KR100459746B1 - 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 아릴 글리신아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는, 이들이 결합된 N과 함께,
Figure pct00143
의 환(여기서, p는 2 또는 3이고, X는 산소, N(CH2)nR6 또는 CR7R8이다)을 형성하고,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 당해 물질의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 신규한 화합물은 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다.

Description

아릴 글리신아미드 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 화학식 I의 신규한 아릴 글리신아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물은 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다.
[화학식 I]
Figure pct00003
본 명세서 및 청구범위에 사용된 약어는 하기와 같이 설명한다.
CDI = 카보닐디이미다졸
DCCI = 디사이클로헥실카보디이미드
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
THF = 테트라하이드로푸란
DMF = 디메틸포름아미드
RT = 실온
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
TBTU = O-벤조트리아졸릴-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
화학식을 나타하기 위해, 간략화된 표시를 사용한다. 화합물의 표시에서 모든 CH3-치환체는 단일 결합으로 나타내고, 예를 들면, 하기 식
Figure pct00004
은
Figure pct00005
을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 아릴 글리신아미드 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00006
위의 화학식 I에서,
Ar은 치환되지 않거나 일치환 내지 오치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 나프틸[여기서, 페닐 및 나프틸의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), OH, (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3 또는 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이다]이거나, -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O-로 치환된 페닐이고,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 N과 함께, 화학식
Figure pct00007
의 환[여기서, p는 2 또는 3이고, X는 산소, N(CH2)nR6(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CR7R8이다]을 형성하며,
R6은 (C3-7)사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸[여기서, 페닐은 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3 또는 NR15R16(여기서, R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)으로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
R7 및 R8은 (a) R3이 치환되지 않거나 치환된 페닐인 경우, R7 및 R8은 H이거나, (b) R8이 H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, CN,
Figure pct00008
또는 -C(O)N((C1-3)알킬)2인 경우, R7은 페닐, 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐[여기서, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3 또는 OCF3이다], 피페리디닐, 1-메틸피페리디닐,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이거나,
(c) R7 및 R8이 함께 그룹
Figure pct00012
을 형성하며,
R3은 H, (C1-C4)알킬, 치환되지 않거나 일치환 내지 삼치환된 페닐[여기서, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3 또는 NR17R18(여기서, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이다]이고,
R4는 페닐(C1-4)알킬 또는 나프닐(C1-4)알킬[여기서, 페닐은 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3 또는 NR19R20(여기서, R19 및 R20은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)인 치환체 1 내지 3개로 치환될 수 있다]이며,
R5는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH 또는 페닐(C1-4)알킬이다.
본 발명에 따르는 화합물은 물질 P-길항작용 및 뉴로키닌 A- 또는 뉴로키닌 B-길항 특성을 갖는 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다. 이들은 뉴로키닌-매개 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염, 약제학적으로 허용되는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 인산 또는 설폰산) 또는 유기산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 아연 또는 암모늄 수산화물 또는 유기 아민(예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민 등)과의 염으로서 수득될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 라세미체로서 발생할 수 있으나, 순수한 에난티오머, 즉 (R)- 또는 (S)-형태로 수득될 수도 있다. 이들은 부분입체이성체 또는 이의 혼합물로서도 발생할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 N과 함께, 화학식
Figure pct00013
의 6원 환[여기서, X는 N(CH2)nR6 또는 CR7R8(여기서, n, R6, R7 및 R8은 청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)이다]을 형성하는 것이다.
X가 N(CH2)nR6[여기서, n은 0, 1 또는 2이고 R6은 (C3-7)사이클로알킬 또는 페닐이며, 특히 n은 0이고 R6은 (C3-7)사이클로알킬, 특히 R6은 사이클로부틸 또는 사이클로헥실이다]인 화학식 I의 화합물이 특별히 언급되어야 한다.
R7 및 R8이, (a) R3이 치환되지 않거나 치환된 페닐인 경우, R7 및 R8은 H이거나, (b) R8이 H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 또는 CN인 경우, R7은 페닐, 피페리디닐,
Figure pct00014
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이거나
(c) R7 및 R8이 함께 그룹
Figure pct00018
을 형성하는 화학식 I의 화합물; 특히 R7 및 R8이, (a) R3이 치환되지 않거나 치환된 페닐인 경우, R7 및 R8이 H이거나,
(b) R8이 H, -CONH2 또는 CN인 경우, R7이 페닐,
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이거나
(c) R7 및 R8이 함께 그룹
Figure pct00022
을 형성하는 화학식 I의 화합물을 언급하여야 한다.
R7이 페닐,
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고, R8이 H 또는 CN이며, 특히 R7이 피리디노이고, R8이 H인 화합물이 바람직하다.
위에서 정의된 화합물 중에서, Ar이 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), OH, 메틸, 메톡시, CF3, OCF3 또는 디메틸아민이다], 또는 치환되지 않은 나프틸이거나, 페닐의 2와 3 또는 3과 4의 위치에 결합된 -OCH2O-로 치환된 페닐인 화합물이 바람직하고; Ar이 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br), 메톡시 또는 CF3이다], 또는 치환되지 않은 나프틸이거나, 페닐의 2와 3 또는 3과 4의 위치에 결합된 -OCH2O-에 의해 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물은 Ar이 페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물이다.
위에서 정의된 화합물 중에서, R3이 페닐, 바람직하게는 H인 화합물이 특별히 언급되어야 한다.
위에서 정의된 화합물 중에서, R4가 페닐(C1-3)알킬[여기서, 페닐은 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3인 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다]이고; R5가 H, (C1-3)알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 또는 펜에틸인 화합물, 특히 R4가
Figure pct00025
이고 R5가 H 또는 CH3인 화합물이 특별히 언급되어야 한다.
다음 화합물이 바람직하다:
및
위에서 사용된 용어 나프틸은 1-나프틸 및 2-나프틸 모두를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물에 대한 시험 결과:
NK1-수용체(물질 P-수용체)에 대한 수용체 친화도는 클로닝된 NK1-수용체를 사용하여 사람 임파구종 세포(IM-9)상에서 125I-표지된 물질 P의 치환을 측정하여 결정한다. 이와 같이 수득된 Ki 측정치는 아래 화합물의 효능을 입증한다:
Figure pct00030
본 발명에 따르는 화합물은 특히 NK1-길항작용 뿐만 아니라 NK2- 및 NK3-길항 특성을 갖는 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다.
본 발명에 따르는 화합물은 물질 P-길항작용 뿐만 아니라 뉴로키닌 A- 또는 뉴로키닌 B-길항 특성을 갖는 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다. 이들은 뉴로키닌-매개 질환의 치료 및 예방: 천식, 만성 기관지염, 기종, 비염 또는 기침과 같은 기도의 염증성 및 알레르기성 질환, 결막염 및 홍채염과 같은 눈 질환, 접촉성 습진 피부염, 두드러기, 건선, 햇볕에 탐, 벌레 물림 및 쏘임, 신경피부염, 가려움 및 후포진성 동통과 같은 피부 질환, 위장 및 십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 크론 질환, 과민성 대장증, 히르쉬스프룽 질환과 같은 위장관 질환, 류마티스성 관절염, 반응성 관절염 및 라이터 증후군과 같은 관절 질환의 치료 및 예방; 치매, 알츠하이머 병, 정신분열증, 정신 이상, 우울증, 두통(예: 편두통 또는 긴장성 두통) 및 간질과 같은 중추신경계 질환의 치료; 종양, 교원질증, 비뇨기의 기능 장애, 출혈, 예를 들면, 방사선 또는 세포증식 억제 치료 또는 모든 종류의 활동 및 동통에 의해 유발되는 오심 및 구토의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 치료제 및 약제학적 제제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 사람에게 사용된다. 본 발명에 따르는 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 복막내 또는 비내 경로 또는 흡입, 필요한 경우, 문헌으로부터 공지된 이온영동 또는 증강제를 이용한 경피, 및 경구 경로에 의해 투여한다.
비경구 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을, 임의로 가용화제, 유탁제 또는 기타 보조제와 같은 통상적인 물질과 함께, 액제, 현탁제 또는 유탁제로 제조할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 물, 생리학적 염수 용액 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤, 당 용액, 예를 들면, 글루코즈 또는 만니톨 용액 또는 각종 용매의 혼합물을 포함한다.
또한, 당해 화합물은, 예를 들면, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리하이드록시부티르산의 임플란트 또는 비내 제제에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 경구 효능은 다음 표준 시험을 사용하여 입증할 수 있다:
마취된 기니아 피그에서 NK1에 의해 유발된 혈압 저하의 억제.
체중 300 내지 500g의 기니아 피그를 펜토바르비탈(50mg/kg, 복강내)로 마취시킨 후, 관을 삽입하고 1분당 60회의 호흡 속도로 체중 1kg당 대기 10ml를 기계적으로 환기시킨다. 경동맥을 통해 혈류의 혈압을 측정한다. 물질을 정맥내로 투여하기 위해, 경정맥에 캐뉼라를 삽입한다.
NK1-효능제[β Ala4, Sar9, Met(O2)11] SP(4-11)(0.2μ mol/kg)의 정맥내 투여에 의해 10분 간격으로 NK1-효능제를 반복적으로 제공하여 단시간 혈압 저하를 유도한다.
이어서, 뉴로키닌-길항제를 십이지장내 경로에 의해 10분 간격으로 투여하여 NK1-효능제에 의해 혈압 저하를 유도한다.
앞서 언급한 NK1-효능제에 의해 유도된 혈압 저하의 억제를 뉴로키닌-길항제의 처리 전후에 측정한다.
실시예 5의 화합물로부터 1.4mg/kg의 ID50을 수득한다(ID50은 NK1-효능제에 의해 유도된 혈압의 저하를 50% 억제하는 용량이다).
본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
당해 화합물을 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 가장 통상적인 두가지 방법을 아래 반응식에 도시한다.
방법 A. 카복실산을 각종 방법으로 아민 HN(R5)R4에 결합시킬 수 있다. 통상적인 방법은 펩티드 화학에 사용된 방법과 같은 커플링 방법이다. TBTU, DCCI/HOBt, CDI 등과 같은 커플링 시약을 대략 등량으로 커플링 파트너(coupling partner)에 가한다. 적합한 용매는 DMF, THF, CH2Cl2, CHCl3, 아세토니트릴 또는 기타 불활성 용매 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 온도 범위는 -50℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
우선, SOCl2, SO2Cl2, PCl3, PCl5 또는 PBr3 또는 이들의 혼합물을 사용하여 공지된 방법에 의해 카복실산을 상응하는 산 할라이드로 전환시킨 다음, 후속적으로 CH2Cl2, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 속에서 -50℃ 내지 +100℃, 전형적으로 0℃ 내지 20℃의 온도에서 아민 HN(R5)R4와 반응시킬 수 있다.
또 다른 방법은 카복실산을 우선 공지된 방법에 의해 알킬에스테르, 통상적으로 메틸에스테르로 전환시킨 다음, 당해 에스테르를 DMF, 디옥산 또는 THF와 같은 불활성 용매 속에서 아민 HN(R5)R4와 반응시키는 것이다. 반응 온도는 20℃ 내지 150℃, 전형적으로 50℃ 내지 120℃이다. 또한, 반응을 가압 용기내에서 수행할 수 있다.
방법 B. 여기서는, 공지된 방법에 따라 수득한 α -할로-아릴아세트아미드 유도체를 아민 R1(R2)NH와 반응시켜 수소 할라이드를 생성시킨다. 절단된(또는 과량의) 수소 할라이드를 제거하기 위해, K2CO3, NaHCO3 또는 CaCO3와 같은 무기 염기를 사용하거나, 트리에틸아민, 휘닉 염기(Hunig base), 피리딘 또는 DMAP와 같은 유기 염기를 사용하거나, 과량의 아민 R1(R2)NH를 사용할 수 있다. DMF, THF, 디옥산 또는 기타 불활성 용매를 사용한다. 반응 온도 범위는 0 내지 100℃, 전형적으로 10 내지 80℃이다.
방법 C. R5가 H는 아닌 본 발명에 따르는 화합물은 아래와 같이 제조할 수 있다: 우선, R5가 H인 상응하는 화합물을 방법 A 또는 B에 따라 합성한다. 이어서, 알킬, 사이클로알킬 또는 CH2COOH를 도입하기 위해 아래와 같이 N-알킬화를 수행한다. R5가 H인 본 발명에 따르는 화합물을 등량의 NaH, NaNH2, KOH, NaOCH3 또는 소정의 다른 강염기를 사용하여 탈수소화시킨다. THF, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 무수 불활성 용매를 사용한다. 이어서, 상응하는 알킬화제를 상응하는 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트의 형태로 서서히 가한다. 반응을 -50℃ 내지 +100℃, 전형적으로 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행한다. 이 방법은 실시예 33에서 상세히 기재한다.
실시예 1
제1 단계: 1-사이클로헥실피페라진 2.2g을 무수 DMF 150ml에 용해시키고, K2CO3 2g과 혼합한 후, 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 메틸(R,S)-α-브로모페닐아세트산 2.7g을 가하여 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% KHCO3 용액으로 2회 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 (R,S)-1-사이클로헥실-4-(메틸 2-페닐아세테이트)-피페라진 3.7g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
수율: 약 100%.
제2 단계: 제1 단계의 생성물 2.3g을 메탄올 10ml에 용해시키고, 1N NaOH 14ml와 혼합하여 생성된 유탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 청명한 반응 용액에 1N HCl 14ml를 첨가하여 중화시키고, 증발 건조시킨 다음, 잔사를 이소프로판올로 처리하고, 고형물을 흡인 여과에 의해 수거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 이소프로판올로 다시 연마한 후, 고형물을 흡인 여과시키고, 앞서 수득한 고형물과 합했다. 이와 같은 방식으로, (R,S)-1-사이클로헥실-4-(2-페닐아세트산)-피페라진 1.6g을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 75%.
제3 단계: 제2 단계의 생성물 0.6g, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질아민 0.48g 및 HOBT 0.32g을 THF/CH2Cl2(1:1) 60ml에 현탁시키고, 휘닉 염기 약 0.7ml를 첨가하여 pH를 8.5로 조정하였다. TBTU 0.77g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 청명한 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 10% KHSO4 용액으로 2회 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 추출하며, 10% KHCO3 용액으로 2회 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 더 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 증발시킨 다음, 결정화시켰다. (R,S)-1-사이클로헥실-피페라지닐-4-[2-페닐아세트산-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)아미드] 0.685g을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 64%, 융점: 124 내지 129℃, FAB-MS: (M+H)+ = 528.2
실시예 2
제1 단계: 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질아민 0.49g을 무수 CH2Cl2 30ml에 용해시키고, 트리에틸아민 0.3ml를 가하여 생성된 혼합물을 빙욕에서 20분간 냉각시킨 후, CH2Cl2 10ml 중의 (R,S)-α-브로모페닐아세틸 클로라이드 0.46g의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 정치시킨 후, 용매를 제거하고, 고체 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 흡인 여과시킨 다음, 여액을 증발시켰다. α-브로모페닐아세트산 N-(비스-트리플루오로메틸벤질)-아미드 0.6g을 연한 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 43.5%.
제2 단계: 4-프로피오닐아미노-피페리딘 하이드로클로라이드 0.21g을 무수 DMF 30ml에 용해시키고, K2CO3 0.33g을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF 10ml 중의 제1 단계의 생성물 0.68g의 용액을 20분에 걸쳐 당해 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과시킨 다음, 여액을 증발시키고, 수득된 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% KHCO3 용액으로 2회 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 증발시키고, 수득된 반고체 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과시킨다. (R,S)-4-프로피오닐아미노-1-[2-페닐아세트산-N(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미드]-피페리딘 0.33g을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 64%, 융점: 189 내지 191℃, FAB-MS: (M+H)+ = 516.4
실시예 33:
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.4
실시예 25에 따르는 화합물 0.3g을 KHCO3로 처리하여 상응하는 염기로 전환시킨 다음, 건조시켰다. 수득된 생성물을 무수 THF 5ml에 용해시키고, NaH(오일 중 60%) 34mg을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸요오다이드 0.1g을 가하여 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 THF/물(1:1) 2ml 및 이어서 물 25ml와 혼합한 다음, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 목적하는 화합물 170mg을 유리 염기(오일) 형태로 수득하였다. 여기에 과량의 에테르성 HCl을 첨가하여 디하이드로클로라이드로 전환시킨 다음, 디하이드로클로라이드를 황색 결정 형태로 수득하였다.
수율: 113mg(36%)
본 발명의 나머지 화합물을 유사하게, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다.
실시예 3
융점: 235 내지 238℃, FAB-MS: (M+H)+= 542.2
실시예 4
융점: >240℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 5
융점: 158 내지 164℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.4
실시예 6
융점: 97 내지 99℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.3
실시예 7
융점: >240℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 528.4
실시예 8
융점: 102 내지 105℃; FAB-MS: (M+H)+= 640.3
실시예 9
융점: 141 내지 149℃; FAB-MS: (M+H)+= 579.2
실시예 10
융점: 218 내지 223℃; FAB-MS: (M+H)+= 579.3
실시예 11
융점: >220℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 571.3
실시예 12
융점: 205 내지 210℃; FAB-MS: (M+H)+= 591.3
실시예 13
융점: 87 내지 95℃; FAB-MS: (M+H)+= 571.2
실시예 14
융점: 164 내지 166℃; FAB-MS: (M+H)+= 537.3
실시예 15
융점: 208 내지 210℃; FAB-MS: (M+H)+= 578.3
실시예 16
융점: 110 내지 115℃; FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 17
융점: 118 내지 123℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.3
실시예 18
융점: 134 내지 136℃; FAB-MS: (M+H)+= 514.3
실시예 19
융점: >240℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 564
실시예 20
융점: 180 내지 185℃; FAB-MS: (M+H)+= 564.3
실시예 21
융점: 228 내지 232℃; FAB-MS: (M+H)+= 606/608
실시예 22
융점: 70 내지 73℃; FAB-MS: (M+H)+= 586
실시예 23
융점: 248 내지 254℃; FAB-MS: (M+H)+= 596/598/600
실시예 24
융점: 210℃; FAB-MS: (M+H)+= 664.1
실시예 25
융점: 192 내지 199℃; FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 26
융점: 112 내지 118℃; FAB-MS: (M+H)+= 562/564
실시예 27
융점: 124 내지 127℃; FAB-MS: (M+H)+= 606/608
실시예 28
융점: 118 내지 120℃; FAB-MS: (M+H)+= 606/608
실시예 29
융점: 120 내지 122℃; FAB-MS: (M+H)+= 562/564
실시예 30
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 562/564
실시예 31
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 546.3
실시예 32
융점: 125 내지 130℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 610.4
실시예 33
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.4
실시예 34
융점: 145 내지 151℃; FAB-MS: (M+H)+= 641.3
실시예 35
실시예 36
Figure pct00069
융점: 175 내지 176.5℃
실시예 37
융점: 157 내지 158℃
실시예 38
융점: 155 내지 172℃
FAB-MS: (M+H)+= 592.2
실시예 39
실시예 40
실시예 41
실시예 42
융점: 142 내지 150℃
FAB-MS: (M+H)+= 558.2
실시예 43
실시예 44
융점: 107 내지 111℃; FAB-MS: (M+H)+= 575.6
실시예 45
융점 : >230℃
실시예 46
융점 : >230℃
실시예 47
융점: 127 내지 137℃
FAB-MS: (M+H)+= 592
실시예 48
실시예 49
실시예 50
융점: 106 내지 110℃
FAB-MS: (M+H)+= 549.4
실시예 51
실시예 52
Figure pct00085
융점: 133 내지 143℃
FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 53
융점: 110 내지 120℃
FAB-MS: (M+H)+= 570.4
실시예 54
실시예 55
실시예 56
실시예 57
실시예 58
융점: 212 내지 216℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 624.3/626.3/628.3
실시예 59
융점: 244 내지 246℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 624.1/626.2/628
실시예 60
융점: 113 내지 123℃
FAB-MS: (M+H)+ = 550.3
실시예 61
융점: 195 내지 205℃
실시예 62
융점: 210 내지 218℃
FAB-MS: (M+H)+= 620/622
실시예 63
융점: 215 내지 224℃
FAB-MS: (M+H)+= 576/578
실시예 64
융점: 85 내지 92℃
FAB-MS: (M+H)+= 572.5
실시예 65
융점: 148 내지 156℃
FAB-MS: (M+H)+= 578.4
실시예 66
융점: 113 내지 117℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 528.5
실시예 67
융점: 265 내지 268℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 619.3
실시예 68
융점: 236 내지 238℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 528.3
실시예 69
융점: 177 내지 187℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 605.3
실시예 70
융점: 123 내지 133℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 616.3
실시예 71
융점: 87 내지 97℃
FAB-MS: (M+H)+= 600.2
실시예 72
융점: >230℃
실시예 73
융점: >230℃
실시예 74
융점 : >230℃
실시예 75
융점: 91 내지 98℃
FAB-MS: (M+H)+= 574.4
실시예 76
융점: 234 내지 236℃
실시예 77
융점: 195 내지 198℃
실시예 78
약제학적 제제:
주사용 액제
Figure pct00112
주사용 액제
Figure pct00113
친액제
Figure pct00114
*활성 물질: 본 발명에 따르는 화합물, 예를 들면, 실시예 1 내지 78의 화합물.
체중 67kg의 사람에 대한 용량: 1 내지 500mg

Claims (18)

  1. 화학식 I의 아릴 글리신아미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(단, 4-페닐-1-(N-벤질-2-페닐아세트아미드)-피페리딘은 제외된다).
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3 또는 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이다], 또는 치환되지 않은 나프틸이고,
    R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 N과 함께, 화학식
    Figure pct00116
    의 6원 환[여기서, p는 2이고, X는 N(CH2)nR6(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CR7R8이다]을 형성하며,
    R6은 (C3-7)사이클로알킬 또는 페닐이고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, (a) R3이 치환되지 않은 페닐인 경우, 둘 다 H이거나,
    (b) R7은 페닐, 피페리디닐, 1-메틸피페리디닐,
    Figure pct00118
    또는
    Figure pct00119
    이고 R8은 H이거나,
    R7이 페닐, 피페리디닐 또는 1-메틸피페리디닐인 경우, R8은 -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 또는 CN이거나,
    (c) R7 및 R8은 함께 화학식
    Figure pct00120
    의 그룹을 형성하며,
    R3은 H 또는 치환되지 않은 페닐이고,
    R4는 (CH2)m 페닐(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, 페닐은 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), O-(C1-4)알킬 또는 CF3인 치환체 1 또는 2개로 치환될 수 있다)이며,
    R5는 H, (C1-4)알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 또는 페닐(C1-4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 N과 함께, 화학식
    Figure pct00121
    의 6원 환[여기서, X는 N(CH2)nR6 또는 CR7R8(여기서, n, R6, R7 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]을 형성하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 N(CH2)nR6(여기서, n은 0, 1 또는 2이고 R6은 (C3-7)사이클로알킬 또는 페닐이다)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, n이 0이고 R6이 (C3-7)사이클로알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R6이 사이클로부틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X가 CR7R8[여기서, R7 및 R8은, (a) R3이 치환되지 않은 페닐인 경우, H이거나,
    (b) R7은 페닐, 피페리디닐,
    Figure pct00123
    또는
    Figure pct00124
    이고 R8은 H이거나,
    R7이 페닐 또는 피페리디닐인 경우, R8은 -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 또는 CN이거나,
    (c) R7 및 R8은 함께 화학식
    Figure pct00125
    의 그룹을 형성한다]인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7 및 R8이, (a) R3이 치환되지 않은 페닐인 경우, H이거나,
    (b) R7이 페닐,
    Figure pct00128
    또는
    Figure pct00129
    이고 R8이 H이거나,
    R7이 페닐인 경우, R8이 -CONH2 또는 CN이거나,
    (c) R7 및 R8이 함께 화학식
    Figure pct00130
    의 그룹을 형성하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7이 페닐,
    Figure pct00131
    또는
    Figure pct00132
    이고 R8이 H이거나,
    R7이 페닐인 경우, R8이 CN인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 피리디노이고 R8이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), 메틸, 메톡시, CF3, OCF3 또는 디메틸아민이다] 또는 치환되지 않은 나프틸인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br), 메톡시 또는 CF3이다] 또는 치환되지 않은 나프틸인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ar이 페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디메톡시페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 페닐(C1-3)알킬(여기서, 페닐은 할로겐(F, Cl, Br, I), 메톡시 또는 CF3인 치환체 1 또는 2개로 치환될 수 있다)이고 R5가 H, (C1-3)알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 또는 펜에틸인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4가
    Figure pct00133
    이고 R5가 H 또는 CH3인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure pct00134
    Figure pct00136
    또는
    Figure pct00137
    인 화합물.
  18. (a) 화학식
    Figure pct00138
    의 산 또는 이의 할라이드 또는 알킬 에스테르를 화학식
    Figure pct00139
    의 아민과 반응시키거나, (b) 화학식
    Figure pct00140
    의 α-할로아릴아세트아미드를 화학식
    Figure pct00141
    의 아민과 반응시키거나, (c) R5가 H인 화학식 I의 화합물을 N-알킬화시키고, 이와 같이 하여 수득한 화합물을 유리 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서 분리함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
KR1019970707160A 1995-04-14 1996-04-11 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법 KR100459746B1 (ko)

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DE19514112 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19519245.1 1995-05-25

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