FI94129B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94129B
FI94129B FI884375A FI884375A FI94129B FI 94129 B FI94129 B FI 94129B FI 884375 A FI884375 A FI 884375A FI 884375 A FI884375 A FI 884375A FI 94129 B FI94129 B FI 94129B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
alk
radical
amino
Prior art date
Application number
FI884375A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884375A0 (fi
FI884375A (fi
FI94129C (fi
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Freddy Francois Vlaeminck
Cleyn Michel Anna Josef De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI884375A0 publication Critical patent/FI884375A0/fi
Publication of FI884375A publication Critical patent/FI884375A/fi
Publication of FI94129B publication Critical patent/FI94129B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94129C publication Critical patent/FI94129C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

94129
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli- 3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi EP-patentissa 76 530 kuvataan N-(l-alkyyli-3-hyd-5 roksi-4-piperidinyyli)bentsamidijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia ruoansulatuskanavajärjestelmän liikkuvuutta stimuloivina aineina.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat mainituista yhdisteistä siinä, että piperidinyyliosa sub- 10 stituoidaan tavalla, jota ei aikaisemmin ole tuotu esille, ja siinä, että niillä on edullisia ruoansulatuskanavan liikkuvuutta stimuloivia ominaisuuksia, sekä erityisesti siinä, että niillä on parantunut kyky jouduttaa mahan tyhjenemistä.
15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(l-alkyyli-3-hyd-roksi-4-piperidinyyli)bentsamidien tai niiden N-oksidi-muodon, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen tai stereoisomeerimuotojen valmistamiseksi, 20 OR1 i /_/ O R?R4 L-N V-N—C—^ K (I ) d6
25 R
jossa kaavassa R1 on vety tai Cj.4-alkyyli; R3, R4 ja R5 merkitsevät itsenäisesti vetyä, C^-alkyylioksia, halogeenia, aminoa, (C^-alkyyli)aminoa tai C^-alkyylikarbo- 30 nyyliaminoa; . R6 on vety, C^-alkyylioksi, halogeeni tai amino; L on radikaali, jolla on kaava R8^. 0
Il .
35 N-C-Y1-Alk (a) R9 « 2 94129 jossa R® ja R9 merkitsevät itsenäisesti vetyä, C^-alkyy-liä tai C1.4-alkyylioksia; Y1 on happiatomi tai -NH-, ja 5 Alk on C1.4-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava
R1CL O
li ^ N-C-Alk- (b) 10 R11^^ jossa R10 on C1.4-alkyyli, R11 on fenyyli tai C^-alkyylioksi, ja Alk on C1.4-alkaanidiyyli; tai 15 radikaali, jolla on kaava
O
12 11 1 R12-0-C-Y1-Alk- (C) 20 jossa R12 on C^.j-alkyyli, Y1 on NR7, jossa R7 on vety tai C^-alkyyli, ja Alk on C^-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava 25 0 13 11 R13-C-0-Alk- (d) jossa R13 on C^-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli tai triiC^-30 alkyylioksi)fenyyli, ja
Alk on C^-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava
O
14 w 1 35 R14-C-Y1-Alk- (e)
II
3 941 29 jossa Y1 on O, S tai NR7, jossa R7 on vety tai C^-alkyy-li; R14 on fenyyli-C^-alkyyli, jossa alkyyliosa on substituoitu hydroksilla tai C^-alkyylikarbonyylioksil-5 la; tai radikaali, jolla on kaava
Rl5 „ \ 0 o 16 " 10 R —jC N—C—Y—Alk— ( f )
(ClW
jossa R15 ja R16 kukin itsenäisesti merkitsevät vetyä, 15 C^-alkyyliä, C^-alkyylioksia, hydroksia, diiC^-alkyy- li)aminoa, hydroksi-C1_4-alkyyliä, C1.4-alkyylikarbonyyliä, C^-alkyylioksikarbonyyliä, karbamoyyliä tai 2-(0^.,-31-kyyli)-l,3-dioksolan-2-yyliä, tai R15 ja R16 yhdessä niiden välissä olevan hiiliatomin kanssa voivat muodostaa 20 karbonyyli- tai 1,3-dioksolan-2-ylideeni-radikaalin, s on 1, 2 tai 3, Y on kemiallinen sidos, happi tai ryhmä -NR7-, jossa R7 on vety tai C^-alkyyli, ja
Alk on Ci.g-alkaanidiyyli tai C3_6-alkeenidiyyli; 25 tai radikaali, jolla on kaava R17 A\ ° 30 A N—C—Y—Alk— (9) jossa A on happi tai -NR19-, jossa R19 on C^g-alkyyli, 35 fenyyli, pyridinyyli tai pyrimidinyyli, 4 94129 R17 ja R18 kukin itsenäisesti merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä, tai silloin kun A on -NR19-, R17 ja R18 yhdessä voivat muodostaa fuusioituneen bentseenirenkaan, Y on kemiallinen sidos tai NR7, jossa R7 on vety 5 tai C1.4-alkyyli, t on 1, ja
Alk on C1.5-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava 10 o rM_n/\n_a1J(_ (h) 15 jossa R20 on vety tai C^-alkyyli, B on kaavan -CH2-CH2- mukainen bivalenttinen radikaali, tai kun R20 on alkyyliryhmä, mainittu bivalenttinen radikaali voi olla myös orto-fenyleeni-ryhmä, ja 20 Alk on Cj^-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava r< 25 _ U) jossa E on kaavan -CH2-CH2-CH2- mukainen bivalenttinen 30 radikaali, joka on substituoitu kahdella C^-alkyyliryh-mällä, tai orto-fenyleeniryhmä, tai kaavan -CH2-N(R21)-mukainen radikaali, jossa R21 on vety tai C^-alkyyli, ja
Alk on C^-alkaanidiyyli, tai radikaali, jolla on kaava »
II
5 o A A r\ >4 i z9 1 R2* (J) 5 jossa R23 ja R24 ovat vetyjä, R22 on vety tai Cj.g-alkyyli, ja 10 Aik on C^-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava 15 Vo^O"- (k) ^(CH2)m jossa G on karbonyyli, C1.4-alkyylioksikarbonyylimetylee-20 ni, C^-alkyylikarbonyylimetyleeni, 5,5-dimetyyli-l,3-di- oksan-2-ylideeni tai l,3-dioksolan-2-ylideeni,
Alk on C^-alkaanidiyyli, m on 1, ja n on 0 tai 1.
. 25 Edellä olevissa määritelmissä käytettävä halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia; termillä C^-alkyyli tarkoitetaan suora- tai haaraketjuisia tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-30 dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, r pentyyli, heksyyli ja vastaavat; termillä C3.6-sykloalkyy- li tarkoitetaan syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopen-tyyliä ja sykloheksyyliä; termi C^-alkaanidiyyli käsittää kahdenarvoisia suora- tai haaraketjuisia alkaanidiyy-35 liradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja tällaisia ovat esimerkiksi metyleeni, 1,2-dietaanidiyyli, 1,3-pro-paanidiyyli, 1,4-butaanidiyyli, 1,5-pentaanidiyyli, hek- 6 94129 saanidiyyli sekä niiden haaroittuneet isomeerit; termi C3_6-alkeenidiyyli käsittää kahdenarvoisia suora- tai haa-raketjuisia alkeenidiyyliradikaaleja, joissa on 3-6 hiiliatomia.
5 Mainittujen kaavan (I) mukaisten N-oksidien on tarkoitus käsittää sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa yksi tai useampia typpiatomeja hapetetaan nk. N-oksideiksi, ja erityisesti sellaiset N-oksidit, joissa piperidiini-typpi on hapetettu.
10 Edellä mainittujen happoadditiosuolojen on tarkoi tus käsittää terapeuttisesti aktiiviset, myrkyttömät hap-poadditiosuolamuodot, joita kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa. Suoloja voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä emäsmuotoa sopivilla 15 hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety-, bromivetyjä vastaavilla hapoilla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, esimerkiksi etikka-, propioni-, hydroksietikka-, 2-hyd-20 roksipropioni-, 2-oksopropioni-, oksaali-, propaanidi-, meripihka-, 2,3-dihydroksi-meripihka-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfonietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, syklohek-saanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksi-. 25 bentsoe- ja vastaavilla hapoilla. Päinvastaisesti suola- muoto voidaan muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä sitä emäksellä. Termi happoadditiosuola käsittää myös hydraatit ja liuotinadditiomuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa. Esimerkkeinä tällai-30 sista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat. Mainittujen solvaattien on tarkoitus kuulua esillä olevan keksinnön suojapiiriin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia rakenteissaan, nimittäin 35 ne, jotka sijaitsevat piperidiiniytimen 3- ja 4-asemassa, ja siten piperidiiniytimen 3- ja 4-asemissa olevilla sub-'* stituenteilla on joko trans- tai cis-konfiguraatio.
Il 7 94129 (S. Cahn, C. Ingold ja V. Prelog julkaisussa Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385-511 (1966).
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa piperidiini-5 renkaan 3- ja 4-asemissa olevilla substituenteilla on cis-konfiguraatio.
Erikoisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety tai metyyli, ja R3, R4 ja R5 ovat tässä järjestyk-10 sessä 2-metoksi, 4-amino ja 5-kloori.
Eräs mielenkiintoinen alaryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käsittää sellaiset yhdisteet, joissa L on radikaali, jolla on kaava (a), (d) tai (e).
Toinen mielenkiintoinen alaryhmä kaavan (I) mukai-15 siä yhdisteitä käsittää sellaiset yhdisteet, joissa L on radikaali, jolla on kaava (k).
Edelleen toinen mielenkiintoinen alaryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käsittää sellaiset yhdisteet, joissa L on radikaali, jolla on kaava (f), (g), (h) tai 20 (i).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteen esittämisen yksinkertaistamiseksi sekä mainittujen yhdisteiden tiettyjen lähtöaineiden ja välituotteiden yksinkertaistamiseksi, radikaalia 25 OR1 ·» ,_/ o R* R4
W i WRS
R6 30 merkitään tästä eteenpäin symbolilla D.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen piperidiini kaavan (III) mukaisen välituotteen kanssa.
L-W u_n H-alkylointi- 35 -rrr-— (i) reaktio dii) (II) • · 8 94129
Yhdisteiden (III) ja (II) välisessä reaktiossa sekä seu-raavissa reaktionkulkukaavioissa esiintyvä W on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyyliryhmä, esim. metaa-5 nisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyylioksi tai vastaava lähtevä ryhmä.
Yhdisteiden (II) ja (III) N-alkylointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktioinertissä liuotti-messa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, 10 esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 1-buta-noli ja vastaavat; ketonissa, esim. 2-propanoni, 4-metyy-li-2-pentanoni ja vastaavat; eetterissä, esim. 1,4-diok-saani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaa-15 vat; polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N- dimeyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisul-foksidi, heksametyylifosforitriamidi, 1,3-dimetyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, nitrobentseeni, 1-metyyli-2-pyrrolidi-20 noni ja vastaavat, tai tällaisten liuosten seoksessa.
Voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, vetykarbonaat-tia, hydroksidia, alkoksidia tai hydridiä, esim. natrium-karbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaat-25 tia, natriumhydroksidia, natriummetoksidia, natriumhyd- ridiä jne., tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi amiinia, esim. N,N-dimetyyli-4-pyridinamiinia, N,N-di-etyylietanamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, 4-etyylimorfoliinia jne., reaktiokulun aikana vapautuvan 30 hapon talteen ottamiseksi. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodi-dia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat suurentaa reaktionopeutta.
Tässä ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuot-35 teet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen yleisesti kirjallisuudessa tunnettujen
II
9 94129 menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, kuivaksi jauhamalla ja kroma-tografiällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmis-5 taa amidointireaktion avulla, jossa amiini, jolla on kaava (IV) OR1 ίο L-NCy T <lv>
H
saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen karboksyylihapon kanssa 15 i?RW/R< 4 (v) \p\Rä R6 20 tai sen funktionaalisen johdannaisen, kuten halogenidin, symmetrisen tai seosanhydridin tai aktivoidun esterin kanssa. Mainittu funktionaalinen johdannainen voidaan valmistaa in situ, tai tarvittaessa se voidaan eristää ja 25 puhdistaa ennen kuin se saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa. Funktionaalisia johdannaisia voidaan valmistaa seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi saattamalla kaavan (V) mukainen karboksyylihappo reagoimaan tionyylikloridin, fosforitri-30 kloridin, polyfosforihapon, fosforyylikloridin tai vas-: taavan kanssa, tai saattamalla kaavan (V) mukainen kar boksyylihappo reagoimaan asyylihalogenidin, esim. ase-tyylikloridin, etyylikarbonokloridaatin tai vastaavan kanssa. Tai kaavan (IV) ja (V) mukaisille välituotteille 35 voidaan suorittaa liitäntäreaktio sopivan reagenssin, joka pystyy muodostamaan amideja, läsnä ollessa, ja tällai- 94129 10 siä ovat esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidi ja vastaavat.
Mainittu amidointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa siten, että sekoitetaan reagoivia 5 aineita sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloori-metaanissa, trikloorimetaanissa ja vastaavissa, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibentseenissä ja vastaavissa, eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetra-10 hydrofuraanissa ja vastaavissa, tai dipolaarisessa ap- roottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidis-sa, N,N-dimetyyliasetamidissa tai vastaavassa. Sopivan emäksen lisääminen voi olla suotavaa, erityisesti voidaan lisätä tertiääristä amiinia, kuten N,N-dietyylietanamii-15 nia. Reaktion aikana vapautuva vesi, alkoholi tai happo voidaan poistaa reaktioseoksesta yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi atseotrooppi-sesti tislaamalla, kompleksoimalla ja suolanmuodostuksel-la. Joissakin tapauksissa saattaa olla edullista jäähdyt-20 tää reaktioseos. Edelleen voi olla tarkoituksenmukaista suojata amino- tai hydroksiryhmät reaktionkulun ajaksi ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi. Sopivia suojaryhmiä ovat helposti poistettavat ryhmät, kuten alkyylikarbonyyli, C^j-alkyylioksikarbonyyli, aryyli-C^-. 25 alkyyli ja vastaavat suojaryhmät.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on radikaali, jolla on kaava (a), (c), (d), tai (e), sekä ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on radikaali, jolla on kaava (f) tai (g), joissa Y on jokin muu kuin 30 suora sidos, ja mainittuja yhdisteitä kuvataan kaavalla *: (I-a-2), voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (VIII) mukainen alkoholi, tioli tai amiini reagoimaan kaavan (IX) mukaisen reagenssin kanssa.
O O
35 T2-C-W + H-Y3-Alk-D -- T2—C-Y3—Alk—D
(IX) (VIII) (I-a-2) 94129 11
Yhdisteiden (IX) ja (VIII) reaktiossa T2- tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava 15 R17 8 R \ 5 V , RI2-0- , R13- , R14- , tai ^ j*_
R9 ’ (CH2)sy (CH^X
R 8 jossa R®, R9, R12, R13, R14, R1S, R16, R17, R1®, s ja t ovat kuten edellä määritettiin, ja Y3 on O tai NR7.
10 Yhdisteen (VIII) reaktio yhdisteen (IX) kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa reaktioiner-tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esim. bentseenissä, ketonissa, esim. asetonissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaa-15 nissa, eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahyd-rofuraanissa ja vastaavissa. Voidaan käyttää sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia, nat-riumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietanamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propan-20 amiinia reaktion aikana vapautuvan hapon talteen ottamiseksi. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat nopeuttaa reaktiota.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on radikaali, jolla on kaava (d) tai (e), ja mainittuja yhdis-. 25 teitä kuvataan kaavalla (I-a-5), voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (XIII) mukainen karboksyylihappo tai sen funktionaalinen johdannainen reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinin, alkoholin tai tiolin kanssa.
30 fj* i?
r’-C-OH + (VIII) - T’-C-Y-Alk-D
(XIII) (I-a-5)
Kaavassa (I-a-5) ja (XIII) T4- tarkoittaa radikaalia, 35 jolla on kaava R13- tai R14-, joiden kummankin merkitys on tässä edellä määritetty. Yhdisteen (XIII) reaktio yh- 94129 12 disteen (Vili) kanssa voidaan yleensä suorittaa seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja esteröinti- ja amidoin-tireaktiomenetelmiä. Esimerkiksi karboksyylihappo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, esim. anhydridiksi 5 tai karboksyylihappohalogenidiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteen (VIII) kanssa; tai saattamalla yhdiste (XIII) ja yhdiste (VIII) reagoimaan sopivan rea-genssin kanssa, joka pystyy muodostamaan amideja tai es-tereitä, ja tällaisia reagensseja ovat esimerkiksi disyk-10 loheksyylikarbodi-imidi, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjo- didi ja vastaavat yhdisteet. Mainitut reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisemmin sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, 15 trikloorimetaanissa tai dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Emäksen, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietanamiinin, lisääminen voi olla sopivaa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on radi-20 kaali, jolla on kaava (i), ja mainittuja yhdisteitä kuva taan kaavalla (I-a-7), voidaan myös valmistaa saattamalla sopiva kaavan (XVI) mukainen anhydridi reagoimaan kaavan (XVII) mukaisen amiinin kanssa.
·:25 ( amidointi- f \ reaktio (XVII) υ (XVI) (I-a-7) 30
Mainittu amidointireaktio suoritetaan tavallisesti seuraamalla tässä edellä kuvattuja menetelmiä, joilla valmistetaan yhdistettä (I) lähtien yhdisteestä (IV) ja (V).
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on radi kaali, jolla on kaava (j), ja mainittuja yhdisteitä kuva- 94129 13 taan kaavalla (I-a-8), voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla syklisointireaktioilla, joilla valmistetaan hydantoiinisysteemejä. Kaavan (I-a-8) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (XVIII) mukaisen aldehydin tai 5 ketonin syklisointireaktiolla kaliumsyanidin tai ammo-niumkarbonaatin läsnä ollessa.
R22—C—Alk—D SyKltS°intl- 10 reaktio
(XVIII) o H
(I-a-8-a)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa pelkistävällä N-alkylointireaktiolla, 15 jossa sopiva ketoni tai aldehydi, jolla on kaava L'=0 (XIX), mainitun L'=0:n ollessa yhdiste, jolla on kaava L-H, jossa kaksi kaksoisvetyatomia, jotka ovat mainitussa Ci.g-alkaanidiyylissä tai C3.6-sykloalkaanidiyylissä, on korvattu =0:lla, saatetaan reagoimaan kaavan H-D (II) mu-20 kaisen piperidiinin kanssa.
L—O + h-D pelkistävä ““ (I) (XIX) (ID H-alkylointi 25 Mainittu pelkistävä N-alkylointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa hydraamalla katalyytti-sesti seos, jossa reagoivat aineet ovat sopivassa reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, kirjallisuudessa tunnettujen katalyyttisten hydrausmenetelmien mukaisesti. 30 Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkanolit, • esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli; sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani; halogenoidut hiilivedyt, esim. tri-kloorimetaani; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim.
N,N-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi; tai tällais-35 ten liuottimien seos. Termi "kirjallisuudesta tunnetut katalyyttiset hydrausmenetelmätn tarkoittaa, että reaktio • 94129 14 suoritetaan vetyatmosfäärissä sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi palladioidun hiilen, platinoidun hiilen tai vastaavan katalyytin läsnä ollessa. Jotta estettäisiin reagoivissa aineissa sekä reaktiotuotteissa olevien tiet-5 tyjen funktionaalisten ryhmien ei-toivottu lisähydrautu-minen, saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa katalyyttimyrkkyä, esim. tiofeenia tai vastaavaa yhdistettä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa piperidiini-10 renkaan 3- ja 4-asemissa olevilla substituenteilla on cis-konfiguraatio, ja mainittuja yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-c), voidaan valmistaa myös pelkistäväsii N-alky-loimalla kaavan (XXIII) mukainen piperidoni kaavan (XXI) mukaisen amidin kanssa.
15 /°Rl or1 3 4 T J Va pelkistävä / \ c n \^=y/ \ / + (XXI) -~ L-N >—N-C—(v <> '-' H- alkylointi \_/ | \.|_2\p5 (XXIII) H *6 20 (i-c)
Kaavassa (I-c) symboli "c" osoittaa, että piperidiiniren-kaan 3- ja 4-asemissa olevat substituentit ovat cis-kon-figuraatiossa. Mainittu pelkistävä N-alkylointireaktio 25 voidaan suorittaa hydraamalla katalyyttisesti seos, jossa « reagoivat aineet ovat sopivassa reaktioinertissä liuotti-messa, kirjallisuudesta tunnettujen katalyyttisten hyd-rausmenetelmien mukaisesti, jotka on kuvattu tässä edellä valmistettaessa yhdistettä (I) yhdisteistä (XIX) ja (II). 30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toinen toisikseen seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja « funktionaalisten ryhmien muuttamismenetelmiä. Joitakin esimerkkejä tällaisista menetelmistä siteerataan tässä edempänä.
35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden amino-funktionaa lisen kohdan (kohtien) vetyatomit voidaan substituoida 94129 15 seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi N-alkylointi-, N-asylointi-, pelkistävää N-alkylointi- ja vastaavia menetelmiä seuraamalla.
1) Alkyylikarbonyyli-, aryylikarbonyyli- ja vas-5 taavat ryhmät voidaan liittää typpiatomiin saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan karboksyylihapon tai sen johdannaisen, kuten esimerkiksi happohalogenidin, happoanhydridin tai vastaavan johdannaisen kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hii-10 livedyssä, esim. bentseenissä, dipolaarisessa aprootti-sessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, tai tällaisten liuosten seoksessa.
2) Alkyyliryhmät voidaan kiinnittää saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan alkanaalin tai alkanonin kans- 15 sa vetyatmosfäärissä, sopivan katalyytin, kuten palla- dioidun hiilen, platinoidun hiilen tai vastaavan katalyytin läsnä ollessa, sopivassa liuottimessa, kuten metano-lissa, etanolissa tai vastaavassa. Reagoivissa aineissa sekä reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten 20 ryhmien ei-toivotun lisähydrautumisen estämiseksi saattaa olla edullista lisätä sopivaa katalyyttimyrkkyä reaktio-seokseen, esim. tiofeenia tai vastaavaa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät substituoidun amiinin, voidaan muuttaa vastaaviksi kaa-25 van (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa mainittuun typpeen * on kiinnittynyt vety, seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä NH-ryhmien valmistamiseksi. Esimerkiksi, kun mainittu typpi on substituoitu C1.6-alkyylikarbo-nyylillä, reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä lähtö-30 ainetta hapon tai emäksen vesiliuoksella, joka on valin-‘ naisesti sekoitettuna orgaaniseen liuottimeen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät hydroksi-funktionaalisen ryhmän, voidaan 0-alkyloida tai 0-asyloida kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mu-35 kaisesti, esim. sekoittamalla ensin mainittuja yhdisteitä sopivan asyloivan aineen, esim. happoanhydridin tai sopi- « 16 94129 van alkyloivan aineen kanssa, ja haluttaessa natriumhyd-ridin läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät aryylimetoksisubstituentin, voidaan muuttaa vastaaviksi 5 kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jotka sisältävät hyd-roksi-funktionaalisen ryhmän, seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenetelmiä.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa on diok-solaani-suojarengas, voidaan poistaa asetaaliryhmä, jol-10 loin saadaan vastaavia okso-yhdisteitä. Mainittu asetaa-liryhmän poistoreaktio voidaan suorittaa kirjallisuudesta hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi antamalla lähtöaineiden reagoida hapon vesiliuosvä-liaineessa.
15 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa vastaaviksi N-oksidimuodoiksi seuraamalla tunnettuja menetelmiä kolmenarvoisten typpien muuttamiseksi niiden N-oksidimuodoiksi. Mainittu N-hapetusreaktio voidaan tavallisesti suorittaa saattamalla kaavan (I) mukainen lähtö-20 aine reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen pe-roksidin kanssa. Sopivia epäorgaanisia peroksideja ovat esimerkiksi vetyperoksidi, alkalimetalli- tai maa-alkali-metalliperoksidi, esim. natriumperoksidi, kaliumperoksi-di, bariumperoksidi ja vastaavat; sopivia orgaanisia pe-25 roksideja ovat peroksihapot, kuten esimerkiksi bentseeni-karboperoksihappo tai halogeeni-substituoitu bentseeni-karboperoksihappo, esim. 3-klooribentseenikarboperoksi-happo ja vastaavat, peroksialkaanihapot, esim. peroksi-etikkahappo ja vastaavat, alkyylihydroksiperoksidit, 30 esim. t-butyylihydroperoksidi ja vastaavat.
Mainittu N-hapetusreaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, alemmassa alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli ja vastaavat, hiilivedyissä, esim. bentseeni, metyyli-35 bentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat, ketoneissa, li 94129 17 esim. 2-propanoni, 2-butanoni ja vastaavat, halogenoi-duissa hiilivedyissä, esim. dikloorimetaani, trikloori-metaani ja vastaavat, sekä tällaisten liuottimien seoksissa. Reaktionopeuden lisäämiseksi saattaa olla sopivaa 5 kuumentaa reaktioseosta.
Jotkut edellä olevissa valmistuksissa esiintyvistä välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä, kun taas toiset ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä mai-10 nittujen tunnettujen tai tunnetun kaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Joitakin menetelmiä, joilla valmistetaan tällaisia välituotteita, selostetaan tässä edempänä yksityiskohtaisemmin .
Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan johtaa 15 kaavan (XXIV) mukaisesta sopivasta substituoidusta pipe- ridiinistä saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan kaavan (V) mukaisen reagenssin tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, seuraamalla amidointimenetelmiä, jotka on selostettu yhdisteen (I) valmistuksen yhteydessä, läh-20 dettäessä yhdisteestä (IV) ja (V), ja tämän jälkeen poistamalla näin saadusta välituotteesta (XXV) suojaryhmä P tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. hydrolysoimalla hapon tai emäksen vesiliuosväliaineessa, tai katalyytti-sesti hydraamalla, P:n luonteesta riippuen 25 OR* OR1 , ,_/ ,_/ o R* .R4 f \ + (v) /^\ il P:n poistaminen P-N \-NH -- P-N V—n— c—,) -- (II) H H H-^R5 R6 30 (xxiv) (xxv)
Reaktiossa, jossa yhdiste (XXIV) reagoi yhdisteen (V) kanssa, sekä seuraavissa reaktiokaavioissa P edustaa sopivaa suojaryhmää, joka voidaan poistaa helposti hyd-35 raamalla tai hydrolysoimalla. Edullisia suojaryhmiä voi- 94125 18 vat esimerkiksi olla hydrattavissa olevat ryhmät, esim. fenyylimetyyli ja vastaavat ryhmät, sekä hydrolysoitavissa olevat ryhmät, esim. C^-alkyylikarbonyyli- ja vastaavat ryhmät.
5 Kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan johtaa sopivasti substituoidusta, kaavan (XXVI) mukaisesta pipe-ridiinistä alkyloimalla viimeksi mainittu sopivan rea-genssin kanssa seuraamalla alkylointimenetelmiä, jotka on selostettu yhdisteelle (I), lähtien yhdisteistä (II) ja 10 (III), ja poistamalla tämän jälkeen näin saadusta välituotteesta suojaryhmä P tässä edellä kuvattujen tunnettujen menetelmien mukaisesti.
OR1 OR1 15 /~~( H-alkylointi /r—/ p;n poistaminen H-N —P -- L_N V-N-P -► (IV)
N-' H '-' H
(XXVI) (XXVII) 20 Kaavan (I) perusteella on ilmeistä, että tämän keksinnön yhdisteiden sekä joidenkin välituotteiden rakenteissa on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita isomee-rimuotoja voidaan saada käyttämällä kirjallisuudesta tun-25 nettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteyttämis- ja kromatograafisilla menetelmillä, esim. vastavirtajaolla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toinen toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden diaste-30 reomeeriset suolat optisesti aktiivisten happojen tai . niiden optisesti aktivoitujen johdannaisten kanssa.
On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen hajottaa niiden optisiksi isomeereiksi, cis(+), cis(-), trans(+), trans(-), käyttä-35 mällä asiantuntijoiden tuntemia menetelmiä.
«
II
19 941 29
Puhtaat stereokemialliset isomeerimuodot voidaan myös johtaa sopivien lähtöaineiden vastaavista stereoke-miallisista isomeerimuodoista, edellyttäen, että reaktio on stereospesifinen.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät alkeeniosan, voidaan esittää "E"- ja "Z" -muodossa, ja näiden käsitteiden merkitys on selostettu julkaisussa J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset 10 isomeerimuodot kuuluvat luonnollisesti keksinnön suoja-piiriin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden N-oksi-dimuodoilla, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoaddi-tiosuoloilla ja mahdollisilla stereoisomeerimuodoilla on 15 edullisia ruoansulatuskanavan liikkuvuutta stimuloivia ominaisuuksia. Erityisesti niiden vaikutuksesta mahalaukun tyhjeneminen on joudutettua. Viimeksi mainittua ominaisuutta todistaa selvästi tulokset, jotka on saatu kokeesta "Mahalaukun tyhjeneminen nestemäisestä ateriasta 20 rotilla", joka selostetaan tässä edempänä.
Esillä olevien yhdisteiden stimulointivaikutusta ruoansulatuskanavan liikkuvuuteen voidaan edelleen todistaa esimerkiksi kokeella "Alimaksimaalisella, seinämän läpi menevällä impulssilla aiheutettu supistusten vahvis-25 tuminen koe-eläimen sykkyräsuolessa", sekä kokeella "Sup-ramaksimaalisella, seinämän läpi menevällä impulssilla aiheutettu supistusten vahvistuminen koe-eläimen sykkyräsuolessa", ja kummatkin kokeet selostetaan tässä edempänä.
30 Samanlaiset kokeet paljastivat, että jotkuvat kaa van (I) mukaisista yhdisteistä, niiden N-oksidimuodoista, farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ja mahdollisista stereoisomeerisista muodoista vastavaikut-tavat ruoansulatuskanavan jännityksen, joka on useiden 35 ulkoapäin vaikuttavien toimijalihasten aiheuttama, laukeamiseen.
20 94129
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset ruoansulatuskanavan liikkuvuutta stimuloivat ominaisuudet sekä niiden kyky jouduttaa mahalaukun tyhjenemistä voidaan esittää seuraavissa kokeissa.
5 Alimaksimaalisella, seinämän läpi menevällä impulssilla aiheutettu supistusten vahvistuminen koe-elälmen sykkyrä-suolessa
Koe-eläimen sykkyräsuolen paloja, jotka eivät ole päätepaloja, suspendoitiin kohtisuorasti 1 g:n painoa 10 vastaan 100 ml:aan tyrodihaudetta (37,5C), ja tähän johdettiin kaasuseosta, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta. Supistukset mitattiin isometrisesti. Sykkyräsuolisuika-leen koko pituudelta annettiin seinämän läpi menevä impulssi kahden platinaelektrodin avulla (läpimitta 15 0,5 mm); anodi vietiin sykkyräsuolen aukkoon, katodi upo tettiin haudeliuokseen. Kudokseen johdettiin yksittäisiä suorakulmaimpulsseja, joiden kestoaika oli 1 msek. ja alimaksimaalinen taajuuden intensiteetti 6/min, ja mainittujen impulssien tiedetään vapauttavan asetyylikolii-20 nia seinämänsisäisistä hermonpäätteistä.
30 minuutin stabilisointiajan jälkeen lisättiin yksittäinen annos koeainetta haudeliuokseen, ja sen vaikutusta seurattiin vielä 30 minuutin ajan. Lääkeainevai-kutukset ilmaistiin prosentteina alkuperäisestä supistu-25 vuusarvosta, joka oli saatu ennen lääkkeen antamista.
Taulukossa 1 kuvataan koeyhdisteen alhaisin vaikuttava konsentraatio, ja tulosten avulla todettiin 20 %:n kasvu alkuperäiseen, ennen lääkkeen antamista tapahtuvaan supistuvuuteen nähden.
30 Lähde: "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 234, 775-783 (1985).
li
Λ >1 r» A
21 ?4iz?
Taulukko 1
Yhd. Alhaisin vaikuttava nro annostuskonsentraa- __tio (mg/1)_ 80 0,00063 5 24 0r01 81 0,01 83 0,00063 101 0,01 23 0,01 10 48 0,00063 50 0,01 3 0,01 90 0,01 27 0,01 15 51 0,00063 52 0,01 53 0,00063 28 0,01 29 0,01 20 47 0,01 54 0,01 89 0,01 91 0,01 55 0,00063 25 56 0,01 109 0,01 57 0,01 4 0,01 61 0,00063 30 1 0,00063 59 0,01 ! 112 0,01 6 0,00063 64 0,01 35 -53 84 0,01 39 0,01 40 0,00063 „ 94129 22
Supramaksimaalisella, seinämän läpi menevällä Impulssilla aiheutettu supistusten vahvistuminen koe-elälmen sykkyrä-suolessa
Koe-eläimen sykkyräsuolen paloja, jotka eivät ol-5 leet päätepaloja, suspendoitiin kohtisuorasti 1 g:n painoa vastaan 100 ml:aan tyrodihaudetta (37,5C), ja tähän johdettiin kaasuseosta, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta. Supistukset mitattiin isometrisesti. Sykkyräsuo-lisuikaleen koko pituudelta annettiin seinämän läpi mene-10 vä impulssi kahden platinaelektrodin avulla (läpimitta 0,5 mm); anodi vietiin sykkyräsuolen aukkoon, katodi upotettiin haudeliuokseen. Kudokseen johdettiin yksittäisiä suorakulmaimpulsseja, joiden kestoaika oli 1 msek. ja supramaksimaalinen taajuuden intensiteetti 6/min (maksi-15 mi-intensiteetti +20 mA). 30 minuutin stabilointiajän jälkeen haudeliuokseen laitettiin yksittäinen annos koe-yhdistettä, jolloin lopulliseksi konsentraatioksi tuli 0,01 mg/1. Viisi minuuttia myöhemmin lisättiin toinen annos, jolloin loppukonsentraatioksi tuli 0,16 mg/ml. Lää-20 keainevaikutukset ilmaistiin prosentteina alkuperäisestä supistuvuusarvosta, joka oli saatu ennen lääkkeen antamista. Taulukossa 2 esitetään prosentuaalinen kasvu alkuperäiseen supistuvuuteen nähden konsentraatioilla 0,01 mg/1 ja 0,16 mg/1.
4 4 i ·
II
94129 23
Taulukko 2
Prosentuaalinen kasvu alkuperäiseen supis-tuvuuteen nähden 5 ^--- \ annos-
tllS
0,01 mg/1 0,16 mg/1
No. \ 48 3,7 22,0 10 ' 50 3,3 20,3 52 4,3 12,3 53 8,3 22,0 47 4,7 13,7 54 7,0 15,0 15 ' ' 91 5,5 14,0 56 5,0 10,7 61 3,3 21,0 1 3,7 20 j 6 112 5,3 16,7 20 1 63 3,0 13,3 64 4,7 35,3
Vatsan tyhjeneminen nestemäisestä ravinnosta rotilla 25 Rottien vatsan tyhjeneminen mitattiin muunnellun version mukaisesti, perustuen menetelmään, jonka alkuperin ovat suunnitelleet Reynell ja Spray (J. Physiol. 131: 452-456, 1956). Rotille ei annettu ruokaa 24 tuntiin ja ne eristettiin omiin häkkeihin. Veden antaminen lopetet-30 tiin kokeiden alussa. Koeateria, joka koostui lämpimästä suspensiosta, jossa oli 200 mg fenolipunaista 40 ml:ssa tislattua vettä, annettiin suun kautta annettavana intu-baationa (0,4 ml/rotta) puolen tunnin kuluttua siitä, kun rotille oli annettu ihonalaisesti 0,16, 0,63, 2,5, 10 tai 35 40 mg/kg kaavan (1) mukaista yhdistettä tai suolaliuosta.
24 94129
Vatsa avattiin sitten suorittamalla vatsanpeitteiden avaus, suoni sidottiin nopeasti mahanportin ja mahansuun kohdalta, ja maha poistettiin. Maha paloiteltiin ja sen sisältö uutettiin 100 ml:11a 0,1 N natriumhydroksidia.
5 Tämän uutteen fenolipunapitoisuus tutkittiin kolorimetri-sesti spektrofotometrissä 558 nm:ssä. Suolaliuoksella käsiteltyjen eläinten ekstinktioyksiköiden keskiarvo oli 1,41. Taulukossa 3 esitetään ekstinktioyksiköiden keskiarvot, jotka saatiin koeinjektioilla, joissa oli 0,16, 10 0,63, 2,5, 10 tai 40 mg/kg koeyhdistettä.
Taulukko 3
Ekstinktioyksiköiden keskiarvo 15 \ annos·· 0 16 o,63 2,5 10 40 \ tus
Yhd\ mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
No, \ 87 1,10 0,59 0,47 0,26 0,45 20 82 0,78 0,63 0,43 0,57 3 186 0,51 0,42 0,34 90 0,92 0,65 0,53 0,64 0,94 47 1,17 0,64 0,78 0,66 96 1,20 0,58 0,26 0,43 25 1 0,87 0,63 0,43 0,45 0,90 62 - 0,59 0,66 0,94 0,82 5 1,09 0,65 0,18 0,19 0,64 7 1,13 - 0,22 0,38 0,36 31 0,91 - 0,50 0,40 0,59 30 64 0,74 0,50 0,32 0,46 \ 17 0,86 0,53 0,42 0,31 0,26 19 0,86 0,27 0,31 0,47 0,58 44 0,64 0,70 0,35 0,41 0,90 65 0,93 0,46 0,23 0;31 35______ 1
II
· 25 O a A r\ r\ yh i z?
Seuraavissa taulukoissa 4A, 4B ja 4C on esitetty tulokset edellä kuvatusta kokeesta (vatsan tyhjeneminen nestemäisestä ravinnosta rotilla) kaavan (I) mukaisille yhdisteille ja läheisintä tunnettua tekniikkaa edusta-5 ville FI-patentin 78 073 mukaisille yhdisteille.
OCH3 och3 10 Taulukko 4¾ NH2
Cl (kaavan (I) mukaiset yhdisteet)
Mahan sisältö fenolipunaekstinktioyksikköinä
Yhd Annos 0.16 0.63 2.5 10 40 nro.__L__mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
O
X
1 CH3—Cfo-N^N—CH2-CH3- 0.87 0.63 0.43 0.45 0.90 o
20 X
5 CH3—CH2-·n^n—CH2”CH2" - 0.65 0.18 0.19 0.64 ö o ^ yj ^Νί-c-o—ch2-C^- 0.86 0.53 0.42 0.31 0.26 o 19 CHn-N^N-CKi-CHz- 0.86 0.27 0.31 0.47 0.58
H
xo on C4H9 i? 30 N-C-NH-CH2-CH2- 0.78 0.63 0.43 0.57 - 82 c4h/____J_ 26 n h on 7H i Δ7 OCH3 OCH3 r~( II )==\
Taulukko 4B L~NX y—NH-C—NH2 5 Cl FI-patentin 78 073 mukaiset yhdisteet
Mahan sisältö fenolipunaekstinktioyksikköinä yhe Annos 0.I6 0.63 2.5 10 40 10 nro__L__mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg η 1.24 0.84 0.75 0.59 - i5 n ^Ch-^^-ch2- 1,27 L04 0,77 °‘62 L07 92 CH3Q—yCH2- - 1-62 0.75 1.33 g5 / \—o-CH2—CH2- 0-91 0.85 0.63 0.86 1.58 20 \—/
. 25 Taulukko 4C
FI-patentin 78 073 mukaiset yhdisteet Yhd. Annos (mg/kg) nro* 0763 275 30 42 - 1,160 79 0,969 0,973 35
II
94129 27
Tuloksista havaitaan, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti tehokkaampi mahan tyhjenemistä edistävä vaikutus ja täten paljon laajempi käyttökelpoinen annostelualue kuin FI-patentista 78 073 tunne-5 tuilla yhdisteillä.
Koska esillä olevilla yhdisteillä on ruoansulatus-kavan liikkuvuutta parantava vaikutus, ne voidaan formuloida moniin erilaisiin muotoihin antamistarkoituksia varten.
10 Valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia farma seuttisia koostumuksia, tehokas määrä tiettyä yhdistettä, joko emäs- tai happoadditiosuolamuodossa, toimien aktiivisena aineosana, yhdistetään perusteellisesti sekoitettuna seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-ai-15 neen kanssa, ja kantaja-aine voi vaihdella suuresti, riippuen halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannostusmuodossa, joka on sopiva annettavaksi edullisesti suun kautta, peräsuoleen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettava-20 na ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia suun kautta annettavaan annostusmuotoon, voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttista väliainetta, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia väliaineita, valmistettaessa nestemäisiä valmisteita, kuten : 25 suspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia; tai kiinteitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukuaineita, sideaineita, hajottavia sekä vastaavia aineita, valmistettaessa jauheita, pillereitä, kapseleita ja tabletteja. Tabletit ja kapselit edustavat 30 edullisinta suun kautta annettavaa annostusyksikkömuotoa, koska niiden antaminen on helppoa, ja tällaisessa tapauksessa käytetään luonnollisesti kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettaviin koostumuksiin käytettävä kantaja-aine on tavalli-35 sesti steriili vesi, ainakin suurelta osin, joskin muita 28 94129 aineosia, esimerkiksi liukenevuutta edistäviä aineita, voidaan lisätä. Injektioina annettavissa liuoksissa kantaja-aineena voi olla suolaliuos, glukoosiliuos tai tällaisten liuosten seos. Myös injektioina annettavia sus-5 pensioita voidaan valmistaa, ja tällaisessa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, sus-pendoivia sekä vastaavia aineita. Koostumuksissa, jotka ovat sopivia annettaviksi ihon kautta, kantaja-aine voi valinnaisesti olla läpimenemistä parantava aine ja/tai 10 sopiva kosteuttava aine, joka on valinnaisesti yhdistetty sopivien lisäaineiden kanssa, jotka voivat olla monenlaisia, ja niitä on hyvin pieninä pitoisuuksina, eivätkä ne aiheuta merkittäviä vaurioita iholle. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa lääkkeen antamista iholle ja/tai ne voi-15 vat olla apuna valmistettaessa haluttuja koostumuksia.
Nämä koostumukset voidaan antaa monella eri tavalla, esim. iholle laitettavana laastarina, paikallisesti, voiteena . Kaavan (I) mukaiset happoadditiosuolat ovat paremman veteen liukenevuutensa vuoksi selvästi sopivampia 20 vettä sisältävien koostumusten valmistamisessa verrattuna vastaaviin kaavan (I) mukaisiin emäsmuotoihin.
On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annostusyksikkömuotoon antamisen helpottamiseksi ja yhdenmukaisen annostuksen Saarniot 25 seksi. Tässä patenttihakemuksessa käytettävällä termillä "annostusyksikkömuoto" tarkoitetaan fyysisesti toisistaan erillisiä yksikköjä, jotka ovat sopivia ykkösannostuksi-na, ja jokainen yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu tuottavan haluttu 30 terapeuttinen vaikutus yhdessä vaaditun farmaseuttisen V kantaja-aineen kanssa. Esimerkkeinä tällaisista annostus- yksikkömuodoista ovat tabletit (mukaan lukien rosopintai-set ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhe-pakkaukset, kiekkomaiset tabletit, injektoitavat liuokset 11 94129 29 tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat, sekä näiden erilliset monikerrat.
Koska esillä olevat yhdisteet pystyvät stimuloimaan ruoansulatusjärjestelmän liikkuvuutta, ja erityises-5 ti koska ne pystyvät jouduttamaan mahalaukun tyhjenemistä, ne ovat käyttökelpoisia normalisoitaessa tai parannettaessa mahalaukun tai suolen tyhjenemistä potilaissa, jotka kärsivät häiriintyneestä ruoansulatusjärjestelmän liikkuvuudesta, esim. heikentyneestä ruokatorven ja/tai 10 vatsan, ja/tai ohut- ja/tai paksunsuolen peristaltiikas-ta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa lämminverisiä eläimiä, jotka kärsivät liikku-vuushäiriöistä ruoansulatusjärjestelmässä, kuten esimer-15 kiksi ruokatorventulehduksesta, mahan velttoudesta, ilmavaivoista, ruoansulatushäiriöstä, johon ei liity haavaumia, valeummetuksesta, heikentyneestä paksunsuolen toiminnasta ja vastaavista häiriöistä.
Vaikuttava määrä yhdistettä (I) on yleensä 20 0,001 mg/kg - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohden, ja vielä edullisemmin 0,01 mg/kg - 1 mg/kg ruumiinpainoa kohden.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, ei rajoittaa keksinnön kaikkia näkökohtia. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat painon mukaan.
25 Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistaminen
Esimerkki 1
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli 71,12 osaa pyrrolidiinia 210 osassa pet-30 roolieetteriä, lisättiin tipoittain 70,5 osaa 4-klooribu-. tanoyylikloridia lämpötilassa, joka oli alle 15°C. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä. Tuote uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute erotettiin, kuivattiin, suodatet-35 tiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin 266 Pa:n pai- 94129 30 neessa, k.p. 137°C, ja näin saatiin 45 osaa (51 %) 1-(4-kloori-l-oksobutyyli)pyrrolidiinia (välituote 1).
Samalla tavalla valmistettiin myös: _ R15 r25 κ16^Λ^ {? | r— N—C-CH-CH2-CH2-C1 (CH2),/ 10 No. s R15 R16 R25 Fysikaaliset tiedot 2 2 2-H3C- H H3C- k.p. 135°C/199,5 Pa 3 2 2-H3C- 6-H3C- H k.p. 95°C/5,32 Pa 42 4-H3C- H H k.p. 145°C/239,4 Pa 10 5 2 2-H3C- H H k.p. 146°C/266 Pa 6 3 H H H k.p. 95°C/13,3 Pa 7 2 4-H2N-C(0)- H H - 8 2 4-HO- H H - 9 2 4-C2HiO-C (O) - H H - 20 10 2 3-H2N-C(O)- H H - 11 2 3-HO-CH2- H H - 12 2 3-HO- H H - 13 2 H H H3C- k.p. 129°C/199,5 Pa 14 2 4-(metyyli- H H k.p. 140°C/13,3 Pa ; 1,3-dioksolan- 2-yyli) 15 1 2-C2H50-C(0)- H H k.p. 172°C/199,5 Pa 16 2 4-N (CH3) 2“ H H . HC1 30 17 2 3-N (CH3) 2~ H H - R17 Λλ n
A N-C-Alk—W
35 3 2 nr18 94129 31
No. A R17 R18 -Alk-W Fysikaaliset tiedot
5 I
18 C6H5-N- H H -<CH2)3-C1 · HC1 N— H H -(CH2)3-C1 . HC1
19 “N
10 20 CH3-N— H H -(CH2)5-Br . HC1 21 n-C6Hi3-N- H H - (CH2) 3-Cl .HC1 15 22 ^ y—N— H H -<CH2)3-C1 . HC1
\=N
23 CH3-N- ff \ -(CH2)3-C1 20 [__|____ sekä 8-(4-kloori-l-oksobutyyli)-1,4-dioksa-8-atsapiro-[4,5]-dekaani; k.p. 120°C/5,32 Pa (välituote 24).
Esimerkki 2 . 25 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 20 osaa 2-me- tyyli-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia, 11,13 osaa natriumkarbonaattia ja 120 osaa 2-propanonia, lisättiin ti-poittain 16,28 osaa 4-kloori-2-metyylibutanoyylikloridia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 45 30 minuuttia. Saostunut tuote suodatettiin pois ja otettiin talteen dikloorimetaaniin. Lisättiin vettä ja natriumkarbonaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2- 94129 32 propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin 16,5 osaa (45,5 %) l-(4-kloori-2-metyyli-l-oksobutyyli)-2-metyyli-4-(fenyylime-tyyli)piperatsiinimonohydrokloridia (välituote 25).
5 b) Seosta, jossa oli 16 osaa l-(4-kloori-2-metyy- li-l-oksobutyyli)-2-metyyli-4-(fenyylimetyyli)piperat-siinimonohydrokloridia, 200 osaa metanolia ja 7 osaa 40 % formaldehydiliuosta, hydrattiin ilmanpaineessa ja 60°C:ssa 10 % palladioidun hiilikatalyytin kanssa, jota 10 oli 2 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (98:2 tilavuuksil-15 taan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksibispropaanissa, ja näin saatiin 9 osaa (72,6 %) l-(4-kloori-2-metyyli-l-oksobutyyli)-2,4-dimetyylipiperatsiinimonohydrokloridia (välituote 26).
20 Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 24,2 osaa 3-metoksi-l-(fenyylimetyyli )-4-piperidinonia, 16 osaa N-metyylimetanamii-nia, 1 osa metanolissa olevaa tiofeeniliuosta sekä 520 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja 50°C:ssa 25 10 % palladioidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli 3 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 27,3 osaa (100 %) cis-3-metoksi-N,N-dimetyyll-1-(fenyylimetyyli )-4-piperidiiniamiinia (välituote 27).
30 b) Seosta, jossa oli cis-3-metoksi-N,N-dimetyyli- l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa 10 % palladioidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli 5 osaa. Kun laskettu 94129 33 määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 17 osaa (100 %) cis-3-metoksl-N,N-dimetyyli-4-piperidiinlamiinia (välituote 28).
5 c) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seok seen, jossa oli 7,9 osaa cis-3-metoksi-N,N-dlmetyyll-4-piperidiiniamiinia, 7 osaa N,N-dietyylietanamiinia, 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 6,16 osaa 4-klooributanoyylikloridia (lämpötila <5°C). Kun lisäys oli 10 suoritettu, sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti kylläisellä natriumklo-ridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri-15 kloorimetaania ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen Ja eluentti haihdutettiin, ja näin saatiin 13,7 osaa (100 %) cis-l-(4-kloori-l-okso-butyyli)-3-metoksi-N,N-dimetyyli-4-piperidiiniamiinia (välituote 29).
20 Esimerkki 4 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,5 osaa 2-(metyyliamino)etanolia 75 osassa trikloorimetaania, lisättiin 9,8 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia jäähdyttäen samanaikaisesti jäähauteessa. Lisättiin tipoittain liuos, 25 jossa oli 13,4 osaa 1-pyrrolidiinikarbonyylikloridia 52,5 osassa trikloorimetaania, (eksoterminen reaktio, lämpötila nousi -10°C:sta noin 0°C:seen). Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 6 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Lisättiin vielä 1,5 osaa 2-(metyyliamino)etano-30 lia ja sekoittamista jatkettiin viikonlopun yli huoneenlämpötilassa. Erotettu orgaaninen kerros pestiin 5 % kloorivetyhappoliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7 osaa (40,1 %) 34 94129 N- (2-hydroksietyyli ) -N-metyyli-l-pyrrolidiinikarboksi-amidia jäännöksenä (välituote 30).
b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4 osaa N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-l-pyrrolidiinikarboksiamidia 5 22,5 osassa metyylibentseeniä, lisättiin 2,9 osaa tionyy- likloridia. Kun oli lisätty muutama tippa N,N-dimetyyli-formamidia, reaktioseos kuumennettiin hitaasti palautus-jäähdytyslämpötilaan. Kun seosta oli sekoitettu kaksi tuntia tässä lämpötilassa, se jäähdytettiin ja haihdutet-10 tiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (100 %) N-(2-kloorietyy-li)-N-metyyli-l-pyrrolidiinikarboksiamidia jäännöksenä (välituote 31).
Samalla tavalla valmistettiin myös: (2-kloorietyyli)-l-pyrrolidiinikarboksylaatti, jo-15 ka saatiin jäännöksenä (välituote 32).
Esimerkki 5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25 osaa 3-metyy-li-2,4-imidatsolidiinidionia 198 osassa N,N-dimetyylifor-mamidissa, lisättiin vähitellen 1,6 osaa 50 % natriumhyd-20 rididispersiota typpiatmosfäärissä (eksoterminen reaktio, jäähdytys). Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. 45,5 osaa 1,2-dibromietaania lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 2 päivää huoneenlämpöti-, 25 lassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin tal teen seokseen, jossa oli vettä ja dikloorimetaania. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 30 trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan).
Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, ja näin saatiin 35,8 osaa (73,6 %) 3-(2-bromietyy-li)-l-metyyli-2,4-imidatsolidiinidionia jäännöksenä (välituote 33).
*
II
35 941 29
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-(3-klooripropyyli)-2-imidatsolidinoni, joka saatiin jäännöksenä (välituote 34); 1-(4-klooributyyli)-3-etyyli-l,3-dihydro-2H-5 bentsimidatsol-2-oni (välituote 35) ja 1-(4-klooributyyli)-3-etyyli-2-imidatsolidinoni, joka saatiin jäännöksenä (välituote 36).
Esimerkki 6 a) Liuos, jossa oli 109 osaa bis(1,1-dimetyyli- 10 etyyli)dikarbonaattia 375 osassa trikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 40 osaa 4-(metyyli-amino)-1-butanolia 750 osassa trikloorimetaania (heikosti eksoterminen reaktio). Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös tislattiin 26,60 Pa:n paineessa, ja näin saatiin 50 15 osaa (57,2 %) (1,1-dimetyylietyyli)-(4-hydroksibutyyli)- metyylikarbamaattia (välituote 37).
b) Liuos, jossa oli 50 osaa (1,1-dimetyylietyyli)-(4-hydroksibutyyli)metyylikarbamaattia 91 osassa dikloori-metaania, lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 150 osaa 20 pyridiniumdikromaattia, 112 osaa molekyyliseuloja ja 1300 osaa dikloorimetaania, lämpötilassa, joka oli noin 10°C.
Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin, pestiin 1,11-oksibisetaanilla ja suodatettiin ja haihdutettiin.
25 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen dikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin metyylibentsee-nin kanssa, ja näin saatiin 35 osaa (70 %) (1,1-dimetyyli etyyli) -metyyli-(4-oksobutyyli)karbamaattia jäännöksenä 30 (välituote 38).
Samalla tavalla valmistettiin myös: (1,1-dimetyylietyyli)-metyyli-(3-oksopropyyli)-karbamaattia, joka saatiin jäännöksenä (välituote 39); ja (1,1-dimetyylietyyli)-metyyli-(2-oksoetyyli)karba-35 maattia, joka saatiin jäännöksenä (välituote 40).
« 36 94129
Esimerkki 7
Kaasumaisen hiilipitoisen dikloridin annettiin kuplia 3 tunnin ajan liuokseen, jossa oli 83 osaa 2-amino- 3,4,5-trimetoksibentsoehappoa 63 osassa väkevää vetykloori-
P Q
-5 happoa ja 525 osaa vettä (lämpötila nousi 40 C:seen).
Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 60,5 osaa (75 %) 6,7,8-trimetoksi-2H-3,l-bentso-oksatsiini-2,4-(1H)-dionia; sp.
247,3°C (välituote 41).
Esimerkki 8 a) Seosta, jossa oli 43,9 osaa 1-(4-kloori-l-oksobutyyli)pyrrolidiinia, 55,1 osaa cis-3-metoksi-N- (fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia, 37,8 osaa N,N-di-metyylietanamiinia ja 900 osaa N,N-dimetyyliformamidia, 15 sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Lisättiin toinen annos 4,4 osaa 1-(4-kloori-l-oksibutyyli)pyrrolidiinia ja sekoittamista jatkettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen seokseen, jossa oli vettä ja natriumkarbonaattia. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. 20 Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silika-geelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloori-metaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5 tilavuuksiltaan) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluent-25 ti haihdutettiin, ja näin saatiin 53,1 osaa (59,0 %) cis-1-• /4-/3-metoksi-4-£’( fenyylimeyyli) aminq7-l-piperidinyyli7-l- oksobutyyli7pyrrolidiinia jäännöksenä (välituote 42).
b) Seosta, jossa oli 53 osaa cis-l-/4-Z3-metoksi- 4-/”( f enyy lime tyyli) aminq/-l-piperidinyyli7-l-oksobutyyli7*· 30 pyrrolidiinia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa 10 % pallaidoidun hiilikata-lyytin kanssa, jota oli 3 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-25 kageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloo-rimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5 «
II
„ 94129 37 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, ja näin saatiin 28,3 osaa (71,4 %) cis-l-/4-(4-amino-3-metoksi-l-piperidinyyli)-l-oksobutyyli7-pyrrolidiinia jäännöksenä (välituote 43).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-N-ΓΣ -(4-amino-3-hydroksi-l-piperidinyyli)etyy-li/-N-metyyli-l-pyrrolidiinikarboksiamidia, joka saatiin jäännöksenä (välituote 44).
cis-l-Z.2- (4-amino-3-metoksi-l-piperidinyyli) etyyliT-10 3-etyyli-2-imidatsolidinonia, joka saatiin jäännöksenä (välituote 45).
Esimerkki 9 a) Seosta, jossa oli 183,4 osaa etyyli-cis-3-meotksi-4-/T(fenyylimetyyli) amino7-l-piperidiinikarboksy-15 laattia, 144 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä, 85 osaa natriumkarbonaattia ja 720 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin 10 päivää palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin kolme kertaa 400 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Lisättiin 20 petroolieetteriä. Tämä kaikki jäähdytettiin, minkä jälkeen tuote kiinteytyi. Se suodatettiin pois ja kiteytettiin petrolieetteristä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, ja näin saatiin 155 osaa (64 %) etyyli-cis-4-/bis-(fenyylimetyyli)amin67-3-metoksi-l-piperidiini-25 karboksylaattia; sp. 95,2°C (välituote 46).
• b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 230 osaa ka- liumhydroksidia ja 1600 osaa 2-propanolia, lisättiin 155 osaa etyyli-cis-4-^bis(fenyylimetyyli)amino7-3-metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia. Tätä seosta sekoitettiin palau-30 tusjäähdytyslämpötilassa kuumentaen 7 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Lisättiin vettä ja seosta haihdutettiin, kunnes kaikki 2-propanolitähteet oli poistettu. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet pestiin kahdesti nat-riumkloridivesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja 35 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 38 94129 trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen dikloo-rimetaaniin. Liuos pestiin 5 % natriumhydroksidiliuoksella, 5 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 70 osaa (55 %) cis-3-metoksi-N,N-bis(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä (välituote 47).
c) Sekoitetun liuoksen, jossa oli 70 osaa cis-3-metoksi-N,N-bis(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia 368 10 osassa etanolia ja 460 osassa vettä, läpi annettiin kuplia kaasumaista oksiraania 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tuote suodatettiin pois, pestiin seoksella, jossa oli etanolia ja vettä (50:50 tilavuuksiltaan), ja kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin 15 tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin 50 osaa (61,3 %) cis-4-/bis(fenyylimetyyli)aminq7-3-metoksi-l-piperidiinietanolia (välituote 48).
d) Sekoitettuun seokseen, jossa 5,32 osaa cis-4-iiis(fenyylimetyyli)amino7-3-metoksi-l-piperidiinietanolia 20 ja 96 osaa dikloorimetaania, lisättiin 3,63 osaa fenyyli-karbonokloridaattia, samanaikaisesti jäähdyttäen. Tätä seosta sekoitettiin 35 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin. Jäännös kiinteytettiin 2,2'-oksi-bispropaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin 6,4 osaa (83,4 %) cis-j-2-Z_4-Zbis (fenyyli-metyyli)amino7-3-metoksi-l-piperidinyyl£7 etyyli7 fenyyli-karbonaattimonohydrokloridia (välituote 49).
e) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6,4 osaa cis-/2-/4-Zbis(fenyylimetyyli)aming7-3-metoksi-l-piperi- 30 dinyyli7etyylj7fenyylikarbonaattimonohydrokloridia 105 osassa 1,1'-oksibisetaanissa, lisättiin 200 osaa ammoniakkia. 48 tunnin kuluttua 1,1'-oksibisetaanikerrosta käsiteltiin 5 % natriumhydroksidiliuoksella. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin asetonit-35 rillistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, ja näin saatiin 2,13 osaa (38,2 %) cis-/]2-£4-Jhis (fenyylimetyyli)amino/-3-metoksi-l-piperidinyyli7etyy-li/karbamaattia, sp. 162,2°C (välituote 50).
Il 39 94129 f) Seosta, jossa oli 16,3 osaa cis-/2-/4-/bis(fe-nyylimetyyli)amino7-3-metoksi-l-piperidinyyIi7etyyli7-karbamaattia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja 50°C:ssa 10 % palladioidun hiilikatalyytin kans-5 sa, jota oli 2 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 8,5 osaa (95,4 %) cis-/2-(4-amino-3-metoksi- 1- piperidinyyli)etyyli/karbamaattia jäännöksenä (välituote 51) .
10 B. Lopullisten tuotteiden valmistaminen
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 2,21 osaa 1-(2-kloorietyyli)-3-etyyli-2-imidatsolidinonia, 3,13 osaa cis-4-amino-5-kloori- 2- metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 1,58 15 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformani- dia, sekoitettiin ja kuumennettiin 48 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
20 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelil-lä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-nia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5 tilavuuksiltaan) . Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä.
25 Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,08 osaa (67,8 %) cis-4-amino-5-kloori-N-/.l-Z.2- (3-etyyli- 2-okso-l-imidatsolidinyyli)etyyli/-3-metoksi-4-piperidinyy-li/-2-metoksibentsamidia; sp. 152,8°C (yhdiste 1).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 30 _ORl 0CH3 L-N(3-NH-C-(~j>-NH2 cis 35 Mc.
« 40 a a λ n o
/1t I
νκa i Emäs/ ΥΜ· 1 Rl suola Sp. CC)
No .
2 CH3-N(0CH3)-C(=0)-(CH2)3- CH3 emgs 174,8 5 /-\ " 3 ( V-C-O— (CH2>2— ch3 emas 67,1
O
4 H3C—N^^N—CHj—CH2— CH3 emäs 180,6 L_/ 10 o 5 H3C- CH2- N—CH2— CH2~~ CH3 emäs 128,9 ö 15 r—\ " 6 L/N C (CHz)3 CH3 emäs 105,6
° O
7 CH3—Nx/^SN-CH2-CH2— CH3 HC1.H20 203; 5 20
H3CO
)=\ ? 8 H3CO—^ Λ—C—O—(CH2)3“ CH3 H20 120^0 : 25 h3c° _v o 9 O N—C—CH2— CH3 H20 152,2 10 I N-C—(CH2)3— c2h5 emäs 17 6/9
O
30 1 11 HsC2—CH2-CH2— H emäs
K
41 941 29
Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 6,3 osaa 1-(3-klooripropyyli)-3-etyyli-2-imidatsolidonia, 4,76 osaa cis-4-amino-5-kloori- 2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 2,3 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin viikonlopun yli 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti ve-10 dellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (96:4 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytet-15 tiin asetonitriilistä, jossa oli muutama tippa vettä, 0°C:ssa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, ja näin saatiin 2,83 osaa (36,6 %) cis-4-amino- 5-kloori-N-Zl-Z3-(3-etyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli)-propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidia; 20 sp. 112,9°C (yhdiste 12).
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-amino-5-kloori-N-/l-Z.4- (3-etyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli)butyyli7-3-metoksi-4-piperidinyyli7-2-metoksibentsamidia; sp. 84,2°C (yhdiste 13); sekä 25 cis-4-amino-5-kloori-N-Z.3-etoksi-l-Z2- (3-etyyli-2- * okso-l-imidatsolidinyyli)etyyli.7-4-piperidinyyli7-2-metok- sibentsamidia; sp. 161,8°C (yhdiste 14).
Esimerkki 12
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,00 osaa l-(4-30 kloori-l-oksobutyyli)pyrrolidiinia 67,5 osassa N,N-dime- tyyliformamidia, lisättiin 1,93 osaa trans-4-amino-5-kloo-ri-N-(3-hydroksi-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidia ja 1,5 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia, ja tätä seost sekoitettiin 18 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jään-35 nös otettiin talteen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen.
Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, 42 94129 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puh-5 taat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 osaa (47,8 %) trans-4-amino-5-kloori-N-/3-hydroksi-l-/_4-okso-4- (1-pyrrolidinyy-li)butyylij-4-piperidinyy147-2-metoksibentsamidia; sp.
10 174,7°C (yhdiste 15).
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-amino-5-kloori-N-/1-^2- (2,5-diokso-l-imidatso-lidinyyli)etyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksi-bentsamidimonohydraattia, sp. 220,4°C (yhdiste 16); 15 cis-/2-/.4-/.(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)- amino/-3-metoksi-1-piperidinyyli7etyyli/-1-pyrrolidiini-karboksylaattia; sp. 170,6°C (yhdiste 17); trans-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/?-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli/-4-piperidinyyli/- 20 bentsamidimonohydraattia, sp. 101,1°C (yhdiste 18); cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/«2-(3-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)etyyli/-4-piperidinyyliVbentsamidimonohydraattia, sp. 121,0°C (yhdiste 19); 25 c is-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/.3-metoks i-1-/?- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksobutyyl£7-4-piperidinyy-li7bentsamidia; sp. 175,9°C (yhdiste 20); cis-4-amino-5-kloori-N-Z3~hydroksi-l-Zi-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyliy-4-piperidinyyli?-2-metoksibents- 30 amidia, joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 21); ja cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-1-/^-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-2-oksoetyyli7-4-piperidinyyli/-bentsamidihemihydraattia; sp. 140,6°C (yhdiste 22).
Esimerkki 13 35 Seosta, jossa oli 2,54 osaa 4-kloori-N-metyyli-N- fenyylibutanamidia, 3,14 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 2,45 » % li 94129 43 osaa Ν,Ν-dimetyylietanamiinia, 0,1 osaa kaliumjodidia sekä 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja natriumkarbonaattiin. Tuote uutettiin di-5 kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloo-rimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jään-10 nös kiteytettiin asetonitriilistä ja pienestä määrästä vettä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,05 osaa (40,4 %) cis-4-Z.(4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoyyli)aminq7-3-metoksi-N-metyyli-N-fenyyli-l-piperi-diinibutanamidimonohydraattia; sp. 97,4°C (yhdiste 23).
15 och3 och3
S
L-N N_nh_C—^ h—NH2 cis
CI
20 Yhd. " Emä^/ " 17 L suola Sp.< c>
No.
24 CH3-C(-0)-0-(CH2)2- emäs 151,7 o 25 25 HN^N-CH2-CH2- emäs 200 r0
H
/y° 26 \ Γ 1 1/2 H20 96.8-100,7 N—CH2—CH2—CH2— 30 27 (CH3)2CH-C(«0)-0-(CH2)2- emäs 126,8
o -^ O
28 H2N—C—/ N—C—(CH^b— emäs 103r6 35 /-\ n 2 9 HO—( n-C—(CH2)3- emäs 188 r2
: O -^ O
30 H5Q-O-C—/ N-C—(CH2)3— 141'8 44 94129
Yhd. l , cD °c suola öP·
No.
s 5 31 I N—C—(CH^— emäs 151,3 O—CH2-CH3 11
O
0 h!C ( 10 32 X ,N-(CH2)4- emäs 133.7
HjC '-( o 33 \_Jh~N\_yN~ C—(CH2)3“ emas 104,9
/=NX /-\ M
15 34 \_/—\ /N~C—<CH2)3— emas 16412 / o 35 H3C—^N—C (CH2>4- H20 114,3 20 /-s, 1? 36 H3C—N—C—(CHtfs— emäs 103,7
/_ O
37 H3C—(CH^s—/N~C-(^2)3- emäs 17 8,2 25 CH3 ,_! O CH3 /\ 11 ' 2 HCl 38 H3C—^N—C—CH—(CH2)2— 1,5 h20 191 -°
/—N j-χ O
3Q 39 _/N_C—(CHz)3_ emäs 210,8
HjC /-v i? 40 /N—\ N—C—(CH2)3— emäs 236,0 H3C N-1
K
II
94129 45 . Emäs/
Yhd‘ L suola Sp. (eC)
No.
5 H3co h3C )-\ ? ..
41 N—( N-C—(CH2)3— emäs 159 r1 h3c/ \-/
HjC-y^ ° 10 42 H3C / N-C—(CH2)3— 0,5 H20 134,3
t_ O
43 H3C-N N-C—(CH2)3- 1,5 H20 115,8 15 r-\ i?iH3 44 I N— C- N- (CH2)2— emas 141,8 20 Samalla tavalla valmistetaan myös: cis-4-amino-5-kloori-N-Z3-etoksi-l-/2-/metyyli-(1- pyrrolidinyylikarbonyyli)amino?etyyli7-4-piperidinyyli7-2- metoksibentsamidihemihydraattia; sp. 82,7°C (yhdiste 45).
Samalla tavalla valmistetaan myös: 25 cis-4-amino-5-kloori-N-/l-Z4-(heksahydro-4-metyyli- • * __ · 1H-1,4-diatsepin-l-yyli)-4-oksobutyyli/-3-metoksi-4- piperidinyyli/-2-metoksibentsamidia (yhdiste 46).
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 4,5 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-30 metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 2,12 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia sekä 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa 15 minuuttia, käyttäen vedenerotinta. Sitten lisättiin 3,92 osaa 1-(4-kloori-l-oskobutyyli)-2,6-35 dimetyylipiperidiiniä ja sekoittamista jatkettiin ensin 3 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa ja sitten yön yli 46 94129 huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä. Tuote suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelil-lä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-nia ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot 5 otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,25 osaa (70,7 %) cis-4-amino- 5-kloori-N-Zi-Z-4- (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli) -4-okso- butyyli7_3-metoksi-4-piperidinyyli7-2-metoksibentsamidia; 10 sp. 202,1°C (yhdiste 47).
Samalla tavalla valmistettiin myös: OCH3 och3 i » l\_ l1 —c—CH2-CH2-CH2-N \-m2 cis ci
Yhd. L1 Emäs/ Sp> (°C) suola 20 No.
48 1-pyrrolidinyyli emäs 202^7 4 9 4-morfolinyyli emäs 191,9 50 1-piperidinyyli emäs 187,0-187.2 25 51 4-metyyli-l-piperidinyyli emäs 199,0 ·. 52 2-metyyli-l-piperidinyyli emäs 178,6 53 heksahydro-lH-atsepin-l-yyli emäs 176,7 54 3-(aminokarbonyyli)-l-piperidinyy]i H2° 107^1 55 3-(hydroksimetyyli)-l-piperidinyylI emäs 95,9 30 56 1,4-dioksa-8-atsaspiro-/^,57-des-8· emäs 182,4 57 k · , · >1, -1 . H20 94.6 3-hydroksi-l-piperidinyyli 1 58 4-(2 -metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)4 emäs I 177f7 1-piperidinyyli 35 cis-4-amino-5-kloori-N-^~3-metoksi-l-74-okso-4-(1- piperidinyyli) butyyli/-4-piperidinyyli7-2-inetoksibentsamidia; sp. 148,6°C (yhdiste 59); 11 94129 47 cis - 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-1-^73-okso-3- (1-piperidinyyli) propyyli/^-4-piperidinyyli7bents-amidia; sp. 194,7°C (yhdiste 60); cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-iQ-metoksi-l-Z3-5 metyyli-4-okso-4-(1-piperidinyyli)butyyli7-4-piperidinyyli7-bentsamidia; sp. 181,2°C (yhdiste 61); cis-4-amino-5-kloori-2-metoks i-N-/J-me toks i-1 -/.5-okso-5-(1-piperidinyyli)pentyyli/-4-piperidinyyli/bents-amidia; sp. 70,9°C (yhdiste 62); 10 (E)-cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l- /l-okso-4-(1-piperidinyyli)-2-butenyyli7-4-piperidinyyli7-bentsamidia; sp. 162,8°C (yhdiste 63); cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-Z3-metyyli-4-(2-metyyli-2-piperidinyyli)-4-oksobutyyli7-4-15 piperidinyyl£7bentsamidietaanidioaattia (1:1), hemihyd-raattia; sp. 182,7°C (yhdiste 64); cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(3-etyyli-2,3-dihydro- 2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli7-3-metoksi-4-piperidinyyl£7-2-metoksibentsamidimonohydraattia; sp.
20 103,4°C (yhdiste 65); sekä cis-4-amino-5-kloori-N-Z_l-/4- (3-etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)butyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli7-2-metoksibentsamidihemihydraattia; sp.
103,4°C (yhdiste 66).
25 Esimerkki 15 :* Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,04 osaa cis- 1-/4-(4-amino-3-metoksi-l-piperidinyyli)-l-oksobutyyli7 “ pyrrolidiinia 225 osassa trikloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 4,15 osaa 3-kloori-5-etyyli-6-hydroksi-2-metoksi-30 bentsoyylikloridia trikloorimetaanissa. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisättiin 1,9 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja tätä seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä, joka oli kyllästetty ammoniakilla, ja kahdesti vedellä, kuivattiin, 35 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina 48 9 4 1 29 seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä vettä (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin pois 5 ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (71,9 %) cis-3-kloori-5-etyyli-6-hydroksi-2-metoksi-N-/.3-metoksi-l-M-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyylf7-4-piperidinyyli/bents-amidia; sp. 90,8°C (yhdiste 67).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 cis-3-bromi-2-hydroksi-6-metoksi-N-/3-metoksi-l- £3-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyy117-4-piperidinyylij-bentsamidia; sp. 134,5°C (yhdiste 68); cis-3-bromi-5-kloori-2-hydroksi-6-metoksi-N-T3-metoksi-l-/3-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyliy-4-piperidi-15 nyyliybentsamidia; sp. 127,7°C (yhdiste 69); cis-2,5-dikloori-N-/3-metoksi-l-/4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli) butyy117-4-piperidinyylUbentsamidihemihydraattia; sp. 156,2°C (yhdiste 70); cis-5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksi-N-Z3-metoksi-20 l-/3-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyll/-4-piperidinyyli7- bentsamidia; sp. 100,0°C (yhdiste 71); ja cis-N-£3-metoksi-l-£4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)-butyyIi7“4-piperidinyyli7“3-(trifluorimetyyli)bentsamidi-etaanidioaattia (1:1); sp. 183,6°C (yhdiste 72).
25 Esimerkki 16 ·· o :* Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (<5 C) suspensioon, jossa oli 4,84 osaa 4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoehap-poa 90 osassa trikloorimetaania, lisättiin tipoittain ensin 2,34 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja sitten 2,56 osaa etyy-30 likarbonokloridaattia lämpötilassa, joka oli <5°C. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan jäähauteessa jäähdyttäen. Tämä liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 4,35 osaa cis-72-(4-amino-3-metoksi-l-piperidinyyli)etyyli/karbamaattia 60 osassa trikloorimetaa-35 nia, lämpötilassa, joka oli alle 5°C. Seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tuote suodatettiin pois (ja i 49 9 4 1 29 asetettiin sivuun) ja suodos pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saostunut tuote suodatettiin pois orgaanisesta kerroksesta, ja yhdessä sivuun asetetun (ks. edellä) tuotteen kanssa se kiteytettiin asetonitriilistä. Tuo-5 te suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, ja näin saatiin 3,67 osaa (43,8 %) cis-/^2-/4-/1 4-amino-5-kloo-ri-2-metoksibentsoyyli)amino/-3-metoksi-1-piperidinyyli/-etyyli7karbamaattimonohydraattia; sp. 166,8°C (yhdiste 73).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 cis-4-amino-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/4-okso-4-(1- pyrrolidinyyli) butyyli7-4-piperidinyyli/-5-/1;metyyliamino) -sulfonyyli/bentsamidimonohydraattia; sp. 217,2°C (yhdiste 74) ; cis-5-kloori-2-metoksi-N-/~3-metoksi-l-/4-okso-4 - (1-15 pyrrolidinyyli)butyyli7-4-piperidinyyli/-4-(metyyliamino)-bentsamidia; sp. 170,4°C (yhdiste 75); cis-4-amino-2-etoksi-N--metoksi-1-/4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli7-4-piperidinyyli7-5-nitrobentsami-dia; sp. 170,7°C (yhdiste 76); 20 cis-N-/2-/~-4-/~ (4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)- amino7-3-hydroksi-l-piperidinyyli/etyyli/-N-metyyli-1-pyrrolidiinikarboksiamidia (yhdiste 77); sekä cis-4-amino-N-/1-/.2- (3-etyyli-2-okso- 1-imidatsolidi-nyyli) etyyli7-3-metoksi-4-piperidinyyli7-2-nietoksi-5-./lme-25 tyyliamino)sulfonyyli/bentsamidia; sp. 224,4°C (yhdiste 78).
Esimerkki 17
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,69 osaa cis-1-/4-(4-amino-3-metoksi-l-piperidinyyli)-l-oksobutyyli/-30 pyrrolidiinia 45 osassa metyylibentseeniä ja 72 osaa N,N-dimetyyliformamidia, suspendoitiin 2,79 osaan 6,7,8-tri-metoksi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia. Kun reaktio-seosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämpötilassa, se haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 35 silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri-kloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia 50 94129 (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydroklori-disuolaksi 2-propanolissa. Tämä kaikki haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytetiin asetonitriilistä. Tuote suo-5 datettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,48 osaa (72,8 %) cis-2-amino-3,4,5-trimetoksi-N-/5-metoksi-l-£4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli7~4-piperidinyyli7bents-amidi-dihydrokloridimonohydraattia; sp. 176,5°C (yhdiste 79) .
10 Esimerkki 18
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen (5°C), jossa oli 3,99 osaa cis-4-amino-Ν-ΖΪ-(2-aminoetyyli)-3-metok-si-4-piperidinyyli7-5-kloori-2-metoksibentsamidia 90 osassa trikloorimetaania, lisättiin 1,32 osaa N,N-dietyyli-15 etanamiinia. Sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,18 osaa dimetyylikarbamiinikloridia, joka oli 60 osassa trikloorimetaania, lämpötilassa, joka oli alle 5°C. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin ensin yhden tunnin ajan, jäähdyttäen samanaikaisesti jäähauteessa,
20 ja edelleen 40 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos pestiin peräkkäin vedellä, natriumkarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,12 osaa (73 %) cis-4-amino-5-25 kloori-N-/l-/5“^T(dimetyyliamino) karbonyyliamino7etyyli7-3-·· metoksi-4-piperidinyyli7-2-metoksibentsamidia; sp. 206,5°C
(yhdiste 80).
Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-cis-Z2-/4-£(4-amino-5-kloori-2-metoksibent-30 soyyli)amino/-3-metoksi-l-piperidinyyli7etyyli7karbamaat-tia; sp. 164,7°C (yhdiste 81); cis-4-amino-5-kloori-N-/i-/2-/"(dibutyyliamino) -karbonyyliamino/etyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyliZ-2-me-toksibentsamidia; sp. 139,5°C (yhdiste 82); 35 cis-<*-/f£2-/4-/!4-amino-5-kloori-2-inetoksibentsoyy- li) aminoV-S-metoksi-l-piperidinyyliJ^etyyliZaminokarbonyyliJ-bentseenimetanoliasetaattia (esteri); sp. 100,3°C (yhdiste 83) ;
II
94129 51 cis-N-[2-LA-£ (4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)-amino/-3-metoksi-1-piperidinyyli/etyyli/ -4-metyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi; sp. 220,5°C (yhdiste 84); cis-N-/2-/4-/(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)-5 amino7-3-metoksi-l-piperidinyyli7etyyli/-N,4-dimetyyli-l-piperatsiinikarboksiamidia; sp. 135,1°C (yhdiste 85); sekä cis-N-/.4-/.4-/74-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) -amino/-3-metoksi-l-piperidinyyli/butyyli/-N-metyyli-1-pyrrolidiinikarboksiamidimonohydraattia; sp. 106,7°C 10 (yhdiste 86).
Esimerkki 19
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,99 osaa o(-(hydroksimetyyli)bentseenietikkahappoa 60 osassa trikloo-rimetaania, lisättiin tipoittain ensin 1,82 osaa N,N-di-15 etyylietanamiinia ja sitten 1,95 osaa etyylikarbonoklori-daattia lämpötilassa, joka oli alle 5°C. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Näin saatu liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 5,35 osaa cis-4-amino-N-/l-(2-amino-20 etyyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli/-5-kloori-2-metoksibents-amidia 45 osassa trikloorimetaania, ja lämpötila pidettiin samanaikaisesti alle 10°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, koko seosta sekoitettiin 20 tuntia tässä lämpötilassa. Orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella 25 ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (98:2 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutet-30 tiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jossa oli muutama tippa vettä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 30°C:ssa, ja näin saatiin 0,76 osaa (10,0 %) cis-N-/J2-/4-/_(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) amino/-3-metoksi-l-piperidinyyli/etyyli7-o(-(hydroksimetyyli)bentsee-35 niasetamidia; sp. 114,0°C (yhdiste 87).
52 94129
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 1,85 osaa 1,3-isobentsofurandio-nia, 4,4 osaa cis-4-amino-N-Z.l- (3-aminopropyyli) -3-metoksi-4-piperidinyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidia ja 5 45 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin kolme tuntia pa lautus jäähdytyslämpötilassa käyttäen vedenerotinta. Reak-tioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen trikloori-metaaniin. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haih-10 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri-kloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat, fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-15 rillistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (42,4 %) 4-amino-5-kloori-N-£1-,(113-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindolin-2-yyli)propyyli7-3-metok-si-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidia; ps. 208,2°C (yhdiste 88).
20 Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-amino-5-kloori-N-j/.l-/2 - (1,3-dihydro-l, 3-di-okso-2H-isoindol-2-yyli)etyyli7-3-metoksi-4-piperidinyyli/- 2-metoksibentsamidihemihydraattia; sp. 113,2°C (yhdiste 89).
Esimerkki 21 25 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,97 osaa cis-4- *. amino-5-kloori-2-metoksi-N-£3-metoksi-l- (4-oksopentyyli) -4- piperidinyyli/bentsamidia 19,2 osassa etanolia, lisättiin ensin liuos, jossa oli 0,72 osaa kaliumsyanidia 12 osassa vettä, ja sitten 2,88 osaa ammoniumkarbonaattia. Tätä seos-30 ta sekoitettiin yön yli 55°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Etanoli haihdutettiin, minkä jälkeen muodostui saostuma. Se suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kiehautettiin kahdesti asetonitriilissä. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin 4-metyyli-2-penta-35 nonista, jolloin saatiin 1,25 osaa (26,7 %) cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/3-(4-metyyli-2,5-diokso-4-
II
94129 53 imidatsolidinyyli) propyyli/-4-piperidinyyli7bentsamidia; sp. 235,8°C (yhdiste 90).
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-amino-5-kloori-N-/.l-/3- (2,5-diokso-4-imidat-5 solidinyyli)propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyll7-2-metoksi-bentsamidia; sp. 150,1°C (yhdiste 91).
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 10 osaa 3,3-dimetyyli-l,5-dioksa-spiro-/5,5V-undekan-9-onia, 9,42 osaa cis-4-amino-5-kloori-10 2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 1 osa 4 % tiofeeni-metanoliliuosta ja 200 osaa metanolia, hydrat-tiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa 5 % platinoidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli 2 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos 15 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saatiin 9,33 osaa (62,6 %) cis-4-amino-5-kloori-N/_l- (3,3-dimetyyli-1,5-dioksaspiro-£5,5? -undek -9-yyli)-3-metoksi-4-piperidinyyli7~2-metoksibentsamidia; sp. 187,5°C (yhdiste 20 92) .
Saimalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-amino-5-kloori-N-ZI-iC] 1,4-dioksaspiro-/_4,5J-dek-8-yyli)metyyli7“3-metoksi-4“piperidinyyli7-2-metoksi-bentsamidia; sp. 189,4°C (yhdiste 93); 25 etyyli-trans-4-/4-/~(4-amino-5-kloori-2-metoksi- bentsoyyli)amino7-3-metoksi-l-piperidinyyli7 sykloheksaani-karboksylaattia; sp. 153,0°C (yhdiste 94); etyy li-cis-4-/4-ΖΓΪ 4-amino-5-kloor i-2-metoksibentso-yyli)amine/-3-metoksi-l-piperidinyyli7sykloheksaanikarbok-30 sylaattia; sp. 165,9°C (yhdiste 95); (~) ~/-l (cis) t 3®f, 4«/-N-/i- (4-asetyylisykloheksyyli) -3-.: n»etoksi-4-piperidinyyli7-4-amino-5-kloori-2-metoksibents- amidia; sp. 205,2°C (yhdiste 96); (-) -/.1 (trans) , 3<v, Aoc)J-N-/J.- (4-asetyylisykloheksyyli) -35 3-metoksi-4-piperidinyyli7-4-amino-5-kloori-2-metoksibents-amidia; sp. 198,0°C (yhdiste 97); 54 94129 (1,1-dimetyyli) -cis-/2-/4-/,(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)amino7-3-metoksi-l-piperidinyyli/etyyli/-metyylikarbamaattia, joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 98); (1,1-dimetyyli)-cis-/3-/4-/~(4-amino-5-kloori-2-5 metoksibentsoyyli)aminq7-3-metoksi-l-piperidinyyli/propyy-li?metyylikarbamaattia; sp. 143,3°C (yhdiste 99) sekä (1,1-dimetyylietyyli) -cis-/r4-ZT4-/T(4-amino-5-kloori- 2- metoksibentsoyyli) aminq7-3-metoksi-l-piperidinyyli7bu-tyyli?metyylikarbamaattia, joka saatiin jäännöksenä (yhdis- 10 te 100) .
Esimerkki 23
Seosta, jossa oli 2,8 osaa cis-<x-/Z2-Z4-/l 4-amino- 5-kloori-2-metoksibentsoyyli)amino?-3-metoksi-l-piperidi-nyyl47etyyl47amin°kart>onyyli7t,entseenimetanoliasetaattia 15 (esteri), 1,1 osaa väkevää suolahappoa ja 28 osaa metanolia, sekoitettiin 20 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen. Liuosta käsiteltiin ammoniakilla. Vesifaasi uutettiin di-kloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kui-20 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, ja näin saatiin 0,67 osaa (25,7 %) cis-N-/2-/4-/f(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) amino/- 3- metoksi-l-piperidinyyli7etyyli7“e<'“hydroksibentseeni-25 asetamidia; sp. 227,6°C (yhdiste 101).
Esimerkki 24
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2 osaa cis-4-amino-5-kloori-N-/3-hydroksi-l-/.4-okso-4- (1-pyrrolidinyy-li)butyyli/-4-piperidinyyli7-2-metoksibentsamidia 31,5 30 osassa tetrahydrafuraania, lisättiin 0,7 osaa N,N-dietyy-lietanamiinia. Tätä seosta jäähdytettiin jäähauteessa, ja näin saatuun liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,72 osaa fenyylikarbonokloridaattia 13,5 osassa tet-rahydrofuraania (heikosti eksoterminen reaktio). Kun lisäys 35 oli suoritettu, seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäähauteessa ja lisättiin liuos, jossa oli 0,07 osaa fenyyli- li 55 94129 karbonokloridaattia 9 osassa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia jäähauteessa ja reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Seos jäähdytettiin 0°C:seen, minkä jälkeen tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, ja näin saatiin 1,3 osaa (50,5 %) cis-/14-ZT( 4-amino-5-kloori-2-me toksibentsoyy li) -amino7-l-/4-okso-4- (1-pyrrolidinyyli) butyyli/-3-piperidi-10 nyyli/fenyylikarbonaattia (yhdiste 102).
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-/4-/r(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) -amino/-1-/2“(3-etyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli)etyyli/- 3-piperidinyyli/fenyylikarbonaattia (yhdiste 103); sekä 15 cis-/4-/l4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)ami- no/-l-/2-/metyyli- (1-pyrrolidinyylikarbonyyli) amino7etyy-li/-3-piperidinyyli7fenyylikarbonaattia (yhdiste 104). Esimerkki 25
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuok-20 seen, jossa oli 3 osaa cis-/.4-//4-amino-5-kloori-2-metok-sibentsoyyli)amino/-l-/2-(3-etyyli-2-okso-l-imidatsolidi-nyyli)etyyli/-3-piperidinyyli7fenyylikarbonaattia 135 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 6,4 osaa pyrrolidiinia 27 osassa tetrahydrofuraania. Kun lisäys 25 oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä keitettiin 2,2'-oksibispropaanissa, jossa oli muutama tippa aseto-30 nitriiliä. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin asetonitriilistä 0°C:ssa. Se suodatettiin uudelleen ja kuivat-tiin tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,95 osaa (66 %) cis-/4~Z14-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)aminq7-l-Γ1-(3-etyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli)etyyli/-3-piperi-35 dinyyli/-l-pyrrolidiinikarboksylaattia; sp. 214,5°C (yhdiste 105).
• 56 94129
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-Z^-Zr(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) -amino/-l-/4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)bu tyyli.7-3-piper idi-nyyl£7dimetyylikarbamaattia; sp. 214,0°C (yhdiste 106); 5 cis-7.4-/.( 4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) - amino/-l-72-(3-etyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli)etyy1£7-3-piperidinoli7dimetyylikarbamaattia; sp. 111,7°C (yhdiste 107); sekä cis-/~4-/. (4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli) -10 amino/-l-/2-/metyyli- (1-pyrrolidinyylikarbonyyli) amino/-etyy1 £7-3-piperidinyyli7 dimetyylikarbonaattimonohydraat-tia; sp. 170,1°C (yhdiste 108).
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 2,1 osaa cis-4-amino-5-kloori-15 N-ΪΧ-74-(1,4-dioksa-8-atsaspiro-/4,5_/-dek-8-yyli)-4-okso-butyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli7-2-metoksibentsamidia, 0,74 osaa rikkihappoa ja 40 osaa vettä, sekoitettiin kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla, 20 samanaikaisesti jäähdyttäen. Tuote uutettiin trikloori- metaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saatiin 1 osa (51,9 %) cis-4-amino-5-kloori-2-25 metoksi-N-/.3-metoksi-l-/_4-okso-4- (4-okso-l-piperidinyyli) -*. butyyli/-4-piperidinyyli/bentsamidia; sp. 156,9°C (yhdis te 109) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-</3-metoksi-l- (4-30 oksosykloheksyyli)-4-piperidinyyli7bentsamidia; sp.
209,5°C (yhdiste 110); i ^ cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/T(4-oksosykloheksyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7bentsamidia; sp. 211,6°C (yhdiste 111); sekä 35 cis-N-[_1 -£a- (4-asetyyli-l-piperidinyyli) -4-okso- butyyli7-3-metoksi-4-piperidinyyli7-4-amino-5-kloori-2-metoksibentsamidia; sp. 208,5°C (yhdiste 112).
Il 94129 57
Esimerkki 27
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli 3,30 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-£3-metoksi-l-/4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli/-4-piperidi-5 nyyl£7bentsamidia 225 osassa trikloorimetaania, lisättiin 1,55 osaa 3-klooribentseenikarboperoksihappoa. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Seos väkevöitiin. Tiiviste puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluent-10 tina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen asetonitriiliin ja tämä seos haihdutettiin jälleen. Kiteytynyt tuote suodatettiin pois ja 15 kuivattiin, jolloin saatiin 2,45 osaa (69,6 %) cis-4-amino- 5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/.4-okso-4- (1-pyrrolidinyyli )butyyli/-4-piperidinyyli/bentsamidia, N-oksidia; sp. 140,0°C (yhdiste 113).
Esimerkki 28 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4 osaa cis-4- amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-/4-okso-4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli/-4-piperidinyyli7bentsamidia 20 osassa etikkahappoa, lisättiin 0,89 osaa etikkahappoan-hydridiä. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jat-25 kettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja syntynyttä seosta käsiteltiin ammoniumhyd-roksidilla, samanaikaisesti jäähdyttäen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiinteytettiin seokses-30 sa, jossa oli 2,2'-oksibispropaania ja muutama tippa ase-tonitriiliä. Kiinteä tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin asetonitriilistä. Kun tämä seos oli jäähdytetty 0°C:seen, tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin 1,9 osaa (42,8 %) cis-4-(asetyy-35 liamino) -5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-Z_4-okso-4- (1- pyrrolidinyyli)butyyli/-4-piperidinyyl£7bentsamidihemihyd-raattia; sp. 149,7°C (yhdiste 114).
58 94129 D. Koostumusesimerkit
Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä tyypillisistä farmaseuttisista annostusyksikkömuodossa olevista koostumuksista, jotka ovat sopivia annettaviksi koko kehoon 5 vaikuttavina eläimille ja ihmisille esillä olevan keksinnön mukaisesti.
"Aktiivinen aineosa" (A.I.), jota käytetään kaikissa näissä esimerkeissä, koskee kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen N-oksidimuotoa, farmaseuttisesti hyväksyttävää 10 happoadditiosuolaa tai stereokemiallista isomeerimuotoa. Suun kautta annettavat tipat 500 g aktiivista aineosaa liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipropionihappoa ja 1,5 litraan polyeteeniglyko-lia 60<v80°C: ssa. Kun tämä oli jäähdytetty 30«40°C:seen, 15 siihen lisättiin 35 1 polyeteeniglykolia, ja seosta sekoitettiin hyvin. Sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 1750 g natriumsakkariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettä, ja samalla kun sekoitettiin, lisättiin 2,5 1 kaakaoaromi-ainetta ja polyeteeniglykolia q.s. siten, että tilavuudek-20 si tuli 501, ja näin saatiin suun kautta annettava tippa-liuos, joka sisälsi 0,01 g aktiivista aineosaa ml:a kohti. Syntynyt liuos täytettiin sopiviin astioihin.
Suun kautta annettava liuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 osa propyy-25 li4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 g 2,3-dihydroksimeripihkahappoa ja sen jälkeen 20 g aktiivista aineosaa. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aiemman liuoksen jäljelle jääneen osan kanssa, ja tähän 30 lisättiin 12 1 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 70 % sorbito-liliuosta. 40 g natriumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja lisättiin 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarja-esanssia. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aikaisemman liuoksen kanssa, ja vettä lisättiin q.s. siten, että tila- li • * 59 941 29 vuudeksi saatiin 20 1, ja näin saatiin suun kautta annettava liuos, joka sisälsi 0,005 g aktiivista aineosaa teelusikallista (5 ml) kohden. Syntynyt liuos täytettiin sopiviin astioihin.
5 Kapselit 20 g aktiivista aineosaa, 6 g natriumlauryylisul-faattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista silikonidioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti yhteen. Syntynyt seos täytettiin tämän 10 jälkeen 1000 sopivaan kovaan gelatiinikapseliin, joista kukin sisälsi 0,02 g aktiivista aineosaa.
Kalvopäällysteiset tabletit
Tabletin sisuksen valmistaminen
Seosta, jossa oli 100 g aktiivista aineosaa, 570 g 15 laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin, ja se kostutettiin sitten liuoksella, jossa oli 5 g natriumdode-kyylisulfaattia ja 10 g polyvinyyiipyrrolidonia (Kollidon-K 90^ ) noin 200 mlrssa vettä. Kostea jauhemainen seos siivilöitiin, kuivattiin ja siivilöitiin jälleen. Sitten sii-20 hen lisättiin 100 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel® ) ja 15 g hydrattua kasviöljyä (Sterotex® ). Nämä kaikki sekoitettiin hyvin keskenään ja puristettiin tableteiksi, ja näin saatiin 10 000 tablettia, joista kukin sisälsi 0,01 g aktiivista aineosaa.
25 Päällyste * Liuokseen, jossa oli 10 g metyyliselluloosaa (Methocel 60 HCr^ ) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps® ) 150 ral:ssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml 30 dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyeteeniglykolia jauhettiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisättiin aikaisempaan liuokseen, ja sitten lisättiin 2,5 g magnesiumokta-dekanoaattia, 5 g polyvinyyiipyrrolidonia ja 30 ml konsent-35 roitua värisuspensiota (Opaspray K-l-2109® ), ja tämä 60 941 29 kokonaisuus homogenoitiin. Tablettisisukset päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa. Injektioliuokset 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g propyy-5 li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaa injektioliuoksiin tarkoitettua vettä. Kun tämä oli jäähdytetty noin 50°C:seen, lisättiin, samanaikaisesti sekoittaen, 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpö-10 tilaan ja siihen lisättiin injektiokelpoista vettä q.s. siten, että tilavuudeksi tuli 1 litra, ja näin saatiin liuos, joka sisälsi 0,004 g/ml aktiivista aineosaa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja täytettiin steriileihin astioihin.
15 Peräpuikot 3 g aktiivista aineosaa liuotettiin liuokseen, jossa oli 3 g 2,3-dihydroksimeripihkahappoa 25 ml:ssa poly-eteeniglykolia 400. 12 g pinta-aktiivista ainetta (SPAli® ) ja triglyseridejä (Witepsol 555® ) q.s. ad 300 g jauhet-20 tiin yhdessä. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin hyvin ensin mainitun liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin lämpötilassa, joka oli 37^38°C, jolloin muodostui 100 peräpuikkoa, joista kukin sisälsi 0,03 g aktiivista aineosaa.
<

Claims (22)

  1. 61 $41 29 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(l-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyy-5 li)bentsamidien tai niiden N-oksidimuodon, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereoiso-meerimuotojen valmistamiseksi, OR1 i ,_/ o R* R4
  2. 10 L“N y-N-C->^ i (I> R6 15 jossa kaavassa R1 on vety tai Cj_4-alkyyli; R3, R4 ja R5 merkitsevät itsenäisesti vetyä, C1.6-alkyylioksia, halogeenia, aminoa, (C^-alkyyli)aminoa tai C^-alkyylikarbo-nyyliaminoa; R6 on vety, Ca_4-alkyylioksi, halogeeni tai amino; 20. on radikaali, jolla on kaava RV 0 Il . N-C-Y^Alk (a) • 25 jossa R8 ja R9 merkitsevät itsenäisesti vetyä, C1.6-alkyy-liä tai C^-alkyylioksia; Y1 on happiatomi tai -NH-, ja
  3. 30 Alk on C1.4-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava R1® 0 Il T^N-C-Alk- (b)
  4. 35 RUx"^ 62 94129 jossa R10 on C1.4-alkyyli, R11 on fenyyli tai C^-alkyylioksi, ja Alk on C1.4-alkaanidiyyli; tai 5 radikaali, jolla on kaava 0
  5. 12 I· 1 R12-0-C-Y1-Alk- (c) 10 jossa R12 on C1.6-alkyyli, Y1 on NR7, jossa R7 on vety tai C^-alkyyli, ja Alk on Ci.g-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava 15 O 13 11 R13-C-0-Alk- (d) jossa R13 on C1.4-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli tai tri(C1.4-20 alkyylioksi)fenyyli, ja Alk on C1.4-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava 0 14. ii . ·· 25 R14-C-Y1-Alk- (e) jossa Y1 on 0, S tai NR7, jossa R7 on vety tai Cx.6-alkyy-li; R14 on fenyyli-C1.4-alkyyli, jossa alkyyliosa on 30 substituoitu hydroksilla tai C1.4-alkyylikarbonyylioksil- la; tai II 94129 63 radikaali, jolla on kaava R’5 O
  6. 5 R —r~- 'n—C—Y—Alk— ( f) (CH HJ jossa R15 ja R16 kukin itsenäisesti merkitsevät vetyä,
  7. 10 Cj^-alkyyliä, C^-alkyylioksia, hydroksia, difC^-alkyy-li)aminoa, hydroksi-C^-alkyyliä, Cj^-alkyylikarbonyyliä, C^-alkyylioksikarbonyyliä, karbamoyyliä tai 2-((^.,-31-kyyli) -1,3-dioksolan-2-yyliä, tai R15 ja R16 yhdessä niiden välissä olevan hiiliatomin kanssa voivat muodostaa 15 karbonyyli- tai 1,3-dioksolan-2-ylideeni-radikaalin, s on 1, 2 tai 3, Y on kemiallinen sidos, happi tai ryhmä -NR7-, jossa R7 on vety tai C^-alkyyli, ja Alk on Ci.g-alkaanidiyyli tai C3_6-alkeenidiyyli; 20 tai radikaali, jolla on kaava R'7 A-\ n
  8. 25. N-C—Y-Alk— (g) jossa A on happi tai -NR19-, jossa R19 on C^-alkyyli, 30 fenyyli, pyridinyyli tai pyrimidinyyli, R17 ja R18 kukin itsenäisesti merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä, tai silloin kun A on -NR19-, R17 ja R18 yhdessä voivat muodostaa fuusioituneen bentseenirenkaan, Y on kemiallinen sidos tai NR7, jossa R7 on vety 35 tai C1.4-alkyyli, 64 94129 t on 1, ja Aik on C^-alkaanidlyyli; tai radikaali, jolla on kaava 5 o .»-Λ N—Aik— ( h ) 10 jossa R20 on vety tai C^-alkyyli, B on kaavan -CH2-CH2- mukainen bivalenttinen radikaali, tai kun R20 on aikyyliryhmä, mainittu bivalenttinen radikaali voi olla myös orto-fenyleeni-ryhmä, ja 15 Alk on C1.4-alkaanidiyyli; tai radikaali, jolla on kaava
  9. 20. N-Alk- (±) Ό jossa E on kaavan -CH2-CH2-CH2- mukainen bivalenttinen 25 radikaali, joka on substituoitu kahdella Cj^-alkyyliryh-mällä, tai orto-fenyleeniryhmä, tai kaavan -CH2-N(R21)-mukainen radikaali, jossa R21 on vety tai c^-alkyyli, ja Alk on Cj^-alkaanidiyyli, tai radikaali, jolla on kaava 30 O X r22 R23_n^V/ (j) cf ^R24 35 li 94129 65 jossa R23 ja R24 ovat vetyjä, R22 on vety tai C^-alkyyli, ja Alk on Cj.g-alkaanidiyyli; tai 5 radikaali, jolla on kaava <( V(Alk \r- MCH2)m (k) 10 jossa G on karbonyyli, Cj.^-alkyylioksikarbonyylimetylee-ni, Cj^-alkyylikarbonyylimetyleeni, 5,5-dimetyyli-l,3-di-15 oksan-2-ylideeni tai 1,3-dioksolan-2-ylideeni, Alk on Cj^-alkaanidiyyli, m on 1, ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että 20 a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava H-D (II) jossa D merkitsee radikaalia, jolla on kaava 25 0Rl , ._/ O R’ R4 'i W H R6 30 jossa R1, R3, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, välituotteen kanssa, jolla on kaava (III)
  10. 35 L-W (III) 66 94129 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, inertissä liuot-timessa, valinnaisesti emäksen ja/tai jodidisuolan läsnä ollessa; tai b) saatetaan kaavan (IV) mukainen piperidiini 5 OR1 L—l/ NH (1V) H 10 reagoimaan kaavan (V) mukaisen karboksyylihapon i?RV=>/R4 (V,
  11. 15 R6 tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, inertissä väliaineessa, valinnaisesti reagenssin läsnä ollessa, joka pystyy muodostamaan amideja, tai 20 c) saatetaan kaavan H-Y3-Alk-D (VIII) mukainen pi peridiini reagoimaan kaavan T2-C(0)-W (IX) mukaisen reagenssin kanssa, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava T2-C(0)-Y3-Alk-D (I-a-2), jossa T2 on radikaali, ; 25 jolla on kaava R» R‘! f ^N- _ r'2-o- , Rls— Rl*— R16__A\ tai /V\, d9 ' I S· N— A N—-
  12. 30 R18 ja Y3 on 0 tai NR7; tai d) saatetaan kaavan T4-C(0)-0H mukainen karboksyy-lihappo tai sen funktionaalinen johdannainen reagoimaan kaavan H-Y3-Alk-D (VIII) mukaisen piperidiinin kanssa 35 inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on II 67 94129 kaava T4-C(0)-Y3-Alk-D (I-a-5), jossa T4 tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava R13- tai R14- ja Y3 on O tai NR7; tai e) saatetaan anhydridi, jolla on kaava 5 ,0 (XVI) E No 10 reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava HjN-Alk-D (XVII) 15 inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava C N-Alk-D 20 / (I-a-7); tai f) syklisoidaan kaavan R22-C(0)-Alk-D (XVIII) mukainen reagenssi kaliumsyanidin ja ammoniumkarbonaatin ·. 25 läsnä ollessa, jolloin saadaan hydantoiinijohdannainen, « jolla on kaava 30 \—n AUc ° (I-a-8); tai O "H « h) pelkistävästi N-alkyloidaan kaavan H-D (II) mukainen yhdiste kaavan L'=0 (XIX) mukaisen ketonin tai al-35 dehydin kanssa, jolloin L'=0 on yhdiste, jolla on kaava • · 68 94129 L-H, jossa kaksi mainituissa Cj.g-alkaanidiyylissä tai C5_6-sykloalkaanidiyylissä olevaa vierekkäistä vetyatomia on korvattu =0:lla, inertissä liuottimessa; jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; tai vaihtoehtoisesti 5 muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet toinen toisikseen käyttäen tunnettuja ryhmänmuutosmenetelmiä, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiiviseen, myrkyttömään happoadditiosuolamuotoon käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, tai päinvastoin 10 muutetaan happoadditiosuola vapaaksi emäsmuodoksi emäksen avulla; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisia iso-meerimuotoja; ja/tai valmistetaan niiden N-oksidimuodot. li 69 94 ί 29 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara N-(l-alkyl-3-hydroxi-4-piperidinyl)bensamider 5 med formeln (I) eller en N-oxidform, farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter eller stereoisomerformer där-av, OR1 «3 _4 / o R3 R4 10. sr (I) L-N V—N—C—(\ ,) i vs* R6 15. vilken formel R1 är väte eller C^-alkyl; R3, R4 och R5 självständigt betecknar väte, C^-alkyloxi, halogen, amino, (C1.4-alkyl)amino eller C1.6-alkylkarbonylamino; R6 är väte, C^-alkyloxi, halogen eller amino; L är en radikal med formeln 20 R* O Il . ^ N-C-Y1-Alk (a) R9 ^ 25 där R8 och R9 självständigt betecknar väte, C^g-alkyl eller C1.4-alkyloxi; Y1 är en syreatom eller -NH-, och 30 Alk är C^-alkandiyl; eller : en radikal med formeln R10^ 0 Il ^ N-C-Alk- (b) 35 p11 ^ ^ « där 70 94129 R10 är C1.4-alkyl, R11 är fenyl eller C^-alkyloxi, och Alk är C^-alkandiyl; eller 5 en radikal med formeln 0 12 11 1 R12-0-C-Y1-Alk- (c) 10 där R12 är Cj.g-alkyl, Y1 är NR7, där R7 är väte eller C^-alkyl, och Alk är Cj^.g-alkandiyl; eller en radikal med formeln 15 0 13 11 R13-C-0-Alk- (d) där
  13. 20 R13 är C^-alkyl, C3.6-cykloalkyl eller triiC^-al- kyloxl)fenyl, och Alk är C^-alkandiyl; eller en radikal med formeln
  14. 25 O R 4-C-Y1-Alk- (e) där Y1 är O, S eller NR7, där R7 är väte eller alkyl; R14 är fenyl-C1.4-alkyl, där alkyldelen är substl-30 tuerad med hydroxi eller C^-alkylkarbonyloxi; eller en radikal med formeln Rl5 o (f) » T"- N—C—Y—Alk— 35 (CHz)^/ II där 71 94129 R15 och R16 var och en självständigt betecknar väte, C1.4-alkyl, C1.4-alkyloxi, hydroxi, di(Cx_4-alkyl)amino, hydroxi-C^-alkyl, C^-alkylkarbonyl, C1.4-alkyloxikar-5 bonyl, karbamoyl eller 2-(C1_4-alkyl )-l, 3-dioxolan-2-yl, eller R15 och R16 tillsammans med den mellanliggande kol-atomen kan bilda en karbonyl- eller l,3-dioxolan-2-yli-den-radikal, s är 1, 2 eller 3,
  15. 10 Y är en kemisk bindning, syre eller en grupp -NR7-, där R7 är väte eller C1.4-alkyl, och Alk är C^-alkandiyl eller C3_6-alkendiyl; eller en radikal med formeln
  16. 15 Rn Λλ i? <9> A N—C—Y—Alk— 20 där A är syre eller -NR19-, där R19 är C^-alkyl, fe- nyl, pyridinyl eller pyrimidinyl, R17 och R16 var och en självständigt betecknar väte . 25 eller C^-alkyl, och dä A är -NR19-, kan R17 och R18 tili-* sammans bilda en fusionerad bensenring, Y är en kemisk bindning eller NR7, där R7 är väte eller C^-alkyl, t är 1, och
  17. 30 Alk är Cj.g-alkandiyl; eller * en radikal med formeln O
  18. 35 R“—N^^N-Alk- ( } där 72 94129 R20 är väte eller C1.4-alkyl, B är en bivalent radikal med formeln -CH2-CH2-, eller dä R20 är en alkylgrupp, kan nämnda bivalenta radi-5 kai även vara en orto-fenylengrupp, och Alk är C^-alkandiyl; eller en radikal med formeln 10 (i) f N-Alk— O där
  19. 15 E är en bivalent radikal med formeln -CH2-CH2-CH2-, som är substituerad med tvä C^-alkylgrup-per, eller en orto-fenylengrupp, eller en radikal med formeln -CH2-N(R21)-, där R21 är väte eller Cj^-alkyl, och Alk är C^-alkandiyl, eller 20 en radikal med formeln O X R32 r23-n)( \_Kj^Alk— 25 där R23 och R24 är väteatomer, R22 är väte eller Cj_6-alkyl, och 30 Alk är C^-alkandiyl; eller en radikal med formeln G' V(Alk)„- (k)
  20. 35 V(CH2)m II där 73 94129 G är karbonyl, C1.4-alkyloxikarbonylmetylen, C:.4-alkylkarbonylmetylen, 5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-yliden el-ler l/3-dioxolan-2-yliden,
  21. 5 Alk är C^-alkandiyl, m är 1, och n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att man a) N-alkylerar en piperidin med formeln 10 H-D (II) där D betecknar en radikal med formeln 15 <*> d! / n r3 r R6 20 där R1, R3, R4, R5 och R6 betecknar samma som ovan, med en mellanprodukt, som har formeln (III) L-W (III) 25 där W är en reaktiv avgäende grupp, i ett inert lösnings-medel, valfritt i närvaro av en bas och/eller ett jodid-salt; eller b) omsätter en piperidin med formeln (IV) 30 * OR1 /-( (IV) L—N V-NH H 35 74 94129 med en karboxylsyra, som har formeln (V) 0R^_X HO-C—(0 Λ (V) 5 R6 eller ett funktionellt derivat därav, i ett Inert lösningsmedel, valfritt i närvaro av en reagens, som är ka-10 pabel att bilda amider, eller c) omsätter en piperidin, som har formeln H-Y3-Alk-D (VIII), med en reagens, som har formeln T2-C(0)-W (IX), där W är en reaktlv avgäende grupp, i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening, som har for- 15 mein T2-C(0)-Y3-Alk-D (I-a-2), där T2 är en radikal med formeln Bis R17 < \ eller \ ,N- , R12—O— , R13— R14— R,6^A\ on R9 ' ' · N— A N 20 «*&/ (CHdX V* och Y3 är O eller NR7; eller d) omsätter en karboxylsyra, som har formeln
  22. 25 T4-C(0)-0H, eller ett funktionellt derivat därav med en piperidin, som har formeln H-Y3-Alk-D (VIII), i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening, som har formeln T4-C(0)-Y3-Alk-D (I-a-5), där T4 betecknar en radikal med formeln R13- eller R14- och Y3 är O eller NR7; eller 30 e) omsätter en anhydrid, som har formeln L o (xvi) 35 0 med en amin, som har formeln II 75 941 /9 H2N-Alk-D (XVII) i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening, som har formeln 5 /° (I-a-7); E N-Alk-D 0 10 eller f) cykliserar en reagens med formeln R22C(0)-Alk-D (XVIII) i närvaro av kaliumcyanid och ammoniumkarbonat, varvid erhälls ett hydantoinderivat, som har formeln 15 ^-Nv. Q H 20 eller h) N-alkylerar reduktivt en förening, som har formeln H-D (II), med en keton eller en aldehyd, som har formeln L’=0 (XIX), varvid L'=0 är en förening, som har 25 formeln L-H, där tvci närliggande väteatomer i nämnda Cj_6-alkandiyl eller C5.6-cykloalkandiyl ersatts med *0, i ett inert lösningsmedel; varvid man erhäller en förening med formeln (I); eller valfritt omvandlar man föreningar med formeln (I) till varandra genom användning av kända 30 grupptransformationsmetoder, och om sä önskas, omvandlar : föreningar med formeln (I) till en terapeutiskt aktiv, ogiftig syraadditionssaltform genom behandling med en lämplig syra, eller tvärtom, omvandlar ett syraadditions-salt till en fri basform med en bas; och/eller framstäl-35 ler stereokemiska isomerformer därav; och/eller framstäl-ler N-oxidformer därav.
FI884375A 1987-09-25 1988-09-23 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi FI94129C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10111587A 1987-09-25 1987-09-25
US10111587 1987-09-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884375A0 FI884375A0 (fi) 1988-09-23
FI884375A FI884375A (fi) 1989-03-26
FI94129B true FI94129B (fi) 1995-04-13
FI94129C FI94129C (fi) 1995-07-25

Family

ID=22283104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884375A FI94129C (fi) 1987-09-25 1988-09-23 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0309043B1 (fi)
JP (1) JP2830936B2 (fi)
KR (1) KR0124054B1 (fi)
CN (2) CN1021652C (fi)
AT (1) ATE113936T1 (fi)
AU (1) AU610241B2 (fi)
BG (1) BG60560B1 (fi)
CA (1) CA1317940C (fi)
DE (1) DE3852085T2 (fi)
DK (1) DK529888A (fi)
ES (1) ES2066781T3 (fi)
FI (1) FI94129C (fi)
GR (1) GR3014972T3 (fi)
HU (1) HU203724B (fi)
IE (1) IE64980B1 (fi)
IL (1) IL87847A0 (fi)
MA (1) MA21381A1 (fi)
NO (1) NO172580C (fi)
NZ (1) NZ226125A (fi)
PH (1) PH25504A (fi)
PT (1) PT88577B (fi)
SU (1) SU1625331A3 (fi)
TN (1) TNSN88096A1 (fi)
ZA (1) ZA887157B (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
TW294595B (fi) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
KR100388255B1 (ko) * 1994-09-27 2003-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체
BR9509036A (pt) * 1994-09-27 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1076173C (zh) * 1998-05-29 2001-12-19 孙国文 香身茶剂
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US6552046B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
EP2194053B1 (en) 2004-01-07 2013-03-27 Armetheon, Inc. Methoxy piperidine derivatives for use inr the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
BRPI0615691A8 (pt) 2005-08-31 2017-08-15 Aryx Therapeutics Inc Método para a preparação de 6-((3s,4r)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (r)-quinuclidin-3-ila ou sal do mesmo
WO2007149929A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Aryx Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives for the treatment of gastrointestinal and cns disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
CA2756871A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
BR112013004503A2 (pt) * 2010-09-01 2016-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv antagonistas de receptor de 5ht2b

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN88096A1 (fr) 1990-07-10
PH25504A (en) 1991-07-24
NZ226125A (en) 1990-05-28
JP2830936B2 (ja) 1998-12-02
CA1317940C (en) 1993-05-18
PT88577A (pt) 1988-10-01
ES2066781T3 (es) 1995-03-16
EP0309043B1 (en) 1994-11-09
PT88577B (pt) 1992-11-30
SU1625331A3 (ru) 1991-01-30
CN1067889A (zh) 1993-01-13
FI884375A0 (fi) 1988-09-23
AU2232288A (en) 1989-04-06
DK529888D0 (da) 1988-09-23
CN1032438A (zh) 1989-04-19
BG60560B1 (bg) 1995-08-28
NO172580C (no) 1993-08-11
CN1021652C (zh) 1993-07-21
NO172580B (no) 1993-05-03
AU610241B2 (en) 1991-05-16
DE3852085D1 (de) 1994-12-15
IE64980B1 (en) 1995-09-20
FI884375A (fi) 1989-03-26
HU203724B (en) 1991-09-30
EP0309043A3 (en) 1990-08-08
KR890005053A (ko) 1989-05-11
MA21381A1 (fr) 1989-04-01
KR0124054B1 (ko) 1997-11-27
FI94129C (fi) 1995-07-25
HUT48589A (en) 1989-06-28
GR3014972T3 (en) 1995-05-31
JPH01128968A (ja) 1989-05-22
ZA887157B (en) 1990-05-30
IE882889L (en) 1989-03-25
NO884208L (no) 1989-03-28
EP0309043A2 (en) 1989-03-29
IL87847A0 (en) 1989-03-31
ATE113936T1 (de) 1994-11-15
DE3852085T2 (de) 1995-04-06
BG85500A (bg) 1993-12-24
DK529888A (da) 1989-03-26
NO884208D0 (no) 1988-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94129B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-alkyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi
RU2070884C1 (ru) Производные n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)-карбоксиамида или их соли, или их стереоизомеры, способы их получения, промежуточные соединения для них, фармацевтическая композиция на основе производных n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)карбоксиамида
US7683079B2 (en) 4-aminopiperidine derivatives
WO1999032481A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
BRPI0411713B1 (pt) Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
EA001559B1 (ru) Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина
EP0862566A1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
US4975439A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA2149044C (en) Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
FI119640B (fi) Bisyklisiä N-substituoituja piperidinyylibentsoaattijohdannaisia
EP0727421B1 (en) Agents for improving sleep
EA008921B1 (ru) Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли
US5041454A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
FI90863B (fi) Analogiamenetelmä ripulinvastaisten 4-(bentsoyyliamino)piperidiinibutaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi
RU2154634C2 (ru) Производные фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил) бензоата, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения и промежуточное соединение
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR960001200B1 (ko) 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법
IL98372A (en) Piperazine Derivatives] 1-Arylpyrrolidine-LV-2 (Ingredients [Piperazine Preparation and Submission Relaxed)
NZ293604A (en) 1-(benzoylalkyl)-(4-piperidinyl)benzoate derivatives and pharmaceutical compositions
WO1999032443A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia, and various other conditions
EP0333028A1 (en) 1-Substituted 4-pentafluorophenoxypiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.