CN115677551A - 一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及C07D有机化合物合成领域，更具体地，本发明提供了一种2‑氧代吡咯烷‑3‑甲酸乙酯的制备工艺。本发明以简单易得的有机化合物为初始原料，以78.4％的收率得到了具有潜在生物活性的2‑氧代吡咯烷‑3‑甲酸乙酯，与现有技术相比，本工艺绿色环保，安全性高，为2‑氧代吡咯烷‑3‑甲酸乙酯的合成提供了一种更简单高效的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及C07D有机化合物合成领域，更具体地，本发明提供了一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺。
背景技术
吡咯烷酮及其衍生物是一类重要的五元含N杂环类化合物，在众多医药中间体或医药分子中都含有吡咯烷酮结构骨架。比如吡咯烷酮衍生物A对神经元具有优异的保护作用，在医药领域被用于治疗脑损伤；吡咯烷酮类化合物B具有抗菌消炎、抗病毒、抗痴呆等生物活性，是一类具有潜在应用前景的药物分子；吡咯烷酮衍生物C被用于治疗老年痴呆症。
2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯有望作为一类具有潜在生物活性的药物中间体被广泛的应用于医药合成化学领域。而现有技术中关于2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成方法报道较少，在已报道的合成方法中存在合成路线安全性不佳、对环境不好的缺点。
1990年在《Synthetic Communications》20(15)，2335-7中公开了一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备方法，在本方法中采用金属钯为催化剂，在氢气存在的条件下反应得到目标产物，但是本方法存在生产成本高，安全性不佳的问题，不适于工业级的大规模制备。
因此，亟需开发一种原料简单易得、安全性高、产率高的制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，包括以下步骤：
(1)制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II；
(2)制备2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III；
(3)制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV。
具体的反应路线如下：
作为本发明一种优选的技术方案，步骤(1)所述制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯的具体步骤如下：
在25-30℃，惰性气体保护的条件下，将化合物I溶于有机溶剂搅拌1-5min后降温至-2～-10℃，依次加入碱性化合物、氯甲酸苄酯，在0-5℃反应20-40min后，升温至25-30℃反应10-15h，经过TLC检测、过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化，即得所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II，
其中，化合物I的结构式为式(1)：
其中，作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物I、氯甲酸苄酯、碱性化合物的摩尔比为1：(1-1.5)：(2.5-3.5)。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述化合物I、氯甲酸苄酯、碱性化合物的摩尔比为1：1.1：3。
作为本发明一种优选的技术方案，所述惰性气体包括氩气、氮气中的一种。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述惰性气体为氩气。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂的体积为200-600mL。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙醇中的至少一种。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述有机溶剂为二氯甲烷。
作为本发明一种优选的技术方案，所述碱性化合物包括三乙胺、DBU、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠中的至少一种。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述碱性化合物为三乙胺。
作为本发明一种优选的技术方案，所述三乙胺的加入时间为10-20min。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述三乙胺的加入时间为15min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氯甲酸苄酯的加入时间为60-80min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氯甲酸苄酯的加入时间为70min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述洗涤的具体步骤为：将滤渣用二氯甲烷洗涤1-3次，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤1-3次。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤(1)所述制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯的具体步骤还可以如下：
在15-25℃的条件下，将化合物I、有机溶剂、N-苄氧基琥珀酰亚胺、水依次加入三口瓶中反应10-30min后，降温至-5～5℃，加入无机碱性化合物，升高温度至20-30℃反应10-20h，经过TLC检测、萃取、干燥、纯化，即得所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II。
其中，作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物I、N-苄氧基琥珀酰亚胺、无机碱性化合物1：(1-1.5)：(2.5-3.5)。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述化合物I、N-苄氧基琥珀酰亚胺、无机碱性化合物的摩尔比为1：1.1：3。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的至少一种。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述有机溶剂为四氢呋喃。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂的体积为20-60mL。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂和水的体积比为(3-5)：1。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述有机溶剂和水的体积比为4：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述无机碱性化合物的加入方式为分批加入。
作为本发明一种优选的技术方案，所述无机碱性化合物的加入时间为4-10min。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述无机碱性化合物的加入时间为5min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述无机碱性化合物包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠中的至少一种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述无机碱性化合物为碳酸钾。
作为本发明一种优选的技术方案，所述萃取的具体操作步骤为：将反应体系用30-80mL的乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用50-150mL的饱和氯化钠水溶液萃取一次。
作为本发明一种优选的技术方案，所述纯化的具体操作步骤为：将干燥后的有机相用石油醚打浆20-40min，冷冻6-10h，过滤，固体用石油醚洗涤1-3次，收集固体，干燥。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤(2)所述制备2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III的具体步骤如下：
在-5～5℃，惰性气体保护的条件下，向装有氢化钠的二甲基甲酰胺中滴加丙二酸二乙酯至反应体系澄清，随后在-3～3℃条件下反应20-40min后，在-5～0℃加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液反应20-40min，升温至20-30℃反应15-25h后，TLC检测反应，通过萃取、干燥、柱层析纯化，即得所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III。
其中，作为本发明一种优选的技术方案，所述惰性气体包括氩气、氮气中的一种。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述惰性气体为氩气。
作为本发明一种优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II、丙二酸二乙酯、氢化钠的摩尔比为1：(2.5-3.5)：(0.5-1.5)。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II、丙二酸二乙酯、氢化钠的摩尔比为1：3：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的质量浓度为0.2-0.8g/mL。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的质量浓度为0.5g/mL。
作为本发明一种优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的加入时间为10-30min。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的加入时间为20min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的反应温度为-5～5℃。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的加入温度为0℃。
作为本发明一种优选的技术方案，所述萃取的具体操作步骤为：向100-300mL冰水混合物中加入反应体系，用甲基叔丁基醚萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。
作为本发明一种优选的技术方案，所述柱层析纯化的具体步骤为：采用体积比为10:1-5:1的石油醚：乙酸乙酯洗脱液进行梯度洗脱。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤(3)所述制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV的具体步骤如下：
对装有2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III和有机溶剂的三口瓶进行氩气置换，紧接着加入催化剂后，置换氢气，保持氢气压力，在20-30℃下反应12-24h后，过滤、纯化、干燥，即得所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV。
其中，作为本发明一种优选的技术方案，所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III与催化剂的质量比为(5-10)：1。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III与催化剂的质量比为7.2：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂包括甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述有机溶剂为甲苯、乙醇，甲苯和乙醇的体积比为1：(1-1.5)。
作为本发明一种最优选的技术方案，所述有机溶剂为甲苯、乙醇，甲苯和乙醇的体积比为1：1-1.4。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氩气置换的次数为1-5次。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氩气置换的次数为3次。
作为本发明一种优选的技术方案，所述催化剂为Pd/C(10％，wt)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述置换氢气的次数为1-5次。
作为本发明一种优选的技术方案，所述置换氢气的次数为3次。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氢气压力为10-150psi。
作为本发明一种更优选的技术方案，所述氢气压力为15psi。
作为本发明一种优选的技术方案，所述纯化的具体操作步骤为：将过滤后的固体用乙醇洗涤，浓缩滤液，过滤后的固体用石油醚打浆1-3h，过滤，滤渣用石油醚洗涤，合并固体，干燥，即得所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明提供的2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备方法，以化合物I为初始原料，碳酸钾作为碱，采用N-苄氧基琥珀酰亚胺，尤其当化合物I、N-苄氧基琥珀酰亚胺、碳酸钾的摩尔比为1：1.1：3时，(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的收率由317％升至90.5％；
2、本发明提供的2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备方法，将步骤(1)得到的(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II，在氢化钠的作用下，与丙二酸二乙酯反应，当(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II、丙二酸二乙酯、氢化钠的摩尔比为1：3：1时，通过严格控制反应的温度和时间，采用特定的后处理方法，可以73.4％的收率得到目标产物2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III；
3、本发明提供的2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备方法，将步骤(2)得到的2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III，在Pd/C(10％，wt)催化，氢气压力在15psi的条件下，当2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III与催化剂的质量比为7.2：1时，以78.4％的收率得到具有潜在生物活性的目标产物2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV；
4、本发明提供的2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备方法，以简单易得的有机化合物为初始原料，经过三步高效的合成2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，与现有技术相比，2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的整个制备工艺未使用易燃易爆的化合物，安全性高，且对环境友好，符合“绿色化学”的合成理念和现代工业的研发思路，有利于工业级的大规模制备。
附图说明
图1为实施例1制备得到的2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的核磁共振氢谱。
具体实施方式
实施例
实施例1
实施例1提供了一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，包括以下步骤：
(1)制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II：在27℃，氩气保护的条件下，将50g化合物I溶于500mL二氯甲烷搅拌3min后降温至-6℃，依次加入74g三乙胺、46g氯甲酸苄酯，在3℃反应30min后，升温至25℃反应12h，经过TLC检测、过滤后、将滤渣用100mL二氯甲烷洗涤2次，滤液用300mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，纯化，即得所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II，产率为31.7％；
其中，化合物I的结构式为式(1)：
(2)制备2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III：在2℃，氩气保护的条件下，向装有2.4g氢化钠的二甲基甲酰胺(120mL)中滴加28g丙二酸二乙酯至反应体系澄清，随后在0℃条件下反应30min后，在-1℃加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II/二甲基甲酰胺溶液(15g/30mL)反应20min，升温至25℃反应20h后，TLC检测反应，将反应体系加入200mL冰水混合物中，用200mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并后的有机相用200mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析纯化，即得所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III，产率为73.4％；
(3)制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV：对装有14.4g 2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III和144mL乙醇、100mL甲苯的三口瓶进行3次氩气置换，紧接着加入2g Pd/C(10％，wt)后，置换3次氢气，保持氢气压力为15psi，在25℃下反应18h后，过滤、将过滤后的固体用50mL乙醇洗涤3次，浓缩滤液，过滤后的固体用石油醚打浆2h，过滤，滤渣用20mL石油醚洗涤2次，合并固体，干燥，即得所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV，产率为78.4％。
其中，步骤(1)所述三乙胺的加入时间为15min；氯甲酸苄酯的加入时间为70min。
步骤(2)所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的加入时间为20min。
步骤(2)柱层析纯化过程中，依次用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的洗脱液、体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的洗脱液进行梯度洗脱。
实施例2
实施例2提供了一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，包括以下步骤：
(1)在18℃的条件下，将5g化合物I、40mL四氢呋喃、6.7gN-苄氧基琥珀酰亚胺、10mL水依次加入三口瓶中反应20min后，降温至1℃，加入10.1碳酸钾(加入时间持续5min)，升高温度至25℃反应15h，经过TLC检测、用50mL乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用100mL饱和氯化钠水溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥浓缩，用50mL石油醚在25℃下打浆20-40min后，在冰柜中冷8h，过滤，固体用10mL石油醚洗涤2次，收集固体，干燥，即得所述所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II，产率为90.5％；
其中，化合物I的结构式为式(1)：
(2)制备2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III：在2℃，氩气保护的条件下，向装有2.4g氢化钠的二甲基甲酰胺(120mL)中滴加28g丙二酸二乙酯至反应体系澄清，随后在0℃条件下反应30min后，在-1℃加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II/二甲基甲酰胺溶液(15g/30mL)反应20min，升温至25℃反应20h后，TLC检测反应，将反应体系加入200mL冰水混合物中，用200mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并后的有机相用200mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析纯化，即得所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III，产率为73.4％；
(3)制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV：对装有14.4g 2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III和144mL乙醇、100mL甲苯的三口瓶进行3次氩气置换，紧接着加入2g Pd/C(10％，wt)后，置换3次氢气，保持氢气压力为15psi，在25℃下反应18h后，过滤、将过滤后的固体用50mL乙醇洗涤3次，浓缩滤液，过滤后的固体用石油醚打浆2h，过滤，滤渣用20mL石油醚洗涤2次，合并固体，干燥，即得所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV，产率为78.4％。
其中，步骤(2)所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液的加入时间为20min。
步骤(2)柱层析纯化过程中，依次用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的洗脱液、体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的洗脱液进行梯度洗脱。
Claims (10)
1.一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II；
(2)制备2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III；
(3)制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV。
2.根据权利要求1所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，步骤(1)所述制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯的具体步骤如下：
在25-30℃，惰性气体保护的条件下，将化合物I溶于有机溶剂搅拌1-5min后降温至-2～-10℃，依次加入碱性化合物、氯甲酸苄酯，在0-5℃反应20-40min后，升温至25-30℃反应10-15h，经过TLC检测、过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化，即得所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II；
其中，所述化合物I的结构式为式(1)：
3.根据权利要求2所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，所述化合物I、氯甲酸苄酯、碱性化合物的摩尔比为1：(1-1.5)：(2.5-3.5)。
4.根据权利要求1所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，步骤(1)所述制备(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯的具体步骤如下：
在15-25℃的条件下，将化合物I、有机溶剂、N-苄氧基琥珀酰亚胺、水依次加入三口瓶中反应10-30min后，降温至-5～5℃，加入无机碱性化合物，升高温度至20-30℃反应10-20h，经过TLC检测、萃取、干燥、纯化，即得所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II。
5.根据权利要求4所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，所述化合物I、N-苄氧基琥珀酰亚胺、无机碱性化合物1：(1-1.5)：(2.5-3.5)。
6.根据权利要求4所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，所述无机碱性化合物的加入方式为分批加入。
7.根据权利要求1所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，步骤(2)所述制备2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III的具体步骤如下：
在-5～5℃，惰性气体保护的条件下，向装有氢化钠的二甲基甲酰胺中滴加丙二酸二乙酯至反应体系澄清，随后在-3～3℃条件下反应20-40min后，在-5～0℃加入(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II的二甲基甲酰胺溶液反应20-40min，升温至20-30℃反应15-25h后，TLC检测反应，通过萃取、干燥、柱层析纯化，即得所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III。
8.根据权利要求7所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，所述(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯II、丙二酸二乙酯、氢化钠的摩尔比为1：(2.5-3.5)：(0.5-1.5)。
9.根据权利要求1所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，步骤(3)所述制备2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV的具体步骤如下：
对装有2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III和有机溶剂的三口瓶进行氩气置换，紧接着加入催化剂后，置换氢气，保持氢气压力，在20-30℃下反应12-24h后，过滤、纯化、干燥，即得所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯IV。
10.根据权利要求9所述2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，所述2-(2-苄氧羰基氨基-乙基)-丙二酸二乙酯III与催化剂的质量比为(5-10)：1。
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