JP2830936B2 - 置換ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類 - Google Patents

置換ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類

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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許出願第403,603号に対応するヨーロッパ特許
第76,530号において、Ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロ
キシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド誘導体が記載さ
れており、該化合物は胃腸系の運動の刺激剤として有用
である。
本発明の化合物は、ピペリジニル部分がこれまで開示
されていない方法で置換されており、その好ましい胃腸
運動の刺激特性及び殊に胃を空にすることを促進するそ
の改善された効力によって、従来のものとは異なる。
本発明は式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
１〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルである；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
１〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
１〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
ができる； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
−CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
−CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
とができ；該R21は水素または Ｃ１〜６アルキルであり； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
れていてもよいフエニルである、 を有する新規なＮ−（４−ピペリジニル）ベンズアミ
ド、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容し得る酸付加
塩または立体異性体型に関する。
上記の定義に用いた如きハロなる用語は一般にフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードである;C１〜６アルキル
なる用語には炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メ
チルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、２−メ
チルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれ
ることを意味する;C３〜６シクロアルキルなる用語は一
般にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルである;C１〜６アルカンジイルなる用
語には炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状または分
枝鎖状アルカンジイル基、例えばメチレン、1,2−エタ
ンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、
1,5−ペンタンジイル、ヘキサンジイル及びその分枝鎖
状異性体が含まれることを意味する;C３〜６アルケンジ
イルなる用語には炭素原子３〜６個を有する２価の直鎖
状または分枝鎖状アルケンジイル基が含まれることを意
味する。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、１個または数個
の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式
（Ｉ）の化合物、殊にピペリジン−窒素がＮ−酸化され
たＮ−オキシドからなることを意味する。
上記の如き酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得
る治療的に活性な無毒性の酸付加塩からなることを意味
する。酸付加塩は酸基型を適当な酸、例えば無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸
等、硫酸、硝酸、リン酸等；または有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプ
ロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、シユウ酸、プロ
パンジオイツク酸、ブタンジオイツク酸、2,3−ジヒド
ロキシブタンジオイツク酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−
プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等
で処理して有利に得られる。逆に、塩型をアルカリで処
理して遊離塩基型に変えることができる。また酸付加塩
なる用語は式（Ｉ）の化合物が生成し得る水和物型及び
溶媒型からなる。かかる型の例は例えば水和物、アルコ
レート等である。該溶媒和物は本発明の範囲内に含まれ
ることを意味する。
式（Ｉ）の化合物はその構造式中に少なくとも２個の
不斉炭素原子を有する。即ち、ピペリジン核の３−及び
４−位置に不斉炭素原子を有し、従って、ピペリジン核
の３−及び４−位置における置換基はトランスまたはシ
ス立体配置を有する［カーン（S.Cahn）、インゴルド
（C.Ingold）及びプレログ（V.Prelog）、アンゲバンテ
・ヘミイ（Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.）、５、385−511
（1966）］。
本発明の範囲内で好ましい化合物は、R1が水素、Ｃ
１〜６アルキル、アリールオキシカルボニル、モノ−も
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ピロ
リジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであ
り；そして／またはR2が水素であり；そして／または
R3、R4及びR5が各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６ア
ルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
ルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノス
ルホニルまたはＣ１〜６アルキルスルホニルである式
（Ｉ）の化合物である。
本発明の範囲内で殊に好ましい化合物はピペリジン環
の３−及び４−位置における置換基がシス立体配置を有
する式（Ｉ）の好ましい化合物である。
本発明の範囲内で殊に更に好ましい化合物は、アリー
ルがハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４
アルキルオキシから各々独立に選ばれる１、２または３
個の置換基で随時置換されていてもよいフエニルであ
り;AlkがＣ１〜４アルカンジイル基であり;Lが式 （ａ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そして R8及びR9は双方Ｃ１〜４アルキルであるか； （ｂ）但し、R10はＣ１〜４アルキルであり、そしてR11
はアリールまたはＣ１〜４アルキルオキシであるか； （ｄ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そして R12はＣ１〜４アルキルであるか； （ｄ）但し、R13はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロ
アルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであるか； （ｆ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、R15は水素、Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニルまたはアミノカルボニルであり、そしてR16は
水素またはＣ１〜４アルキルであるか、或いはR15及びR
16は該R15及びR16をもつ炭素原子と結合してカルボニル
または1,3−ジオキソラン−２−イリデン基を形成する
か； （ｇ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、そしてＡは０ま
たはNR19であり、該R19は水素、Ｃ１〜６アルキル、ア
リール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１〜４アルキル
カルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルまたは
アリールＣ１〜４アルキルであるか； （ｈ）但し、Ｂは1,2−エタンジイルであるか、或いはR
20がＣ１〜４アルキルである場合、またＢはハロまたは
Ｃ１〜４アルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベ
ンゼンジイルであることができるか； （ｉ）但し、ＥはＣ１〜４アルキルで随時置換されてい
てもよい1,3−プロパンジイル、ハロまたはＣ１〜４ア
ルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイ
ル或いは式−CH2−Ｎ（R21）−の２価の基であり、該R
21は水素またはＣ１〜４アルキルであるか； （ｊ）但し、R23及びR24が双方水素であるか；或いは （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ
カルボニルメチレン、Ｃ１〜４アルキルカルボニルメチ
レン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イリデン
または1,3−ジオキソラン−２−イリデンである、 の基である式（Ｉ）の化合物である。
本発明の範囲内で殊に更に好ましい化合物は、ベンズ
アミド部分がパラ位置においてクロロ、ブロモ、Ｃ
１〜４アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルま
たはＣ１〜４アルキルスルホニルであるR3で、パラ位置
においてアミノであるR4で、そしてオルト位置において
ヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルオキシであるR5で置
換される式（Ｉ）の殊に更に好ましい化合物である。
本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は、R1が水素ま
たはメチルであり、そしてR3、R4及びR5がそれぞれ２−
メトキシ、４−アミノ及び５−クロロである式（Ｉ）の
殊に更に好ましい化合物である。
式（Ｉ）の化合物の興味ある亜群は、Ｌが式（ａ）、
（ｄ）または（ｅ）の基である化合物、好ましい、殊に
好ましい、殊に更に好ましい及び特に好ましい化合物か
らなる。
式（Ｉ）の化合物の他の興味ある亜群は、Ｌが式
（ｋ）の基である化合物、好ましい、殊に好ましい、殊
に更に好ましい化合物からなる。
更に式（Ｉ）の化合物の他の興味ある亜群は、Ｌが式
（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）である化合物、好
ましい、殊に好ましい、殊に更に好ましい及び特に好ま
しい化合物からなる。
式（Ｉ）の化合物並びにある出発物質及びその中間体
の構造式表示を簡単にするために、以下に基 を記号Ｄによって表わす。
式（Ｉ）の化合物は式（II）のピペリジンを式（II
I）の中間体でＮ−アルキル化して製造することができ
る。
（III）と（II）との反応及び次の反応式に用いた如
きＷは適当な離脱性基、例えばハロ、好ましくはクロ
ロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼ
ンスルホニルオキシ等の離脱性基である。
（II）の（III）によるＮ−アルキル化反応は反応に
不活性な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノール
等；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−
ペンタノン等；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,
1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン等；有極
性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、1,3−ジメチ
ル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）ピリミジノン、
1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ニトロベンゼ
ン、１−メチル−２−ピロリジノン等、またはかかる溶
媒の混合物中で有利に行われる。
反応過程中に遊離する酸を採り入れるために適当な塩
酸、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸
塩、重炭酸塩、水酸化物、アルコレートまたは水素化
物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチレート、
水素化ナトリウム等、或いは有機塩基、例えばアミン、
例えばN,N−ジメチル−４−ピリジンアミン、N,N−ジエ
チルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プ
ロパンアミン、４−エチルモルホリン等の添加を利用す
ることができる。ある場合には、アイオダイド塩、好ま
しくはアルカリ金属アイオダイドの添加が適当である。
いくぶん昇温によって反応速度を高めることができる。
この及び以下の製造において、反応生成物を反応混合
物から単離することができ、そして必要に応じて、当該
分野において一般に公知の方法、例えば抽出、蒸留、結
晶化、砕解及びクロマトグラフイーによって更に精製す
ることができる。
また式（Ｉ）の化合物は式 のアミンと式 のカルボン酸またはその官能性誘導体、例えばハライ
ド、対称性または混成無水物或いは活性化されたエステ
ルとのアミノ化反応によって製造することもできる。該
官能性誘導体をその場で生成させるか、または必要に応
じて、式（IV）のアミンとの反応前に、単離し、そして
更に精製することができる。官能性誘導体を当該分野に
おいて公知の方法に従って、例えば式（Ｖ）のカルボン
酸と塩化チオニル、三塩化リン、ポリリン酸、塩化ホス
ホリル等との反応によって、或いは式（Ｖ）のカルボン
酸とアシルハライド、例えば塩化アセチル、エチルカル
ボノクロリデート等との反応によって製造することがで
きる。或いは中間体（IV）及び（Ｖ）を、アミドを生成
し得る適当な試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等の
存在下においてカツプリングさせることができる。
該アミノ化反応は反応体を適当な反応に不活性な溶
媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン、トリクロロメタン等、芳香族炭化水素、例えば
メチルベンゼン等、エーテル、例えば1,1′−オキシビ
スエタン、テトラヒドロフラン等、または双極性の非プ
ロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド等中で攪拌することによって有
利に行うことができる。適当な塩基、殊に第三アミン、
例えばN,N−ジエチルエタンアミンの添加が適当であ
る。反応過程中に遊離する水、アルコールまたは酸を一
般に当該分野において公知の方法に従って、例えば共沸
蒸留、錯体形成及び塩生成によって反応混合物から除去
することができる。ある場合には、反応混合物を冷却す
ることが有利である。更に、望ましくない副反応を避け
るために、反応中にアミンまたはヒドロキシ基を保護す
ることが有利である。適当な保護基は容易に除去し得る
基、例えばＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
キルオキシカルボビル、アリールＣ１〜６アルキル等の
保護基である。
またＬが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）または
（ｇ）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ
−ａ−１）によって表わす、は式（VI）のピペリジンを
式（VII）のアルコールまたはアミンと反応させて製造
することができる。
（VII）と（VI）との反応において、T1−は式 の基を表わし、ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R15、
R16、R17、R18、ｓ及びｔは上記の意味を有し、そしてY
2はＬの定義に従って、O,S,NR7または直接結合を表わ
す。
Ｌが式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）である式
（Ｉ）の化合物及びＬが式（ｆ）または（ｇ）、但し、
Ｙは直接結合以外のものである、の基である式（Ｉ）の
化合物、該化合物を（Ｉ−ａ−２）によって表わす、は
式（VIII）のアルコール、チオールまたはアミンを式
（IX）の試薬と反応させて製造することができる。
（IX）と（VIII）との反応において、T2−は式 の基を表わし、ここで、R8、R9、R12、R13、R14、R15、
R16、R17、R18、ｓ及びｔは上記の意味を有し、そしてY
3はＬの定義に従って、O,SまたはNR7を表わす。
（VIII）と（VI）及び（VIII）と（IX）との反応は適
当な反応に不活性な溶媒、例えば炭化水素、例えばベン
ゼン、ケトン、例えばアセトン、ハロゲン化された炭化
水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、エー
テル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フラン等中で有利に行われる。反応過程中に遊離する酸
を採り入れるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属
炭酸塩、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばN,N
−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミンを用いることができる。いく
ぶん昇温により反応速度を高めることができる。
Ｌが式（ａ）、（ｃ）、（ｆ）または（ｇ）、但し、
Y1またはＹはNHである、の基である式（Ｉ）の化合物、
該化合物を（Ｉ−ａ−３）によって表わす、は式（Ｘ）
のイソシアネートを式（XI）のアルコールまたはアミン
と反応させて製造することができる。
（Ｉ−ａ−３）及び（XI）において、T3−は式 の基を表わし、ここで、R8、R9、R12、R15、R16、R17、
R18、ｓ及びｔは上記の意味を有する。
Ｌが式（ａ）、但し、R8は水素である、の基である式
（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−４）によって
表わす、は式（XII）のイソシアネートを式（VIII）の
アルコール、チオールまたはアミンと反応させて製造す
ることができる。
（XI）と（Ｘ）または（XII）と（VIII）との反応は一
般に適当な反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン等中で行われる。昇温により反応
速度を高めることが適当である。
Ｌが式（ｄ）または（ｅ）の基である式（Ｉ）の化合
物、該化合物を式（Ｉ−ａ−５）によって表わす、は式
（XIII）のカルボン酸またはその官能性誘導体を式（VI
II）のアミン、アルコールまたはチオールと反応させて
製造することができる。
（Ｉ−ａ−５）及び（XIII）において、T4−は上記同様
の意味を有する式R13−またはR14−の双方の基を表わ
す。一般に（XIII）と（VIII）との反応は当該分野にお
いて公知のエステル化またはアミノ化反応法に従って行
うことができる。例えばカルボン酸を反応性誘導体、例
えば無水物またはカルボン酸ハライドに転化し、次にこ
のものを（VIII）と反応させるか；或いは（XIII）及び
（VIII）を、アミドまたはエステルを生成し得る適当な
試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ヨウ化
２−クロロ−１−メチルピリジニウム等と共に反応させ
ることによる。該反応は適当な溶媒、例えばエーテル、
例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水
素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは双
極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルム
アミド中で最も有利に行われる。塩基、例えばN,N−ジ
エチルエタンアミンの添加が適当である。
Ｌが式（ｈ）または（ｉ）の基である式（Ｉ）の化合
物、該化合物を式（Ｉ−ａ−６）によって表わす、は式
（XV）のアミンを式（XIV）のピペリジン誘導体でＮ−
アルキル化して製造することができる。
（Ｉ−ａ−６）及び（XV）において、T5−は式 の基を表わし、ここで、R20、ＢおよびＥは上記同様の
意味を有する。
一般に、該Ｎ−アルキル化反応は、（II）及び（II
I）から出発して（Ｉ）を製造するために上に述べた方
法に従って行われる。
Ｌが式（ｉ）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物
を式（Ｉ−ａ−７）によって表わす、はまた式（XVI）
の適当な無水物を式（XVII）のアミンと反応させて製造
することができる。
一般に該アミノ化反応は、（IV）及び（Ｖ）から出発し
て（Ｉ）を製造するために上に述べた方法に従って行わ
れる。
Ｌが式（ｊ）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物
を式（Ｉ−ａ−８）によって表わす、はヒダントイン系
を製造するために当該分野において公知の多くの環形成
反応によって製造することができる。例えばR23及びR24
が双方水素である式（Ｉ−ａ−８）の化合物、該化合物
を式（Ｉ−ａ−８−ａ）によって表わす、はシアン化カ
リウム及び炭酸アンモニウムの存在下において式（XVII
I）のアルデヒドまたはケトンの環形成反応によって製
造することができる。
また式（Ｉ）の化合物は式Ｌ′＝Ｏ（XIX）、該Ｌ′
＝Ｏは該Ｃ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６シクロ
アルカンジイルにおける２対の水素原子が＝Ｏによって
置換される式Ｌ−Ｈの化合物である、の適当なケトンま
たはアルデヒドと式Ｈ−Ｄ（II）のピペリジンとの還元
的Ｎ−アルキル化反応によって製造することができる。
該還元的Ｎ−アルキル化反応は当該分野において公知の
触媒的水素添加法に従って、反応体の混合物を適当な反
応に不活性な有機溶媒中で触媒的に水素添加することに
よって有利に行うことができる。適当な溶媒は例えば
水；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２
−プロパノール；環式エーテル、例えば1,4−ジオキサ
ン；ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタ
ン；双極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド；またはかかる溶
媒の混合物である。「当該分野において公知の触媒的水
素添加法」なる用語は反応を適当な触媒、例えば木炭に
担持させたパラジウム、木炭に担持させた白金等の存在
下において水素雰囲気下で行うことを意味する。反応体
及び反応生成物におけるある官能基の望ましくないそれ
以上の水素添加を防止するために、反応混合物に適当な
触媒毒、例えばチオフエン等を加えることが有利であ
る。
R1が水素であり、そしてピペリジン環の３−及び４−
位置における置換基がトランス立体配置を有する式
（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｂ−１）によって
表わす、はまた式（XX）の７−オキサ−３−アザビシク
ロ［4.1.0］ヘプタンを式（XXI）のアミドと反応させて
製造することができる。更に式（Ｉ−ｂ−１）の化合物
を当該分野において公知の方法に従ってＯ−アルキル化
またはＯ−アシル化することができ、かくして、ピペリ
ジン環の３−及び４−位置における置換基がトランス立
体配置を有し、そしてR1が水素以外のものである、該R1
をR1-aによって表わす、対応する式（Ｉ−ｂ−２）の化
合物を製造する。
（Ｉ−ｂ−１）及び（Ｉ−ｂ−２）において、「ｔ」は
ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基がトラ
ンス立体配置を有することを示す。
（XX）と（XXI）との反応は反応体を適当な反応に不
活性な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エ
タノール等中で攪拌し、そして必要に応じて、加熱する
ことによって行うことができる。
Ｏ−アルキル化またはＯ−アシル化反応は不活性有機
溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼン、等；ケトン、例えば２−
プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテ
ル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフラン等；または双極性の非プロトン
性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルミアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル
−２−ピロリジノン等中で有利に行われる。反応過程中
に遊離する酸を採り入れるために、適当な塩基例えばア
ルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基、
例えばN,N−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メ
チルエチル−２−プロパンアミンを用いることができ
る。いくぶん昇温により反応速度を高めることができ
る。ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基が
シス立体配置を有する式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｃ）によって表わす、はまた式（XXIII）のピペ
リドンの式（XXI）のアミドによる還元的Ｎ−アルキル
化によって製造することができる。
（Ｉ−ｃ）において、「ｃ」はピペリジン環の３−及び
４−位置における置換基がシス立体配置を有することを
示す。該還元的Ｎ−アルキル化は、式（XIX）及び（I
I）から（Ｉ）を製造するために上に述べた当該分野に
おいて公知の触媒的水素添加法に従って、反応体の混合
物を適当な反応に不活性な溶媒中で触媒的に水素添加す
ることによって行うことができる。
また式（Ｉ）の化合物を、官能基転換に対する当該分
野において公知の方法に従って、相互に転化することが
できる。かかる方法のある例を以下に述べる。
ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、適当な溶
媒の存在下において適当な触媒の適量の存在下におい
て、含水素媒質中で出発ニトロ化合物を攪拌し、そして
必要に応じて、加熱することにより、対応するアミンに
転化することができる。適当な触媒は例えば木炭に担持
した白金、木炭に担持したパラジウム、ラネーニツケル
等である。適当な溶媒は例えば比較的有極性の溶媒、例
えばメタノール、エタノール等である。
式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基（複数）の水素原子
を当該分野において公知の方法、例えばＮ−アルキル
化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化等の方法に従
って置換することができる。
１） アルキルカルボニル、アリールカルボニル等の基
を、適当な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、双極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド、またはかかる溶媒の混合物中で出発アミ
ンを適当なカルボン酸またはその誘導体、例えば酸ハロ
ゲン化物、酸無水物等と反応させて、窒素原子上に導入
することができる。
２） アルキル基を、適当な溶媒、例えばメタノール、
エタノール等中で適当な溶媒、例えば木炭に担持させた
パラジウム、木炭に担持させた白金等の存在下におい
て、出発アミンを水素雰囲気下でアルカナールまたはア
ルカノンと反応させることによって導入することができ
る。反応体及び反応生成物におけるある官能基のそれ以
上の望ましくない水素添加を防止するために、反応混合
物に適当な触媒毒、例えばチオフエン等を加えることが
有利である。
置換されたアミンを含む式（Ｉ）の化合物を、NH基を
生成するための当該分野において公知の方法に従って、
該窒素が水素をもつ対応する式（Ｉ）の化合物に転化す
ることができる。例えば該窒素がＣ１〜６アルキルカル
ボニルで置換される場合、出発物質を随時有機溶媒との
混合物として水性の酸または塩基性溶液で処理すること
による。
ヒドロキシ官能基を含む式（Ｉ）の化合物を当該分野
において公知の方法に従って、例えば該化合物を必要に
応じて、水素化ナトリウムの存在下において、適当なア
シル化剤、例えば酸無水物または適当なアルキル化剤と
共に攪拌して、Ｏ−アルキル化またはＯ−アシル化する
ことができる。
アリールメトキシ置換基を含む式（Ｉ）の化合物を、
当該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、ヒ
ドロキシ官能基を含む対応する式（Ｉ）の化合物に転化
することができる。
保護的ジオキソラン環をもつ式（Ｉ）の化合物を脱ア
セタール化し、対応するオキソ化合物を生成させること
ができる。該脱アセタール化を当該分野において広く知
られた方法に従って、例えば出発物質を酸性水性媒質中
で反応させることによって行うことができる。
また式（Ｉ）の化合物を、３価の窒素をそのＮ−オキ
シド型に転化するための当該分野において公知の方法に
従って、対応するＮ−オキシド型に転化することができ
る。一般に、該Ｎ−酸化反応を、式（Ｉ）の出発物質を
適当な有機または無機過酸化物と反応させることによっ
て行うことができる。適当な無機過酸化物は、例えば過
酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化
物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化
バリウム等からなる；適当な有機過酸化物はパーオキシ
酸、例えばベンゼンカルボパーオキソイツク酸またはハ
ロ置換されたベンゼンカルボパーオキソイツク酸、例え
ば３−クロロベンゼンカルボパーオキソイツク酸等、パ
ーオキソアルカン酸、例えばパーオキソ酢酸等、アルキ
ルヒドロパーオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオ
キシドからなることができる。該Ｎ−酸を適当な溶媒、
例えば水、低級アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール等、炭化水素、例え
ばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等、ケ
トン例えば２−プロパノン、２−ブタノン等、ハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン等、及びかかる溶媒の混合物中で行うことができ
る。反応速度を高めるために、反応混合物を加熱するこ
とが適当である。
上記の製造における中間体及び出発物質のあるものは
公知の化合物であり、一方、他のものは新規なものであ
る。これらの化合物は該公知のまたは同様に公知の化合
物を製造する当該分野において公知の方法に従って製造
することができる。かかる中間体を製造するある方法を
以下に更に詳細に説明する。
式（II）の中間体は式（XXIV）の適当に置換されたピ
ペリジンから、（IV）及び（Ｖ）から出発して（Ｉ）を
製造するために述べたアミノ化法に従って、該ピペリジ
ンを式（Ｖ）の試薬またはその官能性誘導体と反応さ
せ、次に、当該分野において公知の方法に従って、かく
して得られた中間体（XXV）における保護基Ｐを例えば
酸またはアルカリ性水性媒質中で加水分解するか、或い
はＰの性質に応じて、触媒的水素添加によって誘導する
ことができる。
（XXIV）と（Ｖ）との反応及び以下の反応式におい
て、Ｐは水素添加または加水分解によって容易に除去し
得る適当な保護基を表わす。好ましい保護基は例えば水
添分解し得る基、例えばフエニルメチル等、及び加水分
解し得る基例えばＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで
あることができる。
式（IV）の中間体は式（XXVI）の適当に置換されたピ
ペリジンから、（II）及び（III）から出発して（Ｉ）
を製造する際に述べたアルキル化法に従って、該ピペリ
ジンを適当な試薬でアルキル化し、次に前記の如き当該
分野において公知の方法に従って、かくして得られた中
間体における保護基Ｐを除去することによって誘導する
ことができる。
（IV） 式（XXIV）の中間体を例えばエキソ環式アミン官能基
に保護基P1を導入し、エンド環式アミン官能基における
保護基P2を除去することによって、式（XXVI）の中間体
に容易に転化することができる。
P1及びP2は容易に導入され、そして除去される上記の如
き適当な保護基を表わす。適当な保護基は例えばP1基と
して水添分解し得る基、例えばフエニルメチル基等、及
びP2基として加水分解し得る基、例えばＣ１〜６アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル等で
ある。一般に、出発物質として用いたピペリジン（VII
I）、（XXIV）及び（XXVI）はドラツク・デベロツプメ
ント・リサーチ（Drug Development Research）8,225−
232（1986）及び米国特許出願第403,603号に対応するヨ
ーロッパ特許公告第0,076,530号に記載された方法と同
様にして製造することができ、これらの文献を本明細書
に参照として加える。
式（Ｉ）から、本発明の化合物及びある中間体はその
構造式中に少なくとも２個の不斉炭素原子を有すること
が明白である。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該
分野において公知の方法を適用して得ることができる。
ジアステレオマーの物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ法、例えば向流分配によって分離するこ
とができ、そしてエナンチオマーは光学的活性酸または
その光学的に活性化された誘導体を用いて、そのジアス
テレオマー塩の分別結晶によって相互に分離することが
できる。
シス及びトランスジアステレオマー性ラセミ体を当該
分野に精通せる者にとっては公知の方法を適用してその
光学異性体、シス（＋），シス（−）、トランス（＋）
及びトランス（−）に分割し得ることは明白である。
また純粋な立体化学的異性体型を、反応が立体特異的
に起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体
化学的異性体型から誘導することもできる。
アルケン部分を含む式（Ｉ）の化合物は「Ｅ」または
「Ｚ」型として存在することができ、該Ｅ及びＺ表示は
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリイ（J.Or
g.Chem.）、35,2849−2868（1970）に記載された意味を
有する。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明
の範囲内に含まれるものとする。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に
許容し得る酸付加塩及びその可能な立体異性体型は好ま
しい胃腸管運動刺激特性を有している。殊にこれらの化
合物は促進的に胃を空にする特性を示す。後者の特性は
後記の「ラツトにおける流動食の胃を空にする」−試験
（“Gastric emptying of a liquid meal in rats"−te
st）において得られた結果によって明白である。
胃腸系の運動における本化合物の刺激効果は双方後記
のザ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ・アンド・
イクスペリメンタル・セラピユーテイクス（The Journa
l of Pharmacology and Experimental Therapeutic
s）、234,775−783（1985）に記載された「モルモツト
回腸の最大下の経壁刺激によって誘発された収縮の拡
大」−試験（“Amplification of contractions induce
d by submaximal transmural stimulation of Guinea p
ig ileum"−test）及び「モルモツトの回腸の超最大の
経壁刺激によって誘発された収縮の拡大」−試験（“Am
plification of contractions induced by supramaxima
l transmural stimulation of Guinea pig ileum"−tes
t）によって明白にすることができる。
同様の実験により、式（Ｉ）のある化合物、そのＮ−
オキシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩及びその可
能な立体異性体型は数種の外因性アゴニスト（agonis
t）によって誘発された如き胃腸弛緩に拮抗作用するこ
とがわかった。
その有用な胃腸運動増強特性にかんがみて、本化合物
を投与目的に対して種々な形態に調製することができ
る。
本発明の製薬学的組成物を、製造するために、活性成
分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物の
有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混合物とし
て配合し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に応
じて、広く種々な形態をとることができる。これらの製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、ま
たは非型腸注射に適する一体となった投与形態が望まし
い。例えば経口投与形態における組成物を製造する際
に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例
えば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び溶液の場合には
水、グルコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば
殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を
用いることができる。投与の容易さのために、錠剤及び
カプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この
場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白である。
非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他
の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水
溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の
混合物からなる担体によって製造することができる。ま
た注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、
適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。経皮
投与に適する組成物においては、担体は随時少割合にお
けるあらゆる種類の適当な添加物と配合した浸透増加剤
及び／または適当な湿潤剤からなっていてもよく、この
添加物は皮膚に顕著な有害作用をもたらさぬものであ
る。該添加物は皮膚への投与を促進させることができ、
そして／または所望の組成物の製造を助成することがで
きる。これらの組成物は種々な方法において、例えば経
皮貼剤、点滴、軟膏として投与することができる。式
（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対
する溶解度が増加するために、水性組成物の製造におい
て明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形
態において上記の製薬学的組成物を調製物化することが
特に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態と
は一体となった投薬量として適する物理的に分離した単
位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物とし
て所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分の
あらかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形
態の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含
む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射
溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及
びその分けた倍量である。
胃腸系の運動を刺激するその能力及び、殊に、促進的
に胃を空にするその能力にかんがみて、本化合物は食道
及び／または胃及び／または小腸及び／または大腸の運
動障害、例えば蠕動減少にかかった患者の胃及び腸を空
にすることを正常化または改善するために有用である。
本発明の化合物の実用性を考慮して、胃腸系の運動障
害、例えば食道炎、軽症胃アトニー、鼓脹性消化不良、
非潰瘍性消化不良、偽閉鎖症、そこなわれた結腸走行等
にかかった常温動物を処置する方法が提供される。該方
法は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に
許容し得る酸付加塩またはその可能な立体異性体型の胃
腸運動−刺激有効量を常温動物に全身的に投与すること
からなる。
当該分野に精通せる者は後記の試験結果から有効運動
−刺激量を容易に決定することができる。
一般に、有効量は0.001mg/kg体重〜10mg/kg体重、そ
して更に好ましくは0.01mg/kg体重〜1mg/kg体重であろ
うと考えられる。
以下の実施例は本発明を説明するものであって、決し
て本発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ限
り、全ての部は重量部である。
A.中間体の製造 実施例１ 石油エーテル210部中のピロリジン71.12部の攪拌し且
つ冷却した（氷浴）溶液に15℃以下の温度で塩化４−ク
ロロブタノイル70.5部を滴下した。添加終了後、攪拌を
室温で一夜続けた。水を加えた。生成物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を分離し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣を蒸留し、沸点137℃/266Paの１−
（４−クロロ−１−オキソブチル）ピロリジン45部（51
％）を得た（中間体１）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 及び８−（４−クロロ−１−オキソブチル）−1,4−ジ
オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン；沸点120℃/5.3
2Pa（中間体24）。
実施例２ ａ）２−メチル−４−（フエニルメチル）ピペラジン20
部、炭酸ナトリウム11.13部及び２−プロパノン120部の
攪拌された混合物に塩化４−クロロ−２−メチルブタノ
イル16.28部を滴下した。添加終了後、攪拌を45分間続
けた。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンに採り
入れた。水及び炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プ
ロパノール中で塩酸塩に変えた。この塩を濾別し、真空
下にて40℃で乾燥し、１−（４−クロロ−２−メチル−
１−オキソブチル）−２−メチル−４−（フエニルメチ
ル）ピペラジン−塩酸塩16.5部（45.5％）を得た（中間
体25）。
ｂ）１−（４−クロロ−２−メチル−１−オキソブチ
ル）−２−メチル−４−（フエニルメチル）ピペラジン
−塩酸塩16部、メタノール200部及び40％ホルムアルデ
ヒド溶液７部の混合物を、木炭に担持させた10％パラジ
ウム触媒２部を用いて、常圧及び60％で水素添加した。
計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物
（98:2容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２−プロパノール及び2,2′−オキ
シビスプロパン中で塩酸塩に変え、１−（４−クロロ−
２−メチル−１−オキソブチル）−2,4−ジメチルピペ
ラジン−塩酸塩９部（72.6％）を得た（中間体26）。
実施例３ ａ）３−メトキシ−１−（フエニルメチル）−４−ピペ
リジノン24.2部、Ｎ−メチルメタンアミン16部、メタノ
ール中のチオフエン溶液１部及びメタノール520部の混
合物を、木炭に担持させた10％パラジウム触媒３部を用
いて、常圧及び50℃で水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、シス−３−
メトキシ−N,N−ジメチル−１−（フエニルメチル）−
４−ピペリジンアミン27.3部（100％）を得た（中間体2
7）。
ｂ）シス−３−メトキシ−N,N−ジメチル−１−（フエ
ニルメチル）−４−ピペリジンアミンの混合物を、木炭
に担持させた10％パラジウム触媒５部を用いて、常圧及
び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触
媒を濾別し、濾液を蒸発させ、シス−３−メトキシ−N,
N−ジメチル−４−ピペリジンアミン17部（100％）を得
た（中間体28）。
ｃ）シス−３−メトキシ−N,N−ジメチル−４−ピペリ
ジンアミン7.9部、N,N−ジエチルエタンアミン７部及び
ジクロロメタン195部の攪拌され且つ冷却した（氷浴）
混合物に塩化４−クロロブタノイル6.16部を滴下した
（温度＜５℃）。添加終了後、攪拌を30分間続けた。有
機層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（90:10容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーに
よって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させ、シス−１−（４−クロロ−１−オキソブチ
ル）−３−メトキシ−N,N−ジメチル−４−ピペリジン
アミン13.7部（100％）を得た（中間体29）。
実施例４ ａ）トリクロロメタン75部中の２−（メチルアミノ）エ
タノール7.5部の攪拌された溶液に氷浴中で冷却しなが
ら、N,N−ジエチルエタンアミン9.8部を加えた。トリク
ロロメタン52.5部中の塩化１−ピロリジンカルボニル1
3.4部の溶液を滴下した（発熱反応、温度が−10℃から
〜０℃に上昇した）。添加終了後、攪拌を室温で６時間
続けた。更に２−（メチルアミノ）エタノール1.5部を
加え、攪拌を室温で週末にわたって続けた。分離した有
機層を５％塩酸溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
蒸発させ、残渣として、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキシドアミド７部
（40.1％）を得た（中間体30）。
ｂ）メチルベンゼン22.5部中のＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキシアミド
４部の攪拌された溶液に塩化チオニル2.9部を加えた。
N,N−ジメチルホルムアミド数滴の添加後、反応混合物
を徐々に還流温度に加熱した。この温度で２時間攪拌し
た後、混合物を冷却し、全体を蒸発させ、残渣として、
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−１−ピロリジ
ンカルボキシドアミン4.5部（100％）を得た（中間体3
1）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−ピロリジンカルボン酸（２−クロロエチル）、残渣
として（中間体32）。
実施例５ N,N−ジメチルホルムアミド198部中の３−メチル−2,
4−イミダゾリジンジオン25部の攪拌された溶液に窒素
雰囲気下で、50％水素化ナトリウム分散体1.6部を一部
づつ加えた（発熱反応、冷却）。添加終了後、攪拌を室
温で１時間続けた。1,2−ジブロモエタン45.5部を滴下
した。添加終了後、全体を室温で２日間攪拌した。反応
混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンの混合
物に採り入れた。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（95:5容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、
残渣として、３−（２−ブロモエチル）−１−メチル−
2,4−イミダゾリジンジオン35.8部（73.6％）を得た
（中間体33）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−（３−クロロプロピル）−２−イミダゾリジノン、
残渣として（中間体34）； １−（４−クロロブチル）−３−エチル−1,3−ジヒド
ロ−2H−ベンズイミダゾル−２−オン（中間体35）；及
び １−（４−クロロブチル）−３−エチル−２−イミダゾ
リジノン、残渣として（中間体36）。
実施例６ ａ）トリクロロメタン375部中のビス（1,1−ジメチルエ
チル）ジカルボネート109部中の溶液をトリクロロメタ
ン750部中の４−（メチルアミノ）−１−ブタノール40
部の溶液に滴下した（やや発熱反応）。反応混合物を蒸
発させ、残渣を26.60Paで蒸留し、（1,1−ジメチルエチ
ル）（４−ヒドロキシブチル）メチルカルバメート50部
（57.2％）を得た（中間体37）。
ｂ）ジクロロメタン91部中の（1,1−ジメチルエチル）
（４−ヒドロキシブチル）メチルカルバメート50部の溶
液を重クロム酸ピリジニウム150部、分子ふるい112部及
びジクロロメタン1300部の混合物に約10℃で滴下した。
添加終了後、攪拌を室温で３時間続けた。反応混合物を
濾過し、1,1′−オキシビスエタンで洗浄し、濾液を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロ
ロメタンを用いてカラムクロマトグラフイーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤をメチル
ベンゼンと共に蒸発させ、残渣として、（1,1−ジメチ
ルエチル）メチル（４−オキソブチル）カルバメート35
部（70％）を得た（中間体38）。
同様の方法において、また次のものを製造した： （1,1−ジメチルエチル）メチル（３−オキソプロピ
ル）−２−カルバメート、残渣として（中間体39）；及
び （1,1−ジメチルエチル）メチル（２−オキソエチ
ル）、残渣として（中間体40）。
実施例７ 濃塩酸63部及び水525部中の２−アミノ−3,4,5−トリ
メトキシ安息香酸83部の溶液にガス状テトラクロロエチ
レンを３時間にわたって吹き込んだ（温度が40℃に上昇
した）。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下
で乾燥し、6,7,8−トリメトキシ−2H−3,1−ベンズオキ
サジン−2,4（1H）−ジオン60.5部（75％）を得た；融
点247.3℃（中間体41）。
実施例８ ａ）１−（４−クロロ−１−オキソブチル）ピロリジン
43.9部、シス−３−メトキシ−Ｎ−（フエニルメチル）
−４−ピペリジンアミン55.1部、N,N−ジエチルエタン
アミン37.8部及びN,N−ジメチルホルムアミド900部の混
合物を70℃で一夜攪拌した。更に１−（４−クロロ−１
−オキソブチル）ピロリジン4.4部を加え、攪拌を70℃
で一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水及び炭
酸ナトリウムの混合物に採り入れた。生成物をジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタ
ノールの混合物（95:5容量比）を用いてカラムクロマト
グラフイーによって精製した。純粋なフラクションを捕
集し、溶離剤を蒸発させ、残渣としてシス−１−［４−
（３−メトキシ−４−［（フエニルメチル）アミノ］−
１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］ピロリジン5
3.1部（59.0％）を得た（中間体42）。
ｂ）シス−１−４−［（３−メトキシ−４−［（フエニ
ルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル］−１−オキソ
ブチル］ピロリジン53部及びメタノール200部の混合物
を、木炭に担持させた10％パラジウム触媒３部を用い
て、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（95:5容量比）を用
いてカラムクロマトグラフイーによって精製した。純粋
なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣とし
てシス−１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−１−
ピペリジニル）−１−オキソブチル］ピロリジン28.3部
（71.4％）を得た（中間体43）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−Ｎ−［２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−ピロリジン
カルボキシアミド、残渣として（中間体44）。
シス−１−［２−（４−アミノ−３−メトキシ−１−ピ
ペリジニル）エチル］−３−エチル−２−イミダゾリジ
ノン、残渣として（中間体45）。
実施例９ ａ）シス−３−メトキシ−４−［（フエニルメチル）ア
ミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル183.4部、
（クロロメチル）ベンゼン144部、炭酸ナトリウム85部
及びメチルベンゼン720部の混合物を還流温度で10日間
攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水400部で３回
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。石油エー
テルを加えた。全体を冷却し、その際、生成物が固化し
た。これを濾別し、石油エーテルから結晶させた。生成
物を濾別し、真空下にて40℃で乾燥し、シス−４−［ビ
ス（フエニルメチル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル155部（64％）を得た；融点9
5.2℃（中間体46）。
ｂ）水酸化カリウム230部及び２−プロパノール1600部
の攪拌された混合物にシス−４−［ビス（フエニルメチ
ル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン
酸エチル155部を加えた。全体を攪拌し、そして７日間
還流させた。反応混合物を蒸発させた。水を加え、混合
物を、微量の２−プロパノールが全て除去されるまで、
蒸発させた。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
液を水中の塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和した
メタノールの混合物（95:5容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフイーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン
に採り入れた。この溶液を５％水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣としてシス−
３−メトキシ−N,N−ビス（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジンアミン70部（55％）を得た（中間体47）。
ｃ）エタノール368部及び水460部中のシス−３−メトキ
シ−N,N−ビス（フエニルメチル）−４−ピペリジンア
ミン70部の攪拌された溶液に室温で1.5時間ガス状オキ
シランを吹き込んだ。全体を室温で一夜攪拌した。生成
物を濾別し、エタノール及び水の混合物（50:50容量
比）で洗浄し、アセトニトリルから結晶させた。生成物
を濾別し、真空下にて40℃で乾燥し、シス−４−［ビス
（フエニルメチル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペ
リジンエタノール50部（61.3％）を得た（中間体48）。
ｄ）シス−４−［ビス（フエニルメチル）アミノ］−３
−メトキシ−１−ピペリジンエタノール5.32部及びジク
ロロメタン96部の攪拌された混合物に冷却しながら、フ
エニルカルボノクロリデート3.63部を加えた。全体を室
温で35時間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を
2,2′−オキシビスプロパン中で固化させた。生成物を
濾別し、乾燥し、シス−［２−（４−［ビス（フエニル
メチル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］
エチル］フエニルカルボネート−塩酸塩6.4部（83.4
％）を得た（中間体49）。
ｅ）1,1′−オキシビスエタン105部中のシス−［２−
［４−［ビス（フエニルメチル）アミノ］−３−メトキ
シ−１−ピペリジニル］エチル］フエニルカルボネート
−塩酸塩6.4部の攪拌された懸濁液にアンモニア200部を
加えた。48時間後、1,1′−オキシビスエタン層を５％
水酸化ナトリウム溶液で処理した。反応混合物を水に注
いだ。生成物を濾別し、アセトニトリルから結晶させ
た。生成物を濾別し、真空下にて50℃で乾燥し、シス−
［２−［４−［ビス（フエニルメチル）アミノ］−３−
メトキシ−１−ピペリジニル］エチル］カルバメート2.
13部（38.2％）を得た；融点162.2℃（中間体50）。
ｆ）シス−［２−［４−［ビス（フエニルメチル）アミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エチル］カル
バメート16.3部及びメタノール200部の混合物を、木炭
に担持させた10％パラジウム触媒２部を用いて、常圧及
び50℃で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触
媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣としてシス−［２−
（４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル）エチ
ル］カルバメート8.5部（95.4％）を得た（中間体5
1）。
B.目的化合物の製造 実施例10 １−（２−クロロエチル）−３−エチル−２−イミダ
ゾリジノン2.21部、シス−４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）
ベンズアミド3.13部、炭酸ナトリウム1.58部及びN,N−
ジメチルホルムアミド90部の混合物を攪拌し、そして70
℃に48時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。水を加
え、生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合液した
抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（9
5:5容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによっ
て精製した。最初のフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［１−［２−（３−エチル−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル］−２−メトキシベンズアミド3.08部（67.8％）を
得た；融点152.8℃（化合物１）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例11 １−（３−クロロプロピル）−３−エチル−２−イミ
ダゾリジノン6.3部、シス−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル）ベンズアミド4.76部、炭酸ナトリウム2.3部、ヨウ
化カリウム0.1部及びN,N−ジメチルアセトアミド90部の
混合物を70℃で週末にわたって攪拌した。冷却後、反応
混合物を蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び水に採
り入れた。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（96:4容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び数滴の水から０
℃で結晶させた。生成物を濾別し、真空下にて40℃で乾
燥し、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３
−（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−
メトキシベンズアミド2.83部（86.6％）を得た；融点11
2.9℃（化合物12）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［４（３−
エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル］
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド；融点84.2℃（化合物13）；及び シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−エトキシ−
１−［２−（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル）エチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシ
ベンズアミド；融点161.8℃（化合物14）。
実施例12 N,N−ジメチルホルムアミド67.5部中の１−（４−ク
ロロ−１−オキソブチル）ピロリジン3.00部の攪拌され
た溶液にトランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３
−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２−メトキシベン
ズアミド1.93部及びN,N−ジエチルエタンアミン1.5部を
加え、全体を70℃で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発
させ、残渣を水中の炭酸ナトリウム溶液に採り入れた。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニ
アで飽和したメタノールの混合物（90:10容量比）を用
いてカラムクロマトグラフイーによって精製した。純粋
なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥
し、トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシ−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリジニ
ル）ブチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベン
ズアミド2.1部（47.8％）を得た；融点174.7℃（化合物
15）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−（2,
5−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−
メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズア
ミド一水和物；融点220.4℃（化合物16）； シス−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピ
ペリジニル］エチル］１−ピロリジンカルボキシレー
ト；融点170.6℃（化合物17）； トランス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（１−ピロ
リジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド
一水和物；融点101.1℃（化合物18）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［２−（３−メチル−2,5−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−４−ピペリジ
ニル］ベンズアミド一水和物；融点121.0℃（化合物1
9）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［４−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド；融点175.9℃（化合物20）； シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ
−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチ
ル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミ
ド、残渣として（化合物21）；及び シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド半水和物；（化合物22）。
実施例13 ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルブタンアミド
2.54部、シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミ
ド3.14部、N,N−ジエチルエタンアミン2.45部、ヨウ化
カリウム0.1部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の混
合物を80℃で20時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ
た。残渣を水及び炭酸ナトリウムに採り入れた。生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（95:5容
量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル及び少量の水から結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−［（４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−
３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−ピペリ
ジンブタンアミド一水和物2.05部（40.4％）を得た；融
点97.4℃（化合物23）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−エトキシ−
１−［２−［メチル（１−ピロリジニルカルボニル）ア
ミノ］エチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド半水和物；融点82.7℃（化合物45）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［４−（ヘ
キサヒドロ−４−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−１−
イル）−４−オキソブチル］−３−メトキシ−４−ピペ
リジニル］−２−メトキシベンズアミド（化合物46）。
実施例14 シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド4.5
部、炭酸ナトリウム2.12部、ヨウ化カリウム0.1部及び
４−メチル−２−ペンタノン120部の混合物を攪拌し、
水分離器を用いて15分間還流させた。次に１−（４−ク
ロロ−１−オキソブチル）−2,6−ジメチルピペリジン
3.92部を加え、攪拌を還流温度で３時間、そして室温で
一夜続けた。水を加えた。生成物を濾別し、シリカゲル
上で溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（90:10容量比）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−［１−［４−（2,6−ジメチル−１−ピペ
リジニル）−４−オキソブチル］−３−メトキシ−４−
ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド5.25部（7
0.7％）を得た；融点202.1℃（化合物47）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ１
−［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］−
４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド；融点
148.6℃（化合物59）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−オキソ−１−（ピペリジニ
ル）プロピル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融
点194.7℃（化合物60）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−メチル−４−オキソ−４−
（１−ピペリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド；融点181.2℃（化合物61）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［５−オキソ−５−（１−ピペリ
ジニル）ペンチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミ
ド；融点70.9℃（化合物62）； （Ｅ）シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（１−ピ
ペリジニル）−２−ブテニル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド；融点162.8℃（化合物63）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−メチル−４−（２−メチル
−１−ピペリジニル）−オキソブチル］−４−ピペリジ
ニル］ベンズアミドエタンジオエート（1:1）、半水和
物；融点182.7℃（化合物64）； シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（３
−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイ
ミダゾル−１−イル）プロピル］−３−メトキシ−４−
ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド一水和物；
融点103.4℃（化合物65）；及び シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［４−（３
−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイ
ミダゾル−１−イル）ブチル］−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズアミド半水和物；融
点103.4℃（化合物66）。
実施例15 トリクロロメタン225部中のシス−１−［４−（４−
アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−オキ
ソブチル］ピロリジン4.04部の攪拌された溶液にトリク
ロロメタン中の塩化３−クロロ−５−エチル−６−ヒド
ロキシ−２−メトキシベンゾイル4.15部の溶液を加え
た。室温で15分間攪拌した後、N,N−ジエチルエタンア
ミン1.9部を加え、全体を室温で一夜攪拌した。反応混
合物をアンモニウムで飽和した水及び水で２回洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで
飽和したメタノールの混合物（90:10容量比）を用いて
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を2,
2′−オキシビスプロパンから結晶させた。生成物を濾
別し、乾燥し、シス−３−クロロ−５−エチル−６−ヒ
ドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４
−ピペリジニル］ベンズアミド5.2部（71.9％）を得
た；融点90.8℃（化合物67）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ
−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（１−ピロ
リジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミ
ド；融点134.5℃（化合物68）； シス−３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−
メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４
−（１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］
ベンズアミド；融点127.7℃（化合物69）； シス−2,5−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４
−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピ
ペリジニル］ベンズアミド半水和物；融点156.2℃（化
合物70）； シス−５−（1,1−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシ
−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（１−
ピロリジニル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融
点100.0℃（化合物71）；及び シス−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−
（１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドエタンジオエ
ート（1:1）；融点183.6℃（化合物72）。
実施例16 トリクロロメタン90部中の４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸4.84部の攪拌され且つ冷却した
（＜５℃）懸濁液にまずN,N−ジエチルエタンアミン2.3
4部、次に＜５℃でエチルカルボノクロリデート2.56部
を滴下した。添加終了後、攪拌を氷浴中で45分間続け
た。この溶液をトリクロロメタン60部中のシス−［２−
（４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル）エチ
ル］カルバメート4.35部の溶液に５℃以下の温度で加え
た。混合物を室温で５時間攪拌した。生成物を濾別し
（別にして置く）、濾液を水中の炭酸ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層から、沈殿した生成物を濾別し、別に
して置いた生成物（上記）と一緒にし、アセトニトリル
から結晶させた。生成物を濾別し、真空下にて40℃で乾
燥し、シス−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−
１−ピペリジニル］エチル］カルバメート一水和物3.67
部（43.8％）を得た；融点166.8℃（化合物73）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ
−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチ
ル］−４−ピペリジニル］−５−［（メチルアミノ）ス
ルホニル］ベンズアミド一水和物；融点217.2℃（化合
物74）； シス−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ
−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチ
ル］−４−ピペリジニル］−４−（メチルアミノ）ベン
ズアミド；融点170.4℃（化合物75）； シス−４−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−［３−メトキシ
−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチ
ル］−４−ピペリジニル］−５−ニトロベンズアミド；
融点170.7℃（化合物76）； シス−Ｎ−［２−［４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル］−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキシア
ミド（化合物77）；及び シス−４−アミノ−Ｎ−［１−［２−（３−エチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−メト
キシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシ−５−［（メ
チルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；融点224.4℃
（化合物78）。
実施例17 メチルベンゼン45部及びN,N−ジメチルホルムアミド7
2部中のシス−１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ
−１−ピペリジニル）−１−オキソブチル］ピロリジン
2.69部の攪拌された溶液に6,7,8−トリメトキシ−2H−
3,1−ベンズオキサジン−2,4（1H）−ジオン2.79部を懸
濁させた。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物
（95:5容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に変え
た。全体を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリルから結
晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−２−アミノ
−3,4,5−トリメトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４
−ピペリジニル］ベンズアミド二塩酸塩一水和物3.48部
（72.8％）を得た；融点176.5℃（化合物79）。
実施例18 トリクロロメタン90部中のシス−４−アミノ−Ｎ−
［１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピペ
リジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド3.
99部の攪拌され且つ冷却した溶液（５℃）にN,N−ジエ
チルエタンアミン1.32部を加えた。次にトリクロロメタ
ン60部中に塩化ジメチルカルバミル1.18部を５℃以下の
温度で滴下した。添加終了後、攪拌をまず氷浴中で冷却
しながら１時間、更に室温で40時間続けた。反応混合物
を順次水、水中の炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、
濾過し、そして蒸発させた。生成物を濾別し、アセトニ
トリルから結晶させ、シス−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［１−［２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミ
ノ］エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２
−メトキシベンズアミド3.12部（73％）を得た；融点20
6.5℃（化合物80）。
同様の方法において、また次のものを製造した： エチルシス−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−
１−ピペリジニル］エチル］カルバメート；融点164.7
℃（化合物81）： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−
［（ジブチルアミノ）カルボニルアミノ］エチル］−３
−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズ
アミド；融点139.5℃（化合物82）； シス−α−［［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−
１−ピペリジニル］エチル］アミノカルボニル］ベンゼ
ンメタノールアセテート（エステル）；融点100.3℃
（化合物83）； シス−Ｎ−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１
−ピペリジニル］エチル］−４−メチル−１−ピペラジ
ンカルボキシアミド；融点220.5℃（化合物84）； シス−Ｎ−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１
−ピペリジニル］エチル］−N,4−ジメチル−１−ピペ
ラジンカルボキシアミド；融点135.1℃（化合物85）；
及び シス−Ｎ−［４−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１
−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−１−ピロリジ
ンカルボキシアミド一水和物；融点106.7℃（化合物8
6）。
実施例19 トリクロロメタン60部中のα−（ヒドロキシメチル）
ベンゼン酢酸2.99部の攪拌された懸濁液にまずN,N−ジ
エチルエタンアミン1.82部、次にエチルカルボクロリデ
ート1.95部を５℃以下の温度で滴下した。添加終了後、
攪拌をこの低温で45分間続けた。かくして得られた溶液
を、温度を10℃以下に保持しながら、トリクロロメタン
45部中のシス−４−アミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエ
チル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド5.35部の溶液に滴下し
た。添加終了後、全体を室温で20時間攪拌した。有機層
を水中の炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（98:2容量比）を用いてカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び数
滴の水から結晶させた。生成物を濾別し、真空下にて30
℃で乾燥し、シス−Ｎ−［２−［４−［（４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−
メトキシ−１−ピペリジニル］エチル］−α−（ヒドロ
キシメチル）ベンゼンアセトアミド0.76部（10.0％）を
得た；融点114.0℃（化合物87）。
実施例20 1,3−イソベンゾフランジオン1.85部、シス−４−ア
ミノ−Ｎ−［１−［３−アミノプロピル）−３−メトキ
シ−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド4.4部及びメチルベンゼン45部の混合物を、
水分離器を用いて、還流温度で３時間攪拌した。反応混
合物を蒸発させた。残渣をトリクロロメタンに採り入れ
た。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（97:3容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニ
トリルから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス
−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（1,3−
ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドル−２−イ
ル）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
２−メトキシベンズアミド2.5部（42.4％）を得た；融
点208.2℃（化合物88）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−（1,
3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドル−２−
イル）エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
２−メトキシベンズアミド半水和物；融点113.2℃（化
合物89）。
実施例21 エタノール19.2部中のシス−４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−（４−オキ
ソペンチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド3.97部
の攪拌された懸濁液に、まず、水12部中のシアン化カリ
ウム0.72部の溶液、次に炭酸アンモニウム2.88部を加え
た。全体を約55℃で一夜攪拌した。冷却後、反応混合物
を水に注いだ。エタノールを蒸発させ、沈殿物を生じ
た。これを濾別し、水で洗浄し、アセトニトリル中で２
回沸騰させた。生成物を濾別し、４−メチル−２−ペン
タノンから結晶させ、シス−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−（４−
メチル−2,5−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）プロ
ピル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド1.25部（26.7
％）を得た；融点235.8℃（化合物90）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（2,
5−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）プロピル］−３
−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズ
アミド；融点150.1℃（化合物91）。
実施例22 3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ［5.5］ウンデ
カン−９−オン10部、シス−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル）ベンズアミド9.42部、メタノール中の４％チオフエ
ン溶液１部及びメタノール200部の混合物を、木炭に担
持させた５％白金触媒２部を用いて、常圧及び室温で水
素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別
し、濾液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶
させた。生成物を濾別し、真空下にて60℃で乾燥し、シ
ス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（3,3−ジメ
チル−1,5−ジオキサスピロ［5.5］ウンデク−９−イ
ル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキ
シベンズアミド9.33部（62.6％）を得た；融点187.5℃
（化合物92）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［（1,4−
ジオキサスピロ［4.5］デク−８−イル）メチル］−３
−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズ
アミド；融点189.4℃（化合物93）； エチルトランス−［４−［４−［（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキ
シ−１−ピペリジニル］シクロヘキサンカルボキシレー
ト；融点153.0℃（化合物94）； エチルシス−４−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１
−ピペリジニル］シクロヘキサンカルボキシレート；融
点165.9℃（化合物95）； （±）−［１（シス）,3α,4α］−Ｎ−［１−（４−ア
セチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド；融点205.2℃（化合物96）； （±）−［（トランス）,3α,4α］−Ｎ−［１−（４−
アセチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミド；融点198.0℃（化合物97）； （1,1−ジメチルエチル）シス−［２−［４−［（４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エチル］メチ
ルカルバメート、残渣として（化合物98）； （1,1−ジメチルエチル）シス−［３−［４−［（４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］プロピル］メ
チルカルバメート；融点143.3℃（化合物99）；及び （1,1−ジメチルエチル）シス−［４−［４−［（４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］ブチル］メチ
ルカルバメート、残渣として（化合物100）。
実施例23 シス−α−［［２−［４−［（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ
−１−ピペリジニル］エチル］アミノカルボニル］ベン
ゼンメタノールアセテート（エステル）2.8部、濃塩酸
1.1部及びメタノール28部の混合物を還流温度で20時間
攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に採り入
れた。この溶液をアンモニアで処理した。水相をジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をメタノールから結晶さ
せた。生成物を濾別し、真空下にて50℃で乾燥し、シス
−Ｎ−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピ
ペリジニル］エチル］−α−ヒドロキシベンゼンアセト
アミド0.67部（25.7％）を得た；融点227.6℃（化合物1
01）。
実施例24 テトラヒドロフラン31.5部中のシス−４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−［４−オキソ−
４−（１−ピペリジニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−２−メトキシベンズアミド２部の攪拌された溶液
にN,N−ジエチルエタンアミン0.7部を加えた。全体を氷
浴中で冷却し、かくして得られた溶液に、テトラヒドロ
フラン13.5部中のフエニルカルボノクロリデート0.72部
の溶液を滴下した（やや発熱反応）。添加終了後、テト
ラヒドロフラン９部中のフエニルカルボノクロリデート
を加えた。氷浴中で30分間攪拌した後、テトラヒドロフ
ラン９部中のフエニルカルボノクロリデート0.07部の溶
液を加えた。全体を氷浴中で更に30分間攪拌し、反応混
合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をアセトニトリルから結晶させた。０℃に冷却後、生成
物を濾別し、真空下にて50℃で乾燥し、シス−［４−
［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ］−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリジ
ニル）ブチル］−３−ピペリジニル］フエニルカルボネ
ート1.3部（50.5％）を得た（化合物102）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］−１−［２−（３−エチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−ピペ
リジニル］フエニルカルボネート（化合物103）；及び シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］−１−［２−［メチル（１−ピ
ロリジニルカルボニル）アミノ］エチル］−３−ピペリ
ジニル］フエニルカルボネート（化合物104）。
実施例25 テトラヒドロフラン135部中のシス−［４−［（４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−１−［２−（３−エチル−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）エチル］−３−ピペリジニル］フエニル
カルボネート３部の攪拌され且つ冷却した（氷浴）溶液
にテトラヒドロフラン27部中のピロリジン6.4部の溶液
を加えた。添加終了後、攪拌を室温で１時間続けた。反
応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン及び数滴
のアセトニトリル中で沸騰させた。生成物を濾別し、ア
セトニトリルから０℃で結晶させた。これを再び濾別
し、真空下にて50℃で乾燥し、シス−［４−［（４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］
−１−［２−（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル］−３−ピペリジニル］１−ピロリジ
ンカルボキシレート1.95部（66％）を得た；融点214.5
℃（化合物105）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］−１−［４−オキソ−４−（１
−ピロリジニル）ブチル］−３−ピペリジニル］ジメチ
ルカルバメート；融点214.0℃（化合物106）。
シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］−１−［２−（３−エチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−ピペ
リジノール］ジメチルカルバメート；融点111.7℃（化
合物107）；及び シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］−１−［２−［メチル（１−ピ
ロリジニルカルボニル）アミノ］エチル］−３−ピペリ
ジニル］ジメチルカルボネート−水和物；融点170.1℃
（化合物108）。
実施例26 シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［４−
（1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4.5］デク−８−イ
ル）−４−オキソブチル］−３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド2.1部、硫酸0.74
部及び水40部の混合物を還流温度で２時間攪拌した。冷
却後、反応混合物を冷却しながら炭酸ナトリウムでアル
カリ性にした。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を濾
別し、真空下にて60℃で乾燥し、シス−４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［４−オキソ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）
ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド１部（51.9
％）を得た；融点156.9℃（化合物109）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−
４−ピペリジニル］ベンズアミド；融点209.5℃（化合
物110）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［（４−オキソシクロヘキシル）
メチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融点211.
6℃（化合物111）；及び シス−Ｎ−［１−［４−（４−アセチル−１−ピペリジ
ニル）−４−オキソブチル］−３−メトキシ−４−ピペ
リジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド；融点208.5℃（化合物112）。
実施例27 トリクロロメタン225部中のシス−４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４
−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピ
ペリジニル］ベンズアミド3.30部の攪拌し且つ冷却した
（氷浴）溶液に３−クロロベンゼンカルボパーオキソイ
ツク酸1.55部を加えた。温度を室温にし、全体を一夜攪
拌した。混合物を濃縮した。濃縮物をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和し
たメタノールの混合物（90:10容量比）を用いてカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニト
リルに採り入れ、全体を再び蒸発させた。晶出した生成
物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ
−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］ベンズアミド、Ｎ−オキシド2.45部（69.6％）を得
た；融点140.0℃（化合物113）。
実施例28 酢酸20部中のシス−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−
（１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド４部の攪拌された溶液に無水酢酸0.89部を加
えた。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合
物を水に注ぎ、冷却しながら全体を水酸化アンモニウム
で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を2,2′−オキシビスプロパン及び数滴のアセトニ
トリルの混合物中で固化させた。固体生成物を濾別し、
アセトニトリルから結晶させた。０℃に冷却した後、生
成物を濾別し、真空下にて40℃で乾燥し、シス−４−
（アセチルアミノ）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（１−ピロリ
ジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド半
水和物1.9部（42.8％）を得た；融点149.7℃（化合物11
4）。
C.薬理学的実施例 本発明の化合物の有用な胃腸運動刺激特性及び胃を空
にすることを促進するその能力を次の試験において立証
することができる。
実施例29:モルモツト回腸の最大下の経壁刺激によつて
誘発された収縮の拡大 モルモツトの末端でない回腸セグメントを100mlタイ
ロード（Tyrode）浴（37.5℃）中に予備荷重1gで垂直に
つるし、95％O2及び５％CO2の混合物を通気した。収縮
を等尺的に測定した。２本の白金電極（直径0.5mm）に
よつて、回腸細片の全体を長さにわたつて経壁興奮を加
え、陽極を回腸の管腔に通し、陰極を浴液中に浸漬し
た。組織を１ミリ秒間の単一直角刺激及び６回／分の周
期で最大下強さで興奮させ、該刺激は壁内の神経末端か
らアセチルコリンを放出させることが知られている。30
分間の安定化期間後、試験物質の１回の投薬量を浴液に
加え、その効果を更に30分間監視した。薬剤効果を薬剤
投与前の初期収縮値の百分率として表わした。第１表
は、薬剤投与前の初期収縮よりも20％増加が認められる
試験物質の最少有効濃度を示している。
文献:The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics,234、775−783（1985）。
実施例30:モルモツトの回腸の超最大の経壁刺激によつ
て誘発された収縮の拡大 モルモツトの末端でない回腸セグメントを100mlタイ
ロード浴（37.5℃）中に予備荷重1gで垂直につるし、95
％O2及び５％CO2の混合物を通気した。収縮を等尺的に
測定した。２本の白金電極（直径0.5mm）によつて、回
腸細片の全体の長さにわたつて経壁興奮を加え、陽極を
回腸の管腔に通し、陰極を浴液中に浸漬した。組織を１
ミリ秒間の単一直角刺激及び６回／分の周期で超最大強
さ（最大強さ＋20mA）で興奮させた。30分間の安定化期
間後、試験物質の１回の投薬量を浴液に加え、目的濃度
0.01mg/にした。５分後、更に薬剤を加え総目的濃度
0.16mg/にした。薬剤効果を薬剤投与前の初期収縮値
の百分率として表わした。第２表は0.01mg/及び0.16m
g/の濃度で初期収縮よりも増加した％を示す。
実施例31:ラツトにおける流動食の胃を空にする試験 レイネル（Reynell）及びスプレイ（Spray）［ジヤー
ナル・オブ・フイジオロジイ（J.Physiol.）131:452−4
56（1956）］によつて最初に計画された方法の変法に従
つて、胃を空にすることをラツトにおいて測定した。ラ
ツトを24時間断食させ、そして個々のかごに分離した。
実験の開始時に水を取り上げた。蒸留水40ml中のフエノ
ールレツド200mgの温懸濁液からなる試験食を、式
（Ｉ）の化合物0.16、0.63、2.5、10または40mg/kg或い
は塩水の皮下投与して30分後、経口挿管によつて与えた
（0.4ml/ラツト）。次に胃を開腹術によつてさらし、す
みやかに幽門及び噴門で結紮し、そして除去した。胃を
切り、その内容物を0.1N水酸化ナトリウム100mlで抽出
した。この抽出液のフエノールレツド含有量を分光光度
計において558nmで比色的に分析した。1.41吸光単位の
平均値が塩水−処置した動物から得られた。第３表は試
験化合物0.16、0.63、2.5、10または40mg/kgの注射によ
る平均吸光単位を示す。
D.組成物実施例 次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全
身的に投与するために適する投与単位形態における代表
的な製薬学的組成物に例示するものである。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許
容し得る酸付加塩またはその立体化学的異性体型に関す
る。
実施例32:経口用ドロツプ A.I.500gを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5及びポ
リエチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30
〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール35を加え、
この混合物を十分に攪拌した。次に精製水2.5中のナ
トリウムサツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しなが
ら、ココア風味剤2.5及び容量50にするために十分
な量のポリエチレングリコールを加え、1ml当たりA.I.
0.01gからなる経口用ドロツプ溶液を製造した。生じる
溶液を適当な容器に充填した。
実施例33:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル1gを沸騰している精製水４に溶解し
た。この溶液３中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジ
オイツク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶
液を前者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−
プロパントリオール12及び70％ソルビトール溶液３
を加えた。ナトリウムサツカリン40gを水0.5に溶解
し、きいちごエツセンス2ml及びグーズベリーエツセン
ス2mlを加えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量
を水を加えて容量20にし、茶さじ一杯（5ml）当たり
活性成分0.005gからなる経口用溶液を製造した。生じた
溶液を適当な容器に充填した。
実施例34:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラク
トース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリ
ン酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生
じた混合物を活性成分各0.02gからなる1000個の適当な
硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例35:フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を十
分に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナト
リウム5g及びポリビニルピロリドン［コリドン−Ｋ（Ko
llidon−Ｋ）90 ］10gの溶液で湿らせた。湿つた粉末
混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。
次に微結晶性セルロース［アビセル（Avicel ）］100g
及び水素添加した植物脂［ステロテツクス（Sterote
x ）］15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮
し、各々活性成分0.01gを含有する10,000個の錠剤を得
た。
被覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロロメタン150
ml中のエチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cp
s ］5gの溶液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び
1,2,3−プロパントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレ
ングリコール10gを溶融し、そしてジクロロメタン75ml
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃
色素懸濁液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−210
9 ］30mlを加え、全体を均質化した。被覆装置中にて
かくして得られた混合物で錠剤芯を被覆した。
実施例36:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5に溶
解した。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピ
レングリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を
室温に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１
にし、1ml当たりA.I.0.004gの溶液を得た。この溶液を
濾過によつて減菌し（U.S.P.XVII p.811）、無菌の容器
に充填した。
実施例37:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール400 25ml中の2,3−
ジヒドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。
表面活性剤［スパン（SPAN ）］12g及び300gにするた
めに十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Witeps
ol）555 ］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶
液と十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38
℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分0.03gを含有する100
個の坐薬を製造した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
１〜６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノ
カルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）ア
ミノカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリ
ジニルカルボニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
１〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
１〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
１〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR16であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2−
CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は独
立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていてもよ
く、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
−CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
とができ；該R21は水素または Ｃ１〜６アルキルであり； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、 Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−２−イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２
−イリデンであり、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
し得る酸付加塩または立体異性体型。
2.R1が水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカ
ルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニル
カルボニルであり;R2が水素であり；そしてR3、R4及びR
5が各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルオキ
シ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）ア
ミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ア
ミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルま
たはＣ１〜６アルキルスルホニルである上記１に記載の
化合物。
3.ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基がシ
ス立体配置を有する上記２に記載の化合物。
4.アリールがハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び
Ｃ１〜４アルキルオキシから各々独立に選ばれる１、２
または３種の置換基で随時置換されていてもよいフエニ
ルであり;AlkがＣ１〜４アルカンジイル基であり;Lが式 （ａ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そしてR8及びR9は双方Ｃ１〜４
アルキルであるか； （ｂ）但し、R10はＣ１〜４アルキルであり、そしてR11
はアリールまたはＣ１〜４アルキルオキシであるか； （ｃ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そしてR12はＣ１〜４アルキル
であるか； （ｄ）但し、R13はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロ
アルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであるか； （ｆ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、R15は水素、Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニルまたはアミノカルボニルであり、そしてR16は
水素またはＣ１〜４アルキルであるか、或いはR15及びR
16は該R15及びR16をもつ炭素原子と結合してカルボニル
または1,3−ジオキソラン−２−イリデン基を形成する
か； （ｇ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、そしてＡはＯま
たはNR19であり、該R19は水素、Ｃ１〜６アルキル、ア
リール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１〜４アルキル
カルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルまたは
アリールＣ１〜４アルキルであるか： （ｈ）但し、Ｂは1,2−エタンジイルであるか、或いはR
20がＣ１〜４アルキルである場合、またＢはハロまたは
Ｃ１〜４アルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベ
ンゼンジイルであることができるか： （ｉ）但し、ＥはＣ１〜４アルキルで随時置換されてい
てもよい1,3−プロパンジイル、ハロまたはＣ１〜４ア
ルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイ
ル或いは式−CH2−Ｎ（R21）−の２価の基であり、該R
21は水素またはＣ１〜４アルキルであるか； （ｊ）但し、R23及びR24が双方水素であるか；或いは （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ
カルボニルメチレン、Ｃ１〜４アルキルカルボニルメチ
レン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イリデン
または1,3−ジオキソラン−２−イリデンである、 の基である上記３に記載の化合物。
5.ベンズアミド部分がパラ位置においてクロロ、ブロ
モ、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、アミノスルホ
ニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルであるR3で、パ
ラ位置においてアミノであるR4で、そしてオルト位置に
おいてヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルオキシで置換
される上記４に記載の化合物。
6.Lが式（ａ）、（ｄ）または（ｅ）の基である上記１
に記載の化合物。
7.Lが式（ｋ）の基である上記１に記載の化合物。
8.Lが式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）である上
記１に記載の化合物。
9.1種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分として
上記１に記載の如き化合物の胃腸運動刺激量からなる製
薬学的組成物。
10.R1が水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシカル
ボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ
カルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニ
ルカルボニルであり;R2が水素であり；そしてR3、R4及
びR5が各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルオ
キシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、
アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル
またはＣ１〜６アルキルスルホニルである上記９に記載
の製薬学的組成物。
11.ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基が
シス立体配置を有する上記10に記載の製薬学的組成物。
12.アリールがハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及
びＣ１〜４アルキルオキシから各々独立に選ばれる１、
２または３個の置換基で随時置換されていてもよいフエ
ニルであり;AlkがＣ１〜４アルカンジイル基であり;Lが
式 （ａ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そしてR8及びR9は双方Ｃ１〜４
アルキルであるか； （ｂ）但し、R10はＣ１〜４アルキルであり、そしてR11
はアリールまたはＣ１〜４アルキルオキシであるか； （ｃ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そしてR12はＣ１〜４アルキル
であるか； （ｄ）但し、R13はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロ
アルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであるか； （ｆ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、R15は水素、Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニルまたはアミノカルボニルであり、そしてR16は
水素またはＣ１〜４アルキルであるか、或いはR15及びR
16は該R15及びR16をもつ炭素原子と結合してカルボニル
または1,3−ジオキソラン−２−イリデン基を形成する
か； （ｇ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、そしてＡはＯま
たはNR19であり、該R19は水素、Ｃ１〜６アルキル、ア
リール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１〜４アルキル
カルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルまたは
アリールＣ１〜４アルキルであるか； （ｈ）但し、Ｂは1,2−エタンジイルであるか、或いはR
20がＣ１〜４アルキルである場合、またＢはハロまたは
Ｃ１〜４アルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベ
ンゼンジイルであることができるか； （ｉ）但し、ＥはＣ１〜４アルキルで随時置換されてい
てもよい1,3−プロパンジイル、ハロまたはＣ１〜４ア
ルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイ
ル或いは式−CH2−Ｎ（R21）−の２価の基であり、該R
21は水素またはＣ１〜４アルキルであるか； （ｊ）但し、R23及びR24が双方水素であるか；或いは （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ
カルボニルメチレン、Ｃ１〜４アルキルカルボニルメチ
レン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イリデン
または1,3−ジオキソラン−２−イリデンである、 の基である上記11に記載の製薬学的組成物。
13.ベンズアミド部分がパラ位置においてクロロ、ブロ
モ、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、アミノスルホ
ニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルであるR3で、パ
ラ位置においてアミノであるR4で、そしてオルト位置に
おいてヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルオキシである
R5で置換される上記12に記載の製薬学的組成物。
14.Lが式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）である上
記９に記載の製薬学的組成物。
15.上記１に記載の如き化合物の胃腸管刺激有効量を定
温動物に全身的に投与することからなる胃腸管系の固有
運動障害にかかった該定温動物の処置方法。
16.R1が水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシカル
ボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ
カルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニ
ルカルボニルであり;R2が水素であり；そしてR3、R4及
びR5が各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルオ
キシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、
アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル
またはＣ１〜６アルキルスルホニルである上記15に記載
の方法。
17.ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基が
シス立体配置を有する上記16に記載の方法。
18.アリールがハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及
びＣ１〜４アルキルオキシから各々独立に選ばれる１、
２または３個の置換基で随時置換されていてもよいフエ
ニルであり;AlkがＣ１〜４アルカンジイル基であり;Lが
式 （ａ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そしてR8及びR9は双方Ｃ１〜４
アルキルであるか； （ｂ）但し、R10はＣ１〜４アルキルであり、そしてR11
はアリールまたはＣ１〜４アルキルオキシであるか； （ｃ）但し、Y1はNR7である、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、そしてR12はＣ１〜４アルキル
であるか； （ｄ）但し、R13はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロ
アルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、Y1はNR7であり、該R7は水素またはＣ
１〜４アルキルであるか； （ｆ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、R15は水素、Ｃ
１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニルまたはアミノカルボニルであり、そしてR16は
水素またはＣ１〜４アルキルであるか、或いはR15及びR
16は該R15及びR16をもつ炭素原子と結合してカルボニル
または1,3−ジオキソラン−２−イリデン基を形成する
か； （ｇ）但し、ＹはＯまたはNR7であり、そしてＡはＯま
たはNR19であり、該R19は水素、Ｃ１〜６アルキル、ア
リール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１〜４アルキル
カルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルまたは
アリールＣ１〜４アルキルであるか； （ｈ）但し、Ｂは1,2−エタンジイルであるか、或いはR
20がＣ１〜４アルキルである場合、またＢはハロまたは
Ｃ１〜４アルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベ
ンゼンジイルであることができるか； （ｉ）但し、ＥはＣ１〜４アルキルで随時置換されてい
てもよい1,3−プロパンジイル、ハロまたはＣ１〜４ア
ルキルで随時置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイ
ル或いは式−CH2−Ｎ（R21）−の２価の基であり、該R
21は水素またはＣ１〜４アルキルであるか； （ｊ）但し、R23及びR24が双方水素であるか；或いは （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ
カルボニルメチレン、Ｃ１〜４アルキルカルボニルメチ
レン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イリデン
または1,3−ジオキソラン−２−イリデンである、 の基である上記17に記載の方法。
19.ベンズアミド部分がパラ位置においてクロロ、ブロ
モ、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、アミノスルホ
ニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルであるR3で、パ
ラ位置においてアミノであるR4で、そしてオルト位置に
おいてヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルオキシである
R5で置換される上記18に記載の方法。
20.Lが式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）である上
記15に記載の方法。
21.式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
１〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、
Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールＣ１〜６アルキルま
たは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
り；条件として、R7が水素である場合、R8及びR9は水素
以外のものであるとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
１〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
１〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
−CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
−CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
とができ；該R21は水素または Ｃ１〜６アルキルであり； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
し得る酸付加塩または立体異性体型を製造するにあた
り、 ａ）式 Ｈ−Ｄ （II） 式中、Ｄは式 の基を表わし、ここで、R1、R2、R3、R4R5及びR6はすで
に述べた意味を有する、 のピペリジンを、随時塩基及び／またはアイオダイド塩
の存在下において、反応に不活性な溶媒中にて、式 Ｌ−Ｗ （III） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の中間体でＮ−アルキル化するか、 のピペリジンを、随時アミドを生成し得る試薬の存在下
において、反応に不活性な媒質中にて、式 のカルボン酸またはその官能性誘導体と反応させるか； ｃ）式 Ｗ−Ｃ（Ｏ）−Y2−Alk−Ｄ （VI）、但し、
Ｗは反応性の離脱性基である、のピペリジンを反応に不
活性な溶媒中にて式T1H（VII）のアルコールまたはアミ
ンと反応させ、かくして、式 T1−Ｃ（Ｏ）−Y2−Alk
−Ｄ （Ｉ−ａ−１）、但し、T1−は式 の基を表わし、そしてY2はＯ、Ｓ、NR7または直接結合
を表わす、の化合物を製造するか； ｄ）式 Ｈ−Y3−Alk−Ｄ （VIII）のピペリジンを、
反応に不活性な溶媒中にて、式 T2−Ｃ（Ｏ）−Ｗ
（IX）、但し、Ｗは反応性の離脱性基である、の試薬と
して反応させ、かくして、式 T2−Ｃ（Ｏ）−Y3−Alk
−Ｄ （Ｉ−ａ−２）、但し、T2は式 の基を表わし、そしてY3はＯ、ＳまたはNR7を表わす、
の化合物を製造するか； ｅ）式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Alk−Ｄ （Ｘ）のイソシアネー
トを、反応に不活性な溶媒中にて、式 T3−Ｈ （XI）
のアルコールまたはアミンと反応させ、かくして、式
T3−Ｃ（Ｏ）−NH−Alk−Ｄ （Ｉ−ａ−３）、但し、T
3は式 の基を表わす、の化合物を製造するか、 ｆ）式 R9−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（XII）のイソシアネートを、
反応に不活性な溶媒中にて、式 Ｈ−Y3−Alk−Ｄ （V
III）のピペリジンと反応させ、かくして、式 R9−NH
−Ｃ（Ｏ）−Y3−Alk−Ｄ（Ｉ−ａ−４）、但し、Y3は
Ｏ、ＳまたはNR7を表わす、の化合物を製造するか； ｇ）式 T4−Ｃ（Ｏ）−OHのカルボン酸またはその官能
性誘導体を、反応に不活性な溶媒中にて、式 Ｈ−Y3−
Alk−Ｄ （VIII）のピペリジンと反応させ、かくし
て、式T4−Ｃ（Ｏ）−Y3−Alk−Ｄ（Ｉ−ａ−５）、但
し、T4−は式R13−またはR14−の基を表わし、そしてY3
はＯ、ＳまたはNR7である、の化合物を製造するか、 ｈ）式T5−Ｈ（XV）のアミンを式Ｗ−Alk−Ｄ（XIV）、
但し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピペリジン誘
導体でＮ−アルキル化し、かくして、式 T5−Alk−Ｄ
（Ｉ−ａ−６）、但し、T5−は式 の基を表わす、の化合物を製造するか； ｉ）式 の無水物を反応に不活性な溶媒中で式 H2N−Alk−Ｄ （XVII） のアミンと反応させ、かくして、式 の化合物を製造するか； ｊ）式 R22−Ｃ（Ｏ）−Alk−Ｄ（XVIII）の試薬をシ
アン化カリウム及び炭酸アンモニウムの存在下において
環形成させ、かくして、式 のヒダントイン誘導体を製造するか； ｋ）式 Ｈ−Ｄ（II）の化合物を反応に不活性な溶媒中
にて式Ｌ′＝Ｏ（XIX）、但し、Ｌ′＝Ｏは、該Ｃ
１〜６アルカンジイルまたはＣ５〜６シクロアルカンジ
イルにおける２対の水素原子が＝Ｏによって置換される
式Ｌ−Ｈの化合物である、のケトンまたはアルデヒドで
還元的にＮ−アルキル化し、かくして、式（Ｉ）の化合
物を製造するか； ｌ）式 の７−オキサ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンを
反応に不活性な媒質中にて式 のベンズアミドと反応させ、かくして、式 式中、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
はトランス立体配置である、 の化合物を製造し、そして随時試薬R1-aW（XXII）、但
し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、でＯ−アルキル化
またはＯ−アシル化（Ｉ−ｂ−１）し、かくして、式 式中、R1-aはR1として定義したとおりであるが、但し、
水素以外のものであるものとする、 の化合物を製造するか、 ｍ）式 のピペリドンを式（XXI）のアミドと反応させ、かくし
て、式 式中、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
はシス立体配置である、 の化合物を製造するか；或いは 随時式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の基転換
法に従って相互に転化し、必要に応じて、式（Ｉ）の化
合物を適当な処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩
型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによ
って遊離塩基に型に転化し；そして／またはその立体化
学的異性体型を製造し；そして／またはそのＮ−オキシ
ド型を製造する ことからなる上記式（Ｉ）を有する化合物、そのＮ−オ
キシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩または立異性
体型の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＭ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＭ 31/495 31/495 31/505 31/505 (72)発明者 ミシエル・アンナ・ヨゼフ・デ・クレイ ン ベルギー国ビー‐2330‐メルクスプラ ス・シユイベノールド 30 (56)参考文献 特開 昭64−45382（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/58 C07D 401/06 C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
    アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
    キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
    ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
    ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
    １〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
    ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
    キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
    ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
    ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
    R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
    ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
    は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
    り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
    アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
    １〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
    １〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
    クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
    ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
    ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
    もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
    ２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
    もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
    ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
    １〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
    ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
    ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
    一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
    されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
    ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−の２価の基
    であり、ここで、各水素原子は独立して、Ｃ１〜６アル
    キル置換基で置換されていてもよく、或いはR20がＣ
    １〜６アルキルである場合、該２価の基はまたはハロま
    たはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよい1,2
    −ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
    或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
    置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
    とができ；該R21は水素またはＣ１〜６アルキルであ
    り； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
    アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
    ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
    ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
    イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
    り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
    独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
    れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
    し得る酸付加塩または立体異性体型。
  2. 【請求項２】１種またはそれ以上の不活性担体及び活性
    成分として特許請求の範囲第１項記載の化合物からなる
    ことを特徴とする胃腸系の運動障害処置用の製薬学的組
    成物。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の化合物の胃腸
    刺激有効量を人を除く定温動物に全身的に投与すること
    を特徴とする胃腸系の運動障害にかかった該定温動物の
    処置方法。
  4. 【請求項４】式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
    アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
    キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
    ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
    ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
    １〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
    ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
    キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
    ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
    ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
    R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
    ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
    は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
    り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
    アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
    １〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
    １〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
    クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
    ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
    ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
    もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
    ２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
    もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
    ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
    １〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
    ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
    ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
    一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
    されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
    ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
    よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
    ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
    い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
    或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
    置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
    とができ；該R21は水素またはＣ１〜６アルキルであ
    り； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
    アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
    ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
    ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
    イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
    り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
    独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
    れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
    し得る酸付加塩または立体異性体型を製造する方法であ
    って、 ａ）式 Ｈ−Ｄ （II） 式中、Ｄは式 の基を表わし、ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はす
    でに述べた意味を有する、 のピペリジンを、随時塩基及び／またはアイオダイド塩
    の存在下において、反応に不活性な溶媒中にて、式 Ｌ−Ｗ （III） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の中間体でＮ−アルキル化するか、或いは随時式（Ｉ）
    の化合物を当該分野において公知の基転換法に従って相
    互に転化し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な
    酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化
    するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによって遊離
    塩基型に転化し；そして／またはその立体化学的異性体
    型を製造し；そして／またはそのＮ−オキシド型を製造
    する ことを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
    アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
    キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
    ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
    ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
    １〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
    ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
    キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
    ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
    ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
    R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
    ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
    は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
    り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
    アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
    １〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
    １〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
    クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
    ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
    ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
    もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
    ２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
    もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
    ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
    １〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
    ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
    ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
    一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
    されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
    ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
    よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
    ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
    い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
    或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
    置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
    とができ；該R21は水素またはＣ１〜６アルキルであ
    り； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
    アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
    ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
    ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
    イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
    り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
    独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
    れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
    し得る酸付加塩または立体異性体型を製造する方法であ
    って、 ｂ）式 のピペリジンを、随時アミドを生成し得る試薬の存在下
    において、反応に不活性な溶媒中にて、式 のカルボン酸またはその官能性誘導体と反応させるか、
    或いは随時式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の
    基転換法に従って相互に転化し、必要に応じて、式
    （Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無
    毒性の酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩
    をアルカリによって遊離塩基型に転化し；そして／また
    はその立体化学的異性体型を製造し；そして／またはそ
    のＮ−オキシド型を製造する ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
    アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
    キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
    ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
    ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
    １〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
    ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
    キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
    ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
    ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
    R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
    ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
    は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
    り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
    アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
    １〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
    １〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
    クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
    ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
    ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
    もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
    ２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
    もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
    ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
    １〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
    ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
    ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
    一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
    されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
    ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
    よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
    ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
    い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
    或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
    置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
    とができ；該R21は水素またはＣ１〜６アルキルであ
    り； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
    アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
    ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
    ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
    イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
    り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
    独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
    れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
    し得る酸付加塩または立体異性体型を製造する方法であ
    って、 ｈ）式T5−Ｈ（XV）のアミンを式Ｗ−Alk−Ｄ（XIV）、
    但し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピペリジン誘
    導体でＮ−アルキル化し、かくして、式 T5−Alk−Ｄ
    （Ｉ−ａ−６）、但し、T5−は式 の基を表わし、Ｄは式 の基を表わし、 ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はすでに述べた意味
    を有する、 の化合物を製造するか、或いは随時式（Ｉ−ａ−６）の
    化合物を当該分野において公知の基転換法に従って相互
    に転化し、必要に応じて、式（Ｉ−ａ−６）の化合物を
    適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型
    に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによっ
    て遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体化学的
    異性体型を製造し；そして／またはそのＮ−オキシド型
    を製造する ことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
    アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
    キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
    ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
    ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
    １〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
    ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
    キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
    ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
    ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
    R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
    ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
    は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
    り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
    アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
    １〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
    １〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
    クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
    ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
    ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
    もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
    ２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
    もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
    ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
    １〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
    ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
    ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
    一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
    されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
    ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
    よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
    ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
    い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
    或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
    置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
    とができ；該R21は水素またはＣ１〜６アルキルであ
    り； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
    アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
    ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
    ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
    イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
    り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
    独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
    れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
    し得る酸付加塩または立体異性体型を製造する方法であ
    って、 ｉ）式 の無水物を反応に不活性な溶媒中で式 H2N−Alk−Ｄ （XVII） 式中、Ｄは式 の基を表わし、ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はす
    でに述べた意味を有する、 のアミンと反応させ、かくして、式 の化合物を製造するか、或いは随時式（Ｉ−ａ−７）の
    化合物を当該分野において公知の基転換法に従って相互
    に転化し、必要に応じて、式（Ｉ−ａ−７）の化合物を
    適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型
    に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによっ
    て遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体化学的
    異性体型を製造し；そして／またはそのＮ−オキシド型
    を製造する ことを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】式 式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６
    アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アル
    キルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
    ミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボ
    ニルであり； R2は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノカルボニ
    ル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ
    １〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルス
    ルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルチオ、メルカプト、アリールＣ１〜６アルキルオ
    キシまたはアリールオキシであり； R6は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
    ルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 の基であり；ここで、 AlkはＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ３〜６アルケン
    ジイルであり； Y1はＯ、ＳまたはNR7であり；一方、ＹはＯ、ＳまたはN
    R7であり；該R7は水素またはＣ１〜６アルキルであり； R8及びR9は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリール、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり；条件として、 R7が水素である場合、R8及びR9は水素以外のものである
    ものとし； R10はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまた
    は（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであ
    り； R11はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
    アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ
    １〜６アルキルであり； R12はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
    １〜６アルキルであり； R13はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
    リール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６シ
    クロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり； R14はアリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６ア
    ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルボ
    ニルオキシで置換され； R15及びR16は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−
    もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
    モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニ
    ルまたは２−Ｃ１〜６アルキル−1,3−ジオキソラン−
    ２−イルであるか；或いはR15及びR16は該R15及びR16を
    もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは1,3−ジオキ
    ソラン−２−イリデン基を形成することができ； ｓは整数１、２または３であり； ＡはＯ、ＳまたはNR19であり；該R19は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ
    １〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカ
    ルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルであり； R17及びR18は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキ
    ルであるか、或いはＡがNR19である場合、R17及びR18は
    一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで置換
    されていてもよい融合したベンゼン残基を形成すること
    ができ； ｔは整数１または２であり； R20は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｂは式−CH2−CH2−、−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていても
    よく、或いは R20がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はまた
    ハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていてもよ
    い1,2−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−CH2−CH2−、−CH2−Ｎ（R21）−または−CH2
    −CH2−CH2−の２価の基であり、ここで、各水素原子は
    独立して、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
    或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ１〜６アルキルで
    置換されていてもよい1,2−ベンゼンジイル基であるこ
    とができ；該R21は水素またはＣ１〜６アルキルであ
    り； R22、R23及びR24は各々独立して、水素またはＣ１〜６
    アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり； Ｇはカルボニル、カルボキシメチレン、Ｃ１〜６アルキ
    ルオキシカルボニルメチレン、Ｃ１〜６アルキルカルボ
    ニルメチレン、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−
    イリデンまたは1,3−ジオキソラン−２−イリデンであ
    り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６ア
    ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニルから各々
    独立に選ばれる１、２または３個の置換基で随時置換さ
    れていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
    し得る酸付加塩または立体異性体型を製造する方法であ
    って、 ｍ）式 のピペリドンを式（XXI） のアミドと反応させ、かくして、式 式中、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
    はシス立体配置である、 の化合物を製造するか、或いは随時式（Ｉ−ｃ）の化合
    物を当該分野において公知の基転換法に従って相互に転
    化し、必要に応じて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を適当な酸
    で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化す
    るか、または逆に、酸付加塩をアルカリによって遊離塩
    基型に転化し；そして／またはその立体化学的異性体型
    を製造し；そして／またはそのＮ−オキシド型を製造す
    る ことを特徴とする方法。
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