DE69919663T2 - Verfahren und Hydantoin Zwischenprodukte für die Synthese von Wachtumshormonsekretionsförderern - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iworin R1, R2 und Pt wie nachstehend definiert sind, die verwendet werden kann, um bestimmte Wachstumshormonsekretionsförderer der nachstehenden Formel II herzustellen. Diese Erfindung bezieht sich ebenso auf Verfahren zur Herstellung dieser Wachstumshormonsekretionsförderer.
- Die Verbindungen von Formel II, worin R1 und R2 wie nachstehend definiert sind, sind wirksame Wachstumshormonsekretionsförderer. Diese Verbindungen und ihre Herstellung ist in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/050,764 offenbart worden.
-
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren, das als Verfahren F bezeichnet wird, zur Herstellung einer Verbindung von Formel 1worin
wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R wahlweise durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -CO2(C1-C4)-Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind;
Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH, -C≡C, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht;
q 1, 2, 3 oder 4 beträgt;
t 0, 1, 2 oder 3 beträgt;
die (CH2)q-Gruppe und die (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 wahlweise unabhängig voneinander durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -CO2(C1-C4)-Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sind; und
R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C8)-cycloalkyl, -(C1-C4)-Alkyl-A1 oder A1 steht;
wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 wahlweise durch Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählte Halogengruppen substituiert sind,
A1 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, einem teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem teilweise gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, die zu einem teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring kondensiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
A1 bei jedem Auftreten unabhängig wahlweise an einem oder wahlweise beiden Ringen substituiert ist, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem mit bis zu drei Substituenten ist, jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-phenyl, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, vorausgesetzt, daß, wenn A1 wahlweise durch Methylendioxy substituiert ist, es nur durch ein Methylendioxy substituiert sein kann;
wobei X11 für Wasserstoff oder wahlweise substituiertes (C1-C6)-Alkyl steht;
das wahlweise substituierte, für X11 definierte (C1-C6)-Alkyl wahlweise unabhängig durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxygruppen substituiert ist;
X13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, vorausgesetzt, daß, wenn X12 nicht für Wasserstoff steht, die X12-Gruppe wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3;
oder X11 und X12 zusammengenommen werden unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r-;
L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X2) steht;
X6 bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff, wahlweise substituiertes (C1-C6)-Alkyl, halogeniertes (C2-C6)-Alkyl, wahlweise substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei das wahlweise substituierte (C1-C6)-Alkyl und wahlweise substituierte (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X6 wahlweise unabhängig durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, Carboxylat-(C1-C4)-Alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl mono- oder di-substituiert ist; oder
wenn zwei X6-Gruppen an einem Atom vorhanden sind und beide X6 unabhängig voneinander für (C1-C6)-Alkyl stehen, so können die beiden (C1-C6)-Alkylgruppen wahlweise gekoppelt sein und zusammen mit dem Atom, an das die beiden X6-Gruppen angeknüpft sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der wahlweise Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied aufweist;
r bei jedem Auftreten unabhängig 1, 2 oder 3 beträgt;
X2 bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff, wahlweise substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder wahlweise substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei das wahlweise substituierte (C1-C6)-Alkyl und wahlweise substituierte (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X2 wahlweise unabhängig durch -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogengruppen oder 1 bis 3 OX3-Gruppen substituiert sind;
X3 bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
X7 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist;
m bei jedem Auftreten unabhängig 0, 1 oder 2 beträgt; vorausgesetzt, daß X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder S(O)2 in Form von C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 oder S(O)2X12 angeknüpft sind; und
Pt eine Aminschutzgruppe ist;
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIwobei Pt und R2 die obige Definition aufweisen,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1-Z, wobei R1 die obige Definition aufweist und Z eine Austrittsgruppe darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base und eines inerten Reaktionslösungsmittels. - Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens F, das als Verfahren G bezeichnet wird, umfaßt das Verfahren, wobei R1 für -(CH2)q-A1 oder (C1-C7)-Alkyl steht; und R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C8)-cycloalkyl steht; wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 wahlweise durch 1, 2 oder 3 Fluor substituiert sind und wobei Pt für tert.-Butyloxycarbonyl steht.
- Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens G, das als Verfahren H bezeichnet wird, umfaßt das Verfahren, wobei Z in dem Alkylierungsmittel für p-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Halogen steht, die Base ein alkalisches Metall-bis(trimethylsilyl)amid oder ein alkalisches Alkoxid ist; und das inerte Reaktionslösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Isopropylether, MTBE oder eine Mischung derselben ist.
- Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens H, das als Verfahren I bezeichnet wird, umfaßt das Verfahren, wobei R1 für -CH2-A1 steht, Z für Cl, Br oder I steht, R2 für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht, das wahlweise durch 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert ist.
- Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens I, das als Verfahren J bezeichnet wird, umfaßt das Verfahren, wobei A1 für Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl steht, das wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R2 für Methyl, Ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht.
- Ein besonders bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens J ist das Verfahren, wobei R1 für Pyridin-2-ylmethyl oder Benzyl steht, wobei das Benzyl wahlweise durch bis zu zwei Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist; und R2 für Methyl steht.
- Ein anderes besonders bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens J ist das Verfahren, wobei R1 für Pyridin-2-ylmethyl oder Benzyl steht, wobei das Benzyl wahlweise durch bis zu zwei Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist; und R2 für Ethyl steht.
- Diese Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren, das als Verfahren P bezeichnet wird, zur Herstellung einer Verbindung der Formel XIIIumfassend:
- (a)
das Umsetzen von Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-(C1-C4)-Alkylester
mit einem Carbonyläquivalent
und 2,2,2-Trifluorethylamin in Gegenwart eines inerten Reaktionslösungsmittels
unter Bildung der Verbindung der Formel XIV
- (b) das Umsetzen der Verbindung der Formel XIV mit 2-Picolyl-Z1, wobei Z1 für Halogen,
Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, in Gegenwart einer
Base oder eines inerten Reaktionslösungsmittels unter Bildung
der Verbindung der Formel XV
- (c) Umsetzen der Verbindung der Formel XV mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Reaktionslösungsmittels.
- Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens P, das als Verfahren Q bezeichnet wird, umfaßt das Verfahren, wobei in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen ist und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist; in Schritt (b) das Alkylierungsmittel 2-Picolylchlorid ist, die Base Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, Natriumamid, Kaliumamid, Natrium-(C1-C4)-Alkoxid oder Kalium-(C1-C4)-Alkoxid ist und das inerte Reaktionslösungsmittel eine Mischung von Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid ist; und in Schritt (c) die Säure Methansulfonsäure und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist.
- Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens Q ist das Verfahren, wobei in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol ist; und in Schritt (b) die Base Kalium-bis(trimethylsilyl)amid ist.
- Diese Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren, das als Verfahren R bezeichnet wird, zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIumfassend
- (a)
das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV wobei Pt eine Aminschutzgruppe ist und R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, mit einem Carbonyläquivalent und CF3CH2NH2 in einem inerten Reaktionslösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel VII
wobei Pt die obige Definition aufweist;
- (b) das Umsetzen der Verbindung der Formel VII mit 2-Picolyl-Z1, wobei Z1 für Halogen,
Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, in Gegenwart einer
Base und eines inerten Reaktionslösungsmittels bei einer Temperatur
von etwa –78 °C bis etwa
25 °C für etwa eine
Stunde bis etwa 24 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel
VIII wobei Pt die obige Definition aufweist;
- (c) das Umsetzen der Verbindung der Formel VIII mit einer geeigneten
Säure in
einem inerten Reaktionslösungsmittel
bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa
25 °C für etwa eine
Stunde oder etwa 10 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel
IX
- (d) das Auflösen
der Verbindung der Formel IX mit D-Weinsäure in einem inerten Reaktionslösungsmittel unter
Bildung des D-Tartratsalzes einer Verbindung der Formel X
- (e) das Umsetzen des D-Tartratsalzes einer Verbindung der Formel
X mit einer Verbindung der Formel XI wobei Boc für tert.-Butyloxycarbonyl steht, einem Peptidkopplungsreagens und einer Base in einem inerten Reaktionslösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel XII
- (f) das Umsetzen der Verbindung der Formel XII unter den Standardbedingungen
der tert.-Butyloxycarbonylgruppen-Entfernung unter Bildung einer
Verbindung der Formel VI
- Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens R, das als Verfahren S bezeichnet wird, ist das Verfahren, wobei:
in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen ist;
in Schritt (b) die Base Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, Natriumamid, Kaliumamid, Natrium-(C1-C4)-Alkoxid oder Kalium-(C1-C4)-Alkoxid ist; und
in Schritt (e) das Peptidkopplungsreagens EEDQ, EDC, DCC oder cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid ist. - Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens S, das als Verfahren T bezeichnet wird, ist das Verfahren, wobei:
in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist;
in Schritt (b) die Base Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid ist und
das inerte Reaktionslösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran oder eine Mischung derselben ist;
in Schritt (c) die Säure Methansulfonsäure ist und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist;
in Schritt (d) das inerte Reaktionslösungsmittel eine Mischung von Aceton und Wasser ist;
in Schritt (e) das Peptidkopplungsreagens cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid ist, die Base Triethylamin ist und das inerte Reaktionslösungsmittel Ethylacetat ist; und
in Schritt (f) die Standardbedingungen der tert.-Butyloxycarbonylgruppen-Entfernung die Verwendung von Salzsäure in Methanol umfassen. - Diese Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren von Verfahren T, wobei 2-Amino-N-{ 1(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid hergestellt wird.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel I dieser Erfindung kann ohne weiteres, wie nachstehend dargestellt, durchgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verfahren, um beispielsweise die Verbindungen der Formeln I, II und VI herzustellen, werden ebenso nachstehend ausführlich dargestellt.
- In den Strukturformeln, die durch die vorliegende Beschreibung und die Ansprüche offenbart werden, weisen die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen auf, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
- Die Alkylgruppen sollen die Alkylgruppen der angegebenen Länge in entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration umfassen, die wahlweise eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Allyl, Ethinyl, Propenyl, Butadienyl, Hexenyl und dergleichen.
- Wenn die Definition C0-Alkyl in der Definition auftritt, ist darunter eine kovalente Einzelbindung zu verstehen.
- Die oben spezifizierten Alkoxygruppen sollen die Alkoxygruppen der angegebenen Länge in entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration umfassen, die wahlweise eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Beispiele solcher Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy, Isobutenyloxy, Hexenyloxy und dergleichen.
- Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo" soll die Halogenatome Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) und Jod (I) umfassen.
- Der Ausdruck „halogeniertes Alkyl" soll eine Alkylgruppe umfassen, wie oben definiert, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wie oben definiert.
- Der Ausdruck „halogeniertes Cycloalkyl" soll eine Cycloalkylgruppe umfassen, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wie oben definiert.
- Der Ausdruck „Aryl" soll Phenyl, Naphthyl, aromatische 5-gliedrige Ringe mit einem bis 4 Heteroatomen, aromatische 6-gliedrige Ringe mit einem bis vier Heteroatomen und kondensierte 5- und/oder 6-gliedrige bicyclische Ringe mit einem bis vier Heteroatomen von Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff umfassen. Beispiele für solche heterocyclische aromatische Ringe sind Pyridin, Thiophen, Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Indol, N-Methylindol, Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol, Pyrimidin und Thiadiazol.
- Unter dem Ausdruck „Carbonyläquivalent" ist eine Verbindung zu verstehen, die zwei Austrittsgruppen enthält, die direkt an eine Carbonylkomponente gebunden sind. Wenn ein Carbonyläquivalent mit zwei nucleophilen Verbindungen umgesetzt wird, ersetzen diese nucleophilen Verbindungen beide Austrittsgruppen, was zum Einschub einer Carbonylgruppe zwischen die zwei nucleophilen Verbindungen führt. Bevorzugte Carbonyläquivalente umfassen Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen und Triphosgen. Ein besonders bevorzugtes Carbonyläquivalent ist Carbonyldiimidazol.
- Unter dem Ausdruck „vorgebildetes Isocyanat" ist ein Isocyanat zu verstehen, das als ein Reagens verwendet wird, im Gegensatz zu einem Isocyanat, das in situ gebildet wird. Ein Beispiel eines vorgebildeten Isocyanats ist Methylisocyanat.
- In dieser Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
- Boc
- t-Butyloxycarbonyl
- CBZ
- Benzyloxycarbonyl
- CDI
- N,N'-Carbonyldiimidazol
- DCC
- Dicyclohexylcarbodiimid
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- EEDQ
- 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin
- EDC
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
- EtOAc
- Ethylacetat
- FMOC
- 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
- Hex
- Hexan
- HPLC
- Hochdruckflüssigchromatographie
- Hz
- Hertz
- KHMDS
- Kalium-Bis(trimethylsilyl)amid
- MHz
- Megahertz
- MS
- Massespektrum
- MTBE
- tert-Butylmethylether
- NMR
- kernmagnetische Resonanz
- PPAA
- cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid
- THF
- Tetrahydrofuran
- Bestimmte der oben definierten Ausdrücke können mehr als einmal in den verschiedenen hierin dargestellten Strukturformeln auftreten. Bei jedem Auftreten sollten diese Ausdrücke unabhängig von irgendwelchen anderen definiert werden.
- Allgemeine Synthese:
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ohne weiteres, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt.
- Schema 1
- Gemäß Schema 1 können die Verbindungen der Formel III, worin Pt eine Aminschutzgruppe und R2 wie oben definiert ist, aus Piperazin-2-carboxylatestern der Formel 1-1, worin R3 (C1-C4)-Alkyl ist, hergestellt werden. Beispielsweise wird Ethylpiperazin-2-carboxylat unter Standardbedingungen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, mit einer geeigneten Aminschutzgruppe geschützt, um die Verbindung der Formel IV zu erhalten, worin R3 für Ethyl steht, die mit einem vorgebildeten Isocyanat oder einem Amin der Formel R2-NH2 und einem Carbonyläquivalent, wie Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen, durchgeführt wird, um die Verbindung der Formel III zu erhalten.
- Irgendeine Aminschutzgruppe, die dem Fachmann für Peptidchemie bekannt ist, kann gemäß Schema 1 verwendet werden, um die 4-Stellung des Piperazinrings zu schützen. Von den Schutzgruppen wird Boc hinsichtlich seiner Stabilität gegenüber anschließenden Reaktionsbedingungen vorzugsweise verwendet. Beispielsweise kann der Schutz der 4-Aminogruppe von Ethylpiperazin-2-carboxylat mit Boc gemäß den Verfahrensweisen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise wird Ethylpiperazin-2-carboxylat mit Di-tert-butyldicarbonat in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 80 °C für etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Schützung des Amins bei 0 °C in Methylenchlorid durchgeführt.
- Die Verbindung der Formel IV wird mit einem Amin der Formel R2-NH2 und einem Carbonyläquivalent in Gegenwart eines geeigneten tertiären Amins in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 80 °C für etwa eine Stunde bis etwa 72 Stunden umgesetzt. Ein geeignetes inertes Reaktionslösungsmittel ist Methylenchlorid. Geeignete Carbonyläquivalente umfassen Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen und Triphosgen. Carbonyldiimidazol ist besonders bevorzugt. Geeignete tertiäre Amine umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin. Triethylamin ist besonders bevorzugt. Die Verbindung der Formel IV kann ebenso mit einem Isocyanat, wie Methylisocyanat, in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei etwa Raumtemperatur bis etwa 60 °C umgesetzt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist unter Rückfluß kochendes Aceton.
- Schema 2
- Gemäß Schema 2 werden die Zwischenverbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formel III hergestellt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel III mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1-Z, worin R1 wie oben definiert und Z eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten. Geeignete Austrittsgruppen umfassen Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und Halogen. Bei einem besonders bevorzugten Weg ist R1-Z 2-Picolylchlorid. Geeignete Basen umfassen Alkaliamide und Alkali-(C1-C4)-alkoxide, wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid. Die Alkylierungsreaktion wird in einem inerten Reaktionslösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion wird bei etwa –78 °C bis etwa 25 °C für etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Wenn das Alkylierungsmittel ein Ringstickstoffatom, wie 2-Picolylchlorid, enthält, ist es bevorzugt, die freie Basenform des Alkylierungsmittels zu verwenden.
- Nachdem die Alkylierung beendet ist, wird die Aminschutzgruppe (Pt) der Verbindung der Formel I mittels Durchführung von Entschützungsverfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, entfernt. Wenn Pt für CBZ steht, wird die CBZ-Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator entfernt. Eine Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure, kann zu dem Hydrierungsgemisch zugegeben werden, um die vollständige Reaktion zu gewährleisten. Es ist bevorzugt, daß ein Palladiumkatalysator bei der Entfernung von CBZ-Gruppen verwendet wird.
- Wenn alternativ Pt für Boc steht, das die bevorzugte Schutzgruppe ist, kann der Fachmann die Verbindung der Formel I mit einer Säure behandeln, um die Entschützung zu bewirken. Bevorzugte Säuren für solche Entschützungen umfassen Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und verdünnte Salzsäure. Es ist besonders bevorzugt, das gegenwärtige Boc-geschützte Amin durch Behandeln der Verbindung von Formel III mit Methansulfonsäure in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa 25 °C für etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden zu entschützen.
- Die so hergestellten Verbindungen der Formel V werden in racemischer Form erhalten. Die optische Trennung der Verbindungen der Formel V kann durchgeführt werden, um die Verbindungen der Formel X gemäß den in Schema 3 dargestellten Verfahrensweisen zu erhalten.
- Schema 3
- Gemäß Schema 3 wird die Verbindung der Formel V in ihr separates, optisch aktives Enantiomer der Formel X durch Behandeln einer Verbindung der Formel V mit D-Weinsäure in einem geeigneten Mischlösungsmittelsystem, das ein polares organisches Lösungsmittel und Wasser (beispielsweise Keton/Wasser wie Aceton/Wasser oder Alkohol/Wasser wie Methanol/Wasser) umfaßt, getrennt. Die resultierenden Diastereomere werden durch die dem Fachmannallgemein bekannten Verfahren getrennt. Schema 4
- Gemäß Schema 4 wird eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XIV kondensiert, um eine Verbindung der Formel XV zu erhalten. Diese Kondensation wird in Gegenwart eines geeigneten Peptidkopplungsreagens, wie EEDQ, EDC, DCC oder PPAA, und einer Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –55 °C bis etwa 0 °C für etwa eine halbe Stunde bis etwa acht Stunden durchgeführt. Bevorzugte inerte Reaktionslösungsmittel umfassen Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Methylenchlorid. Ethylacetat ist besonders bevorzugt. PPAA ist ein besonders bevorzugtes Peptidkopplungsreagens. Eine besonders bevorzugte Base ist Triethylamin. Typischerweise ist die Schutzgruppe (P) an der Verbindung der Formel XIV Boc, das wie oben dargestellt oder gemäß anderer Verfahrensweisen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, wie die Verfahrensweisen, die in Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, Hrsg., (John Wiley & Sons, New York, 1991) dargestellt sind, entfernt wird.
- Die Verbindung der Formel X kann in ihrer freien Basenform bei dieser Kondensation verwendet werden. Die freie Basenform der Verbindung der Formel X kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel X mit Ammoniumhydroxid oder wässerigen Natriumbicarbonat gebildet werden.
- Schema 5
- Wie in Schema 5 dargestellt, kann ein Zwischenether der Formel 5-2 durch Behandeln einer Aminosäure der Formel 5-1, wo Pt eine geeignete Schutzgruppe ist, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, gefolgt von Benzylmesylat, Benzyltosylat oder einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, hergestellt werden. Die Entschützung des Amins wandelt 5-2 in 5-3 um.
- Schema 6
- Wie in Schema 6 dargestellt, können Zwischenprodukte der Formel 6-2 durch Behandeln einer Säure der Formel 6-1 mit Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie EDC, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden. Die Behandlung von 6-2 mit einer Aminosäure der Formel 5-3 bei etwa Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, erzeugt Verbindungen der Formel XI.
- (C1-C4)-Alkylpiperazin-2-carboxylate können gemäß den Verfahrensweisen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, wie die Verfahrensweise, die in Synthesis, 1992, 1065 – 1066, dargestellt ist, synthetisiert werden. Beispielsweise kann Ethylpiperazin-2-carboxylat durch Koppeln von Ethyl-2,3-dibrompropionat und N,N'-Dibenzylethylendiamin gemäß bekannter Alkylierungsverfahren hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis etwa 100 °C für etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden vorzugsweise unter Stickstoff durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Toluol. Die N-Benzylgruppen können durch Hydrierung entfernt werden, um Alkylpiperazin-2-carboxylate zu erhalten.
- Alternativ können (C1-C4)-Alkylpiperazin-2-carboxylate durch Veresterung von Piperazin-2-carbonsäure mit Ethanol in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, Hydrogenchlorid oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden, was zur Bildung von Ethylpiperazin-2-carboxylat führt (beispielsweise M. D. Armstrong et al., J. Am. Chem. Soc., 77:6049 – 6051; (1955)).
- Die Verbindungen der Formel II, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, weisen alle zumindest zwei asymmetrische Zentren auf, wie durch die keilförmigen Bindungen in der Strukturformel angemerkt. Zusätzliche asymmetrische Zentren können an dem Molekül vorhanden sein, was von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten auf dem Molekül abhängt. Jedes asymmetrische Zentrum wird zwei optische Isomere erzeugen, und es ist beabsichtigt, daß alle diese optischen Isomere, wenn getrennt, rein von teilweise gereinigten optischen Isomeren, racemische Gemische oder diastereomere Gemische davon in den Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt sind, einbezogen werden.
- Die Verbindungen der Formel II und VI, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurden, werden im allgemeinen in der Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, wie Salze, die aus der Verwendung von anorganischen und organischen Säuren stammen, isoliert. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Bernstein-, D-Wein-, L-Wein-, Malon-, Methansulfonsäure und dergleichen. Außerdem können bestimmte Verbindungen, die eine Säurefunktion, wie ein Carboxy, enthalten, in der Form ihres anorganischen Salzes, wobei das Gegenion aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie aus organischen Basen ausgewählt werden kann, isoliert werden.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden durch das Verwenden von etwa 1 Äquivalent einer Verbindung der Formel II und deren Kontaktieren mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten entsprechenden Säure des Salzes, das gewünscht ist, gebildet. Die Aufarbeitung und Isolierung des resultierenden Salzes sind dem Fachmann allgemein bekannt.
- Wie in der übertragenen internationalen Anmeldung Nr. PCT/IB98/00873 offenbart, sind die Wachstumshormonsekretionsförderer der Formel II, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurden, in vitro als einmalige Werkzeuge zum Verständnis, wie die Wachstumshormonsekretion bei dem Hypophyseniveau reguliert wird, nützlich. Als solches sind die Verbindungen der Formel II für alle darin dargestellten Nutzungen verwendbar, und können, wie darin dargestellt, verabreicht werden. Außerdem können die Dosierungen der Verbindungen der Formel II, wie darin dargestellt, bestimmt werden.
- Viele geschützte Aminosäurederivate sind kommerziell erhältlich, wo die Aminschutzgruppen beispielsweise Boc-, CBZ-, FMOC-, Benzyl- oder Ethoxycarbonylgruppen sind. Andere geschützte Aminosäurederivate können durch Verfahren aus der Literatur, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Einige substituierte Piperazine und Piperidine sind kommerziell erhältlich, und viele andere Piperazine und 4-substituierte Piperidine sind in der Literatur bekannt. Verschiedene heterocyclische substituierte Piperidine und Piperazine können nach den Verfahren aus der Literatur unter Verwendung von derivatisierten, heterocyclischen Zwischenprodukten hergestellt werden. Alternativ können die heterocyclischen Ringe solcher Verbindungen durch Standardmittel, wie Koppeln mit CDI, Hydrierung von aromatischen Heterocyclen usw., derivatisiert werden, wie es einem Fachmann allgemein bekannt ist.
- Viele der Reaktionen dieser Erfindung betreffen Verbindungen, die Aminschutzgruppen (Pt) enthalten, die irgendeine geeignete, dem Fachmann bekannte Schutzgruppe sein kann. Benzyloxycarbonylgruppen können durch eine Vielzahl von Verfahren, einschließlich katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt werden. Bevorzugte Katalysatoren sind Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff oder Palladium auf Kohlenstoff. Wasserstoffdrücke von 1 bis 1000 psi können eingesetzt werden; wobei Drücke von 10 bis 70 psi bevorzugt sind. Alternativ kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Wasserstoffübertragung entfernt werden.
- Die Entfernung der Boc-Schutzgruppen kann unter Verwendung einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Salzsäure, mit oder ohne die Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie Dichlormethan oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa 70 °C, vorzugsweise etwa –5 °C bis etwa 35 °C, durchgeführt werden.
- Benzylgruppen auf Aminen können durch eine Vielzahl an Verfahren, einschließlich katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt werden. Wasserstoffdrücke von 1 bis 1000 psi können eingesetzt werden; wobei Drücke von 10 bis 70 psi bevorzugt sind. Die Zugabe und Entfernung von diesen und anderen Schutzgruppen werden ausführlich von T. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981, erörtert.
- Allgemeine Verfahrensweise A: (Spaltung einer Boc-Schutzgruppe von einem Boc-geschützten Amin unter Verwendung von konzentriertem HCl):
- Das Boc-geschützte Amin wird in einem minimalen Volumen von Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wird auf etwa 0 °C abgekühlt, und konzentrierte HCl (typischerweise etwa 1 bis 4 ml pro mmol des Boc-geschützten Amins) wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für etwa eine Stunde bis etwa 2,5 Stunden gerührt (oder die Zeit, die für das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials zu einem polareren Produkt erforderlich ist, wie durch Dünnschichtchromatographie beurteilt). Die resultierende Lösung oder Suspension wird konzentriert und der Rest mehrere Male mit zusätzlichem Ethanol co-eingedampft, um das Aminhydrochlorid zu erhalten, das ohne weitere Reinigung oder wie angegeben gereinigt verwendet wird.
- Beispiel 1
- Schritt 1: Ethyl-1.4-dibenzylpiperazin-2-carboxylat
- Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl-2,3-dibrompropionat (142,7 g, 0,549 Mol) in trockenem Toluol (2000 ml) wurde N,N'-Dibenzylethylendiamin (132 g, 0,549 Mol), gefolgt von Triethylamin (110,8 g, 1,098 Mol) unter N2 bei 40 °C zugegeben (es bildete sich unmittelbar ein dichter weißer Niederschlag, daher war gutes Rühren notwendig). Das Gemisch wurde bei 80 °C über Nacht erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde dann mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das restliche Öl wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung (GC-MS zeigt ein Peak bei 6,79) oder durch Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1 : 4) gereinigt verwendet. Gewicht des Rohproduktes: 169,6 g (91 %).
- Irgendwelche Verunreinigungen, die in dem Produkt vorliegen, werden bei der Granulierung in dem folgenden Schritt entfernt.
- Schritt 2: Ethylpiperazin-2-carboxylat
- Verfahrensweise A: Ethyl-1,4-dibenzylpiperazin-2-carboxylat (hergestellt, wie in Schritt 1 beschrieben, 33,8 g, 0,1 Mol) wurde in Ethanol (500 ml) gelöst und über 10 % Pd-C (10 g) bei Raumtemperatur und 50 psi Druck in Gegenwart von 10 Äquivalenten von Essigsäure (60 g) über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite®-Tuch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Der Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat/Waschungen wurden vereinigt und konzentriert, wodurch ein gelber Sirup erhalten wurde. Zu dem gelben Sirup wurden 50 ml EtOAc und 50 ml Hexan zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 24 g (88 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
- Verfahrensweise B: Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl-1,4-dibenzylpiperazin-2-carboxylat (hergestellt, wie in Schritt 1 beschrieben, 6,929 g, 20,5 mmol) in trockenem Methanol (120 ml) unter N2 wurden 10 % Pd/C (6,0 g) und wasserfreies Ammoniumformiat (10,25 g, 162,5 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß unter N2 für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde durch ein Celite®-Tuch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Der Katalysator wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ein gelber Sirup erhalten wurde. Zu dem gelben Sirup wurden 3 ml AcOH in 20 ml EtOAc/20 ml Hexan zugegeben. Der weiße Feststoff, der beim Rühren ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 4,85 g (86 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
- Schritt 3: Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethyl
- Eine Lösung aus Di-tert-butyl-dicarbonat (40,72 g, 0,186 Mol) in CH2Cl2 (250 ml) wurde langsam zu einem Gemisch aus Ethylpiperazin-2-carboxylat (hergestellt gemäß dem in Schritt 2 beschriebenen Verfahren, 48,69 g, 0,178 Mol) und Triethylamin (89,74 g, 0,889 Mol) in CH2Cl2 (600 ml) bei 0 °C unter gutem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 43,22 g des Rohproduktes (94 %) erhalten wurden. Das Produkt wurde für den nächsten Schritt ohne irgendeine Reinigung verwendet.
- Schritt 4: 1,3-Dioxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert-butylester
- Triethylamin (47,60 g, 0,47 Mol) wurde zu einer Suspension aus N,N'-Carbonyldiimidazol (65,38 g, 0,403 Mol) und 2,2,2-Trifluorethylamin·HCl (63,75 g, 0,47 Mol) in CH2Cl2 (800 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über das Wochenende gerührt. Zu der Lösung wurde Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-etylester (hergestellt, wie in Schritt 3 beschrieben, 43,22 g, 0,168 Mol) in CH2Cl2 (350 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde mit 250 ml H2O verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 350 ml) extrahiert. Das Produkt wurde durch Granulierung in Hexan gereinigt, wodurch 57,80 g (100 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
- Schritt 5:
- 1,3-Dioxo-8a-pvridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pvrazin-7-carbonsäure-tert-butylester
- In flammgetrocknetem Glas wurde 1,3-Dioxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt, wie Schritt 4 beschrieben, 10,11 g, 30 mmol) in 150 ml DMF/30 ml THF gelöst und auf –78 °C abgekühlt. Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (KHMDS, 0,5 M Lösung, 90 ml, 45 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und für 1 h bei –78 °C gerührt. In separatem Glas wurde 2-Picolylchlorid·HCl (14,76 g, 90 mmol) mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 (150 ml) umgesetzt, mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, eingedampft und 50 ml mit Molekularsieben getrocknetes THF zugegeben. Die resultierende Lösung von 2-Picolylchlorid in freier Basenform wurde zu dem Reaktionsgemisch bei –78 °C mittels Spritze zugegeben und konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Das Toluol und THF wurden eingedampft und die resultierende DMF-Lösung wurde mit 150 ml H2O/150 ml IPE geteilt. 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (7,3 g, 65 mmol) und K2CO3 (12 g, 90 mmol) wurden zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde für eine Stunde gerührt, um überschüssiges 2-Picolylchlorid zu entfernen. Die organischen Lösungsmittel wurden abgetrennt und durch Eindampfen entfernt, wodurch 11,45 g (89 %) der im wesentlichen reinen Titelverbindung erhalten wurden.
- Schritt 6: 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion
- Zu einer Lösung aus 1,3-Dioxo-8a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)hexahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt, wie in Schritt 5 beschrieben, 1,89 g, 4,4 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde MeSO3H (2,14 g, 22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Triethylamin (2,45 g, 24,2 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 100 ml H2O, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 1,4 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl (97 %) erhalten wurden. Das Öl verfestigte sich bei der Granulierung in Hexan oder beim Abkühlen.
- Schritt 7: 8a-(S)-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pvrazin-1,3-dion
- sZu einer Lösung aus 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion (hergestellt gemäß dem in Schritt 6 beschriebenen Verfahren, 106 g, 0,325 Mol) in Aceton (2120 ml) und Wasser (212 ml) wurde D-Weinsäure (48,46 g, 0,325 Mol) zugegeben. Es bildete sich weißer Niederschlag und er wurde für 3 Stunden granuliert. Die Feststoffe wurden durch Saugfiltration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Lösungsmittel-feuchten Feststoffe wurden in Aceton (1000 ml) eingebracht und bei 56 °C über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden durch Saugfiltration am nächsten Morgen gesammelt und getrocknet, wodurch 56 g der chiralen Titelverbindung als D-Tartratsalz (73 % Ausbeute in der Theorie) erhalten wurden. Chirale HPLC zeigte eine optische Reinheit von 98:2.
- Das Tartratsalz war unter Rühren mit gesättigtem NaHCO3 in EtOAc basenfrei und die Ausbeute betrug 96 %.
- Schritt 8: (1-(1(R)-Benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)pyridin-2-ylmethyl-2(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester.
- Zu einer Lösung aus der Titelverbindung von Schritt 7 (10,0 g, 30,5 mmol) und der Titelverbindung der Herstellung Zwei (13,9 g, 36,6 mmol) in Ethylacetat bei 0 °C wurde Triethylamin (17 ml, 122 mmol) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe einer 50%igen Lösung aus cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat (18,1 ml, 30,5 mmol), und die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 15 Stunden wurde die Reaktion aus dem gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonat mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0 % bis 1 % bis 5 % Methanol in Chloroform als ein Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung (19,5 g, 92 %) als ein farbloser Schaum erhalten wurde.
- Schritt 9: 2-Amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-hexahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxo-ethyl)-2-methyl-propionamid, Hydrochlorid
- Die Titelverbindung von Schritt 8 (17,5 g, 25,3 mmol) wurde gemäß dem Verfahren, das in der allgemeinen Verfahrensweise A beschrieben wurde, entschützt, wodurch ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (13,6 g, 90 %) + APcl MS (M+H)+ 591.
- Herstellung Eins
- 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ylester
- Eine gerührte Lösung aus N-Hydroxysuccinimid (112 g, 0,973 Mol), N-t-Butoxycarbonyl-α-methylalanin (197 g, 0,969 Mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (186 g, 0,970 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (1,4 1) wurde bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung der Herstellung Eins als ein weißer Feststoff (256 g, 88 %) erhalten wurde: PBMS (M+18)+ 318; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 4,91 (NH br s, 1H), 2,84 (-CO(CH 2)2CO-, s, 4H), 1,67 (Me, s, 6H), 1,48 (BOC, s, 9H).
- Herstellung Zwei
- 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure
- Zu einer Lösung aus D-O-Benzylserin (106 g, 0,532 Mol) und der Titelverbindung der Herstellung Eins (160 g, 0,532 Mol) in Wasser/Dioxan (250/1000 ml) wurde langsam Triethylamin (223 ml, 1,60 Mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde auf etwa 50 °C erwärmt und für etwa 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, Ethylacetat wurde zugegeben, und das gerührte Gemisch wurde mit 10%iger wässeriger HCl-Lösung auf einen pH von 2 bis 3 angesäuert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Herstellung Zwei (200 g, 99 %) erhalten wurde: -APcl MS (M-1)– 379, 1H NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 7,69 (NH d, 1H), 7,32 (Ph, m, 5H), 4,60 (CHCO2H, m, 1H), 4,51 (CH 2Ph, s, 2H), 3,81 (CH 2OBz, m, 2H), 1,41 (Me, S, 6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
Claims (15)
- Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der Formel I,
wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 wahlweise durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -CO2(C1-C4)-Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluor-Gruppen substituiert sind; Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q 1, 2, 3 oder 4 beträgt; t 0, 1, 2 oder 3 beträgt; die (CH2)q-Gruppe und die (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 wahlweise unabhängig voneinander durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -CO2(C1-C4)-Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluor-Gruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sind; und R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(C1-C4)-Alkyl-A1 oder A1 steht; wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 wahlweise durch Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählte Halo-Gruppen substituiert sind; A1 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus (C5-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, einem teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff und einem bicyclischen Ringsystem bestehend aus einem teilweise gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, die zu einem teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring verschmolzen sind, der wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; A1 bei jedem Auftreten unabhängig wahlweise an einem oder wahlweise beiden Ringen substituiert ist, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem mit bis zu drei Substituenten ist, jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12 -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, vorausgesetzt, dass, wenn A1 wahlweise durch Methylendioxy substituiert ist, es nur durch einem Methylendioxy substituiert sein kann; wobei X11 für Wasserstoff oder wahlweise substituiertes (C1-C6)-Alkyl steht; das wahlweise substituierte, für X11 definierte (C1-C6)-Alkyl wahlweise unabhängig durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1 bis 5 Halo-Gruppen, 1 bis 3 Hydroxy-Gruppen, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxy-Gruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxy-Gruppen substituiert ist; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, vorausgesetzt, dass, wenn X12 nicht für Wasserstoff steht, die X12-Gruppe wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 zusammengenommen werden unter Bildung von –(CH2)r-L1-(CH2)r-; L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X2) steht; X6 bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff, wahlweise substituiertes (C1-C6)-Alkyl, halogeniertes (C2-C6)-Alkyl, wahlweise substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei das wahlweise substituierte (C1-C6)-Alkyl und wahlweise substituierte (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X6 wahlweise unabhängig durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, Carboxylat-(C1-C4)-Alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl mono- oder di-substituiert ist; oder wenn zwei X6-Gruppen an einem Atom vorhanden sind und beide X6 unabhängig voneinander für (C1-C6)-Alkyl stehen, so können die beiden (C1-C6)-Alkylgruppen wahlweise gekoppelt sein und zusammen mit dem Atom, an das die beiden X6-Gruppen angeknüpft sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der wahlweise Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied aufweist; z bei jedem Auftreten unabhängig 1, 2 oder 3 beträgt; X2 bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff, wahlweise substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder wahlweise substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei das wahlweise substituierte (C1-C6)-Alkyl und wahlweise substituierte (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X2 wahlweise unabhängig durch -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halo-Gruppen oder 1-3 OX3-Gruppen substituiert sind; X3 bei jedem Auftreten unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; X7 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist; m bei jedem Auftreten unabhängig 0, 1 oder 2 beträgt; vorausgesetzt, dass X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder S(O)2 in Form von C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 oder S(O)2X12 angeknüpft sind; und Pt eine Aminschutzgruppe ist; umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formel III,
wobei Pt und R2 die obige Definition aufweisen, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1-Z, wobei R1 die obige Definition aufweist und Z eine Austrittsgruppe darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base und eines inerten Reaktionslösungsmittels.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 für -(CH2)q-A1 oder (C1-C7)-Alkyl steht; und R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C8)-cycloalkyl steht; wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 wahlweise durch 1, 2 oder 3 Fluor substituiert sind und wobei Pt für tert.-Butyloxycarbonyl steht.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei Z in dem Alkylierungsmittel für p-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Halo steht; die Base ein alkalisches Metall-bis(trimethylsilyl)amid oder ein alkalisches Alkoxid ist; und das inerte Reaktionslösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Isopropylether, MTBE oder eine Mischung derselben ist.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei R1 für -CH2-A1 steht, Z für Cl, Br oder I steht, R2 für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht, das wahlweise durch 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei A1 für Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl steht, das wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R2 für Methyl, Ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei R1 für Pyridin-2-ylmethyl oder Benzyl steht, wobei das Benzyl wahlweise durch bis zu zwei Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist; und R2 für Methyl steht.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei R1 für Pyridin-2-ylmethyl oder Benzyl steht, wobei das Benzyl wahlweise durch bis zu zwei Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist; und R2 für Ethyl steht.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei R1 für Pyridin-2-ylmethyl oder Benzyl steht, wobei das Benzyl wahlweise durch bis zu zwei Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist; und R2 für 2,2,2-Trifluorethyl steht.
- Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der Formel XIII,umfassend (a) das Reagieren von Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-(C1-C4)-Alkylester mit einem Carbonyläquivalenten und 2,2,2-Trifluorethylamin in Gegenwart eines inerten Reaktionslösungsmittels unter Bildung der Verbindung der Formel XIV,
(b) das Reagieren der Verbindung der Formel XIV mit 2-Picolyl-Z1, wobei Z1 für Halo, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, in Gegenwart einer Base und eines inerten Reaktionslösungsmittels unter Bildung der Verbindung der Formel XV
(c) Reagieren der Verbindung der Formel XV mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Reaktionslösungsmittels.
- Verfahren nach Anspruch 9, wobei in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen ist und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist; in Schritt (b) das Alkylierungsmittel 2-Picolylchlorid ist, die Base Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumamid, Kaliumamid, Natrium-(C1-C4)-Alkoxid oder Kalium-(C1-C4)-Alkoxid ist und das inerte Reaktionslösungsmittel eine Mischung von Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid ist; und in Schritt (c) die Säure Methansulfonsäure und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol ist; und in Schritt (b) die Base Kalium-bis(trimethylsilyl)amid ist.
- Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der Formel VI,umfassend (a) das Reagieren einer Verbindung der Formel IV,
wobei Pt eine Aminschutzgruppe ist und R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, mit einem Carbonyläquivalenten und CF3CH2NH2 in einem inerten Reaktionslösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel VII,
wobei Pt die obige Definition aufweist; (b) das Reagieren der Verbindung der Formel VII mit 2-Picolyl-Z1, wobei Z1 für Halo, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, in Gegenwart einer Base und eines inerten Reaktionslösungsmittels bei einer Temperatur von ca. –78°C bis ca. 25°C für ca. eine Stunde bis ca. 24 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII,
(c) das Reagieren der Verbindung der Formel VIII mit einer geeigneten Säure in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von ca. –30°C bis ca. 25°C für ca. eine Stunde bis ca. 10 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel IX,
(d) das Auflösen der Verbindung der Formel IX mit D-Weinsäure in einem inerten Reaktionslösungsmittel unter Bildung des D-Tartratsalzes einer Verbindung der Formel X,
(e) das Reagieren des D-Tartratsalzes einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI,
wobei Boc für tert.-Butyloxycarbonyl, einem Peptid-Kopplungsreagens und einer Base in einem inerten Reaktionslösungsmittel steht unter Bildung einer Verbindung der Formel XII,
(f) das Reagieren der Verbindung der Formel XII unter den Standardbedingungen der tert.-Butyloxycarbonylgruppen-Entfernung unter Bildung einer Verbindung der Formel VI,
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei: in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen ist; in Schritt (b) die Base Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumamid, Kaliumamid, Natrium-(C1-C4)-Alkoxid oder Kalium-(C1-C4)-Alkoxide ist und in Schritt (e) das Peptidkoppplungsreagens EEDQ, EDC, DCC oder cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid ist.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei: in Schritt (a) das Carbonyläquivalent N,N'-Carbonyldiimidazol und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist; in Schritt (b) die Base Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid ist und das inerte Reaktionslösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran oder eine Mischung derselben ist; in Schritt (c) die Säure Methansulfonsäure ist und das inerte Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid ist; in Schritt (d) das inerte Reaktionslösungsmittel eine Mischung von Aceton und Wasser ist; in Schritt (e) das Peptidkopplungsreagens cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid ist, die Base Triethylamin ist und das inerte Reaktionslösungsmittel Ethylacetat ist; und in Schritt (f) die Standardbedingungen der tert.-Butyloxycarbonylgruppen-Entfernung das Verwenden von Salzsäure in Methanol umfassen.
- Verfahren nach Anspruch 14, wobei 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid zubereitet wird.
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