NO172580B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-(1-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-(1-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider Download PDF

Info

Publication number
NO172580B
NO172580B NO884208A NO884208A NO172580B NO 172580 B NO172580 B NO 172580B NO 884208 A NO884208 A NO 884208A NO 884208 A NO884208 A NO 884208A NO 172580 B NO172580 B NO 172580B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
residue
parts
amino
Prior art date
Application number
NO884208A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884208L (no
NO884208D0 (no
NO172580C (no
Inventor
Georges Henri Paul Van Daele
Freddy Francois Vlaeminck
Michel Anna Jozef De Cleyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO884208D0 publication Critical patent/NO884208D0/no
Publication of NO884208L publication Critical patent/NO884208L/no
Publication of NO172580B publication Critical patent/NO172580B/no
Publication of NO172580C publication Critical patent/NO172580C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive, substituerte N-(l-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider.
I EP-PS 0 076 530 beskrives N-(l-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamidderivater som forbindelser som er brukbare som stimulatorer for motiliteten i det gastrointestinale system.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra disse ved det faktum at piperidinyldelen er substituert på en tidligere ikke-beskrevet måte og ved sine gunstige gastrointestinale motilitetsstimulerende egenskaper, spesielt deres forbedrede evne til å akselerere gastrisk tømming.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye N-(4-piperidinyl)benzamider med formelen:
N-oksydformer, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der
R1 er C1_4-alkyl;
R<2> er hydrogen;
R3, R<4> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, halogen, ci_4~ alkyloksy, C1_4-alkylkarbonylamino, C1_4~alkylamino eller amlno;
r<6> er hydrogen, halogen, C^^-alkyloksy eller amino; eller L er en rest med formelen:
der
R 8 og R^ hver uavhengig er hydrogen, C^_£,-alkyl eller Cj_4<->alkyloksy; forutsatt at R» og R^ er forskjellig fra hydrogen når Y<1> er NH,
Y<1> er et oksygenatom eller en NH-gruppe; og
Alk er Ci_4-alkandiyl; eller
L er en rest mé md formelen:
der
R10 er C1_4-alkyl;
R<1*> er fenyl eller Ci_4-alkyloksy; og Alk er C^_4-alkandiyl; eller
L er en rest med formelen:
der .
R12 er C1_6-alkyl;
Y<1> er NR<7> hvor R<7> er hydrogen eller C^_4-alkyl; og Alk er C^.^-alkandlyl; eller
L er en rest med formelen.
der
R13 er <C>1_4-alkyl, C3_(,-cykloalkyl eller tri(Ci_4-alkyloksy)-fenyl; og
Alk er C^_4-alkandiyl; eller
L er en rest med formelen:
der
R<14> er fenyl-C^_4~alkyl der alkyldelen er substituert med hydroksy eller C<1>_4~alkylkarbonyloksy;
Y<1> er NR<7> der R<7> er hydrogen eller C^_4~alkyl; og
Alk er C^.^-alkandiyl; eller
L er en rest med formelen:
der
R15 og R<16> hver uavhengig er hydrogen, Ci_4-alkyl, 0^4-alkoksy, hydroksy, di(Ci_4-alkyl)amino, hydroksy-C1_4-alkyl, Ci_4-alkylkarbonyl, C^_4-alkyloksykarbonyl, karbamoyl, eller 2-(C1_4-alkyl)-l,3-dioksolan-2-yl, eller
R<*5> og R<***> kombinert med karbonatomet mellom dem kan danne en karbonyl- eller en 1,3-dioksolan-2-ylidenrest;
s er 1, 2 eller 3;
Y er en kjemisk binding, oksygen eller en gruppe med formelen
-NR<7-> der R<7> er hydrogen eller Ci_4~<a>lkyl; og Alk er C^.^-alkandiyl eller C2_6-alkendiyl; eller
L er en rest med formelen:
der
A er oksygen eller -NR<1>^ der R^ er C^.^-alkyl, fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl,
R17 og R<18> hver uavhengig er hydrogen eller Ci_4-alkyl, eller, når A er -NR<1>^ kan R<17> og R18 sammen danne en sammensmeltet benzenrest;
Y er en kjemisk binding eller -NR<7-> der R<7> er hydrogen eller C1_4-alkyl; og
t = 1; og
Alk er Cji _5-alkandiyl; eller
L er en rest med formelen:
der
R2<0> er hydrogen eller Ci_4-alkyl;
B er en toverdig rest med formelen -CH2-CH2-, eller, når R<20 >er en alkylgruppe, kan den toverdige rest også være en ortofenylengruppe, og
Alk er Ci_4-alkandiyl; eller
L er en rest med formelen:
der
E er en toverdig rest med formelen -CH2-CH2-CH2- som er substituert med to Ci_4~alkylgrupper, eller en ortofenylengruppe, eller en rest med formelen -CH2-N(R<21>), der -R<21> er hydrogen eller C^_4~alkyl; og
Alk er Ci_4-alkandiyl; eller
L er en rest med formelen:
der
R<23> og R2<4> er hydrogen;
R2<2> er hydrogen eller C1_4-alkyl, og
Alk er C^_5-alkandlyl; eller
L er en rest med formelen:
der
G er karbonyl, C^_4-alkyloksykarbonylmetylen, Ci_4-alkyl-karbonylmetylen, 5,5-dlmetyl-l,3-dioksan-2-yliden eller 1,3-dloksolan-2-yllden;
Alk er <C>^_4-alkandlyl;
m er 1, og
n er 0 eller 1.
Som benyttet i de foregående definisjoner er uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod; uttrykket "Cj_4-alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 4 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; uttrykket "C3_6-cykloalkyl" er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; uttrykket "C^^-alkandiyl" er ment å inkludere toverdige, rette eller forgrene alkandiyl-rester med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, heksandiyl og de forgrenede isomerer derav; og uttrykket "C3_£-alkendiyl" er ment å inkludere toverdige, rette eller forgrenede alkendiylrester med fra 3 til 6 karbonatomer.
N-oksydene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) der ett eller flere nitrogen-atomer er oksydert til det såkalte N-oksyd, spesielt de N-oksyder der piperidinnitrogenet er N-oksydert.
Syreaddisjonssaltene som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av baseformen med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyrer i form av saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; i tillegg organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrIkarboksyl-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksan-sulfamin-,. 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Uttrykket "syreaddisjonssalt" omfatter også hydratene og oppløsningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er I stand til å danne. Eksempler på slike former er hydrater, alkoholater og lignende. Solvatene er ment å være inkludert innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I) med minst to asymmetriske karbonatomer i strukturen, nemlig de som er lokalisert i 3-og 4-posisjon i piperidinkjernen, og som en konsekvens substituentene i nevnte 3- og 4-posisjon i piperidinkjernen, har enten en trans- eller en cis-konfigurasjon. (S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem. Int.", utg. Engl., 5, 385-511 (1966).
For å forenkle den strukturelle representasjon av forbindelsene med formel (I) og visse utgangsstoffer og mellomprodukter vil resten:
herefter representeres ved symbolet D.
Forbindelsene med formel (I) kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved:
a) N-alkylering av et piperidin med formelen:
med et mellomprodukt med formelen:
der
W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base og/eller jodsalt; eller
b) omsetning av et piperidin med formelen:
der
R og R<2> har den ovenfor angitte betydning, med en karboksylsyre med formelen:
der
R<3>, R<4>, R<5> og r<6> har den ovenfor angitte betydning,
eller et funksjonelt derivat derav, i et reaksjonsinert medium, eventuelt i nærvær av en reagens i stand til å danne amider; eller
c) omsetning av et piperidin med formelen H-Y<3->Alk-D (VIII) med et reagens med formelen T<2->C(0)-W (IX) der W er en
reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen der T<2->C(0)-Y<3->Alk-D (I-a-2) der T<2> betyr en rest med formelen:
der
R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R<18>, s og t har den ovenfor angitte betydning og Y<3> betyr 0, S eller NR<7>, der R<7> har den ovenfor angitte betydning; eller
d) å omsette en karboksylsyre med formelen T<4->C(0)-0H eller et funksjonelt derivat derav med et piperidin med formelen
H-Y<3->Alk-D (VIII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
T<4->C(0)-Y<3->Alk-D (I-a-5) der T<4-> angir en rest med formel R13- eller R14-, der R13 og R<14> har den ovenfor angitte betydning, og Y<3> er 0, S eller NR<7>, der R<7> har den ovenfor angitte betydning; eller
e) å omsette et anhydrid med formelen:
der
E har den ovenfor angitte betydning, med et amin med formelen: H2N-Alk-D (XVII)
I et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen:
der
E har den ovenfor angitte betydning, eller
f) å ringslutte et middel med formel R<22->C(0)-Alk-D (XVI,.,) i nærvær av kaliumcyanid og ammoniumkarbonat for derved å
fremstille et hydantoinderivat med formelen:
g) reduktivt å N—alkylere en forbindelse med formel H-D (II) med et keton eller et aldehyd L'=0 (XIX), der L<*>=0 er en
forbindelse med formel L-H der to geminalhydrogenatomer i C1_6-alkandiyl eller Cg_6-cykloalkandiyl er erstattet med =0, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel (I); eller
idet D betyr en rest med formelen:
der
R1, R2, R3, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning;
eventuelt omdanning av forbindelsene ined formel (I) som bærer en beskyttende dioksolanring til de tilsvarende oksoforbin-delser med formel (I) i henhold til kjente hydrolyseprosedyrer, eller
omdanning av forbindelsene med formel (I) med et alkylkarbonyloksygruppe til de tilsvarende forbindelser med formel (I) med en hydroksygruppe i henhold til kjente hydrolyseprosedyrer; og, hvis ønskelig,
omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med en egnet syre; eller omvendt,
omdanning av syreaddisjonssaltet til fri baseform med alkali; og/eller
fremstilling av stereokjemisk isomere former derav; og/eller fremstilling av N-oksydformer derav.
N—alkyleringsreaksjon under trinn a) en mellom (II) og (III) gjennomføres hensiktsmessig i et reaksjonsinert oppløsnings-middel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4—dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et polart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfor-triamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende eller en blandinger av slike oppløsningsmidler.
Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, —hydrok-syd, -alkoksyd eller -hydrid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller en organisk base, som for eksempel et amin som N,N-dimetyl-4-pyridinamin, N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl )-2-propanamin, 4-etylmorfolin og lignende kan "benyttes for å fange opp syre som settes fri 1 løpet av reaksjonen.
I enkelte tilfeller er tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Her og i de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra den benyttede reaksjonsblanding og hvis nødvendig, renses ytterligeré i henhold til generelt kjente metoder slik som for eksempel ekstrahering, destillasjon, krystallisering, triturering og kromatografi.
Det funksjonelle derivat i trinn b) kan dannes in situ eller hvis ønskelig isoleres og renses ytterligere før omsetning med aminet med formel (IV). Funksjonelle derivater kan fremstilles ved å følge kjente prosedyrer, for eksempel ved omsetning av karboksylsyren med formel (V) med tionylklorid, fosfortriklorid, polyfosforsyre, fosforylklorid og lignende, eller ved å omsette karboksyl syren med formel (V) med et acylhalogenid, for eksempel acetylklorid, etylkarbonokloridat og lignende. Videre kan mellomproduktene (IV) og (V) kobles i nærvær av et egnet reagens i stand til å danne amider, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, 2-klor-l-metylpyridInium-jodid og lignende.
Amideringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene i et egnet reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel som for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende, et aromatisk hydrokarbon som metylbenzen og lignende, en eter som 1,1'—oksy-bisetan, tetrahydrofuran og lignende eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som for eksempel N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Tilsetning av en egnet base kan være hensiktsmessig, spesielt et tertiært amin som N,N-dietyletanamin. Vann, alkohol eller syre som settes fri under reaksjonen kan fjernes fra reaksjonsblandingen i henhold til generelt kjente metoder som for eksempel azeotrop destillasjon, kompleksdannelse eller saltdannelse. I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å avkjøle reaksjonsblandingen. Videre kan det være hensiktsmessig å beskytte amino- eller hydroksygrupper i løpet av reaksjonen for derved å unngå uønskede sidereaksjoner. Egnede beskyttende grupper omfatter lett fjernbare grupper som C^_^-alkylkarbonyl, C^_^-alkyloksykarbonyl, aryl-C^^-alkyl og lignende grupper.
Omsetningen ifølge trinn c) mellom (VIII) og (IX) gjennom-føres hensiktsmessig i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel som et hydrogen i form av benzen, et keton som aceton, et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan, en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende. En egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat, natrlumhydrid eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange syre som settes fri i løpet av reaksjonen. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Den reduktive N-alkyleringsreaksjon ifølge trinn g) kan hensiktsmessig gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel i henhold til kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; alkanoler som metanol, etanol, 2-propanol; cykliske etre som 1,4-dioksan; halogenerte hydrokarboner som triklormetan; dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd; eller en blanding av slike. Uttrykket "kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer" betyr at reaksjonen gjennomføres under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator som for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre den uønskede ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen og lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppetransfor-mering. Eksempler på slike skal angis nedenfor.
Forbindelsene med formel (I) med en nitrosubstituent kan omdannes til det tilsvarende amin ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av utgangsnitroforbindelsen i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en egnet katalysator i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Egnede katalysatorer er for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel polare oppløsningsmidler som metanol, etanol og lignende.
Hydrogenatomene i foreliggende aminfunksjoner av forbindelser med formel (I) kan substitueres ved å følge kjente prosedyrer som for eksempel N-alkylering, N-acylering, reduktiv N-alkylering og lignende. 1) Alkylkarbonyl-, arylkarbonyl- og lignende grupper kan Innføres på nitrogenatomet ved omsetning av utgangsaminet med en egnet karboksylsyre eller et derivat som for eksempel et syrehalogenid, syreanhydrid eller lignende i et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid eller blandinger av slike; 2) Alkylgrupper kan innføres ved omsetning av utgangsaminet med et alkanal eller alkanon under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator som palladium-på-trekull, platina-på-trekull eller lignende i et egnet oppløsnings-middel som metanol, etanol og lignende. For å forhindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og i reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjorisblandingen, for eksempel tiofen og lignende.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende et substituert amin kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori nitrogen bærer et hydrogen ved å følge kjente metoder for fremstilling av NH-grupper. Når for eksempel nitrogenet er substituert med C^^-alkylkarbonyl, ved omsetning av utgangsmaterialet med en vandig sur eller basisk oppløsning, eventuelt i blanding med et organisk oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel I inneholdende en hydroksyfunksjon kan være O-alkylert eller O-acylert i henhold til kjente prosedyrer, for eksempel ved omrøring av den førstnevnte med et egnet acyleringsmiddel, for eksempel et syreanhydrid eller egnet alkyleringsmiddel, hvis ønskelig i nærvær av natriumhydrid.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende en arylmetoksy-substituent kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) inneholdende en hydroksyfunksjon ved å følge kjente katalytiske hydrogenolyseprosedyrer.
Forbindelser med formel (I) som har en beskyttende dioksolanring kan deacetaliseres for å gi de tilsvarende oksoforbin-delser. Deacetaliseringen kan gjennomføres ved å følge prosedyrer som er kjent i teknikken, for eksempel ved å omsette utgangsmaterialet i et surt vandig medium.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksydformer ved å følge kjente prosedyrer for omdanning av treverdig nitrogen til N-oksydformen. N-oksy-deringsreaksjonen kan generelt gjennomføres ved omsetning av utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksyd. Egnede uorganiske peroksyder omfatter for eksempel hydrogenperoksyd, et alkalimetall- eller jordalkali-metallperoksyd som natriumperoksyd, kaliumperoksyd, barium-peroksyd og lignende; egnede organiske peroksyder kan omfatte slike som for eksempel benzenkarboperoksyd eller et halogen-substituert derivat derav, for eksempel 3-klorbenzenkarbo-peroksyd og lignende; peroksoalkansyrer, for eksempel peroksoeddiksyre og lignende, alkylhydroperoksyder som t—butylhydroperoksyd og lignende. N-oksyderingen kan gjennom-føres i et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel vann, laverealkanoler som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende, hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende, ketoner som 2-propanon, 2-butanon og lignende, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan og lignende samt blandinger derav. For å øke reaksjonshastigheten kan det være hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen.
Noen av mellomproduktene og utgangsproduktene i de ovenfor nevnte fremstillingsveier er kjente forbindelser mens andre er nye. Disse kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av kjente eller tilsvarende kjente forbindelser. Noen prosedyrer for fremstilling av slike mellomprodukter skal beskrives nedenfor i en viss detalj.
Mellomprodukter med formel (II) kan avledes fra et egnet substituert piperidin med formel (XXIV) ved omsetning av det sistnevnte med et reagens med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav, fulgt av den amideringsprosedyre som er beskrevet for fremstilling av (I) ut fra (IV) og (V), og efterfølgende fjerning av den beskyttende gruppe P i det således oppnådde mellomprodukt (XXV) ved å følge kjente prosedyrer, for eksempel ved hydrolyse i surt eller alkalisk vandig medium eller ved katalytisk hydrogenering, avhengig av arten av P:
I reaksjonen mellom (XXIV) og (V) og 1 de følgende reaksjons-skjemaer betyr P en egnet beskyttende gruppe som lett kan fjernes ved hydrogenering eller hydrolysering. Foretrukne beskyttende grupper kan for eksempel være hydrogenolyserbare grupper som fenylmetyl og lignende samt hydrolyserbare grupper som C^^-alkyloksykarbonyl og lignende.
Mellomproduktene med formel (IV) kan avledes fra et egnet substituert piperidin med formel (XXVI) ved alkylering av det sistnevnte med en egnet reagens efter alkyleringsprosedyren som beskrevet for (I) ut fra (II) og (III) og, derefter, å fjerne den beskyttende gruppe P i de således oppnådde mellomprodukter ved å følge kjente prosedyrer som beskrevet ovenfor:
Mellomproduktene med formel (XXIV) kan lett omdannes til mellomprodukter med formel (XXVI), for eksempel ved innføring av en beskyttende gruppe P 1 på den eksocykliske aminfunksjon og selektivt å fjerne den beskyttende gruppe P<2> på den endocykliske aminfunksjon:
P<1> og P<2> betyr egnede beskyttende grupper som definert ovenfor og som lett innføres og fjernes. Egnede beskyttende grupper er for eksempel hydrogenolyserbare grupper som P<1->rester i form av fenylmetylgrupper og lignende, og hydrolyserbare grupper som P<2->rester som C1_6~alkyloksykarbonyl, C1_6~alkylkarbonyl og lignende.
Generelt kan piperidinene (VIII), (XXIV) og (XXVI) som benyttes som utgangsstoffer fremstilles ved å følge prosedyrer analogt med det som er beskrevet i "Drug Development Research", 8, 225-232 (1986) og i EP 0 076 530.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og enkelte mellomprodukter har minst to asymmetriske karbonatomer i strukturen.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dia-stereoisomerer kan separeres ved fysikalsk separering som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereo-mere salter med optisk aktive syrer og disses optisk aktiverte derivater.
Det er klart at cis- og trans-diastereoisomere racemater ytterligere kan oppløses i de optiske isomere cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av kjente metoder.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk Isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende en alkendel kan være tilstede i "E"- eller "Z"-form idet disse angivelser har den betydning som er beskrevet i "J. Org. Chem.", 35, 2849-2868 (1970).
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I), N-oksydformene, de farmasøytisk akséptable syreaddisjonssalter og eventuelle stereoisomere former derav, har fordelaktige gastrointestinale motilitetsstimulerende egenskaper. Spesielt viser de en akselerert gastrisk tømming. Denne siste egenskap blir klart påvist ved de resultater som oppnås i den "gastrisk tømming av flytende måltid hos rotter"-prøve som beskrives nedenfor.
Den stimulatoriske virkning på subjektforbindelsene når det gjelder motiliteten for det gastrointestinale system kan ytterligere påvises for eksempel ved "Ampiifieation of contrations induced by submaximal transmural stimulation of Guinea pig ileum"-prøven som beskrevet 1 "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 234. 775-783
(1985) samt i "Ampiifieation of contrations induced by supramaximal transmural stimulation of Guinea pig ileum"-prøven som begge beskrives nedenfor.
Tilsvarende forsøk viste at noen forbindelser med formel. (I), N-oksydformer, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereoisomere former antagoniserer den gastrointestinale relaksasjon som indusert ved diverse eksogene agonister.
I lys av de brukbare gastrointestinale motilitetsforbedrende egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til forskjellige former for administreringsformål.
I lys av evnen til å stimulere motiliteten for det gastrointestinale system og spesielt evnen til å akselerere gastrisk tømming, er forbindelsene som fremstilles ved oppfinnelsens fremgangsmåte brukbare for å normalisere eller å forbedre gastrisk og intestinal tømming i subjekter som lider av forstyrret motilitet, for eksempel redusert peristalsi, av oesofagus og/eller mave- og/eller tynn-og/eller tykktarm.
Fagmannen vil lett bestemme den effektive motor-stimulerende evne ut fra prøveresultatene som gis nedenfor.
Generelt tar man sikte på at en effektiv mengde er fra 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt og helst fra 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle mengder angitt på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
Til en omrørt og i isbad avkjølt oppløsning av 71,12 deler pyrrolidin i 210 deler petroleumeter ble det dråpevis satt 70,5 deler 4-klorbutanoylklorid ved en temperatur under 15°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert ved 266 Pa med kokepunkt 137°C, noe som ga 45 deler tilsvarende 51% l-($-klor-l-oksobutyl)pyrrolidin (mellomprodukt 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
og 8-(4-klor-l-oksobutyl)-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]decan med kokepunkt 120'C ved 5,32 Pa (mellomprodukt 24).
Eksempel 2
a) Til en omrørt oppløsning av 20 deler 2-metyl-4-(fenylmetyl)piperazin, 11,13 deler natriumkarbonat og 120 deler
2-propanon ble det dråpevis satt 16,28 deler 4-klor-2-metylbutanoylklorid. Efter ferdig tilsetning ble om-røringen fortsatt i 45 minutter. Det precipiterte produkt
ble filtrert av og tatt opp i dikl ormet an. Vann og natriumkarbonat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 40°C og man oppnådde 16,5 deler tilsvarende 45 ,556 l-(4-klor-2-metyl-l-oksobutyl)-2-metyl-4-(fenylmetyl)piperazin.monohydroklorid (mellomprodukt 25).
b) En blanding av 16 deler l-(4-klor-2-metyl-l-oksobutyl)-2-metyl-4-(fenylmetyl)piperazin.monohydroklorid, 200 deler
metanol og 7 deler 40 56-ig formaldehydoppløsning ble hydrogenert ved vanlig trykk og 60°C med 2 deler 10 56-ig palladlum-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakk-mettet metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 9 deler tilsvarende 72,656 l-(4-klor-2-metyl-1-oksobutyl)-2,4-dimetylpiperazin.monohydro-klorid (mellomprodukt 26).
Eksempel 3
a) En blanding av 24,2 deler 3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon, 16 deler N-metylmetanamin, 1 del tiofen-oppløsning i metanol og 520 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50"C med 3 deler 10 56-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 27,3 deler tilsvarende 10056 cis-3-metoksv-N.N-dimetyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamin (mellomprodukt 27). b) En blanding av cis-3-metoksy-N.N-dimetyl-l-(fenylmetyl1-4-piperidinamin ble hydrogenert ved vanlig trykk og
romtemperatur med 5 deler 10 56-ig palladium-på-trekull.
Ef ter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 17 deler tilsvarende 10096 cis-3-metoks.v-N.N-dimetvl-4-piperidinamin (mellomprodukt 28).
c) Til en omrørt og i is/bad-avkjølt blanding av 7,9 deler cls-3-metoks<y->N.N-dimetyl-4-piperidinamin. 7 deler N,N-dietyletanamin, 195 deler diklormetan ble det dråpevis
satt 6,16 deler 4-klorbutanoylklorid (temperatur <5"C).
Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 13,7 deler tilsvarende 10056 .cis-l-(4-klor-l-oksobutyl )-3-metoksy-N,N-dimetyl-4-piperidinamin (mellomprodukt 29).
Eksempel 4
a) Til en omrørt oppløsning av 7,5 deler 2-(metylamino)etanol i 75 deler triklormetan ble det satt 9,8 deler N,N-dietyl-etanamin under avkjøling i et isbad. En oppløsning av 13,4 deler 1-pyrrolidinkarbonylklorid i 52,5 deler triklormetan ble tilsatt dråpevis under eksoterm reaksjon idet temperaturen steg fra -10°C til ca. 0°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 6 timer ved romtemperatur. En ytterligere andel på 1,5 deler 2-(metylamino)-etanol ble tilsatt og omrøringen fortsatt over helgen ved romtemperatur. De separerte organiske sjikt ble vasket med en 5 56-ig saltsyreoppløsning og vann, tørket, filtrert og fordampet og ga 7 deler tilsvarende 40 ,156 N-(2-hydroksy-etyl)-N-metyl-l-pyrrolidinkarboksamid som en rest (mellomprodukt 30). b) Til en omrørt oppløsning av 4 deler N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-l-pyrrolidinkarboksamld i 22,5 deler metylbenzen ble det satt 2,9 deler tionylklorid. Efter tilsetning av noen dråper N,N-dimetylformamid ble blandingen oppvarmet langsomt til tilbakeløpstemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved denne temperatur ble blandingen avkjølt og det hele fordampet, hvorved man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 10096 N-(2-kloretyl )-N-metyl-l-pyrrolidinkarboksamid som en rest (mellomprodukt 31).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (2-kloretyl)-l-pyrrolidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 32).
Eksempel 5
Til en omrørt oppløsning av 25 deler 3-metyl-2,4-imidazoli-dindion i 198 deler N,N-dimetylformamid ble "det dråpevis satt 1,6 deler av 50 96-ig natriumhydriddispersjon under nitrogen (eksoterm reaksjon, avkjøling). Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur. 45,5 deler 1,2-dibrometan ble tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i en blanding av vann og diklormetan. De separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol , 95:5 på volumbasis. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 35,8 deler tilsvarende 73,696 3-(2-brometyl )-l-metyl-2,4-imidazolidindion som en rest (mellomprodukt 33).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-(3-klorpropyl)-2-imidazolidinon som en rest (mellomprodukt 34); l-(4-klorbutyl )-3-etyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (mellomprodukt 35); og l-(4-klorbutyl )-3-etyl-2-imidazolidinon som en rest (mellomprodukt 36).
Eksempel 6
a) En oppløsning av 109 deler bis(l,1-dimetyletyl)dikarbonat 1 375 deler triklormetan ble dråpevis satt til en
oppløsning av 40 deler 4-(metylamino)-l-butanol i 750 deler triklormetan (lett eksoterm reaksjon). Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten destillert ved 26,60 Pa, noe som ga 50 deler tilsvarende 57,256 (1,1-dimetyletyl )(4-hydroksybutyl)metylkarbamat (mellomprodukt 37).
b) En oppløsning av 50 deler (1,1-dimetyletyl)(4-hydroksy-butyl )metylkarbamat i 91 deler diklormetan ble dråpevis
satt til en blanding av 150 deler pyridiniumdikromat, 112 deler molekylsikter og 1300 deler diklormetan ved en temperatur på ca. ICC. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med 1,1'-oksybisetan og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet med metylbenzen, noe som ga 35 deler tilsvarende 7056 (1,1-dimetyletyl )metyl(4-oksobutyl )-karbamat som en rest (mellomprodukt 38).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (1,1-dimetyletyl)metyl(3-oksopropyl)karbamat som en rest (mellomprodukt 39); og
(1,1-dimetyletyl)metyl(2-oksoetyl)karbamat som en rest (mellomprodukt 40).
Eksempel 7
Gassformig karbondiklorid ble boblet i løpet av 3 timer gjennom en oppløsning av 83 deler 2-amino-3,4,5-trimetoksy-benzosyre i 63 deler konsentrert saltsyre og 525 deler vann idet temperaturen steg til 40°C. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og tørket i vakuum og man oppnådde 60,5 deler tilsvarende 7556 6,7,8-trimetoksy-2H-3,1-benzoksazin-2,4(lH)-dion med smeltepunkt 247,3°C (mellomprodukt 41).
Eksempel 8
a) En blanding av 43,9 deler l-(4-klor-l-oksobutyl)pyrrolidin, 55,1 deler cis-3-metoks<y->N-(fenylmetyl)-4-piperi-dinamin, 37,8 deler N,N-dietyletanamin og 900 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 70°C. En ytterligere andel på 4,4 deler l-(4-klor-l-oksobutyl)-pyrrolidin ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natten ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i en blanding av vann og natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 53,1 deler tilsvarende 59,056 c_is-l-[4-[3-metoksy-4-[(fenylmetyl )amino]-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]pyrrolidin som en rest (mellomprodukt 42). b) En blanding av 53 deler cis-1-[4-[3-metoksy-4-[(fenylmetyl )amino] -1-piperidinyl] -l-oksobutyl]pyrrolidin og 200
deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler 10 56-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 28,3 deler tilsvarende 71 ,456 cis-1-[4- ( 4 -am i no-3-me tok sy- 1-piperidinyl ) -1-oksobutyl] pyrrolidin som en rest (mellomprodukt 43).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: ci s-N- [2-( 4-amino-3-hydroksy-l-piperidinyl )etyl] -N-metyl-1-pyrrolidinkarboksamid som en rest (mellomprodukt 44); og ci s-1-[2-(4-amino-3-metoksy-l-piperidinyl)etyl]-3-etyl-2-imidazolidinon som en rest (mellomprodukt 45).
Eksempel 9
a) En blanding av 183,4 deler etyl-cis-3-metoksy-4-[(fenylmetyl )amino] -1-piperidinkarboksylat , 144 deler (klor-metyl)benzen, 85 deler natriumkarbonat og 720 deler metylbenzen ble omrørt i 10 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet vasket tre ganger med 400 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Petroleter ble tilsatt. Det hele ble avkjølt hvorefter produktet ble bragt til størkning. Det ble filtrert av og krystallisert fra petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum og man oppnådde 155 deler tilsvarende 6496 etyl - c 1 s-4-l"bis-( fenylmetyl )amino] -3-metoksy-l-piperidin-karboksylat med smeltepunkt 95,2°C (mellomprodukt 46). b) Til en omrørt blanding av 230 deler kaliumhydroksyd og 1600 deler 2-propanol ble det satt 155 deler etyl-cis-4-[bis (f enylmetyl )amino] -3-metoksy-l-piperidinkarboksylat.
Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vannet ble satt og blandingen ble fordampet til alle spor av 2-propanol var fjernet. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket to ganger med en natriumklorid-oppløsning i vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med en 5 96-ig natriumhydroksydoppløsning, tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 70 deler tilsvarende 5596 cis-3-metoks.v-N ,N-bis( f enylmetyl )-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 47).
c) Via en omrørt oppløsning av ,70 deler cis-3-metoksy-N.N-bis(fenylmetyl)-4-piperidinamin i 368 deler etanol og 460
deler vann ble det boblet gassformig oksiran i VA time ved romtemperatur. Det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av, vasket med etanol:vann i volumforholdet 50:50 og krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 40°C hvorved man oppnådde 50 deler (61,396) cis-4-[bis(fenylmetyl ) am i no] -3-metoksy-l-piperidinetanol (mellomprodukt 48).
d) Til en omrørt oppløsning av 5,32 deler c_is-4-[bis(fenylmetyl )amino]-3-metoksy-l-piperidinetanol og 96 deler
diklormetan ble det satt 3,63 deler fenylkarbonokloridat under avkjøling. Det hele ble omrørt i 35 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble bragt til størkning i 2,2'-oksybispropan. Filtratet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,4 deler tilsvarende 83,496 cis-[2-[4-[bis(fenylmetyl )amino]-3-me tok sy-l-p I per i di ny 1] etyl] f enylkarbonat. monohydroklorid (mellomprodukt 49). e) Til en omrørt oppløsning av 6,4 deler c_is-[2-[4-[bis-(fenylmetyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]fenyl-karbonyl.monohydroklorid i 105 deler 1,1'-oksybisetan ble det satt 200 deler ammoniakk. Efter 48 timer ble 1,1'-oksybisetansjiktet behandlet med en 5 96-ig natrium-hydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 50° C og man oppnådde 2,13 deler tilsvarende 38,256 cis-[2-[4- [bi s( f enylmetyl ) aml no] -3-metoksy-l-piperidinyletyl] - karbamat med smeltepunkt 162,2°C (mellomprodukt 50). f) En blanding av 16,3 deler cis-[2-[4-[bis(fenylmetyl)-amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]karbamat og 200 deler
metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2
deler 10 56-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 8,5 deler tilsvarende 95,496 cis-f2-(4-amlno-3-metoksy-l-piperidinyl)etyl]karbamat som en rest (mellomprodukt 51).
B. Fremstilling av sluttforblndelser
Eksempel 10
En blanding av 2,21 deler l-(2-kloretyl)-3-etyl-2-imidazoli-dinon, 3,13 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 1,58 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet i 48 timer ved 70"C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert to ganger diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,08 deler tilsvarende 67,896 cis-4-amino-5-klor-N-[1-[2-(3-etyl-2-okso-l-imidazolidinyl)etyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-métoksybenzamid med smeltepunkt 152,8°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 11
En blanding av 6,3 deler l-(3-klorpropyl)-3-etyl-2-imidazoli-dinon, 4,76 deler cis-4-amlno-5-klor-2-metoksv-N-(3-metoksv-4-pIperidinyl)benzamid, 2,3 deler natriumkarbonat,0,1 del kaliumjodld og 90 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over helgen ved 70°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan og vann. Det organiske sjikt ble fordampet, vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og noen dråper vann ved 0°C. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 40°C, noe som ga 2,83 deler tilsvarende 36,656 cis-4-amino-5-klor-N-[l-[3-(3-etyl-2-okso-1-imidazolidiny1)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl] -2-metoksybenzamid med smeltepunkt 112,9°C (forbindelse 12).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis.-4-amino-5-klor-N-[l-[4-(3-etyl-2-bkso-l-imidazolidinyl )-butyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 84,2°C (forbindelse 13); og
cis-4-amino-5-klor-N-[3-etoks<y->l-[2-(3-et<y>l-2-okso-l-imidazolidinyl)etyl]-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 161,8°C (forbindelse 14).
Eksempel 12
Til en omrørt oppløsning 3,00 deler l-(4-klor-l-oksobutyl)-pyrrolidin i 67,5 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 1,93 deler trans-4-amino-5-klor-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)-2-metoksybenzamid og 1,5 deler N,N-dietyletanamin og det hele ble omrørt i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i en natriumkarbonatoppløsning i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner "ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,1 deler tilsvarende 47 ,8S6 trans-4-amino-5-klor-N-[3-hydroksy-l-[4-okso-4-( 1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 174, 7"C (forbindelse 15).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-5-klor-N-[1-[2-(2,5-diokso-l-imidazolidinyl )-etyl] - 3-me toksy-4-pi per i dinyl] -2-metoksybenzamid. monohydrat med smeltepunkt 220,4"C (forbindelse 16); c_is-[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino] -3-metoksy-l-piperidinyl]etyl-l-pyrrolidinkarboksylat med smeltepunkt 170,6°C (forbindelse 17); trans.-4-amino-5-klor-2-metoksy<->N-[3-metoks<y>-l-[4-okso-4-( 1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid.monohydrat med smeltepunkt 101, 1°C (forbindelse 18); c_is.-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-[2-(3-metyl-2,5-diokso-l-imidazol i dinyl )etyl] -4-piper idinyl]benzamid .mono-hydrat med smeltepunkt 121,0°C (forbindelse 19); c_is.-4-amino-5-klor-2-metoksy-N- [3-metoksy-l-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksobutyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 175,9°C (forbindelse 20); c i s-4-amlno-5-klor-N-[3-hydroksy-1-[4-okso-4-(1-pyrrol i - dinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid som en rest (forbindelse 21); og c_is.-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-[2-(4-metyl-l-piperazinyl ) -2-oksoetyl] -4-piper idinyl]benzamid.hemihydrat med smeltepunkt 140,6°C (forbindelse 22).
Eksempel 13
En blanding av 2,54 deler 4-klor-N-metyl-N-fenylbutanamid, 3,14 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 2,45 deler N,N—dietyletanamin, 0,1 deler kaliumjodld og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 20 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og en liten mengde vann. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,05 deler tilsvarende 40.49» cls-4-1" (4-amlno-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino]T3-metoksy-N-metyl-N-fenyl-l-pipe-ridinbutanamld.monohydrat med smeltepunkt 97,4°C (forbindelse 23).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: c_is.-4-amino-5-klor-N-[3-etoksy-l-[2 - [metyl (1-pyrrolidinyl-karbonyl ) am i no] etyl] - 4-piperidinyl] -2-metoksybenzamid .hemihydrat med smeltepunkt 82,7°C (forbindelse 45).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-5-klor-N - [ 1- [4 - (heksahydro-4-metyl-1H-1,4-diazepin-l-yl )-4-oksobutyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid (forbindelse 46).
Eksempel 14
En blanding av 4,5 deler cls-4-amlno-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 2,12 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodld og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter ved bruk av en vannseparator. Derefter ble det tilsatt 3,92 deler l-(4-klor-1-oksobutyl)-2,6-dimetylpiperidin og omrøringen ble fortsatt først i 3 timer under tilbakeløp og derefter over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt. Produktet ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,25 deler tilsvarende 70,756 cis-4-amino-5-klor-N-[l-[4-(2,6-dimetyl-1-piperidinyl )-4-oksobutyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 202,1°C (forbindelse 47).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
ci_s-4-amino-5-klor-N-[3-metoksy-l-[4-okso-4-( 1-piperidinyl )-butyl]-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 148,6°C (forbindelse 59); cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-r3-metoksy-l-r3-okso-3-( 1-piperidinyl)propyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 194,7°C (forbindelse 60); c_is- 4 -am ino- 5-klor-2-metoksy-N-[ 3-metoksy-l -[3-me tyl-4-okso-4-(1-piperidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 181,2°C (forbindelse 61); cj^-4-am ino-5-kl or-2-metoksy-N- [3-metoksy-l - [5-okso-5-( 1-piperldinyl)pentyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 70,9°C (forbindelse 62); (E)- cls-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-f3-metoksy-l-[4-okso-4-(1-piperidinyl)-2-butenyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 162,8°C (forbindelse 63);
c_is.-4 -amino-5-klor -2-metoksy-N-[3-metoksy-l- [3-metyl-4-( 2-metyl-l-piperidinyl)-4-oksobutyl]-4-piper idinyl]benzamid.etandioat (1:1) .hemihydrat med smeltepunkt 182, 7°C (forbindelse 64);
cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(3-etyl-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid.monohydrat med smeltepunkt 103,4°C (forbindelse 65); og
cj_s-4-am ino-5-klor-N-[1-[4-(3-etyl-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-1-yl)butyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid .hemihydrat med smeltepunkt 103,4°C (forbindelse 66).
Eksempel 15
Til en omrørt oppløsning av 4,04 deler cis-1-f4-(4-amlno-3-metoksy-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]pyrrolidin i 225 deler triklormetan ble det satt en oppløsning av 4,15 deler 3-klor-5-etyl-6-hydroksy-2-metoksybenzoylklorid i triklormetan. Efter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble 1,9 deler N,N-dletyletanamin tilsatt og det hele omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket over natten med vann, mettet med ammoniakk og to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,2 deler tilsvarende 71,996 cls-3-klor-5-etvl-6-hydroksy-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl )-butyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 90,8°C (forbindelse 67).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: c_is. -3-brom-2-hydroksy-6-metoksy-N- [3-metoksy-l- [4-okso-4- (1-pyrrolidinyl )butyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 134,5°C (forbindelse 68); c_is_-3-brom-5-klor-2-hydroksy-6-metoksy-N- [3-metoksy-l-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 127,7°C (forbindelse 69); cis-2,5-diklor-N-[3-metoksy-l-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl )-butyl]-4-piperidinyl]benzamid.hemihydrat med smeltepunkt 156,2°C (forbindelse 70); ci s-5- (1,1-dimetyletyl)-2-hydroksy-N-[3-metoksy-l-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 100,0°C (forbindelse 71); og cis-N- [3-metoksy-l -[4-okso-4-( 1-pyrrolidinyl)butyl] - 4-piperidinyl]-3-(trifluormetyl)benzamid.etandioat (1:1) med smeltepunkt 183,6°C (forbindelse 72).
Eksempel 16
Til en omrørt og til under 5°C avkjølt suspensjon av 4,84 deler 4-amino-5-klor-2-metoksybenzosyre i 90 deler triklormetan ble det først dråpevis satt 2,34 deler N,N-dietyl-etanamin og derefter 2,56 deler etylkarbonokloridat ved under 5°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 45 minutter i et isbad. Oppløsningen ble satt til en oppløsning 4,35 deler cis-[2-(4-amino-3-metoksy-l-piperidinyl )etyl]-karbamat i 60 deler triklormetan ved en temperatur under 5°C. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av og satt til side og filtratet ble vasket med en natriumkarbonatoppløsning i vann. Fra det organiske sjikt ble det precipiterte produkt filtrert av og sammen med produktet som ble satt til side som ovenfor, krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 40° C hvorved man oppnådde 3,67 deler tilsvarende 43,856 c_is-[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino] -3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]karbamat.monohydrat med smeltepunkt 166,8°C (forbindelse 73).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: c_is.-4-am ino-2-metoksy-N- [3-metoksy-l -[4-okso-4-( 1-pyr roi i - dinyl) bu tyl]- 4-piperidinyl]- 5-[(me ty lami no )sulf onyl]benzamid.monohydrat med smeltepunkt 217, 2°C (forbindelse 74); cls-5-klor-2-metoksy-N-r3-metoksy-l-f4-okso-4-(1-pyrroli-dinyl )butyl]-4-piperidinyl]-4-(metylamino)benzamid med smeltepunkt 170,4°C (forbindelse 75); cls-4-amino-2-etoksy-N-f3-metoksy-l-f4-okso-4-(1-pyrroli-dinyl )butyl]-4-piperidinyl]-5-nitrobenzamid med smeltepunkt 170, <T>C (forbindelse 76); c i s-N- [2-[4-[( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-hy dr ok sy-1-piperidinyl]etyl]-N-metyl-l-pyrrolidinkarboksamid (forbindelse 77); og cis.-4-amino-N-[l-[2-(3-etyl-2-okso-l-imidazolidinyl )etyl]-3-metoksy-4-piperIdinyl] -2-me tok sy-5- [ (metylamino )sulfonyl] - benzamid med smeltepunkt 224,4°C (forbindelse 78).
Eksempel 17
Til en omrørt oppløsning a 2,69 deler cis-1-f4-(4-amino-3-metoksy-l-piperidinyl)-l-oksobutyl]pyrrolidin i 45 deler metylbenzen og 72 deler N,N-dimetylformamid ble det suspendert 2,79 deler 6,7,8-trimetoksy-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol. Det hele ble omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol. Det hele ble fordampet til tørr tilstand og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,48 deler tilsvarende 72,896 cis-2-amlno-3.4.5-trimetoksy-N-[3-metoksy-l-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid.dihydroklorid.monohydrat med smeltepunkt 176,5°C (forbindelse 79).
Eksempel 18
Til en omrørt og til 5°C avkjølt oppløsning av 3,99 deler cis.-4-amino-N-[l-(2-aminoetyl)-3-metoksy-4-piperidinyl]-5-klor-2-metoksybenzamid i 90 deler triklormetan ble det satt 1,32 deler N,N-dietyletanamin. Derefter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,18 deler dimetylkarbaminklorid 1 60 deler triklormetan ved en temperatur under 5°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i en time under avkjøling i et isbad og derefter i 40 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann, natriumkarbonatoppløsning i vann og vann, derefter tørket, filtrert og fordampet. Filtratet ble filtrert av og omkrystallisert fra acetonitril og man oppnådde 3,12 deler tilsvarende 7396 c_is-4-amino-5-klor-N- [1- [2-[ (dimetylamino )-karbonyl am ino] etyl ] -3-metoksy-4-piperidinyl] -2-metoksybenzamid med smeltepunkt 206,5'C (forbindelse 80).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-cjLs.-[2 - [4-[ (4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]karbamat med smeltepunkt 164,7°C (forbindelse 81); cis-4-amino-5-klor-N-[1-[2-[(dibutylamino )karbonylamino]-etyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 139,5°C (forbindelse 82); c i s-a -[[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy- l-piperidinyl]etyl]aminokarbonyl]benzenmetanolacetat (ester) med smeltepunkt 100,3°C (forbindelse 83); c i s-N- [2-[4-[( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-me tok sy-l-p i per i dinyl] etyl] -4-metyl -1-piperazinkarboksamid med smeltepunkt 220,5°C (forbindelse 84); cls-N- [2-[4-[( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-1-piperidinyl] et yl] -N,4-dimetyl-l-piperazinkarboks-amid med smeltepunkt 135,1"C (forbindelse 85); og cl s-N-[4 - [ 4 - [ ( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidiny1]butyl]-N-metyl-1-pyrrolldinkarboks-amid.monohydrat med smeltepunkt 106,7"C (forbindelse 86).
Eksempel 19
Til en omrørt suspensjon av 2,99 deler cx-(hydroksymetyl)-benzen-eddiksyre i 60 deler triklormetan ble det dråpevis satt først 1,82 deler N,N-dietyletanamin og derefter 1,95 deler etylkarbonokloridat ved en temperatur under 5°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 45 minutter ved denne lave temperatur. Den således oppnådde oppløsning ble satt dråpevis til en oppløsning av 5,35 deler cis-4-amino-N-[l-(2-aminoetyl)-3-metoksy-4-piperidinyl]-5-klor-2-metoksybenzamid i 45 deler triklormetan, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Det organiske sjikt ble vasket med en natriumkarbonatoppløsning i vann og med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og noen dråper vann. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 30"C og man oppnådde 0,76 deler tilsvarende 10,0$ .cis-N-[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl-a-(hydroksymetyl)benzenacetamid med smeltepunkt 114,0°C (forbindelse 87).
Eksempel 20
En blanding av 1,85 deler 1,3-isobenzofurandion, 4,4 deler cjis.-4-amIno-N-[l-(3-aminopropyl )-3-metoksy-4-piper i dinyl] -5-klor-2-metoksybenzamid og 45 deler metylbenzen ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp ved bruk av . en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble vasket med en mettet oppløsning av natriumkarbonat og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 42,4# cis-4-amino-5-klor-N-[l-[3-( 1 , 3-dihydro-l , 3-diokso-2H-isoindol-2-yl )propyl] -3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 208, 2' C (forbindelse 88).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: ci s-4-amino-5-klor-N- fl - \ 2- (1 , 3-dihydro-l , 3-diokso-2H-i soindol -2-yl )etyl] -3-metoksy-4-piperidinyl] -2-metoksybenzamid. hemihydrat med smeltepunkt 113,2' C (forbindelse 89).
Eksempel 21
Til en omrørt suspensjon av 3,97 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-(4-oksopentyl)-4-piperidinyl]benzamid i 19,2 deler etanol ble det først satt en oppløsning av 0,72 deler kaliumcyanid i 12 deler vann og derefter 2,88 deler ammoniumkarbonat. Det hele ble omrørt over natten ved ca. 55°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Etanol ble fordampet hvorefter det ble dannet et precipitat. Dette ble filtrert av, vasket med vann og kokt to ganger i acetonitril. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, noe som ga 1,25 deler tilsvarende 26,793 els-4 -am ino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-[3-(4-metyl-2,5-diokso-4-imidazolidinyl)propyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 135,8°C (forbindelse 90).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: ci_s-4-amino-5-klor-N-[l-[3-(2,5-diokso-4-imidazolidinyl)-propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 150,1"C (forbindelse 91).
Eksempel 22
En blanding av 10 deler 3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5.5]-undecan-9-on, 9,42 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 1 del av en 4 96-ig tiofen-oppløsning i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 96-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde 9,33 deler tilsvarende 62,696 cis-4-amino-5-klor-N-[l-(3,3-dimetyl-l ,5-dioksaspiro[5. 5]undec-9-yl)-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 187,5"C (forbindelse 92).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-5-klor-N-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-metyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 187,5"C (forbindelse 92).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-5-klor-N-[l-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-metyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 189,4"C (forbindelse 93); etyl-jtrans-4- [4- [ ( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino] -3-metoksy-l-piperidinyl]cykloheksankarboksylat med smeltepunkt 153,0°C (forbindelse 94); etyl-cis-4-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]cykloheksankarboksylat med smeltepunkt 165,9°C (forbindelse 95);
(± )-[l-(c_isJ , 3a , 4a]-N-[l-(4-acetylcykloheksyl )-3-metoksy-4-piperidinyl]-4-amino-5-klor-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 205,2°C (forbindelse 96);
(± )-[!( trans),3a,4a]-N-[l-(4-acetylcykloheksyl)-3-metoksy-4-
piperidinyl]-4-amino-5-klor-2-metoksybenzamid med., smeltepunkt 198,0°C (forbindelse 97);
(1,1-dimetyletyl)- els-[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksy-benzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]metylkarbamat som en rest (forbindelse 98);
(1 ,1-dimetyletyl ) - c^s.- [3- [ 4- [ ( 4-am i no-5-kl or-2-me tok sy-benzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]metylkarbamat med smeltepunkt 143,3°C (forbindelse 99); og
(1 ,1-dimetyletyl)- cis-[4-[4-[(4-amino-5-k1or-2-metoksy-benzoyl )amino] -3-metoksy-l-piperidinyl]butyl]metylkarbamat som en rest (forbindelse 100).
Eksempel 23
En blanding av 2,8 deler cis-a-[[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]amino-karbonyl]-benzenmetanolacetat(ester), 1,1 deler konsentrert saltsyre og 28 deler metanol ble omrørt i 20 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Oppløsningen ble behandlet med ammoniakk. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 50°C og man oppnådde 0,67 deler tilsvarende 25,796 cis-N-[2-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinyl]etyl]-a-hydroksybenzenacetamid med smeltepunkt 227,6"C (forbindelse 101).
Eksempel 24
Til en omrørt oppløsning av 2 deler cis-4-amino-5-klor-N-f3-hydroksy-l-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid i 31,5 deler tetrahydrofuran ble det satt 0,7 deler N,N-dietyletanamin. Det hele ble avkjølt i et isbad og en oppløsning av 0,72 deler fenylkarbonokloridat i 13,5 deler tetrahydrofuran ble satt dråpevis til den således oppnådde oppløsning (lett eksoterm reaksjon). Efter ferdig tilsetning ble det hele tilsatt karbonokloridat i 9 deler tetrahydrofuran. Efter omrøring i 30 minutter i et isbad ble en oppløsning av 0,07 deler fenylkarbonokloridat i 9 deler tetrahydrofuran tilsatt. Det hele ble omrørt ytterligere i 30 minutter i et isbad og reaks jonsb land i ngen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det hele ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Efter avkjøling til CC ble produktet filtrert av og tørket under vakuum ved 50°C og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 50,596 cis-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksy-benzoyl )amino] -l-[4-okso-4-(l-pyrrolidinyl )butyl]-3-piperidinyl]fenylkarbonat (forbindelse 102).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: els-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-[2-(3-etyl-2-okso-l-imidazolidinyl)etyl]-3-piperidinyl]fenylkarbonat (forbindelse 103); og els- [4- [ (4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-[2-[metyl-(1-pyrrolidinylkarbonyl)amino]ety1]-3-piper idiny1]fenyl-karbonat (forbindelse 104).
Eksempel 25
Til en omrørt og is/bad-avkjølt oppløsning av 3 deler ci_s-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-[2-(3-etyl-2-okso-l-imidazolidinyl )etyl]-3-piperidinyl]fenylkarbonat i 135 deler tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 6,4 deler pyrrolidin i 27 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig omsetning ble omrøringen omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i 2,2'-oksybispropan og noen dråper acetonitril. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril ved 0°C. Dette ble filtrert av igjen og tørket under vakuum ved 50° C, noe som ga 1,95 deler tilsvarende 6696 c_is-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )-am ino] -1- [2-(3-etyl-2-okso-l-imidazolidinyl )etyl] -3-piperidinyl]-pyrrolidinkarboksylat med smeltepunkt 214,5"C (forbindelse 105).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis- [4- [ (4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-[4-okso-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-3-piperidinyl]dimetylkarbamat med smeltepunkt 214,0°C (forbindelse 106); cis-[4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-[2-(3-etyl-2-okso-l-imidazol i dinyl )etyl] -3-piperidinol]dimetylkarbamat med smeltepunkt 111,7°C (forbindelse 107); og cls- [4- F ( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-l-[2-(metyl-(1-pyrrolidinylkarbonyl )amino]etyl] -3-piperidinyl]dimetyl-karbonat.monohydrat med smeltepunkt 170,1°C (forbindelse 108).
Eksempel 26
En blanding av 2,1 deler c_is-4-amino-5-klor-N-[l-[4-(l ,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl )-4-oksobutyl] -3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid, 0,74 deler svovelsyre og 40 deler vann ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med natriumkarbonat under avkjøling. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60° C og man oppnådde 1 del tilsvarende 51,956 cis-4-amino-5-kl or-2-me t oksy-N- [ 3-metoksy-l-[4-okso-4-( 4-okso-l-piperidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 156,9°C (forbindelse 109).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: c_is.-4-am ino-5-kl or-2-metoksy-N- [3-metoksy-l- (4-oksocyklo-heksyl)-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 209,5°C (forbindelse 110); cls-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-(4-oksocyklo-heksyl)metyl]-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 211,6°C (forbindelse 111); og ci s-N- [ 1 - [4-(4-acetyl-1-piperidinyl)-4-oksobutyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-4-amino-5-klor-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 208,5°C (forbindelse 112).
Eksempel 27
Til en omrørt og i isbad-avkjølt oppløsning av 3,30 deler ci s-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-[4-okso-4-( 1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid i 225 deler triklormetan ble det satt 1,55 deler 3-klorbenzenkarbo-perbenzosyre. Temperaturen ble tillatt å stige til romtemperatur og det hele ble omrørt over natten. Blandingen ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble tatt opp i acetonitril og det hele ble fordampet igjen. Det krystalli-serte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,45 deler tilsvarende 69,656 cls-4-amino-5-klor-2-metoks<y->N-f3-metoksy-1- [4-okso-4- (1-pyr roi i dinyl) butyl] -4-piperidinyl] - benzamid, N-oksyd; med smeltepunkt 140,0°C (forbindelse 113).
Eksempel 28
Til en omrørt oppløsning av 4 deler cls-4-amino-5-klor-2-metoksy-N- [3-metoksy-l- [4-okso-4-( 1-pyrrolidinyl )butyl]-4-piperidinyl]benzamid i 20 deler eddiksyre ble det satt 0,89 deler eddiksyreanhydrid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det hele behandlet med ammoniumhydroksyd under omrøring. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble bragt til størkning i en blanding av 2,2'-oksybispropan og noen dråper acetonitril. Det faste produkt ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril. Efter avkjøling til 0°C ble produktet filtrert
av og tørket under vakuum ved 40°C og man oppnådde 1,9 deler tilsvarende 42,896 c i s-4-( acetyl amino )-5-klor-2-metoksy-N-f3-metoksy-1- [4 -okso-4 - (1-pyr roi i dinyl ) butyl] -4-piperidinyl] - benzamid.hemihydrat med smeltepunkt 149,7°C (forbindelse 114).
C. Farmakologiske eksempler
De brukbare gastrointestinale motilitetsstimulerende egenskaper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen samt forbindelsenes evne til å akselerere den gastriske tømming kan vises på følgende måte.
Eksempel 29: Forsterkning av kontraksjoner indusert ved submakslmal transmural stimulering av marsvln-ileum
Ikke-terminale ileumsegmenter fra marsvin ble vertikalt suspendert med en forbelastning på 1 g i et 100 ml tyrodebad (37,5' C) og gassbehandlet med en blanding av 9556 0£ og 556 CO2' Kontraksjonene ble målt isometrisk. Transmural eksi-tasjon ble lagt på over hele lengden av ileumstrimmelen ved hjelp av to platinaelektroder med diameter 0,5 mm, idet anoden ble ført gjennom ileumslumen og katoden ble dyppet i badoppløsningen. Vevet ble eksitert med enkel rektangulær stimuli på 1 millisekunds varighet og submakslmal intensitet ved en frekvens på 6 pr. minutt, idet nevnte stimuli var kjent å frigjøre acetylcholin fra intramurale nerveender.
Efter en stabl liseringsperiode på 30 minutter ble en enkeltdose av prøveforbindelsen tilsatt til badoppløsningen og virkningen fulgt i ytterligere 30 minutter. Medikament-effektene ble uttrykt som prosentandeler initial kontrakt!-Iltet før. medikamentadministrering. Tabell 1 viser den laveste effektive konsentrasjon av prøveforbindelsen hvorved en 20 56-ig økning ble bemerket i løpet av initialkontraktiliteten før medikamentadministrering.
Referanse: "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 224, 775-783 (1985).
Eksempel 30: Forsterkning av kontraksjoner Indusert av supramakslmal transmural stimulering av marsvin-ileum
Ikke-terminale ileumsegmenter av marsvin ble vertikalt suspendert med en forbelastning på 1 g i et 100 ml tyrodebad av 37,5°C og gassbehandlet med en blanding av 9556 0Z og 556 CO2. Kontraksjonene ble målt isometrisk. Transmural eksi-tasjon ble lagt på over hele lengden av ileumstrimmelen ved hjelp av to platinaelektroder med diameter 0,5 mm diameter, idet anoden ble ført gjennom ileumslumen og katoden dyppet i badoppløsningen. Vevet ble eksitert med enkel rektangulær stimuli på 1 millisekunds varighet og supramaksimal intensitet (maksimal intensitet + 20 mÅ) ved en frekvens på 6 pr. minutt. Efter en stabiliseringsperlode på 30 minutter ble en enkeltdose av prøveforbindelsen administrert til badoppløs-ningen, noe som resulterte i en sluttkonsentrasjon på 0,01 mg/l. 5 minutter senere ble en ytterligere dose satt til en total sluttkonsentrasjon på 0,16 mg/l. Medikamentvirkningene ble uttrykt som prosentandeler av den opprinnelige kontrakti-litetsverdi før medikamentadministrering. Tabell 2 viser prosentandelen økning i forhold til initialkontraktiliteten ved en konsentrasjon på 0,01 mg/l og 0,16 mg/ml.
Eksempel 31: Gastrisk tømming av flytende måltider i rotter
Gastrisk tømming ble målt i rotter i henhold til en modifi-sert versjon av den metode som opprinnelig ble antydet av Reynell og Spray, "J. Physiol.", 131: 452-456, 1956. Rottene ble holdt borte fra næring i 24 timer og isolert i individuelle bur. Vann ble avskåret ved begynnelsen av forsøkene. Prøvemåltidet som bestod av en varm suspensjon av 200 mg fenol-rødt i 40 ml destillert vann ble gitt ved oral intubering i en mengde av 0,4 ml/rotte, en halv time efter subkutan administrering av 0,16, 0,63, 2,5, 10 eller 40 mg/kg av en forbindelse med formel (I) eller saltoppløsning. Maven ble så eksponert ved laparotomi, hurtig ligert ved pylorus og kardia og fjernet. Maven ble skåret opp og innholdet ble ekstrahert med 100 ml 0,1N natriumhydroksyd. Fenol-rødt-innholdet i denne ekstrakt ble analysert kolorimetrisk ved 558 nm i et spektrofotometer. En middelverdi på 1,41 ekstinksjonsenheter ble oppnådd i saltoppløsning-behandlede dyr. Tabell 3 viser de midlere ekstinksjonsenheter efter prøve-injeksjonene på 0,16, 0,63, 2,5, 10 eller 40 mg/kg prøve-forbindelse.
SflTnmenl lgnlngsdata
Gastrisk tømming av et flytende måltid 1 rotter.
Fremgangsmåten som benyttes er beskrevet i eksempel 31. Tabell 1 viser de individuelle resultater i ekstinksjonsenheter efter subkutan administrering av 0,16, 0,63, 2,5, 10,0 henholdsvis 40,0 mg/kg av en prøveforbindelse.
I tabell la angis et antall relevante forbindelser ifølge oppfinnelsen (se eksempel 31) og i tabell lb angis struk-turelt beslektede forbindelser fra EP-publ. 76.530.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge den kjente teknikk som beskrevet i EP 76. 530.
Konklusjon:
Tabell la viser klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en øket gastrisk tømming over et bredt doseringsområde, således er det gastriske innhold av fenolrødt under 0,65 efter administrering av 0,63 mg/kg opp til 10 mg/kg.
Tabell lb viser at potensen for kjente forbindelser med henblikk på å øke den gastriske tømming er betydelig lavere og, noe som er ennu viktigere, virkningen er kun signifikant for et meget begrenset doseringsområde.
Det er det sistnevnte aspekt som gjør forbindelsene ifølge den kjente teknikk mindre egnet som medikamenter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan som antydet ovenfor benyttes som aktiv bestand i farmasøytiske preparater som fremstilles på vanlig måte ved hjelp av drøye-, fortynnings-eller bærermaterialer i egnede doser slik enhver fagmann har innsikt i.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
    N-oksydformer, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk Isomere former derav, der
    R<1> er C^-alkyl;
    R<2> er hydrogen;
    R3, R<4> og r<5> hver uavhengig er hydrogen, halogen, ci_4~ alkyloksy, C1_4-alkylkarbonylamino, C1_4-alkylamino eller amino; R** er hydrogen, halogen, C^_4~alkyloksy eller amino; eller L er en rest med formelen:
    der
    R<8> og R<9> hver uavhengig er hydrogen, C^.^-alkyl eller C]_4~ alkyloksy; forutsatt at R<8> og R<9> er forskjellig fra hydrogen når Y<1> er NH,
    Y<1> er et oksygenatom eller en NH-gruppe; og Alk er Ci_4~alkandlyl; eller L er en rest med formelen: derR10 er C1_4-alkyl;R11 er fenyl eller <C>i_4-alkyloksy; og Alk er Ci_4-alkandiyl; eller L er en rest med formelen:
    der
    R<12> er C^-alkyi;
    Y<1> er NR<7> hvor R<7> er hydrogen eller C^_4-alkyl; og Alk er Ci_fc-alkandiyl; eller
    L er en rest med formelen.
    der
    R13 er <C>1_4-alkyl, Cs.^-cykloalkyl eller tri(Ci_4~alkyloksy)-fenyl; og
    Alk er C1_4-alkandiyl; eller
    L er en rest med formelen: der R<14> er fenyl-Cj_4-alkyl der alkyldelen er substituert med hydroksy eller C^_4-alkylkarbonyloksy; Y<1> er NR<7> der R<7> er hydrogen eller C^_4~alkyl; og Alk er C-^.fc-alkandiyl; eller L er en rest med formelen:
    der
    R15 og R<1>^ hver uavhengig er hydrogen, C^_4-alkyl, C^_4-alkoksy, hydroksy, di(C^_4-alkyl)amino, hydroksy-Ci_4-alkyl, C^_4-alkylkarbonyl, C^_4-alkyloksykarbonyl, karbamoyl, eller 2-(C1_4-alkyl)-l,3-dioksolan-2-yl, eller r<!5> og R<l6> kombinert med karbonatomet mellom dem kan danne en karbonyl- eller en 1,3-dioksolan-2-ylidenrest;
    s er 1, 2 eller 3;
    Y er en kjemisk binding, oksygen eller en gruppe med formelen -NR<7-> der R<7> er hydrogen eller Ci_4-alkyl; og Alk er C^fc-alkandiyl eller C2_6-alkendiyl; eller L er en rest med formelen:
    der
    A er oksygen eller -NR19 der R<19> er C^.^-alkyl, fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl,
    R1<7> og R<18> hver uavhengig er hydrogen eller Ci_4-alkyl, eller, når A er -NR<19> kan R<17> og R1<8> sammen danne en sammensmeltet benzenrest;
    Y er en kjemisk binding eller -NR<7-> der R<7> er hydrogen eller C1_4-alkyl; og
    t = 1; og
    Alk er C^.g-alkandiyl; eller
    L er en rest med formelen: der r20 er hydrogen eller Ci_4~<a>lkyl; B er en toverdig rest med formelen -CEtø-CB^-t eller, når R<20>er en alkylgruppe, kan den toverdige rest også være en ortofenylengruppe, og Alk er Ci_4-alkandiyl; eller L er en rest med formelen:
    der . E er en toverdig rest med formelen -CH2-CH2-CH2- som er substituert med to C^_4-alkylgrupper, eller en ortofenylengruppe, eller en rest med formelen -CH2-N(R<21>), der -R21 er hydrogen eller C^_4-alkyl; og
    Alk er C^_4-alkandiyl; eller
    L er en rest med formelen: der R<23> og R2<4> er hydrogen;R<22> er hydrogen eller C^_4~alkyl, og Alk er Cj^-alkandiyl; eller L er en rest med formelen:
    der
    G er karbonyl, Ci_4-alkyloksykarbonylmetylen, Ci_4-alkyl-karbonylmetylen, 5,5-dimetyl-l,3-dioksan-2-yliden eller 1,3-dioksolan-2-yliden;
    Alk er Ci_4-alkandiyl;
    m er 1, og
    n er 0 eller 1;
    karakterisert veda) N-alkylering av et piperidin med formelen:
    med et mellomprodukt med formelen:
    der
    W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base og/eller jodsalt; eller b) omsetning av et piperidin med formelen:
    der R<*> og R<2> har den ovenfor angitte betydning, med en karboksylsyre med formelen:
    der
    R3, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning,
    eller et funksjonelt derivat derav, i et reaksjonsinert medium, eventuelt i nærvær av en reagens i stand til å danne amider; eller c) omsetning av et piperidin med formelen H-Y<3->Alk-D (VIII) med et reagens med formelen T<2->C(0)-W (IX) der W er en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen der T<2->C(0)-Y<3->Alk-D (I-a-2) der T<2> betyr en rest med formelen:
    der
    R8, R9, R12, R13, R14, Rl5, R*6, R17, R18, s og t har den ovenfor angitte betydning og Y<3> betyr 0, S eller NR<7>, der R<7> har den ovenfor angitte betydning; eller d) å omsette en karboksylsyre med formelen T<4->C(0)-0H eller et funksjonelt derivat derav med et piperidin med formelen H-Y<3->Alk-D (VIII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen T<4->C(0)-Y<3->Alk-D (I-a-5) der T<4-> angir en rest med formel R<*3-> eller R<*4->, der R13 og R<14> har den ovenfor angitte betydning, og Y<3> er 0, S eller NR<7>, der R<7> har den ovenfor angitte betydning; eller e) å omsette et anhydrid med formelen:
    der
    E har den ovenfor angitte betydning, med et amin med formelen:
    i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen: der
    E har den ovenfor angitte betydning, eller f) å ringslutte et middel med formel R<22->C(0)-Alk-D (XVIII) i nærvær av kaliumcyanid og ammoniumkarbonat for derved å fremstille et hydantoinderivat med formelen: g) reduktivt å N-alkylere en forbindelse med formel H-D (II) med et keton eller et aldehyd L'=0 (XIX), der L'=0 er en forbindelse med formel L-H der to geminalhydrogenatomer i C1_^-alkandiyl eller Cg_^-cykloalkandIyl er erstattet med =0, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å
    fremstille en forbindelse med formel (I); eller idet D betyr en rest med formelen:
    der
    R1, R2, R3, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning; eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) som bærer en beskyttende dioksolanring til de tilsvarende oksoforbin-delser med formel (I) i henhold til kjente hydrolyseprosedyrer, eller
    omdanning av forbindelsene med formel (I) med et C1-6-alkylkarbonyloksygruppe til de tilsvarende forbindelser med formel (I) med en hydroksygruppe i henhold til kjente hydrolyseprosedyrer; og, hvis ønskelig,
    omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med en egnet syre; eller omvendt,
    omdanning av syreaddisjonssaltet til fri baseform med alkali; og/eller
    fremstilling av stereokjemisk isomere former derav; og/eller fremstilling av N-oksydformer derav.
NO884208A 1987-09-25 1988-09-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-(1-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider NO172580C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10111587A 1987-09-25 1987-09-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884208D0 NO884208D0 (no) 1988-09-22
NO884208L NO884208L (no) 1989-03-28
NO172580B true NO172580B (no) 1993-05-03
NO172580C NO172580C (no) 1993-08-11

Family

ID=22283104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884208A NO172580C (no) 1987-09-25 1988-09-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-(1-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0309043B1 (no)
JP (1) JP2830936B2 (no)
KR (1) KR0124054B1 (no)
CN (2) CN1021652C (no)
AT (1) ATE113936T1 (no)
AU (1) AU610241B2 (no)
BG (1) BG60560B1 (no)
CA (1) CA1317940C (no)
DE (1) DE3852085T2 (no)
DK (1) DK529888A (no)
ES (1) ES2066781T3 (no)
FI (1) FI94129C (no)
GR (1) GR3014972T3 (no)
HU (1) HU203724B (no)
IE (1) IE64980B1 (no)
IL (1) IL87847A0 (no)
MA (1) MA21381A1 (no)
NO (1) NO172580C (no)
NZ (1) NZ226125A (no)
PH (1) PH25504A (no)
PT (1) PT88577B (no)
SU (1) SU1625331A3 (no)
TN (1) TNSN88096A1 (no)
ZA (1) ZA887157B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
TW294595B (no) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
WO1996010027A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
KR100388255B1 (ko) * 1994-09-27 2003-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1076173C (zh) * 1998-05-29 2001-12-19 孙国文 香身茶剂
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
AU7532601A (en) * 2000-06-07 2001-12-17 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
AU2006284601B2 (en) 2005-08-31 2012-12-20 Renexxion, Llc Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
AU2010232727A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2012028614A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 5-ht2b receptor antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
ES2066781T3 (es) 1995-03-16
JPH01128968A (ja) 1989-05-22
CN1067889A (zh) 1993-01-13
NO884208L (no) 1989-03-28
ATE113936T1 (de) 1994-11-15
CA1317940C (en) 1993-05-18
TNSN88096A1 (fr) 1990-07-10
IE64980B1 (en) 1995-09-20
EP0309043A3 (en) 1990-08-08
DK529888D0 (da) 1988-09-23
PT88577A (pt) 1988-10-01
FI884375A0 (fi) 1988-09-23
HU203724B (en) 1991-09-30
EP0309043A2 (en) 1989-03-29
KR0124054B1 (ko) 1997-11-27
FI94129B (fi) 1995-04-13
ZA887157B (en) 1990-05-30
BG60560B1 (bg) 1995-08-28
IL87847A0 (en) 1989-03-31
FI94129C (fi) 1995-07-25
BG85500A (bg) 1993-12-24
DE3852085T2 (de) 1995-04-06
CN1032438A (zh) 1989-04-19
NO884208D0 (no) 1988-09-22
AU2232288A (en) 1989-04-06
SU1625331A3 (ru) 1991-01-30
DK529888A (da) 1989-03-26
AU610241B2 (en) 1991-05-16
HUT48589A (en) 1989-06-28
JP2830936B2 (ja) 1998-12-02
PH25504A (en) 1991-07-24
MA21381A1 (fr) 1989-04-01
DE3852085D1 (de) 1994-12-15
KR890005053A (ko) 1989-05-11
GR3014972T3 (en) 1995-05-31
PT88577B (pt) 1992-11-30
NO172580C (no) 1993-08-11
IE882889L (en) 1989-03-25
EP0309043B1 (en) 1994-11-09
CN1021652C (zh) 1993-07-21
NZ226125A (en) 1990-05-28
FI884375A (fi) 1989-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172580B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-(1-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider
AU2018264036B2 (en) Selectively substituted quinoline compounds
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US20070066584A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP4035163B2 (ja) 新規アリールグリシンアミド誘導体、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬組成物
WO1999032481A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US5214055A (en) Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
NO310658B1 (no) Kinozolinderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling
EP0300272A1 (de) Oxazolidinone
AU2008277796A1 (en) Novel heterocyclyl compounds and their use as chemokine antagonists
CA2420177C (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
SG172800A1 (en) Heteroatom-containing cyclic compound
DD148634A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer arylether
DE60316180T2 (de) Aminoalkoxyindol-derivate als 5-ht6-rezeptorliganden zur bekämpfung von zns-krankheiten
DE4410822A1 (de) Neue Piperidin-Derivate
DE69919663T2 (de) Verfahren und Hydantoin Zwischenprodukte für die Synthese von Wachtumshormonsekretionsförderern
US4975439A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
AU645707B2 (en) Piperidine derivatives
EP0669919B1 (en) Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
US5041454A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
NO171366B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(3-alkyloksy-4-piperidinyl)benzamider
NO136713B (no)
DE69722630T2 (de) Therapeutisches mittel zur behandlung von nierenerkrankungen