DE60207894T2

DE60207894T2 - 4-(piperidyl- und pyrrolidyl-alkyl-ureido)-chinoline als urotensin ii rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60207894T2
Application number: DE60207894T
Authority: DE
Inventors: Hamed Dr.Aissaoui; Christoph Binkert; Martine Clozel; Boris Mathys; Claus Mueller; Oliver Nayler; Michael Dr. Scherz; Jörg Velker; Thomas Weller
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2022-12-03
Also published as: AU2002358071B2; US7375227B2; ES2254772T3; US20050043535A1; CA2473892A1; ZA200405348B; MXPA04006599A; AU2002358071A1; SI1499607T1; CY1104993T1; NZ534046A; WO2003048154A1; DK1499607T3; EP1499607A1; EP1499607B1; ATE312090T1; CA2473892C; DE60207894D1; CN1617869A; HUP0402184A2

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 4-(Piperidinyl- und Pyrrolidinyl-alkylureido)-chinolin-Derivate der allgemeinen Formel 1 und ihre Verwendung als Wirkstoffe bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft außerdem zugehörige Aspekte wie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen) der allgemeinen Formel 1 enthalten, und vor allem ihre Verwendung als neurohormonale Antagonisten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Urotensin II ist ein zyklisches 11-Aminosäuren-Peptid-Neurohormon, das als der potenteste bekannte Vasokonstriktor angesehen wird, der bis zu 28 Mal potenter als Endothelin-1 ist. Die Effekte von Urotensin II werden durch die Aktivierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors, dem UT-Rezeptor, der auch als GPR14 oder SENR bekannt ist, vermittelt (Ames RS, et al, "Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14" Nature (1999) 401, 282-6. Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino M. "Urotensin II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor, SENR (GPR14)" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 265,123-9. Liu Q, Pong SS, Zeng Z, et al, "Identification of urotensin II as the endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178). Urotensin II und sein Rezeptor sind über evolutionär entfernte Spezies konserviert, was auf eine bedeutende physiologische Rolle des Systems schließen lässt (Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS. "Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. Urophysiology and the caudal neurosecretory system of fishes" Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-552). Bei euryhalinen Fischen hat Urotensin II eine osmoregulatorische Funktion und bei Säugetieren verfügt Urotensin II über potente und komplexe hämodynamische Wirkungen. Die Reaktion auf Urotensin II ist von der anatomischen Quelle und Art des untersuchten Gewebes abhängig. (Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar NV, Ohlstein EH, Willette RN. "Differential vasoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat, mouse, dog, pig, marmoset and cynomolgus monkey" Br. J. Pharmacol. (2000) 131, 1262-1274. Douglas, SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R "Human urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat, mouse, dog and primate" J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl 1:S163-6).
Wie andere Neurohormone, hat Urotensin II wachstumsstimulierende und profibrotische Wirkungen zusätzlich zu seinen vasoaktiven Eigenschaften. Urotensin II erhöht die Eingeweidemuskelzellvermehrung und stimuliert die Kollagensynthese (Tzandis A, et al, "Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes via G(alpha)q- and Ras-dependent pathways" J. Am. Coll. Cardiol. (2001) 37, 164A. Zou Y, Nagai R, and Yamazaki T, "Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats" FEBS Lett (2001) 508, 57-60). Urotensin II reguliert die Hormonausschüttung (Silvestre RA, et al, "Inhibition of insulin release by urotensin II-a study on the perfused rat pancreas" Horm Metab Res (2001) 33, 379-81). Urotensin II wirkt sich direkt auf atriale und ventrikuläre Myozyten aus (Russell FD, Molenaar P, and O'Brien DM "Cardiostimulant effects of urotensin-II in human heart in vitro" Br. J. Pharmacol. (2001) 132, 5-9). Urotensin II wird durch Krebszelllinien produziert und sein Rezeptor wird ebenfalls in diesen Zellen exprimiert. (Takahashi K, et al, "Expression of urotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells" Peptides (2001) 22, 1175-9). Urotensin II und sein Rezeptor sind im Rückenmark und Hirngewebe zu finden, und eine intrazerebroventrikulare Infusion von Urotensin II in Mäuse löst Verhaltensänderungen aus (Gartlon J, et al, "Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats" Psychopharmacology (Berlin) (2001) 155, 426-33).
Eine Fehlregulation von Urotensin II hängt mit menschlicher Erkrankung zusammen. Erhöhte Zirkulationswerte von Urotensin II werden bei hypertensiven Patienten, bei Patienten mit Herzversagen und bei Patienten, die eine Nierentransplantation erwarten, nachgewiesen ((Totsune K, et al, "Role of urotensin II in patients on dialysis" Lancet (2001) 358, 810-1 ).
Substanzen, die die Wirkungen von Urotensin II blockieren können, werden sich bei der Behandlung verschiedener Krankheiten voraussichtlich als nützlich erweisen. Die WO-2001/45694, WO-2002/78641, WO-2002/78707, WO-2002/79155 und WO-2002/79188 offenbaren bestimmte Sulfonamide als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten in Verbindung mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht. Die WO-2001/45700 und WO-2001/45711 offenbaren bestimmte Pyrrolidine oder Piperidine als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten in Verbindung mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht. Diese Derivate unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen, da sie keine Harnstoffderivate umfassen, die einen 4-Pyridinylartigen Anteil tragen. Die WO-2002/047687 offenbart bestimmte 2-Amino-Chinolone als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten in Verbindung mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht. Die WO-2002/058702 offenbart bestimmte 2-Amino-Chinoline als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten in Verbindung mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht. Diese Derivate unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen, da sie keine substituierte Harnstofffunktion in der 4-Position des Chinolinrings aufweisen. Die WO-2001/66143 offenbart bestimmte 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-4-ylamin-Derivate, die als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nützlich sind, die WO-2002/00606 offenbart bestimmte Biphenylverbindungen, die als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nützlich sind, und die WO-2002/02530 offenbart ebenfalls bestimmte Verbindungen, die als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nützlich sind.
Die EP 428434 offenbart bestimmte Alkylureidopyridine als Neurokinin- und Substanz-P-Antagonisten. Die WO-99/21835 offenbart bestimmte Ureidochinoline als H⁺-ATPase- und Knochenresorptionsinhibitoren. Die WO-01/09088 offenbart bestimmte substituierte Heteroarylharnstoffe als Inhibitoren des CCR-3-Rezeptors. Alle diese Ureidopyridin-Derivate unterscheiden sich im Hinblick auf ihre Zusammensetzung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Die vorliegende Erfindung umfasst N-(Cycloaminoalkyl)-N'-pyridin-4-yl-Harnstoffderivate, die neuartige Materienzusammensetzungen und als Urotensin-II-Rezeptor-Antagonisten von Nutzen sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Allgemeine Formel 1 wobei:
Py Folgendes repräsentiert: Pyridin-4-yl, monosubstituiert in Position 2 durch -NR²R³; Pyridin-4-yl, disubstituiert in Position 2 durch -NR²R³ und in Position 6 durch niederes Alkyl oder Arylalkyl; nicht substituiertes Chinolin-4-yl; Chinolin-4-yl, monosubstituiert in Position 2 durch niederes Alkyl; Chinolin-4-yl, disubstituiert in Position 2 durch niederes Alkyl und in Position 6, 7 oder 8 durch Halogen, niederes Alkyl oder Arylalkyl; 2-Hydroxymethyl-chinolin-4-yl; 7-Methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl; 5,6,7,8-Tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Benzyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl;
X Folgendes repräsentiert: Aryl; Aryl-O-; Arylalkyl-; niederes Alkyl-SO₂NR²-; Aryl-SO₂NR²-; Arylalkyl-SO₂NR²-; niederes Alkyl-CONR²-; Aryl-CONR²-; Arylalkyl-CONR²-; niederes Alkyl-NR³CONR²-; Aryl-NR³CONR²-; Arylalkyl-NR³CONR²-; Aryl-CO-; Arylalkyl-CO-; niederes Alkyl-NR²CO-; Aryl-NR²CO-; Arylalkyl-NR²CO-; oder X und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angelagert sind, eine exozyklische Doppelbindung repräsentieren, die einen Arylsubstituenten trägt;
Y -C(R⁴)(R⁵)(CH₂)_m- oder -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- repräsentiert;
Z Wasserstoff repräsentiert; wenn X Aryl oder Arylalkyl repräsentiert, dann repräsentiert Z Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Aryl-CONR²-, niederes Alkyl-NR²CO-, Aryl-NR²CO- oder Arylalkyl-NR²CO-;
n die Zahlen 0 oder 1 repräsentiert;
m die Zahlen 1 oder 2 repräsentiert;
R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl repräsentiert;
R² und R³ unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl respräsentieren; wenn R² und R³ an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, dann bilden R² und R³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin-Ring;
R⁴ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl repräsentiert oder zusammen mit R⁵ einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, carbozyklischen Ring bildet, einschließlich des Kohlenstoffatoms, an das R⁴ und R⁵ als Ringatome angelagert sind;
R⁵ Wasserstoff, Methyl repräsentiert oder zusammen mit R⁴ einen 3-, 4-, 5- or 6-gliedrigen, gesättigten, carbozyklischen Ring bildet, einschließlich des Kohlenstoffatoms, an das R⁴ und R⁵ als Ringatome angelagert sind;
und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen und Gemische von diastereomeren Racematen; sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Lösungsmittelkomplexe und morphologischen Formen.
In den Definitionen der allgemeinen Formel 1 bedeutet der Ausdruck 'Aryl' ein substituiertes oder nicht substituiertes, aromatisches, carbozyklisches oder heterozyklisches Ringsystem, das aus einem fünf- oder sechsgliedrigen, aromatischen Ring oder aus einem kondensierten, aromatischen fünf-sechs- oder sechs-sechs-Ringsystem besteht, Bevorzugte Arylgruppen sind zum Beispiel 2-Furyl; 2-Thienyl; Phenyl; 2-Methylphenyl; 2-Biphenyl; 2-Methoxyphenyl; 2-Phenoxyphenyl; 2-Chlorphenyl; 2-Bromphenyl; 2-i-Propylphenyl; 2-Fluorphenyl; 2- Methylsulfonylphenyl; 2-Cyanophenyl; 2-Trifluormethylphenyl; 3-Methylphenyl; 3-Biphenyl; 3-Phenoxyphenyl; 3-Methoxyphenyl; 3-Chlorphenyl; 3-Bromphenyl; 3-Fluorphenyl; 3-Cyanophenyl; 3-Trifluormethylphenyl; 3-Carboxyphenyl; 4-Methylphenyl; 4-Ethylphenyl; 4-i-Propylphenyl; 4-Phenyloxyphenyl; 4-Trifluormethylphenyl; 4-Trifluormethoxyphenyl; 4-Phenoxyphenyl; 4-Cyanophenyl; 4-Hydroxyphenyl; 4-Acetylaminophenyl; 4-Methansulfonylphenyl; 4-n-Propylphenyl; 4-iso-Propylphenyl; 4-tert-Butylphenyl; 4-n-Pentylphenyl; 4-Biphenyl; 4-Chlorphenyl; 4-Bromphenyl; 4-Brom-2-ethylphenyl; 4-Fluorphenyl; 2,4-Difluorphenyl; 4-n-Butoxyphenyl; 2,6-Dimethoxyphenyl; 3,5-bis-Trifluormethylphenyl; 2-Pyridyl; 3-Pyridyl; 4-Pyridyl; 1-Naphthyl; 2-Naphthyl; 4-(Pyrrol-1-yl)phenyl; 4-Benzoylphenyl; 5-Dimethylaminonaphth-1-yl; 5-Chlor-3-methylthiophen-2-yl; 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-yl; 3-(Phenylsulfonyl)thiophen-2-yl; 2-(2,2,2-Trifluoracetyl)-1-2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl; 4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenyl; 2-(5-Benzamidomethyl)thiophenyl; 4,5-Dichlorthien-2-yl; 5-Chinolyl-; 6-Chinolyl; 7-Chinolyl; 8-Chinolyl; (2-Acetylamino-4-methyl)thiazol-5-yl; oder 1-Methylimidazol-4-yl.
In den Definitionen der allgemeinen Formel 1 steht der Ausdruck 'niederes Alkyl' für eine gesättigte, gerade Kette, verzweigte Kette oder einen zyklischen Substituenten, bestehend aus eins bis acht Kohlenstoffatomen, umfassend Methyl, Ethyl, n-Propyl, 3-Allyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl und dergleichen. Bevorzugte niedere Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl und n-Propyl.
In den Definitionen der allgemeinen Formel 1 steht der Ausdruck 'Arylalkyl' für eine C1 bis C3 Gruppe mit einer Arylgruppe, wobei 'Aryl' die oben genannte Bedeutung hat.
Die vorliegende Erfindung schließt pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein. Hierzu gehören entweder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, p-Tolylsulfonsäure und dergleichen, oder, wenn die Verbindung der Formel 1 von Natur aus sauer ist, mit einer anorganischen Base wie eine Alkali- oder Erdalkalibase, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze usw. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in Form von Zwitterionen vorliegen.
Die vorliegende Erfindung schließt verschiedene Solvatationskomplexe von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein. Die Solvatation kann im Laufe des Herstellungsprozesses bewirkt werden oder kann separat stattfinden, z.B. infolge hygroskopischer Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel 1.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner verschiedene morphologische Formen, z.B. kristalline Formen, von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salze und Solvatationskomplexe ein. Spezielle heteromorphe Formen können unterschiedliche Auflösungseigenschaften, Stabilitätsprofile und dergleichen haben und sind alle im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) haben und in Form von optisch reinen Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemischen von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomeren Racematen und Gemischen von diastereomeren Racematen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung schließt alle diese Formen ein. Sie werden durch stereoselektive Synthese oder durch die Trennung von Gemischen in einer an sich bekannten Weise, d.h. durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC, Kristallisation usw. hergestellt.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 2
Allgemeine Formel 2 wobei:
Py Folgendes repräsentiert: 2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl; 2-(Benzyl-methyl-amino)-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Benzylamino)-pyridin-4-yl; 2-Benzylamino-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Dimethylamino)-pyridin-4-yl; 2-(Dimethylamino)-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Methylamino)-pyridin-4-yl; 2-(Methylamino)-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-Aminopyridin-4-yl; 2-Amino-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-yl; Chinol-4-yl; 2-Methylchinol-4-yl; 2-Cyclopropylchinol-4-yl; 8-Benzyl-2-methylchinol-4-yl; [1,8]Naphthyridin-4-yl; 7-Methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl; 5,6,7,8-Tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Benzyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl;
X Folgendes repräsentiert: Aryl; Aryl-O-; Arylalkyl-; niederes Alkyl-SO₂NR²-; Aryl-SO₂NR²-; Arylalkyl-SO₂NR²-; niederes Alkyl-CONR²-; Aryl-CONR²-; Arylalkyl-CONR²-; niederes Alkyl-NR³CONR²-; Aryl-NR³CONR²-; Arylalkyl-NR³CONR²-; Aryl-CO-; Arylalkyl-CO-; niederes Alkyl-NR²CO-; Aryl-NR²CO-; Arylalkyl-NR²CO-;
Z Wasserstoff repräsentiert; wenn X Aryl oder Arylalkyl repräsentiert, dann repräsentiert Z Wasserstoff oder Hydroxyl;
n die Zahlen 0 oder 1 repräsentiert;
m die Zahlen 1 oder 2 repräsentiert;
R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl repräsentiert;
R² und R³ unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl repräsentieren.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 3:
Allgemeine Formel 3 wobei n, Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 4:
Allgemeine Formel 4 wobei n und Py die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 5:
Allgemeine Formel 5 wobei R², Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 6:
Allgemeine Formel 6 wobei R² und Py die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 7:
Allgemeine Formel 7 wobei R², Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 8:
Allgemeine Formel 8 wobei R², Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 9:
Allgemeine Formel 9 wobei R² und Py die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 10:
Allgemeine Formel 10 wobei X, Z und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 11:
Allgemeine Formel 11 wobei R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl ist; und n, X, Y und Z die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 12:
Allgemeine Formel 12 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und n, X und Z die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 13:
Allgemeine Formel 13 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und n, R², R³, X, Y und Z die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 14:
Allgemeine Formel 14 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und n, R², R³, X und Z die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 15:
Allgemeine Formel 15 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 16:
Allgemeine Formel 16 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 17:
Allgemeine Formel 17 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 18:
Allgemeine Formel 18 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 19:
Allgemeine Formel 19 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 20:
Allgemeine Formel 20 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ausgewählt aus der Liste bestehend aus:
Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wirkungen von Urotensin II zu inhibieren, können die beschriebenen Verbindungen in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Zunahme von Vasokonstriktion, Proliferation verbunden sind, oder anderen Erkrankungszuständen im Zusammenhang mit den Wirkungen von Urotensin II eingesetzt werden. Beispiele für diese Krankheiten sind Hypertonie, Atherosklerose, Angina oder Myokardischämie, kongestives Herzversagen, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie, renale Ischämie, chronische Nierenerkrankung, Nierenversagen, Hirnschlag, zerebraler Vasospasmus, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Diabetes, diabetische Arteriopathie, diabetische Nephropathie, Bindegewebskrankheiten, Zirrhose, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Höhenlungenödem, Raynaudsches Syndrom, portale Hypertension, Schilddrüsenfehlfunktion, Lungenödem, pulmonaler Hochdruck oder Lungenfibrose. Sie können außerdem zur Vorbeugung gegen Restenose nach einer Ballon- oder Stentangioplastik, zur Behandlung von Krebs, Prostatahypertrophie, Erektionsstörungen, Hörverlust, Amaurose, chronischer Bronchitis, Asthma, gramnegativer Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, akutes Sichelzellen-Thoraxsyndrom, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, zur Therapie und Prophylaxe von Diabeteskomplikationen, Komplikationen bei der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, Schmerzen, Sucht, Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Angst, obsessives Zwangsverhalten, epileptischen Anfällen, Stress, Depressionen, Demenz, neuromuskulären Störungen, neurodegenerativen Krankheiten sowie anderen Krankheiten, die mit einer Fehlregulierung von Urotensin II oder Urotensin-II-Rezeptoren verbunden sind, verwendet werden.
Diese Zusammensetzungen können in enterischer oder oraler Form z.B. als Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen, in nasaler Form wie Sprays oder Aerosole oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch in intramuskulärer, parenteraler oder intravenöser Form, z.B. in Form injizierbarer Lösungen, verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel 1 sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit anorganischen und/oder organischen Bindemitteln enthalten, die in der Pharmazie üblich sind, wie Lactose, Mais oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze dieser Stoffe.
Für Gelatinekapseln können Pflanzenöle, Wachse, Fette, flüssige oder halbflüssige Polyole usw. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen und Sirups wird z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Glucose usw. verwendet. Injektionslösungen werden z.B. mit Wasser, Polyolen, Alkoholen, Glycerin, Pflanzenölen, Lecithin, Liposomen usw. hergestellt. Suppositorien werden mit natürlichen oder gehärteten Ölen, Wachsen, Fettsäuren (Fetten), flüssigen oder halbflüssigen Polyolen usw. hergestellt.
Die Zusammensetzungen können zusätzlich Konservierungsstoffe, stabilitätsverbessernde Substanzen, viskositätsverbessernde oder -regulierende Substanzen, löslichkeitsverbessernde Substanzen, Süßungsmittel, Farbstoffe, geschmacksverbessernde Verbindungen, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Antioxidationsmittel usw. enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch nützlichen Substanz(en), z.B. α- und β-Blocker wie Phentolamin, Phenoxybenzamin, Atenolol, Propranolol, Timolol, Metoprolol, Carteolol, Carvedilol usw.; mit Vasodilatatoren wie Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Flosequinan usw.; mit Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nicardipin, Nimodipin, Verapamil, Nifedipin usw.; mit Angiotensin-umwandelnden Enyzminhibitoren wie Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril usw.; mit Kaliumkanalaktivatoren wie Pinacidil, Chromakalim usw.; mit Angiotensinrezeptorantagonisten wie Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Eprosartan, Telmisartan und Tasosartan usw.; mit Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetolamid, Bumetanid, Furosemid, Metolazon, Chlortalidon usw.; mit Sympatholytika wie Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin usw; mit Endothelinrezeptorantagonisten wie Bosentan, Tezosentan, Darusentan, Atrasentan, Enrasentan oder Sitaxsentan usw.; mit antihyperlipidämischen Mitteln wie Lovastatin, Pravistatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin usw.; und anderen Therapeutika verwendet werden, die zur Behandlung von hohem Blutdruck, Gefäßerkrankungen oder anderen, oben aufgeführten Krankheiten vorgesehen sind.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren, sollte jedoch der jeweiligen Situation angepasst werden. Im Allgemeinen sollte die täglich in oraler Form verabreichte Dosis zwischen etwa 3 mg und etwa 3 g, vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1 g, besonders bevorzugt zwischen 5 mg und 300 mg pro erwachsene Person mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg liegen. Die Dosis sollte vorzugsweise in 1 bis 3 Dosen von gleichem Gewicht pro Tag verabreicht werden. Wie gewöhnlich sollten Kinder geringere Dosierungen erhalten, die an Körpergewicht und Alter angepasst sind.
ALLGEMEINE HERSTELLUNG ERFINDUNGSGEMÄSSER VERBINDUNGEN
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, gemäß der nachfolgend dargelegten allgemeinen Reaktionsfolge hergestellt werden. Zur Vereinfachung und Klarheit sind gelegentlich nur ein paar der möglichen synthetischen Wege beschrieben, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 führen.
Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die in den Schemata A bis E illustrierten allgemeinen synthetischen Wege verwendet werden. Die in den Schemata A bis E verwendeten generischen Gruppen Py, R¹, R², R³, X, Z, Y, n und m haben die in der allgemeinen Formel 1 oben angegebenen Definitionen. Andere verwendete Abkürzungen sind im Versuchskapitel definiert. Einige Beispiele für die generischen Gruppen X und Z sind möglicherweise mit der in den Schemata A bis E illustrierten Anordnung inkompatibel und setzen daher die Verwendung von Schutzgruppen voraus. Die Verwendung von Schutzgruppen ist in der Technik allgemein bekannt (siehe zum Beispiel „Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Im Rahmen der vorliegenden Erörterung wird angenommen, dass solche erforderlichen Schutzgruppen vorliegen.
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei Y -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- ist
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei Y -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- ist, werden gemäß Schema A hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei Y -C(R⁴)(R⁵)-(CH₂)_m- ist, werden gemäß Schema B hergestellt.
Schema A
4-substituierte Piperidine und 3-substituierte Pyrrolidine der allgemeinen Struktur I im Schema A sind entweder in racemischer oder optisch aktiver Form im Handel erhältlich oder werden in racemischer oder optisch aktiver Form durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt. Ureidoessig- und Propionsäurederivate der allgemeinen Struktur II in Schema A werden gemäß dem folgenden Schema F hergestellt. Eine N-Acylierung von Piperidinen und Pyrrolidinen der allgemeinen Struktur I mit Ureidoessig- und Propionsäurederivaten der allgemeinen Struktur II wird in einem polaren Lösungsmittel wie DMF in Anwesenheit eines kleinen stöchiometrischen Überschusses eines Kopplungsreagens wie Carbodiimid erreicht, um Amide der allgemeinen Struktur III zu erzeugen. Die selektive Reduktion der Amidcarbonylgruppe mit einem Reagens wie LiAlH₄ in einem polaren Lösungsmittel wie THF bringt die Zielverbindungen der allgemeinen Formel 1 hervor, wobei Y -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- ist.
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei R¹ H ist.
Diese Verbindungen werden alternativ gemäß Schema B hergestellt.
Schema B
Amine der allgemeinen Struktur IV werden mit Isocyanaten der allgemeinen Struktur V oder mit Harnstoffen der allgemeinen Struktur VI reagiert, um die Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 zu erzeugen, wobei R¹ H ist. Alternativ werden Amine der allgemeinen Struktur IV mit Harnstoffen der allgemeinen Struktur VI reagiert, um die Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 zu erzeugen, wobei R¹ H ist. Die Herstellung von Isocyanaten der allgemeinen Struktur V und von Harnstoffen der allgemeinen Struktur VI wird im folgenden Schema E beschrieben. Die Herstellung von Aminen der allgemeinen Struktur IV wird im folgenden Schema G beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei R⁴ und R⁵ H sind.
Diese Verbindungen werden gemäß dem in Schema C dargestellten Verfahren hergestellt.
Schema C
4-substituierte Piperidine und 3-substituierte Pyrrolidine der allgemeinen Struktur I im Schema C sind entweder in racemischer oder optisch aktiver Form im Handel erhältlich oder werden in racemischer oder optisch aktiver Form durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt. Haloalkylharnstoffe der allgemeinen Struktur VII im Schema C werden gemäß dem folgenden Schema E hergestellt. Eine N-Alkylierung von Piperidinen und Pyrrolidinen der allgemeinen Struktur I mit Haloalkylharnstoffen der allgemeinen Struktur VII wird in einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer substöchiometrischen Menge eines Iodsalzes wie Nal und eines kleinen stöchiometrischen Überschusses eines Säure-Scavengers wie Na₂CO₃ erreicht, um die Zielverbindungen der allgemeinen Formel 1 zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei X niederes Alkyl-SO₂NR²-; Aryl-SO₂NR²-; Arylalkyl-SO₂NR²-; niederes Alkyl-CONR²-; Aryl-CONR²-; Arylalkyl-CONR²-; niederes Alkyl-NR³CONR²-; Aryl-NR³CONR²-; Arylalkyl-NR³CONR²-; und Z, R⁴ und R⁵ H repräsentieren.
Diese Verbindungen werden alternativ gemäß dem im Schema D dargestellten Verfahren hergestellt.
Schema D
Racemische oder chirale Carbamate der allgemeinen Struktur VIII sind entweder im Handel erhältlich oder können ohne weiteres mit in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Haloalkylharnstoffe der allgemeinen Struktur VII werden gemäß dem folgenden Schema E hergestellt. Carbamate der allgemeinen Struktur VIII werden mit Haloalkylharnstoffen der allgemeinen Struktur VII in einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer substöchiometrischen Menge eines Iodsalzes wie Nal und eines kleinen stöchiometrischen Überschusses eines Säure-Scavengers wie Na₂CO₃ reagiert, wonach die Carbamatgruppe unter sauren Bedingungen entfernt wird, wie eine Reaktion mit TFA in CH₂Cl₂. Die daraus hervorgehenden Verbindungen der allgemeinen Struktur IX werden in Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 umgewandelt, wobei niederes Alkyl-SO₂NR²-; Aryl-SO₂NR²-; Arylalkyl-SO₂NR²-; niederes Alkyl-CONR²-; Aryl-CONR²-; Arylalkyl-CONR²-; niederes Alkyl-NR³CONR²-; Aryl-NR³CONR²-; Arylalkyl-NR³CONR²-; und Z, R⁴ und R⁵ H repräsentieren, durch eine Reaktion mit handelsüblichen oder allgemein bekannten Sulfonylchloriden, Isocyanaten oder Säurechloriden.
Synthetische Intermediate, die in den Schemata A, B, C und D verwendet werden.
Synthetische Intermediate, die die Gruppe Py enthalten, wie in der allgemeinen Formel 1 oben definiert, werden mit den in den Schemata E und F dargestellten Verfahren erhalten.
Schema E
Carbonsäuren der allgemeinen Struktur XI sind im Handel erhältlich oder werden mit allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Eine Reaktion mit Diphenylphosphorylazid bringt das Acylazid hervor, das einen Curtiusschen Abbau durchläuft, um die Isocyanate der allgemeinen Struktur V zu erhalten, die in situ verwendet werden. Isocyanate der allgemeinen Struktur V, die mit Halopropylaminhydrochlorid oder Haloethylaminhydrochlorid in Anwesenheit eines Säure-Scavengers wie DIPEA reagiert werden, bringen Harnstoffe der allgemeinen Struktur VII hervor, wobei R¹ H ist. Isocyanate der allgemeinen Struktur V werden mit tert-Butanol reagiert, um den entsprechenden Carbamoylester zu erzeugen, der mit wässriger Säure wie HCl hydrolysiert wird, um Amine der allgemeinen Struktur X zu erhalten, wobei R¹ H ist. Eine Alkylierung durch eines von mehreren in der Technik allgemein bekannten Verfahren, wie die reduktive Aminierung mit einem geeigneten niederen Aldehyd, bringt Sekundäramine der allgemeinen Struktur X hervor. Eine Reaktion von Aminen der allgemeinen Struktur X mit handelsüblichem Chlorethylisocyanat oder Chlorpropylisocyanat in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bringt die Harnstoffe der allgemeinen Struktur VII hervor.
Schema F
Die Reaktion von Aminen der allgemeinen Struktur X mit Isocyanaten der allgemeinen Struktur V ergibt symmetrische Harnstoffe der allgemeinen Struktur VI. Aus der Reaktion von Aminen der allgemeinen Struktur X mit handelsüblichen 2- oder 3-Isocyanato-Carbonsäureestern der allgemeinen Formel XII in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, gefolgt von der Hydrolyse des Esters in wässriger Säure wie HCl, gehen Carbonsäuren der allgemeinen Struktur II hervor. Alternativ treten Isocyanate der allgemeinen Struktur V und Harnstoffe der allgemeinen Struktur VI mit Aminosäureestern der allgemeinen Struktur XIII in Reaktion, um nach der Hydrolyse des Esters in wässriger Säure wie HCl Carbonsäuren der allgemeinen Struktur II zu erzeugen.
Synthetische Intermediate der allgemeinen Struktur IV werden mit den im Schema G dargestellten Verfahren erhalten.
Schema G
4-substituierte Piperidine und 3-substituierte Pyrrolidine der allgemeinen Struktur I in Schema A sind entweder in racemischer oder optisch aktiver Form im Handel erhältlich oder werden in racemischer oder optisch aktiver Form mit in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Ketone und Aldehyde der allgemeinen Formel XV sind im Handel erhältlich oder werden mit in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Die Reaktion von Ketonen und Aldehyden der allgemeinen Formel XV mit 4-substituierten Piperidinen und 3-substituierten Pyrrolidinen der allgemeinen Struktur I in Anwesenheit eines Cyanidionendonators wie Acetoncyanohydrin ergibt Piperidin- und Pyrrolidinderivate der allgemeinen Struktur XVI. Eine komplette Reduktion der Cyanogruppe mit einem reduzierenden Reagens wie LiAlH₄ in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie THF liefert die intermediären Primäramine der allgemeinen Struktur IV, wobei Y -C(R⁴)(R⁵)-CH₂- ist. Eine teilweise Reduktion der Cyanogruppe von Verbindungen der allgemeinen Struktur XVI mit einem reduzierenden Reagens wie DIBAL-H, gefolgt von einer wässrigen Hydrolyse, bringt Aldehyde der allgemeinen Struktur XVIII hervor. Eine Kondensierung mit dem Nitromethananion und nachfolgende Reduktion, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, ergibt die intermediären Primäramine der allgemeinen Struktur IV, wobei Y -C(R⁴)(R⁵)(CH₂)₂- ist. Haloalkylcarbamate der allgemeinen Struktur XIV im Schema G sind im Handel erhältlich oder werden mit in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Eine N-Alkylierung von Piperidinen und Pyrrolidinen der allgemeinen Struktur I mit Haloalkylcarbamaten der allgemeinen Struktur XIV wird in einem polaren Lösungsmittel wie THF in Anwesenheit eines kleinen stöchiometrischen Überschusses eines Säure-Scavengers wie DIPEA erreicht, um Verbindungen der allgemeinen Struktur XIX zu erhalten. Die Spaltung des resultierenden Carbamats mit in der Technik allgemein bekannten Verfahren, z.B. mit TFA in einem Lösungsmittel wie CH₂Cl₂, liefert die intermediären Primäraminderivate der allgemeinen Struktur IV, wobei Y -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- ist. Geschützte Aminosäuren der allgemeinen Struktur XVII sind im Handel erhältlich oder werden mit in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Eine N-Acylierung von Piperidinen und Pyrrolidinen der allgemeinen Struktur IV mit Verbindungen der allgemeinen Struktur XVII wird unter allgemein bekannten Bedingungen, zum Beispiel in einem polaren Lösungsmittel wie DMF in Anwesenheit eines kleinen stöchiometrischen Überschusses eines Kopplungsmittels wie Carbodiimid, erreicht, um Verbindungen der allgemeinen Struktur XX zu erhalten. Die Reduktion mit einem Reagens wie LiAlH₄ und Schutzaufhebung ergibt intermediäre Primäramine der allgemeinen Struktur IV, wobei Y -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- ist.
Die vorangehende allgemeine Beschreibung der Erfindung wird nun anhand einer Reihe nicht begrenzender Beispiele ausführlicher erläutert.
BEISPIELE DER ERFINDUNG
LISTE VON ABKÜRZUNGEN:

BSA

Rinderserumalbumin

CDI

N,N-Carbonyldiimidazol

DIBAL-H

Diisobutylaluminiumhydrid

DIPEA

Diisopropylethylamin

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

DPPA

Diphenylphosphorylazid

EDC

N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid

EDTA

Ethylendiamin-tetra-Essigsäure

ESI

Elektrosprayionisierung

EtOAc

Ethylacetat

Hex

Hexan

HOBt

1-Hydroxybenzotriazol

AcOH

Essigsäure

HPLC

Hochleistungsflüssigchromatographie

LC-MS

Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie

LDA

Lithiumdiisopropylamid

MeOH

Methanol

min

Minuten

MHz

Megahertz

MS

Massenspektroskopie

NaHMDS

Natrium-bis(trimethylsilyl)amid

NMR

kernmagnetische Resonanz

ppm

Teile je Million Teile

PBS

phosphatgepufferte Salzlösung

ges.

gesättigt

T₃P

1-Propylphosphonsäure-Cycloanhydrid

TBTU

2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumbromid

TEA

Triethylamin

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

DC

Dünnschichtchromatographie

TMSCI

Chlortrimethylsilan

t_R

Retentionszeit

Reaktionen finden routinemäßig unter einer inerten Atmosphäre, wie N₂-Gas, in luftgetrockneter Glasware statt. Lösungsmittel werden im Lieferzustand verwendet. Verdampfungen finden in einem Rotationsverdampfer mit reduziertem Druck und bei einer Wasserbadtemperatur von 50°C statt. LC-MS-Charakterisierungen erfolgen auf einer Finnigan HP1100 Plattform unter Anwendung von ESI und positivem Ionennachweis mit einem Navigator AQK Detektor. Analytische flüssigchromatographische Trennungen finden mit dem Verfahren A oder, wo angegeben, mit dem Verfahren B statt. Das Verfahren A umfasst eine C18 Säule von 30 × 4,6 mm und eine mobile Phase, bestehend aus einem 1-Minuten-Gradienten von 2-95 % CH₃CN (mit 0,013 TFA) in Wasser (mit 0,04 % TFA) bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,45 ml/min. Das Verfahren B umfasst eine C18 Säule von 30 × 4,6 mm und eine isokratische mobile Phase, bestehend aus CH₃CN-Wasser (1:9) mit 1 % Ameisensäure. Die Retentionszeit (t_R) wird in min. gegeben. Die DC findet auf zuvor beschichteten Kieselgel 60 F₂₅₄ glasverstärkten Platten (Merck) statt. Die präparative HPLC findet auf einer Varian/Gilson Plattform mit einer C18 Säule von 60 × 21 mm und einer mobilen Phase, bestehend aus einem Gradienten von 2 bis 95 % CH₃CN in Wasser mit 0,05 % Ameisensäure statt.
1. Beispiel N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureidol-ethyl}-piperidin-4-yl)-4-trifluormethylbenzolsulfonamid 1A. 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 4-Amino-2-methylchinolin (12,6 g, 80 mmol) in THF (480 ml) wird 2-Chlorethylisocyanat (10,2 ml, 120 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. MeOH (100 ml) wird zugegeben und eine weitere Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und der Rest wird in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lage wird mit 1 N HCl (250 ml) geschüttelt und das resultierende Präzipitat wird durch Filtration aufgefangen. Der Feststoff wird mit CH₂Cl₂ (100 ml), gesättigtem NaHCO₃ (2 × 100 ml) und mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen. Der resultierende Feststoff wird unter HV bei Raumtemperatur 14 Stunden lang getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten.
1B. (1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus Piperidin-4-yl-carbamidsäure-tert-butylester (10 mmol), 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (10 mmol), NaHCO₃ (20 mmol), NaI (0,5 mmol) und THF (70 ml) wird in einem verschlossenen Behälter 6 Tage lang bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, zur Trockne eingedampft, und der Rest wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
1C. 1-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Eine Lösung aus (1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-carbamidsäure-tert-butylester (2,86 g, 5,5 mmol) in AcOH (35 ml) wird mit konz. HCl (3,5 ml) behandelt. Nach 30 min. wird das Reaktionsgemisch eingefroren und lyophilisiert, um die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz zu erhalten.
1D. N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid
Eine Lösung aus 4-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid (0,03 mmol) in THF (1 ml) wird in ein Gemisch aus 1-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (0,025 mmol), DIPEA (6 μl) und THF (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden lang auf 40°C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rest wird in Ameisensäure (1 ml) aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden analog hergestellt:
143. Beispiel 4-Brom-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid
In eine Lösung aus 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid (109. Beispiel, 27,3 mg, 0,05 mmol) in DMSO (1 ml) werden Ethyliodid (7,8 mg, 0,05 mmol) und CsCO₃ (40 mg, 12 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ameisensäure (0,25 ml) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden analog hergestellt:
170. Beispiel 1-{2-[3-(3-Biphenyl-2-yl-1-methyl-ureido)-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 170A. Methyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus Methyl-pyrrolidin-3-yl-carbamidsäure-tert-butylester (10 mmol), 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (10 mmol), NaHCO₃ (20 mmol), NaI (0,5 mmol) und THF (70 ml) wird in einem verschlossenen Behälter 6 Tage lang bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, zur Trockne eingedampft, und der Rest wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
170B. 1-[2-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Eine Lösung aus Methyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester (2,35 g, 5,5 mmol) in AcOH (35 ml) wird mit konz. HCl (3,5 ml) behandelt. Nach 30 min. wird das Reaktionsgemisch eingefroren und lyophilisiert, um die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz zu erhalten.
170C. 1-{2-[3-(3-Biphenyl-2-yl-1-methyl-ureido)-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 1-[2-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (0,03 mmol) in THF (0,3 ml) wird eine Lösung aus 2-Biphenylisocyanat (0,09 mmol) in THF (0,6 ml) gegeben. Die Reaktion wird 18 Stunden lang gerührt, anschließend mit Wasser (0,1 ml) abgeschreckt und weitere 0,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft. Der Rest wird in einem Gemisch aus Ameisensäure/TFA (1:1; 1 ml) aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt.
Die folgenden Verbindungen werden analog hergestellt:
257. Beispiel Pyridin-2-carbonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 257A. (1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus Pyrrolidin-3-yl-carbamidsäure-tert-butylester (10 mmol), 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (10 mmol), NaHCO₃ (20 mmol), NaI (0,5 mmol) und THF (70 ml) wird in einem verschlossenen Behälter 6 Tage lang bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, zur Trockne eingedampft, und der Rest wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
257B. 1-[2-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Eine Lösung aus (1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester (5,5 mmol) in AcOH (35 ml) wird mit konz. HCl (3,5 ml) behandelt. Nach 30 min. wird das Reaktionsgemisch eingefroren und lyophilisiert, um die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz zu erhalten.
257C. Pyridin-2-carbonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid
In eine Lösung aus 1-[2-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (0,03 mmol) in DMF (0,3 ml) wird DIPEA (3 eq) gegeben. Die resultierende Lösung wird mit einer Lösung aus Pyridin-2-carbonsäure (1,1 eq) in DMF (0,25 ml) behandelt. Eine Lösung aus TBTU (1,1 eq) in DMF (0,25 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min. lang bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rest wird in CH₃CN/H₂O/TFA (6:10:1; 1 ml) aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt.
Die folgenden Verbindungen werden analog hergestellt:
357. Beispiel 1-[2-(4-Phenoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 357A. 1-(2-Chlorethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff
In eine Lösung aus 4-Aminochinolin (3,46 g, 24 mmol) in trockenem THF wird Chlorethylisocyanat (3,1 ml, 36 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden lang gerührt. MeOH (10 ml) wird zugegeben und der Rührvorgang wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und zwischen DCM und wässriger, 5 %iger Zitronensäure (150 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lage wird vorsichtig mit festem NaHCO₃ auf pH 9 eingestellt. Das Präzipitat wird filtriert, mit H₂O (5 × 20 ml) und Et₂O (2 × 20 ml) gewaschen und bei 45°C in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten.
357B. 1-Benzyl-4-phenoxy-piperidin
Zu einem kalten (0°C) Gemisch aus Phenol (190 mg, 2,02 mmol) und Triphenylphosphin (680 mg, 2,6 mmol) in trockenem THF (6,4 ml) wird tropfenweise 30 min. lang eine Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-ol (490 mg, 2,6 mmol) und Diethylazadicarboxylat (0,41 ml, 2,6 mmol) in trockenem THF (4,8 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird in EtOAc gelöst, mit ges. NaHCO₃ (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Durch Flashchromatographie (EtOAc/Hex: 3/7) wird die Titelverbindung erhalten.
357C. 4-Phenoxy-piperidin
Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-phenoxy-piperidin (420 mg, 1,6 mmol), Pd-C 10 (10 mg) und TFA (0,18 ml, 1,6 mmol) in MeOH (5 ml) wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 20 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wird über Celit filtriert und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wird in CH₂Cl₂ gelöst, mit ges. NaHCO₃ gewaschen, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
357D. 1-[2-(4-Phenoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
In eine Lösung aus 4-Phenoxy-piperidin (0,03 mmol) in trockenem THF (1 ml) wird 1-(2-Chlor-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff (0,03 mmol), festes NaHCO₃ (2,5 mg) und NaI (1 mg) gegeben. Der Kolben wird fest verschlossen und 6 Tage lang bei 70°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft, in wässriger Ameisensäure aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt. Die Werte in den Klammern werden mit dem analytischen Verfahren B wie im Versuchskapitel oben beschrieben erhalten.
363. Beispiel 1-{2-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 363A. 4-Trifluormethansulfonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
In eine gekühlte (–78°C) Lösung aus LDA (2,76 ml, 5,52 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1 g, 5,02 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) gegeben. Nach einem 20-minütigen Rührvorgang bei –78°C wird tropfenweise eine Lösung aus N-Phenyltrifluormethansulfonimid (1,91 g, 5,34 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann in vacuo konzentriert. Das resultierende Öl wird in CH₂Cl₂ (3 ml) gelöst und auf ein Pad aus neutralem Aluminiumoxid gegeben und mit (Hex/EtOAc, 9/1) eluiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
363B. 4-(2-Methoxy-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
In einen mit Stickstoff gespülten Dreihalskolben wird wässriges 2 N Na₂CO₃ (1,4 ml), 1,2-Dimethoxyethan (3,7 ml), 2-Methoxyphenylboronsäure (206 mg, 1,35 mmol), wasserfreies Lithiumchlorid (123 mg, 2,9 mmol), 4-Trifluormethansulfonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (321 mg, 0,96 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (56 mg, 0,048 mmol) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden lang unter Rückfluss gerührt, gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wird zwischen CH₂Cl₂ (10 mL), wässrigem 2 N Na₂CO₃ (10 ml) und konzentriertem NH₄OH (1 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lage wird zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Durch Flashchromatographie (Hex/AcOEt/CH₂Cl₂: 5/1/1) wird die Titelverbindung erhalten.
363C. 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus 4-(2-Methoxy-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (200 mg, 0,69 mmol), Pd-C 10 % (30 mg) in EtOAc (5 ml) wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 20 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wird über Celit filtriert, und das Filtrat wird verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
363D. 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin
Ein Gemisch aus 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (190 mg, 0,65 mmol) und TFA (0,35 ml, 4,8 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemsich wird unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wird mit CH₂Cl₂/ges. wässrigem NaHCO₃ kombiniert. Die wässrige Lage wird zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte werden mit Lake gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
363E. 1-{2-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin (0,03 mmol) in trockenem THF (1 ml) wird 1-(2-Chlor-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff (0,03 mmol), festes NaHCO₃ (2,5 mg) und NaI (1 mg) gegeben. Der Kolben wird fest verschlossen und 6 Tage lang bei 70°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft, in wässriger Ameisensäure aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt. Die Werte in den Klammern werden mit dem analytischen Verfahren B wie im Versuchskapitel oben beschrieben erhalten.
368. Beispiel 1-[2-(4-Hydroxy-4-p-tolyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 368A. 1-Benzyl-4-p-tolyl-piperidin-4-ol
Eine Lösung aus 4-Bromtoluol (1,017 g, 5,94 mmol) in wasserfreiem Et₂O (6 ml) wird tropfenweise in ein Gemisch aus Mg (0,159 g, 6,54 mmol) und einer katalytischen Menge I₂ (0,015 g, 0,26 mmol) in wasserfreiem Et₂O (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Stickstoff und Rückflusskühlung gerührt. In diese trübe Lösung wird tropfenweise bei 0°C eine Lösung aus N-Benzyl-4-piperidon (1,063 ml, 5,94 mmol) in wasserfreiem Et₂O (6 ml) gegeben, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang unter Rückflusskühlung gerührt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch in ges. NH₄Cl (20 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Lake gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Durch Flashchromatographie (EtOAc/Hex: 3/7) wird die Titelverbindung erhalten.
368B. 4-p-Tolyl-piperidin-4-ol
Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-p-tolyl-piperidin-4-ol (350 mg, 1,243 mmol) und Pd-C 10 % (55 mg) in EtOAc (7 ml) wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 20 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wird über Celit filtriert und das Filtrat wird verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
368C. 1-[2-(4-Hydroxy-4-p-tolyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 4-p-Tolyl-piperidin-4-ol (0,03 mmol) in trockenem THF (1 ml) wird 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (0,03 mmol), festes NaHCO₃ (2,5 mg) und NaI (1 mg) gegeben. Der Kolben wird fest verschlossen und 6 Tage lang bei 70°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft, in wässriger Ameisensäure aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
369. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 4-Hydroxy-4-benzyl-piperidin (380,6 mg, 2 mmol) in trockenem THF (10 ml) wird 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (263,7 mg, 1 mmol) und festes NaHCO₃ (672 mg, 8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Tage lang bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und mit ges. Na₂CO₃ (2 × 30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2 × 25 ml) erneut extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden mit Lake (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft. Der Rest wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt. Die Werte in Klammern werden mit dem analytischen Verfahren B wie im Versuchskapitel oben beschrieben erhalten.
381. Beispiel 3-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-1-methyl-1-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 381A. (2-Brom-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
In 1 N wässrige NaOH (200 ml) wird MeOH (400 ml) gegeben und die resultierende Lösung wird auf 20°C gekühlt. 2-Bromethylaminhydrobromid (25,0 g, 122 mmol) wird in einer einzigen Portion zugegeben, gefolgt von Di-tert-Butyldicarbonat (26,6 g, 122 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gerührt. MeOH wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Suspension wird mit CH₂Cl₂ (2 × 175 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit 5 %iger wässriger Zitronensäure (300 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
381B. [2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus 4-Benzyl-piperidin (876 mg, 5,0 mmol), (2-Brom-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester (1,12 g, 5,0 mmol) und DIPEA (650 mg, 5 mmol) in THF (30 ml) wird 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird in Ether (150 ml) gegossen und mit gesättigtem Na₂CO₃ (2 × 50 ml) und Lake (30 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Durch Flashchromatographie (EtOAc/Heptan: 3/2) wird die Titelverbindung erhalten.
381C. 2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethylamin
[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester (1,34 g, 4.2 mmol) wird in CHCl₃ (3 ml) gelöst und mit TFA (3 ml) 2 Stunden lang bei 20°C behandelt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rest in CH₂Cl₂ (100 ml) gelöst und mit 1 M wässriger NaOH (2 × 30 ml) gewaschen. Die organische Lage wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
381D. Methyl-(2-methyl-chinolin-4-yl)-amin
Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-chinolin (4,36 g, 24,5 mmol) und Benzylmethylamin (3,13 g, 25,8 mmol) wird unter N₂ bei 120°C 12 Stunden lang erhitzt. Der Rest wird in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und nacheinander mit wässrigem gesättigtem Na₂CO₃ (50 ml) und 1 M wässriger NaOH (50 ml) gewaschen. Die CH₂Cl₂-Lage wird verdampft und der Rest wird in MeOH (400 ml) und 4 M HCl in Dioxan (12 ml) gelöst. 10 % Pd-C (410 mg) werden zugegeben und die Suspension wird 15 Stunden lang unter Umgebungsdruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Pad aus Celit filtriert. 1 M wässrige NaOH (100 ml) wird zugegeben und das Filtrat wird verdampft. Der Rest wird in Wasser gelöst und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
381E. 3-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-1-methyl-1-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine gerührte Lösung aus CDI (178 mg, 1,1 mmol) in DMSO (5 ml) wird eine Lösung aus 2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethylamin (218 mg, 1 mmol) in DMSO (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 20°C gerührt. Methyl-(2-methyl-chinolin-4-yl)-amin (173 mg, 1 mmol) wird zugegeben. Zur resultierenden Lösung wird in einer einzigen Portion NaHMDS (2 M in THF, 1,25 ml, 2,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei 20°C gerührt, anschließend wird H₂O (0,4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und der Rest wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
382. Beispiel 1-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 382A. 1-(3-Chlor-propyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Die Titelverbindung wird von 4-Amino-2-methylchinolin und 3-Chlorpropylisocyanat mit dem zur Herstellung von Beispiel 1A, 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff, angewendeten Verfahren hergestellt.
382B. 1-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Hergestellt von 4-Hydroxy-4-benzyl-piperidin und 1-(3-Chlor-propyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-Harnstoff unter Anwendung des in Beispiel 341, 1-[2-(4-Hydroxy-4-p-tolyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff, beschriebenen Verfahrens.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
384. Beispiel 1-[(S)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-ylmethyl)-2-methyl-propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 384A. 1,3-Bis-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Suspension aus 4-Amino-2-methylchinolin (20,24 g, 128 mmol) in THF (100 ml) wird CDI (13,9 g, 85 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das resultierende Präzipitat wird filtriert, mit Wasser (100 ml) 6 Stunden lang verrührt und noch einmal filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser (20 ml), THF (20 ml) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten.
384B. (S)-3-Methyl-2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-buttersäure
Eine Suspension aus 1,3-bis-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (342,4 mg, 1 mmol), Valinmethylesterhydrochlorid (167,6 mg, 1 mmol) und DIPEA (0,34 ml, 2 mmol) in MeOH (10 ml) wird 15 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rest wird in 6 N wässrigem HCl (6 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Durch eine Verdampfung und Reinigung durch präparative HPLC wird die Titelverbindung erhalten.
384C. 1-[(S)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus (S)-3-Methyl-2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-buttersäurehydrochlorid (337,8 mg, 1 mmol), 4-Benzylpiperidin (175,3 mg, 1 mmol), HOBt (183 mg, 1,2 mmol) und TEA (0,35 ml, 2,5 mmol) in DMF (10 ml) wird EDC (230,0 mg, 1,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ges. wässrigem Na₂CO₃ (30 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft. Der Rest wird durch Flashchromatographie (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH, 5/1) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
384D. 1-[(S)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-ylmethyl)-2-methyl-propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 1-[(S)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff in THF (10 ml) wird bei 0°C LiAlH₄ (40 mg, 1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc (1 ml) und ges. NaHCO₃ (0,2 ml) abgeschreckt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration entfernt und der Filterkuchen wird mit MeOH (2 × 5 ml) gewaschen. Das Gemisch wird verdampft und der Rest durch TLC (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH, 5/1) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
388. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 388A. 1-(2-Amino-1-phenyl-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol
In eine Suspension aus 4-Benzyl-piperidin-4-ol (1,0 g, 5,2 mmol), Benzaldehyd (0,83 g, 7,8 mmol) und MgSO₄ (0,31 g, 2,6 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidon (5 ml) wird Acetoncyanohydrin (0,45 g, 5,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 50°C erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und mit Eis (20 g) und ges. NaHCO₃ (50 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wird mit Et₂O (3 × 100 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte werden mit ges. NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft. Der Rest wird in THF (20 ml) gelöst und in eine Suspension aus LiAlH₄ (1,1 g, 27,6 mmol) in THF (80 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc (250 ml), MeOH (20 ml) und ges. NaHCO₃ (5 ml) abgeschreckt. Das Präzipitat wird abfiltriert, mit MeOH (20 ml) gewaschen und das Filtrat wird verdampft. Eine Reinigung durch präparative HPLC bringt die Titelverbindung hervor.
388B. 2-Methyl-chinolin-4-carbonsäure
Die Verbindung wird von Isatin und Aceton mit dem Verfahren nach Keneko C. et al., Chem. Pharm. Bull. (1980) 28, 1157-1171 hergestellt.
388C. 4-Isocyanato-2-methyl-chinolin
In eine Lösung aus 2-Methyl-chinolin-4-carbonsäure (276 mg, 1,2 mmol) in DMF (4 ml) werden bei 0°C Triethylamin (1,22 mg, 1,2 mmol) und langsam (30 min) DPPA (332 mg, 1,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 0°C und 12 Stunden lang bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis (10 g) abgeschreckt und mit Et₂O (6 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigtem NaHCO₃ (2 × 15 ml) und Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und ohne Erhitzen in vacuo verdampft. Der Rest wird in trockenem Toluol gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wird ohne weitere Isolierung der Titelverbindung übertragen.
388D. 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Lösung aus 1-(2-Amino-1-phenyl-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol (54,3 mg, 0,18 mmol) in CH₂Cl₂ wird eine frisch hergestellte Lösung aus 4-Isocyanato-2-methyl-chinolin (33,8 mg, 0,16 mmol) in Toluol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang bei 20°C gerührt. Durch eine Verdampfung des Lösungsmittels und Reinigung durch HPLC wird die Titelverbindung erhalten.
389. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-cyclopropyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 389A. 1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol
Die Titelverbindung wird von 4-Hydroxy-4-benzyl-piperidin mit dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 381C hergestellt.
389B. 2-Cyclopropyl-chinolin-4-carbonsäure
Die Verbindung wird von Isatin und Cyclopropylmethylketon mit dem Verfahren nach Keneko C. et al., Chem. Pharm. Bull. (1980) 28, 1157-1171 hergestellt.
389C. 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-cyclopropyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Die Verbindung wird von 1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol und 2-Cyclopropyl-chinolin-4-carbonsäure mit dem für Beispiel 388D beschriebenen Verfahren hergestellt.
390. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(8-benzyl-2-methyl-chinolin-4-yl)-Harnstoff 390A. 8-Benzyl-2-methyl-chinolin-4-carbonsäure
Die Verbindung wird von 2-Benzylanilin, Acetaldehyd und Pyruvinsäure mit dem Verfahren von Irving, Clifton, J. Chem. Soc. (1959) 288 hergestellt.
390B. 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(8-benzyl-2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Die Verbindung wird von 1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol und 8-Benzyl-2-methyl-chinolin-4-carbonsäure mit dem für Beispiel 388D beschriebenen Verfahren hergestellt.
391. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(7-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff 391A. 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-Harnstoff
Hergestellt von 2-Methyl-[1,8]napthyrid-4-yl-amin (Barlin GB, Tan WL, "Potential Antimalarials. I 1,8-naphthyridines", Aust J Chem (1984) 37, 1065-1073. Radivov R, Haimova M, Simova E "Synthesis of 4-Amino-3-Pyridiyl and 4-Amino-5-Pyrimidyl Aryl Ketones and Related Compounds via an ortho-Lithiation Reaction", Synthesis (1986), 886-891) mit dem Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Chlorethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff.
391B. 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(7-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff
Hergestellt von 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin und 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff mit dem zur Herstellung von Beispiel 368C angewendeten Verfahren.
392. Beispiel 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 392A. 4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Natriumhydrid (0,4 g, 16,6 mmol) wird in trockenes DMSO (30 ml) gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wird 4-Fluorphenylmethyltriphenylphosphoniumchlorid (4,46 g, 11 mmol) portionsweise unter Stickstoff zugegeben und das Gemisch wird 15 min. lang gerührt. Anschließend wird 4-Piperidon-1-carbonsäure-tert-butylester (2 g, 10 mmol) zugegeben und das Gemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 8 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und auf Eis (75 g) gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Ether (3 × 120 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das resultierende Öl wird durch Flashchromatographie (SiO₂, EtOAc/Heptan 1/5) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
392B. 4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin
In eine Lösung aus 4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (287,4 mg, 1 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wird TFA (1 ml) gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rest wird in CH₂Cl₂ (75 ml) gelöst und mit 1 M wässriger NaOH (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Lage wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
392C. [3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-essigsäureethylester
Eine Suspension von 4-Amino-2-methylchinolin (4,0 g, 25,3 mmol) in trockenem THF (80 ml) wird auf –14°C gekühlt und Ethylisocyanatoacetat (3,3 ml, 27,4 mmol) wird tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Mehr Ethylisocyanatoacetat (0,6 ml, 5 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rest von CHCl₃-Heptan (1/5) kristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
392D. (3-Chinolin-4-yl-ureido)-essigsäure
[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-essigsäureethylester (7,2 g, 25 mmol) wird in 6 N wässrigem HCl (250 ml) suspendiert, und das Gemisch wird 15 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, von dem resultierenden Präzipitat filtriert und der Feststoff wird getrocknet, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu erhalten.
392E. 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Eine Suspension aus (3-Chinolin-4-yl-ureido)-essigsäurehydrochlorid (281,7 mg, 1 mmol), 4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin (187,3 mg, 1 mmol), TEA (1 ml, 7 mmol) in DMF (4 ml) und T₃P (50 % in EtOAc, 1 ml, 1,7 mmol) wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wird verdampft, der Rest wird in CH₂Cl₂ (150 ml) gelöst und mit 1 M wässriger NaOH (50 ml) und Lake (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft, um die rohe Titelverbindung zu erhalten.
392F. 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
In eine Suspension aus LiAlH₄ (100 mg, 2,6 mmol) in THF (40 ml) wird eine Lösung aus rohem 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (1 mmol) in THF (10 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Suspension wird langsam in EtOAc (200 ml) und MeOH (10 ml) gegossen und anschließend wird ges. NaHCO₃ (tropfenweise, insgesamt 1,5 ml) zugegeben. Das Präzipitat wird abfiltriert und mit MeOH (2 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft. Der Rest wird durch Flashchromatographie (SiO₂, CH₂Cl₂-MeOH, 10:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
398. Beispiel 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
Eine Suspensin aus 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (21 mg, 0,05 mmol), 2 M wässrigem HCl (0,5 ml, 1 mmol) und Pd-C (10 %, 5 mg) in MeOH (2 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird verdampft, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergstellt.
403. Beispiel 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester
Die Verbindung wird von 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (Beispiel 1A, 1,32 g, 5 mmol)) und Ethylnipecotat (1,57 g, 10 mmol) mit dem Verfahren aus Beispiel 1 hergestellt.
404. Beispiel 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäuremethylphenyl-amid 404A. 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäuredihydrochlorid
1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester (0,9 g, 2,3 mmol) wird in 6 N wässrigem HCl (10 ml) gelöst, und das Gemisch wird 48 Stunden lang bei 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und der Rest wird getrocknet, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu erhalten.
404B. 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäuremethyl-phenyl-amid
In eine Suspension aus 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure-dihydrochlorid (64,25 mg, 0,15 mmol), TEA (0,07 ml, 0,5 mmol) und N-Methylanilin (11 mg, 0,1 mmol) in DMF (0,6 ml) wird T₃P (50 % in EtOAc, 0,07 ml, 0,12 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang gerührt, mit ges. Na₂CO₃ (5 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, verdampft, und der Rest wird durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
423. Beispiel 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-methylester 423A. 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäure-methylester
In eine Lösung aus 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäure-tosylat (4,6 g, 20 mmol) in MeOH (25 ml) wird TMSCI (10 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und verdampft. Der Rest wird in MeOH (5 ml) aufgenommen, in ges. Na₂CO₃ (100 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
423B. 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-methylester
Die Verbindung wird aus 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (Beispiel 1A, 2,6 g, 10 mmol)) und 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäure-methylester (4,38 g, 20 mmol) mit dem Verfahren aus Beispiel 1 hergestellt.
424. Beispiel 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure
Eine Lösung aus 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-methylester (1,25 g, 2,8 mmol) in 6 N wässrigem HCl (10 ml) wird 48 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft, um die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz zu erhalten.
425. Beispiel 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-benzyl-methyl-amid
Die Verbindung wird aus 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-dihydrochlorid und Benzylmethylamin mit dem Verfahren aus Beispiel 404B hergestellt.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
431. Beispiel 4-Benzyl-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure 431A. 1,4-Dibenzyl-piperidin-4-carbonsäureethylester
In eine Lösung aus NaHMDS in THF (1 M, 80 ml, 80 mmol) wird bei –78°C eine Lösung aus Ethylnipecotat (5,5 g, 35 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Das Gemisch wird 30 min. lang bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung aus Benzylbromid (9,5 ml, 80 mmol) in THF (40 ml) wird zur Lösung gegeben (15 min.) und der Rührvorgang wird 15 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wird in Ether (200 ml) gegossen und mit 1 M wässrigem HCl (3 × 50 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Ether (50 ml) gewaschen und mit festem Na₂CO₃ und 33 % NaOH auf einen pH-Wert von 14 eingestellt und dann mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft, der Rest wird durch Flashchromatographie (CH₂Cl₂-MeOH 10:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
431B. 4-Benzyl-piperidin-4-carbonsäureethylester
1,4-Dibenzyl-piperidin-4-carbonsäureethylester (11,8 g, 35 mmol) wird in MeOH (200 ml) gelöst und 1 M wässriges HCl (40 ml) und Pd-C (10 %, 1 g) werden zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang hydriert (7 bar, 70°C). Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
431C. (2-Brom-ethyl)-carbamidsäurebenzylester
2-Bromethylaminhydrobromid (15 g, 73 mmol) und N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (15,5 g, 62 mmol) werden in CH₂Cl₂ (150 ml) bei 0°C suspendiert. TEA (9 ml, 65 mmol) wird langsam zugegeben, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wird. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 0,5 M wässrigem KHSO₄ (50 ml) und Lake (50 ml) gewaschen, die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
431D. 4-Benzyl-1-(2-benzyloxycarbonylamino-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
4-Benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol), (2-Brom-ethyl)-carbamidsäure-benzylester (2,58 g, 10 mmol) und DIPEA (1,7 ml, 10 mmol) werden in THF (50 ml) gelöst und 15 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Das Gemisch wird in Et₂O (200 ml) gegossen und mit ges. Na₂CO₃ (50 ml) gewaschen. Die Etherphase wird mit 1 M wässrigem HCl (3 × 50 ml) extrahiert, die wässrigen Extrakte werden mit Ether (50 ml) gewaschen und mit gekühlter 33 %iger wässriger NaOH auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (4 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
431E. 1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester
4-Benzyl-1-(2-benzyloxycarbonylamino-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,25 g, 10 mmol) wird in MeOH (100 ml) gelöst und Pd-C (10 %, 0,5 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang hydriert (7 bar, 20°C). Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
431F. 1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-carbonsäure
1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol) wird in 6 N wässrigem HCl (40 ml) gelöst und das Gemisch wird 96 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu erhalten.
431G. 4-Benzyl-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure
1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-dihydrochlorid (3,35 g, 10 mmol), 1,3-bis-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (3,43 g, 10 mmol) und TEA (5 ml, 36 mmol) werden in THF (50 ml) suspendiert und 48 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rest wird durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
432. Beispiel 4-Benzyl-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure-benzyl-ethyl-amid
Die Verbindung wird von 4-Benzyl-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure und Benzylethylamin mit dem Verfahren aus dem Beispiel 257C hergestellt.
434. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyll-3-[2-(benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-harnstoff 434A. 2-(Benzyl-methyl-amino)-isonicotinsäure
Ein Gemisch aus 2-Chlor-pyridin-4-carbonsäure (300 mg, 1,9 mmol), Benzylmethylamin (230 mg, 1,9 mmol) und Triethylamin (192 mg, 1,9 mmol) wird 12 Stunden lang bei 120°C erhitzt. Der Rest wird in CH₂Cl₂ (30 ml) gelöst und mit 1 M wässriger NaOH (3 × 5 ml) extrahiert. Die wässrige Lage wird mit 12 N wässrigem HCl auf pH 1-2 eingestellt und mit EtOAc (6 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden kombiniert, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
434B. 2-(Benzyl-methyl-amino)-4-isocyanato-pyridin
Die Verbindung wird von 2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-carbonsäure (780 mg, 3,2 mmol) mit dem für Beispiel 388C beschriebenen Verfahren hergestellt.
434C. 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-[2-(benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-harnstoff
Die Verbindung wird von 1-(2-Amino-ethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol (93 mg, 0,40 mmol) und 2-(Benzyl-methyl-amino)-4-isocyanato-pyridin (95,7 mg, 0,40 mmol) mit dem für Beispiel 388D beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
447. Beispiel 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methylamino-pyridin-4-yl)-harnstoff
Eine Suspension aus 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-[2-(benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-harnstoff (Beispiel 434., 0,3 g, 0,65 mmol), 2 N wässrigem HCl (0,65 mL, 1,3 mmol) und Pd-C 10 % (30 mg) in MeOH (20 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre 96 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsgemisch verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
449. Beispiel 1-(2-Amino-pyridin-4-yl)-3-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Die Verbindung wird von 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-diallylamino-pyridin-4-yl)-harnstoff (445. Beispiel) mit dem in Laguzza B.C., Ganem B., "A new protecting group for amines. Synthesis of Anticapsin from L-Tyrosine", Tetrahedron Lett. (1981) 22, 1483-1486 beschriebenen Verfahren hergestellt.
450. BEISPIEL BIOLOGISCHE IN-VITRO-CHARAKTERISIERUNG
Die Inhibitionsaktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auf die Wirkungen von Urotensin II kann mit den nachfolgend beschriebenen Testverfahren demonstriert werden:
1) INHIBITION DER HUMANEN [¹²⁵I]-UROTENSIN-II-BINDUNG AN EINE RHABDOMYOSARKOMZELLLINIE
Die Whole-Cell-Bindung von humanem [¹²⁵I]-Urotensin II wird unter Verwendung von TE-671 Rhabdomyosarkomzellen (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Zelllinie Nr. ACC-263) menschlicher Abstammung mit Verfahren durchgeführt, die von einem Whole-Cell-Endothelin-Bindungsassay (Breu V et al, In vitro characterization of Ro-46-2005, a novel synthetic non-peptide antagonist of ET_A and ET_B receptors. FEBS Lett. 1993, 334, 210–214) übernommen wurden.
Der Assay findet in 250 μL Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium, pH 7,4 (GIBCO BRL, CatNo 31885-023) mit 25 mM HEPES (Fluka, CatNo 05473), 1,0 % DMSO (Fluka, CatNo 41644) und 0,5 % (w/v) BSA Fraction V (Fluka, CatNo 05473) in Polypropylen-Mikrotiterplatten (Nunc, CatNo 442587) statt. 300.000 suspendierte Zellen werden unter leichtem Schütteln über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 20°C mit 20 pM humanem [¹²⁵I]Urotensin II (Anawa Trading SA, Wangen, Switzerland, 2130Ci/mmol) und zunehmenden Konzentrationen eines unmarkierten Antagonisten inkubiert. Minimale und maximale Bindung werden jeweils von Proben mit und ohne 100 nM unmarkiertem U-II abgeleitet. Nach einer Inkubationszeit von 4 Stunden werden die Zellen auf GF/C Filterplatten (Packard, CatNo 6005174) filtriert. Die Filterplatten werden getrocknet und anschließend wird ein 50 μL Szintillationscocktail (Packard, MicroScint 20, CatNo 6013621) in jedes Well gegeben. Die Filterplatten werden in einem Mikroplattenzähler gezählt (Packard Bioscience, TopCount NXT).
Alle Testverbindungen werden gelöst und verdünnt in 100 % DMSO. Eine zehnfache Verdünnung in Assaypuffer wird vor der Zugabe zum Assay durchgeführt. Die Endkonzentration von DMSO im Assay beträgt 1,0 %; man hat festgestellt, dass diese die Bindung nicht beeinträchtigt. IC50-Werte werden als die Antagonistenkonzentration definiert, die 50 % der spezifischen Bindung von [¹²⁵I]humanem U-II inhibiert. Die spezifische Bindung ist der Unterschied zwischen maximaler Bindung und minimaler Bindung, wie oben beschrieben. Für unmarkiertes humanes U-II wird ein IC₅₀-Wert von 0,206 nM gefunden. Die Verbindungen der Erfindung haben IC₅₀-Werte zwischen 0,1 und 1000 nM in diesem Assay.
2) INHIBITION VON DURCH HUMANES UROTENSIN II INDUZIERTEN KONZENTRATIONEN AN ISOLIERTER RATTENBRUSTAORTA:
Erwachsene Wistar-Ratten werden anästhetisiert und ausbluten gelassen. Die proximale absteigende Brustaorta wird exzidiert, dissiziert und ein 3-5 mm Ring wird isoliert. Das Endothelium wird durch leichtes Reiben der Intimaoberfläche entfernt. Der Ring wird in einem 10 ml isolierten Organbad suspendiert, in das Krebs-Henseleit-Lösung (in mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO₄ 1,2, KH₂PO₄ 1,5, NaHCO₃ 25, CaCl₂ 2,5, Glucose 10) gefüllt wird und das auf 37°C gehalten und mit 95 % O₂ und 5 % CO₂ belüftet wird. Indomethacin (10^–5 M) wird zur Krebs-Henseleit-Lösung gegeben, um eine Eicosanoiderzeugung zu verhindern. Der Ring wird auf eine Ruhespannung von 1 g gestreckt. Veränderungen der isometrischen Kraft werden mit Kraftaufnehmern (EMKA Technologies SA, Paris, Frankreich) gemessen. Nach einer Äquilibrierungsperiode werden die Ringe kurz mit KCl (60 mM) kontrahiert. Kumulative Dosen von humanem Urotensin II (10^–12 M bis 10^–6 M) werden nach einer 10-minütigen Inkubation mit der Testverbindung oder ihrem Vehikel zugegeben. Der funktionelle Antagonismus wird als die Inhibition der maximalen Kontraktion zu Urotensin II gemessen.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel,
Allgemeine Formel 1 wobei: Py Folgendes repräsentiert: Pyridin-4-yl, monosubstituiert in Position 2 durch -NR²R³; Pyridin-4-yl, disubstituiert in Position 2 durch -NR²R³ und in Position 6 durch C_1-8 Alkyl oder Arylalkyl; nicht substituiertes Chinolin-4-yl; Chinolin-4-yl, monosubstituiert in Position 2 durch C_1-8 Alkyl; Chinolin-4-yl, disubstituiert in Position 2 durch C_1-8 Alkyl und in Position 6, 7 oder 8 durch Halogen, C_1-8 Alkyl oder Arylalkyl; 2-Hydroxymethyl-chinolin-4-yl; 7-Methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl; 5,6,7,8-Tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Benzyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; X Folgendes repräsentiert: Aryl; Aryl-O-; Arylalkyl-; C_1-8 Alkyl-SO₂NR²-; Aryl-SO₂NR²-; Arylalkyl-SO₂NR²-; C_1-8 Alkyl-CONR²-; Aryl-CONR²-; Arylalkyl-CONR²-; C_1-8 Alkyl-NR³CONR²-; Aryl-NR³CONR²-; Arylalkyl-NR³CONR²-; Aryl-CO-; Arylalkyl-CO-; C_1-8 Alkyl-NR²CO-; Aryl-NR²CO-; Arylalkyl-NR²CO-; oder X und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angelagert sind, eine exozyklische Doppelbindung repräsentieren, die einen Arylsubstituenten trägt; Y -C(R⁴)(R⁵)(CH₂)_m- oder -(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)- repräsentiert; Z Wasserstoff repräsentiert; wenn X Aryl oder Arylalkyl repräsentiert, dann repräsentiert Z Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Aryl-CONR²-, C_1-8 Alkyl-NR²CO-, Aryl-NR²CO- oder Arylalkyl-NR²CO-; n die Zahl 0 oder 1 repräsentiert; m die Zahl 1 oder 2 repräsentiert; R¹ Wasserstoff oder C_1-8 Alkyl repräsentiert; R² und R³ unabhängig Wasserstoff, C_1-8 Alkyl oder Arylalkyl repräsentieren; wenn R² und R³ an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, dann bilden R² und R³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin-Ring; R⁴ Wasserstoff, C_1-8 Alkyl, Aryl, Arylalkyl repräsentiert oder zusammen mit R⁵ einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, carbozyklischen Ring bildet, einschließlich des Kohlenstoffatoms, an das R⁴ und R⁵ als Ringatome angelagert sind; R⁵ Wasserstoff, Methyl repräsentiert oder zusammen mit R⁴ einen 3-, 4-, 5- or 6-gliedrigen, gesättigten, carbozyklischen Ring bildet, einschließlich des Kohlenstoffatoms, an das R⁴ und R⁵ als Ringatome angelagert sind; und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen und Gemische von diastereomeren Racematen; sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Lösungsmittelkomplexe und morphologischen Formen.
Verbindungen der allgemeinen Formel 2,
Allgemeine Formel 2 wobei: Py Folgendes repräsentiert: 2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl; 2-(Benzylmethyl-amino)-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Benzylamino)-pyridin-4-yl; 2-Benzylamino-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Dimethylamino)-pyridin-4-yl; 2-(Dimethylamino)-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Methylamino)-pyridin-4-yl; 2-(Methylamino)-6-methyl-pyridin-4-yl; 2- Aminopyridin-4-yl; 2-Amino-6-methyl-pyridin-4-yl; 2-(Pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-yl; Chinol-4-yl; 2-Methylchinol-4-yl; 2-Cyclopropylchinol-4-yl; 8-Benzyl-2-methylchinol-4-yl; [1,8]Naphthyridin-4-yl; 7-Methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl; 5,6,7,8-Tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-4-yl; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; 1-Benzyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl; X Folgendes repräsentiert: Aryl; Aryl-O-; Arylalkyl-; C_1-8 Alkyl-SO₂NR²-; Aryl-SO₂NR²-; Arylalkyl-SO₂NR²-; C_1-8 Alkyl-CONR²-; Aryl-CONR²-; Arylalkyl-CONR²-; C_1-8 Alkyl-NR³CONR²-; Aryl-NR³CONR²-; Arylalkyl-NR³CONR²-; Aryl-CO-; Arylalkyl-CO-; C_1-8 Alkyl-NR²CO-; Aryl-NR²CO-; Arylalkyl-NR²CO-; Z Wasserstoff repräsentiert; wenn X Aryl oder Arylalkyl repräsentiert, dann repräsentiert Z Wasserstoff oder Hydroxyl; n die Zahl 0 oder 1 repräsentiert; m die Zahl 1 oder 2 repräsentiert; R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl repräsentiert; R² und R³ unabhängig Wasserstoff, C_1-8 Alkyl oder Arylalkyl repräsentieren;
Verbindungen der allgemeinen Formel 3,
Allgemeine Formel 3 wobei n, Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 4,
Allgemeine Formel 4 wobei n und Py die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 5,
Allgemeine Formel 5 wobei R², Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 6,
Allgemeine Formel 6 wobei R² und Py die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 7,
Allgemeine Formel 7 wobei R², Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 8,
Allgemeine Formel 8 wobei R², Y und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 9,
Allgemeine Formel 9 wobei R² und Py die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 10,
Allgemeine Formel 10 wobei X, Z und Py die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 11,
Allgemeine Formel 11 wobei R⁶ Wasserstoff, C_1-8 Alkyl oder Arylalkyl ist; und n, X, Y und Z die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 12,
Allgemeine Formel 12 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und n, X und Z die in der allgemeinen Formel 2 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 13,
Allgemeine Formel 13 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und n, R², R³, X, Y und Z die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 14,
Allgemeine Formel 14 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und n, R², R³, X und Z die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel 15,
Allgemeine Formel 15 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel 16,
Allgemeine Formel 16 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel 17,
Allgemeine Formel 17 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel 18,
Allgemeine Formel 18 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel 19,
Allgemeine Formel 19 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel 20,
Allgemeine Formel 20 wobei R⁶ die in der allgemeinen Formel 11 gegebene Bedeutung hat; und R² die in der allgemeinen Formel 1 gegebene Bedeutung hat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid N-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid Thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 3-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 3,N-Dimethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 2-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 2,N-Dimethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4,N-Dimethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 2-Fluor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 2-Fluor-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 3-Fluor-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Fluor-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Cyano-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 3-Methoxy-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 3-Methoxy-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Methoxy-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Methoxy-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Methoxy-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 3-Chlor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 3-Chlor-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido)-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Chlor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Chlor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 2-Chlor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid Biphenyl-4-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-propyl-benzolsulfonamid N-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-propyl-benzolsulfonamid Naphthalen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid Naphthalen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid Naphthalen-2-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid Naphthalen-1-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid Naphthalen-1-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid Naphthalen-1-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid Chinolin-8-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid Chinolin-8-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 4-tert-Butyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-tert-Butyl-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid N-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid N-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-3-trifluormethyl-benzolsulfonamid 3,4-Dichlor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 3,4-Dichlor-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-4-pentyl-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-pentyl-benzolsulfonamid N-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-pentyl-benzolsulfonamid 4-Butoxy-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Butoxy-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4,5-Dichlor-thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid 4,5-Dichlor-thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 4,5-Dichlor-thiophen-2-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 4-(3-Chlor-2-cyano-phenoxy)-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-(3-Chlor-2-cyano-phenoxy)-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-(3-Chlor-2-cyano-phenoxy)-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-[4-Methyl-5-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-ylsulfamoyl)-thiazol-2-yl]-acetamid 3-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 3-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 3-Brom-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-trifluormethoxy-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid N-Methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid 5-Dimethylamino-naphthalen-1-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid 5-Dimethylamino-naphthalen-1-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 5-Dimethylamino-naphthalen-1-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 4-Brom-2-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-2-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-2-ethyl-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-[5-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-ylsulfamoyl)-thiophen-2-ylmethyl]-benzamid N-[5-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-ylsulfamoyl)-thiophen-2-ylmethyl]-benzamid N-{5-[Methyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-thiophen-2-ylmethyl}-benzamid 4-Benzolsulfonyl-thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid 4-Benzolsulfonyl-thiophen-2-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 4-Benzolsulfonyl-thiophen-2-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid 2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonsäuremethyl-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 2-Phenyl-ethansulfonsäure-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid 4-Chlor-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 1-{2-[4-(3-Biphenyl-2-yl-ureido)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[3-(3-Biphenyl-2-yl-ureido)-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{4-[3-(2-Isopropyl-phenyl)-ureido]-piperidin-1-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{3-[3-(2-Isopropyl-phenyl)-ureido]-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-3-(2-{3-[3-(2-phenoxy-phenyl)-ureido]-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)-harnstoff N-(1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-2-naphthalen-1-yl-acetamid 2-(4-Brom-phenyl)-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-acetamid 4-Benzoyl-N-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid 1-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-3-[2-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff 1-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-3-[2-(4-o-tolyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-3-[2-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 4-Brom-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-N-propyl-benzolsulfonamid 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-propyl-benzolsulfonamid 4-Brom-N-isobutyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-isobutyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-butyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-butyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-Benzyl-4-brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid N-Benzyl-4-brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-N-phenethyl-benzolsulfonamid 4-Brom-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-phenethyl-benzolsulfonamid 4-Brom-N-methyl-N-((R)-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-ethyl-N-((R)-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-ethyl-N-((S)-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid 4-Brom-N-methyl-N-((S)-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzolsulfonamid N-Ethyl-3-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid N-Ethyl-4-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid N-Ethyl-2-methyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 3-Chlor-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 2-Chlor-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 4-Chlor-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid N-Ethyl-4-fluor-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid N-Ethyl-4-methoxy-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid 3,4-Dichlor-N-ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid N-Ethyl-N-(1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-yl)-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid 1-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-3-{2-[4-(3-phenethyl-ureido)-piperidin-1-yl]-ethyl}-harnstoff 1-[(S)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-ylmethyl)-2-methyl-propyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[(S)-1-Benzyl-2-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[(S)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-ylmethyl)-3-methyl-butyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-cyclopropyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(2-Methyl-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(4-Methoxy-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(4-Fluor-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(4-Brom-benzyliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(3-Methyl-benzyl)-piperidin-1-yl)-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(2-Methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure-benzyl-phenyl-amid 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure-(2-chlor-phenyl)-methyl-amid 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-benzyl-methyl-amid 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-methyl-phenethyl-amid 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-benzyl-ethyl-amid 1-{2-[3-(2-Methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-dimethylamid 4-Benzyl-1-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure-benzyl-ethyl-amid 1-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methylamino-pyridin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methylamino-pyridin-4-yl)-harnstoff
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und übliche Trägermaterialien und Hilfsstoffe enthält, zur Behandlung von Störungen, die mit einer Fehlregulierung von Urotensin II oder Urotensin-II-Rezeptoren zusammenhängen, oder Störungen, die mit einer vaskulären oder myokardialen Fehlfunktion zusammenhängen, umfassend Hypertonie, Atherosklerose, Angina oder Myokardischämie, kongestives Herzversagen, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie, renale Ischämie, chronische Nierenerkrankung, Nierenversagen, Hirnschlag, zerebraler Vasospasmus, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Diabetes, diabetische Arteriopathie, diabetische Nephropathie, Bindegewebskrankheiten, Zirrhose, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Höhenlungenödem, Raynaudsches Syndrom, portale Hypertension, Schilddrüsenfehlfunktion, Lungenödem, pulmonaler Hochdruck oder Lungenfibrose.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und übliche Trägermaterialien und Hilfsstoffe enthalten, zur Behandlung von Störungen, umfassend Restenose nach einer Ballon- oder Stent-Angioplastik, zur Behandlung von Krebs, Prostatahypertrophie, Erektionsstörungen, Hörverlust, Amaurose, chronischer Bronchitis, Asthma, gramnegativer Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, akutes Sichelzellen-Thoraxsyndrom, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, zur Therapie und Prophylaxe von Diabeteskomplikationen, Komplikationen bei der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, Schmerzen, Sucht, Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Angst, obsessivem Zwangsverhalten, epileptischen Anfällen, Stress, Depressionen, Demenz, neuromuskulären Störungen oder neurodegenerativen Krankheiten.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hypertonie, Atherosklerose, Angina oder Myokardischämie, kongestivem Herzversagen, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie, renaler Ischämie, chronischer Nierenerkrankung, Nierenversagen, Hirnschlag, zerebralem Vasospasmus, zerebraler Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Diabetes, diabetischer Arteriopathie, diabetischer Nephropathie, Bindegewebskrankheiten, Zirrhose, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Höhenlungenödem, Raynaudschem Syndrom, portaler Hypertension, Schilddrüsenfehlfunktion, Lungenödem, pulmonalem Hochdruck oder Lungenfibrose, Restenose nach einer Ballon- oder Stent-Angioplastik, Krebs, Prostatahypertrophie, Erektionsstörungen, Hörverlust, Amaurose, chronischer Bronchitis, Asthma, gramnegativer Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, akutes Sichelzellen-Thoraxsyndrom, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, zur Therapie und Prophylaxe von Diabeteskomplikationen, Komplikationen bei der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, Schmerzen, Sucht, Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Angst, obsessivem Zwangsverhalten, epileptischen Anfällen, Stress, Depressionen, Demenz, neuromuskulären Störungen, oder neurodegenerativen Krankheiten.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen, umfassend ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Vasopressinantagonisten, Beta-Adrenoantagonisten, Alpha-Adrenoantagonisten, Vasopressinantagonisten, TNFalpha-Antagonisten oder Peroxisom-Proliferator-Aktivator-Rezeptor-Modulatoren zur Herstellung eines Medikaments.