SU1625331A3 - Способ получени N-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов - Google Patents

Способ получени N-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов Download PDF

Info

Publication number
SU1625331A3
SU1625331A3 SU884356607A SU4356607A SU1625331A3 SU 1625331 A3 SU1625331 A3 SU 1625331A3 SU 884356607 A SU884356607 A SU 884356607A SU 4356607 A SU4356607 A SU 4356607A SU 1625331 A3 SU1625331 A3 SU 1625331A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
parts
methoxy
amino
Prior art date
Application number
SU884356607A
Other languages
English (en)
Inventor
Анри Поль Ван Даль Жорж
Франсуа Вламинк Фредди
Анна Жозеф Де Клейн Мишель
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1625331A3 publication Critical patent/SU1625331A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению Н-(4-пиперидинил)бенз- амидов ф-лы I где К - Н, С -Сф-алкил, С «-С -алкил- оксикарбонил, феноксикарбонил, амино- карбонил моно- или .-апкил- аминокарбонил, пирролидинилкарбонил или пиперидинилкарбонил; Ra. H или С,-С4.-алкил; R3, Кц. и R j-- каждый независимо друг от друга Н, кил, С -С4-алкилокси, радикал галоид , гидроксил, амино, трифторметил, моно- или ди-С -Сф-алкиламино, С(- С -алкилкарбониламино, аминосульфонил или С -С -алкиламиносульфонил; Rg - Н, гидроксил или С -С -алкилоксил; L - замещенный алкил, где заместителем  вл етс  остаток кислоты, или ее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединени  или амицикл, их фармацевтически приемлемых солей присоединени  кислоты, стереоизомерных форм или Я-оксидов,ко- торые обладают стимулирующими де тельность пищеварительной системы свойст- вами. Цель изобретени  - разработка способа получени  более активных соединений . Получение ведут реакцией соответствующего пиперидина с реаген-1 том ф-лы L-C1, где L имеет указанное значение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основани  и/или сопи йода, при необходимости преобра- I зуют соединени  ф-лы I одно в другое i путем известных в данной области рпе- раций преобразовани  групп, или при i желании перевод т соединение ф-лы I -в терапевтически активную нетоксичную соль присоединени  кислоты путем обработки соответствующей кислотой или, наоборот, путем превращени  соли присоединени  кислоты в форму свободного основани  со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединени  кислоты, в виде сте- реоизрмерных форм или в виде;: N-окси- дов. 10 табл. (Л с с с сп b со С4

Description

31625JJ
Изобретение относитс  к химии азотодержащих гетероциклических соединеий , в частности к способу получени  овых М-(4-пиперидинил)бензамидов бщей формулы I: ,
ORi Ойз Л,
- i
10
Кг
%,4 и Rr
, SRIл
де R. - водород, С -С -алкип,
C -С -алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, амино- карбонил, моно- или диС ( -С ±-апкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил или пип ер иди нил кар б о нил, - водород или .С, -С 4 ал кил,
А1К-А1К Г I
-Y,н
ч I
н-с- ,S
RU-0-Ј Y,-A1K0 „-С-0-АЖV
КИ-C-Y,А1КR «
Г/
-U
А1К
(«,), о
A, .N-C-Y-A1K (CH,)t RJ,
R И AlK
У
и
Л
v
N-дец
ИЛИ
/V
RM
(б) (в) (г)
(д) (е)
(ж)
(з) (и)
(к)
15
20
- каждый независимо друг от друга водород, .- алкил, С -С -алкилокси, радикал, галоид, гидрок- сил, амино, трифторметил, моно- или ди-С(-С -алкилами но, С -С -алкилкарбо- ниламино, аминосульфонил или С1-С4 алкиламиносуль- фонил;
R6 - водород, гидроксил, или С -С л кил о к сил;
L- радикал формулы:
(а)
30
35
40
45
50
55
СГУ(
ЧСИОт
(л)
0
5
0
0
35
40
45
50
5
где Alk R7 Rg
и R,
to 41
R13 RU и R16
s
A
R,7
И R,eC -Сф-алкандиил или С -С алкендиил;
кислород или NR Y - О, NR7
или пр ма  св зь}
водород или ,j-алкил;
независимо д: уд от друга
водород или С -С -алкил при
условии, что Rg и R не
 вл ютс  водоролом, когда
R7 - водород;
С -С -алкил;
фенил, злмещенньй фенил,
фенил-С -С 4 алкил или
С -Сц.-алкилокси;
С,-С4 алкил;
С4-Сф-алкил, цикло-C -Cgалкил , фенил или замещенный
фенил ,
фенил С,-С4.-алкил, где
С ,-Сц.-алкильный радикал
замещен гидроксилом или
С( -С 4.-алкилкарбонилокси|
каждый независимо водород, С -С ф-алкил, гидр оксил, С,-С -алкилокси, амино, моно- или ди-С( -С)--алкилами- но, окси-С/-Сф-длкил, С(- Сф-алкилкарбонил, килоксикарбонил, амино- карбонил моно- илиди-С - кил а ми н о кар б о нил
или 2-С (-С ц.-алкил-1,3-ди- оксолан-2-ил, или R5S и в сочетании с атомом углерода , св занным с указанным R15- и Rtg, может образовывать радикал карбонила или 1,3-диоксолан-2-илидена; целое число 1,2 или 3, О или NR4g, где - водород , С -С -алкип, йзенил, замещенный фени,п, пиридинил, пиримидинил, С,| - С uf-an кил карбонил , С килоксикар- бонил или фенил С,-С -алкил,
g- водород или С{-С4-апкил,
или, когда А - NR , R17 и R (j, вз тые вместе могут образовать конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радикаR
10
лом галоида или С -Сф-алкил, - целое число 1 или 2; 20 - водород или С -С«j.-алкил; В - двухвалентный радикал форму- - лы -СНг-СНг-, -С/ 0/-СН2- или -СН -СНг-СНг-, где каждый атом водорода независимо может быть замещен С{-С4 алкилом или, когда 20 С -С -алкил, указанный двухвалентный радикал также может представл ть i собой 1,2-бензолдиил, при необходимости замещенный радикалом галоидом или С| -С4 -ал кил ом; Е - двухвалентный радикал
,-, -CH2j-N(R2t) А . Приготовление интермедиатов.
Пример 1. В перемешиваемый и охлажденный (лед на  бан ) раство из 71,12 ч пирролидина в 210 ч„ пет ролейного эфира по капл м добавл ют 70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида при температуре ниже 15°С По завершени перемешивание продолжают всю ночь при комнатной температуре. Добавл ют воду. Продукт экстрагируют дихло метаном. Экстракт раздел ют, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остато разгон ют при 266 Па и т.кип. 137 С J5 получают 45 ч. (51%) 1-(4-хлор-1оксобутил )пирролидина (интермедиат
Аналогично получают соединени , приведенные в табл.1 и 2, а также 8-(4-хлор-1-оксобутил)-1,4-диокса2 ,.
или -С%-СН2-СН2-, где каж- 20 8-азаспиро| 4 ,5jfleKaH, т.кип. 120 С
при 5,34 Па (интермедиат 24).
R
дый атом водорода независимо может быть замещен С(-С -алкилом, или указанный двухвалентный радикал может также быть 1,2-бен- золдиилом, при необходимости замещенным радикалом галоидом или С( -С -алкилом причем указанный Rg, - водород или Cj| -С -алкил;
22
RZ,H R - каждый независимо - водород или С{-С -алкил; п и m- оба независимо друг от друга 0 или 1;
G - карбонил, С1-С -алкилок- сикарбонилметилен, алкилкарбонилметилен, 5,5- диметил-1,3-диоксан-2-или- ден или 1,3-диоксолан-2- илиден;
и замещенный фенил представл ет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместител ми , каждый независимо выбранный из радикалов галоген, гидрок- си, С -С4 алкил или С -С -алкилокси, их фармацевтически приемлемых солей присоединени  кислоты, стереоизомер- ньк форм или N-оксидов, которые обладают стимулирующими де тельность пищеварительной системы свойствами и могут быть использованы в медицине
Целью изобретени   вл етс  синтез на основе известных методов новых производных бензимидазола, обладающих повышенной биологической активностью по сравнению с аналогами по структуре.
А. Приготовление интермедиатов.
Пример 1. В перемешиваемый и охлажденный (лед на  бан ) раство , из 71,12 ч пирролидина в 210 ч„ пет- ролейного эфира по капл м добавл ют 70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида при температуре ниже 15°С По завершении перемешивание продолжают всю ночь при комнатной температуре. Добавл ют воду. Продукт экстрагируют дихлор- метаном. Экстракт раздел ют, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток разгон ют при 266 Па и т.кип. 137 С получают 45 ч. (51%) 1-(4-хлор-1оксобутил )пирролидина (интермедиат 1)
Аналогично получают соединени , приведенные в табл.1 и 2, а также 8-(4-хлор-1-оксобутил)-1,4-диоксаГ 1О
0 8-азаспиро| 4 ,5jfleKaH, т.кип. 120 С
при 5,34 Па (интермедиат 24).
Пример 2. а) В перемешанную смесь из 20 ч. 2-метил-4-(фенилме- тил)-пиперазина, 11,13 ч. карбоната
5 натри  и 120 ч. 2-пропанона по капл м добавл ют 16,28 ч. 4-хлор-2-ме- тилбутаноилхлорида. По завершении перемешивание продолжают 45 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и
Q раствор ют в дихлорметане. Добавл ют воду и карбонат натри . Органический слой раздел ют, сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропа- ноле. Эту соль отфильтровывают, су- шат в вакууме при 40°С и получают 16,5 ч. (45,5%) 1-(4-хлор-2-метил-1- оксобутил)-2-метил-4-(фенилметил)-пи- перазинмоногидрохлорида (интермедиат 25) о
б) Смесь из 16ч. 1-(4-хлор-2-ме- тил-1-оксобутил)-2-метил-4-(фенил- метил)пиперазинмоногидрохлорида, 200 ч. метанола и 7 ч. раствора фор0
45
мальдегида (40%) гидрогениэируют при нормальном давлении при 60вС с 2 ч„
10% катализатора палладий на угле. После поглощени  рассчитанного количества водорода катализатор отфильт- ровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь трихпорметана и метанола, насыщенную аммонием (98;2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток преобразовывают в соль хлоргидрата в 2-про- паноле и 2,2-оксибиспропане и получают 9 ч. (72,6%) 1-(4-хлор-2-метил-
оксобутил)-2,4-диметилпиперазинмоно- гидрохлорида (интермедиат 26).
ПримерЗ. а) Смесь из 24,2 ч. 3-метокси-1-(фенилметил)-4-пипериди- нона, 16 ч. N-метилметанамина, 1 ч. раствора тиофена в метаноле и 520 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50°С с 3 ч. 10% катализатора палладий на угле. После поглощени  вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получа  27,3 ч. (100%) цис-3-метокси-К,М-диметил-110
Добавл ют другую часть из 1,5 ч. 2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатной температуре. Разделенный органический слой промывают раствором 5%-ной сол ной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают , упаривают и получают 7 ч. (40,1%) М-(2-оксиэтил)-К-метил- 1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 30)„
б) В перемешиваемый раствор из 4 ч. М-(2-оксиэтил)-М-мб тил-1-пирро- лидинкарбоксамида в 22,5 ч. метил (фе шлметил)-4-пиперидинамина (интер- j5 бензола добавл ют 2,9 ч. хлористого
медиат 27).
б)Смесь из цис-3-метокси-К,М-ди- метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре
е 5 ч. 10% катализатора палладий на угле После поглощени  вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат упаривают и получают 17ч. (100%) цис-3-метокси- М,Н-диметил-4-пиперидинамина (интермедиат 28) .
в)В перемешанную и охлажденную (лед на  бан ) смесь из 7,9 ч. цис20
25
тионила. После добавлени  нескольких капель М,М-диметилформамида реакцион ную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмации. После перемеши вани  2 ч при этой температуре смесь охлаждают, полностью выпаривают и получают 4,5 ч. (100%) М-(2-хлорэтил и-метил-1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 31).
Аналогично получают в качестве остатка 2-(хлорэтил)-2-пирролиди- нилкарбоксилат.
Пример 5о В перемешиваемый
3-метокси-М,К-диметил-4-пиперидинами- 30 Раствор из 3-метил-2,4-имидана , 7 ч. NjN-диметилаэтанамина, 195 ч. дихлорметана по капл м добавл ют 6,16 ч. 4-хлорбутаноилхлори- да (температура С5°С). Затем перемешивают еще 30 мин. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат, отфильтровывают и упаривают„ Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 13,7 ч. (100%) цис- 1-(4-хлор-1-оксобутил)-3-метокси- М,Ы-диметил-4-пиперидинамина (интермедиат 29) „
Пример4. а) В перемешиваемый раствор 7,5 ч с 2-(метиламино)-этанол в 75 ч. трихлорметана добавл ют 9,8 ч. К,М-диэтилэтанамина при одновременном охлаждении в лед ной бане с По капл м добавл ют раствор из 13,4 ч 1-пирролидинкарбонилхлори- да в 52,5 ч. трихлорметана (изотермическа  реакци , температура возрастает от -10 до 0°С). По завершении добавлени  перемешивание продолжают 6 ч при комнатной температуре.
35
40
золидиндионав 198 ч. NjN-диметил- формамида по част м добавл ют 1,6ч. 5 дисперсии гидрида натри  под атмосферой азота (экзотермическа  реакци , охлаждение). После завершени  добавлени  перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре, По капл м добавл ют 45,5 ч. 1,2-дибром- этана о По завершении операции всю смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток раст вор ют в смеси воды и дихлорметана. Разделенный органический слой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 35,8 ч. (73,6%) 3-(2-бром- этил)-1-метил-2,4-имидазолидиндиона в качестве остатка (интермедиат 33) „ Аналогичным образом также получаю 1 -(3-хлорпропил) -2-имид,1зопидинон в качестве остатка (интермедиат 34); 1-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидазол-2-он Синтермедиат 35);
45
50
Добавл ют другую часть из 1,5 ч. 2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатной температуре. Разделенный органический слой промывают раствором 5%-ной сол ной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают , упаривают и получают 7 ч. (40,1%) М-(2-оксиэтил)-К-метил- 1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 30)„
б) В перемешиваемый раствор из 4 ч. М-(2-оксиэтил)-М-мб тил-1-пирро- лидинкарбоксамида в 22,5 ч. метилбензола добавл ют 2,9 ч. хлористого
тионила. После добавлени  нескольких капель М,М-диметилформамида реакционную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмации. После перемешивани  2 ч при этой температуре смесь охлаждают, полностью выпаривают и получают 4,5 ч. (100%) М-(2-хлорэтил)- и-метил-1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 31).
Аналогично получают в качестве остатка 2-(хлорэтил)-2-пирролиди- нилкарбоксилат.
Пример 5о В перемешиваемый
Раствор из 3-метил-2,4-имида
золидиндионав 198 ч. NjN-диметил- формамида по част м добавл ют 1,6ч. 50% дисперсии гидрида натри  под атмосферой азота (экзотермическа  реакци , охлаждение). После завершени  добавлени  перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре, По капл м добавл ют 45,5 ч. 1,2-дибром- этана о По завершении операции всю смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток раствор ют в смеси воды и дихлорметана. т Разделенный органический слой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 35,8 ч. (73,6%) 3-(2-бром- этил)-1-метил-2,4-имидазолидиндиона в качестве остатка (интермедиат 33) „ Аналогичным образом также получают 1 -(3-хлорпропил) -2-имид,1зопидинон в качестве остатка (интермедиат 34); 1-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидазол-2-он Синтермедиат 35);
916
1-(4-хлорбутил)-3-этил-2-имидазо- лидинон в качестве остатка (интер- медиат 36)„
Примерб. а) Раствор из 109 ч„ бис (1,1-диметилэтил)дикарбо- ната в 375 ч. трихлорметана по капл м добавл ют в раствор из 40 ч. 4-(ме- тиламино)-1-бутанола в 750 ч. трихлорметана (слегка экзотермическа  реакци ). Реакционную смесь упаривают , остаток перегон ют при 26,6 Па и получают 50 ч (67,2%) (1,1-диметил) (4-оксибутил)метилкарбамата (интер- медиат 37).
б) Раствор из 50 ч. (1,1-диметилэтил ) (4-оксибутил)метилкарбамата в 91 ч„ дихлорметана по капл м добавл ют в смесь из 150 ч. пиридиндихромата 112 ч. молекул рных сит и 1300 ч. ди- хлорметана при температуре 109С. По завершении добавлени  перемешивание продолжают 3 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь отфильтровывают , промывают 1,1-оксибисэтзном и фильтрат выпаривают„ Остаток очищают колоночной хроматографией над сили- кагелем, использу  в качестве элюен- та дихлорметаНс Чистые фракции собирают , элюеит выпаривают с метилбензо- лом и получают 35 ч. (70%) (1,1-диметилэтил ) метил(4-оксибутил)-карбама- та в качестве остатка (интермедиат 38) Аналогичным образом получают (1,1-диметилэтил)метил (3-оксо- пропил)карбамат в качестве остатка (интермедиат 39);
(1, }-диметилэтил)метил (2-оксо- этил)карбамат в качестве остатка (ин- термедиат 40).
Пример 7. Газообразный тетрахлорэтилен барботируют в течение 3 ч через раствор из 88 ч. 2- амино-3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 63 ч. концентрированной сол - ной кислоты и 525 ч. воды (температура поднимаетс  до 40°С). Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и получают 60,5 ч, (75%) 6,7,8-триметокси-2Н- 8,1-бензоксазин-2,4 (Ш)-диона, т.пло 247,8°С (интермедиат 41).
Примере, а) Смесь из 43,9ч. 1-(4-хлор-1-оксобутил)пирролидина, 55,1 ч. цис-З-метокси-Н-(фенилметил)- 4-пиперидинамина, 37,8 ч. И,М-диэтил- этанамина и 900 ч. К,Н-диметилформа- мида перемешивают всю ночь при 70 С. Добавл ют другую порцию из 4,4 ч.
5
33
0
f) 5 JQ
40
д5
35
50
1 Ю
1-(4-хлор-1-оксобутил)пирролидина и перемешивание продолжают всю ночь при 70°С Реакционную смесь упаривают и остаток развод т в смеси воды и карбоната натри . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и . упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают и получают 53,1 ч. (59,0%) цис-1- 4 (3-метокси-4-фенилметиламино-1-пи- перидинил ) -1 -оксобутштГ -пирролидина как остаток (интермедиат 42)„
б) Смесь из 53 ч. цис-1-Ј4-(3-ме- токси-4-фенилметиламино-1-пипериди- нил)-1 -оксобутил -пирролидина и 200ч, метанола гидрогевизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 ч. 10% катализатора палладий на угле. После поглощени  рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают , элюент упаривают и получают 28,3 ч. (71,4%) цис-1- 4-(4-амино- 3-метркси-1-пиперидинил)-1-оксобутил|- пирролидина в качестве остатка (интермедиат 43).
Аналогичным образом получают цис-Н-Ј2-(4-амино-3-окси-1-пиперидинил ) этил -М-метил-1 -пирролидин- карбоксамида в качестве остатка (интермедиат 44) .
цис-1- 2-(4-амино-3-метокси-1-пи- перидинил)-этил -3-этил-2-имидазолиди- нон в качестве остатка (интермедиат -45).
Пример9.а) Смесь из 183,4ч. этил цис-З-метокси-4-фенил-метилами- но-1-пиперидинкарбоксилата, 144 ч. хлорметилбензола, 85 ч. карбоната натри  и 720 ч. метилбензола перемешивают 10 сут при температуре дефлегмации . Реакционную смесь отфильтро- . вывают и фильтрат промывают 3 раза 400 ч воды, сушат, отфильтровывают и упаривают Добавл ют петрелейный эфир. Всю смесь охлаждают до тех пор, пока продукт не останетс  твердым. Его отфильтровывают, сушат в вакууме
при 40°С и получают 155 ч. (64%) этил цис-4-бис-фенилметиламино-З-метокси- 1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 85,2°С (интермедиат 46).
б)В перемешиваемую смесь из 230 ч. гидроокиси кали  и 1600 ч. 2-пропанола добавл ют 155 ч. этил цис-4-бис-фенилметиламино-З-меток- си- 1-пиперидинкарбоксилата. Всю смесь перемешивают и дефлегмируют 7 ч. Реакционную смесь упаривают, добавл ют воду и смесь испаривают, пока не удал тс  все следы 2-пропанола. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают раствором хлористого натри  в воде, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикаге- лем, использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают . Остаток раствор ют в дихлор- метане. Раствор промывают 5%-ным раствором гидроокиси натри , отфильтровывают , упаривают и получают 70 ч. (55%) цис-3-метокси-М,И-бис(фенилме- тил)-4-пиперидинамина в качестве остатка (интермедиат 47).
в)Через перемешиваемый раствор
из 70 ч. цис-3-метокси-М,Н-бис(фенил- метил) -4-пиперидинамина в 368 ч. этанола и 460 ч, воды барботируют газообразный оксиран в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают , промывают смесью этанола и воды (50:50 по объему) и кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме и получают 50 ч. (61,3%) цис- 4-бис-фенилметиламино-3-мет окси-1- пиперидинэтанола (интермедиат 48).
г)В перемешиваемую смесь из 5,32 ч. цис-4-бис-фенилметиламино-З- метокси-1-пиперидинэтанола и 96 ч. дихлорметана добавл ют 3,63 ч. фе- нилкарбонхлоридата при охлаждении. Всю смесь перемешивают 35 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. Остаток отверждают в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 6,4ч. (83,4%) цис-Ј.-(4-бис-фенилметилами- но-3-метокси-1-пипьчридинил) нилкарбонатмоногидрохлорида (интермедиат 49) .
д)В перемешиваемую суспензию из 6,4 ч. (4-бис-фенилметиламино0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
З-метокси-1-пиперидил)этил фенилкар- бонатмоногидрохлорида в 105 ч. 1,1- оксибисэтана добавл ют 200 ч. аммиака . Через 48 ч слой 1,1-оксибис- этана обрабатывают 5%-ным раствором гидроокиси натри . Реакционную смесь выливают в воду. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила . Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 50°С и получают 2,13 ч. (38,2%) (4-бис-фенил- метиламино-З-метокси-1-пиперидинил) этшГ карбамата, т.пл. 162,2°С (интермедиат 50) .
е) Смесь из 16,3 ч. цис-Ј2-(4-бис- фенилметиламино-З-метокси-1-пипериди- нил)этшГ|карбамата и 200 ч. метанола гидрогевизируют при нормальном давлении и 50°С с 2 ч. 10% катализатора г палладий на угле. После поглощени  рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 8,5 ч. (95,4%) (4-амино-3-метокси-1-пипериди- нил)этшукарбамата как остаток (интермедиат 51).
Б. Получение конечных соединений.
Пример 10. Смесь из 2,21 ч. 1-(2-хлорэтил)-З-этил-2-имидазолидик- она, 3,13 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2- метокси-М-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида, 1,58 ч. карбоната натри  и 90 ч. М,М-диметилформамида перемешивают и нагревают 48 ч. при 70°С. Реакционную смесь упаривают. Добавл ют воду и продукт экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, отфильтровывают и .- упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем,использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Первую фракцию собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 3,08 ч. (67,8%) цис-4-амино-5-хло- ро-К- 1- 2-(3-этил-2-оксо-1-имидазо- лидин)этил -3-метокси-4-пиперидинил у- 2-метоксибензамида, т.пл. 152,8 С
(соединение 1)о
Аналогичным образом получают соединени , указанные в табл„30
Пример 11. Смесь из 6,3 ч. 1-(3-хлорпропил)-3-этил-2-имидазоли- динона, 4,75 ч. цис-4-амино-5-хлоро- 2-метокси-М-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида, 2,3 ч. карбоната натри ,
0,1 ч„ йодистого кали  и 90 ч. N,N- диметилацетамида перемешивают в течение недели при 70°С. После охлаждени  реакционную смесь упаривают. Остаток раствор ют в дихлорметане и воде. Органический слой отдел ют, дважды промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила с несколькими капл ми воды при 0°С. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 40°С и получают 2,83 ч. (36,6%) цис-4-амино-5-хлоро- (3-этил-2-оксо-2-имидазоли- динил)пропшГ -3-метокси-4-пипериди- нил -2-метоксибензамида, т.пл. 112,9°С (соединение 12).
Аналогичным методом получены цис-4-амино-5-хлор-и-,Г1-Ј4-(3- этил-2-оксо-1-имидазолидинил)бутил - 3-метокси-4-пиперидинил -2-метокси- бензамид, т.пл. 84,2°С (соединение 13);
цис-4-амино-5-хлор-И-3-этокси-1- Ј2- (3-ЭТИЛ-2-ОКСО-1 -имидазолидинил этил) -4-пиперидинил -2-метоксибенэ- амид, т.пло 161,8°с (соединение 14).
Пример 12. К перемешиваемому раствору 3,00 ч. 1-(4-хлор-1-оксо- бутил)пирролидина в 67,5 ч. М,М-диме- тилформамида добавл ют 1,93 ч. транс- 4-амино-5-хлор-К-(3-гидрокси-4-пипе- ридинил)-2-метоксибензамида и 1,5 ч. NjN-диэтиламина и все перемеши вают 18ч при 70°С. Реакционную смесь упаривают , остаток обрабатывают водным раствором - карбонатом натри . Продукт
5
0
0
0
Аналогичным способом получены: цис;-4-амино-5-хлор-М-, 1 - 2 (2,5- диоксо-1-имида золидинил)этил -3-метокси-4-пиперидинил -2-метоксибенз- амид моногидрат, т.пл. 220,4°С (соединение 16);
Ј(4-амино-5-хлоро-2-ме- токсибензоил)амино |-3-метокси-1-пит Q перидинил этил -1-пирролидинкарбокси- .,лат, т.пл. 170,6°С (соединение 17);
транс-4-амино-5-хлоро-2-метокси- . И-Ј3-метокси-1 4-оксо-4-(1-пирроли- динил)бутил -4-пиперидинил }бензамид- моногидрат, т.пл„ 101,1°С (соединение 18);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-К- Ј3-метокси-1-Ј2-(3-метил-2,5-диоксо- 1-имидазолидинил)-4-пип еридинил) бенз . . rt
амидмоногидрат, т.пл. 121,0 С (соединение 19);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-И- Ј3-метокси-1- 4-(4-метил-1-пип ерадинил )-4-оксобутилЗ-4-пиперидинил Збенз- 5 амид, Топл. 175,9°С (соединение 20);
цис-4-амино-5-хлоро-Ы- 3-окси-1- Ј4-(1-пирролидинил)-бутил -4-пипериди- нил -2-метоксибензамид как остаток (соединение 21);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Н- з-метокси-1-f2-(4-метил-1-пиперидинил )-2-оксоэтил | -4 -пип еридиншГ|б енз- амидгемигидрат, т0пл. 140,6°С (соединение 22) .
Пример 13. Смесь из 2,54 ч. 4-хлоро-М-метил-М-фенилбутанамида, 3,14 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-меток- си-К-(3-метокси-4-пиперидинил)бенз- амида, 2,45 ч. И,М-диэтилэтанамина, .0,1 ч. йодистого кали  и 90 ч. N,N- диметилформамида перемешивают 20 ч. при 80°С. Реакционную смесь упаривают . Остаток обрабатывают водой и кар- бонатом натри . Продукт экстрагируют
экстрагируют трихлорметаном. Экстракт дихлорметаном. Экстракт сушат,отфильт- .промывают водой сушат, отфильтровыва- ровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над си- .ликагелем,, использу  в качестве ЭЛНУ ента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток пе- |рекристаллизовывают из ацетонитрила и небольшого количества воды. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,05 Ч| (40,4%) цис-4-4-амино-5-хлороют и упаривают. Остаток очищают на v хроматографической колонке над силикагелем , использу  в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему). Чистые фракции объедин ют и элюент упаривают. Осадок перекристаллизовыва- ют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат, выход 2,1 ч (47,8%)
транс-4-амино-4-хлор-Р1-Ј3-гидрокси-1- 55 2-метоксибензоил(амино)-3-метокси-И- Ј4-оксо-4-( 1-пирролидинил)бутил- | -4-метанол-К-фенил-1-пиперидинбутанамипиперидикил1-2-метоксибензамид , т.п.
174,7°С (соединение 15).
домоногидрата, т.пл. 97,4°С (соединение 23) .
2-метоксибензоил(амино)-3-метокси-И- метанол-К-фенил-1-пиперидинбутанамидомоногидрата , т.пл. 97,4°С (соединение 23) .
Аналогично получают соединени , представленные в табл.4, а также
цис-4-амино-5-хлоро-М- 3-метокси- 1- f 2-Јметил-(1-пирролидинилкарбонил)- аминоТэтил -4-пиперидинил- 2-метокси- бензамидгемигидрат, т.пл. 82,7°С (соединение 45);
цис-4-амино-5-хлоро-М-М-Ј4-(гек- сагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил) оксобутил -3-метокси-4-пиперидинил 1- 2-метоксибензамид (соединение 46).
Пример 14. Смесь из 4,5 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Ы-(3- метокси-4-пиперидинил)бензамида,
2,12 ч, карбоната натри , 0,1 ч. йодистого кали  и 120 ч. 4-метил-2- пентанона перемешивают и дефлегмиру- ют 15 мин1, использу  водный сепаратор Затем добавл ют 3,92 ч. 1-(4-хлор-1- оксобутил)-2,6-диметилпиперидина и перемешивание продолжают сначала три часа при температуре дефлегмации и затем всю ночь при комнатной температуре . Добавл ют воду. Продукт от- фильтровывают и очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток перекрис- таллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 5,25 ч. (70,7%) цис-4-амино-5- xnopo-N- j- 4-(2 ,6-диметил-1-пиперидинил )-4-оксобутил -3-метокси -4 -пиперидинил -2-метоксибензамида, т,пл. 202,1°С (соединение 47).
Аналогичным образом получают соединени , указанные в табл.5, а также
цис-4-амино-5-хлоро-М-Ј3-метокси- 1 - j4-OKCo-4 (1 -пиперидинил) -бутил 4- пиперидинил -2-метоксибензамид, т.пл. 148,6°С (соединение 59);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Н- р-метокси-1 -Јз-оксо-( 1-пиперидинил )- пропил 4-пиперидинил бензамид, т.пл„ 194,7°С (соединение 60);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М- 3-метокск-1- 3-метил-4-окс о-4-(1- пиперидинил)бутип |-4-пиперидинил}бенз амид, т.ши 181,2°С (соединение 61);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М- Ј3-метокси-1- 5-оксо-5-(1 -пиперидинил )пентшт -4-пиперидинил бензамид, т.пл. 162,8°С (соединение 63);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-и- 3-метокси-1- 3-метил-4-(2-метил-1- пиперидинил)-4-оке обутил -4-пиперидинил бензамидэтандиоат (1:1/полугидрат , т.пл. 182,7°С (соединение 64);
цис-4-амиино-5-хлop o-N- Јl (3- этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензамида- зол-1 -ил ) пропил -3 -метокси-4-пипери- диншГ|-2-метоксибензамидмоногидрат, т.пл. 103,4 С (соединение 65) и полугидрат цис-4-амино-5-хлоро-М- /1-Ј4- (3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензи- мидазол-1-ил)бутил -3-метокси-4-пипе- ридинил -2-метоксибензамида, т.пл. 103,4°С (соединение 66).
Нижеследующие соединени  были при- готовлены согласно аналогичным процедурам , как описано в примерах 10- 14;
цис-3-хлоро-5-этил- 6-окси-2-меток- си-N- З-метокси-1-Г4-оксо-4-(1-пирролидинил ) -бутил -4 -пиперидинил бензамид , т.пл. 91°С (соединение 67);
цнс-3-бромо-5-хлоро-2-окси-6-меток си-М- 3-метокси-1 -оке о-4- (1 -пирролидинил ) -бутил -4-пиперидинил б енз- амид, т.пл. 128°С (соединение 68);
цис-N- З-метокси-1- Ч-оксо-4-( 1 - пирролидинил ) бутил -4-пиперидинил -3- (трифторметил)-бензамидэтандиоат (1:1), т.пл. 184°С (соединение 69);
(4-амино-5-хлоро-2-ме- токсибензоил)-амино -3-метокси-1-пиперидинил этил -карбаматмоногидрит, т.пл. 167°С (соединение 70);
цис-5-хло,ро-2-метокси-М-р-меток- си-1- 4-оксо-4-( 1-пирролидинил)б 4-пиперидинил -4 -(метиламине) бензамид т.пло 170°С (соединение 71);
цис-4-амино М-Ј1- 2-(3-этил-2-оксо 1-имидазолидинил)этил -3-метокси-4- пиперидинил -2-метокси-5- Тметилами- но)сульфонил бензамид, т.пл. 223 С (соединение 72);
цис-4-амино-К- j - 2- (диметилами- но)карбониламино этил -3-метокси-4- пиперидинил -3-метоксибензамид, т.пл. 207°С (соединение 73);
цис-4-амино-5-хлоро-М- бутиламино)карбониламино этил -3-ме- токси-4-пиперидинил -2- метоксибенз- амид (соединение 74);
цис-N-f2-Г4-(4-амино-5-хлоро-2- метоксибензоил)-амино-3-метокси-1- пиперидинши этил1аминокарбонилбензол метанолацетат (эфир), т.пл. 101 С (соединение 75);
цис-К-Ј2-Ј4- Ј(4-амино-5-хлоро-2- метоксибензоил)амино -З-метокси-1- пиперидинил , 4-диметил-1 -пиперазинкарбоксамид , т.пл„ 135бС (соединение 76);
Цис-Ь - 2-|4-(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил ) аминсГ -J-метокси-1 -пипериди- -о(- (оксиметил)бензолацета- мид, т.пл. 113°С (соединение 77);
цис-4-амино-5-хлоро-К- 1,3-(1,3-ди- гидро-1,3-диоксо-ЗН-изоиндол-2-ил) пропил (-3-метокси-4-пиперидинил)-2- метоксибензамид, т.пл„ 208°С (соединение 78);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-К- Јз-метокси-1 - 3- (4-метил-2,5-диоксо- 4-имидазолидинил)пропил -4-пипериди- нил|бензамид, т.пл. 236°С (соедине- иие 79);
цис-4-амино-5-хлоро-К- 1- К 1,4- диоксаспиро)4.5 дец-8-ил/метилЗ-3- метокси-4-пиперидинил -2-метокси-
бензамид, т.пл. 188°С (соединение 80)
(+)-(1)цис(2,4)-И- 1-/4-ацетилцик- логексил/-3-метокси-4-пиперидинил 1- 4-амино-5-хлоро-2-метоксибензамид, т.пл. 204°С (соединение 81);
(1,1-диметилэтил)(4- амино-5-хлоро-2-метоксибензоил)ами- но -3-метокси-1 -пиперидинил э тшЛме- тилкарбамат.(соединение 82).
Пример 15. Смесь 2,8 ч„ цис- 0 - Ј2-Ј4-(4-амино-5-хлоро-2-метокси- бензоил)амино -3-метокси-1-пиперидинил этиламинокарбонилТ-бензаметанол ацетата (сложного эфира), 1,1 ч. концентрированной соп ной кислоты и 28 ч о метанола перемешивают в течение 20 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь упаривают. Остаток раствор ют в воде. Раствор обрабатывают аммиаком. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток перекрис- таллизовывают из метанола. Полученный продукт отфильтровывают и сушат в ва- кууме при 50°С, получают 0,67 ч. (25,7%) цис-М-р- 4-(4-амино-5-хлоро- 2-метоксибензоиламино)-З-метокси-1- пиперидинил1этил1-р(-гидроксибензол- ацетамида, т.пл. 227,6°С (соединение 83).
Пример 16. В перемешиваемый раствор цис-4-амино-5-хлоро-и-Ј3-гид- роокси-1- 4-оксо-4-(1-пирролидинил) бутилД-4-пиперидинил |-2-метоксибенз- амида и 31,5 ч. тетрагидрофурана до- бавл ют 0,7 ч. Ы,К-дистилэтанамина. Смесь охлаждают в лед ной бане и по капл м добавл ют в нее раствор 0,72ч,
-
0 0
0
фенилкарбонхлоридата в 13,5 ч. тетрагидрофурана (легка  экзотермическа  реакци ). Затем в смесь добавл ют раствор карбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана . После перемешивани  смеси в течение 30 мин на вод ной бане в нее добавл ют раствор 0,07 ч. фенилкарбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана . Смесь перемешивают еще 30 мин на лед ной бане и затем реакционную смесь выпивают на воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат , профильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из аце- тонитрила« После охлаждени  до 0°С продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 50°С, получают 1,3 ч,(50,5%) цис-Ј4- /4-амино-5 хло- ро-2-метоксибензоил)амино-11-Ј4-гксо- 4- (1 -пирролидинил) бутил -3-пипериди- нилДфенилкарбоната (соединение 84).
Таким же образом получают
цис-pi- р4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)аминоЦ-1-Г2-(3-этил-2-оксо- 1-имидазолидинил)этил-3 3-пипериди- ншГ| фенил карбонат (соединение 85);
ц4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)аминсГ}-1- 2- метил-(1 -пиррол идинилкарбонил)-амино этилД-3- пиперидиншПфенилкарбонат (соединение 86) .
Пример 17, В перемешиваемый и охлаждаемый (лед на  бан ) раствор 3 ч. цис-Ј4- Г(4-амино-5-хлоро-2-ме- токсибензоил)аминсГ -1-С2-(3-этил-2- оксо-1 -имидазолидинил) этшГ|-3-пипери- динигуфенилкарбоната в 135 ч. тетрагидрофурана добавл ют раствор 64 ч. пирролидина в 27 ч, тетрагидрофура- на. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный продукт экстрагируют ди-, хлорметаном. Экстракт промывают водой , сушат, отфильтровывают и упаривают . Остаток кип т т в смеси 2,2 - оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и подвергают кристаллизации из ацетонитрила при температуре 0°С. Продукт снова отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 50°С, получа  1,95 ч. (66%) цис-Ј4-|(4-ами- но-5-хлоро-2-метоксибензоил)амино - (3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил ) -этил -3-пиперидн -1 -пирроли- динкарбоксилата, т.пл. 214,5°С (соединение 87) .
19
162533Г20
смесь Концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле, использу  в качестве элю- ента смесь трихпорметана и метанола, 5 насыщенную аммиаком (90:10 по объему ) . Очищенные фракции объедин ют и элюент выпаривают,. Остаток раствор ют в ацетонитриле и снова выпаривают.
Таким же образом получают
Ј(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)амино- -1- 4-оксо-4-( 1 -пиррол идинил)бутил-Д-3-пиперидиннлуди- метилкарбамат, т:пл. 214 С (соединение 88);
(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)амино -1- 2-(3-этил-2-ок- со-1-имидазолидинил)этил -3-пипеРиди-10 Кристаллический продукт отфильтровы- ншЛдиметилкарбамат, т.пл. 111,/°С-вают/ сУшат си получают 2,45 ч. (69,6%)
- J-цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М-Ј3 (соединение 89);
Ј(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)амино -1- Ј2- метил-(1-пир- ролидинил сарбонил)амино 3Tnnj-3-rm- $ перидинил -диметилкарбонат моногидрат , т.пл. 170,1°С (соединение 90).
25
Пример 18. Смесь 2,1 ч. цис- 4-амино-5-хлоро-М-Г1-Г4-(1,4-диокса8-азаспироГ4 ,5 Дец-8-ил/4-оксобуТил1-20 бензамида в 20 ч„ уксусной 3-метокси-4-пипеРидинил -2-метокси-Добавл ют 0,89 ч. ангидрид
бензамида, 0,74 ч. серной кислоты и 40 ч о воды перемешивают в течение 2 ч при температуре дефлегмации. Смесь охлаждают и подщелачивают карбонатом натри  при охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток пере- кристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат вJQ
вакууме при температуре 60 С, получа  1 ч. (51,9%) цис 4-амино-5-хлоро- 2-метокси-К- 3-метокси-1- 4-оксо-4- (4-оксо-1-пиперидинил)бутил -4-пи- перидинил -бензамида, т.пл. 156,9 С (соединение 91).
Таким же образом получают
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Ы- 3-метокси-1-(4-оксоциклогексил)-4пиперидинил -бензамид , т„пл. 209,5 С (соединение 92);
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М- з-метокси-1- Х4-оксоциклогексил)ме- тил -4-пиперидинил1бензамид, т„пл. 211,6°С (соединение 93);
цис-М- 1- 4-(4-ацетил-1-пипериди- нил)-4-оксобутил -З-метокси-4-пипери- динил -4-амино-5-хлоро-2-метоксибенз- амид, т.пл. 208,6°С (соединение 94).
метокси-1- 4-оксо-4-(1-пирролидинил)бу- тил -4-пиперидинилЗбензамид М-оксида, т.пл. 140,0°С (соединение 95).
Пример 20. В перемешиваемый раствор 4 ч а цис-4-амино-5-хлоро-2- метокси-N- З-метокси-1 - 4-оксо-4- Ј( 1 - пирр ол иди нил ) бутшГ -4-пи п ерид и нил
кислоты
ангидрида уксусной
кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммони . Полученный продукт экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2Г- оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлаждени  до 0°С продукт отфильтровывают и сушат в ва- 35 кууме при температуре 40 С, получают 1,9 ч. (42,8%) цис-4-(ацетиламино)- 5-хлоро-2-метокси-Ы-Ј3-метокси-1- Ј4-оксо-4-( 1 -пирролидинил)бутил Т-4- пиперидиншГ бензамида полугидрата, ТоПЛ. 149,7°С (соединение 96).
С Фармакологические примеры.
Способность предлагаемых соединений стимулировать де тельность пищеварительной системы и способствовать ускоренному опорожнению желудка иллюстрируют следующие примеры.
40
45
П р и м е р 21„ Усиление сокращений , вызванное субмаксимальной транс- муральной стимул цией подвздошной
Пример 19. В перемешиваемый .
и охлаждаемый (лед на  бан ) раствор 50 мышцы морской свинки. 3,30, ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-меток-Неконцевые сегменты
си-М- 3-метокси-1- 4-оксо-й-(1-пир- ролидинил)бутил -4-пиперидиншГ|бенз- амида в 225 ч. трихпорметана добавл ют кислоты. Выдерживают смесь до достиподвздошной
мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительной нагрузкой в 1 г в 100 мл тиродной ванне
- .-л- ..f
1,55 ч. 3-хлорбензолкарбоперокси- м (3/,) и продувают смесью газов
95% 0 и 5% COgo Сокращени  измер ют
изотермически о Трансмуральное возбуждение прикладывают по всей длине пожени  ею комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем
цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М-Ј3
5
бензамида в 20 ч„ уксусной Добавл ют 0,89 ч. ангидрид
Q
метокси-1- 4-оксо-4-(1-пирролидинил)бу- тил -4-пиперидинилЗбензамид М-оксида, т.пл. 140,0°С (соединение 95).
Пример 20. В перемешиваемый раствор 4 ч а цис-4-амино-5-хлоро-2- метокси-N- З-метокси-1 - 4-оксо-4- Ј( 1 - пирр ол иди нил ) бутшГ -4-пи п ерид и нил
кислоты
ангидрида уксусной
кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммони . Полученный продукт экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2Г- оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлаждени  до 0°С продукт отфильтровывают и сушат в ва- 5 кууме при температуре 40 С, получают 1,9 ч. (42,8%) цис-4-(ацетиламино)- 5-хлоро-2-метокси-Ы-Ј3-метокси-1- Ј4-оксо-4-( 1 -пирролидинил)бутил Т-4- пиперидиншГ бензамида полугидрата, ТоПЛ. 149,7°С (соединение 96).
С Фармакологические примеры.
Способность предлагаемых соединений стимулировать де тельность пищеварительной системы и способствовать ускоренному опорожнению желудка иллюстрируют следующие примеры.
0
5
П р и м е р 21„ Усиление сокращений , вызванное субмаксимальной транс- муральной стимул цией подвздошной
.
мышцы морской свинки. Неконцевые сегменты
подвздошной
мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительной нагрузкой в 1 г в 100 мл тиродной ванне
ft
изотермически о Трансмуральное возбуждение прикладывают по всей длине полоски мышцы с помощью двух платиног вых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны. Ткань возбуждают одиночным пр моугольным импульсом длительностью 1 м/с, субмаксимальным напр жением и частотой 6 в минуту. Известно, что такие импульсы способствуют выделению ацетилхо- лина из интерстициальных нервных окончаний . После периода стабилизации в 30 мин одну дозу испытываемого соединени  добавл ют в раствор ванны и его воздействие продолжают, следующие 30 мин. Воздействие препарата выражают как процент от первоначальной величины сокращени  до введени  препарата „
В табл„6 представлены низшие эффективные концентрации испытываемых соединений, при которых наблюдаетс  20% увеличение сокращени  по сравнению с сокращением до введени  препарата .
П р и м е р 22. Усиление сокращений , вызванное субпраксимальным трансмуральным стимулированием подвздошной мышцы морской свинки.
Неконцевые сегменты подвздошной мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительным нат жением 1 ч в 100 мл тиродной ванне (37,3°С) и продувают газовой смесью 95% QЈ и 5% С0г. Сокращение измер ют изотермически. Трансмуральное возбуждение вызывают по всей длине полоски мышцы с помощью двух платиновых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны Ткань возбуждают одиночными импульсами (пр моугольными ) длительностью 1 м/с и супермаксимальной величиной тока (масимальна  величина +20 мА) с частото 6 в минуту. После периода стабилизации (30 мин) в раствор ванны ввод т разовую дозу испытываемого соединени что дает концентрацию 0,01 мг/л. Через 5 мин добавл ют еще одну дозу соединени  до получени  концентрации 0,16 мг/мпо Эффект препарата опреде- л ют как процент от первоначальной величины сокращени  до введени  препарата .
В табл.7 показано процентное увеличение сокращени  по сравнению
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
с первоначальным при концентраци х . 0,01 и 0,16 мг/л.
Пример 23. Опорожнение желудка у крыс после получени  жидкой пищи .
Крыс лишают пищи в течение 24 ч, помещают в отдельные клетки. Воду убирают в начале экспериментов. Испытываемую пищу, котора  состоит из теплой суспензии 200 мг красного фенола в 40 мл дистиллированной воды, . ввод т через трубку в рот (0,4 мл/крыса ) через полчаса после внутримышеч- НОРО введени  0,16, 0,63, 2,5, 10 или 40 мг/кг соединени  общей формулы I или физиологического раствора. Затем желудок вывод т с помощью лапарото- мии, быстро накладывают лигатуру на привратник желудка и сфинктер пищево- ла при входе в желудок и удал ют желудок . Желудок разрезают и его содержимое экстрагируют 100 мл 0,1 М раствора едкого натра. Фенольное содержимое этого экстракта исследуют колориметрически при 558 нм в спектрофотометре о Среднее значение единиц затухани  1,41 получают у животных, получивших физиологический раствор.
В табл.8 представлены значени  единиц затухани  при введении 0,16, 0,63, 2,5, 10 или 40 мг/кг испытываемого соединени .
Опорожнение желудка от жидкой пищи у крыс.
Предлагаемый способ описан в примере 23.
В табл09 показаны индивидуальные результаты в единицах экстинкции после подкожного введени  0,16, 0,65, 2,5, 10 и 40 мг/кг испытываемого соединени . В табл.9 представлены соединени  общей формулы I, а в табл.10 описаны структурные аналоги по прототипу .
В табл„9  сно показано, что соединени  по изобретению демонстрируют увеличение опорожнени  желудка в широком диапазоне зон, в частности содержание в желудке красного фе- нольного составл ет менее 0,65 после введени  от 0,63 мг/кг до 10 мг/кг. В табл.10 показано, что способность соединений по прототипу к увеличению опорожнени  желудка значительно ниже (этот эффект  вл етс  значимым только дл  ограниченного диапазона доз). Именно последний аспект делает известные аналоги менее применимыми в качестве лекарства.
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые N-(4- пиперидинил)бензамиды, обладающие ценными фармакологическими свойствами .

Claims (1)

  1. Формулаизобретени  JQ
    Слосои получени  К-(4-пипериди- нил)бензамидов общей формулы I
    OR, R,
    (r
    (к)
    (л)
    162533124
    5L «
    «-«QW
    о „ илиг
    с О-(Ае1)
    Чсм)п
    где Alk - Сi-С -алкандиил или .-алкендиил;
    YJ - кислород или Y - 0,NR или пр ма  св зь; R7 - водород или С -С -алкил;
    15
    и
    С8
    R-- независимо друг от друга
    водород или С -Сф-алкил при условии, что Rg и Rg не  вл ютс  водородом, когда R7 - водород; С -Сф-алкил;
    де R| - водород, .-алкил,
    C -С -алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, амино- карбонил, моно- или ди- С -C -алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил или пиперидинилкарбонил; RЈ - водород или С -С -алкил;
    R,,R4. и R
    R,
    каждый независимо друг от друга водород, кил, С -С4-алкилокси, радикал , галоид, гидроксил, амино, трифторметил, моно- или ди-С -С4--алкиламино, С -С -алкилкарбониламино, аминосульфонил или киламиносульфонилj водород,гидроксил или С -С.-алкилоксил; радикал общей формулы
    R 4-Yt-A /
    . /
    ЛА1Кj-0-C-T ,-AUt-,
    АЖ
    RH-C-Y,-A1K- R« 7 . (СН1%„
    A-fi-Y- («Л
    О I
    Rte-lTV-AlK
    В О
    N-A«
    АЖ
    (а)
    (б)
    (в)
    .(г)
    (д) (е)
    (ж)
    (з) (и)
    (к)
    (л)
    0
    5
    0
    5
    0
    45
    50
    55
    и
    RM - RM
    С8
    R-- независимо друг от друга
    водород или С -Сф-алкил при условии, что Rg и Rg не  вл ютс  водородом, когда R7 - водород; С -Сф-алкил;
    фенил, замещенный фенил, фенил-С.-С -алкил или С-1-алкил окси;
    . - С -Сф-алкил;
    R - C -Cjj-алкил, цикло-С -С - алкил, фенил или замещенный фенил;
    - фенил-С -С -алкил, где С).-алкильный радикал заме-- щен гидроксилом или .- алкилкарбонилокси;
    RI
    и R - каждый независимо водород, Ci -Сф-алкил, гидр оксил, С -С -алкилокси, амино, моно- или ди-С -С -алкилами- но, оксиЧ -С -алкил, Сф-алкилкарбонил, С) килоксикарбонил, аминокар- бонил, моно- или ди-С1-С4 алкиламинокарбонил или / - С( -Сф-алкил-Т,3-диоксолан- 2-ил, или в сочетании с атомом углерода, св занным с указанными R15- и Rfg, может образовывать радикал карбонила или 1,3- диоксолан-2-илидена; целое число 1,2 или 3;
    S А
    кислород или NR,,Q , где R - водород, С -Сф-алкил, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил, С(-С.-алкилкар- бонил, С -С алкилоксикар- бонил или фенил-С(-Сф-ал- кил;
    и каждый независимо водород или С -С4 алкил или, когда А - NR, Rj(7 и R,, вз тые вместе, могут образовывать
    конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радикалом галоида или С -Сф-алкил;
    t - целое число 1 или 2;
    RJQ- водород или Ц-Сф-алкил;
    В - двухвалентный радикал формулы , -С(0)-СН,,- или -CH -CHj-CH -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен С -Сф-апкилом, или когда С,|-Сф-алкил, указанный двухвалентный радикал также может представл ть собой 1,2-бензолдиил, при необходимости замещенный радикалом галоидом или С -Сф-алкилом;
    - двухвалентный радикал формулы -CH2-CF2-, -CHЈ-N(R2()- или , где каждый атом водорода независимо может быть замещен Сд-алкилом, или указанный двухвалентный радикал также может быть 1,2-бензол- диилом, при необходимости замещенным радикалом галоидом или С 4-Сф-алкилом, причем указанный Rg водород или С -Сф-алкил;
    22 P«
    R2j- каждый независимо водород
    или С -Сф-алкил;
    m - оба независимо друг от друга 0 или 1;
    - карбонил, С.) -Сф-алкилокси- карбонилметилен, килкарбонилметилен, 5,5-диR ( О R 25
    И I Я#+ Я-С-СН-СН2-СН2-С1
    2-Н3С- 4-Н3С- 2-НэС
    метил-1,J-диокеан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2-илиден замещенный фенил представл ет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместител ми , каждый независимо выбранный из радикалов галоген, гидрокси, алкил или С -С4-алкилокси, их фарма- i цевтически приемлемых солей присоединени  кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов, отличающийс  тем, что N-алкилированный пиперидин общей формулы
    ORi 9нH-lT -N Л4
    2 R6
    подвергают взаимодействию с реагентом формулы III
    L - С1 ,
    где L имеет указанные значени , в реакционно инертном растворителе, в присутствии основани  и/или соли йода, при необходимости преобразуют соединени  общей формулы I одно в другое путем известных в данной области операций преобразовани  групп или,при желании, перевод т соединение общей формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль присоединени  кислоты путем обработки соответствующей кислотой или,наоборот, путем превращени  соли присоединени  кислоты в форму свободного основани  со щелочью , с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединени  кислоты, в виде стереоизомерных форм или в виде N-оксидов.
    Таблица 1
    н3сН Н Н
    т.к.135°С при 199,5 Па
    т.к.95°С при 5,32 Па
    т.к.145°С при 239,4 Па
    т.к.146°С при 266 Па
    6
    1
    8 9
    10 11 12 13 14
    15
    16
    1/
    3ННН
    24-H2N-C(0)-НН
    24-НО-НН
    24-СгН50-С(0)-НН
    23-Н3МтС(о; -НН
    23-НО-СН2-НН
    23-НО-НН
    2Н,НН3С24-Метил-1 ,3-НН диоксолан-2- ил
    12-С1Н Г0-С(0)-НН
    24-М(СН3)г -НН 23-N(CH,)2-НН
    17
    ,„0
    /-К II A -C-Alfc-V
    C6H5-N .
    CH3-N- n-C6H,,-NJT
    Q-NCH3-NH H
    H H
    H
    т.к. 95°С при 13,3 Па
    т.к.129°С при199,5 Па
    т.к.140°С при13,3 Па
    т.к.172°С при199,5 Па НС1
    Таблица2
    H H
    H H
    H
    л.
    -(CK2)-C1.HC1 -(CH -ClfHCl
    -(CH -Br-HCl -(CH2)3-C1 HC1
    -(CH2)3-C1-HC1 -(CH2)3-C1
    OR, OOCHj L-N KNU-C -О-Ш,
    M Cl
    0
    л
    CHj-N N-CHj-CH.d
    Н3СО о
    н3со-О-Ј- нснг)3HjCO
    0
    O-c-CH|
    О-с-(снг)30 Н5С,-Л N-CH,-CHjOCH3 OOCHj L-N -im-5 -O-NH, Cl
    I
    24
    снгс(о)-о-(сн2)2
    0
    л
    Ч
    нн -сн,-сн, IIТаблицаЗ
    CH3HC1 H20203,5
    CH,H O120,0
    CH3H O152,2
    CjHy Основание176,9
    Основание
    ,
    IS
    ТаблицаА
    .Основание
    Основание
    151,7 200,0
    43
    н}с-О -с-(снг),о сн3
    44 О-с-н-(шгЬ1 ,5 Н20
    115,8
    Основание
    141,8
    ( Продолжение табл.6
    OCHjO ОСН3
    .-iTjW-C -NHi
    CI
    cUj-cn,-N N снгон,0
    cH.j-CH2-N N-CHJ-CH, ) (
    W
    OCHj 0 OCH3
    L-idJ H c-0- Ha
    Cl
    Содержание в желудке красного феноль- ного в единицах экстинкции при дозировке
    1 ,24 1,27
    СНзО-О-СНгС )-о-а1г-а1г0 ,91
    0,870,630,430,45 0,90
    0,650,180,19 0,64
    Таблица 10
    0,75 0,77
    0,75 0,63
    0,59 0,62
    1,33 0,86
    1,07
    1,58
SU884356607A 1987-09-25 1988-09-23 Способ получени N-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов SU1625331A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10111587A 1987-09-25 1987-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1625331A3 true SU1625331A3 (ru) 1991-01-30

Family

ID=22283104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356607A SU1625331A3 (ru) 1987-09-25 1988-09-23 Способ получени N-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0309043B1 (ru)
JP (1) JP2830936B2 (ru)
KR (1) KR0124054B1 (ru)
CN (2) CN1021652C (ru)
AT (1) ATE113936T1 (ru)
AU (1) AU610241B2 (ru)
BG (1) BG60560B1 (ru)
CA (1) CA1317940C (ru)
DE (1) DE3852085T2 (ru)
DK (1) DK529888A (ru)
ES (1) ES2066781T3 (ru)
FI (1) FI94129C (ru)
GR (1) GR3014972T3 (ru)
HU (1) HU203724B (ru)
IE (1) IE64980B1 (ru)
IL (1) IL87847A0 (ru)
MA (1) MA21381A1 (ru)
NO (1) NO172580C (ru)
NZ (1) NZ226125A (ru)
PH (1) PH25504A (ru)
PT (1) PT88577B (ru)
SU (1) SU1625331A3 (ru)
TN (1) TNSN88096A1 (ru)
ZA (1) ZA887157B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
TW294595B (ru) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
CA2200579C (en) * 1994-09-27 2006-07-04 Georges Henri Paul Van Daele (Deceased) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives as colon motility enhancing agents
JP3953097B2 (ja) * 1994-09-27 2007-08-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1076173C (zh) * 1998-05-29 2001-12-19 孙国文 香身茶剂
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2001093849A2 (en) * 2000-06-07 2001-12-13 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
BRPI0506736B1 (pt) * 2004-01-07 2018-08-21 Renexxion Llc Compostos estereoisoéricos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais e no sistema nervoso central, e composições
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
AU2010232727A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
KR101815123B1 (ko) * 2010-09-01 2018-01-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 5ht2b 수용체 길항제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 76530, кл. С 07 D 211/58, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO884208L (no) 1989-03-28
ES2066781T3 (es) 1995-03-16
PT88577A (pt) 1988-10-01
CN1032438A (zh) 1989-04-19
BG85500A (bg) 1993-12-24
KR0124054B1 (ko) 1997-11-27
CN1067889A (zh) 1993-01-13
CN1021652C (zh) 1993-07-21
CA1317940C (en) 1993-05-18
IE64980B1 (en) 1995-09-20
ZA887157B (en) 1990-05-30
EP0309043A2 (en) 1989-03-29
PT88577B (pt) 1992-11-30
FI884375A (fi) 1989-03-26
ATE113936T1 (de) 1994-11-15
AU2232288A (en) 1989-04-06
NZ226125A (en) 1990-05-28
MA21381A1 (fr) 1989-04-01
HUT48589A (en) 1989-06-28
DK529888A (da) 1989-03-26
FI94129C (fi) 1995-07-25
HU203724B (en) 1991-09-30
DK529888D0 (da) 1988-09-23
JPH01128968A (ja) 1989-05-22
TNSN88096A1 (fr) 1990-07-10
FI884375A0 (fi) 1988-09-23
FI94129B (fi) 1995-04-13
IL87847A0 (en) 1989-03-31
GR3014972T3 (en) 1995-05-31
NO172580C (no) 1993-08-11
DE3852085D1 (de) 1994-12-15
EP0309043A3 (en) 1990-08-08
KR890005053A (ko) 1989-05-11
BG60560B1 (bg) 1995-08-28
AU610241B2 (en) 1991-05-16
NO884208D0 (no) 1988-09-22
EP0309043B1 (en) 1994-11-09
JP2830936B2 (ja) 1998-12-02
IE882889L (en) 1989-03-25
DE3852085T2 (de) 1995-04-06
NO172580B (no) 1993-05-03
PH25504A (en) 1991-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1625331A3 (ru) Способ получени N-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов
RU2167866C2 (ru) Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
US20070293529A1 (en) Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
DD143607A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
CA2587153A1 (en) Inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
KR20070024639A (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
EP0496222B1 (de) Indolderivate
DE69838662T2 (de) Morphinanderivate und ihre medizinische Anwendung
JP2009508963A (ja) アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
JPH0751564B2 (ja) ピペリジニルカンホスルホニルオキシトシン拮抗剤
SK20199A3 (en) Ether muscarinic antagonists
AU2001266342B2 (en) Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
ES2251512T3 (es) Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
DE19730989A1 (de) Piperazin-Derivate
SU1128837A3 (ru) Способ получени 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2-имидазолин гидрохлорида
WO2003014113A1 (en) Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
EP0683166A1 (de) 3-Indolylpiperidine
US20230242509A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP1140898A1 (de) Amid- und harnstoffderivate als 5-ht reuptakeinhibitoren und als 5-ht1b/1d liganden
SU1738088A3 (ru) Способ получени цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида
JP3046076B2 (ja) 腸運動性ベンズアミド
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
US3864348A (en) 1-Oxa-3,8-diaza spiro (4,5) decane compounds
DE60316436T2 (de) Amidderivate als inhibitoren der enzymatischen aktivität von renin