vzniknuté vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa zohrieva k varu v 750 dieloch zmesi kyseliny octovéj a vody /1 : 2 obj./ 5 hodín. Potom ss pridá metylbenzén a vzniknutá organická fáza sa oddelí, premyje vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a opál vodou, nato sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 18,5 dielu 5,5-bis(4-fluórfenyl)-2-pentanónu ako zvyšok /medziprodukt 31/.
Príklad 15
Zmes 118,6 dielu met.ylesteru kyseliny 4-(ace.t'yÍamino) 2-etoxybenzoovej, 200 dielov kyseliny octovej a 156 dielov ahydridu kyseliny octovej sa za miešania zohrieva na teplotu 50 °C. Po ochladení v ľadovom kúpeli na teplotu 15 °C sa z kvapkacieho lievika prikvapká 47,1 dielu 100% dýmivej kyseliny dusičnej: začne prebiehal exotermická reakcia. Chladením v ľadovom kúpeli sa teplota udržiava približne na 20 °C. Po ukončení reakcie sa teplota nechá vystúpil na 40 °C a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri tejto teplote.
Ak je to potrebné, ochladí sa obsah reakčnej nádoby zmesou 3ádu a vody na udržanie teploty na približne 40 °C. Po skončení exotermickej reakcie sa reakčná zmes nechá chladnúl 1 hodinu, potom sa Čalej ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa ^e— akčná Ľuno s ^ýLej^ý^a miešaniaý)na zmes ľadu a vody. Miešaním počas 1 hodiny sa vylúči produkt, ktorý sa odfiltruje a rozpustí v 1950 dieloch dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa dvakrát premyje 500 dielmi vody, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá kryštalizoval cez noc pri teplote miestnosti z 2-propanolu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje,
- 67 premyje 2,2'-oxybispropánoma vysuší, čím sa získa 67,6 dielu /výč ažok 47,9 %/ metylesteru kyseliny 4-facetylamino_)-2etoxy-5-nitrobenzoovej s teplotou topenia 110 °C /medziprodukt. 32/.
K 100 dielom 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 5,65 dielu metylesteru kyseliny 4-(acetylamino)-2-etoxy-5-nitrobenzoovej a vzniknutá zmes sa za miešania zohrieva 30 minút pod spätným chladičom. Po ochladení sa vylúčený produkt odfiltruje a prekryštalizuje z 80.dielov 2-propanolu pri teplote 0 °C. Prekryštalizovaný produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,9.dielu /výčažok 42,2 %/ metylesteru kyseliny 4-amino-2-etoxy-5-nitrobenzoovej s teplotou topenia 210 °C /medziprodukt 33/.
Zmes 4,8 dielu metylesteru kyseliny 4-amino-2-etoxy-5nitrobenzoovej, 1 ,6 dielu hydroxidu sodného a 30 dielov vody sa za miešania zohrieva 30 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí a pridá sa 50 dielov vody. Vznik nutá zmes sa zneutralizuje prikvapkaním ladovej kyseliny octovej. Vylúčený produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje pri teplote 0 °C z 2-propanolu. Prekryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje malým množstvom 2,2 '-oxybispropánu a vysuší, čím sa získajú 3 diely /výčažok 66 >6 %/ kyseliny 4-amino-2-etoxy-5-nitrobenzoovej s teplotou topenia 230 °C /medziprodukt 34/.
Príklad 16
Zmes 3,4 dielu etylesteru kyseliny 7-oxa^-3-azabicyVlo[4,1 , Oj heptán-3-karboxylovej, 2,1 dielu benzénmetánamínu a dielov etanolu sa za miešania zohrieva 17 hodín pod spätným chladičom. Potom sa pridajú ďalšie 0,3 dielu etylesteru ... kyseliny 7-oxa-3-azabicyklo [4,1,oJheptán-3-karboxylovej a v. miešaní :-;pod spätným chladičom sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok S8 prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /97 : 3 obj./ ako elučného činidle. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa
3,4 dielu /výíažok 61,8 %/ zmesi etylesteru kyseliny trans3-hydroxy-4- C(fenylmetyl) amino] <-1 -pip.eridínkarboxylove j a etylesteru kyseliny trans-4-hydrox.y-3- Γ(. f enylmetyl) atninol -1 piperidínkarboxylovej ako olejox'ý zvyšok /medziprodukty 35 a 36/.
Zmes 62,8 dielu etylesteru kyseliny trans-3-h.ydroxy-4[(fenylmetyl) aminoj-1-piperidínkarboxylovej so 400 dielmi metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogenuje pri teplote miestnosti na 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po pohltení vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejový zvyšok sa oddelí chromatograficky na >olóne silikagélu; použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného činidla sa získa etylester kyseliny trans-3-amino-4hydroxy-1-piperidínkarboxylovej /medziprodukt 37/.
Následným použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./, nasýtenej amoniakom, a>o elučného_činidla sa získa olejový zvyšok, ’-'torý sa rozotrie v aeíy^anzene.
Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 10 dielov /výíažok 24 %/ etylesteru kyseliny trans-4-amino-3-hydroxy
1-piperidínkarboxylovej s teplotou topenia 76,9 °C /medziprodukt 38/. Λ
- 69 Príklad 17
Zmes 195,4 dielu hydroxidu draselného a 1065 dielov 2propanolu sa za miešania zohrieva, až kým sa tuhé podiely nerozpustia. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 97 dielov etylesteru kyseliny trans-3-h,ydroxy-4- f(fenylmetyl) amino]-1-piperidínkarboxylovej a vzniknutá zmes sa za miešania zohrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a pridá sa 500 dielov vody. Potom sa. reakčná zmes zahustí na objem približne 300 dielov.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa produkt extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, preflitruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 51 dielov /výťažok 70,8 %/ trans-4-ŕľ(fenylmet.yl)amino7-3piperidinolu s teplotou topenia 136 °C /medziprodukt 39/.
Zmes 8,59 dielu 4-fluór- -(4-fluórfenyl')benzénbutanálu,4 dielov trans-4- [(fenylmetyl)amino]-3-piperidinolu, 2 dielov octanu draselného, 1 dielu 5% roztoku tiofénu v.etanole a 120 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického talku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % platiny na aktívnom uhlí.Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 1 ,1 '-oxybisetáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodou a pretrepe ,s' 10% roztokom kyseliny chlorovodíkovej. 1 ,1 '-oxybisetánová fáza sa oddelí a odparí. Zo zvyšku sa obvyklým postupom za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného uvoíní voíná zásada, ktorá sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Olejovitý zvyšok sa premení na hydrochlorid v zmesi 1,1 '-oxybisetánu e 2-propanolu. Hydrochloridová sol sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 2,67 dielu dihydrochloridu trans-1- [4,4bis-(4-fluórfenyl)butylJ-4- enylmetyl) aminoj-3-piperidinolu s teplotou topenia 231,1 °C /medziprodukt 40/.
Zmes 14,8 dielu trans-1 -p4 s4-bis(4-fluórfenyl )-but.yl1 4-L(ŕenylmetyl)aminoj-3-piperidinolu so 120 dielmi metanolu sa za catmosferického tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje) filtrát sa odparí. Olejovitý zvyeok sa premení na hydrochlorid v zmesi jnet.yihpnsŕmi a 2propanolu. Prídavkom petroléteru sa soí vylúči. Odfiltrovaním a vysušením sa získa 11,18 dielu dihydrochloridu trans4-amino-1 - [4,4-bis- (4-fluórfenyl) butylj -3-piperidinolu s teplotou topenia 234,2 °C /medziprodukt 41/.
Príklad 18
K zmesi 14,4 dielu 30% roztoku metoxidu sodného a 80 dielov metanolu sa za miešania pridá 14 dielov hydrobromidu
3-bróm-1-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a ku zvyšku sa pridá 175 dielov 1,1 '-oxybisetánu. Zmes sa dvakrát premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Tuhý zvyšok sa prekryštalizuje pri teplote 0 °C z
2-propanolu. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje 2,2'-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 2,4 dielu 4,4dimetoxy-1-(fenylmetyl)-3-piperidinolu s teplotou topenia
90,1 °C /medziprodukt 42/.
K zmesi 37,8 dielu 4,4-dimetoxy-1-(fenylmetyl)-3-piperidinónu a 135 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 4,8 dieloV^čfisperzie hydridu sodného. Reakčná zmes sa \ zohreje na teplotu v rozmedzí 60 až 70 °C a v miešaní sa pokračuje 30 minút pri teplote 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prikvapká 18,9 dielu (chlórmet.yl)benzénu, čím začne prebiehať exotermická reakcia a teplota stúpne na 37 °C. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do 500 dielov vody a produkt sa dvakrát extrahuje 1,1 '-oxybisetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /98 : 2 obj. / ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa predestiluje, Čím sa získa 33,1 dielu /výťažok 64,6 %/ 4,4-dimetoxy-3-(fenylmetoxyj-1- (fenylmetyl)piperidínu s teplotou varu v rozmedzí 180 až 185 °C /za tlaku 40 Pa/ /medziprodukt 43/·
Zmes 125 dielov 4,4-dimetoxy-3-(fenylmetoxy)-1-(fenylmetyl) piperidínu s 3000 dielmi 1% vodného roztoku kyseliny sírovej sa za miešania zohrieva 3 hodiny pod spStným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a. zneutralizuje uhličitanom sodným. Produkt sa trikrát extrahuje 280 dielmi 1,1 '-oxybisetánu. Spojené extrakty sa premyjú 200 dielmi vody, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa extrahuje benzénom, ktorý sa opáť potom odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v 2-propanole. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok stuhne za zohrievania pri roztieraní v 4-metyl-2-. pentanóne. Hydrochlorid sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 120 dielov hydrochloridu 3-( fenylmetoxy)-1 -Cfenylmetyl)-4piperidinónu s teplotou topenia 174,3 °C /medziprodukt 44/.
K zmesi 29,5 dielu 3-(fenylmetoxy )-1-Cfenylmetyl)-4-piperidinónu, 12,4 dielu uhličitanu sodného, 20 dielov etanolu a 25 dielov vody sa za miešania prikvapká roztok 7 dielov hydrochloridu hydroxylamínu v 25 dieloch vody /mierne exoter mická reakcia/. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva za miešania pod spätným chladičom 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje trichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 210 dieloch 1,1 '-oxybisetánu a vzniknutý roztok sa mieša s aktivovaným aktívnym uhlím. Potom sa aktívne uhlie odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa premení v 2-propanole na hydrochlorid. Hydrochloridová sol sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 30,7 dielu hydrochloridu oxímu 3-Cfenylmetoxy/1 - Cfenylmetyl)-4-piperidinónu s teplotou topenia 218,5 °C /medziprodukt 45/.
Zmes 26 dielov oxímu 3-(fenylmetoxv)-1 -Cfenylmetyl? -4piperidinónu a 200 dielov metanolu, vopred nasýtená amoniakom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 3 dieloch Raneyho niklu ako katalyzátora. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozotrie v 2,2'-oxybispropáne. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premení v 2-propanole na hydrochlorid. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok stuhne roztieraním v zmesi 2-propanolu a 4-metyl-2-pentanónu /1 : 4 obj./. Potom ss produkt odfiltruje a premyje 2,2 oxybispropánom, čím sa po vysušení získa 18,5 dielu hemihydrátu dihydrochloridu (A+B}-3'(fenylmetoxy^-1-(fenylmetyl)-4piperidínamínu s teplotou topenia 200 °C /medziprodukt 46/.
Príklad 19
Y. zmesi 10 dielov 3- (fenylmetoxy)-l - (fenylmetyl) -4-piperidinónu a 65 dielov dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti prikvapká 5 dielov etylesteru kyseliny chlóruhličitej. Vzniknutá zmes sa mieša 6,5 hodiny za zohrievania pod spätným chladičom, nato sa pridá 5 dielov N,N-dietylétánamínu.
Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša pod spätným chladičom 24 hodín. Potom sa reakčná zmes premyje postupne vodou, zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a opäl vodou, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 8,1 dielu /výlažok 86,5 %/ etylesteru kyseliny 4-oxo3-(fenylmetoxy)-l-piperidínkarboxylovej ako olejovitý zvyšok /medziprodukt 47/.
K 5 dielom roztoku 2 dielov tiofénu v 40 dieloch etanolu sa pridá 135 dielov etylesteru kyseliny 4-oxo-3-(fenylmetoxy)-1-piperidínkarboxylovej, 55 dielov benzénmetánamínu a 400 dielov metanolu. Zmes sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote 50 °C na 8 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odpa- 74 rí , čím sa získa 170 dielov etylesteru kyseliny cis-3-ffenylmetoxy) -4- [(fenylme tyl) aminoj-1-piperidínkarboxylovej ako olejovitý zvyšok /medziprodukt 48/.
Zmes 170 dielov etylesteru kyseliny cis-3- (fen.ylmetoxy)4-Chrenylmetyl)aminoj-1-piperidínkarboxylovej a 400 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote 80 °C hydrogenuje na 20 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát .sa odparí. Olejovitý zvyšok sa predestiluje, čím sa získa.75 dielov etylesteru kyseliny cis-4-amino-3-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej s teplotou varu v rozmedzí 175 až 185 °C za tlaku 53,3 Pa /medziprodukt 49/·
Príklad 20
Zmes 94 dielov etylesteru kyseliny 4,4-dimetoxy-3-(fenylmetoxy)-1 - piperidínkarboxylovej a 2300 dielov 1% vodného roztoku kyseliny sírovej sa za miešania 2,5 hodiny zohrieva pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a vzniknutý produkt sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú malým množstvom vody, vysušia, prefiltrujú a opdaria. Zvyšok sa extrahuje metylbenzénom, ktorý sa opäč odparí. Zvyšok po odparení sa rozotrie v petroléteri, ktorý sa oddelí a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 64,9 dielu etylesteru kyseliny 4-oxo-3~(fenylmetoxy)1-piperidínkarboxylovej ako zvyšok /medziprodukt 50/.
Obdobným postupom sa pripraví aj: .
etanolát 3-metoxy-1-metyl-4-piperidinónetán-dioátu s teplotou topenia 90 °C /medziprodukt 51/, etylester kyseliny 3-metoxy-4-oxo-1-piperidínkarboxylovej ako olejovitý zvyšok /medziprodukt 52/ a
-£4f4-bis-(4-fluórfenyl)butylJ-3-metoxy -,4-piperidinón ako zvyšok /medziprodukt 53/.
Príklad 21
K 2 dielom roztoku 2 dielov tiofénu v 40 dieloch etanolu sa pridá 126 dielov etylesteru kyseliny 3-metoxy-4-oxo-1 pipeirdínkarboxylovej, 70 dielov benzénmetánamínu a 400 dielov metanolu. Vzniknutá zmes sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii jedného ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a zmes sa áalej hydrogenuje na iných 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok obsahuje niekolko kvapiek oleja, ^toré sa oddelia čím sa získa 92,9 dielu . ... . .etylesteru kyseliny cis-4amino-3-metoxy-1-piperidínkarboxylovej /medziprodukt 54/.
Obdobným postupom sa pripravia aj:
cis-3-metoxy-1 -metyl-N-fenyl-4-piperidínamin ako olejovitý zvyšok /medziprodukt 55/ a cis-1 - [4,4-biš( 4-f luórf enyl) butyl] -3-metoxy-4-piperidíriämírv ako zvyšok /medziprodukt 56/.
Príklad 22
Zmes 4,7 dielu etylesteru kyseliny trans-4-amino-3-h.yd~roxy-1-piperidínkarboxylovej, 3,7 dielu 1,3-dihydroizoben. z tí í f. J 'l. ·.··.
zofurán-1,3-dionu a 45 dielov -metylbenzénu sa zohrieva 2 hodiny za miešania pod spätným chladičom za použitia odlučovača vody. Od reakčnej zmesi sa potom dekantuje malé.množstvo nerozpustných dechtovitých látok. MetýíÉšízŽicäB fáza sa odparí za zníženého tlaku na vriacom vodnom kúpeli. Zvyšok sa zohrieva k varu v 2,2 '-oxybispropáne. Po ochladení sa rozpúšťadlo dekantuje. Zvyšná olejovitá kvapalina stuhne roztieraním v 2,2 <)xybispropáne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje postupne zriedeným roztokom kyseliny chlrovodíkovej, vodou, zriedeným roztokom hydroxidu sodného a znova vodou. Organická fáza sa vysuší, prefilturje a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok stuhne:roztieraním v 2,2 '-oxybispropáne. Vzniknutý produkt asa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 2,12 dielu etylesteru kyseliny trans-4- (1 ,3-dihydro1 ,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-3-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej s teplotou topenia 128,4 °C /medziprodukt 57/.
Príklad 23
K zmesi 85 dielov 4,4-dimetoxy-1-(fenylmetyl)-3-piperi- 77 dinolu a 480 dielov 60% roztoku hydroxidu sodného sa pridá 283 dielov benzénu a 0,5 dielu Ν,Ν,Ν-trietylbenzénmetánamó-: niumchloridu. Potom sa pri teplote pod 30 °C prikvapká 49,2 dielu dimetylsulfátu. Reakčná zmes ss potom mieša cez'noc pri teplote miestnosti, nato sa pridá čalších 13,3 dileu dirnetylsulfátu a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí, pridá sa 640 dielov vody a vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba. Vodná fáza sa extrahuje benzénom. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa odloží. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Olejovitý zvyšok sa predestiluje /teplota varu 138 °C za tla^u 133,3 Pa/. Destilát sa v 2-propanole premení na etándioát. Vzniknutý dioát sa odfiltruje a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 34,9 dielu etándioátu 3,4,4-trimetoxy-1-Cfenylmetyl)piperidínu s teplotou topenia 180,6 °C /medziprodukt 58/.
Vyššie uvedený odložený filtračný koláč sa rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje malým množstvom vody, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa preKryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 22,3 dielu 3,4,4-trimetoxy-1metyl-1-Cfenylmetyl)piperidíniummetylsulfátu s teplotou topenia 170,1 °C /medziprodukt 59/.
Príklad 24
Zmes 38,1 dielu 3,4,4-trimetoxy-i-(fenylmetyl)piperidínu a 1200 dielov 1% roztoku kyseliny sírovej sa za miešania zohrieva 7 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť cez noc na teplotu miestnosti, potom sa na ňu pôsobí uhličitanom sodným až do vzniku zakaleného roztoku. Produkt sa extrahuje 1,1'-oxybisetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa ako olejovitý zvyšok 28,8 dielu /výťažok 98,6 %/ 3-metoxy-1 -(fenylmetyl )-4-piperidinónu/medziprodukt 60/.
Príklad . 25
Zmes 93 dielov 3,4,4-trimetoxy-l-metyí-1-(fenylmetyl)piperidíniummetylsulfátu a 400 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogenuje pri teplote miestnosti na 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katylyzátor odfiltruje s filtrát sa odparí. Tuhý zvyšok sa rozpustí vo vode a vzniknutý roztok sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného. Vzniknutý roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodná fáza sa odloží. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa 20 dielov olejovitého zvyšku. Odložená vodná fáza sa zahustí. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom..Extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa 18 dielov olejovitého zvyšku. Spojené olejovité zvyšky /t.j. 20 a 18 dielov/ sa rozpustia v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje benzénom a äalším odparením sa ako zvyšok získa 34 dielov /výťažok 75,7 %/ 3,4,4-trimetoxy-1-metylpiperidínu /medziprodukt 61/.
- 79 Príklad 26
K zmesi 17,1 dielu etylesteru kyseliny 4-oxo-1-piperi-i dínkarboxylovej a 225 dielov trichlórmetánu sa pri teplote v rozmedzí -5 °C až 0 °C prikvapká roztok 16 dielov brómu v 75 dieloch trichlórmetánu. Trichlórmetánová fáza sa premyje ľadovou vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa ako olejovitý zvyšok získa 25 dielov etylesteru kyseliny 3-bróm-4oxo-1-piperidínkarboxylovej /medziprodukt 62/.
K zmesi 200 dielov 30% roztoku metoxióu sodného a 640 dielov metanolu sa za miešania pri teplote približne 20 °C pridá 250 dielov etylesteru kyseliny 3-bróm-4-oxo-1-piperi- dínkarboxylovej. Reakčná zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšíadlo sa potom odparí a olejovitý zvyšok sa rozpustí v 2,2 '-oxybispropáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa v podobe olejovitého zvyšku získa 190 dielov etylesteru kyseliny 3hydroxy-4,4-dimetoxy-1-piperidínkarboxylátu /medziprodukt 63/.
K zmesi 35 dielov etylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4-dimetoxy-1-piperidínkarboxylovej a 144 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 8,2 dielu 50% disperzie hydridu sodného: začne prebiehat exotermická reakcia, pri ktorej teplota vystúpi na 30 °C; obsah reakčnej nádoby je nutné chladil vodným kúpeľom na udržanie teploty pod 30 °C. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote približne 30 °C, nato sa ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa prikvapká 24,1 dielu jódmetánu /silná exotermická reakcia/, zatiaľ čo sa teplota udržiava pod 30 °C. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez víkend pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa extrahuje
4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší ,· prefiltruje a odparí, čím sa ako olejovitý zvyšok získa 35,9 dielu /výlažok 95,7 %/ etylesteru kyseliny 3,4,4-trimetoxy1-piperidínkarboxylovej /medziprodukt 64/.
Zmes 117,7 dielu etylesteru kyseliny 3,4,4-tŕimetoxy1-piperidínkarboxylovej, 267,3 dielu hydroxidu draselného a 720 dielov 2-propanolu sa za miešania zohrieva.4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a ku zvyšku sa pridá 900 dielov vody, nato sa v-ΙόΧ^ό mieša na vriacom vodnom kúpeli. Posledné stopy 2-propanolu sa odstránia odparením v rotačnej odparke. Po ochladni na teplotu 10 °C sa produkt dvakrát extrahuje 280 dielmi 1,1'-oxybisetánu. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia, čím sa ako zvyšok získa 62,9 dielu /výlažok 75,4 %/ 3,4,4-trimetoxypiperidínu /medziprodukt 65/.
Zmes 56,2 dielu 1,1 (4-chlórbutylidén) -bis- (4-fluórbenzénu),31,5 dielu 3,4,4-trimetoxypiperidínu, 42,5 dielu uhličitanu sodného, 1 dielu jodidu draselného a 960 dielov
4-metyl-2-pentanónu sa za miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí / prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zyvšok získa 82,5 dielu 1 -[4,4-bis (4-fluórfenyl)butylj-3,4,4-trimetoxypiperidínu /medziprodukt 66/.
Príklad 27
K rotzoku 35 dielov etylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4dimetoxy-1-piperidínkarboxylovej v 144 dieloch N,N-dimetyl81 formamidu sa za. miešania po častiach pridá pri teplote približne 30 °C 8,2 dielu 50% disperzie hydridu sodného. Po miešaní pri teplote približne 30 °C počas 1,5 hodiny sa reakčná zmes ochladí ns teplotu miestnosti a pri teplote pod 30 °C sa prikvapká 26,5 dielu jódetánu. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší , prefiltruje a odparí, čím sa ako zvyšok získa 34,1 'dielu /výťažok 87 %/ etylesteru kyseliny 3-etoxy-4,4-dimetoxy-1-piperidínkarboxylovej /medziprodukt 67/.
Zmes 34,1 dielu etylesteru kyseliny 3-etoxy-4,4-di hiétoxy-1-piperidínkarboxylovej a 1110 dielov 1% vodného roztoku kyseliny sírovej sa za miešania zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a nasýti uhličitanom sodným. Vzniknutý produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje malým množstvom vody, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa mieša v petroléteri. Produkt sa oddelí a predestiluje, .čím sa získa 21,1 dielu etylesteru kyseliny 3-etoxy-4-oxo-1-piperidínkarboxylovej s teplotou varu ±95 °C za tlaku .6,7 Pa /medziprodukt 68/.
Zmes 21 dielov etylesteru kyseliny 3-etoxy-4-oxo-1-piperidínkarboxylove j , 11 dielov benzénmetánamínu, 1 dielu 4% roztoku tiofénu v etanole a 320 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 18 dielov etylesteru kyseliny cis-4-amino-3-etox.y-1-piperidínkarboxylove j /medziprodukt 69/.
Pri k 1 a d 28
K suspenzii 97,1 dielu 3-metoxy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a 42,3 dielu uhličitanu sodného v 80 dieloch etanolu a 100 dieloch vody sa prikvapká roztok 31,6 dielu(^hydro^ cíiloridu^iydroxylacnínuAV 100 dieloch vody /exotermická reakcia/. Po ukočení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 83,3 dielu /výtažok 84 %/ oxímu 3-metoxy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinonu /medziprodukt 70/.
Zmes 83 dielov oxímu 3-metoxy-1-ífenylmetyl)-4-piperidinónu a 400 dielov metanolu nasýteného amoniakom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote 50 °C na 6 dieloch Paneyho niklu ako katalyzátore. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 78 dielov /výťažok 100 %/ ( cis + trans)-3-metoxy-1 - (f enylmetyl )-4-Piperidínatnínu /medziprodukt 71/.
Príklad 29
Zmes 15 dielov trans-N-Ľ3-hydroxy-1 - (.f enylmetyl)-4-piperidinylj benžamidu a 204 dielov koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej ..sa za miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a k filtrátu sa pridá hydroxid sodný. Po ochladení v íadovom kúpeli sa v pridávaní hydroxidu sodného pokračuje dovtedy, až kým sa reakčná zmes zakalí. Vzniknutý produkt sa trikrát extrahuje 180 dielmi -tne tyl benzénu. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje malým množstvom vody, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí .chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu, nasýtenej amoniakom, /85 : 5 obj./ ako elučného činidla, čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Roztieraním v petroléteri zvyšok stuhne. Vzniknutý produkt sa odfitruje a vysuší, čím sa získa 3,8 dielu trans-amiho-1- (fenylmetyl)-3-piperidinolu s teplotou topenia 74,1»°C /medziprodukt 72/.
Obdobným postupom sa pripravia aj:
cis-3-metoxy-1 - (fenylmetyl)-4-piperidinamín ako olejovitý zvyšok, /medziprodukt 73/, cis-4-amino-1-(fenylmetyl)-3-piperidinol ako zvyšok /medziprodukt 74/, trans-3-metox.y-1-(fenylmetyl)-4-piperidinamín a>o zvyšok /medziprodukt 75/ a trans-1-[4,4-bis (4-fluórfenyl)butylj ~3-metoxy-4-piperidínamín ako olejovitý zvyšok /medziprodukt 76/.
Príklad 30.........
K zmesi 136 dielov 1-(2-hydroxyfenyl). etanónu a 222 dielov 1 ,3-dibrómpropánu v 500 dieloch vody sa za miešania a zohrievania pod spätným chladičom prikvapká roztok 40 dielov hydroxidu sodného v 140 dieloch vody. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje pri teplote spätného toku cez noc. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a predestiluje, čím sa získa 80 dielov 1-[2-(3-brómpropoxy) fenyljetanonu s teplotou varu 135 °C za tlaku 6,7 Pa /medziprodukt 77/.
Obdobným postupom sa za použitia.ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripravia aj:
-(5-brómpentylox,y)-4-fluórbenzén s teplotou varu v rozmedzí 116 až 117 °C za tlaku 5,3 Pa /medziprodukt 78/,
-(3-chlórpropoxy )-3-(trifluórmetyl)benzén s teplotou varu v rozmedzí od 97 do 98 °C za tlaku 666,6 Pa /medziprodukt 79/, a
- C(6-brómhexyl)oxyJ-4-fluórbenzén s teplotou varu v rozmedzí od 93 do 95 °C za tlaku 3,99 Pa /medziprodukt 80/.
Príklad 31
Zmesou 11,7 dielu (5-fluór-2-hydroxyfenyl)-C4-fluórfenyl)metanónu a 45 dielov N,N-dimetylformamidu sa za miešania nechá prebublávať dusík, pričom sa zmes chladí v íadovom kúpeli na teplotu . približne 5 °C. Potom sa k reakčnej zmesi po častiach pridá 2,4 dielu 50% disperzie hydridu sdodného;
reakčná zmes sa značne pení. Po skončení pridávaniasa-pridá 23,6 dielu 1-bróm-3-chlórpropánu, pričom sa reakčná zmes stále chladí na teplotu 5 °C. Potom sa reakčná zmes zohreje na teplotu 40 °C, pri tejto teplote ss mieša 1 hodinu. Po ochladení na teplotu 5 °C sa reakčná zmes vleje do 400 dielov vody a vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje 180 dielmi benzénu. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia trichlórmetánu ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Roztieraním v petroléteri zvyšok stuhne. Po ochladení na teplotu 0 °C sa produkt odfiltruje a vysuší, čím sa získa 10,7 dielu /výťažok 69 %/ L2-(3-chlórpropoxy)- 5- fluórfenyl]-(4-fluórfenyl)metanónu s teplotou topenia 60 °C /medziprodukt 81/.'
Príklad 32
K roztoku etoxidu sodného, pripravenému z 3,5 dielu sodíka v 24 dieloch etanolu, sa pridá 16,8 dielu 4-fluórfenolu. Zmes sa mieša 15 minút, nato sa k nej pri teplote miestnosti prikvapká roztok 77 dielov 1-bróm-3-chlór-2-metylpropánu v 72 dieloch etanolu. Po ochladení sa v miešaní pokračuje 20 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje 2,2'-oxybispropánom. Organická fáza sa premyje vodou a 5½ vodným alkalickým roztokom, nato sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje, čím sa získa 11,6 dielu 1(3-chlór-2-metylpropoxy)-4-fluórbenzénu s teplotou varu 126 °C za zníženého tlaku dosiahnutého vodnou vývevou /medziprodukt 82/.
Príklad 33
K roztoku 10,6 dielu N-(4-fluórfenyl)-4-metylbenzénsulfónamidu v 68 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 2,1 dielu 50% disperzie hydridu sodného, čím teplota vystúpi na 35 °C. Reakčná zmes sa mieša 20 minút, nato sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu približne 1 5 °C a rýchlo sa pridá 12,6 dielu 1-bróm-3-chlórpropánu. V miešaní sa pokračuje najskôr 20 minút pri teplote miestnosti, potom pri teplote 75 °C 3 hodiny a potom cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný produkt sa vleje do ladovej vody a extrahuje me-tyťoong^io<m. Extrakt sa trikrát premyje vodou, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí.. Zvyšok sa prekryštalizuje z petroléteru. Produkt sa odfiltruje a znova pre’-’ryštalizuje z 2,2z-oxybispropánu, čím sa získa 11,37 dielu /výíažok
83,2 %/ N-(3-chlórpropyl)-N-(4-fluórfenyl)-4-metylbenzénsulfónamidu /medziprodukt 83/.
Obdobným postupom sa ako zvyšok pripraví aj:
N-(3-chlórpropyl)-4- fluór-N-(4-fluórfenyl )benzamid /medziprodukt 84/.
Príklad 34
K zmesi 46,46 dielu 1,4-cyklohexándiolu 'a 135 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri teplote pod 20 °C za miešania pridá 5,28 dielu 50% disperzie hydridu sodného. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Potom sa pri teplote približne 20 °G prikvapká 15,9
- 87 dielu 1,4-difluór-2-nitrobenzénu. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes vleje do vody. Vylúčený produkt sa odfiltruje a extrahuje trichlórmetánom. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa zohrieva k varu v 2-propanole. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného- činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v petroléteri. Vzniknutý roztok sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa
17,1 dielu 4-(4-fluór-2-nitrofenoxy.)cyklohexanolu s teplotou topenia 150,8 °C /medziprodukt 85/.
Príklad 35
V 31,4 dielu 3-fluórfenolu sa pri teplote 80 °C prikvapká 29,3 dielu cyklopropánkarbonylchloridu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri teplote 80 °C. Potom sa reakčná zmes predestiluje, čím sa získa 49,7 dielu /výťažok 98 %/ 3-fluórfenylesteru kyseliny cyklopropánkarboxylovej s teplotou varu v rozmedzí od 75 do 85 °C za tlaku
66,6 Pa /medziprodukt 86/.
K zmesi 40,7 dielu 3-fluórfenylesteru kyseliny cyklopropánkarboxylovej a 15ó dielov bezvodého dichlórmetánu, ochladenej na teplotu 0 °C, sa za miešania po častiach pridá
33,1 dielu chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa zohrieva na olejovom kúpeli pri teplote 60 °C a dichlórmetán sa oddestiluje. Reakčná zmes sa ňalej zohrieva pri vnútornej teplote 110 °C a v miešaní sa pokračuje 15 minút pri tejto teplote.
Po ochladení sa stuhnutá prášková zmes rozomelie a vsype po častiach do zmesi 400 dielov ľadovej vody a 36 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote .miestnosti a vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje 140 dielmi 1,1 '-oxybispropánu. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok · ;sa ochladí a suspenduje v 35 dieloch petroléteru. Po ochladení na teplotu 5 °C sa produkt odfiltruje /filtrát sa odloží/ a vysuší , čím sa získa 21,2 dielu surového produktu. Odložený filtrát sa nechá stáť cez noc pri teplote -15 °C. Vylúčený produkt sa odfiltruje, čím sa získa druhá frakcia 2,4 dielu surového produktu. Spojené surové výťažky /t.j. 21,2 dielu a
2,4 dielu/ sa prečistia chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšo1-' sa nechá vykryštalizovať z 21 dielov petroléteru pri teplote 0 °C. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 15,2 dielu cyklopropyl-(4-fluór-2-hydroxyfenyl)metanónu s teplotou topenia 58 °C /medziprodukt 87/.
Príklad. J 6
Zmes 16 dielov 1-cyklopropyl-2,2-difenyletanónu a 300 dielov kyseliny chlorovodíkovej sa za miešania zohrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a extrahuje 2,2'-oxybispropánom. Extrakt sa premyje vodou a zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí, Čím sa získa ako zvyšok 17 dielov 5chlór-1,1-difenyl-2-pentanónu /medziprodukt 88/.
Príklad 37
Y 450 dielom 50% roztoku kyseliny jodovodíkovej sa po častiach pridá 30,6 dielu cyklopropyl-(4-fluór-2-h.ydroxyfenyl)metcnónu. Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom a v miešaní sa pokračuje 1,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpustí v 300 dieloch trichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí za zohrievania v 210 dieloch petroléteru. Vzniknurtý roztok sa dvakrát spracuje aktivovaným aktívnym uhlím, ktoré.sa zakaždým odfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa suspenduje v 35 dieloch petroléteru. Po ochladení na teplotu 0 °C sa produkt odfiltruje a vysuší, čím sa získa 36,4 dielu /výťažok 70 %/ 1 - (4-fluór-2-hydroxyfenyl?-4-jód-1-butanónu s teplotou topenia 41,4 °C /medziprodukt 89/.
Príklad 38
Y zmesi 25 dielov 1,3-izobenzofurándiónu ;a 108,5 dielu fluórbenzénu sa po častiach pridá 50 dielov chloridu hlinitého. Po ukončení pridávania sa zmes pomaly zohrieva na teplotu varu a pri teplote varu sa v miešaní pokračuje 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí a vleje do zmesi rozdrveného ľadu so 60 dielmi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú 10% roztokom hydroxidu sodného. Vodná fáza sa oddelí, premyje 2,2 '-oxybispropánom a za chladenia okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti., Vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpustí v benzéne. Vzniknutý roztok.sa
- 90 azeotropicky destiluje do sucha. Tuhý zvyšok sa rozmieša?.v7 hexáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku . .
pri teplote približne 50 C, čím sa získa 33,5 dielu /výťažok 80,7 %/ kyseliny 2-(4-fluórbenzoyl)benzoovej s teplotou topenia 129,2 °C /medziprodukt 90/.
K 1190 dielom 1,1'-oxybisetánu sa naraz pridá 50 dielov hydridu lítno-hlinitého. Potom sa prikvapká roztok 213,7 dielu kyseliny 2-(4-fluórbenzoyl)benzoovej v 875 dieloch 1,1 oxybisetánu, pričom sa zmes udržiava pri teplote spätného, toku. Po ukončení prídavku sa v miešaní pokračuje najskôr 30 minút pri teplote miestnosti, potom 2 hodiny pri teplote . spätného toku a potom cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na/teplotu 0 °C a postupne sá prikvap ká 50 dielov vody, 50 dielov 15% roztoku hydroxidu sodného a 150 dielov vody, všetko pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok Hyflo a premyje dôkladne 1,1 '-oxybisetánom. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok $ nechá vykryštalizovať zo zmesi benzénu a hexánu, čím sa získa 170,4 dielu (4-fluórfenyl )-1 , 2-benzéndimetanolu s teplotou topenia + 75 °C /medziprodukt 91/.
Zmes 200 dielov o<- (4-fluórfenyl)-1 ,2-benzéndimetenolu s 2295 dielmi 60% kyseliny fosforečnej so mieša 3 hodiny pri teplote 100 °C. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a produkt sa dvakrát extrahuje 1,1 '-oxybisetánom. Spojené extrakty sa pre myjú vodou, 10% roztokom uhličitanu sodného a znova vodou, potom sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa predestiluje, čím sa získi 57 dielov 1 -(4-fluórfenyl )-1,3-dihydroizobenzofuránu s teplotou varu 108 °c za tlaku 26,7.Pa /medziprodukt 92/.
K 1080 dielom amoniaku sa za miešania a chladenia kúpe-'.· lom 2-propanón/CC>2 pridá 1 diel chloridu železitého a potom po častiach 7,7 dielu sodíka v dusíkovej atmosfére. Zmes sa mieša 20 minút, potom sa prikvapká za stáleho chladenia roztok 64,5 dielu 1 - (4-fluórfenyl)-1 ,3-dihvdroizobenzofuránu v 105 dieloch 1,1 '-oxybisetánu. Potom sa prikvapká roztok 75 dielov 2-(3-brómpropoxy)tetrahydro-2H-p.yránu v 37 dieloch 1,1'-oxybisetánu. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje 2 hodiny v dusíkovej atmosfére za chladenia >úpeíom 2propanón/CC^· Potom sa bez chladenia a bez dusíkovej atmosféry prikvapká 490 dielov 1,1 -oxybisetánu a v miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá po kvapkách 225 dielov nasýteného roztoku chloridu amónneho, potom nasleduje prídavok 200 dielov vody. Vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 1,1 '-oxybis etánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušiaj prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlormetánu a metanolu /99,5 : 0,5 obj./ ako elučného činidla. Zachytí sa druhá frakcia a elučné Činidlo sa odparí, čím sa získa ako zvyšok
39,6 dielu 1-(4-fluórfenyl?-1,3-dihydro-1-[3-(tetrahydro-2Hpyrán-2-yloxy)propyl]izobenzofuránu /medziprodukt 93/.
39,6 dielu 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-1-[3-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yloxy)propylj izobenzofuránu sa rozpustí v 9,8 dielu 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 788 dieloch etanolu a vzniknutá zmes sa za miešania zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšladlo odparí a zvyšok sa extrahuje act-yíbonahnem- a vodou. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /99 : 1 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie.a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok, získa 24,2 dielu 1 - (4-fluórfenyl)-1,3- dihyhydroizobenzofurán-1-propanolu /medziprodukt 94/.
Príklad 39
Zmes 4,4 dielu 3,4-pyridíndiamínu, 4 diely izotiokyanátometánu, 90 dielov tetrahydrofuránu a 40 dielov ac'etonitrľ-r lu sa za miešania cez zohrieva pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, čím sa ako zvyšok získa 7,3 dielu N- (,3-amino-4-pyridinyl )-N -metyltiomočoviny /medziprodukt 95/.
Zmes 7,3 dielu N-(3-amino-4-pyridinyl)-N'-metyltiomočoviny, 15 dielov oxidu ortuťnatého, 90 dielov tetrahydrofuránu a 80 dielov acetonitrilu sa za miešania zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes sa horúca prefiltruje cez filtračnú pomocku Kyflo a filtračný koláč sa premyje 240 dielmi vriaceho etanolu. Fitrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa zohrieva k varu v acetonitrile. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5 dielov N-metyl-3H-imidazo[3,5-cjpyridín-2-amínu s teplotou topenia 255,7°C /medziprodukt 96/.
Zmes 5,6 dielu 1 -(chlórmetyl)-4-fluórbenzénu, 5,2 dielu N-metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-2-amínu, 4,2 dielu uhličitanu sodného a 90 dielov Ν,Ν-diwetylformamidu sa za miešania zohrieva najskôr 3 hodiny pri teplote 90 až 100 °C, potom cez noc pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje čo vody a vzniknutý produkt sa štyrikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /92,5 : 7,5 obj./ ako elučného Činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa zohrieva k varu v propanóne, čím sa získa 6 dielov 5- £(4-fluórfenyl) metyl]-N-metyl-5H-imidazoC4,5-c]pyridín-2-amínu s teplotou topenia 209,5 °C /medziprodukt 97/.
Zmes 3 dielov 5-[/4-fluórfenyl) metyl] -N-metyl-5H-imidaz· L4,5-c]pyričín-2-amínu, 2,4 dielu metylesteru kyseliny chlóruhličitej, 1,2 dielu Ν,Ν-dietyletánaoínu a 260 dielov di-' i chlórmetánu sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa reavčná zmes odparí a tuhý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /94 : 6 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá kryštalizovať z propanónu, čím sa získa 1 diel metylesteru kyseliny /{5- C f4-fluórfenyl)metyl] -5H-imidazo[4,5-c]pyridín-2yl} metyl/karbámovej s teplotou topenia 178,8 °C /medziprodukt 98/.
Príklad 40
Zmes 10 dielov bis(4-fluórfenyl)metanónu, 22,1 dielu
3-chlór-1,2-propánčiolu, 0,2 dielu hydrátu kyseiíny 4-metylbenzénsulfonove j a 90 dielov -ae^tyiheaaéíru sa za miešania zohrieva 23 hodín pod spätným chladičom za použitia odlučovača vody. Potom sa rea-'Čná zmes vleje do vodného alkalic- 94 kého roztoku. Po premiešaní sa vzniknuté vrstvy oddelia od seba. Organická fáza sa premyje vodným alkalickým roztokom, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa ako zvyšok získa 1 4 die lov /výíažok 100 %/ 2,2-bis (4-fluórfenyl)-4- (.chlórmetyl)-1 ,3 dioxolánu /medziprodukt 99/·
Príklad 41
K roztoku 24,2 dielu 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-propanolu v 8 dieloch pyridínu a 90 dieloch tri chlórmetánu sa za miešania prikvapká 12,1 dielu tionylchloridu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes pomaly zohreje na teplotu 50 °C a v miešaní sa pri tejto teplote pokračuje 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do ladovej vody. Organická fáza sa oddelí, premyje 10% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odparí, čím sa ako zvyšok získa 20 dielov 1 - (3-chlórprop.yl)-1-(4-fluórfenyl )-1 ,3-dihydroizobenzofuránu /medziprodukt 100/.
Príklad 42
K zmesi 324 dielov 2-(2,4-dichlórfenyl)-1-propanolu a 700 dielov N,N-dietyletánamínu sa pri teplote miestnosti za miešania prikvapká 335 dielov metánsulfonylchloridu /exotermická reakcia., pri ktorej teplota vystúpi na teplotu spätného toku/. Za chladenia vodným kúpeľom sa v miešaní pokračuje 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a produkt sa extrahuje 2,2 '-oxybispropánom. Extrakt sa vysuší,· prefiltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje za· zníženého tlaku, čím sa získa 300 dielov esteru 2-/2,4-dichlórfenoxy)-1-propanolu s kyselinou metánsulfónovou s teplotou varu 130 °C za tlaku 2,67.1 O-2 Pa /medziprodukt 101/.
Príklad 43
K zmesi 18,3 dielu 4-(4-fluór-2-nitrofenoxy)cyklohexanolu, 6,23 dielu pyridínu a 135 dielov trichlórmetánu sa v priebehu 10 minút prikvapká 9 dielov metánsulfonylchloridu.
Po skončení prídavku sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom ňalej mieša 2 hodiny pod spätným chladičom, nato sa odparí a zvyšo1-’ sa rozmieša vo vode. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolone silikagélu za použitia trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné Činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 1,1'-oxybisetánu, čím sa získa 8,5 dielu esteru 4-(4-fluór-2-nitrofenoxy)cyklohexanolu s kyselinou metánsulfónovou s teplotou topenia 111,7 °C /medziprodukt 102/.
Príklad 44
Roztok ·20 dielov etylesteru kyseliny 3-metoxy-4-oxo-1 piperidínkarboxylovej, 12 dielov (-)- -metylbenzénmetánamínu 2 dielov 4% roztoku tiofénu v etanole a 200 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnos- 96 ti na -4 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia ha ak tívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa ka tslyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí vysokoúcinnou chromatografiou za použitia zmesi hexánu, trichlórmetánu a metanolu /50 : 49,5 : 0,5 obj./ ako elučného činidla. Zachytie sa čisté A/frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 15,62 dielu /výťažok 51 %/ (-)-etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4β(ΐ-ŕenyletyl)amino]-1-piperidínkarboxylovej /medziprodukt 1 03/ · '·
Obdobným postupom sa získa aj:
(+)-etylester kyseliny cis-3-metoxy-4-[( 1 -fenyletyl) amino) 1-piperidínkarboxylovej ako zvyšok /medziprodukt 104/ a monohydrochlorid etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4- [(.fenylmetyl )amino]-1 -piperidínkarboxylovej s teplotou topenia 185,8 °C /medziprodukt 104/.
Príklad 45
Roztok 16 dielov (+)-etvlesteru kyseliny cis-3-metoxy4- [(1-fenyletyl) amino]-1-piperidínkarboxylove j v 170 dieloch 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa za miešaniajzohrieva 45 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa hydroxid amónny. Produkt sa trikrát extrahuje 130 dielmi dichlórmetánu. Spojené extrakty sa premyjú dielmi vody, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok \sa rozpustí v metylbenzéne, ktorý sa opäť odparí, čím sa ako zvyšok získa 12,2 dielu /výťažok 100 %/ (+)-cis-3-metoxy-N(1-fenyletyl )-4-piperidínamínu /medziprodukt 105/.
Obdobným postupom sa pripaví aj (- ?-cis-3-metox.y-N- (i -fenyletyl )-4-piperidínamín v podobe olejovítého zvyšku /medziprodukt 106/.
Príklad 46
Zmes 134 dielov etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4- E(fenylmetyl )amino3-1-piperidínkarboxylovej, 255,2 dielu hydroxidu draselného a 1760 dielov 2-propanolu sa za miešania zohrieva 3,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, pridá sa voda a všetko sa opäť odparí. Zvyšok sa extrahuje vodou a dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chro- . mstografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /92,5 : 7,5 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v acetonitrile a 2-propanole. Hydrochlorid sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,96 dielu monohydrátu dihydrochloridu cis-3-metoxy-N-(fenylmetyl)-4piperidínamínu s teplotou topenia 188 °C /medziprodukt 107/.
Príklad 47
Y zmesi 62,83 dielu 4,4-dimetoxy-1-(fenylmetyl)-3-pi peridinolu so 180 dielmi Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri teplote pod 30 °C po častiach pridá 12,96 dielu 50% disperzie hydridu sodného. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti: zmes I.
43,02 dielu hydrochloridu 2-chlor-N,N-dietyletánamínu sa vnesie do zriedeného roztoku hydroxidu amónneho a pridá sa 1,1 '-oxybisetán. Organická fáza sa oddelí, vysuší, prefil-* truje a odparí. Zvyšok sa extrahuje 45 dielmi Ν,Ν-dimetylformamidu a tento roztok sa prikvapká v vyššie uvedenej zmesi I. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa' čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 46,5 dielu /výťažok 53 %/ N,N-dietyl2- £f4,4-dimetoxy-1 - (fenylmetyl) -3-piperidinylJ oxyj etánamínu /medziprodukt 108/.
Zmes 13,5 dielu N,N-dietyl-2-ff4,4-dimetoxy-1- (fenylmetyl) -3-piperidinylJoxy}etánamínu so 120 dielmi metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 105 dielov /výťažok 100 %/ N,N-dietyl-2-[(4.,4-dimetpxy-3-piperidinyl)-oxyjetánamínu /medziprodukt 109/.
- 99 Príklad 48
K roztoku 4,1 dielu etylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-hydroxybenzoovej v 40 dieloch 2-propanónu sa postupne pridá 2,52 dielu dimetylsulfátu a 4,1 dielu uhličitanu draselného. Zmes sa zohrieva za miešania 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltruje a-filtračný koláč sa premyje 2-propanónom. Fitrát sa odparí a tuhý zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 24 dielov 2-propanolu, čím sa získa 3,5 dielu /výťažok 79,5 %/ etylesteru kyseliny 4-smino-5-kyano-2-metoxybenzoovej s teplotou topenia 164,5°C /medziprodukt 110/.
Príklad 49
Suspenzia 10,63 dielu etylesteru kyseliny 4-amino-5kyano-2-metoxybenzoovej v 12 dieloch 50% roztoku hydroxidu sodného a 500 dieloch vody sa za miešania zohreje na teplotu 50 °C a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote 50 až 55 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a prefiltruje. Filtrát so okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Vylúčený produkt sa odfiltruje, dôkladne premyje vodou a vysuší cez noc pri teplote 80 °C, čím sa získa 8,6 dielu /výťažok 93,2 %/ kyseliny 4-amino-5-kyano-2-metoxybenzoovej s teplotou topenia 236,7 °C /medziprodukt 111/.
Tým istým hydrolytickým postupom sa pripraví aj kyselina 5-chlór-4-hydroxy-2-metoxybenzoová s teplotou topenia 239,4 °C /medziprodukt 112/.
00
P r í u 1 a d 5 0
Zmes 9 dielov cis-1 -(1H-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-4-piperidínamínu a 150 dielov kyseliny octovej sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % rodia na aktívnom uhlí.
Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšov sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./, nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytí sa druhá frakcia a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 5 dielov cis-3-metoxy-1 -C(4,5,6-tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl) metylJ-4-piperidínamínu /medziprodukt 113/.
Príklad 51
K roztoku 11,2 dielu (4-fluórfenyl) (4-piperidinyl) metsnónu v 80 dieloch 4-me,tyl-2-pentanónu sa pridá za miešania 5 dielov N-(2-chlóretyl)-3-pyridínkarboxamidu a vzniknutá zmes sa za miešania zohrieva cez noc pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ; '.prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného Činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí . Zvyšok sa nechá vykryštalizoval zo zmesi 4-metyl-2-pentanónu a 2,2 '-oxybispropánu, čím sa získa 1,6 dielu /výlažok 16,5 %/ N-{2-j4:^-fluórbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl}-3-piperidínVarboxamidu s teplotou topenia 118,3 °C /medziprodukt . 114/.
01
Príklad 52
Zmes 7,5 dielu 1 -(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu, 10,5. dielu N,N-dietyl-2- [(4,4-dimetoxy-3-piperidinyl) oxyjetánamínu, 7 dielov Ν,Ν-dietyletánamínu, 1 dielu jodidu draselného a 90 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 17 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje čo vody a vzniknutý produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt ss premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./, nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid. v acetonitrile a 2-propanole. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa extrahuje acetonitrilom. Vzniknutý roztok ss odparí do sucha, čím sa ako zvyšok získa 14 dielov /výťažok 75 %/ N,N-dietyl-2-{{1 (~3- (4-fluórfenoxy)propylj-4,4-dimetoxy-3-piperidinyl·}oxyjetánamínu /medziprodukt 115/.
Obdobným postupom sa pripravia aj:
cis-1 - (1H-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-N-(fenylmetyl) 4-piperidínamín ako zvyšok /medziprodukt 116/, cis-1 - [3- (,4-fluórfenoxy) propyl] -3-metoxy-N- Cf enylmetyl )-4piperidínamín dihydrochlorid /medziprodukt 117/, ( + )-cis-1 -[3- (4-fluórfenoxy) propylj-3-metoxy-N- (1 -fenyletyl)4-piperidínamín ako zvyšok /medziprodukt 118/ a
C“ )-cis-1 -E3-C4-fluórfenoxy)propylJ-3-metoxy-N-Cl -fenyletyl}4-piperidínamín ako zvyšok /medziprodukt 119/.
02
P r í k 1 a d 5 3 Zmes 14,07 dielu dihydrochloridu N,N-dietyl-2-J{l -(3-(4fluórfenoxy) propyl] -4,4-dimetox,y-3-piperidinyl} oxy} etánamínu 7,36 dielu 96% roztoku kyseliny sírovej a 500 dielov vody sa za miešania zohrieva 17 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes nechá ochladnúť a premyje sa 2,2'-oxybispropánom. Vodná fáza sa oddelí a zalkalizuje uhličitanom sodným Vzniknutý produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vy suší, prefiltruje a odparí. Zvyšo1-' sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./, nasýtenej emoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 8,0 dielu /výťažok 75 %/ 3-Í2-(dietylamino) etoxy}-1 -f}3- (4-fluórfenoxy) -propyl]-4-piperidinónu ako zvyšok /medziprodukt 120/.
P r í k 1 a d 5 4
Zmes 5,1 dielu trans-N-fl-Γ3- (4-fluórfenoxy)propyl] -3metoxy-4-piperidinyl}benzamidu a 84 dielov koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa za miešania zohrieva 22 hodín pod spätným chladičom v olejovom kúpeli pri teplote 140 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a filtrač ný koláč sa premyje vodou. Filtrát sa odparí. Zvyšo1, sa extrahuje 35 dielmi vody a ku vzniknutému roztoku sa pridá roz tok hydroxidu sodného. Vzniknutý produkt sa trikrát extrahuje -ťietyfD. Spojené extrakty ss premyjú malým množstvom vody, vysušia, prefiltrujú a odparia, čím sa ako zvyšok získa 2,9 dielov /výťažok 79 %/ trans-1 -j~3-(4-flu’órfenoxy) propyl}-3-metoxy-4-piperidínamínu /medziprodukt 121/.
103
Príklad 55
Zmes 18 dielov cis-1-(1H-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-N-(fenylmetyl)-4-piperidínaminu s 200 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 3 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje s filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /93 : 7 obj./, nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa Čisté frakcie a ^rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok pomaly stuhne a tuhý produkt sa suspenduje v 2,2'-oxybispropáne. Potom sa produkt odfiltruje s vysuší na vzduchu, čím sa získal·. 6 dielov dihydrátu cis-1-(iH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-4-piperidínamínu s teplotou topenia 92,0 °C /medziprodukt 122/.
Obdobným hydrogenačným postupom sa pripravia aj:
i cis-1-[3-(4-fluórfenoxy )-propvl] -3-metoxy-4-piperidínamín ako zvyšok /medziprodukt 123/, (+) -cis-1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidínamín ako zvyšok /medziprodukt 124/ a (-) -cis-1 -Γ3- (4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidínamín ako zvyšok /medziprodukt 125/.
Príklad 56
Zmes 8,0 dielu 3-[2-(dietylamino) etoxy]-1 -^-(4-fluórfenoxy) propyl]-4-piperidinónu, 2,5 dielu benzénmetánamínu, 1 dielu
104
4% roztoku tiofénu v etanole a 120 dielov metanolu sa hydrogénuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na^2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí.
Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, Zvyšok sa prečistí chromatograf fiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./, nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok' získa 3,6 dielu /výťažok 45 %/ cis-3-f2(dietyiamino)etoxy^j-1~C3-C4-fluórfenoxy)propyl] -4-piperidínamínu /medziprodukt 126/.
B/ Príprava konečných zlúčenín
Príklad 57
Zmes 4,7 dielu 1 - (3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu, 3,015 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 0,1 dielu jodidu draselného, 3 dielov N,N-dietyletánamínu a 45 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa za miešania zohrieva 18 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody. Vylúčený rpodukt sa odfiltruje a rozpustí v trichlormetáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu s metanolom /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Olejovitý zvyšok sa nechá vykryštalizovaí z 2-propanolu. Produkt sa vysuší, čím sa získa 3,1J dielu /výíažok 42,8 %/ monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N- (1 -[3-(.4-f luórf enoxy) -propylj-3-metoxy- 105
4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 109,8 °C /zlúčenina č. 1/.
Tým istým postupom sa za použitá ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripravia aj:
106 -
ο
°
G G
P P
o G
r~l ω
o. Q.?
<υ Oj.
-P p!
m UA ' O C ; - VO' OJ '.·. :-.o S;/, ; oj ...,.·'.·;
«» > *x · · rv .,··*. ·» ‘ ·.? ’·.· ** - «k ·.* ·’· e».'·.?'.··.· .··: * -, ·'
CA y ω : vo x o . ··.-< H.-'ť : e- ΓΊ irv
i—1 ro • CO -- ’J- V ·.- ia vo ro
H rH H H ' · (—1 rH r-í r·- H H,
·.. .·-··. ,· ·· 'i';/·'·; < ·<' ·'·?. •.•j.: w · ·'·.· : 1
'•J- ·.
·*· i r ‘ *;·; , i Λ:
. -..'k. * : · -ý C;./; ·
\ Í! <··..· CO · i “ tí G
pf Ό í i Ό Ό
co ;i 3 tí
ľ·'.· ··· »v-| j - Ώ . . Q
il·:·.? Xfl O · XC xa
íp.v -N CO ľ tí.·: ,·. N
. a .·· tí . ' CU
‘C tíj · rrj ·
tí O' ·.': Ó
tí O n
xU XU ·.-? xu i-
N ' Cm
CO Ό OJ cr ' C3 ta '... .T- 3 CJ Ό ' pvojjp.p •'•..CU ·:'·Λ;' CO rO σ <o
XO XO xo
- tí i,.': N N _ N
c • rH p
Ό
B
Ô
N • rH
Pi
CM
--os i—!
Pi μ>
1 >O
ω
>o CC
'3 G
i—1 * rH
N C
- ’· ' -;·· o , w.. tí ...
-:·· . ' tí £ C
·. c 7: tí ·. .. * CO -.· 'o ·;.'· ·' n 1': O·':···/· P ·;:·. ej;'.· :: 13 CO .10. c.
: '·.-H .·' ’ -ri · • ·Η .·· •H ' : ·Η . P :· « P •H c
; ;· · o . .. o . ·; O .·· o - ·.· O ··: * •P · -p.: 4-' .O ľ:
LO
LO
3—
VO . VO
XV tc vo o
in ?*š
VO o
m
P.'
Ό O ?
' . LO ' .- XV
K K · . VO vo o < £> ··.:
. Lfv ta vo .o .
1XV
K
ΛΟ.
o irv tc ···.
VO o
tO íCo m
tc o
. rl
I-“.
O m · n □C o .
W'.í
v . ·':· Ϊ ·:···/ :'· 1: t ľ. · “ · ·,τ ·
• 7 ·'' ·'/'/. . £ . . -9 P d V tí .·;-; -.r
. x . \* H · >H ·. J:··
’· .. ·“ · > ;?·. K •/K ** H :-tí ·;
í.·'·- ·.’ · · o ..·’. c i o ’*H.
, fí ,· ·· ·Η • H . i N
/•oj ·: ím ’C' ’C OJ Λ0 c O'.
zH. o Λ O - O Ή
/oj'· ÔJ -N N fM - ' ό
·. »T . - rr· ' . ♦—t : ' .-. C a ·. «···· ·· .f · W . d : o
' m f-> P· :O C) o u . CU : N
-v--·. J. .. v», :: ·. XJ ·. - Xi. . · P- XJ '.ti.
r*J v I Λ ’ :ľ ľ. 1 J 1 t :.C3
< ·: . » - . .-/· x7> ‘. -. '/-'J-..· * z-s -. • Ή- - XO
o ·. ·' rH ·.’· t—1 - ♦k .·. ** rH - ·:*. ·. i ?
- : .·. ·’·' ŕ>.' · r-b S Á· J ?*> H ..«j·.
1 P t ·· 1 ·..·'; . , μ . · - Τ» I l!,·
o . m O·' : O tí : ·:'.’· H
« o I ·.< i p . ·;· P I G·/; ;./.:· 1 .
1 : rH .·;· ŕH ·:. Ό ;r-f ’ Ό -r—i . <—!·>·: 'S'PmH· • ťP-ί o
-e. O o.. >> >? -- ··>» >3 O V £? ··. >s s-;p;
.p»· ·,Μ . ’C ?' ro ’. . cp S : XI •P '/c . · · •5 ť-k’
- - ,VO - ta CM •rt'Q)' V . ·γΙ - OJ C •H ;· Q)
o •H • Ό B Ό ľ- B :γ •H ; ·; .·: 'X3
.·. , ·-· 1 1 rH C1 1 rH <?. $' i -¾ ~ V’ rH •: ·Η
. o ..· · m Pm >. W · tc m >5 m >>.- /;? n >3 ~ ·.;/ x)
.·· ,·' W ·.- 1 H r—1 * 1 ·* 1 .. * H ··. . * 1 ·-'.·· 1
o PM-? · OJ CM OJ CM . ·' c OJ OJ ·:· m
OJ /P :-<U
-B 'rH ' r*3 .
I
CM oj n to to • ΓΟΟ σ\ o
«—I
7777 'ί;-/-7-: 7 :/'/'7:777-/z
·./:-; v J' '.* -;V5' íŕrj'íčí?/''·:· ·.·.'·: .-¼·.’. .·..·.· · .· · :-71:1
- ?··.· y - .
;.·φ . *rt £
CO >
O
--'.o ľ ; CO
Cd o
. ft « 7.
liWíi- -H 3
7'77/o77 /7 7. <3 7 :>
-/7/7-7-7-,:/:
-7.7:777-:-½ • · '·' /7177/-77
Í-CíBlW
77:/7/7.-/ d'-’··
-77:/-:/ ·' i'.··';:.'.·' · /••/77:7 V·.· /7/7./../.7.
CC tí / p -h : OC í
Q. Q,': ω o 1 +7+G
Ιδ fQ
CO
OJ. o n n , tí ý .·Η Ä £ έ- χυ / β ./ O ί· N ;>. Ή
7/7
7.:7
CM
7*í .--- '
7:--/
777
7-///:
·/. B 7 :-:/:7 /7 illí
S'7-7
--:-77 77:7.7./
T/77777
Bili
7:/7:¾½ os
7//-½ -7/
777:77
-·-·<·.-;
:777:-7 /77/g7:/ ť-.rť· ·'···' *·>
1 >O
Φ
>0 . CO
x3 C
rM •r~f
N r;
-107 -
CM .· CM ·' -' . rn -Φ t- . H
. ·» ·. ; «* ‘ ·» . .
m n.. ca - CO: IA . CM . 7 CM H // ·: /037
0 H 0 / ·. CM ' ,,C0 :-/ : - . o\ - . .· σν M. CM '·
CM CM CM ---· Td, 7 r-1 ·. / H ..... -.- H ...H - /M/
CD a tí 7:77tí/7 tí 7 ·--«/:./-.·-' CM tí
o; ra Ό H . · Ό . z—x -, Ό
£.: tí a tí C , : tí B CC
M 03 0. CO n 03 0 co H
X3 X5 X3 XD x3 --3 7/7/ 0 xa O
N. « N N n 77/ M c; ·. «n-t ·· ··-. -777
03 tí
β β 1 //.// ---:/: - .-Y./:/'--/ Y.-.l,/; 'ý/?'.;·
tí tí . 03 - ': tí - 03 Ľ3 - n m a 1-7/1'-/?·
’β £ •H . •H: •rl •rl •rl • >rl -.. •rl ····.· ·' ‘ : ríľ·.ôí'ôjč:
•H P O~. Ο- X3 O O O O
1 Ι 1 1 1 1 rtí
m .. n n..... m n :§'7/77/l
- t B . · H-C ··. B - ·. . B ·': . .r _ . 7' ’ · ;ŕ·- ' · '·.
70 0 . O y;; * 7- ' ' 0 /.:·.·
O O 0 ·. O -.' i:.;-:- './:.
1 1 1 ď 1 / ‘•í 7·’· ' CM /.-//-:-
-/čm;-·.· CM CM CM - CM 7 · 7·'/ .-7:
. 1- .. . - ····» ·· '-. --: - -
r-‘t ' H r-i rH . iH - H /!·,';'/'-’: - >' 7-7.11
IA 0 O 0 .- :/ ο - 0 O
>Tl . 1 1 1 ι 1 1 ‘ ' · ·· ·. /
'43 A A Ľ> IA 1A
O . - x. ·* - ·* . · ·» '
OJ CM CM CM CM / -· tA 04 CM
IA. B -·. . 1 C\J B Λ-r·; g/ CM HM B CM b B -- g- pr g KO B · O s - A _CM. B CM . S , B
KO KO 1 KO /1, ko 107 O 7 I vo 1 KO
/O 7 0 0 O 7 · H O 0.
w.
/-.;..££/· B ./B -.B J.;.·· B n á K//<
B 7Í7·'
04;
7.'ŕ ·;- .->.:i •B/-:
'··-· 7''i 7-ý :. 7-'''7'- js:ť;/-'.7.7.:777 -.: ' .··. .· ··: · Γ ·- -Λ. .νΗ. : - --. ./ :-/7-/--///777/O/-·///:/;'- / 7//-7/7:
/7 I ..
CM.
77-· B. 7 . -:7.:: o .:./cJ
:.B : 2-77777:77.-07
,.··; -·±Γ. r» -·-·. :
-7771, ·-...-.:·· . _ _ /77-7.77.77 0:77 7'7 '77/ H .'·:-·.. m . ::// <·
7; O OJ B · // B
O CM :// «Ο ·: K ko ·:.· ,· ko..-.-:.7 c ľ* H vo | O M
PŔ
I m
' ΒΊΟ .· ►·—· • .···.
O x—» · •M·. B ko O
Ϊ.
rH
H cm m B H
-M
H
IfK . íH · ·>> -P
Φ a
φ H ffl : -P
-.w
GJ β
t
CM
..;/:·/- O-;/ / /./</ ·'
-./.-/--.---- -: '-/.‘ί.- -:.--/½ -.-;· ' //7/7--77-777-777777/ -/7/-:-- '77: 7777:/7 ;/-7/y-77?.7//./7:;77/·
-,--.-/7/ /-/.-/ -7-/ -/;-. /7/7777/7·// < 7
17/7G77-/7//77· ://///:7///77 «Β8Β n
. -- OJ':B
O
-. o — -
B
O ‘
CM e B ’ ko ,
O,
I
Pm
I
-·-. CM
K o
D
B
O
II
CM
B
O
CO 1—I σκ
/.m
B7 o
777.
//:77///7:-7/:7/: ;
B-/|Í3/77g/77 /7:/7:77/7/7/:77/77 m ;ľ: s* ·:/ .
2-'7;B--///7:: B-'? · - /:/ / 7'./-:
^--7:^.7. ,- ' -.- -7- ·; rw 7////.7':7; -'/ko . ?;.7---: o.:; :·/:'- /'--/-: '
1-/:777-.- ,//7:7/ ^//.:7//-::/ .’M'· .-
//•íkA/ť
- *’!' rc ľ 'y./.. · ·’ ·- '·,.'· ·
□ l·
O í
co CO ! UV
. +J -·Η i •
O C : VO ·
.r-l O í
Q, Q. ·
• O Ό í • '· ·' ’·’ ... . .
+-> +-> ;
- Ί 08 O ·' 'Z
·. d co «λ-d 'OJ. O N «
CC •A (d 'Φ
EO .N .•A ej Ό. fl « Ά N
ď'..' : ; oo m
oj Ά ·. *»' • ·*
+-> -H. ··’ rd ' ω
O C . · ' V>. ·. H
1—1 '·« : ι—1 ' 04
a a
« o
/V.
*: Ό'
CC ' « irH '«.O ΐ N U) fl :\· a
Ό .70 co fl ' Π :·. ;· fl >BJ ; ·, xo tl N ./pokračovanie/ fl •H
O
i.
. XJ
I ω fl :O fl
C\J
ÍE
O
I
K <0
O á
I
-t
CM:
CM
Ϊ
. CM W':
tC o
O j 1
1 xj
tu Pi
O : .. vc
II . • o.
W.ľ. d 1 ·.
O’ Ό
| ϊ: '. -C·
tc
rc o
. VO 1
O ď*
'3 rd
H
1 )O
:QJ
>O CO
'3 fl
iH • r-}
tsi fl
04 n
04 04
109 . p o k ra č ovani e
-.7 :0
-.-.-/O
CO qí -3- 4-> -H \ O C :,3-/1—I Φ
Ct Q Φ' O 4-y 4->
>r-1
O W
3'í'i CO . XO CO ra : ' 'CO í N j
CO' •rH tí
XD
S
O
N
t- - -- ··’.. CO m C~- MO 00 H σ\· ·... OV:· tí-
·* - * »% V* Λ rv ·. ' · } ·
c- ’· rH . '-Ό ·- . MO . . “< m IÍX CO CN 7cv ' in k : a
o .';/ o- 7 O< r- •M. MO N CO ľ- C- ; m in c~~ '
CN H H.. H ; H H CN 7 7 H. 7 cn CM H 7-77 G .37/7777? 3;
O -.:-77 . --33¾
CN - - ·„. O
CO 'G ; tí k- ·’ «. • .σ'. '.-' ω' . . CO '? ffl-7 CO . - J3 3 CM O :-733 -:-·ľ.-'-.'777 7---.--3
TO ’J '. ·'·'-· ·. '•-.O7 ·. ’C·'· 7 TO - TO' 7 tí k : .tí' tí tí - tí . .. ...-· ·- - .>·
C • · cc ‘.Q. a··.·· CO . O .-'07· 7 0' •v: ·-:·/ a
m ’W : CQ co ... CO ; ·- ra - 0 7 3 a: .· ra' rH ra
χβ Χβ - »—, ’ χΰ '. ' Ό k xO -' 7x3 ' «aj :. - X3 .-. X3 O xo .
N .-:,- Si . O N '7 í; M, 7 CQ N - .' «7/ >- CQ ·:· CQ ►-r* N
o
. O - .
:
'-'.77 Z .-7-7//: <;k:'7';7<3
m U] 0 Q ra. a ra ra 7 . CO 'ra m : 7 ra -
-rl - •rl •H •rl Ή •H •H •rl •rl •rl •rl •H
o c O O O o O O Φ CO O 0 -
- tí tí - - - tí tí tí.
XO
I
Φ
XJ ffi : '3 C r—I ·Η N C m m m m
--.--7- .tí . tí ' tí - K ····--.'· O · ·:··; 0.0 o m m tí - tí o o m
tí o
m m i— .· br· H-/ ·
O o .
m m . m.
>—· tc! . - «-r - ►4» - u- ,
O O O
•rl . CN
X O •rl -.· tí -....... O ..·'· <AJ .3-:-7- tí . O . 7 1 .X -..' tí .'' ι-1 -f>3 : '.-P ; :φ . • '· B
N /-r; - b'·
C -3S'. . 0 ··.·.· : ď Í>í CN
<D 1 '7 3 ' ·' co .' 1 -. π-t , »—<
43 7 - ΓΊ -m· ' : CN .tí .CM O
,:-,:3--:- / ··. tí ·-.·· tí - - rN . -.-i··
’Ú ľ..: '•/.OJ·' . . · M>- : CO r . CM tí . M-
' ' · »-*« ·. O 3 CN r * í : r»> Mh . O '. tí -
rH · 7:c7'cm ;-O-7·. 7... 1 ' ·;·: rr-f , r-x CM O 1 W - 7 MO . CM
, 1:7-3.- S7 - OJ X. O ' tí . .·' 1 '•'C-'. CO 7 • W ľ
: 0 : . : CO ,. 3- | -P 'tí : :7tí-7- ' 1 .-. >> rx . 0 50 3 ' 1 3 7 O
P 7 :3:7/|tí -7 07? O - O -v ... tí 3 O : O •rl , •^χ '.-Ι- 17
Ή 7: tí ľ-: -N- ľ ·-· 1 -3 • 77- CN :. W τ- tí- 7 0 1 . Q ΟΝ, 1 ---H I
k? - > ,7 tí -- -«J·. - ο tí 7: . O --..·<· í H - O . ' .
tí CO 'tí K . m o k ; *rl ľ m w .··-. N ľ. W ;£
••j - Φ 7:· O 3 MO MO K . P ľ- tí 7 MO C , OJ .·'· Φ
P?· B 7 , 7 9 O O m >> 0 P Φ. tí ·’ ·γΗ
1 _i tí ; 1 Ä J tí 7P. X-X - ľ .. X) tí 3 /-P/-
cn < P Pr:: .7 \ -' 0: 1 k: 1 -: Pm 1 : X-r -. 7 1 '7-
»- Ί : 1 1 ·..· « -.-1 - 1 *N- in . 1 1 Ä : 1 7’
CN cm ľ N- N· m N- •Ν’ . —’ H •Φ <N .
tn vo c- co cn o h cj m ± .· ..
•'í-'-'ÍťS/ - 110o
·. : Q ·?
-ro ro ·. -rl o c
- r-l Φ ' Cl CL .•-Φ o -P -P ;;V—I
- o ,;· ω
..CD
Ό
... ω ;;w xn j ŕ3 ico
Ή β
κυ .e o
N •H
..CM
B'·
CO .·.: Λ σν. o H O
CM o
►H
O . W • rl O
K B . ro ro m · ►— f? · ; ' iJ-i ·-'o o
CM z-k '- .
OJ B y
O'ľC
I Í9
O'/
OJ B ' -O
I
H·
CM
H
O . rH
m ? VO . *45. :.. O CO r* ' uo
, ·».·.· ·* ' . Ä ·» ' 1 . if\ i Ζ»
O. i ov: vo ro Ov
ΓΊ r o o VO *» H CO
r-t; rH. H CM l'·’ I , H
r-.
ITV x
H
I m H . r—I
CM ·* o
uv
CM
H
M t-.
CM
r.-l . e-i .·
C3 <33 Q.; cm' V_z· ' .Ό
Ό Ό .. . Ό . β .'··· . .-ž
n c • ® »—4
CO; £ o CQ C' · CQ .'· CM a O O i ľ“t
χϋ CJ X3 X ž.Xx CM CJ rM O
N.· B N N - B ' B B-í B
W • rl
O
V>
•rl
O •r!
O
O •rl
O
CQ •rl
O ©
•rl
O
J) •H
O •rl
O ©
•rl
O ro »r£ '· o
ro
W
O .
: ro B. O
LO ž——·
CM
O ro ro ro
B. B B O O o . ro B'·
O.' pokračovanie
XjJ o , Κ ιχvo ;í aj
V V
- ° : o w?'1
O ;
I
CM.:·
UV
W C o
CO z—k CM k—. ;
k — .--, o
•k-z
I o
I xr tu vo
O .
i • I. .:
x··;
ΓΟ : z—k
CM . *
O
I z-k :
UO b;·:
C'i / O c· o o k—z r
Ô':
CM
CM. :·ι·π' · o o . O:
ro\ I
CM
I—* ►—Λ .
O : <-z >· I ro k— ”vÓ O .
x : CM: z—k '.
CO
CM “X
CJ . CM b ;.
o .- CM m o ' O z-k k_z |
CM i
I XJ Φ >O CO 'β β f—I Ή N β co ro
Ov m
VO
O -J
I
Fm ··
I :'X :
kM ’ o \ v_z . .
I
O ·-· I ·.:.·
X o li .
. K ..
Ό ;
I ·' x
:·. - vo o T-T B κ B
o '·..· · vo VI
1 1 O O
Ŕ AO 1 |
1 ‘7 ·* tx
x ; cm í 1 1
H .: ío
I
ΓΟ t
ι—I O Ό β •rl .
I 'tu
H 'ro
Z*k
OJ
O
I
c..
I .
co
B
VO o
I <m : o. zz
I
CM <
·*
B
I
X ·· .
►v4 ►B-l o
r o
i
x. Bvo
O i -· ..·
B
I
X
CM
X x
v.Z^sv.·rH
CO t
t
Q-U t oí.
, V J
Φ.::
•rl ' : G .. co '·;
o >o CO . G ΛO o.
•J.·'—
O
O
CD 0 ‘ Ρ ·Η ’
O G . I—I Φ a o. Φ o +j +.>
. co., p ω 7
M>H 'G o N W cô •H.
G
XL>
El
O
CC •G
ÍM •Ctí.
r-l . OJ .
>o -d..
rH · ·
CC KJ
- 11 1 CM «b co m· rH
CO o
CM.
LA
CO «b
O vo rH tOJ
CM' co o
te» rH rH rH ·
I xŕ «b cy. o . rH co.
rk m
o rH
00·:
CO σ
p ry . CO. -CO ·.
·. N : ®
P
- X' O XÔ .· CC
O
CM
O
AJ a
CM !J • . ·
H
O.
Tj..
OJ..
O
CM >T< . · t—t ·
C M · · :: · .ľ ' rH o
a
OJ o :
:·· CM
0.00
OJ.
CM,
OJ
CM
® '· co fc O .. ω O /: ra ra » O : : • m
Ή · •H - · : Ή -.. rri •H . .· ·<Η · •<H ·ζΐ :.· -H. : Ή
O . . O o. 0 «· 7.0 ' . ·. O, -· O , . O·:' 9
• : CM CM CM 7 cm. .' ’ 'CM AJ .· CM '.fc OJ
»-r< . H—« . a ' ►—« ·* · t-;·* .'· '.'-k. a a . a.
7- MD · • o fc- AO Y <0 - --.·.· vO' 'Ο '-o vo . vo
r > ' o r·, .· - o -Q· • O Ο - ó
7 1 j fc.1 · ·.. 1 1 Ι 1
' m CO ,-o .....m ; ro co ' .·- cq CO CO
h—« HS . W* · ' a -r ►r ►k-l
i-L. z k-t »“k . k-· .
O o O '. ' o o CO r,l· o
• o o Ό O ' o o Cl· O o
1 1 ΐ 1 1 1 1 1 1 ’
CM l\- OJ OJ C J . CM OJ CJ AJ
♦V •k •x •b ·* ** M
rH H rH rH '· rH rH rH H rH
o o o o O ’ o O Cl· . C.)
1 ľ t 1 i 1 1 1 1
tA LA IA A : iA fc tA in : IA Ά
•k' 7 ♦* ** '· ; í 'fc ” '
·”_.. .. - CM . cm··' OM ·:.; OJ CM c.i ,· oj ·:· CM •:m
'// tTv; .a. t~ -i . g . - tfc ' · •7S /· '. a ··; \ a .· w ” 7 ►*»< ’ Sľ· S 7 .7 ' 5- ‘ r«- ·< X
-?.* vľ> ' i 1 ·.···· 1 ·. ·.. •fc « 7: • 1 - 1 1 1 r
..o,. XT . 4 xť ' < --M-;?. .xŕ . XT. fc
co ' ’·/
^r*t - a ►τ’ a a fc 7 a . . a J-T-t
: CM .-a ····· o .
LA a .
MO
O
CO xť.
co m
»-r* ··.
o ?o •a·.:·' o
co
CO .a.·.
O ;
< ro.
• a.
o . co . a o rp a/ o
• 1—1 :
: r-k - ' >3 .- ·—· . . : CO ··
/'CO · ·. G ·· fc·. C J ·' •-—k
fc a fc Φ ,-fc a-';··.· ?-;CMfc
O.fc -rl fcfc o .
7 7 ··-·' · CM ·. >—* -.· ’ H-* fc. φ·.-.·
:·. x ; a 7 7-1 ~ CM fc
r cm ’ i: OJ o 707/ . 1 7 O : . ľ'7' ' z-k .: CO
• >—« Z-k : ľ ,< ... OJ - fc 1 -:'·' fc O fcfc ·. CJ ' ž~k ,
;O '· CM H. · 7 rH·-· :-i Tf.:·; 7 1 fc G .··'- T -.- , CJ
1 7 -M- ·. ·: a . o />» ·:,. G fc;. W '7: - o- 7a~7 ·. . - vo : - fc -M- fc a ' '· 7; o...7 , k^·. - ·. ' *-z* - o :· '·
♦— Λ kfc^·· · - A *r! ; | .. j /O-č - VO : : ·;:. i 7/ ·.' fc-/
fc· vo - 7·' i P. ' ; pfcfc ¢-./-47 1 fcfc' ; o.. :·, ; a -fc ·;..' i -
O a •H .fc .· ·Η ; fc ·. - a · ··' .O fc. 7 1 CM. z-k
1 S G G fc ť -VO Cl· 7 :· o fc;· . Z-k 70 7
- OJ 1 . >»'.· o 7 CO IA ; k_z
O CA P. : P a a .. w ··.·. O
•Ä a 1 1 ' Pm ’ o o ·'.- Ol - fc fc co
| vo CM OM 1 1 1 .'. O : a fc
χ»·- O xť OJ CM . s—<* · O
co o rH OJ co «· IA VO c-
xŕ LA IA ' IA tA IA IA IA IA
·. ...y .*;: . γ-*’’ • 7ý*;7'.;:.ý''
J* . . z ;r' . . ť».·.·.· -.· _ 'í, ....
· -Y ·’ ký^· ' -
7:O σν . -\l 1 2 -
- ° ·»
j - - / 07 rf ·>
• < CD CO σν ---- . . Y - · ' ·
+J-H' Λ' O Ή Ό H ·+ . o b- CJ
·;< o c (k 1 »» • ; '.- ·» · «k* ar
r~H Φ'' >· C* - σν VO CA vo - /·- σ\ CA VO
··.'.·' O. Pu r. ' -4- «- o o CO O CQ CJ
//: Q) o·: . rH c- H H . ’Κν . r-1
-P +-?.
OJ
H
CJ •u oo r-1 o ·. y gj
MH XO ΟΝ «
CO;.
•H
G/ xfr;
e o
N •rl,,
G '«S.
CJ • ftä;
>0
Ό
- e:
o xS:
; N.
O o
XO
OJ·
X
O
OJ
K o
OJ
X
O CJ
W /d' . <a n χδ . N .· G ..
TÍ .
- G ; : m' X5 = N.
O'
c .· · -; .-ľ - č,':
G . 03- E co M ra >.· E 03 .. m n
G •H •d •H •H ; ·Η . •rl ·Η »rl ·.'· -H
-P ; o . y- o O O O o - ·.' O ·.··; O ' O
CJ
X
VO . O ,
I
X o
o
CJ
GL
G3 i
CJ
EC
VO o
I
CJ
X VO o
I
- OJ X ·
VO
O'.
CJ x : vo
O
I o7 .·· O .
►—I pH .
vo o
I . 07
-' CJ '
X \O
O
I
Γ7
- CJ ►—r . k—« · · vo
O
I
ΪΑ X > vQ
O
Ä ./ o
CJ v-m ; H •a W. ►-H »—1 x ►o . tx< m •J-i
N. o O'- O o O o O O
CJ o . O . O O o o O O
►*· w 1 :·- • i » ··· 1 I 1 1
X . CJ - cj » CJ . CJ / CJ . Cl CJ CJ
O?' «k '· •k . *Y • - «k •k • «k · Λ m
o -. H ' ; ' . rH -/-k :· fH ý rn Γ“Ι .H rH H
1 PO o O .o.· · 7 O o/ o O
m » 1 ry . 1 -- i. - . 1·- ····.·.··· 1 >:
;; 1CV trv VOv· .· ; in ·; ATV ; < ĽX
·*' ·* -< «·.·<. ·» : Λ'>- «*- J · 7 . »k' ·· ... ·» .'
CM CJ CJ cví 7 cj - N Cví / CJ .. cj
r 'X s ; X /' G ·. ..I—. .- T, >χ.. -r ·/ £ Ip · ..-x-· x. . ·-
1 i 1 J y: ;.>·»,·- '...·· I - 1 1 . > 1 ;
-4- . -4- . .-J-/.·: .-4-. ·. -.-4--;' '-4- T
x 7' /Ky /: Ä.//' < X /·-' Λ x >7'' -, K7 - - K - -h- 0« /.X . --
; 07 .. C7 ’· ·.'· 07 • Γ7 . // 07 : ; · 07 - - 07 07 - 07
X -- < W a : X X x .· ···. X . Ä . ' X ,
O 7 •\O ··· o O O O .· o.; - O ··..:· P
pokračovaní ek·
CJ
o
7 ' ’·· ’ 07 •-O -/:/7>
1 -CJ.
' -rj- - ·. > - o L
X ; cj i C j ? 1 s
-’-'r/ vo a . .· - . ^X·' 'ľ- -sJ- ..-. . 1
O·.··.·---..· O- - · Cl / x -y. O
07 07 ·;. /./- tc VO a - : vo ty
·.. z-\ ' .- »—>». - 07 . .'> n ;·'·.·' i O O · x-'
•CJ OJ y cj CJ ?K- .··;· o · : -. - i ,r. ’ 07
X ./ X 7 x : ' CJ X.-.- O 1 ' - i '7 X , . X -.
O o / O x o i · - : x - /- Z— ·· 1 ·-' , vo
; ,- o , ... *»x.··.· -ŕO · · O : -«ŕ O
' 1 P' /l-' / ?/Γ y 1 O· · CJ ; x-x '. >>· /z ·; 1
Ó O : O : 1 o O- .- CJ
:1--.---1 > : 1 .- x -.- - .1 ·-- ·' /M*. - y' 7 J. : -f 07 ' O :
• -4-/- -.· m- ' :··Γ'Ζ ------d- ~a on :a y / X 7/ >,a ó - X /
X X x Cl : ;- X .VJO vo · --- CJ vo cj 1
vo vo vo · : VO o CJ ; O · O X; CJ
o o o ux O / •y i / x t -y trv 1 . O * -.
1 1 . 1 X ; - 1 ···. X o x . X x ·.· x .
x X x vo X . 1 Λ-' 1 . VO; 1 1 1
I I 1 O t ’ -4- i ,·· .-4- -: - o -, -4- X 4-
-j- ' -J- .
>o '3 · I-I XO 'N <0 σν lŕ\ ux
O vo
H vo
CJ vo
VO
-síVO m
vo
Ό vo vo άκ...
';7 o ; V/.' : ttJ CO '' -P -r-L· :
O
- I—1 , P. · Q)
P
-d)··
G.;
O +J +->
- co ·ϊ.
'T3 .7·' ' CO j C/3>n-í ?co i o .· N ω;
f CO ··.·. Ή r P •;xu :-:s o; í N j rl
CM (H
H ·· Έ pokračovanie
KÍ '3 · r-l X) N
m CVi . m c—
.. ·» .·' ·· ·* - * 1
CM 03 / <- c\
σ» .'··· ·Ά CM
i r·1 r-l IA
: : σ>
CO CO O
Ό - Ό Τ3 :
«J : - co.·' íi
CD O O m
XO CM X3 xo
N ..•ľ »-rt :·· ►—t ·· N N
- 113 σν
M o
o.
co <0 w O
Ή 5,· · •H : ·Η •rl
O O O 7 O
CM CM ·;.·. .-M
►z HM - •: ►*-· . · ľ E X '
AD • VO r ·;.· vo.. Ό
O . • o ·' 1 o C:'.: O .' I
m 1 m 1 m 1 m
E * ' E H- HW E
O O O - O -
O . o. o . O
; i ;· 1 . í ' I /
CM cm '•CM. CM
• ·* · ··'.·» ,· ..
H rH.* 1 ' rí (H ·
O o O . o.
1 i 1 ·...·,·.. <·; I ·.·
la ·;. •-'Λ CA . . - .·../·/ tA
• ·» - · ·...·. Λ 7 ' , Λ ’ r*
CM '· CM ' CJ ·' ľf·' C)
E E.; E E·
g .. E .-··. ·. E Λ ' s ·;
1 1 1 i
M- ·,. M- ·.· '. 'Φ .
E ; E / - >—· . . h~< .: É. '
m m m ... f. yfrn
W E • · • , ·. Μ-» .z··· E
O O O O
*· S’·:/ ··',·
1
o
CM P m ·’.'
E •o
O z— í>> · x; e
m •rl O
E ».·,·· · . ’C
O 1 \
- Π r-í -
: E'' n
-o ' Z-Μ.’ - H C :m
.CM CM | o >r^
E Ä • z-' · P f CM
O - O . . M· 2 ·.· E
1 -· V-Z '· E O
o J AD O ..' ·ηζ· .
1 O - O N r 1
, M- ..·.· 1 .··.·; i > c · •'O..·
E m E 0,
Ό .: 1 &
O . IA . ·’ .< /. P ; · f
··· 1 • E : N 11
É :;·,·<·.· • VO : 1 -H i
1 •M- O < A·'1
CO ov
14
P r í,.k 1 a d 5 8
Zmes 4,1 dielu 1-(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu, 4,4 dielu cis/-N-ŕ3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidu, 3,8. dielu uhličitanu. sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 160 dielov g 4-metyl-2-pentanónu sa za miešania zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu, čím sa získa 4,2 dielu /výťažok 57 %/ cis-N-{l -[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-piperídinyl}benzamidu s teplotou topenia 130,5 °C /zlúčenina č. 72/,
Obdobným postupom sa za použitie ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripraví aj:
!· ,;?< ··.-.· í 1
* . .·.·_ · t ςΤ - · ’ 4'. V r-4
O
i . i * tí
-K···’·? ί'.?;/· Ό '
'·?·'<·.1 n. V /-'í v·'/ Ό
ľ. ·. . ·. - ··· •H
I
ý·. '· ·'}= ' *·' •H
l ·. · · ·.: ·- ľ ·.' . : \ »ľ V tí C -
. Φ X»
' [Ň. -'4 J
c em?/
H -
·. · ... . 1 . . . 4 S · I
O
/ K
o
. J 1 -
♦ · ··/· ·- ,/·· <4
N .· JÍ··/..· ··· 1
> ‘ o m ŕt'-'
: / Ό AJ
• · ·.· í : ; ΡΓΕ ...
•, ľ · - · .. · 1 XJ o
r; ». ·* ; ·. : .· ;·, · •H · Ό ' 1 ' 1 ·. n H
) ' ; ’' ť · *' • * · . ♦ ·; · · : r 4 1 :
j * · Ϊ XJ Ý >*-·Η
i : ·’ . , j
» -. f“( XJ .ΐ N ct
. .<··.·..- H ... . . r-l· .ľ.·.
O o
tí tí
3
Ό
•H >· . ·.:
é Θ-
•H ·Η ·-·.
tí tí
C G
a> . fl) ,
X5 £3
l - J
E E
H H
1 1
o - O '
m s X
o o . ·. ·; Γ
• CM 1 I - L :
·.- E AJ AJ
O 1 1 ./
.·.·. ·»-» o m '..'••o'·'
·.·! ,χ-*. · ·.··· tí - .·
Of Ό / · Γ4 'o
-IM. í,' P:. · E -y pť ;< pc
·- JS .O X O <
K •h •rl ·- • .’·
? ΛΟ Ό : ·/ 1 -?·' Ό ? /Í I
o .. t - ; x'» ··; 1· ·. > z**
·.; i ; Dri ; ‘n: · M ;
- «.>»;· v* ,
1 AJ 1 04 ··-; 1 :
xt .^z r4 . - r4
ir\ : vo t- c- b i - , r-t
O'.' .«'•ί··.'·'··'·':·',·'·'-·,.·..
<5.'. ·· '',·-.· ·· ' x» ..·· ·/'/ · :·.
«Η · ; ·'.; -.· :-..tá '-ľ •rl '. ..,
Íí £3
J3 i .
ÍS
H
I o
K
ŕ*5 o ·.··..
-P- ·.·?:: j. ·'
Φ ·
L 6 ·: ..-:/1 'M-
r-4 O · AJ /
ŕt :: . : ::· .·
G fsj : n :
:. C .. p»-. E tX3 ,·-.
H x; í o -- y o-··
-.«3. ...<· 1 './.
•<J. O· 1
*H·-
a ' .Γ' ' •ri·' .'M n ·
tí ľ· - .· > y. tv
1 «'AJ: 1 »>* ►*-· .
CJ M·:·.'/'. o
r- ' fó ' σ»
r- y ty . ./ c—
Λ: ?.
kračovanie
...o /.o .
.·: to ra . ·; -p -h . o C r*4 Φ Ct Ct'·· ,< Φ O 4-> -P \
: CO . ;
Ό ·· CO ' '· ;
;X0 o; ? (sl «
Ph to h '·. ·. ·Η · hĺb
-C S ' .;! o .•.n ·Η
Jt <· i :
.•.PS;
H
PS
XJ 'to · rH XJ k -116. ·*
CO
OJ
Ή.
M
VO o
OJ
ITS trs ot trs,
».
. 04
Oj rH
Ol os
H ol
-· M ·' - ·-, »» • H;
‘ o~:<7v rH H
M· xt ·,
OJ
to to cs O to to e
*O Ό OJ . Ό O„ Ό
to . to to K to to ~ ’ to
to : « ..· to O CO a to
Xtí OJ . Xfl OJ OJ Ol .- ·, XS ,·.; XSJ
N N M X rs N M ; «
« •rl
CJ to •rl
O
I
H
O
I
ITS «*
OJ
Ä
S l
•sf·.
W
O
Λ
V trs
I . *4.
' O · to • to « -' · W -«
•rl •rl •rl •rl •rl •rt
O O o‘ O O O
OJ OJ OJ OJ > 04 OJ
w W tu < r-· -. ;· r< Ä W
..vo . to vo VO VO VD
o o O O O O
1 :.'· ·.'.·.·. J ...- ' J .:···· . 1 1 1
rH H ·;' H ' H H H’·
O ' O ? . / O ' o O : O
J ·''·'· ' 1 b J '.·» ';· 1 ···;·.·' J
IÍS ' trs ·:.-. . ir\. í trs .trs. .. trs
·'. »- • ** ·' M » '·'. ·».· -»
OJ OJ OJ ' 04 OJ '. ' OJ
s Ä B · jC ,:S '.'. ·'. W-
ŕ-4 G • ·.
1 f » . r ? 1 ; J
·. -4- .xt. -.-4- • ..«Φ. · .'·'.. xf
• ·» «* · '·.' «* í;*
O
n : Ä ·. O šl··' ' OJ< · Ol '; W vo OH , o-> .· Ä OJ Q W · ' í vo OJ o . m . . tc í o I OJ m '-.? W O-.·-·’;,. i ojj;.··'.-'·;· P N rn -. .· hH v < · o ' 3 | h-h ,:/Ol'..- < m w o 1 04 . m « .í-v o -~c Γ.:,·ίϊ Ot·/-? m o hr·'. OJ
κ: ' w'' ·; 'X'·-/ ''W/·.. K - W;
m ^:::ť ΟΊ · j·.·'· m ‘ľ n : n
«-Μ . CC ' .U?' JU .·: ·· ·.. K ..-·.. w-» >M .’· ·Τ W
o . O'..'<·.' o O. O Λ O o w
l· OJ
·. tr*.
W.
O
I :
o
O .'I g:; •1 ' n Ä '
Ό O : t
OJ
H
O
I vo w
CM
f q
-..,''..-43
j
. r: .Ä
04. .·::;’ H
tC Λ ·· · · 1
o. ..ľh-ío ......
Ol ••••/x
teh o ··. m
o ...:?. 1. -·
» ; OJ OJ
o . C: 1 ·.'·. Ä
o O...· O
1 ._·.. .· .· m ...sx ·.-
S h Ό 1
F; . .·· -.· 'v'r’l'r'
» :';? ja h
Γ9 «rl :
w* ►M OJ
VO 1 · rH ·
o - ··:·.··· Γ» U1
1 / ·». H
04 OJ o
H I m
O H . O
' > ' o «o
vo » -rl
a* u\ Θ -
Ol .H
I rH
O .
’ « ffl Ό •H :;
ä •rl
N
C
Φ
X.
i
S
I o
K o
I
OJ
I
O xí* ··· f-t θ' ’·.
nto : oj >,?Ä . Ä O •rl «—· Ό I
·.· I <7 ·:.·..
<n h . *
OJ I - H
OJ frt :
KM :
V w
o
II w
o
I xf ?£ vo
O .'.·'' I
H .'.
O .
I
Γ0 .·.
Ol
OJ
R o
a o
t n w
vo
O
I
OJ m
; «<··' . O -h o r·
'. I 'ť
SO ;
·».OJ
W
OJ «
o : V—*·
I g
o
W vo o
I ; OJ rH
·. o t' ·'.·:
vo ·»
Ol x I
Ή:
: O
N a
ό •rl
N q
to J3
W H I
O x
- o
I
OJ »
o «a · oj £
2
Ό I ;
·· ι -O . m H oi
H
CY
;kO &
7 ό -. 1 VO O
1 ·· H i:
H ' ; O .. . rH
O --77 '7 1 - . O
1 LO 1
LO ·» LO
' ·» - OJ «b
Ol Ol
*T* 7 g .
1 -d- í
M-
v.· ··
CJ es
O ro x n 'C y ;k·
a 7-oj, a . wM
U 3 o O.
t 7 , VO · 1 r
OJ. O OJ OJ
a 7 a a
H n 1*
a a í—í ►—-t
o / o o
Φ •H · 3 ’ CO >· O :>o £ o r->
Wi
v.·’ V k · ·“’ ··:·»«. ·.. · · : 'ľs-.v’·'·;·'.
<;VXV >o '3 · ' r-1 XJ M
•/λ'·-'· / V·.': :: .
Ó ·. S—< OJ 7777 //- 77- ol /:/7- - ; -. -777' 77/777. 7 777. :.7-7/-: -- ?a ' -7-7.7', <-;777 77-7/-7/.7-.7:7-. 7/0 ’ 7 1 7/7,.--.-// 7 : ,/ 77 77/7/777777..: -.---777 . · <^> . 7.-- . ·..··. ·· -/.-:--.-.7:.-:.- -.:-.7 ' 7.
o ' .... ' - 1 Q - 1 m - , 7··.· ...··.:··· · . -·. . .·· ··' .y..: ·· ..... :! ; . j ý ·μ -··-/. : · W A
. ,·.·: I -, 7 T) . 7-77/ OJ . 777- K o : ·.'-. 77.:/-7.-7:--.77777^7.:-- - 1 , /- :/--7--/- 777/.7./,../ 7-/.-
a ·..·' 7.7.0 Λ··.· -. O ·... ·
77 VO :.77-.- I ,, 1 7-..7---- . - 7 , — . 7: ,
7 0 Ol -.·· •; z-s -·η··· .·'.·· . · -· ; :
o · ·;.··· a .7 7-' m .7.7,7.-.- • ·«...
o 7 O a 7,77.7777 ’ ; ·. 7
7 077 7---7-3 .-00/7.- - ·.·:;
: m· -
O ! 17/ . ·» .
Pm
I : '
K vo
O
Λ
I
M
CM
CO σν
18
Príklad 59 ''''''i'V,·/''.
Zmes 2,8 dielu hydrochloridu 3-(chlórmetyl)pyridínu,
4,7 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-pipe-7 ridinyl)benzamidu, 5,3 dielu uhličitanu sodného a 68 dielov N,N-diemtylformamidu sa mieša 5 hodín pri teplote približne, 60 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa odparí. Tuhý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi' tri-, chlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla.' Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvy-/. šok sa nechá vykryštalizovať z etanolu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 3,84 dielu /výťažok
64,2 %/ cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[3-metoxy-1-(3-pyfidinylmetyl)-4-piperidinyl] bezamidu s teplotou topenia 188,9 °C /zlúčenina č. 91/.
Obdobným postupom za použitia ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín sa pripraví aj:
ο
..ο .·. © : ά '· Ρ -Η ./ ,Ο tí r—4 Q) tí a a • φ o +-> P \ · ·.· ,·
CC tí tí'
Ό
CO' wva >co o tí M
CO ‘ .:.· P -. / 'tí tí .tí: ' XD ' tí Θ ·, O ' I
N
·. · -rl ·. ..
Pm <
CM pá rA ftí >o · '3 XJ r-Í N ľ -'ľ. '.V” '.'.tí' -*
• ί -’·.; u .4« í<ŕ-· -tí tí·:· '’;tí:tí 'Ítí..títí
/tí·./ ?- f · ' ' •tí;.'..-· ' .v ·.
í -J 1 9 -
VO CM vb CM vo VO co .·.·· t-. IA
·,. ·* · « - «· * , »»· •M λ · · ·» .· «m
H : CO σ> rA; CM vo tí •H ···· CO b- VO
O> b--.:. •Φ·.' CO. b~ «ŕ·.'/ tí . - vo ;· n .· ,· :·: Cv -···· ov
rA tí rA..·, rA rA ' rA ... CM · rA,.·.·. rA ·
'·./. 'Af·'..' a © © © a © © © ©
Ό Ό Ό X ·: x X Ό P T3
a © © © © 05 © © ©
o © © © © © / - © © © O
X3 XS . ; XS XSJ, xS X3 tí· . X2J v© X8 CM
to N tí tí . N N tí tí. tí X
O © tí:'f/tí/títí © -
tí C ©
ra © © © O © © © Q ' ©
P P< tí P .· ,: ·>Α •rl •H P P< •rl
O P P O CJ O U K CJ P ' / ;;.’/··«’ηΓ·..’. CJ
' '/'.·· CM '··, .cm ;'· ' CM .·. CM - · - J · CM tí;:/;./ CM
- '-.· Ä tí • X Hr· >—I ' * X ' X X
'tí' ·: · VO . vo . VO ' .·. vo vo VO
O o o O O O .
1 tí J -tí 1 .·.· 1' 1 1
rA rA P P ·.· P .·;·: rA
O 1 O 1 o l o 1 ? O 1
IA ia irv m .. lí\ IA
. «fc ' A • > Λ
04 CM CM tí CM CM ·: CVJ
Hr* SC ·· se
S g ·... B B 1 1
: 1 1 '.·'> I 1
• ;· Φ? tí : · -φ. -Φ
.V ·* ·· •fc «fc ·*ζ ·. ’ Ä ’ :· «fc - ·* *
d o otí . O tí O o
m tí:···. m :··.. <n ; •tí· · m : m - m
IA .IA ...· lA X : • x . K...·.-;.· tí: X ‘ X ΙΛ X
Ä i x tí X. · Otí o · Ό o o X o
·. vo VO vo - 1 1 t i .·; 1 VO 1
.o . o O CM CM CM . CM CM O CM
W x X. ’ x · X .w ';X W w W
m m /·/,’/ m ' m .m . m m m m
?«'· w X »—A ►M :'«/ HH . HM - · tí'. X K X X
O./ o q ;:tí P •p títítí; O o o
• ·-' ' 1 tí
•rl .
•rl .
7 1 i Pi
rA rA
tí;/·.;;··/'·: a
rA O S Φ , - ' - ©
.· tí tí «Η . m 1
.tí :: © Z^fc ·' z~k' .·: CM
H ιΉ CM >' ·».:
m . 7 m tí·- ri : m O ŕ» X
Z“X ·. Z—s z—* · ZX .· tí!; ...' 1 O . \
tí CM CM CM CM ·’ •rl f-A : • O ·
/, X:' W, K x tí- X- tíl.· -i ,... - ... ..-. ,·:· 1 ···<· N ·
·,·' o ; O : o o ·.:· +-> m tí 'tí .-'P CM X /tí . ©.-
' ' . .· vz.'· v_z ;. Φ 1 ; L. ..tí o X o ; ·< tí©
' 1 '· ' 1 ' 1 ./· tí 1 ··. tí.': S '· •'•tí· 'tí 'Ptí-tí O i ·/; P J rH
o o O tí o . ·· i r-í ;· ' -Φ tí'. •' tí © ···.···' “ t CM /8' ' ^X'·:
-o p o o ' X K : tí·/: Ό Φ -m ’ & -P/?·
tí- 1 . T , 1·.. í . C,. . ..VO ..··· . P tí·.. . x Φ., >>' : Φ *ií: ď**
· .^ '· -Φ' '.'φ. ' -ví- P · o .·;;·': .títí S /tí VO P R/<
X x tC ;x : . 1 • ·Η ·· O vo φ ; A-fc··-'-'
VO VO . VO vo - P Pm tí 1 . 1 O ?/ 0 '-· _j t’·’
O O O o ·?·' Pi ' 1 .· • taň p m tí J /-.tí· 1 tí CM / M *
1 1 1 1 .· ;>> : Φ P . . H >. //PM tí Pm N b-' tí,. ·' ’
: Pm Pm Pm Pm Pm H_Z P>> . --- -A ·-:·,, O 1 ·.;.
) 1 1 I 1 · 1 £ tí1'· I · · Φ .' . ·. ’.
/.«Φ. -Φ Φ Φ CM © ..· -φ ;· b tím ' X-z XzT '
O P
CVJ r? Φ ia VO t- CO q o
- 120 .k ô ľ.
: o.
< co čo' - A -H A-'· O β -¾ t—| 'Φ ·;.· a o.
·. CD O : -P -P ' ?:C0 . .
O
CO .’· rav-f XD o . ŕ . tSJ 'W
CO •H P XD ; Θ O : N
ti P cm c-:
H tí
XJ 'P * r-l >G N
VO ·*'·*’ CM . ' m . r-í ;; ir\ 00'. VO vo UA
H ”·. • ·» .. ' ' ·* O. Λ ' H
uá '7 ί· Λ: cj - O p ŕ> o - r-l ' CM
O ... · ia : H. ?. Γ**·. . n.··.·.. CO n
r~1 ··.: i ; rl 1—1 :' • ·. rH · í~i rH H H . r-l
CO ... a .. '..<· C...P·· .’.lt ' r<
. c •G . -· . -; ό p P. .· XD , r» < · • .·, - '. XO
ra . co. > ra..··' P.O B ·:. O φ ·' . Ó
CO Β..'?.' o- .·: n ·. n · ra. PO PP . O. to
XÓ?:: ' X - *'7' '' '' cm XD ·' ' X3·. . XO..'·: . CM . CM . xe
N? C?-· K N '· «-r-l ►M ’ ·'n ?> N.. .·; < , N wp. ' a .· N
Cl : '. G 01 ·. \·' U '' Cl ' . ra ., O p- m . ra
•rl ·Η ·Η •rl . . -rl. · •rl ' . «rl •rl. ' •H •rl
Q O O ’ P . - G , o - O - o . ..· G . O
CJ a CM ► »-t •Λ! rvi C J ’Ή CJ CJ C4 CJ tlj ·— . h-'
VO ”vo Ίο ’To *”vO ho VO vC U vo
O 1 r-l O 1 O 1 O 1 r-l o f O 1 C3 « O o 1 1 G 1
I r-l 1 rH 1 rH J r-l 1 H I l rH rH 1 rH
O O o O cy O C3 Ϊ O
1 1 1 1 1 1 1 1
UA UA ĽA UA ΛΤλ 'JA UA ľa en UA
’·· ·*. ’·* . ·* ** •t . ·» H . z> ' ' ' r· «·'
. CJ ·.' C J ' '. CM. CM . -· CM. f M / ... AM ... :·.’· JM .CM
!§ • ^-4 ’ a r g. č ý • S.;. ‘ SC - ; • r-» · ' /S-, ·· · S . 2: ' úľ
: i . 1 <-·; T T 1 .<· 1 1 1 » T
Vt- · •ŕ· : -T- .·'·· <- · · · Ί- •T-
r* · H . ··*». ·« M ** •k • ·» »·
O ''.· O o o . O o c o o o
n n n n ň n n. n n n
V-Z 1—. • hr· a a' ►—< ► M ►H »-*·« · Pr- ’ -r CG : e-f
O o o o O o . b b o b
M· 1 1 1 :: 1 ..· 1 ·. .-.i :'-·: i · i ·. 1
CM : · ' C4 CM. CM . /CM CJ ? : Γ4 . . CM . . <M . CM '
'K;ľ ..,;·.' a ►p' :·· ·.· a ' • Η-» ··.' ►M ·. *—< . JP : á ’ a' ‘
n '.· p .Η ; -Ϊγπ en n UA n n ?·.· - c n
>1 P < - - cc ►h ; »7· ·-·. • a -.a ;?ο.ϊ>.'·;ο..· ·· P-··
b ··'·· p P: o/: b C J o P *; »-r* ';·. HM · . P· ··· b
· ;· ·; ’ r ·
·.·\
·*i p ' ·. C4 . Η .
·. C • en . * . . .·
,·Η , ·. Z-X č .n·· ?· 1 ;·
,Ό .·, ’ · ·:· J ‘ · C J a-' ; Ϋ ' i
.•rl '.·’’ • «Τ*' ' • >—t .V·'·' CA o 1
fx o Z-v —z ... h ô
-.>>·.· : OJ • ' ^Z. -,? r j •.. . ······ ·. .· a . ' ·.·. O o
’ O. z—» X-*. ‘ 1 . · · -r r-l Ή .v G < ·. . « .'. 1
x .. CJ : 04* z—·x ·;.·· b ... : G ' Ci .-.·
►H ►H x p P a ' ' +J . • ·. .μ, ·.··.- •-X.' .· a ►-H
1 O ·?: o. k u Ύ ·. <D' ..· Φ· ' O · -H vo
CM '. • A—> · ΐ·: cj E,; ε\· . I ·. E . O
P i—1 1 /ί- .' 1 -:/- ľ <xi o .. r-l; (—J ;'· • CM 3 : *rl 1 ·
H >> ο o : .’ z—\ y m .··· >3 :· >>'<· z^ ..',· ·.. | a
X -P » 1 ' »τ- • 1 -:p. C . -..-C ?; •T·:?a ' i ·.
' O ? Φ Ί .'t·. 'a' ··.. . ·Η ♦H • a~ h . . -M-
N ' E a tí ;· VO ·:. a·· Lxo · ... ... VO 1 : .'. z ‘
ra vo vo vo •rl '•H o m n .·; i ··
Ό •'S ' *rl . r-l O O T ··· O P: K : k · -' | K . CM ;
1 1 a 1 ··'. >> • >> pq CM O . .. H
.-•e ·· >> ä a 1 < a. ... . a /.'•.P*. -.· i - a ···.» cm a
•rl 1 1 1 . ;·φ· • 1 .'· 1 1 M- O irv a 1 ·
e— 'Τ’ . ·Μ- ' 'M' '· CM CM O 'T·
CM m Ί- UA VO Γ- CO Ov O •H
O o Ο O O o Q O H r-Í
φ . ·Η
C ω ' > ο ΧΟ . ω ρ
Λ: ' ο CL
• © © ; Ό .
.-P ·Η '. .··> .- VO .
O β ·. vo - CM ; 00 . c— - rH ΓΊ in · d . . cH.
r-l Φ CL CL 1 ·
- r-l n vo CO CJ ' in . ··. t-A in ..vo '
ύφ O <·- A.Aľ'AACC>A co CO m H ;n , H rs
-P -P AAA'AAA H » -- r-l.-·· CM ·: rd . H .- CM . :·.· CO
;.···· ?.';? ·’···:· *· • w.
>Ä'' 5 t- ’ ·*·,·?-·./ /·' :. ·'>’ - ,'r ··.· H
©
Ό t .;;A:-A A C σ C Cv C; .. -. CA.
© Ό 73 <□ ‘O • rn . -..73 ' -.73
WPH : Í;A?©P <33 © © < © : ···*< rA» . cg :
KO O ra ra ra H ra ť*» . - Á V j · .·’· ·.: Oj . o.
ln w a ’. xo xc '3 o K3- · . xc . : .© . xa CM
p N M N • ►— ' ►“· M .·.· N -· .A N? - N . •>.‘.·’ x
::© ;·Η - Ρ ;χυ ?θ -.-.ο •Η . 0S'· |—t '·'
A.Cá· >Ο · 'P · rH χυ w
u, 1 ·. ra'- • Q ' - /·. ra ·.· ra ; ó · ' '•v to :· ·. ra - · 03 ' w
•P ·; -H -.'·' -.'•H ·..· -ri · ’· Ή ·. •·Λ· •H .. ’H •H . Ή
o - · . o .'. O ?. O A 7 0 ? • O . P · ·. o : o
• d .X
O
OJ CM CM CM ’CM CM CM
A ľC 1*1 C- r— 1
vo 'vo 'vo r. VO *0 VO Άο d
O c? o O - O CO 0 o »-»-4
1 1 1 j . 1 1 1 1 0
rK r-i H Γ-5 • l-i r~i r-l rP 0
O | O | O 1 J O . . CO 1 0 1 O 1 CO 1 m
’-X in 1 m 1. m 1 m u\ 1 .m .
. . · r\ ;. ..' ·* :. r· •s :· I L l Λ - rs 4¾
m ' CM » w 3^ OJ. CM CJ ACJ OJ
'.a:.': s. . .,-XÍ ·,. •K - ŕ“·* · . - . ŕľi . K eb
i .· á 1 ·. r,.; Ύ : - 5j- · 1 t 1 1
·· 55- ... - ró- .··. • rr- - - •M xb
•s r» · rs . 0 rs rs rs
A O A O O o o O 0 0 0
. d..· .;- d pr, rn ΓΌ m n n d
A X ». ♦—* • . »-±-1 ►«M W- • ►—í Uc, K-
AQA. Q ? o o . ·» < ' O ϋ f x • -.T* Q 0
. 1 - i 1 :· ·’ t 1 : ľ.A·- í . 1 1
;ACMA- CM w - - CM -CM CM CM
Ä. Α- ..x K . Íi3 ;a; . ' *ΊΤ·' . í—» ' »—M · .»^4 - · • - »·“<, A K ►T* ’ ..
ν. .A. ·;/; 6?-·;
d A A ’ci n m ; ·;ρ*ι ·.*/ ~j : m ; -A- d d
W -.-:-- . to· ·· Ä ľ· · Kr ť · tc A -W* . • · r-M ·.· Ui - v—< - 1—1 -
O O O o ' i.O 0 O . O' O
.4vO υ
aj CC o .
I o
μ •d. cc
VO,
O
I to ' d
OJ w
v é
x
c.
. ·Η. Ό I o
o
CM
·. I
CM
CM d
o
O A - ·-' d : d . : λ Ά ..: vM · · 1
1 - A rr-. - rH Λ . - r·’ · • O··
: A. CM . .' CM .-.- 1 ' o A CM d
d ;;x . >. rp. CM , - - O - <-5
äA- A O A • O . . r-5 _j .. 1 ' O ' ' CM
vo. O L Λ- v-< -' •-A 1 -.-V 1 d . 1—1 to. » . -. O- ’ - : n- ’ ' I—* .X - o.-.-
1 -.c'i -A O A AO · ·' VO fi, O . . *—r
d ►-4 . 1—· -.·. 1 A . - -b1. A- f . •ST.- . CJ W /-. ..O .s A- ?’ f V’ X**s - O 2 - 1 0
0 to 7 :- K .A ;· 0 7 ·.· Cm x .. <M >—i -. ď 1
1 - - . vo: VO Γ V_r- - -1 ..? 1—1 .; HH ‘ H-4 - O -w ' w
CM • O .' ?. O A 1 -3 V A.w Af>j: 0 -.. . CM .. VO x
: · 1 -A 1 :a AO;.<·- ::'<^·· 1 : • . p'» ’ O CM vo
H - d A CM | L/. A- 1 -M- A 1 -A in 1 O O
O Pm l / 0 in -- CM 1 O W Pm OJ
< 1 ·.. . O : · to ' K A -a d vo 1 X Cm
-b A | - y 1 vo CM · © W O M- O 1
V^r · , .m •5f . O \ r-l O . X-X v-x W
d in vo 00 σν O rK
H _1 H t—1 1 r4 H rK ι—1 CM CM
22
Príklad 6 0
Zmes 7,6 dielu N-(dihydro-3,3-difenyl-2(3H)-furanylidén)N-metylmetánamóniumbromidu,. 4,7 dielu cis-N-(3-metox,y-4-piperidinyl)benzamidu, 3,8 dielu uhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 240 dielov 4-met,yl-2-pentanónu sa za miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom za použitia odlučovača vody. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miest nosti a premyje vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu za použitia zmesi trichlormetánu a metanolu / 95 : 5 obj./ ako elučného Činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizoval z 2,2'-oxybispropánu. Vzniknutý produkt sa od filtruje a vysuší, čím sa získa 3,5 dielu /výíažok 35 %/ cis4-(benzoylámino) -3-metoxy-N,N-dimetyl-c<,<X-difenyl-1 -piperidinbutánu Š teplotou topenia 146,6 °C /zlúčenina č. 122/.
Obdobným postupom sa pripraví aj:
trans-4- (benzoylámino )-3-h.ydroxy-N,N-diemtyl-o'-,a'-difenyl-1 piperidínbutánamid s teplotou topenia 178,4 °C,/zlúčenina č. 123/, trans-4-(baEo.ylamino') -3-metoxy-N, N-diemtyl-o(,o(-dif enyl-1 -piperidínbutánamid (E )-2-buténdioát /1 : 1 / s teplotou topenia 163,4 °C /zlúčenina Č. 124/, cis-4- (benzoylámino) -3-h,ydrox.y-N,N-dimet.yl-o(,o<-difenyl-1 -piperidínbutánamid etándioát /1 : 1/ s teplotou topenia 209,9 °C /zlúčenina č. 125/, trans-4- (benzoylámino)-3-tnetoxy-N,N,'T-trimetyl-o<-,ob-difenyl1-piperidínbutánamid s teplotou topenia 196,1 °C /zlúčenina č. 126/,
123 trans- 4-(benzoylamino)-3-hydroxy-N,N-}v-trimet.yl-/.>o<-difenyl1-piperidínbutánamid s teplotou topenia 176,7 °C /zlúčenina č. 127/, cis-4- (benzoylamino) -3-hydroxy-N,N,^-trimetyl-p{,g-difenyl-1 piperidínbutánamid s teplotou topenia 198,5 °C /zlúčenina č. 1 28/ , cis- 4- [/4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoyl)aminoJ-3-hydroxyN,N,)f'-trimetyl-oí,<X-dif;enyl-1-piperidínbutánamid s teplotou topenia 223,4 °C /zlúčenina č. 129/ a cis-4- E(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzo,yl) amino}-3-metoxy-N,Ndimetyl-oi,</-difenyl-1 -piperidínbutánam:idmonoh.ydráť s teplotou topenia 128,8 °C /zlúčenina č. 130/.
Príklad 61
Zmes 11 dielov 1-(4-fluórbenzoyl) aziridínu, 6,28 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 45 dielov benzénu a 20 dielov metanolu sa za miešania zohrieva 6 hodín ppd spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné Činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu, čím sa získa 5,09 dielu cis- ,4-amino-5-chlór-N-{l -?r2C(4-fluórbenzoyl) aminojetyl} -3-metoxy-4-piperidinyl} -2-metoxybenzamidu s teplotou topenie 208,7 °C /zlúčenina č. 131/.
24
Príklad 62 ........... .
Zmes 2,73 dielu o<-(4-fluórfenyl)oxiránetanolu, 3,3 dielu cis-N-(3-h.ydroxy-4-piperidinyl)benzaaidu a 80 dielov etanolu sa za miešania zohrieva 4 hodiny pod spStným chldičom. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi tŕichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla.
Zachytia sa čisté frakcie a elučné Činidlo sa odparí. Polotuhý zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu, čím sa získa 4,5 dielu /výťažok 74,5 %/ cís-N-{1-Í4-(4-fluórfenyl)
2,4-dihydroxybutyl-3-hydroxy-4-piperidin,y ljbenzamidu s teplotou topenia 172,1 °C /zlúčenina č. 132/.
Obdobným · postupom sä' pripraví áj':
**>; 5** -.....liv ' ;-Λ’£
-126 iďd ' d
co ω . d
-Ρ ·Η ’ ' 00 c-d
ο c;: Λ . ;· Ä . **
r-1 07 , σν VO . C—
ο; α·- ·/; r- ' .·*·.··. ···. O '.·.
QJ Ο · rd . H
.-ρ -ρ :·
O
. 04
rc O
'V .'d. - N
Ό .-J' t ..
Ό. > 01 Ä
to · ····> .. 03 :: c· CM
«ν-1 .·:'· ΧΟ O \
ΧΟ Ο : ;· ν o r. rd
Ν ω ω
. ·Η ·\· Λ : · , C· . 0)
ô··/-;.' fl •H . ··. ·Η • ·η
, ' < XD ý . : •'c,\ ... O O
S ΟΝ •Η pokračovanie
- 127 Príklad 63
Zmes 3,8 dielu 3-(2-chlóretyl)-2-U H) j 4 (3H)-chinaz'olindiónu, 4,7 dielu cis-4 amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4piperidinyl)benzamidu, 1,7 dielu hydrogénuhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 160 dielov 4-metyl-2-pentánónu sa za miešania zohrieva 24 hodín pod spStným chladičom.; KU reakčnej zmesi sa pridá voda, vylúčený produkt sa odfiltruje a nechá kryštalizovať z Ν,Ν-dimetylformamidu a malého množ7 stva vody, čím sa získa 3,3 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-f 1 [2-(1 ,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H )-chinazolinyl)etylj-3-metoxy4-piperidinyl] -2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 270,8 °C /zlúčenina č. 142/.
Obdobným postupom sa pripraví aj:
monohydrát cis-4-amino-5-chlór-N- {i - [4- (,4-fluór-2-hydroxyfenyl)-4-oxobutylJ -3-metox.y-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 165,7 °C /zlúčenina č. 143/·
P r í k 1 a d 6 4 i s?
f
4,7 dielu cis_-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy -4- / piperidinyl)benzamidu sa rozpustí v 160 dieloch 2-propanónu.
Potom sa postupne pridá 3,2 dielu ,.(2-pyrazinyl)metylestfc,ru kyseliny metánsulfónovej s 1,7 dielu hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa za miešania zohrieva 18 hodín pod spStným chladičom, pričom sa do nej zavádza plynný dusík·.
Vylúčený produkt sa odfiltruje a fitrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia ..
28 zmesi trichlórmetánu s metanolu /95 : 5 obj./ avo elučného / činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo saodpa-. rí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovaž dvakrát z acetonitrilu, čím sa získa 1,16 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-Ĺ3metoxy-1-(2-pyrazinylmetyl)-4-piperidinyl] benzamidu s teplo-; tou topenia 203,5 °C /zlúčenina č. 144/.
Príklad 65
K roztoku 40 dielov ci s-N-f 3- (f en.ylmetox.y )-4-piper idinyljbenzamidu v 153 dieloch tetrahydrofuránu sa za miešania pridá 1N roztok hydroxidu sodného. Potom sa pri teplote pod 5 °C prikvapká roztok 15,4 dielu etylesteru kyseliny chlóruhličitej v 58 dieloch tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša áalšie 3 hodiny, pričom sa chladí v ladovom kúpeli na teplotu pod 5 °C. Pridá sa dichlórmetán a vzniknuté vrstvy sa oddelia: od seba. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa suspenduje v 2,2z-OxybisDroDáne. Vzniknutý produkt sa odt filtruje a nechá vykryštalizoval z acetonitrilu. Prvá frak-, cia sa odfiltruje, čím sa získa 30,2 dielu cis-et.ylesteru kyseliny 4-(benzoylamino1-3-(fenylmetoxy)-1 -piperidínkarboxylovej s teplotou topenia 139,2 °C. Materský lúh sa zahustí a vylúčený produkt sa odfiltruje, čím sa získa druhá frakcia 5 dielov cis-et.ylesteru kyseliny 4-( benzoylamino)-3-(fenylmetoxy?-1-piperidínkarboxylovej.
Celkový výlsžok je 35,2 dielu cis-etylesteru kyseliny 4(benzoylamino)-3-(fenylmetoxy)-1 -piperidínkarboxylovej /zlú-, čenina č. 145/, čo zodpovedá vý..ťažkú 70,8 %.
29
Príklad66
K 1 dielu roztoku 2 dielov tiofénu v 40 dieloch etanolu sa pridá 12 dielov 10% roztoku scetaldehydu v tetrahydrofuráne, 6,3 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N- <3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu a 120 dielov metanolu. Zmes sa potom hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti ns)2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % platiny na aktívnom. uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok s suspenduje v zmesi 2,2 '-oxybispropánu a petroléteru. Produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Po odfiltrovaní sa produkt vysuší, čím sa získa prvá frakcia 2 dielov monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N- (1-etyl-3-metoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 130,2 °C. Materský lúh sa zahustí, čím sa získa druhá frakcia 2,89 dielu monohydrátu cis-4-amino-?-chlór-N-fl -etyl-3-metoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 150,5 °C /zlúčenina č. 146/, ktorá sa odfiltruje.
Obdobnýmppostupom sa pripraví aj:
monohydrát cis-4-amino-N- {1 - [4,4-bis (4-fluórfenyl) -1 -metylbutyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-5-chlór-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 121,1 °C /zlúčenina č. 147/, cis-4-amino-5-chlór-N-[i -(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 237,7 °C ./zlúčenina č. 148/, cis-4-amino-5-chlór-N-f1-[2-^cyklohexyloxy)etyl) -3-metoxy4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 110,5 °C /zlúčenina č. 149/ a
130 cis-4-amino-5-chlór-N-[j-(2-furánmetyl)-3-metoxy-4-piperidinyl3-2-metoxybenzacnid s teplotou topenia 192,6 až 195,4 °C /zlúčenina č. 150/.
Príklad 67
K roztoku 4,3 dielu trans-1 -[4,4-bis C4-fluórfen.yl) butyl]-3-metoxy-4-piperidínamínu a 1,27 dielu N,N-dietyletánamínu v 60 dieloch trichlórmetánu sa za miešania pri ,___í teplote pod 5 °C prikvapká roztok 2,88 dielu 3,4,5-trimetoxybenzoylchloridu v 45 dieloch trichlórmetánu. Teplota reakčnej zmesi sa nechá pomaly vystúpiť .na teplotu miestnosti, nato sa v miešaní pokračuje 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí chromstografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa /premení na hydrochlorid v zmesi 2-propanónu a 2-propanolu. Vylúčená soí sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5,27 dielu /výťažok 75,6 %/ monohydrátu monohydrochloridu trans-N-(l-[4,4- bis (4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-3,4,5-trimetoxybenzamidu s·teplotou topenia 135,1 °C /zlúčenina č. 151/.
Obdobným postupom sa za použitia ekvivalentných množstiev východiskových zlúčenín pripraví aj:
I
C ϊ ο
-131 Ο ο
C0 {θ'
-Ρ;·Η Ο £ φ £, £. Φ Ο +J.+J·
; οο 04 ΙΑ νο ιτ\ 00
· ·. ?··'; ' ** ' Λ · • e» • ·* ' Μ Α : Α .·;··* Α
m : C0 Η ; t- .· Η ί ΙΑ -ŕ ·. VO . σ' ··: • κ. ΙΑ
σν·' ιΑ ···· : lí\ y. ω ...-CV ; Η ο ‘ Ο C-.
γ4 Η _Η ; Ή <· Η . Η . I—1 :.·.. - I—( < Η
X ' ' ;ύ
CC .Λ Vi'ÍH?· £5 ... '· Π5' KJ' . ľ £ ' ?-·' «s . <3. . <3 C3 00 <0.·: : Ο
Ό Ό . Ό'· ' Ό <· Ό:/ Ό : Ό'. Ό ...·. : . ν^ζ ; · Ό> 1 Ό
co α ·. η·..'. j 05: ‘7' 35 : ® · , Ο : «5 - η ' j α
ww ο '· θ '. • C3 Ο Ο. / ο . ω ' ? οο ο α ·: : 02
'.® ο ΛΥ.·-··'® ' • XS . .. .; Ηβ .. Ό5 ' xfl ' χο ό5 .· ·. Χ3 . χΰ.. xxs ΐ ,χϋ
ν ω κ Ν · tí CQ-: ; £4 Ν : Ν • Ν
C0 ·Η £ :χυ
S . ο
Ν • Ή;·.
Λ! ·
KJ
Ό · r-|>Q
Ν ,'
C3? ? 03 ' . 03 ; 03 '...Γ·3 . 03 03
£.· • £ · ..£... £ £ £ £
03 α . ' ¢) ; ;-·. β ··· . 0 m ... ' 03 .-.· ω β .' 04 : ' 0Ó
Η -.· £ . •Η ·'. £ £? - ·Η · •Η . £ £ £ Λ £
Ο +J ·’ :’· 4Α·; •Ρ θ ' θ'. ' -Ρ.' ' -Ρ · •Ρ
· τ}· · . —Η
- ►Μ
Μ” . 'VO
».ιή' cc . νο.· Ο . Ä : ΙΑ ·.··-· »—4 VO Ο ΙΓ\ , • »Α-» · · í-i-l VO Ο Ρ3 ΙΓ\ <D. ο·.' h4- V. ιτν ►—* Μ-» ’ . VO ο • Ι-5^ ·. Ο w ιτν · ι .··;. r-\- cm trs Θ .. . · · , *—· *-H · *7· •J J VO 1 o ··; xt·· m . ĽC · O W
K . Κ -·: νο . νο ο ο 1—ι >ν· ..Η-.· • ·ι - V m ‘•Γ* ' ο .
?: 0V CM ·
ΠΎ s .·.·. r'.m· ί£ m
,;.ο κ :. Ο : .
ttí rc Ο < ’·ΙΓΥ· C3 . . ΙΓν Ο . tó . ' W ./.
-·»—* · · ·'
.‘j-Í-4 - ·<· \ ' - ·.·-.
.·, vo .··. VO; ' ../j
ο / ο
ΙΑ
W
VO
ο.
►tí
Ctí /
m m m on
• : * .? z—* .
: 0M oj \ 0\l
·. '. . · ľ’ K ·; ; tc L: w £2
'.', ·· - o y; i O O
·' - .=
·-· ;ί' ' : ►r· · • K K
O;ý ; o : j o o
· OM ; 04 v <M CM
1'—» ý: ’ r—»
.' —. -.- v;' - ..- ::: xr; L 'M-' «é
cm’ .04 : CM CM Ä ' W - W ,K
o ' ' U ''o~ C£ . W ·.'·. : tC ; - K .VO VO - vo vo
o O Q o; o o O O ľO ŕ o O
o o O I I ·. ' 1 ·· I .·' • l.;'; ' · 1 1 1
: iTv UN . IÍN U\ . LTV . ΙΑ , Cm - ; Cm - Cm ή
K W ' fU ' W Ä · ·.· tc J Ä 1 1 : 1 1
OJ CM . CM : VO . VO VO vo • xf': ' ''M .' xf . xŕ.
o O o O u O O . .' sx
(M m •φ irx vo Γ- CO σν O H 04
ΙΛ ux LTV trv ux ΙΑ IA IA VO vo VO
H ι—1 H rH r-f H f—1 *-1 .· H H
pokračovanie
133
Príklad 68
K roztoku 22,5 dielu kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej v 405 dieloch tŕichlórmetánu sa za miešania postup ne prikvapká 11,8 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu a 13 dielov etyl esteru kyseliny chlóruhličitej pri teplote pod 10 °C. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote pod 10 °C, potom sa k nej pri tej istej teplote prikvapká roztok 19,15 dielu cisetylesteru kyseliny 4-azino-3-metoxy-1 -piperidínkarboxylovej v 360 dieloch tŕichlórmetánu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes postupne premyje trikrát vodu, raz 5% roztokom hydroxidu sodného a opäť dvakrát vodou. Organická fáza sa vy suší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi tŕichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 29,3 dielu /výťažok 80 %/ cis-et.ylesteru kyseliny 4-(4-amino-5chlór-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-1-piperidínkarboxylove j ako zvyšok /zlúčenina č. 168/.
Obdobným postupom sa za použitia ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripraví aj:
*··;;; · 7) '· · ·.* * '.
L-.N o o ro ro P -H ' o q .-I <1) q o.
Q) O P P v ro ’ rCJ.· .· ro..·
CO>r—( .XO O
N' W ro •H q
xd : b ··:... o N
CJ tt tt, >ro '3 · i—I >U N
- .j 37
σχ ON CM H CO · UX co : CM UX H
4» ·* Λ *» : ·» ’ ·. «* m ·» ·*
aj xt · r-1 o *4* vo . r-1 , •Φ ΠΊ
o vo CJ :- m c*~ C- o\ O vo O
r-C Cí ; CJ . rH.7 . H · H. . CM H . rM
θ' : ’ / ; 7
cr: tt ,·. G- 7; ©’ .. ro ,‘ C : · ro ·. ro · O
·: cm .•TO •ro Ό · . CJ
CM .07 ··: ro · · rov ;·' z~\ :.·' ; ro , . · -- ro .· ro tt
<~x · ,CJ .·. ro . •. ro '< \ tt 7 ro ,1í: rM - : ro v : m : CJ
tt 7 ►.M - »-U --·. x? .. 'Cj /· '.· O '.V JS.· o xa -r - :N.·.
O ' ; N n ľ.; O/' , n ··;. . w / N ' (2 H
O i—1 , .'-7? cj
O f O
K
ra. ro ro <n ' 77'
q : C V q /
a: · ro o : ro ω o · ···. «'.·’· ro ro
•H · ' q •H •H q q' • q •H X •H ' Ή
O P O ;O JľS P P : . O O . < o .·.·,.
' ČM ;ŕ cj · ·-. *·τ*
VO' vo.:
o - Ό ·<
·. CM CM .· - : 1 » ''cv
r D tt · rH , rj · W
To VO O O vc
o 1 tt O 1 ·. 1 ux 1 ux O 1
cD H m ·*. «s rk
W o O -r* m z-»x O
VO cd 1 n ; i JJ tt : m 1
O W ux w* t-M O VO HH tt ux
I vo vo r?* 1 o o o w
CJ O CM CJ ;.’CJ ' •ľJ 1 . X—z x—*· cv
g' 1 CJ ►r? g 1 .-CM' - g λ.·: tt :;tt .' H O : - ..g M H-· ·· g'
1 o 1 . D, ·; :· 1 .< 1 | ,--./: 1 ; ' 1 1
«st'7 tt SV ., 7 C: .7 -. ux y xr '. xŕ .•ď
•t . . 1 ·» , 1 á. . λ 7·: · . ’ · ** .<·' ·»
o xí- o O ·'·, o C ’.o O
m • · ** ·.·. p-) .m ' m CO CD ' m í*
tt · rH Ä r4 F-4 rK •.tt' : tt .. • ►—* K
o O o CJ o : o 1 O O O o
1 V 1 1 1 1 1 I . i:
CM CM CM CJ CJ; CM CJ CJ <M CJ
' >x~t h—- - t—C >—* tt .. k · ’ • T· ' -“M · 1 ^“*X ~»-P« »—<.. ,tt.7 ; c: rr*
. ro .? m '•m ’v-'n'· CO (r
H-4 ♦—i ’ -.·· Hrl -. tt tt M.: tt
o: - o o CJ tt o tu o
m m
· m CD n CD
CJ •v CM · z-s .; x—. .· . ’z^· -.·
tt H-« ..... P-* ...... ..·-- CJ CJ CM
CO - ·; o./·'- • n-1. · Ϊ—«. . '/P- ·. -r*; ·
'—' .· ·· ··· o · ·' O CJ •' Ο V
1 7 - z ' -<_Z ·; cj
¢3 ',. WH ‘ • - |-l · : 1 /' 1 1.' ' .; 1 '.’; 1 ' -.- - tt :
y o ,···.··· j..'.'·-. tt :-J .· w · tt O
• 1 ·. i ·-:.. CJ O 5 V -o··· O':·· ,..'·.; . .·.· : 1 '
CJ ; CJ ; tt CM CM 7,...cj·' CM xt
'z-> : .CJ .. •.z-'.; ’ Z-S‘ ‘ ‘ z—*.. .·'·...-'· tt
.: ’J. :7 * ·-; 1 XÍ-. 7? <·. '-;- .. i.'·? VO
S . ♦-r* . · . xt . tt · · K·'· ; k . W ; i CM CJ o
. VO : VO K VO vo VO >·;: VO K w. kA - 1 .
O O ·'. vo o O.' CJ O o O o
t i cí i .: 1 v j··· i 7. 1 . · 1 .. 1 (v ? cd
Pa · v 1 ľ Fa . Pa v Pa . Pa ·: ux • LTX K
l 1 Pa ·· .-1 .... ·.-1 >· Λ 1 1 • tt tt ' o
xt ; xt xť. vo vo ľ: 1
XT v-*» - ·>< O o CD
σχ O H CM <D xť UX VO b- ω
VO C~y Cg C~~ r- Γγ ty r-
.... .·, ‘V?#.
5·'’ ŕrj'ť /-5 JfÁ-*/*·'* · //fc . '1 p ><: .
pokračovanie .'· o . o •co 'co P ,·Η O C ,—I o 0,0, ω o •p P:.
. \ :/:· CO ·' ·. ό . ·..:
' CO/·' WVP 'CO O . CíW
CO.,/ •H - G :/ :XU ; ε ' o:
N . •rd
CM
Cd
Z.'
VL.
XJ .. <ŕj. . ,P XJ N
- 135-
Ch . ir\ BXJ. H . m H 04 CO r- M- • H
«b «b •b '·'· •b .. * •b . «b ' .· «b ' . *» «t
σν r irfc σ\ P ’-/ ··’ / CP-. H ; CO -4- H ux CM
ux . <M H 00.7/ '.· H ' . t- tí\ Ch UA Γ- CM rn
H H . ; Cf H CM.··/.. :·'-: / H H H./. P Η 04 04
©
Ό í a?
Cl· '0 N i : © p CC ra xo íí
O
CM · .,„·;.. br·
....-,·.·:: ,b-*-« ·'··
O
O H oj O / ©
TJ. © í © X3 iď · ©
: Ό ιΰ ©
• XO. .. tí © ..Tí 7 © n /XO
N a
tj co
Ώ
XO :
a .'tj .XB c Ό © o XO tí'
Λ
T>
ľ C :'m
X3 .' K ff).
G co '
H ' P
Z1 r. -
G G v //’ fcfc
.© ' G c G W © ·/. W O CJ. fc
G . -n .· G •H •H •H •H : “H ..· • ·Η •Λ ·Η
P ' O P - o .. - O O O O O :
o
G'· “ Q · ’G : P...
:O :
z ;
í^j k—4 ·
O o
u · •Z
VO
O ŕ'
I
P o
I
VO • OJ z
'· ./O
It>
oo •p o
Z' . I
O ' · m • M *—ίΟ’'
I
OJ
Z o
I ux
Ä ; vo o o
CO
i CM OJ 04 J’M ÍM ΛΟ
H - l—1 - v-p · “Τ’ . r*-» ····/ i-r· >—< - -. ·:· Z-C O
r O Mľi ‘ . O ..·/- ./VO·· ./•/vo ka 1
í O 07 . ' \©.y -. :·· o . o • .*·—< k-P . C\1
VO 1 1 - 1 ' ' 1 / '17 vo O
~ P P P P 7 P. o z
CO : O / o o O 1 1
m 1 1 t 1 • 1 OJ . ux
-r, ux , L0, ux . ux '·.7 u\ ·.· O Vb
b - • »>» ·»· - r* r» : l - ..CO .· OJ
: oj i—y z
I
OJ
Ό
I
P o
I iiX
I-r:
CM .
.z.··'.
u
-O .2, t
OJ / 04 b-« '. ><-* · · g
I I
M· ux /
63i.
Ό
O / / oo 0*1 OJ m :..z on. oo O o • 1—< . p—
oo ' Z -·' -· P- : b—1 ,·'· ' ·-' .. ►—< . • -‘Z - ζτ-.·.'·?· J 1 ··. CM
♦ p* · . b*-4 O ί- .O·'' 70 .··. O /-? o . o :7 z G O
O ο ··. o. 7. O o O' 7- O · : o O O
1 ' 1 1 '7 ·;:·. t I 1 1 1 1 I
f'J <XJ ovi ··.· ;,.CM CM 04 ; Λ) <· <- OJ
bP b1-· z-. ►*-! · z Z • ·' ’ · br* ·- · ’ . · . bM .-fc ' T * ·—4 • '-M Z
o? m :fc PO oo
K --.: : Z 7 2 OO ··' br« j· bM ··«. · .. p.. -
O 7·.'· a z K a CO •Z/7 -. Z : b1-* ·_ / .
o /,
. Z/O 'I ·· .-4t-i
VO
Q Z I 7 o o i m “Y Z Z O
VO |
O -4-
P
CM
CO m
co ux
CO vo
CO z
I
..-č)-· ..
ux OO Z..
o o
I • on Z . O '
ΓΟΟ
MJ O o o O
CO σν o H
o CO C7V CA
—J H r—Í H
'&:·
3.
O.
C 'co čo •P -H o fl rA Q) 'a a ω ô -P -p
Tľ)
CO «fld CO* O N W
IN: \ W ‘.'‘A .A {' fl . .. . XLi · ' S N
O ' n rc · ,.·Α , ·« ... '. N .. .... . í . .
Ný/
Λ4 136
ω m H rA CM r- H
p Λ «*
N 00 o o •N · I I N H
JP CO . rd σ\ CO m CM
N rd ?. CM rd rd : rA CM
H m CM
·* ·» - • Λ
trs CO : m
O O ; cm
rA CM : rd
ď. . co' · .'CO : ./co· ľ.· w a I co . φ ··:· <3
Ό O O. rco . 'O:· : ό ·.' :. Ό •g I XJ
: 3 Cľ : : n ·;·: CO .. N CO .. ; . o ‘ .; a . co -<· O C
CO : : co ·;·: co ' .' a ' Ci /' .?·£). ·: ra .'.ey· o/N o ·. O
.Ά XO ; : : X0-. ... xc ' 'OJ ' xo :. • XJ . OJ xo . CM xo CM
• n :. .. - N ľ·’ : N M i N - ď N :: , N ►—1 ., N .... K Sl : rc
: m: ,· ·:’;·/
- ·, a ·.
tj / d <<' n ..· 50' ‘ C/ co '.·. CO . 50 CO
h :·. .·'· Z j ·' o •rd •rd • ·Η •A ' - Ή •H •rl •rl
o . ·Η 'O- '. O a O '. o rc /O .. • ··. O O
O
04 r». i V M •'^CJ ' •. CM •NM CM ' CM CM CM CM
rc X Α-» ^-•4 h—, a . *—r W“. ŕ—4 t-r· X X OJ.
• vo vo vo vO No : VO VO vo vo a
o Ó • r > · v-* O O o O o O O .MO
U 1 1 1 1 1 1 1 1 1 O
rd rd ŕd rd rd rd x rd fl x 1
O O O ',3 U O o O · x o ' rd
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 O
ux ux IT\ ir\ ir\ . CCV ICX m ux IÍX 1
Ό- Λ o »» ·> r» ** «» irx .
r—< ►M CM MM JCM Jľ\J _CM CM CM • CM ' CM
V£> o rc : x.. V—' /-—d i—d rs .· ŕ? · ••M S <1 •-‘d a : g g >M O'·
1 : 1 1 ·· .l-'-d 1 1 1 1 1 '·.· 1 . J I
ó .rr .M·: ; v .· -M- ''M1;. N< '
o ' .: . **' . - ·* ·_ *'·*· N, ev · ’· ·* N· ·» · O*
o d o ' O d O o O - o O o ' V.»' · · Ô rc .C·
m n n í - m: m • ‘N ro. m m .. n n N O
*r- 7 . <1- • 1—4 prj : . : x ' •-r* ' X . Kŕ- • »-r* - ♦—· X :. X '
Ο- o / O o ·.. ó O ;·' 'Οχ- O 6 o o rc O
Ι 1 1 1 1 1 Ι 1 1 1 1 I
CM CM . . CM CM CM '•M cm : CM . CM CM CM CM
'.·: ’ m
►r .
rc . r—4 #—d ♦—d · »—1 . ' X ' x - >-r* ·· ►—« - . P < »T7 r*i K—« x · x ·
rd · «
Ä.
(ä . .· N ·· « ' ia rym ; Ή a · · rc ... po po .pcj
Ä N S.:, o. ...-.-.04..: 0. 0. . O .-.rc- rc .o . :
en
H «4 ·»—<
p.
•Ά t—d
O 'N: '·' i rc..'/.rc·.
•r-i /.·· h mm.
I ' pA ·····'
ω.
•Ή fl ' CO > O XJ ω fl N .O a
XJ . '3 · r-l >O N
, J .. ···’.;' .·' n.. , fl
· I : C3 rO ' m fl
'·; . f • Pm X~S . >
. ' .·’ - · í- .04 X -1- (V CM
·?**· ’ ·.' ‘•I a, O P • Hr» • k’~4 : K
·. '· ’ ľ o fl rci O O
rcx . · p · rd ’TCX . rc_x
;' I ľ·'.' 6) O I ; i
Z*** .·* o , +J N · o o
·; ‘L ? - o ,Cr~! I j rc. a .... I I
o . -'T ' 'J- C— Ό .'’ť CM ' ’M-
CM 04 04 o CM O or a ' * ‘tí · a a . a
a a . . a m οι a o o . vo VO fl vo o VO
o o o . ·. i .·. O I I O M Ή O I o
ux ux ux ux UX ' ux I ux 2 I ux I
a a a W a : a Ä frí * c á a Pm
VO vo vo 04 VO 04 CJ I Φ I VO I
o o o O 9 ° O ; -Φ : — M o
04 ΓΠ Tf UX vo O- CO OV o rd 04 m
σν σν Ov Ov OV ov OS Ov o O O o
rd rd rd rd rd rd rA rd CM 04 04 04
po Vra-čovani e.',
138 Príklad 69
Zmes 16,6 dielu cis-etylesteru kyseliny 4-(4-amino-5chlór-2-metoxybenzoylamino)-3-aieťoxy-1-piperidínkarboxylove j, 26,36 dielu hydroxidu draselného a 160 dielov 2-propanolu sa za miešania zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa rea ičná zmes odparí za zníženého tlaku na vriacom vodnom kúpeli. Ku zvyšku sa pridá voda a zmes sa znova odparí. Zvyšok sa zohrieva k varu vo vode na vodnom kúpeli. Vylúčený produkt sa odfiltruje a extrahuje trichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí.
Zvyšok sa extrahuje metylbenzénom. Tuhý zvyšok sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 6,7 dielu /výťažok 46 %/ cis-4-amino5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu s teplotou topenia 184,3 °C /tzlúčenina č. 211/.
Obdobným postupom sa pripraví aj:
cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamid s teplotou topenia
169,7 °C /zlúčenina č. 212/, etándioát cis-N- (3-metox,y-4-piperidinyl) benzamidu /1 : 1/ s teplotou topenia 219 °C /zlúčenina č. 213/, cis-4-amino-5-chlór-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) -2-metoxybenzamid s teplotou topenia 197,4 °C /zlúčenina č. 214/, monohydrát cis-4-amino-5-chlór-N-(3-etoxy-4-piperidinyl) -2metoxybenzamidu s teplotou ztopenia 114,5 °C /zlúčenina č. 215/, cis- 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-tnetoxy-4-piperidinyl)-Nmetylbenzamid s teplotou topenia 167,4 °C /zlúčenina č. 2í 6/, a
139 cis-4-amino-2-metoxy-5-(metylsulfinyl)-N- (3-metoxy-4-piperidinyl) benzamid ako zvyšov /zlúčenina č. 217/.
Príklad 70
Roztok 22,9 dielu trans-N-[3-(fenylmetoxy)-1 -(fenylmetyl)4-piperidinyľ] benzamidu v 200 dieloch metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogenuje pri teplote miestnosti na 3 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšo1- ss suspendu je v 2,2'-ox.ybispropáne. Produkt sa odfiltruje a suspenduje v trichlórmetáne. Zmes sa potom pretrepe so zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a vzniknuté vrstvy ss oddelia od seba. Vodná fáza ss odparí a tuhý zvyšok sa suspenduje v 5 dieloch vody. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím ss zísvs 6 dielov trans-N(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamidu s teplotou topenia 210 °C /zlúčenina č. 218/.
Obdobným postupom sa pripraví aj:
trans-N- (3-metox.y-4-piperidin.yl) benzamid /zlúčenina č. 219/ a hemihydrát cis.-4-amino-6-metoxy-N1-(3-metoxy-4-piperidinyl)1,3-benzéndikarboxamidu s teplotou topenia 194,5 °C /zlúčenina č. 220/.
Príklad 71
Zmes 150 dielov cis-N-f3-(fenylmetoxy)-1 -(fenylmetyl)- 140 4-piperidinyl] benzamidu a 400 dielov metanolu sa pri atmosférickom tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 9 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí.
Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a fitrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa prvá frakcia 42 dielov cis-N-[3- (f enyimetoxy)-4-piperidinyl]benzamidu. Materský lúh sa odparí,, čím sa ako olejovitý zvyšok získa 70·dielov cis-N-f3-(fenylmetoxy)-4-piperidinyÍ]benzamidu /zlúčenina č. 221/.
Príklad 72
Zmes 4,14 dielu trans-N-fl - [4,4-bis (4-f luórf enyl) butyl] 3-hydroxy-4-piperidinyl}-4-nitrobenzamidu a 120 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogenuje pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v zmesi 2-propanolu a se^ylDenaenu. Hydrochlorid sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a malého množstva Ν,Ν-dimetylformamidu, čím sa získa 2,59 dielu /výťažok 57,8 %/ dihydrochloridu trans-4amino— N-fl -[4,4-bis (4-fluórfen.yl) butyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}benzamidu s teplotou topenia 240,4 °C /zlúčenina č. 222/.
Obdobným postupom sa pripraví aj:
cis-4-amino-N-fl -[4,4*· bis-{4-f luórf enyl) butyl] -3-metoxy-4-piperidin.yl] benzamid s teplotou topenia 114,3 °C /zlúčenina č. 223/.
141 trans-4-amino-N-fl - [4,4-bis (4-fluórfenyl) butyl] -3-hydroxy-4piperidinyl} -2-chlórbenzamid s teplotou topenia 72,4 °C /zlúčenina č. 224/, cis- -4-tamino-N- [1 - (4,4-bis (4-fluórfenyl) butyl] -3-metoxy-4piperidin.yl]-2-chlórbenzamid etándioát /1 : 2/ monohydrát s teplotou topenia ' 100,9 °C /zlúčenina č. 225/, cis-4-amino-5-chlór-N- (1 - [3- (_2-amino-4-fluórfenoxy)propyl] 3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid s teplotou topenia
183,5 °C /zlúčenina č. 226/, cis-4-amino-N-fl -[3- (,4-aminof enoxy) propyl] -3-metoxy-4-piperidinylj-5-chlór-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 170,7 °C /zlúčenina č. 227/, a cis-4-amino-N-£l- [4- (2-amino-4-fluórfenoxy)cyklohexyl] -3-metoxy-4-piperidinylJ-5-chlór-2-(netoxybenzamid s teplotou topenia 229,7 °C /zlúčenina Č. 228/.
Príklad 73
Ku chladenému roztoku /ľadový kúpeľ../ 6,64 dielu cis4-amino-5-chlór-N-[3-hydroxy-1 - (2-pyridin.ylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamidu v 68 dieloch tetrah.ydrofuránu sa za miešania pridá 1,95 dielu N,N-dietyletánamínu. Potom sa k reakčnej zmesi pri teplote približne 0 °C prikvapká roztok 1,41 dielu acetylchloridu v 27 dieloch tetrahydrofuránu. Po ukočení pridávania sa zmes nechá pomaly^ dosiahnuť teplotu miestnosti^.w- miesa?cŕ 18 hodín, -pM
42 te jtrTÄbpľtľTrbe. Potom sa pridá uhličitan sodný a zmes sa odparí. Zvyšok sa extrahuje vodou a vzniknutý roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na../, stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného činidla^ Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa znóva pro*». prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /97 : 3 obj./ ako eluč ného činidla. Zachytí sa prvá frakcia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,03 dielu cis-4-)f4-(acetyl amino)-5-chlór-2-metocybenzoylJ amino} -1 - (2-pyridinylmetyl) 3-piperidinolu a s kyselinou octovou s teplotou topenia 179,4 °C /zlúčenina č. 229/.
Ďalej sa zachytáva druhá frakcia, z ktorej S8 elučné činidlo odparí a zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,44 dielu esteru cis-4- f(4-amino-5-chlór-2-metoKybenzoyl) aminoj -1 - (2pyridinylmetyl)-3-piperidinolu s kyselinou octovou s teplotou topenia 181,7 °C /zlúčenina Č. 230/.
Príklad 74
K roztoku 7,5 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l -/3 — (4— fluórfenoxy)propylJ-3-hydroxy-4-piperidinylj-2-metoxybenzamidu v 68 dieloch tetrahydrofuránu sa za miešania prikvapká 1,94 dielu Ν,Ν-dietýlétánamínu. Po ochladení na teplotu 0 °C sa k uvedenému roztoku pri teplote 0 °C prikvapká roztok 1,4 dielu acetylchloridu v 9 dieloch tetrahydrofuránu.
143
Po ukončení pridávania sa v miešaní reakčnej zmesi pokračuje pričom sa chladí ľadovým kúpeľom. Potom sa zmes nechá pomaly dosiahnuť teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutý roztok sa extrahuje motyre^rzenom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa dvakrát prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia najprv zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ a potom zmesu trichlórmetánu, hexánu a metanolu /48 : 48 : 2 obj./ ako elučného činidla. Zachytí sa prvá frakcia, ktorej elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 0,59 dielu ester.u cis-4- { [4- (acetylamino )-5-chlór-2-metoxybenzoyl] amino} -1 -[3 (4-fluórfenoxy)propyl] -3-piperidinolu s kyselinou octovou s teplotou topenia 172,2 °C /zlúčenina č, 231/.
Príklad 75
K roztoku 7,5 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-fl -f3- (4fluórfenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu v 68 dieloch tetrahydrofuránu sa prikvapká za miešania 2,02 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu. Po ochladení na teplotu 0 °C sa prikvapká pri teplote pod 0 °C roztok 1,4 dielu acetylchloridu v 9 dieloch tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa v miešaní reakčnej zmesi pokračuje, pričom sa chladí v ľadovom kúpeli. Potom sa reakčná zmes nechá pomaly dosiahnuť teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje cez noc.-pri•ťepíttte· mioctnooti:. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa extrahuje vodným roztokpm_ uhličitanu sodného. Vzniknutý produkt sa extrahuje no m. Extrakt sa premyje vodou,
44 vysuší, prefiltruje a .odparí. Zvyšok sa prečistí chromatógrafiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 : 5 obj./ ako elučného činidla. Zachytia ;... sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa áalej prečistí vysovoúčinnou kvapalinovou chromatografiou za použitia zmesi trichlórmetánu, hexánu a metanolu /48 : 48 : 4 obj./ ako elučného činidla. Zachytí sa druhá frakcia /B-izomér/ a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,7 dielu estru cis-4-f (4~8mino-5-chlór-2-metoxybenzoyl) aminoj 1-[3-(4-fluórfenoxy)propylj-3-piperidinolu s kyselinou octovou s teplotou topenia 58,8 °C /zlúčenina č. 232/.
Príklad 7 6 dielov cis-4-amino-5-chlór-N-f1 — f3— (4-fluórf enoxy)propylj-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu sa rozpustí v 225 dieloch horúceho trichlórmetánu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 3,6 dielu N,N-dietyletánamínu. Potom sa prikvapká roztok 1,7 dielu acetylchloridu v 30 dieloch trichlórmetánu /exotermická reakcia/. Reakčná zmes sa potom za miešania zohrieva pod spätným chladičom 22 hodín.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 0,6 dielu acetylchloridu a v miešaní sa pokračuje cez noc pod spätným chladičom. Potom sa pridá Óalších 0,6 dielu acetylchloridu a znova sa zmes mieša cez noc pod spätným chladičom. Po opätovnom ochladení na teplotu miestnosti sa za sebou pridá 0,6 dielu acetylchloridu a malé množstvo N,N-di^mtyl-4-pyridínacnínu.
145
V miešaní sa pokračuje 22 hodín pod spátným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje vo dou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá dvakrát prekryštalizovaí z acetonitrilu, čím sa získa 2,78 dielu /výíažok 25,5 %/ cis-4-(acet.ylamino-5chlór-N-{l- Ď- (4-fluórfenoxy)propylj-3-metoxy-4-piperidinyl}
2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 175,6 °C /zlúčenina č. 233/.
Príklad 77
K 65 dielom 96% roztoku kyseliny sírovej sa za chladenia v ladovom kúpeli pomaly po častiach pridá 3,6 dielu cis4-amino-5-kyano-N-{l- £(4-fluórfenyl)-metylJ-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu. Reakčná zmes sa potom nechá dosiahnuť; teplotu miestnosti, nato sa v miešaní pokračuje 7 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje na rozdrvený lad a reakčná zmes sa zalkalizuje hydroxidom amónnym. Vzniknutý produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa najčistejšie frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa znova prečistí vysokoúčinnou chromatografiou za použitia zmesi , metylbefiz^na a etanolu /90 : 10 obj./ ako elučného činidla. Zachytí sa čistá frakcia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa zohrieva k varu v acetonitrile. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,67 die .
46 lu cis-4-affiino-N1- £1 - f (4-fluórfenyl)metyl] -3-metoxy-4-piperidinyl}-6-metox.y-1 ,3-benzéndi1-arboxamidu s teplotou topenia
243,7 °C /zlúčenina č. 234/.
Príklad 78
Zmes 5 dielov cis-2-[3-hyd r ox.y-1 - (fenylmetyl)-4-oiperidinylaminokarbonyl]fenolu s kyselinou octovou a 30 dielov 1N roztoku hydroxidu sodného sa mieša a zohrieva 4 hodiny pri teplote 60 C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zneutralizuje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý produkt sa extrahuje 1,1 '-oxybisetánoimi. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /85 : 15 obj./ ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšo1stuhne roztieraním v 2,2-oxybis^propáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,21 dielu /27 %/ cis-2-hydroxy-N-[3-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu s teplotou topnia 127,1 °C /zlúčenina č. 235/.
Príklad 79
285 dielov kyseliny sírovej sa ochladí v ľadovom kúpeli, nato sa za chladenia po častiach pridá 15,5 dielu cis-4amino-5-kyano-2-metox,y-N-[3-metoxy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do íadovej vody a všetko sa zalkalizuje hydroxidom
147 amónnym. Vzniknutý produkt-sa odfiltruje a mieša v zmesi-tri chlórmetanu a vody. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší, .·· 1 r čím sa získa 15,0 dielu cis-4-amino-6-metoxy-N -[3-metoxyd-ŕ
-(ŕenylmetyl)-4-piperidinylJ-1 ,3-benzéM-arboxamidu /zlúčenina č. 236/.
Príklad80
Zmes 3,12 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-I,ll4- (4-fluórfenyl) 3- butenyl]-3-tnetoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu a 120 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 2 dieloch }:atalyzátora tvoreného 5 % platiny na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v 1,1 '-oxybisetáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,54 dielu /výťažok 81 %/ monohydrátu cis4- amino-5-chlór-N-£l- [4-(4-fluórfenyl) butyl]-3-metoxy-4-piperidinylJ-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 132,7 °C /zlúčenina č. 237/.
Príklad 81
Zmes 2,88 dielu eis.-4-amino-5-chlór-N~ [i -[4- (.4-fluórfenyl )-3-hydroxy-4,4-dimetoxybutyl]-3-metoxy-4-piperidinylj2-metoxybenzamidu, 30 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 25 dielov vody sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 dielov vody a všetlo sa zalkalizuje amoniakom. Vylúčený produkt sa odfiltruje a extrahuje trichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší, odfiltru- 148 je a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci ' silikagélu za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95 :
obj./, nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa Čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšo1·· sa extrahuje benzénom. Pridaním petroléteru sa vzniknutý produkt vylúči, nato sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 0,47 dielu /výťažok 16 %/ cis-4-amino-5-chlór-N-£l-£4-(4-fluórfenyl)-3hydroxy-4-oxobutylJ-3-metoxy-4-piperidinylj-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 146,4 °C /zlúčenina č. 238/.
Príklad 82 dielov monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-£l - Γ3- (4fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl} -2-metoxy_ benzamidu sa zohrieva k varu v 160 dieloch metanolu. Produkt sa za horúca odfiltruje a nechá dvakrát vykryštalizovať zo zmesi 600 dielov tetrachlórmetánu a 400 dielov trichlórmetánu. Produkt sa odfiltruje, vysuší a prekryštalizuje zo 4metyl-2-pentanónu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší za použitia odlučovača vody, čím sa získa 18,5 dielu cis-4amino-5-chlór-N-/2-chlór-4- //.1 -/3-(.4-fluórf enoxy )propyl/-3metoxy-4-piperidinyl/aminokarbonyl/-5-metoxyfenyl/-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 181,5 °C /zlúčenina č. 239/·
Príklad83
V roztoku 4 dielov cis-4-amino-5-chlór-N- £l -[3-(41 49 fluór f enoxy? propyl] -3-metoxy-4-piperidin.yl} -2-metoxybenzamidu v 64 dieloch etanolu sa pridá roztok 1 dielu kyseliny (z)-buténdiovej v 16 dieloch etanolu a produkt sa nechá vykryštalizoval. Potom sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 4,8 dielu /výíažok 92 %/ (Z)-2-buténdioátu /1 : 1/ cis-4amino-5-chlór-N-[1 -[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinylj-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 200,3 °C /zlúčenina č. 240/.
Obdobným pspostupom sa pripraví aj:
Cr-ÍR+, R+)3-2,3-dihydroxybutándioát /1 : 1/ cis-(+ )-4-amino5-chlór-N-p -[3- (4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 197,1 °C Λ</ = +6,7327° /c = 1 % metanol/ /zlúčenina č. 241/, sulfát /1 : 1/ cis-4-amlno-5-chlór-N-{l - |~3- Í4-f luór f enoxy) propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxynenzamidu s teplotou topenia 238,6 °C /zlúčenina č, 242/,
2-hydroxy-1,2,3-propántri>arboxylát /1 : 1/ cis-4-amino-5chlór-N-{l -£3-(4-fluórfenoxy) propyl]-3-metoxy-4-piperidin.ylj 2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 168,1 °C,/zlúčenina č. 243/, a monohydrochlorid cis-4-amino-5-chlór-N-£l -Í3- (4-fluórfenox.v) propyl]-3-nietoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 249,7 °C /zlúčenina č. 244/.
Príklad 84 dielov monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-f 1 -Í3- (4
150 fluórfenoxy)propylJ-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamidu sa pri teplote varu rozpustí v 280 dieloch metylbenzénu a vzniknutý roztok sa za miešania zohrieva 2 hodiny pod spätným chladičom za použitia odlučovača vody. Oddestiluje sa 180 dielov metylbenzénu. Zvyšok sa nechá vychladnúť cez noc, pričom sa mieša. Tuhý produkt sa odfiltruje a zohrieva
1,5 hodiny k varu v heptáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 23,1 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l -[3-(4fluórfenoxy) propyl] -3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 131,7 až 133 °C /zlúčenina č. 245/.
Príklad 85
Zmes 11,6 dielu cis-4-amino-5-cnlór-N-f 1 -[3- (,4-fluórfenoxy)propyl] -3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu, 3,4 dielu 30% peroxidu vodíka, 270 dielov benzénu s 160 dielov metanolu sa mieša 5 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa pridá áalších 3,4 dielu 30% peroxidu vodíka a zmes sa mieša cez noc pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha. X zvyšku sa pridá voda a zmes sa mieša. Vylúčený produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5,6 dielu Noxidu cis-4-amino-5-chlór-N- £ 1 - [3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3 ” metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 129,7°C /zlúčenina č. 246/.
Príklad 86
K 60 dielom acetonitrilu sa pridá 3,8 dileu cis-4-ami151 ηο-5-chlór-N- £l -[3-(4-fluórf enoxy)p'ropýl] -3-metoxy-4-piperidinyl} -2-metoxyhenzamidu. Zmes .sa odparí a zvyšok sa extrahuje metylbenzénom, ktorý sa znova odparí. Zvyšok .sa rozpustí v 60 dieloch acetonitrilu a pridá sa 1,16 dielu jódmetánu. Vymiešaní sa pokračuje 5 hodín pri teplote miestnosti za použitia rúrky s chloridom vápenatým. Vylúčený produkt sa odfiltruje a zohrieva k varu v acetonitrile. Vzniknutý produkt sa za horúca odfiltruje, vysuší a nechá vykryštalizoval z metanolu. Produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje z vody, čím sa'získa 0,84 dielu hemihydrátu cis -4-f(4-amino-5-cHLÓr2-metoxybenzoyl) amino}-1 -|_3-(4-fluórfenoxy)propyl J-3-metoxy1-metyl-piperidíniumjodidu s teplotou topenia 221,5 °C /zlúčenina č. 247/.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY (Ί i. Deriváty N-/4-piperidinyl/benzamidu všeobecného vzorca I kde R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, číalej R^ predstavuje acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine, R2 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý zo symbolov R , R a R znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom I reťazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alyklsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di/ar1/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, /ar1 0/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihyčro-1H-indenylový zvyšok, 4,4-difenylcyklohex-1-ylovú skupinu, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná 1 až 3 substi tuentami zó: skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, óalej zvyšok všeobecného vzorca a/ CrH2r'R /a/ kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar2, imidazofl,2-a]pyridinylový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 ,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, poprípade substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylo vú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkox.yskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú sku pinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórme w tylovú skupinu a aminoskupinu, Óalej furanylový zvyšok substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 5 až 6 ató • mami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo L znamená zvyšok vzorca b/ -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q <b>' kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane, X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane, Y « znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -co-, -S-, -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, E5 -CR8(Q)-alebo-NR9-, kde znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, 7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí ka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, 8 1 R znamená vodík, zvyšok ar , alkoxykarbonylovú skupinu s
1 -s 1 2 kde R má ten istý význam ako R s výnimkou vodíka a R , r\ R4 a R9 majú vyššie uvedený význam,
1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
R^ znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, /ar1/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, /ar1/karbonylovú skupinu alebo /ar1/sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar1, /ar1/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di/ar1/metylovú skupinu alebo tri/ar1/metylovú skupinu) pričom ar1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylo vý zvyšok, poprípade substituovaný až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 ež 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 ató- 32 mami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbohylovej skupiny, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je poprípade substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxylový zvyšok, 2,3-dihydro1 ,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo fl , 2-aJ pyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný arylovou skupinou, /1 H-imidazolyl/fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di/ar1/-1,3-dioxolanylový zvyšok a 1-/arV1 ,3-dihydro-1-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomérnych foriem, vyznačujúci sa t ý m , že sa piperidín všeobecného vzorca II kde L, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca
III majú vyššie uvedený význam, kde R3, R4 a R5 alebo halogenidom alebo anhydridom tejto kyseliny, a poprípade, keď L znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sa vzniknutá zlúčenina
4 <Ih>
kde R^, R2, R3, R4 a R^ majú vyššie uvedený význam, premení hydrolýzou v alkalickom prostredí na zlúčeninu vše- (Ic) kde R1, R2, R3, R4 a R^ majú vyššie uvedený význam, alebo.keď-L znamená zvyšok ar -CHg-, sa zlúčenina všeobecného vzorca Ii /
kde ar2, R1 , R2, R3, R4 a R5 premení hydrogenolýzou na zlú majú vyššie uvedený význam, eninu všeobecného vzorca lc, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca lc premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Id (Id) kde L1 má ten istý význam ako L s výnimkou 3 4 5
R , R a R majú vyššie uvedený význam,
VOQ1K8 a reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
L1-W /VIII/ kde I? má vyššie uvedený význam a V/ znamená reaktívnu odštiepiteínú skupinu, napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfoxyskupinu, ako je metylsulfoxyskupina alebo 4-metylfenylsulfoxyskupina, poprípade v prítomnosti redukčného činidla a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca lc premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Ie (le)/ kde L má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a R1, R2, iP 4 5
R a R majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
L2* =C=0 /IX/
1 12 kde L má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a R , R ,
7 4 5
R, R a R'majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
L1 -W /VIII/ kde I? má vyššie uvedený význam a W znamená reaktívnu odštiepitelnú skupinu, napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfoxyskupinu, ako je metylsulfoxyskupina alebo 4-metylfenylsulfoxyskupina,
- 27' poprípade v prítomnosti redukčného nina všeobecného vzorca Ic premení vzorca le činidla o/alebo sa zlúče na zlúčeninu všeobecného (le) kde Lr má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a alkoxy karbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a R1, R2, R^, 5
Rr a R majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
L2' =C=0 /IX/ kde L2* má význam skupiny L2 zbavenej v terminálnej polohe atóma vodíka, poprípade za prítomnosti redukčného činidla, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca Ic premení na zlúčení nu všeobecného vzorca If alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca Ig majú vyššie uvedený význam reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca X β-Ι-Ο,Η^-ΙΓ (X) poprípade so zlúčeninou všeobecného vzorca XI (XX) kde Q, Y a m majú vyššie uvedený význam a/alebo kečí R1 znamená vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca Ia-1 (Ia-l) kde L, R^, R^, a R^majú vyššie uvedený význam, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Ia-2
J -a íP, R4 a R^majú vyššie uvedený význam,
29' reakciou s alhylačným činidlom všeobecného vzorce VI
R,_a-W /VI/ kde R1“2 a W majú vyššie uvedený význam, poprípade sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú sol s kyselinou reakciou s vhodnou kyselinou, alebo sa adičná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou premení na volnú bázu reakciou so zásadou a/alebo sa pripravia stereochemicky izomér ne formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad za použitia selektívnej kryštalizácie alebo chromatografie, ktoré sa aplikujú na výslednú zlúčeninu alebo jej prekurzor.
6. Spôsob podlá nároku 4 na výrobu derivátov N-/4-piperidinyl/benzamidu všeobecného vzorca I podlá nároku 3, kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 etómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alky lovej skupine,
R^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
3 4 5 každý zo symbolov R , R a R' znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí ka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nit30 roskupinu, alkyaminoskupinu.s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atói mami uhlíka v alkoxylovej časti, di/ar /cykloalkylovú skupinu s 5 sž 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, /ar1O/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-1H-indenylový zvyšok, zvyšok všeobecného vzorca a/ [
-C H, -R r 2r /a/ kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 5 atómami uhlíka, zvyšok ar2, alebo' znamená zvyšok vzorca b/ cnH2n“x cmH2in-Y'*Q (b) kde znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane, znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
- 31 Y znamená priamu väzbu, skupinu o , -co , S ,
-so2~, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)~/ .-cr8(Q)J alebo-NR9-,.kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, r7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Q ........ 4
R znamená vodík, zvyšok ar , alkoxykarbonylovú skupinu s
1 2 kde R má význam uvedený v predchádzajúcom odstavci a R , R% 3 4 5
R , R a R majú vyššie uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca Ic a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca Ic premení nu všeobecného vzorca Id na zlúčeni (Id)
1-a 1 2 kde R má ten istý význam ako R s výnimkou vodíka a R ,
3 4 5
R , R a R majú vyššie uvedený význam, reakciou s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VI
R1_3-W /VI/ kde R a V,' majú vyššie uvedený význam, poprípade sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú so\í s kyselinou reakciou s vhodnou kyselinou, alebo sa adičná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou premení na voínú bázu reakciou so zásadou a/alebo sa pripravia stereochemicky izomérne formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad za použitia selektívnej kryštalizácie alebo chromatografie, ktoré sa aplikujú na výslednú zlúčeninu alebo jej prekurzor.
5, Spôsob podlá nároku 4 na výrobu derivátov N-/4-piperidinyl/benzamidu všeobecného vzorca I podía nároku 2, kde
3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným relazcom,
3 4 5 každý zo symbolov R , R a Ry znamená nezávisle od druhých sym bolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo sulfamoylovú skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4,4-difenylcyklohex-1ylovú skupinu, ktorej fenylová časí je poprípade substi tuovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v : priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, äalej zvyšok všeobecného vzorca a/
-CrH2r-R (a) 7 i
kde ----------r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšokj pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1 H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazo [i,2-a]pyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, poprípade substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylová skupinu a aminoskupinu, áalej /1 H-imidazolyl/fenylový zvyšok a furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
L znamená zvyšok vzorca b/
-εηΚ2η-Χ-ν2ι„-ϊ-0 kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -C0-, -S-, -SC^-,
-NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C/OR6//R7/- alebo -CR8/Q/-, kde
R° znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R? znamená atóm vodíka, cykloalkylová skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q znamená vodík alebo fenylový zvyšok, poprípade substitu ovaný 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomérnych foriem, vyznačujúci sa tým, že sa piperidín všeobecného vzorca II kde L, R a R majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III kde R3, R4 a R5 hdog majú vyššie uvedený význam, alebo s halogenidom alebo anhydridom tejto kyseliny, a poprípade, kečí L znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxylovéj časti, sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca Ih kde R1, R2, R3, R4..a R^ majú vyššie uvedený význam, premení hydrolýzou v alkalickom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca lc kde r\ R2, R3, R4 a R^majú vyššie uvedený význam, alebo keá L znamená zvyšok -Cí^-R, kde R má vyššie uvedený význam s tým rozdielom, že nepredstavuje cykloalkylový
26 zvyšok s 3 až 6 stornami uhlíka, sa zlúčenina všeobecného vzor ca Ii'
1 12 kde L má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a R , R ,
3 4 5
R , R a R majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
L1 -W /VIII/
19 kde L1 má vyššie uvedený význam a V/ znamená reaktívnu odštie pitelnú skupinu, napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfoxysku pinu, ako je metylsulfoxyskupina alebo 4-metylfenylsulfoxyskupina, poprípade v prítomnosti redukčného činidla a/alebo sa/zlúčenina všeobecného vzorca Ic premení na zlúčeninu všeobecného vzorca le p
kde L má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a R , R , R-5, R 5 a R7 majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
L2'=C=O /IX/
1 2 kde R má význam uvedený v predchádzajúcom odstavci a R , R , R , R a R' majú vyššie uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca lc a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca lc premení na zlúčeninu všeobecného vzorca ld (ld)
1 ? 3 4. 5 kde R , R , R , R a R majú vyššie uvedený význam, premení hydrolýzou v alkalickom prostredí na zlúčeninu vše obecného vzorca lc
1 2 kde L, R a R majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III ____________________________________
HDOG kde r\ R4 a R^ majú vyššie uvedený význam, alebo s halogenidom alebo anhydridom tejto kyseliny, a poprípade, kečí L znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti, sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca Ih
1 až . 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
9 ζ
R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar’, /ar’/alkylovú skupinu s 1 až 6 atomášmi uhlíka v alkylovej časti, /ar’/karbonylovú skupinu alebo /ar’/sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlírka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvy šok ar’ , /ar’/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di/ar’/metylovú skupinu alebo tri/ar’/metylovú skupinu alebo fenylový zvyšok, poprípade substituovaný 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕnajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka nitroskupinu, trifluórmetylová skupinu a aminoskupinu, pričom ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylo vý zvyšok, poprípade substituovaný až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 ež 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiňy, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je poprípade substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a I
1 , . ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylový zvyšok, poprípade substituovaný až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 ež 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je poprípade substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxylový zvyšok, 2,3-dihydro1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo [i,2-a] pyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný arylovou skupinou, /1H-imidazolyl/fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di/ar1/-1,3-dioxolanylový zvyšok a 1-/ar /1,3-dihydro-1-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
4. Spôsob výroby derivátov N-/4-piperidinyl/benzamidu všeobecného vzorca I podía nároku 1 , kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časí je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, óalej R1 predstavuje acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v' každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R^ znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným relazcom, každý zo symbolov R , R4 a R9 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, halogén, -hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminosku•pinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylovyých častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylo13 vú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alyklsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di/ar1/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej Časti, /ar1 0/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-1H-indenylový zvyšok, 4,4-difenylcyklohex-1-ylovú skupinu, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zojskupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, Óalej zvyšok všeobecného vzorca a/
-CrH2r-R /a/ kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar2, imidazo [i , 2-a] pyridinylový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, poprípade substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluóimetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej furanylový zvyšok substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 5 až 6 ató mami uhlíka v alkoxylovej Časti, alebo
L znamená zvyšok vzorca b/
-cnH2n-x“cmH2jn-Y-Q (b) kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé Číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -CO-f -S-\
-SO2-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, } .
-CR8(Q)-'alebo-NR9-, kde
R^ znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R' znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí ka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, . -.......
8 1
R znamená vodík, zvyšok ar , alkoxykarbonylovú skupinu s
1 až.6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokar bonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alky lovej časti,
Q z
R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, /ar1/alkylovú skupinu .s.1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, /ar1/karbonylovú skupinu alebo /ar1/sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvy šok ar1 , /ar1/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di/ar1/metylovú skupinu alebo tri/ar1/metylovú skupinu alebo fenylový zvyšok, poprípade substituovaný 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, pričom ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylo vý zvyšok, poprípade substituovaný až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je poprípade substituovaný halogénom alebo alkylovou sku5 pinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a p t a ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1H-benziraidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný jedným elebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6^7-tetrahydro-1H-benzimidazolylový zvyšok, benzodio^ýlový zvyšok, 2,3-dihydro1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazol1,2-a]pyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný arylovou skupinou, /1H-imidazolyl/fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di/ar1/-1,3-dioxolanylový zvyšok a 1-/ar1/ 1 ,3-dihydro-1-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
2’ 2 kde L má význam zodpovedajúci symbolu L , poprípade za prítomnosti redukčného Činidla, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca Ic premení na zlúčení* nu všeobecného vzorca If alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca Ig kde Q, Y, m,R1, R2, R^, R^ a R^ majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca X (X)/ poprípade so zlúčeninou všeobecného vzorca XI.
(XI) kde Q, Y a m majú vyššie uvedený význam, a/alebo keá R1 znamená vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca Ia-1 (Ia-l) kde L, R2, r\ R4 a> R9 majú vyššie uvedený význam, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Ia-2 (la-2)
2* 2 kde L má vyznám zodpovedajúci symbolu L , poprípade za pri tomnosti redukčného Činidla, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca Ic premení na zlúčeninu všeobecného vzorca If (ig) kde Q, Y, m, R1 , R2, R^, R^ a R^ majú vyššie uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XI Q-Y-cMH2M-rr poprípade so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
Q-i-cmh2m (X) (XI) kde Q, Y a m majú vyššie uvedený význam, a/alebo keá R^ znamená vodík, sa zlúčenina všeobecného vzor ca Ia-1 kde L, R2, r\ R^ a R^ majú vyššie uvedený význam, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Ia-2
2 2 alebo ke3 L znamená zvyšok ar -CH ho vzorca Ii sa zlúčenina všeobecné (li) kde ar2, R1, R2, R^, R4 a R^ majú vyššie uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca lc, alebo kečí L znamená zvyšok -CF^-R, kde R má vyššie uvedený význam s tým rozdielom, že nepredstavuje cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca Ii '
R-CB (Ii')
2 z ** aH znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxylový zvyšok, 2,3-dihydro1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo [1 ,2-aJ pyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný arylovou skupinou, /1H-imidazolyl/fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di/ar1/-1,3-dioxolanylový zvyšok a 1-/ar1/· 1 ,3-dihydro-1-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomérnych foriem, vyznačujúci sa t ý m , že sa piperidín všeobecného vzorca II
2. Deriváty N-/4-piperidinyl/benzamidu všeobecného vzorca I kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom elebo rozvetvenom reíazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časí je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupiínu a aminoskupinu,
IC znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným relazcom,
3 4 5 každý zo symbolov R , R a R znamená nezávisle od druhých sym bolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo sulfamoylovú skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4,4-difenylcyklohex-1ylovú skupinu, ktorej fenylová časí je poprípade substi tuovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom relazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, Šalej zvyšok všeobecného vzorca a/ (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená c.ykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H-indolylový zvyšok, 1 H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolylový zvyšok, poprípade substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazo [1 ,2-a] pyridinylový zvyšok, poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, poprípade substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylovú ‘ skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, áalej /1H-imidazolyl/fenylový zvyšok a furanylový zvyšok, poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti, sulfamoylovú skupinu, alebo
L znamená zvyšok vzorca b/ ~cnH2n-x-cmH2in-Y-Q (b) kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -C0-, -S-, -S02“,
-NHCO-, -C0NH-, -CH=CH-, -C/OR6//R7/- alebo -CR8/Q/-, kde
R8 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
O /
R znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q znamená vodík alebo fenylový zvyšok, poprípade substitu ovaný 1 až 3 substituentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, a ičh farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy.
3. Deriváty N-/4-piperidin.yl/benzamidu všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alky lovej skupine,
R^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 · atómami uhlíka,
3 4 5 každý zo symbolov R , R a R znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí ka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, kérbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a cylo'xy skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
L znamená vodík, aikoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti, di/ar1/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami v cykloalkylovej časti, /ar1O/cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-1H-indenylový zvyšok, zvyšok všeobecného vzorca a/ CrH2rR /a/ kde r znamená celé Číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, zvyšok ar , alebo
L znamená zvyšok vzorca b/
-cnH2n-x-cmH2m-Y-Q <b> j kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH/OH/- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -C0-, .-S-, -SC^-,
-NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C/OR6//R7/-, -CR8/Q/- alebo -NR9-, kde
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Q / 1
R znamená atóm . vodíka, zvyšok ar , alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q f
R7 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1 , /ar1/alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, /arVkarbonylovú skúpi nu alebo /ar1/sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar , /ar^alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di/arVmetylovú skupinu alebo tri/ar1/metylovú skupinu,/ pričom
- 3 7' reakciou s alkylačným Činidlom všeobecného vzorco VI
R1 ~2-v/ /VI/ kde R a W majú vyššie uvedený význam, poprípade sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I premeň na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú sóí s kyselinou reakciou s vhodnou kyselinou, alebo sa adičná soí zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou premení na νοϊηύ bázu reakciou so zásadou a/alebo sa pripravia, stereochemicky izomér ne formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad za použitia selektívnej kryštalizácie alebo chromatografie, ktoré sa aplikujú na výslednú zlúčeninu alebo jej prekurzor.
SK6821-82A 1981-10-01 1982-09-23 N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof SK682182A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278380B6 SK278380B6 (en) 1997-02-05
SK682182A3 true SK682182A3 (en) 1997-02-05

Family

ID=26975731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6821-82A SK682182A3 (en) 1981-10-01 1982-09-23 N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (sk)
JP (1) JPS5890552A (sk)
AT (1) ATE16928T1 (sk)
AU (1) AU553845B2 (sk)
BG (1) BG41820A3 (sk)
CA (1) CA1183847A (sk)
CY (1) CY1445A (sk)
CZ (1) CZ280009B6 (sk)
DD (1) DD203048A5 (sk)
DE (1) DE3267923D1 (sk)
DK (1) DK165365C (sk)
ES (1) ES516131A0 (sk)
FI (1) FI78073C (sk)
GR (1) GR76911B (sk)
HK (1) HK81188A (sk)
HU (1) HU189629B (sk)
IE (1) IE54024B1 (sk)
IL (1) IL66916A (sk)
KE (1) KE3828A (sk)
LU (1) LU88217I2 (sk)
MY (1) MY8700238A (sk)
NL (1) NL930016I2 (sk)
NO (2) NO159378C (sk)
NZ (1) NZ201856A (sk)
PH (1) PH25704A (sk)
PL (2) PL138475B1 (sk)
PT (1) PT75634B (sk)
RO (1) RO84704B (sk)
SK (1) SK682182A3 (sk)
YU (1) YU43275B (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
AU6541686A (en) * 1985-10-31 1987-05-19 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy-and alkylthio-substituted aminoalcohols
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ES2044970T3 (es) * 1986-06-26 1994-01-16 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos hidrogenados del acido 1-benzooxacicloalquil-piridincarboxilico.
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
US5763459A (en) * 1992-05-23 1998-06-09 Smithkline Beecham P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
WO1994001111A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Sepracor Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
CA2139638A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Nancy M. Gray Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
HUT71886A (en) * 1992-07-17 1996-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing-them and process for producing them
TW294595B (sk) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
US5753682A (en) * 1993-06-14 1998-05-19 Pfizer Inc. Imidazole lipoxygenase inhibitors
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US6126970A (en) * 1995-12-01 2000-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ATE221049T1 (de) * 1996-10-15 2002-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung eines zwischenprodukts in der cisapridsynthese
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
WO1998029095A2 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
WO1998058647A1 (en) * 1997-06-23 1998-12-30 Mcneil-Ppc Acetaminophen and cisapride analgesics
EA002362B1 (ru) * 1997-07-11 2002-04-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
TR200103056T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı.
SK19062000A3 (sk) 1998-06-15 2001-07-10 Sepracor, Inc. Použitie (-)-norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6552046B2 (en) 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
EP1392679B1 (de) 2001-05-10 2005-11-02 Solvay Pharmaceuticals GmbH Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7648998B2 (en) 2003-12-22 2010-01-19 K.U. Leuven Research & Development Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
EP1704146B1 (en) 2004-01-07 2010-04-14 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2005319167B2 (en) 2004-12-21 2011-09-29 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-C]pyridine compound and method of antiviral treatment
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1919909T3 (da) 2005-08-31 2013-12-02 Armetheon Inc Syntesemetoder og mellemprodukter for stereoisomere forbindelser, der er anvendelige til behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
WO2008005519A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2319841A1 (en) * 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
WO2012028614A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 5-ht2b receptor antagonists
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
TR201904639T4 (tr) 2015-06-08 2019-05-21 Suven Life Sciences Ltd Muskarinik M1 reseptörü pozitif allosterik modülatörler.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
RO84704B (ro) 1984-09-30
CA1183847A (en) 1985-03-12
DK165365C (da) 1993-04-05
DD203048A5 (de) 1983-10-12
YU219082A (en) 1985-06-30
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
PL238469A1 (en) 1984-07-16
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
PL245223A1 (en) 1984-07-30
GR76911B (sk) 1984-09-04
IE54024B1 (en) 1989-05-24
MY8700238A (en) 1987-12-31
FI78073C (fi) 1989-06-12
RO84704A (ro) 1984-07-17
DK435182A (da) 1983-04-02
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
IL66916A (en) 1985-09-29
DK165365B (da) 1992-11-16
PT75634B (en) 1985-07-26
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
NO159378C (no) 1988-12-21
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
KE3828A (en) 1988-12-02
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
FI823348L (fi) 1983-04-02
YU43275B (en) 1989-06-30
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
SK278380B6 (en) 1997-02-05
ES516131A0 (es) 1983-11-01
BG41820A3 (en) 1987-08-14
HU189629B (en) 1986-07-28
IE822378L (en) 1983-04-01
PH25704A (en) 1991-09-18
FI78073B (fi) 1989-02-28
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
PL138053B1 (en) 1986-08-30
AU8892582A (en) 1983-04-14
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
PT75634A (en) 1982-10-01
CY1445A (en) 1989-03-10
LU88217I2 (sk) 1994-02-03
IL66916A0 (en) 1982-12-31
NZ201856A (en) 1985-01-31
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
NO823297L (no) 1983-04-05
NO159378B (no) 1988-09-12
HK81188A (en) 1988-10-14
PL138475B1 (en) 1986-09-30
AU553845B2 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK682182A3 (en) N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
DE69132119T2 (de) N-(4-Piperidinyl-)-dihydrobenzofuran- oder -dihydro-2H-benzopyran-carboxamidderivate
US5137896A (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
DE69022453T2 (de) N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran oder dihydrobenzodioxin)-carboxamid-Derivate.
EP0196132B1 (en) 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
US5260303A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
FI94129B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi
JPH0759578B2 (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
CS234044B2 (en) Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation
DE69131759T2 (de) An den Positionen 2 und 9 substituierte 4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-4-one
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
AU676702B2 (en) Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
US4861785A (en) Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
EP2464646B1 (en) Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
US5010198A (en) Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
OA16541A (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production.