HU203724B - Process for producing new, substituted n-(1-alkyl-hydroxy-4-piperidinyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new, substituted n-(1-alkyl-hydroxy-4-piperidinyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203724B HU203724B HU884991A HU499188A HU203724B HU 203724 B HU203724 B HU 203724B HU 884991 A HU884991 A HU 884991A HU 499188 A HU499188 A HU 499188A HU 203724 B HU203724 B HU 203724B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- parts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 pyrrolidinylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- OWZIEPLJGKVJOC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)N1CCCC1 OWZIEPLJGKVJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMLDMGPCWMBPAN-WCQYABFASA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[(3r,4s)-3-methoxypiperidin-4-yl]benzamide Chemical compound CO[C@@H]1CNCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-WCQYABFASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZQQHYDUINOMDG-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CNC1=O MZQQHYDUINOMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- BYXMHWGOOCZGOV-QWHCGFSZSA-N (3r,4s)-n-benzyl-3-methoxypiperidin-4-amine Chemical compound CO[C@@H]1CNCC[C@@H]1NCC1=CC=CC=C1 BYXMHWGOOCZGOV-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFVTENRZYXLSW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-ethylimidazolidin-2-one Chemical compound CCN1CCN(CCCl)C1=O CSFVTENRZYXLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWPKBBPNYTXEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-ethylimidazolidin-2-one Chemical compound CCN1CCN(CCCCl)C1=O BKWPKBBPNYTXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKZTZSFQFWOCG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)-4-chloro-2-methylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)N(C(=O)C(CCCl)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 CFKZTZSFQFWOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEVIFHCMEFORJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-3-ethylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCl)C(=O)N(CC)C2=C1 NEVIFHCMEFORJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPMVLSXVQFQNF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-3-ethylimidazolidin-2-one Chemical compound CCN1CCN(CCCCCl)C1=O MNPMVLSXVQFQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BZJUOSKBRSTXDV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methoxypiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(OC)CN1CC1=CC=CC=C1 BZJUOSKBRSTXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFUDSPYJDXBOF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methylpiperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1CC1=CC=CC=C1 QOFUDSPYJDXBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- JSHSRQCOCMIIPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(N)C(OC)=C1OC JSHSRQCOCMIIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDTCOPALOFGSRE-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClCCOC(=O)N1CCCC1 JDTCOPALOFGSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJLUGZFVDFOKZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylbutanamide Chemical compound CCC(O)(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KHJLUGZFVDFOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKVDTKAWIFNTH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-9-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC11CCC(=O)CC1 COKVDTKAWIFNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENPPUNPJCPANO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1CC(=O)N(CCBr)C1=O UENPPUNPJCPANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKSSENEKWOVKL-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CNCCCCO DBKSSENEKWOVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- PBHNGVWDZZLXHD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C(N)=CC=C1C(O)=O PBHNGVWDZZLXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBGFYUYJMJVPC-GHMZBOCLSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(3r,4r)-3-hydroxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](O)CNCC1 WMBGFYUYJMJVPC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHEWOXNBMXVPOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)butan-1-one Chemical compound CC1CCCC(C)N1C(=O)CCCCl IHEWOXNBMXVPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXFUBMDMUVZKA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CCCl LJXFUBMDMUVZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFLCMFDSFTMPA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-n-phenylbutanamide Chemical compound ClCCCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 ONFLCMFDSFTMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOOOJPISNODNI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(N)=O FZOOOJPISNODNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPZGGMZKHEJFN-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC(=O)OC2=O DFPZGGMZKHEJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DNILLHLBBSFJTG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)COC(=O)NCC=O Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)NCC=O DNILLHLBBSFJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N barium peroxide Chemical compound [Ba+2].[O-][O-] ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYOYHFLCNHPRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)N1CCCC1 JOYOYHFLCNHPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBWKSWPAMJCSC-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)-2-phenylacetamide Chemical compound OCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 XXBWKSWPAMJCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M phenyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,3-triol Chemical compound OCCC(O)O CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPKFIHBBILFGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxybutyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCCO BYPKFIHBBILFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKKUZCPADUNJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(4-oxobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCC=O VSKKUZCPADUNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N tropic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új, helyettesített N-(l-alkü-3-hidroxi-4-piperidinü)-benzamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 76 530 számú európai szabadalmi leírásban olyan
N-(l-alkil-3-hÍdroxi-4-piperidinil)-benzamid-szárm azékokat ismertetnek, amelyek a gasztrointesztinális rendszer mozgékonyságának stimulátorai.
A későbbiekben ismertetendő találmány szerinti vegyületektől abban különböznek, hogy piperidinürészük a korábbiakban még le nem írt módon helyettesített, továbbá igen kedvező a gasztrointesztinális mozgékonyságot stimuláló hatásuk, közelebbről javított képességgel rendelkeznek a gyomorkiürülés meggyorsítása szempontjából.
A fentiek alapján tehát a találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű N-(4-piperidinü)-benzaraid-származékok, valamint N-oxid-formáik, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkü-, di( 1-4 szénatomot tartalmazó)alküamino-karbonil-, pirrolidinü-karbonil- vagy piperidinil-karbonü-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot; vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkükarbonil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-szulfonü-csoportot jelentenek,
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy aminocsoport,
L jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, Y1 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R11 jelentése fenil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy általános képletű csoport, amelybe nR12 jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alldléncsoport, és Y1 jelentése -NR7 általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alldl-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy tri(l —4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-fenilcsoport, és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alldléncsoport, vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése fenü-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, és az alkücsoport hidroxü- vagy alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxicsoporttal helyettesített, Y1 jelentése a (c) általános képletnél megadott és Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alldléncsoport, vagy (f) általános képletű csoport, amelyben R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxü-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkü-amino-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartahnazó)alkü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alldl-karbonü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonn-, karbamoü- vagy 2-(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-l,3-dioxolán-2-ilcsoportot jelent, vagy R15 és R16 a közbezárt szénatommal karbonilcsoportot vagy l,3-dioxolán-2üidén-csoportot alkot, s értéke 1, 2 vagy 3, és Y jelentése vegyértékkötés, oxigénatom vagy -NR7általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, vagy (g) általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom vagy -NR - általános képletű csoport, és az utóbbiban R19 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alldl-, fenü-, piridü- vagy pirimidinil-csoport, Alk jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alküéncsoport, t értéke 1, R17 ésR18 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoportot vagy — ha A jelentése NR19- általános képletű csoport—együtt kondenzált benzolgyűrűt jelent, és Y jelentése vegyértékkötés vagy -NR7- általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, vagy (h) általános képletű csoport, amelyben R20 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, B jelentése vagy -CO-CH2képletű csoport vagy — ha R20 jelentése alkücsoport — orto-feniléncsoport, és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy (i) általános képletű csoport, amelyben E jelentése orto-fenüéncsoport, -CH2CH2CH2-csoport, amely kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoporttal helyettesített, vagy -CH2-N(R21)- általános képletű csoport, és az utóbbiakban R21 jelentése hidrogénatomvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, vagy (j) általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alldléncsoport, R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoport, míg R23 és R24 hidrogénatomot jelent, vagy (k) általános képletű csoport, amelyben G jelentése karbonü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonü-metü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alldlkarbonü-metü-, 5,5-dimetü-1,3-dioxán-2-ílidénvagy l,3-dioxolán-2-üidéncsoport, Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alldlidéncsoport, m értéke 1 és n értéke 0 vagy 1.
A fentiekben felsorolt definíciók közül a „halogén-21
HU 203 724 Β atom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportot jelent, melyre példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentil- vagy a hexilcsoportot. A „3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentU- vagy ciklohexilcsoportot értjük Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport” kifejezés magába foglal kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú alkUéncsoportokat, így például a metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propán-diil-, 1,4-bután-diil-, 1,5-pentán-diil- vagy hexán-diilcsoportot, illetve ezek elágazó izomerjeit.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai alatt olyan (I) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeknek egy vagy több nitrogénatomja oxidálva van úgynevezett N-oxiddá, közelebbről ezek alatt az Noxidok alatt a piperidin nitrogénatomján oxigénatomot hordozó vegyületeket értjük
Az (I) általános képletű vegyületek képesek gyógyászatüag elfogadható, nem-mérgező savaddíciós sókat képezni megfelelő savakkal. Ezek a sók úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázisos formát egy megfelelő savval, így szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy pedig kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (így például ecetsavval, propionsawal, hidroxí-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsawal, 2-oxo-propionsawal, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsawal, bután-dikarbonsawal, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavyal, 2-hidroxi-l,2,3propán-trikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsawal, ciklohexán-szulfaminsawal, 2-hidroxi-benzoesawal vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval) kezeljük Szakember számára érthető módon a só formából a megfelelő szabad bázisos forma felszabadítható alkalmas bázissal végzett kezelés útján.
A savaddíciós sók alatt értjük a hidrátokat és oldószerrel alkotott addíciós formákat is, melyek képzésére az (I) általános képletű vegyületek képesek Az ilyen formákra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat vagy az alkoholátokat Ezek a szolvátok szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintendők
Az (I) általános képletű vegyűleteknek legalább két aszimmetriás szénatomjuk van, éspedig a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében elhelyezkedő szénatomok így tehát a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetében lévő szubsztituenseknek transz- vagy cisz-konfigurációjuk van. Az említett konfigurációkat a Cahn, S., Ingold, D. és Prelog, V. által az Angew, Chem. hit. Ed. Engl., 5, 385-511 (1966) szakirodalmi helyen közöltek szerint jelöljük
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, di(l4 szénatomot tartalmazó)-alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-karbocil- vagy piperidinil-karbonilcsoport és/vagy R2 jelentése hidrogénatom és/vagy R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-amino-, nitro- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkfl-amino-szulfonilcsoportot jelentenek
Különösen előnyösek az előbb említett előnyös vegyületek őzül azok amelyek (I) általános képletében a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetében elhelyezkedő szubsztituensek cisz-konfigurációjúak.
Méginkább előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok amelyek (I) általános képletében L jelentése (a)általános képletű csoport, amelyben Yl jelentése iminocsoport, továbbá R8 és R9 jelentése egyaránt 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy (f) általános képletű csoport, amelyben R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hídroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-> hidroxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkU-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxí-karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport és R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy pedig R15 és R1 az őket hordozó szénatommal együtt karbonü- vagy l,3-dioxolán-2ilidén-csoportot alkotnak vagy (h)általános képletű csoport, amelyben B jelentése
1,2-etán-diücsoport vagy — ha R20 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — orto-feniléncsoport.
Méginkább előnyös csoportját alkotják az előbb említett előnyős vegyűleteknek azok a vegyületek amelyek (I) általános képletében a benzamid-rész a meta-helyzetben helyettesítve van R3 helyettesítővel, melynek jelentése ez esetben klór- vagy brómatom vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkü-amino-szulfonü-csoport, a para-helyzetben R4 helyettesítő helyezkedik el és jelentése aminocsoport, végül az orto-helyzetben R5 helyettesítő helyezkedik el és jelentése hídroxi-vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport.
Ezek közül a vegyületek közül a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg R3, R4 és R5 jelentése 2-metoxicsoport, 4-amínocsoport, illetve 5-klóratom.
Az előbbiekben említett különböző vegyületcsoportok egy igen értékes alcsoportját alkotják azok a vegyületek amelyek (I) általános képletében L jelentése (a), (d) vagy (e) általános képletű csoport.
Egy másik Üyen előnyös alcsoportot alkotnak azok, amelyek (I) általános képletében L jelentése (1) általá3
HU 203 724 Β nos képletű csoport.
Egy további előnyös alcsoportot alkotnak azok, amelyek (I) általános képletében L jelentése (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és bizonyos kiindulási anyagok, illetve köztitermékek szerkezeti ábrázolásának egyszerűsítése céljából a továbbiakban a ,J>” szimbólummal fogjuk jelölni a (XXIX) általános képletű molekularészt.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (Π) általános képletű piperidin-származékot valamely (ΙΠ) általános képletű köztitermékkel N-alkilezve az A reakcíóvázlatban bemutatott módon. Ennél a reagáltatásnál és a következőkben ismertetendő reagáltatásoknál „W” jelentése alkalmas kilépőcsoport, így egy halogénatom (előnyösen klór-, brómvagy jódatom) vagy egy szulfonil-oxicsoport (például metánszulf onil-oxi- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxicsoport).
Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben hajthatjuk végre , így egy aromás szénhidrogénben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetilbenzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (például 2-propanonbanvagy 4-metil-2-pentanonban), éterben (például i,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahídrofuránban), poláris aprotikus oldószerben (például N,Ndimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinonban, l,3-dimetil-2-imidazolidinonban, nítro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidínonban) vagy ilyen oldószerek elegyében.
Egy megfelelő bázis, így például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -alkoholét vagy hidrid, így nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátriumhidroxld, nátrium-metilát vagy nátrium-hidrid, vagy pedig egy szerves fázis, így például egy amin, például NJí-dimetil-4-piridin-amin, trietil-amin, N-(l-metiletll)-2-propán-amin vagy 4-etil-morfolín alkalmazása előnyös lehet a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából, bizonyos helyzetekben egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodidsó adagolása célszerű. Némileg megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Ennél és az ezután következő reagáltatásoknál a képződött reakciótermékeket a reakcióelegyből elkülöníthetjük, majd kívánt esetben a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, így például extrahálással, desztillálással, kristályosítással, eldörzsöléssel vagy kromatografálással tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (IV) általános képletű amint valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, így például halogenidjével, szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridjével vagy reakcióképes észterével amidálva. Az utóbb említett funkciós származékok előállíthatók in situ, vagy pedig kívánt esetben elkülöníthetők és tovább tisztíthatók, mielőtt reagáltatnánk ezeket valamely (TV) általános képletű aminnal. A funkciós származékok egyébként a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy valamely (V) általános képletű karbonsavat tionil-ldoriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszforsawal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk, vagy pedig valamely (V) általános képletű vegyületet egy sav-halogeniddd, így például acetü-kloriddal vagy klór-szénsav-etilészterrel visszük reakcióba. További lehetőség az, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyűleteket egy savamidok képzésére alkalmas reagens, így például dicildohexil-karbodiimid vagy 2-klór-l -metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk.
Az előzőekben említett amidálási reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartmereket egy alkalmas közömbös oldószerben keverjük E célra oldószerként használhatunk például halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt), aromás szénhidrogéneket (így például metil-benzolt), étereket (így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt) vagy dipoláros aprotikus oldószereket (így például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy NJídimetil-acetamidot). Célszerű lehet egy alkalmas bázis, így egy tercier amin, például trietil-amin adagolása. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat a reakcióelegyből az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például azeotróp desztillálással, komplexképzéssel és sóképzéssel eltávolíthatjuk Egyes esetekben célszerű lehet a reakcióelegy hűtése. A nem kívánatos mellékreakciók megelőzése céljából egyes esetekben célszerű lehet az amino- vagy hidroxücsoportokat megvédeni. Az e célra alkalmas védőcsoportok könnyen eltávolítható csoportok így például (1-6 szénatomot tartalmazó)alkll-karbonil-, (1-6 szénatomot tatalmazó)alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportok.
Az L helyén (a), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint az olyan L helyén (f) vagy (g) általános képletű csoportot hordozó (j) általános képletű vegyületek, amelyeknél Y jelentése közvetlen kémiai kötéstől eltérő, azaz az (I-a-2) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók hogy valamely (VHI) általános képletű alkoholt, tiolt vagy amint valamely (IX) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban T2 jelentése (XXX), (ΧΧΧΠ), (ΧΧΧΙΠ) vagy (XXXIV) általános képletű csoport vagy R13- vagy R14-képletű helyettesítő, és ezekben a csoportokban R8, R9, R12, R1 , R14, R15, R16, R17,R18, s és t jelentése a korábban megadott, míg Y3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR7 általános képletű csoport, aszerint, hogy L definíciója milyen helyettesítőt tesz lehetővé.
A B reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen közömbös oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk például szénhidrogéneket (így például benzolt), ketonokat (így például acetonit), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy
HU 203 724 Β triklór-metánt), étereket (így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt). Célszerű lehet egy alkalmas bázis, így egy alkálifém-karbonát, nátrium-hidrid vagy egy szerves bázis, így például tríetil-amin vagy N-(l -metiietü)-2-propil-amin alkalmazása a reakció során képződő sav megkötése céljából. Némileg megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az L helyén (i) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-7) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (XVI) általános képletű anhidridet valamely (XVH) általános képletű aminnal reagáltatunk a C reakcióvázlatban bemutatott módon, ezt az amidálási reakciót általában ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (I) általános képletű vegyületek (IV) és (V) általános képletű vegyietekből kiinduló előállítását.
Az L helyén (j) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-B) általános képletű vegyületek előállíthatók a hidantoin-típusú rendszerek előállítására a szakirodalomból ismert számos gyűrűzárási reakció valamelyikével. így például azR23 ésR24 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I-a-8) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a8-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XVHI) általános képletű aldehid vagy keton ciklizálása útján kálium-cianid és ammónium-karbonát jelenlétében a D reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az (I) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók az E reakcióvázlatban bemutatott reduktív N-alküezési módszerrel úgy, hogy valamely (Π) általános képletű piperidin-származékkal valamely (XIX) általános képletű megfelelő ketont vagy aldehidet reagáltatunk. A (XIX) általános képletű vegyületek olyan L-H általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyeknél az (1-6 szénatomot tartalmazó)-alkán-diil- vagy (3-6 szénatomot tartaimazó)cikloalkán-diilcsoportban két geminális hidrogénatomot egy oxocsoport helyettesít.
Az E reakcióvázlat szerinti reduktív N-alkilezést célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a reakciópartnereknek egy alkalmas közömbös szerves oldószerrel készit elegyét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá a szakirodalomból a katalitikus hidrogénezés végrehajtására jól ismert módszerek valamelyikével. E célra oldószerként használhatunk példái vizet, alkanolokat (így példái metanolt, etanolt vagy 2-propanolt), gyűrűs étereket (így példái 1,4-dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket (így példái triklór-metánt), dipoláros aprotikus oldószereket (így példái N,N-dimetü-formamidot) vagy dimetü-szifoxidot vagy ilyen oldószerek elegyét A „szakirodalomból jól ismert katalitikus hidrogénezési módszer” kifejezés alatt azt értjük, hogy a reagáltatást hidrogéngáiz-atmoszférában egy alkalmas katalizátor, így példái szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizátor jeleiétében hajtjuk végre. A reakciópartnerekben és a reakciótermékekben egyes funkciós csoportok nem kívánatos további hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkali: as katalizátormérget, így példái tíofént adagolni.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó, továbbá a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében szuhsztituenseket transz-konfigurációban hordozó (I) általános képletű vegyietek, azaz az (I-b-1) általános képletű vegyietek élőállíthatók ügy is, hogy valamely (XX) általános képletű 7-oxa-3-aza-bicűdo[4.1.0]heptán-származckot valamely (XXI) általános képletű amiddal reagáltatunk. Az (I-b-1) általános képletű vegyietek tovább O-alkilezhetők vagy O-acilezhetők a szakirodalomból e célra jól ismert módon, olyan (I-b-2) általános képletű vegyületeket kapva, amelyeknél a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituenseinek transz-konfigurációja van és amelyeknél R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azaz a R1'® szimbólummi jelölhető. Ezeket a reagáltatásokat az F reakcióvázlatban mutatjuk be. Az (I-b-1) és (I-b-2) általános képleteknél a „transz” szimbólum azt jelenti, hogy a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituensei transz-konfigurációjúak.
A (XX) és (XXI) általános képletű vegyietek reagáltatását keverés és kívánt esetben hevítés közben egy közömbös oldószerben hajthatjuk végre. E célra használhatunk példái alkoholokat, így példái metanolt vagy etanolt.
Az O-alkilezést vagy O-acilezést célszerűen egy közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk példái aromás szénhidrogéneket (így példái benzolt, metil-benzolt vagy dimetü-benzit), ketonokat (így példái 2-propanont vagy 4-metü-2pentanont), étereket (így példái 1,4-dioxánt, dietilétert vagy tetrahidrofuránt) vagy dipoláros aprotikus oldószereket (így példái N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy 1metil-2-pirrolidont). Célszerű lehet a reakcióelegyhez a reakció során felaszabadió sav megkötésére egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém-karbonát, nátrium-hidrid vagy egy szerves bázis, példái tríetilamin vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-amin adagolása. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az (I) álalános képletű vegyietek egymásba is átalakíthatók a funkciós csoportok átalakítására a szakirodalomból jól ismert módszerek valamelyikével. A következőkben az Uyen módszerekre ismertetünk néhánypéldát.
Anitro-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyietek egy megfelelő aminná alakíthatók át úgy, hogy a kiindiási nitro-származekot hidrogént tartalmazó közegben keverjük és — kívánt esetben — hevítjük egy alkalmas katalizátor megfelelő mennyisége jeleiétében egy alkalmas oldószerben. E célra katalizátorként használhatunk példái szénhordozós platinakatalizátort, szénhordozós palládiumkatalizátort vagy Raney-nikkelt. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak a viszonylag poláros oldószerek, így példái a metanol vagy az etanol.
Ha az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportként aminocsoportokat tartalmaznak, akkor ezek hidrogénatomjai helyettesíthetők a szakirodalomból e
HU 203 724 Β célra jól ismert módszerekkel, így példáulN-alkilezéssel, N-acilezéssel vagy reduktív N-alkilezéssel.
1. A nitrogénatom alkil-karbonilcsoporttal, aril-karbonilcsoporttal vagy hasonló csoportokkal szubsztituálható úgy, hogy a kiindulási amint egy megfelelő karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával, például egy sav-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (így például benzolban) vagy egy dipoláros aprotikus oldószerben (így például N,N-dimetil-formamidban) vagy ilyen oldószerek elegyében.
2. AUdlcsoportok vihetők be úgy, hogy a kiindulást amint egy alkanollal vagy alkanonnal reagáltatjuk hidrogéngáz-atmoszférában egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében egy alkalmas oldószerben, így például metanolban vagy etanolban. A kiindulási vegyületekben és a reakciótermékekben bizonyos funkciós csoportok nem kívánatos hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátormérget, például tiofént adagolni.
A helyettesített aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, a nitrogénatomon hidrogént hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szakirodalomból az iminocsoportok kialakítására ismert módszerek valamelyikével. így például ha az említett nitrogénatom (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoporttal van helyettesítve, akkor a kiindulási anyagot egy sav vagy bázis vizes oldatával kezeljük, adott esetben egy szerves oldószerrel alkotott elegyben.
A hldroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomból jól ismert módon O-alkilezhetők vagy O-acilezhetők például úgy, hogy a kiindulási vegyületet egy alkalmas acilezőszerrel, így például savanhidriddel vagy pedig egy alkalmas alkilezőszerrel keverjük, kívánt esetben nátrium-hidrid jelenlétében.
Egy aril-metoxicsoportot helyettesítőként hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át a szakirodalomból jól ismert katalitikus hidrogenolízises módszerekkel.
Védőcsoportként dioxolángyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dezacetálozhatók a megfelelő oxovegyületekké. A dezacetálozási lépést a szakirodalomból e célra jól ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási anyagokat egy sav vizes oldatával kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő Noxidokká alakíthatók a szakirodalomból a háromértékű nitrogén N-oxid formává alakítására ismert módszerek valamelyikével. Ezt az N-oxidálási reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk Az e célra alkalmazható szervetlen peroxidok közé tartozik például a hidrogén-peroxid, alkálifém- vagy földalkálifém-peroxidok (így például a nátrium-peroxid, kálium-peroxid vagy a bárium-peroxid), míg az e célra megfelelő szerves peroxidokra példaképpen megemlíthetünk peroxi-savakat (így például perbenzoesavat), halogénezett perbenzoesavakat (így például a 3-klór-perbenzoesavat), peroxo-alkánkarbonsavakat (így például a peroxoecetsavat), valamint az alkil-hidroperoxidokat (így például a terc-butil-hidroperoxidot). Az N-oxidálási lépést egy alkalmas oldószerben, így például vízben, rövidszénláncú alkanolokban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), szénhidrogénekben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), ketonokban (például 2-propanonban vagy 2-butanonban), halogénezett szénhidrogénekben (például diklór-metánban vagy triklór-metánban) vagy ilyen oldószerek elegyeiben hajthatjuk végre. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakcióelegy melegítése.
Az előzőekben említett előállítási eljárásoknál felhasznált kiindulási vegyületek és köztitermékek egy része ismert vegyület, míg másik része új. Mindegyik előállítható a szakirodalomból analóg szerkezetű vegyületekre ismert módszerekkel. A következőkben néhány ilyen módszert ismertetünk.
A kiindulási (Π) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (XXIV) általános képletű helyettesített piperidin-származékot valamely (V) általános képletű vegyűlettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására ismertetett amídálási módszerek valamelyike szerint, majd egy így kapott (XXV) általános képletű köztitermék P védőcsoportját az e célra jól ismert módszerek valamelyikével, például savas vagy bázikus vizes közegben végzett hidrolízálás vagy katalitikus hidrogénezés útján eltávolítjuk, a P védőcsoport jellegétől függően. Ezeket a reagáltatásokat a G reakcióvázlatban ábrázoljuk A G reakcióvázlatban P jelentése olyan alkalmas védőcsoport, amely könnyen eltávolítható hidrogénezéssel vagy hidrolizálással. Az előnyös védőcsoportok közé tartoznak például a hidrogenolizálható védőcsoportok így például a fenil-metilcsoport, valamint a hidrolizálható védőcsoportok így például az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportok
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (XXVI) általános képletű helyettesített piperidin-származékot egy alkalmas reagenssel N-alkilezésnek vetünk alá az (I) általános képletű vegyületek (H) és (ΙΠ) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására ismertetett alkilezési módszerek valamelyikével, majd ezt követően egy így kapott (XXVII) általános képletű köztitermékből a P védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk Ezt a reagál tatássorozatot a H reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (XXTV) általános képletű köztitermékek könnyen a (XXVI) általános képletű köztitermékekké alakíthatók át például úgy, hogy az exociklusos amin-funkcióraP1 védőcsoportot juttatunk és ezután az endociklusos amin-funkciót P2 védőcsoportját szelektíven eltá-61
HU 203 724 Β volítjuk. Ezt a reagáltatást az I reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban P1 és P2 olyan, a korábbiakban már definiált alkalmas védőcsoportot jelentenek, amelyek könnyen bejuttathatókés dtávolíthatók. Alkalmas védőcsoportok például a P1 csoportként a hidrogenolizálbató csoportok, így például a fenilmetilcsoport, míg a P2 védőcsoportként a hidrolizálható csoportok, így például az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportok és az (1-6 szénatomot tartalmazó)alldl-karbonilcsoportok.
A tuti reagáltatásoknál kiindulási anyagként használt (Vili), (XXIV) és (XXVI) általános képletű piridin-szánnazékok általában előállíthatók például a Drug Development Research, 8,225-232 (1986) szakirodalmi helyen vagy a 0 076 530 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel analóg módon.
Az (I) általános képlet alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és bizonyos köztitermékeik legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag tiszta izomer formái előállíthatók az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerek alkalmazásával. A diasztereoizomerek szeparálhatók fizikai szeparálási módszerekkel, így például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, mint például az ellenáramú megosztással. Az enantiomerek szeparálhatók optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik vagy pedig optikailag aktív származékaik szelektív kristályosítása útján.
Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy a ciszés transz-diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók optikai izomerjeikre, azaz a cisz-(+)-, cisz(-)-, transz-(+)- és transz-(-)-izomerekre az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerek valamelyikével.
Sztereokémiailag tiszta izomer fonnák előállíthatók a megfelelő sztereokémiailag tiszta izomer kiindulási anyagokból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecif ikusan mennek végbe.
Az alkén-részt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy „Z”-formában lehetnek, amely Eés Z-jelöléseket a J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1960) szakirodalmi helyen ismertetettek értelmében használjuk.
Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formáját.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, N-oxid formáik, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik előnyős gasztrointesztinális mozgékonyságot stimuláló tulajdonságúak. Közelebbről képesek a gyomor kiürülését gyorsítani. Ezt a tulaj donságukat világosan bizonyítják a későbbiekben ismertetendő „Patkányoknál folyékony tápnak a gyomorból való kiürülése’’ megnevezésű kísérletben kapotteredmények.
A találmány szerinti f ijárással előállított vegyieteknek a gasztrointeszi i xális rendszer mozgékonyságára kifejtett stimuláló hatását további kísérleti módszerekkel bizonyíthatjuk, így például a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett „Tengeri malac csípőbelének szubmaximális, falon áti ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése” megnevezésű kísérletben, illetve az ugyanezen az irodalmihelyen ismertetett „Tengeri malac csípőbelének szupramaximális, falon áti ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése” című tesztben. Mindkét tesztet a későbbiekben részletesebben ismertetni fogjuk.
Hasonló kísérletek bizonyították, hogy néhány (I) általános képletű vegyület, valamint ezek N-oxidjai, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és lehetséges sztereoizomer formái an tagonizálják a különböző exogén agonisták által kiváltott gasztrointesztinális elernyedést.
A gasztrointesztinális mozgékonyságot fokozó hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók különböző beadási módokkal alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként.
Ezeket a gyógyászati készítményeket tehát úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- éslv&gy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, reaktális, perkután vagy parenterális injektálás útján állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixírekés oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható szuszpenziók is előállíthatók, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények adott esetben tartalmazhatnak behatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben olyan egyéb, kisebb mennyiségekben alkalmazott más adalékanyagokkal együtt, amelyeknek nics jelentős káros hatása a bőrre. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módon alkalmazhatók, például
HU 203724 Β transzdermális tapaszként, flastromként vagy kenőcsként. A vizes készítmények előállításához nyilvánvaló módon jobban alkalmasak hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő bázisos formához képest.
Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát. A leírásban „dózisegység” alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket stb., illetve ezek többszörös csomagolású változatait.
Tekintettel a gasztrointesztinális rendszer mozgékonyságára kifejtett stimuláló hatásukra, és ezen belül is a gyomorkiürülést gyorsító képességükre a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók a gyomor és a bélrendszer kiürülésének normalizálódására vagy javítására olyan betegeknél, amelyeknél gátolt a gasztrointesztinális rendszer mozgékonysága, azaz például a nyelőcső és/vagy a gyomor és/vagy a vékonybél és/vagy a vastagbél esetében csökkentett mértékű a peristalsis.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók tehát melegvérűeknél a gasztrointesztinális rendszer mozgékonysági zavarainak kezelésére, ígypéldáulnyelőcső gyulladásnál, gyomor renyheségnél, szélszorulásos emésztési zavarnál, nem fekély jellegű emésztési zavarnál, pe5 szeudo-elzáródásoknál és leromlott bélátjárhatóságnál.
A szakorvos számára nem jelent semmiféle nehézséget a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatékony dózisának megállapítása. Általá10 bán elmondhat juk, hogy ez a hatásos mennyiség 1 kg testtömegre vonatkoztatva 0,001-10 mg, előnyösen 0,01-1 mg.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
Kísérleti rész
A. köztitermékek előállítása
1. példa
Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 71,12 tömegrész pírrolidin 210 tömegrész petroléterrel készült oldatához 15 ’C-ot meg nem haladó hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 70,5 tömegrész 4klór-butanoil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 266 Pa nyomáson desztillálva a 137 ’C olvadáspontú l-(4klór-l-oxo-butil)-pirrolidint (1. köztitermék) kapjuk 45 tömegrész (51%) mennyiségben.
Hasonló módon állíthatók elő a (XXXVH) általános képletű vegyületekis.
| A közti- termék száma | s | R1·5 | R1®- | -r25 | Fizikai állandók (Pa nyomáson) |
| 2 | 2 | 2-H3C- | H | h3c- | fp,135’C 199,5 Pa |
| 3 | 2 | 2-H3C- | 6-H3C- | H | fp.95C5,32Pa |
| 4 | 2 | 4-H3C- | H | H | fp. 145C 239,4 Pa |
| 5 | 2 | 2-H3C- | H | H | fp. 146’C 266Pa |
| 6 | 2 | H | H | H | fp.95’C13,3Pa |
| 7 | 2 | 4-H2N-C(O)- | H | H | - |
| 8 | 2 | 4-HO- | H | H | - |
| 9 | 2 | 4-C2HjO-C(O)- | H | H | - |
| 10 | 2 | 3-H2N-C(O)- | H | H | - |
| 11 | 2 | 3-HO-CH2- | H | H | - |
| 12 | 2 | 3-HO | H | H | - |
| 13 | 2 | H | H | h3c- | fp. 129’C199,5Pa |
| 14 | 2 | 4-(metil-l,3- -dioxolán-2-il) | H | H | fp. 140 ’C 13,3 Pa |
| 15 | 1 | 2-C2H5O-C(O)- | H | H | f. 172’C 199,5 Pa |
| 16 | 2 | 4-N(CH3)2- | H | H | Hd |
| 17 | 2 | 3-N(CH,), | H | H | - |
HU 203 724 Β (XXXVni) általános képletű köztitermékek
| Aközti tennék száma | A | R17 | R18 | -Alk-W | Fizikai állandók |
| 18 | C6H5-N- | Η | Η | -(CH^-Cl | HQ |
| 19 | (XXXIX) képletű csoport | Η | Η | -(CH^j-Q | HQ |
| 20 | ch3-n | Η | Η | -(CH^-Br | HQ |
| 21 | n-C6H13-N- | Η | Η | -(CH^-Cl | Ha |
| 22 | (XL) képletű csoport | Η | Η | -(CH^-O | Ha |
| 23 | (XLI) képletű | Η | Η | -(CH?),-a |
és 8'(4-klór-l-oxo-butil)-l,4-dioxa-8-aza-spl·ro[4.5]dekán (24. köztitermék), amelynek forráspontja 120 ’C 5,32 Pa nyomáson.
2. példa
a) Keverés közben 20 tömegrész 2-metil-4-(fenilmetil)-piperazln, 11,13 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 2-propanon elegyéhez cseppenként hozzáadunk 16,28 tömegrész 4-klór-2-metil-butanoil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a keverést 45 percen át folytatjuk A kicsapódott terméket kiszűrjük majd diklór-metánnal felvesszük A kapott oldathoz vizet és nátrium-karbonátot adunk A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk A sót kiszűrjük majd vákuumban 40 ’Con szárítjuk így 16,5 tömegrész (45,5%) mennyiségben l-(4-klór-2-metil-l-oxo-butiI)-2-metil-4-(fenilmetil)-piperazin-monohidrokloridot (25. köztitermék) kapunk
b) Az előző lépésben kapott vegyületből 16 tömegrész, 200 tömegrész metanol és 7 tömegrész 40%-os formaldehid-oldat keverékét normál nyomáson és 60 ’C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot 2propanol és diizopropil-éter elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk \gy 9 tömegrész (72,6%) mennyiségben l-(4-klór-2-metil-l-oxo-butil)-2,4-dimetil-piperazi n-monohidrokloridot (26. köztitermék) kapunk
3. példa
a) 24,2 tömegrész 3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinon, 16 tömegrész dimetil-amin, 1 tömegrész metanolos tiofén-oldat és 520 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és 50 ’C-on hidrogénezzük 3 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk így 27,3 tömegrész (100%) mennyiségben cisz-3-metoxi-NJ4-dimetil-l(fenil-metil)-4-piperidin-amint (27. köztitermék) kapunk
b) Az előző lépésben kapott kőztiterméket tartalmazó reakcióelegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 5 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk Ekkor 17 tömegrész (100%) mennyiségben cisz-3-metoxi-N,N-dimetü-4-piperidin-amint (28. köztitennék) kapunk
c) Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 7,9 tömegrész, 7 tömegrész trietil-amin és 195 tömegrész diklór-metán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 6,16 tömegrész 4-kIór-butanoil-kloridot úgy, hogy a keverék hőmérséklete az 5 ’C-ot ne haladja meg. Az adagolás befejezése után a keverést 30 percen át folytatjuk majd a szerves fázist kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert élpárologtatjuk így 13,7 tömegrész (100%) mennyiségben cisz-l-(4-klórl-oxo-butil)-3-metoxi-N,N-dimetil-4-piperidin-ami nt (29. köztitermék) kapunk.
4. példa
a) Jeges fürdővel végzett hűtés és keverés közben
7,5 tömegrész 2-(metil-amino)-etanol 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 9,8 tömegrész trietil-amint, majd cseppenként 13,4 tömegrész 1-pirrolidin-karbonil-klorid 52,5 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát. Ekkor exoterm reakció megy végbe, a reakcióelegy hőmérséklete -10 ’Cról közel 0 ’C-ra nő. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd további 1,5 tömerész 2-(metil-amino)-etanolt adunk hozzá. A keverést ezt követően szobahőmérsékleten egy hétvégén át folytatjuk Ezután a szerves fázist elválasztjuk 5%-os sósavoldattal és vízzel mossuk szárítjuk és bepároljuk így 7 tömegrész 9
HU 203724 Β (40,1%) mennyiségben maradékként N-(2-hidroxietil)-N-metil-l-pirrolidin-karboxamidot (30. köztitermék) kapunk.
b) Keverés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 4 tömegrész 22,5 tömegrész metil-benzollal készült oldatához hozzáadunk 2,9 tömegrész tionilkloridot, majd ezután néhány csepp N.N-dimetíl-formamidot. Az így kapott reakcióelegyet lassan forráspontjáig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk így 4,5 tőmegrész (100%) mennyiségben, maradékként N-(2-ldór-etil)-N-metil-l -pinOlidin-karboxamídot (31. vegyület) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
-pirrolidin-karbonsav-(2-klór-etü)-észter, maradékként (32. köztitermék).
5. példa
Keverés közben 25 tömegrész 3-metil-2,4-imidazolidin-dion 198 tömegrész Ν,Ν-dimetil-fonnainiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférábankis adagokban hozzáadunk 1,6 tömegrész 50 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, amikor exoterm reakció megy végbe és így hűtésre van szükség. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 45,5 tömegrész 1,2-dibróm-etánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon keverjük, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük víz és diklór-metán elegyével, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk így 35,8 tömegrész (73,6%) mennyiségben maradékként 3-(2-bróm-etil)-l-metü-2,4-imidazolidin-diont (33. köztitermék) kapunk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
l-(3-klór-propil)-2-imidazolidinon, maradékként (34. köztitermék), l-(4-klór-butil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-benzimida zol-2-on (35. köztitermék) és l-(4-klór-butil)-3-etil-2-imidazolidinon, maradékként (36. köztitermék).
6. példa
a) 40 tömegrész 4-(metíl-amino)-l-butanol 750 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 109 tömegrész bisz(l,l-dimetü-etil)dikarbonát 375 tőmegrész triklór-metánnal készült oldatát, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot 26,60Pa nyomáson desztilláljuk Ekkor 50 tömegrész (57,2%) mennyiségben (l,l-dimetil-etíl)-(4-hidroxi-butil)-metil-karbamátot (37. köztítermék) kapunk
b) Az előző bekezdésben kapott köztitermékből 50 tömegrész 91 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 150 tömegrész piridinium-dikromát, 112 tömegrész molekulaszűrő és 1300 tömegrész diklór-metán keverékéhez 10 ’C körüli hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük majd szűrjük dietil-éterrel mossuk és a szűrletet bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként diklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert metil-benzollal együtt elpárologtatjuk így 35 tömegrész (70%) mennyiségben maradékként (l,l-dimetil-etil)-metil-(4-oxo-butü)-karbamátot (38. köztítermék) kapunk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
(1, l-dimetil-etil)-metil-(3-oxo-propil)-karbamát, maradékként (39. köztitermék) és (l,l-dimetil-etil)-metil-(2-oxo-etü)-karbamát, maradékként (40. köztitermék).
7. példa tömegrész 2-amino-3,4,5-trimetoxí-benzoesav 63 tömegrész tömény sósavoldat és 525 tömegrész víz elegyével készült oldatán 3 órán keresztül gázalakú foszgént buborékoltatunk át, amikor a reakcióelegy hőmérsékleten 40 ’C-ra emelkedik Akivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk így
60,5 tömegrész (75%) mennyiségben a 247,3’C olvadáspontú 6,7,8-trimetoxi-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont (41. köztitermék) kapjuk
8. példa
a) 43,9 tömegrész l-(4-klór-l-oxo-butil)-pirrolidin, 55,1 tömegrész cisz-3-metoxi-N-(fenil-metil)-4-piparidin-amin, 37,8 tömegrész trietil-amin és 900 tömegrész Ν,Ν-dimetíl-formamid keverékét 70 ’C-on egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk további 4,4 tömegrész l-(4-klór-l-oxo-butil)-pirrolidint és a keverést 70 ’C-on egy további éjszakán át folytatjuk Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk majd a maradékot víz és nátrium-karbonát keverékével felvesszük A kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk majd az extraktumot vízzel mossuk szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük majd az eluálószert elpárologtatjuk így 53,1 tömegrész (59,0%) mennyiségben maradékként clsz-l-{4-{3-metoxi-4-[(fenil-metil)-amino]-l-piperidinil}-l-oxo-bu til}-pirrolidint (42. köztitennék) kapunk
b) Az előző lépésben kapott köztitermékből 53 tömegrész és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 3 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhodrodzós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogénf /ιζ elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet 1 epároljuk A maradékot szili-101
HU 203 724 Β kagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 28,3 tömegrész (71,4%) mennyiségben maradékként cisz-l-[4-(4-amino-3-metoxí-l-piperídinil)l-oxo-butilj-pirrolidint (43. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-N-[2-(4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil)-etil
-N-metü]-l-pirrolidin-karboxamid, maradékként (44. kőztitermék) és cisz-l-[2-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinil)-etil]3-etil-2-imidazolidinon, maradékként (45. köztitermék).
9. példa
a) 183,4 tömegrész cisz-3-metoxi-4-[(fenil-metil)amino]-l-(etoxi-karbonü)-piperidin, 144 tömegrész klór-metil-benzol, 85 tömegrész nátrium-karbonát és 720 tömegrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 napon át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 400-400 tömegrész vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük, amikor a termék megszÜárdul.Ekkor kiszűrjük és petroléterből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. így 155 tömegrész (54%) mennyiségben a 95,2 ’C olvadáspontú cisz-4[bisz(fenil-metil)-amino]-3-metoxi-l-(etoxi-karb onil)-piperidint (46. kőztitermék) kapjuk.
b) Keverés közben 230 tömegrész kálium-hidroxid és 1600 tömegrész 2-propanol elegyéhez hozzáadunk az előző bekezdésben kapott köztitermékből 155 tömegrészt, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és ismételt bepárlást végzünk mindaddig, míg a 2-propanol nyomnyi mennyiségét is eltávolítottuk A terméket ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot diklórmetánnal felvesszük A kapott oldatot 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk szárítjuk, szűrjük és bepároljuk így 70 tömegrész (55%) mennyiségből cisz-3-metoxi-N,N-bisz(fenil-nietü)-4-pÍperidin-amint (47. köztitermék) kapunk
c) Keverés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 70 tömegrész 368 tömegrész etanol és 360 tömegrész víz elegyével készült oldatán szobahőmérsékleten 1,5 órán át gázalakú oxiránt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük majd a kivált terméket kiszűrjük etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk A terméket kiszűrjük majd vákuumán 40 ’C-on szárítjuk így 50 tömegrész (61,3%) mennyiségben cisz-4-[bisz(fenil-metil)-amino]-3metoxi-l-piperidin-etanolt (48. köztitermék) kapunk
d) Az előző lépésben kapott köztitermékből 5,32 tömegrész és 96 tömegrész díklór-metán elegyéhez keverés és hűtés közben hozzáadunk 3,63 tömegrész klór-kénsav-fenil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 35 órán át keverjük majd bepároljuk A maradékot diizopropiléterben megszilárdítjuk A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk így 6,4 tömegrész (83,4%) mennyiségben cisz{2-{4-[bisz(fenil-metil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinö}-etil}-fenil-karbonát-monohid rokloridot (49. kőztitermék) kapunk
e) Keverés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 6,4 tömegrész 105 tömegrész dietil-éterrel készült szuszpenziójához hozzáadunk 200 tömeg* rész ammóniát, majd 48 óra elteltével a dietil-éteres fázist 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk Végül a terméket kiszűrjük majd vákuumban 50 ’C-on szárítjuk így 2,13 tömegrész (38,2%) mennyiségben a 162,2 ’C olvadáspontú cisz-{2-{4-[bisz(fenil-metil)-ammo]-3-metoxi-l-piperidinil}-etil}-karbamátot (50. köztitermék) kapjuk
f) Az előző lépésben kapott köztitermékből 16,3 tömegrész és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és 50 ’C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk így 8,5 tömegrész (95,4%) mennyiségben maradékként cisz[2-(4-amino-3-metoxi-1 -piperidinil)-etil]-karba mátot (51. köztitermék) kapunk
B. A végtermékek előállítása 10. példa
Keverés közben 2,21 tömegrész l-(2-kl6r-etíl)-3etil-2-imidazolidinon, 3,13 tömegrész cisz-4-amino5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinü)-benzam id, 1,58 tömegrész nátrium-karbonát és 90 tömegrész N,Ν-dimetil-fonnamid keverékét 70 ’C-on tartjuk 48 órán át, majd bepároljuk A maradékhoz vizet adunk majd a vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk Amaradékot acetonitrilből kristályosítjuk A terméket ki11
-111
HU 203 724 Β szűrjük, majd szárítjuk. így 3,08 tömegrész (67,8%) mennyiségben a 152,8 ’C olvadáspontú cisz-4-amino5-klór-N-{l-[2-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)-etil] -3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamidot (1.
vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt, císz-konfígurációjú (XLH) általános képletű vegyületek is.
| A vegyület sorszáma | L | R1 | Bázis/só | Op.(’C) |
| 2. | CH3-N(OCHj)-C(-O)-(CH2)3- | CH3 | bázis | 174,8 |
| 3. | (XLUI) képletű csoport | ch3 | bázis | 67,1 |
| 4. | (XLIV) képletű csoport | ch3 | bázis | 180,6 |
| 5. | (XLV) képletű csoport | ch3 | bázis | 128,9 |
| 6. | (XLVI) képletű csoport | ch3 | bázis | 105,6 |
| 7. | (XLVH) képletű csoport | ch3 | hci.h2o | 203,5 |
| 8. | (XLVIII) képletű csoport | ch3 | h2o | 120,0 |
| 9. | (XLIX) képletű csoport | ch3 | h2o | 152,2 |
| 10. | (L) képletű csoport | (¼¾ | bázis | 176,9 |
| 11. | (LI) képletű csopot | H | bázis |
11. példa
6,3 tömegrész l-(3-klór-propil)-3-etil-2-imidazolidinon, 4,76 tömegrész cisz-4-amino-5-ldór-2-metoxiN-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 2,3 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tömegrész NJí-dimetil-acetamid keverékét 70 ’C-on egy hétvégén át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot felvesszük diklór-metán és víz elegyével, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyet használva. A tiszta frakciókat őszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és néhány csepp víz elegyéből kristályosítjuk 0 ’C-on. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. így 2,83 tömegrész (36,6%) mennyiségben a 112,9 ’C olvadáspontú cisz4-amino-5-klór-N-{l-[3-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidi nil)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benza midot (12. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l -[4-(3-etÍl-2-oxo-l -imi dazolidinil)-butil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi -benzamid, op.: 84,2 ’C (13. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-N-{3-etoxi-l-[2-(3-etil-2oxo-l-imidazolidinil)-etil]-4-piperidinil}-2-metoxibenzamid, o.p. 161,8 ’C (14. vegyület).
12. példa
Keverés közben 3,00 tömegrész l-(4-klór-l-oxobutü)-pirrolidin 67,5 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,93 tömegrész transz-4-amino-5-klór-N-(3-hidroxi-4-piperidinil)2-metoxi-benzamidot és 1,5 tömegrész trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 70 ’C-on 18 órán át keverjük Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal velvesszük A kapott oldatot ezután trildór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk szá12 rítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szüikagéllel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk így 2,1 tömegrész (47,8%) mennyiségben a 174,7 ’C olvadáspontú transz-4-amino-5-klór-N-{3-hidroxi-l -[4-oxo-4-(l -pirrolidinil)butü]-4-piperidinü}-2-metoxi-benzamidot (15. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(2,5-dioxo-l-midaz olidinü)-etü]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-ben zamid-monohidrát, op.: 220,4 ’C (16. vegyület);
cisz-{2-{4-[(4-amino-5-ldór-2-metoxi-benzoil)-a raino]-3-metoxi-l-piperidinil}-etil}-l-pirrolidin-kar boxüát, op.: 170,6 ’C (17. vegyület);
transz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4oxo-4-(l-pirrolidinil)-butü]-piperidinü}-benzamidmonohidrát, op.: 101,1 ’C (18. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-4-piperidi nüj-benzamid-monohidrát, op.: 121,0 ’C (19. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4(4-metil-l-piperaziml)-4-oxo-butil]-4-píperfdinil}benzamid, op.: 175,9 ’C (20. vegyület);
cisz-4-amino-5-ldór-N-{3-hidroxi-l-[4-oxo-4-(l -pirrolidiml)-butfl]-4-piperidinü}-2-metoxi-benzam id, maradékként (21. vegyület) és cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etil]-4-piperidinfl}benzamid-hemihidrát, op.: 140,6 ’C (22. vegyület).
13. példa
2,54 tömegrész 4-klór-N-metü-N-fenü-butánamid, 3,14 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxiN-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 2,45 tömegrész trietil-amin, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tö-121
HU 203 724 Β megrész Ν,η-dimetíl-formamid keverékét 80 ’C-on 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát.oldattal felvesszük, majd a kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjűk, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és kis mennyiségű víz elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,05 tömegrész (40,4%) mennyiségben a 97,4 *C olvadáspontú cisz-4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-ben5 zoil)-amino]-3-metoxi-N-metil-N-fenil-l-piperidia -bután-amid-monohidrátot (23. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a cisz-konfigurációjú (LU) általános képletű vegyületek is.
| Avegyület sorszáma | L | Bázis/só | Op.(’C) |
| 24. | CH3-C(=O)-O-(CH2)2- | bázis | 151,7 |
| 25 | (LÓI) képletű csoport | bázis | 200,0 |
| 26 | (LTV) képletű csoport | 11/2H2O | 96,8-100,7 |
| 27 | (LV) képletű csoport | bázis | 126,8 |
| 28 | (LVI) képletű csoport | bázis | 103,6 |
| 29 | (LVH) képletű csoport | bázis | 188,2 |
| 30 | (LVII) képletű csoport | bázis | 141,8 |
| 31 | (LVIII) képletű csoport | bázis | 151,3 |
| 32 | (UX) képletű csoport | bázis | 133,7 |
| 33 | (LX) képletű csoport | bázis | 104,7 |
| 34 | (LXI) képletű csoport | bázis | 164,2 |
| 35 | (LXII) képletű csoport | h2o | 114,3 |
| 36 | (LXHI) képletű csoport | bázis | 183,7 |
| 37 | (LXIV) képletű csoport | bázis | 178,2 |
| 38 | (LXV) képletű csoport | 2HQ 1,5 H2O | 191,0 |
| 39 | (LXVI) képletű csoport | bázis | 210,8 |
| 40 | (LXVII) képletű csoport | bázis | 236,0 |
| 41 | (LXVm) képletű csoport | bázis | 159,1 |
| 42 | (LXIX) képletű csoport | 0,5 H2O | 134,3 |
| 43 | (LXX) képletű csoport | 1,5 H2O | 115,8 |
| 44 | (LXXI) képletű csoport | bázis | 141,8 |
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{3-etoxi-l -[2-[metil-(l pirrolidinü-karbonil)-amino]-etü}-4-piperidmü}-2 -metoxi-benzamid-hemihidrát, op.: 82,7 ’C (45. vegyület) és cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(hexahidro-4-metil -lH-l,4-diazepin-l-il)-4-oxo-butil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid (46. vegyület).
14. példa
4,5 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3metoxi-4~piperidmil)-benzamid, 2,12 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízleválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 15 percen át forraljuk. Ezt követően 3,92 tömegrész l-(4-klór-l-oxo-butil)-2,6-dimetil-piperidint adagolunk, majd a keverést először visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át fóly40 tatjuk. Ezután vizet adagolunk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trildór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,25 tömegrész (70,7%) mennyiségben a 202,1 ’C olvadáspontú cisz-4-amino5-klór-N-{l-[4-(2,6-dimetil-l-piperidinil)-4-oxo-bu til]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamidot (47. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a cisz-konfigurációjú (LXXH) általános képletű vegyületek, valamint a táblázatot követően felsorolt vegyületek is.
-131
HU 203 724 Β
| Avegyület sorszáma | p | Bázis/só | Op.(’C) |
| 48 | 1-pirrolidinil | bázis | 202,7 |
| 49 | 4-morfolinil | bázis | 191,9 |
| 50 | 1-piperidinü | bázis | 187,0-187,2 |
| 51 | 4-metil-1 -piperidinil | bázis | 199,0 |
| 52 | 2-metil-1 -piperidinil | bázis | 178,6 |
| 53 | hexahidro-lH-azepin-1 -il | bázis | 176,7 |
| 54 | 3-(amino-karbonil)-l- -piperidinil | H2O | 107,1 |
| 55 | 3 -(hidroxi-metil)-1 -piperidinil | bázis | 95,9 |
| 56 | 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ü | bázis | 182,4 |
| 57 | 3-hidroxi-l-piperidinü | h2o | 94,6 |
| 58 | 4-(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-l-piperidinil | bázis | 177,7 |
cisz-4-amino-5-klór-N-{3 -metoxi-1 -[4-oxo-4-( 1 piperidinü)-butil]-4-piperidinü}-2-metoxi-benzamid, op.: 148,6 “C (59. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3 -oxo-3-(l-piperidinil)-propil]-4-piperidinÍl}-benza -mid, op.: 194,7 'C (60. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-2-meto?a-N-{3-metoxi-l-[3 -metil-4-oxo-4-(l-piperidinil)-butil]-4-piperidinil}benzamid, op.: 181,2 ’C (61. vegyület):
cisz-4-ammo-5-klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-{5 -oxo-5-(l-piperidinil)-pentil}-4-piperidinil]-benzamid, op.: 70,9 ’C (62. vegyület);
(E)-cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi1- [4-oxo-4-(l-piperidinil)-2-butenil]-4-piperidinü}benzamid, op.: 162,8 ’C (63. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3 -metil-4-(2-metil-l-piperidinü)-4-oxo-butil]-4-pipe -ridinilj-benzamid etán-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott sójának hemihidrátja, op.: 182,7 ’C (64. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(3-etil-2,3-dihidro2- oxo-lH-benzimidazol-l-il)-propil]-3-metoxi-4-pi peridinil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát, op.: 103,4 ’C (65. vegyület) és cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(3-etil-2,3-dihidro2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-butil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát, op.: 103,4’C (66. vegyület).
15. példa
Keverés közben 4,04 tömegrész cisz-l-[4-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinil)-l-oxo-butil]-pinOlidin 225 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 4,15 tömegrész 3-klór-5-etü-6-hidroxi-2metoxi-benzoil-klorid triklór-metánnal készült oldatát. szobahőmérsékleten 15 percen át végzett keverést követően 1,9 tömegrész trietil-amint adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromtográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 5,2 tömegrész (71,9%) mennyiségben a 90,8 ’C olvadásponté cisz-3-klór-5-etil-6-hidroxi-2-metoxi-N{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidmil)-butil]-4-piper idinilj-benzamidot (67. vegyület) kapjuk.
Hasoonló módon állíthatók elő a kővetkező vegyületek is:
cisz-3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-N-{3-metoxi-l[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butÍl]-4-piperidinil}-benza mid, op.: 134,5 ’C (68. vegyület);
cisz-3-bróm-5-klór-2-hidroxi-ő-metoxi-N-{3-me toxi-l-[4-oxo-5-(l-pinOlidinil)-butil]-4-piperidinil} -benzamid, op.: 127,7 ’C (69. vegyület);
cisz-2,5-diklór-N-{3-metoxi-l -[4-oxo-4-(l -pirrolidinil)-butil]-4-piperidinfl}-benzamid-hemihidrát, op.: 156,2 ‘C (70. vegyület);
cisz-5-( 1, l-dimetil-etil)-2-hidroxi-N-{3-metoxi-l -[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butil]-4-piperidinil}-benzamid,op.: 100,0’C (71. vegyület)és cisz-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butü]-4-piperidinil}-3-(trifluor-metil)-benzamid etándikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 183,6 ’C (72. vegyület).
16. példa
Keverés közben, 5 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékletre történő hűtés mellett 4,84 tömegrész 4-amino-Sklór-2-metoxi-benzoesav 90 tömegrész triklór-metánnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk először 2,34 tömegrész trietil-amint, majd utána 2,56 tömegrész klór-szénsav-etil-észtert. Az adagolás befejezése után a keverést jeges fürdőn 45 percen át folyatjuk, majd az így kapott oldatot 5 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadjuk 4,35 tömegrész cisz-[2-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinil)-etil]karbamát 60 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékle-141
HU 203724 Β ten 5 órán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük (és félrerakjuk) és a szűrletet vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázisból ezután a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd az előzőekben félretett termékkel egyesítjük és a kapott keveréket acetonitrilből kristályosítjuk. A képződött terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. így 3,67 tömegrész (43,8%) mennyiségben a 166,8 ’C olvadáspontú cisz{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3 -metoxi-l-piperidinil}-etil}-karbamát-monohidrátot (73. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-amino-2-metoxi-N -{3 -metoxi-1 -[4-oxo-4(l-pirrolidinil)-butil]-4-piperidmil}-5-[(metil-amino)-szulfonil]-benzamid-monohidrát, op.: 217,2 ’C (74. vegyület);
cisz-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l -pirrolidinil)-butil]-4-piperidinü}-4-(metü-amino)benzamid, op.: 170,4 ’C (75. vegyület);
cisz-4-amino-2-etoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l -pirrolídiniI)-butíl]-4-piperidiniI}-5-nítro-benzamid, op.: 170,7 ’C (76. vegyület);
cisz-N-{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metO5d-benzoil) -amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}-etil}-N-metil-l-pir rolidin-karboxamid (77. vegyület) és cisz-4-amino-N-{l -[2-(3-etil-2-oxo-Í -imidazolidi nil)-etil]-3-metoxi-4-piperidinÜ}-2-metoxi-5-[(metil -amino)-szulfonil]-benzamid, op.; 224,4 ’C (78. vegyület).
17. példa
Keverés közben 2,69 tőmegrész cisz-l-[4-(4-amino-3-metoxí-l-piperidinil)-l-oxo-butil]-pinOlidin45 tömegrész metil-benzol és 72 tőmegrész Ν,Ν-dimetilformamid elegyével készült oldatába 2,79 tőmegrész 6,7,8-trimetoxi-2H-3,1 -henzoxazm-2,4-(lH)-diont szuszpendálunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk A 2-propanolos elegyet szárazra pároljuk majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk így 3,48 tömegrész (72,8%) mennyiségben a 176,5 ’C olvadáspontú cisz-2-amino3,4,5-trfmetoxÍ-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolldinil)-butü]-4-piperidinil}-benzamid-dihidroklorid -monohidrátot (79. vegyület) kapjuk
18. példa
Keverés és 5 'C-on történő hűtés közben 3,99 tömegrész císz-4-ammo-N’-[l-(2-amíno-etil)-3-metoxi4-plperidinil]-5-klór-2-metoxi-benzamid 90 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,32 tömegrész trietil-amint, majd ezután cseppenként 1,18 tömegrész dimetil-karbamidsav-klorid tömegrész triklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 1 órán át keverjük jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk szárítjuk szűrjük és bepároljuk A terméket kiszűrjük majd acetonitrilből kristályosítjuk. így 3,12 tömegrész (73%) mennyiségben a 206,5 ‘C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klórN-{l-{2-[(dimetil-amino)-karbonil-amino]-etil}-3metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamidot (80. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is;
etil-cisz-{2-{4-[(4-ammo-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxx-l-piperidinil}-etil}-karbainát, op.: 164,7 ’C (81. vegyület);
cisz-4-amino-5-ld6r-N-{l-{2-[(dibutil-amino)karbonil-amino]-etil}-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamíd, op.: 139,5 ’C (82. vegyület);
cisz-alfa-{{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amíno]-3-metoxi-l-piperidinil}-etil}-aminokarbonilj-benzilalkohol acetát (észter), op.: 100,3 ’C (83. vegyület);
cisz-N-{2-{4-[(amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)amino]-3-metoxi-l -piperidinil}-etil}-4-metil-l -piperazin-karboxamid, op.: 220,5 ’C (84. vegyület);
cisz-N-{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil) -amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-etil}-N,4-dimetil-l -piperazin-karboxamíd, op.‘. 135,1 ’C (85. vegyület) és cisz-N-{4-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-beuzoü) -amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-butil}-N-metü-lpirrolidin-karboxamid-monohidrát, op.: 106,7 ’C (86. vegyület).
19. példa
Keverés közben 2,99 tömegrész alfa-(hidroxi-metil)-fenü-ecetsav 60 tömegrész triklór-metánnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk először 1,82 tőmegrész trietil-amint, majd azután 1,95 tömegrész klór-szénsav-etü-észtert 5 ‘C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést az említett hőmérsékleten 45 percen át folytatjuk majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 5,35 tömegrész cisz-4-amino-N-[l-(2amino-etil)-3-metoxi-4-pÍperidmil]-5-klór-2-metoxi-benzamid 45 tőmegrész triklór-metánnal készült oldatához, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk először vizes nátriuxn-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 982 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat ószszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot acetonitril és néhány csepp víz elegyéből kristályosítjuk A terméket kiszűrjük majd vákuumban 30 ’C-on szárítjuk így 0,76 tömegrész (10,0%)
-151
HU 203724 Β mennyiségben a 114,0 ’C olvadáspontú cisz-N-{2-{4[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-pÍperidinil}-etil}-alfa-(hidroxi-metil)-fenilacetamidot (87. vegyület) kapjuk.
20. példa
1,85 tömegrész 1,3-izobenzofurán-dion, 4,4 tömegrész cisz-4-amino-N-[l -(3-amino-propil)-3-metoxi4-piperidÍnü]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 45 tömegrész metil-benzol keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,5 tömegrész (42,4%) mennyiségben a 208,2 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(l,3-dÍhidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil]-3-metoxi -4-piperidinil}-2-metoxi-benzamidot (88. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(l,3-dihidro-l,3-di oxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-3-metoxi-4-piperidinil}2-metoxí-benzamid-hemihidrát, op.: 113,2 ’C (89. vegyület).
21. példa
YLevetés közben 3,97 tömegrész cisz-4-amino-5klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-(4-oxo-pentil)-4-piper idinilj-benzamid 19,2 tömegrész etanollal készült szuszpenziójához először hozzáadjuk 0,72 tömegrész kálium-cianid 12 tömegrész vízzel készült oldatát, majd ezután 2,88 tömegrész ammónium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át 55 ’C körüli hőmérséldeten keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, amikor csapadék képződik. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és acetonitrilben kétszer felforraljuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 1,25 tömegrész (26,7%) mennyiségben a 235,8 ’C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(4-metil-2,5-dÍoxo-4-ímidazoli dmü)-propil]-4-piperidinü}-benzamidot (90. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l -[3-(2,5-dioxo-4-imida zolidiniI)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxibenzamid, op.: 150,1 ’C (91. vegyület).
22. példa tömegsész 3,3-dimetil-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-9-on, 9,42 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-216 metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 1 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 200 tőmegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tőmegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. így 9,33 tőmegrész (62,6%) menynyiségben a 187,5 ’C olvadáspontú cisz-4-amino-5klór-N-[l-(3,3-dimetü-l,5-dioxa-spiro[5.5]undec-9il)-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamÍdot (92. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[(l,4-dioxa-spiro[4.5] dec-8-il)-metil]-3-metoxi-4-piperidmil}-2-metoxibenzamid, op,: 189,4 ’C (93. vegyület);
etiI-transz-4-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoü)-amino]-3-metoxi-l-piperidiníl}-ciklohexánkarboxilát, op.: 153,0 ’C (94. vegyület);
etil-cisz-4-(4-[(4-ammo-5-klór-2-metoxi-benzoil) -amino]-3-mteoxi-l -piperidinil}-ciklohexán-kar- boxilát, op.: 165,9 ’C (95. vegyület);
(@ae#)-[l-(cisz)-3alfa,4alfa]-N-[l-(4-acetil-ciklohexil)-3-metoxi-4-piperidmil]-4-amino-5-klór-2metoxi-benzamid, op.: 205,2 ’C (96. vegyület);
(@se#)-[l-(transz)-3alfa,4alfa]-N-[l-(4-acetil-ciklohexil)-3-metoxi-4-piperidinil]-4-amino-5-klór-2metoxi-benzamid, op.: 198,0 ’C (97. vegyület);
(1,1 -dimetü-etil)-cisz-{2-{4-[(4-amino-5-kl6r-2metoxi-benzoü)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}etilj-metil-karbamát maradékként (98. vegyület);
(1,1 -dimetil-etil)-cisz-{3 -{4-[(4-ammo-5-klór-2metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}propilj-metil-karbamát, op.: 143,3 ’C (99. vegyület) és (1,1 -dimetil-etil)-cisz-{3-{4-[(4-amino-5-klór-2metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}- butil}-metil-karbamát maradékként (100. vegyület).
23. példa
2,8 tömegrész cisz-alfa-{{2-{4-[(4-amino-5-klór-2metoxi-benzoü)-aminol-3-metoxi-l-piperidinil}etü}-amino-karbonil}-benzüalkohol-acetát (észter), 1,1 tömegrész tömény sósavoldat és 28 tőmegrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldathoz ammóniát adunk. A vizes fázist ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. így 0,67 tömegrész (25,7%) mennyiségben a cisz-N-{2-{4-[(4-ammo5-klór-2-metoxi-benzoil)-ammo]-3-metoxi-l-piperi dinil}-etU}-alfa-hidroxi-fenü-acetamidot (101. vegyület) kapjuk. Olvadáspontja 227,6 ’C.
-161
HU 203 724 Β
24. példa
YLevetés közben 2 tömegrész cisz-4-amino-5-klórN-{3-hidroxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butil]-4-pi peridinil}-2-metoxi-benzamid 31,5 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,7 tömegrész trietil-amint, majd az így kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük és az ekkor kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,72 tömegrész klór-szénsav-fenil-észter 13,5 tőmegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Enyhén exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőben 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 0,07 tömegrész klór-szénsav-fenil-észter 9 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott keveréket jeges fürdőben további 30 percen át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0 ‘C-ra való lehűtés után a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 ’Ck-on szárítjuk. így 1,3 tőmegrész (50,5%) mennyiségben cisz-{4-[(4-amino5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-l-[4-oxo-4-(pirrol idinü)-butü]-3-piperidinü}-fenil-karbonátot (102. vegyület) kapunk.
Hasonló móson állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoü)-amin o]-l-[2-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-piperi dinil}-fenil-karbonát (103. vegyület) és cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)- amino]-l-[2-(metil-(l-pirrolidinil-karbonil)-ammo)etil]-3-piperidinil}-feil-íárbonát (104. vegyület).
5. példa
Keverés jeges fürdővel végzett hűtés közben 3 tömegrész cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)amino]-l-[2-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)-etil]-3piperídinilj-fenil-karbonát 135 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 6,4 tömegrész pirrolidin 24 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szboahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet dildór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és néhány csepp acetonitríl elegyében forraljuk. A terméket kiszűrjük, majd acetonitrilből 0 ’C-on kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 ‘C-on szárítjuk. így 1,95 tőmegrész (66%) mennyiségben a 214,5 ’C olvadáspontú cisz-{4-[(4amino-5-kIór-2-metoxi-benzoil)-amino]-l-[2-(3-etil -2-oxo-l -imidazolidinil)-etil]-3-piperidinil}-l - pirrolidin-karboxilátot (105. vegyület) lápjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)- amino]-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butü]-3-piperidinil} -dimetil-karbamát, op.: 214,0 ’C (106. vegyület);
cisz-{4-[(4-amino-5-kIór-2-metoxi-benzoil)- amíno]-[2-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidiniI)-etü]-3-piperi dinilj-dimetil-karbamát, op.: 111,7 ’C (107. vegyület) és cisz-{4-[(4-annno-5-klór-2-metoxi-benzoil)- amino]-l-{2-[metil-(l-pirrolidinil-karbonil)-amino]etil}-3-piperidinil}-dimetil-karbonát-monohidrát, op.: 170,1 ’C(108.cegyület).
26. példa
2,1 tömegrész cisz-4-amino-5-ldór-N-{l-[4-(l,4dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-oxo-butil]-3- metoxi-4-piperidinil}-2-metoxÍ-benzamid, 0,74 tömegrész kénsav és 40 tömegrész víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és hűtés közben nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezt kővetően triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. így 1 tömegrész (51,9%) mennyiségben a 156,9 ’C olvadáspontú cisz-4-amino-5-ldór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l[4-oxo-4-(4-oxo-1 -piperidinil)-butil]-4-piperidinil}benzamidot (109. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-(4oxo-ciklohexil)-4-piperidinil]-benzamid, op.: 209,5 ’C (110. vegyület);
cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxí-l-[(4 -oxo-ciklohexil)-metil]-4-piperidinil}-benzaxnid, op.: 211,6’C(111.vegyület) és cisz-N-{l-[4-(4-acetil-l-pÍperidinil)-4-oxo-butil] -3-metoxi-4-pÍperidinü}-4-amino-5-klór-2-metoxibenzamid, op.: 208,5 ’C (112. vegyület).
27. példa
Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 3,30 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butil]-4-piperidi nil}-benzamid 225 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,55 tömegrész 3-klórperbenzoesavat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrülel felvesszük, majd ismét bepároljuk. A kristályosított terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,45 tömegrész (69,6%) mennyiségben a 140,0 ’C olvadáspontú cisz-4-amino-5-Üór-2-metoxi-N-{3metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirTolidinil)-butÍl]-4- piperidinil}-benzamid-N-oxidot (113. vegyület) kapjuk.
28. példa
Keverés közben 4 tömegrész cisz-4-amino-5-klór2-metoxi-N-{3-metoxi'l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)butil]-4-piperidinil}-benzamid 20 tömegrész ecetsa17
-171
HU 203 724 Β vanhidridet, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyhez hűtés közben ammónium-hídroxidot adunk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és néhány csepp acetonitril elegyében megszilárdítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd acetonitrilből kristályosítjuk. 0 ’C-ra való hűtés után a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. így 1,9 tömegrész (42,8%) mennyiségben a 149,7 ’C olvadáspontú cisz-4-(acetü-amíno)-5-klór-2-metoxi-N-{3metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidmil)-butil]-4-piperidin il}-benzamid-hemihidrátot (114. vegyület) kapjuk.
C. Farmakológiai példák
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gasztrointesztinális mozgékonyságot stimuláló hatását, illetve a gyomorkiürülést gyorsító képességét a következő kísérletekkel igazolhatjuk.
29. példa
Tengeri malac csípőbelének szubmaxÍmális, falon ári ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése
Tengeri malac csípőbeléből nyert nem-terminális szegmenseket függőlegesen felfüggesztünk 1 g előterhelés mellett 100 ml tyrode-fürdőben, amelynek hőmérséklete 37,5 ’C és amely 95 térfogat% oxigéngáz és térfogat% szén-dioxid gáz elegyével van levegőztetve. Az összehúzódásokat izometrikusan mérjük. Falon áti ingerlést végzünk a csípőbél-csík teljes hosszában két, 0,5 mm átmérőjű platina-elektróda segítségével úgy, hogy az anódot a csípőbél keresztmetszetén átszúrjuk, míg a katódot a fürdőbe merítjük. A szövetet inger/perc frekvenciával 1 msec időtartalmú és szubmaximális intenzitású egyetlen rektanguláris ingerrel ingereljük, mely ingerről ismeretes, hogy az intramurális idegvégdőzéseket acetil-kolin leadására készteti.
perces stabilizációs periódus után a kísérleti vegyület egyetlen dózisát adjuk hozzá a fürdőhöz, majd hatását 30 percen át követjük. A hatóanyag hatását a beadása előtt mért kiindulási összehúzódást értékek százalékában fejezzük ki.
Az 1. táblázatban a kísérleti vegyületek legkisebb hatásos koncentrációját adjuk meg, amikoris a hatóanyagok beadása előtti kezdeti összehúzódáshoz képest 20%-os növekedés tapasztalható.
A kísérleti módszer részletesebb leírása megtalálható a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) szakirodalmi helyen.
1. táblázat
| Avegyűlet sorszáma | Legkisebb hatásos koncentráció |
| 80 | 0,00063 |
| 24 | 0,01 |
| 81 | 0,01 |
| 83 | 0,00063 |
| 101 | 0,01 |
| 23 | 0,01 |
| 48 | 0,00063 |
| 50 | 0,01 |
| 3 | 0,01 |
| 90 | 0,01 |
| 27 | 0,01 |
| 51 | 0,00063 |
| 52 | 0,01 |
| 28 | 0,01 |
| 29 | 0,01 |
| 47 | 0,01 |
| 54 | 0,01 |
| 89 | 0,01 |
| 91 | 0,01 |
| 55 | 0,00063 |
| 56 | 0,01 |
| 109 | 0,01 |
| 57 | 0,01 |
| 4 | 0,01 |
| 61 | 0,00063 |
| 1 | 0,00063 |
| 59 | 0,01 |
| 112 | 0,01 |
| 6 | 0,00063 |
| 64 | 0,01 |
| 84 | 0,01 |
| 39 | 0,01 |
| 40 | 0,00063 |
30. példa
Tengeri malac csípőbelének szupramaximális, falon áti ingerlése útján tíváltott összehúzódások felerősítése
Tengeri malac csípőbeléből nyert nem-terminális szegmenseket függőlegesen felfüggesztünk 1 g élőterhelés mellett 100 ml tyrode-fürdőben, amelynek hőmérséklete 37,5 ’C és amely 95 térfogat% oxigéngáz és térfogat% szén-dioxid gáz elegyével van levegőztetve. Az összehúzódásokat izometrikusan mérjük. Falon áti ingerlést végzünk a csípőbél-csík teljes hosszában két, 0,5 mm átmérőjű platina-elektróda segítségével úgy, hogy az anódot a csípőbél keresztmetszetében átszúrjuk, míg a katódot a fürdőbe merítjük. A szövetet inger/perc frekvenciával 1 msec időtartamú és szupramaximális intenzitású (maximális intenzitás: +20 mA) egyetlen rektaguláris ingerrel ingereljük. 30 perces stabilizációs periódus után a kísérleti vegyület egyetlen dózisát adagoljuk a fürdőhöz úgy, hogy a végkoncentráció 0,01 mgditer legyen. 5 perccel később egy további dózist adagolunk úgy, hogy a teljes vég18
-181
HU 203 724 Β koncentráció 0,16 mgúnl legyen. A hatóanyag hatását a hatóanyag beadása előtti kezdeti összehúzódási érték százalékában adjuk meg. A 2. táblázatban a kiindulási összehúzódáshoz képest a százalékos növekedéseket mutatjuk be 0,01 mg/liter és 0,16 mg/liter koncentárcióknál.
2. táblázat
Kezdeti összehúzódáshoz viszonyított százalékos növekedés
| Dózis/ /Avegyűlet sorszáma | 0,01 mg/ml | 0,16 mg/ml |
| 48 | 3,7 | 22,0 |
| 50 | 3,3 | 20,3 |
| 52 | 4,3 | 12,3 |
| 53 | 8,3 | 22,0 |
| 47 | 4,7 | 13,7 |
| 54 | 7,0 | 15,0 |
| 91 | 5,5 | 14,0 |
| 56 | 5,0 | 10,7 |
| 61 | 3,3 | 21,0 |
| 1 | 3,7 | 20,6 |
| 112 | 5,3 | 16,7 |
| 63 | 3,0 | 13,3 |
| 64 | 4,7 | 35,3 |
31. példa
Patkányoknál folyékony tápnak a gyomorból való kiürülése
Eredetileg Reynell és Spray által a J. Physiol., 131,
452-456 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módszer egy módosított változata értelmében patkányoknál mérjük a gyomor kiürülését. A patkányoknak 24 órán át nem adunk táplálékot. A kísérleti állatok külön-külön ketrecekbe vannak elhelyezve. A kísérletek kezdetén vizet sem adunk. Valamely (I) általános képletű vegyűletnek 0,16,0,63,2,5,10 vagy 40 mg/kg dózisban történt szubkután beadása vagy pedig fiziológiás sóoldatnak szubkután beadása után 0,5 órával orális intubálással 0,4 ml/patkány arányban beadjuk a ld15 sérleti táplálékot, amely 200 mg fenolvörös 40 ml desztillált vízzel készült meleg szuszpenziója. Ezt követően a gyomron hasmetszést alkalmazunk, majd gyorsan elkötjük a gyomorkaput és a gyomorszájat, majd a gyomrot eltávolítjuk Ezt követően a gyomrot felvágjuk, majd tartalmát 100 ml 0,ln nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Ennek az extraktumnak a fenolvörös-tartalmát kolorimetriásan 558 nm-nél spektrofotométerben megmérjük. A fiziológiás konyhasóoldattal kezelt állatoknál átlagosan 1,41 extinkei25 ós egységet mérünk. A 3. táblázatban megadjuk a kísérleti vegyületből, 0,16,0,63, 2,5,10 vagy 40 mg/kg dózisú injektálás után mérhető átlagos extinkciós értékeket.
3. táblázat
Átlagos extinkciós értékek
| Dózis/ /Avegyűlet sorszáma | 0,16 . mg/kg | 0,63 mg/kg | 2,5 mg/kg | 1040 mg/lcg | mg/k |
| 87 | 1,10 | 0,59 | 0,47 | 0,26 | 0,45 |
| 82 | 0,78 | 0,63 | 0,43 | 0,57 | - |
| 3 | 186 | 0,51 | 0,42 | 0,34 | - |
| 90 | 0,92 | 0,65 | 0,53 | 0,64 | 0,94 |
| 47 | 1,17 | 0,64 | 0,78 | 0,66 | - |
| 96 | 1,20 | 038 | 0,26 | 0,43 | - |
| 1 | 0,87 | 0,63 | 0,43 | 0,45 | 0,90 |
| 62 | - | 0,59 | 0,66 | 0,95 | 0,82 |
| 5 | 1,09 | 0,65 | 0,18 | 0,19 | 0,64 |
| 7 | 1,13 | - | 0,22 | 0,38 | 0,36 |
| 31 | 0,91 | - | 0,50 | 0,40 | 0,59 |
| 64 | 0,74 | 0,50 | 0,32 | 0,46 | - |
| 17 | 0,86 | 0,53 | 0,32 | 0,31 | 0,26 |
| 19 | 0,86 | 0,27 | 0,31 | 0,47 | 0,58 |
| 44 | 0,64 | 0,70 | 0,35 | 0,41 | 0,90 |
| 65 | 0,93 | 0,46 | 033 | 0,31 | - |
D. Készfimény-elöállüási példák A következő készítmény-előállítási példákban olyan jellegzetes, dózisegység formájú gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, amelyek alkalmasak ember és állat szísztémikus kezelésére.
A példákban említett „hatóanyag” alatt bármely (I) általános képletű vegyület N-oxidja, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája értendő.
32. példa Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxipropionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol)-degyóbep
-191
HU 203 724 Β
60-80 ’C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ban 0,01 g hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
33. példa
Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metüésztert és 1 g 4-hidroxibenzoesav-propüésztert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna és 2 ml egreseszenciát adunk Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 0,005 g hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük
34. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-laurü-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szüícium-dioxidot és 1,2 g magnézíum-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő, kemény zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 0,02 g hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk
35. példa
Bevonatos tabletták Tablettamag előállítása
101 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10gpoli(vinü-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk majd tablettává sajtoljuk, 0,01-0,01 g hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát kapva.
Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény szinezékszusz20 penziót (Opaspray K-l-2109) adunk Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk
36. példa
Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propflén-glikolt és 4 g hatóanyagot adagolunk
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így millüiterenként 0,04 g hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük
37. példa
Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilénglikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 g Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g szükséges mennyiségben vett triglíceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 ’C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 0,03 g hatóanyagot tartalmaznak
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint N-oxidjaik, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és sztereoizomer formáik előállítására, ahol az (1) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó állal-, di(l —4 szénatomot tartalmazó)alküamino-karbonü-, pirrolidinü-karbonü- vagy piperidinil-karbonü-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot; vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, trifluor-metü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkilkarbonil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-szulfonü-csoportot jelentenek,
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy aminocsoport,
L jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, Y1 jelentése oxigénatom
-201
HU 203 724 Β vagy iminocsoport és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R11 jelentése fenil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy általános képletű csoport, amelybe nR12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Alk jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és Y1 jelentése -NR7 általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy tri(l —4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-fenücsoport, és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, és az alkilcsoport hidroxil- vagy alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxicsoporttal helyettesített, Y1 jelentése a (c) általános képletnél megadott és Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy (f) általános képletű csoport, amelyben R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-ammo-, hidroxi-(l -4 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkilkarbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, karbamoil-vagy 2-(l -4 szénatomot tartalmazó alkil)-l,3-dioxolán-2-ilcsoportot jelent, vagy R15 és R16 a közbezárt szénatommal karbonilcsoportot vagy 1,3dioxolán-2-ilidén-csoportot alkot, s értéke 1,2 vagy 3, és Y jelentése vegyértékkötés, oxigénatom vagy -NR7általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (g) általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom vagy -NR19- általános képletű csoport, és az utóbbiban R*9 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, piridil- vagy pirimidinil-csoport, Alk jelentése 1 -5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, t értéke 1, R17 és R18 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy — ha A jelentése -NR19- általános képletű csoport — együtt kondenzált benzolgyűrűt jelent, és Y jelentése vegyértékkötés vagy -NR7- általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (h) általános képletű csoport, amelyben R20 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, B jelentése -QkCH^ vagy -CO-CH2- képletű csoport vagy — ha R*° jelentése alkilcsoport — orto-feniléncsoport, és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy (i) általános képletű csoport, amelyben E jelentése orto-feniléncsoport, -CH2CH2CH2-csoport, amely kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, vagy -Cfi^-NCR21)- általános képletű csoport, és az utóbbiakban R21 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (j) általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R23 és R24 hidrogénatomot jelent, vagy (k) általános képletű csoport, amelyben G jelentése karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metil-, (1-4 szénatomot tartahnazó)alkü-karbonilmetil-, 5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-ilidén- vagy 1,3-dioxoIán-2-ilidéncsoport, Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilidéncsoport, m értéke 1 és n értéke 0 vagy 1 — azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Π) általános képletű piperidin-származékot valamely (ΠΤ) általános képletű köztitennékkel — a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport — N-alkilezimk közömbös oldószerben, adott esetben egy bázis és/vagy egy jodid-só jelenlétében, vagy
b) valamely (TV) általános képletű piperidin-száimazékot valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamely reakcióképes származékával reagáltatunk közömbös oldószerben, adott esetben amidok képzésére alkalmas reagens jelenlétében, vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I-a-2) általános képletű vegyületek—a képletben T2 jelentése (XXX), (ΧΧΧΠ). (XXXIH) vagy (XXXIV), R1 - vagy R14-általános képletű csoport és Y3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR7 általános képletű csoport — előállítására valamely (Vm) általános képletű piperidin-származékot valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport — reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-7) általános képletű vegyületek előlállítására valamely (XVI) általános képletű anhidridet valamely (XVII) általános képletű aminnal reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-8-a) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XVTII) általános képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetünk alá kálium-cianid és ammónium-karbonát jelenlétében, vagy
f) valamely (Ο) általános képletű vegyületet reduktív N-alkilezésnek vetünk alá valamely (XIX) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel, mely vegyület olyan L-H általános képletű vegyületnek felel meg, amelynél az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkán-diil-vagy(5 vagy 6 szénatomot tartalmazó)cikloalkán-diil-csoporthan két geminális hidrogénatomot oxocsoport helyettesít, mimellett a reagál tatást közömbös oldószerben végezzük, vagy
g) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-1) általános képletű vegyületek—a képletben a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében lévő szubsztituensek konfigurációja transz — előállítására valamely (XX) általános képletű 7-oxa-3-aza-bidklo[4.1 .Ojundec-heptán-származékot valamely (XXI) általános képletű benzamid-származékkal reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I-b-1) általános képié21
-211
HU 203 724 Β tű vegyületet valamely (ΧΧΠ) általános képletű vegyülettel — a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport — O-alkilezésnek vagy O-acilezésnek vetünk alá és igy (I-b-2) általános képletű vegyületeket — a képletbenR1® jelentése azonosR1 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő — állítunk elő, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet a következő lépések közül egynek vagy többnek alávetjük;
(i) L helyén (e) általános képletű csoportot és ebben a csoportbanR14 helyén az alkilrészben hidroxücsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó φ általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, az alkilrészben (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-karbonfl-oxi-csoporttal szubsztituált vegyületet alkoholízisnek vetünk alá 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban sav jelenlétében;
(11) L helyén (f) általános képletű csoportot és ebben a csoportban R15 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoportot vagy R15 és R16 helyén a közbezárt szénatommal együtt karbonücsoportot hordozó, vagy L helyén (k) általános képletű csoportot és ebben G helyén karbonücsoportot hordozó φ általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R15 helyén 2-(1-4 szénatomot tartalmazó alkü)-l,3-dioxolán-2-il- vagy R15 és R16 helyén a közbezárt szénatommal együtt l,3-dioxolán-2-ilidén-csoportot, illetve G helyén 5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-ilidén- vagy 1,3-dioxolán-.2-ilidén-csoportot hordozó φ általános képletű vegyületet hidrolizálunk vízzel sav jelenlétében;
(iíi) N-oxidok előállítására egy peroxosawal reagál5 tatást végzünk egy halogénezett szénhidrogénben mint oldószerben;
(iv) R3, R4 vagy R5 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-aminocsoportot hordozó φ általános képletű vegyületek előállítására egy R3, R4 vagy
10 R5 helyén aminocsoportot tartalmazó φ általános képletű vegyöletét N-acüezünk 2-5 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavból leszármaztatható savanhidriddel a megfelelő sav jelenlétében;
(v) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót kép15 zünk megfelelő savval végzett kezelés útján vagy egy ilyen sóból a szabad bázist felszabadítjuk;
(vi) a sztereokémiái izomer formákat elválasztjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont sze20 rinti eljárással előállított φ általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott—vagyN-oxidját vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját a gyógyszergyártásban szokásosan
25 használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10111587A | 1987-09-25 | 1987-09-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48589A HUT48589A (en) | 1989-06-28 |
| HU203724B true HU203724B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=22283104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884991A HU203724B (en) | 1987-09-25 | 1988-09-23 | Process for producing new, substituted n-(1-alkyl-hydroxy-4-piperidinyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309043B1 (hu) |
| JP (1) | JP2830936B2 (hu) |
| KR (1) | KR0124054B1 (hu) |
| CN (2) | CN1021652C (hu) |
| AT (1) | ATE113936T1 (hu) |
| AU (1) | AU610241B2 (hu) |
| BG (1) | BG60560B1 (hu) |
| CA (1) | CA1317940C (hu) |
| DE (1) | DE3852085T2 (hu) |
| DK (1) | DK529888A (hu) |
| ES (1) | ES2066781T3 (hu) |
| FI (1) | FI94129C (hu) |
| GR (1) | GR3014972T3 (hu) |
| HU (1) | HU203724B (hu) |
| IE (1) | IE64980B1 (hu) |
| IL (1) | IL87847A0 (hu) |
| MA (1) | MA21381A1 (hu) |
| NO (1) | NO172580C (hu) |
| NZ (1) | NZ226125A (hu) |
| PH (1) | PH25504A (hu) |
| PT (1) | PT88577B (hu) |
| SU (1) | SU1625331A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN88096A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA887157B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ225152A (en) * | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
| US5019583A (en) * | 1989-02-15 | 1991-05-28 | Glaxo Inc. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| US5438064A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-01 | American Home Products Corporation | Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents |
| TW294595B (hu) * | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| JP3719612B2 (ja) * | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
| AU702846B2 (en) * | 1994-09-27 | 1999-03-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives |
| BR9509036A (pt) * | 1994-09-27 | 1997-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída |
| NZ330263A (en) * | 1996-02-15 | 1999-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying |
| US6096761A (en) * | 1996-02-15 | 2000-08-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives |
| TW402591B (en) | 1997-07-11 | 2000-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| CN1076173C (zh) * | 1998-05-29 | 2001-12-19 | 孙国文 | 香身茶剂 |
| TW570920B (en) * | 1998-12-22 | 2004-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
| AU2001275326C1 (en) * | 2000-06-07 | 2006-09-21 | Aryx Therapeutics | Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| WO2005068461A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Aryx Therapeutics | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| MY150958A (en) * | 2005-06-16 | 2014-03-31 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
| CA2620379C (en) | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US20080085915A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| KR100976063B1 (ko) * | 2007-03-16 | 2010-08-17 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 |
| TW201100427A (en) | 2009-03-31 | 2011-01-01 | Arqule Inc | Substituted heterocyclic compounds |
| JP5845263B2 (ja) * | 2010-09-01 | 2016-01-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| ZW12187A1 (en) * | 1986-07-03 | 1989-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives |
| NZ225152A (en) * | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
-
1988
- 1988-09-06 CA CA000576546A patent/CA1317940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 NZ NZ226125A patent/NZ226125A/xx unknown
- 1988-09-15 ES ES88202011T patent/ES2066781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 DE DE3852085T patent/DE3852085T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 AT AT88202011T patent/ATE113936T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 EP EP88202011A patent/EP0309043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 AU AU22322/88A patent/AU610241B2/en not_active Ceased
- 1988-09-21 MA MA21626A patent/MA21381A1/fr unknown
- 1988-09-22 NO NO884208A patent/NO172580C/no unknown
- 1988-09-23 DK DK529888A patent/DK529888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-23 IL IL87847A patent/IL87847A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 SU SU884356607A patent/SU1625331A3/ru active
- 1988-09-23 BG BG85500A patent/BG60560B1/bg unknown
- 1988-09-23 HU HU884991A patent/HU203724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 IE IE288988A patent/IE64980B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 FI FI884375A patent/FI94129C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 TN TNTNSN88096A patent/TNSN88096A1/fr unknown
- 1988-09-23 PT PT88577A patent/PT88577B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 PH PH37582A patent/PH25504A/en unknown
- 1988-09-23 ZA ZA887157A patent/ZA887157B/xx unknown
- 1988-09-24 CN CN88106959A patent/CN1021652C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-24 JP JP63237547A patent/JP2830936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-27 KR KR1019880012475A patent/KR0124054B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 CN CN92105871A patent/CN1067889A/zh active Pending
-
1995
- 1995-02-08 GR GR940403606T patent/GR3014972T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203724B (en) | Process for producing new, substituted n-(1-alkyl-hydroxy-4-piperidinyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2037492C1 (ru) | Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы | |
| US8288417B2 (en) | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals | |
| EP0726893B1 (en) | Novel 4-piperidinyl substituted lactames as neurokinin 2 receptor antagonists for the treatment of asthma | |
| WO1999032481A1 (en) | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions | |
| US4975439A (en) | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides | |
| JPH10513191A (ja) | タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体 | |
| CA2149044C (en) | Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists | |
| EP1453806B1 (en) | Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonist | |
| JP3953097B2 (ja) | Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体 | |
| US5041454A (en) | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides | |
| HU201926B (en) | Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DE60112725T2 (de) | Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors | |
| US5872131A (en) | Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives | |
| JPH0741481A (ja) | 両性型三環系化合物 | |
| US4933460A (en) | Piperdine substituted phenyl hydrazones | |
| NZ293604A (en) | 1-(benzoylalkyl)-(4-piperidinyl)benzoate derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR20070022792A (ko) | Ｎ-치환된 피페리딘 및 이의 약제로서의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |