MXPA04006599A - 4-(piperidilo y pirrolidilo-aquilo-ureido)-quinolinas como antagonistas receptores de urotensina ii. - Google Patents

4-(piperidilo y pirrolidilo-aquilo-ureido)-quinolinas como antagonistas receptores de urotensina ii.

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de 1-piridin-4-il urea y compuestos relacionados y su uso como ingredientes activos en la preparacion de composiciones farmaceuticas. La invencion tambien concierne a aspectos que incluyen procesos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de aquellos compuestos y especialmente su uso como antagonistas neurohormonales.

Description

4- (PIPERIDIL- Y PIRROLIDIL-ALQUIL-UREIDO) -QUINOLINAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE UROTENSINA II CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4- (piperidinil y pirrolidinil -alquil -ureido) -quinolina de la fórmula general 1 y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general 1 y en especial, a su uso como antagonistas neurohormonales . ANTECEDENTES DE LA INVENCION La urotensina II es una neurohormona de péptido de 11 aminoácidos considerados como el vasoconstrictor más potente que se conoce de hasta 28 pliegues, incluso más potentes que la endotelina-1. Los efectos de la urotensina II se median a través de la activación de un receptor acoplado a una proteína G, el receptor UT también conocido como GPR14 o SENR (Ames RS\ et al, "Urotensina-II humana es un vasoconstrictor potente y un agonista para el receptor GPR14 huérfano" Nature (1999)401, 282-6. Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda REF: 157215 H, Nishimura 0, Fujino M. "Urotensina II es el ligando endógeno de un receptor huérfano acoplado a la proteína G, SENR (GPR14)" Biochem. Biophys . Res. Común. (1999) 265,123-9. Liu Q, Pong SS, Zeng Z, et al, "Identificación de la urotensina II como el ligando endógeno para el receptor GPR14 acoplado a la proteína G" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178.) La urotensina II y su receptor se conservan a través de especies lejanas en su evolución, que sugiere un rol fisiológico importante para el sistema (Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS . "Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. Urophysiology and the caudal neurosecretory system of fishes" Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-552) . En el pez eurihalino, la urotensina II tiene un papel osmoregulador. y en los mamíferos la urotensina II ejerce acciones hemodinámicas complejas y potentes. La respuesta a la urotensina II depende de la fuente anatómica y las especies del tejido que se estudian. (Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Alyar NV, Ohlstein EH, Willette R , "Diferencial vasoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat , mouse, dog, pig, marmoset and cynomolgus monkey" Br . J. Pharmacol . (2000) 131, 1262-1274. Douglas, SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R "Human urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat , mouse, dog ahd primate" J. Cardiovasc. Pharmacol . (2000) 36, Suppl 1:S163-6) . Al igual que otras neurohormonas , la urotensina II tiene un crecimiento que estimula las acciones profibróticas además de sus propiedades vasoactivas. La urotensina II incrementa la proliferación celular del músculo liso y estimula la síntesis de colágeno (Tzandis A, et al, "Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes via G(alpha)q- and Ras-dependent pathways" J. Am. Coll . Cardiol . (2001) 3=7, 164A, Zou Y, Nagai R, and Yamazaki T, "Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats" FEBS Lett (2001) 508,57-60) . La urotensina II regula la liberación hormonal (Silvestre RA, et a?l , "Inhibition of insulin reléase by urotensin II a study on the perfused rat páncreas" Horm Metab Res (2001) 33, 379-81) . La urotensina II tiene acciones directas en los miocitos ventriculares y atriales (Russell FD, Molenaar P, and O'Brien DM "Cardiostimulant effects of urotensin- II in human heart in vitro" Br. J. Pharmacol. (2001) 132, 5-9) . La urotensina II se produce mediante líneas de células de cáncer y su receptor se expresa también en estas células. (Takahashi K, et al, "Expresión of urotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II- like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells" Peptides (2001)22, 1175-9) . La urotensina II y sus receptores se encuentran en la espinal dorsal y el tejido del cerebro y la infusión intracerebroventricular de urotensina II en ratones inducidos por cambios conductales (Gartlon J, et al, "Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats" Psychopharmacology (Berlín) (2001) 155, 426-33) . La desregulación de la urotensina II está asociada con los padecimientos humanos. Los niveles de circulación elevados de urotensina II se detectan en pacientes; hipertensivos, en pacientes con deficiencia cardiaca, y en pacientes que esperan un transplante de riñon (Totsune K, et al, "Role of urotensin II in patients on dialysis" Lancet, (2001) 358, 810-1) . Se espera que las sustancias con capacidad para bloquear las acciones de la urotensina II demuestren ser útiles en el tratamiento de varios padecimientos. O-2001/45694 , WO-2002/78641, WO-2002/78707 , O-2002/79155 y WO-2002/79188 describen ciertas sulfonamidas como los antagonistas del receptor II de urotensina, y su uso para tratar padecimientos asociados con un desequilibrio de la urotensina II. La WO-2001/45700 y la WO-2001/45711 describe ciertas pirrolidinas o piperidinas como antagonistas del receptor de urotensina II y su uso para tratar padecimientos asociados con un desequilibrio de la urotensina II. Estos derivados difieren de los compuestos de la presente invención ya que no comprenden derivados de urea que producen un radical tipo 4-piridinilo. La WO-2002/047687 describe ciertas 2-amino-quinolanes como antagonistas del receptor de urotensina II y su uso para tratar padecimientos asociados con un desequilibrio de urotensina II. La WO-2002/058702 describe ciertos 2 -amino-quinolinas como antagonistas del receptor de urotensina II y su uso para tratar padecimientos asociados con ún desequilibrio de la urotensina II. Estos derivados difieren de los compuestos de la presente invención cuando no llevan una función de urea sustituida en la posición 4 del anillo de quinolina. La WO-2001/66143 describe ciertos derivados de 2 , 3 -dihidro- lH-pirroló [2 , 3-b] quinolin-4 - ilamina útiles como antagonistas del receptor de urotensina II, la WO-2002/00606 describe ciertos compuestos de bifenilo útiles como antagonistas del receptor de urotensina II y la WO-2002/02530 describe también, ciertos compuestos útiles como antagonistas del receptor de urotensina II. La EP 428434 describe ciertos alquilureidopiridinas como neuroquinina y los antagonistas de la sustancia P. La WO-99/21835 describe ciertos ureidoquinolinos como H+-ATPasa e inhibidores de la reabsorción de huesos. La WO-01/009088 describe ciertas heteroarilureas sustituidas como inhibidores del receptor CCR-3. Todos estos derivados de ureidopiridina difieren en su composición de los compuestos de la presente invención. La presente invención comprende derivados de urea N- (amino alquilo cíclico) -N' -piridin-4 -ilo que son composiciones nuevas en la materia y que son útiles como antagonistas del receptor de urotensina II.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1.
Fórmula general 1 en donde : Py representa piridin-4 - ilo mono-substituido en la posición 2 con -NR2R3; piridin-4 -ilo disubstituido en la posición 2 con -NR2R3 y en la posición 6 con alquilo inferior o arilalquilo; quinolin-4 - ilo; quinolin-4 -ilo mono-substituido en la posición 2 con alquilo inferior; quinolin-4-ilo di-substituido en la posición 2 con alquilo inferior y en la posición 6, 7, ó 8 con halógeno, alquilo inferior, o arilalquilo; 2-hidroximetil-quinolin-4-ilo; 7-metil- [1 , 8] naftiridin-4-ilo; 5,6,7, 8 -tetrahidro- [1 , 8] naftiridin-4-ilo; 8-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-4 - ilo ; 8-nietil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-4 - ilo ; 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - ilo; l-metil-2, 3 -dihidro- 1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-ilo; 1 -bencil -2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -ilo; X representa arilo; arilo-O- ; arilalquilo- ,· alquilo inferior-S02NR2- ; arilo-S02NR2- ;· arilalquilo-S02NR2- ; alquilo inferior-CONR2- ; arilo-CONR2- ; arilalquilo-CONR2- ; alquilo inferior-NR3CONR2- ; arilo-NR3CONR2- ; arilalquilo-NR3CONR2- ; arilo-CO-; arilalquilo-CO- ; alquilo inferior-NR2CO- ; arilo-NR2C0-; arilalquilo-NR2CO- ; o X y Z representan junto con el átomo de carbono al cual se colocan un enlace doble exocíclico el cual porta un substituyente arilo. Y representa -C(R4) (R5) (CH2)ra- ó - (CH2) mC (R4) (R5) - Z representa hidrógeno; en caso de que X represente arilo o arilalquilo, Z representa hidrógeno, hidroxil , carboxilo, arilo-CONR2-, alquilo inferior-NR2CO- , arilo-NR2CO-o arilalquilo-NR2CO- ; n representa los números 0 ó 1 ; m representa los números 1 ó 2 ; R1 representa hidrógeno o alquilo inferior; R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo; en caso de que R2 y R3 se coloquen en el mismo átomo de nitrógeno, R2 y R3 juntos forman con el nitrógeno al cual se colocan, un anillo piperidina, pirrolidina o morfolino; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, o forman junto con R5 un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que incluye el átomo de carbono al cual R4 y R5 son colocados como átomos en el anillo; R5 representa hidrógeno, metilo o forma junto con R4 un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5 ó 6 miembros incluyendo el átomo de carbono al cual R4 y R5 se colocan como átomos en el anillo, y enantiómeros o diastereómeros opcionalmente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos , y mezclas de racematos diastereomericos ; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos solventes, y formas morfológicas. En las definiciones de la fórmula general 1, la expresión "arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico aromático substituido o no substituido, que consiste de un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, o de un sistema de anillo aromático de cinco-seis o seis-seis miembros fusionado. Los grupos preferidos de arilo son por ejemplo, 2-furilo; 2-tienilo; fenilo; 2 -metilfenilo ; 2-bifenilo; 2-metoxifenilo; 2-fenoxifenilo; 2 -clorofenilo; 2-bromofenilo; 2-i-propilfenilo; 2 - fluorofenilo ; 2-metilsulfonilfenilo; 2 -cianofenilo; 2-trifluorometilfenilo; 3-metilfenilo; 3-bifenilo; 3 -fenoxifenilo,· 3-metoxi-fenilo; 3-clorofenilo; 3 -bromofenilo ; 3-fluorofenilo; 3-cianofenilo; 3-trifluorometilfenilo; 3 -carboxifenilo ; 4-metilfenilo; 4-etilfenilo; 4 - i -propilfenilo ; 4 -feniloxifenilo; 4-trifluorometilfenilo; 4-trifluorometoxifenilo; 4-fenoxifenilo ; 4 -cianofenilo; 4 -hidroxifenilo ; 4-acetilaminofenilo; 4-metansulfonilfenilo; 4 -n-propilfenilo ; 4 - iso-propilfenilo; 4-tert-butilfenilo; 4-n-pentilfenilo; 4-bifenilo; 4 -clorofenilo ; 4 -bromofenilo; 4-bromo-2-etilfenilo; 4 - fluorofenilo ; 2 , 4 -difluorofenilo; 4-n-butoxifenilo; 2,6-dimetoxifenilo; 3 , 5-bis-trifluorometilfenilo; 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo; 1-naftilo; 2-naftilo; 4-(pirrol-l-il)fenilo; 4-benzoilfenilo; 5-dimetilaminonaft-l-ilo; 5-cloro-3 -metiltiofen-2 - ilo; 5-cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2-ilo; 3- (fenilsulfonil) -tiofen-2 -ilo; 2- (2,2,2-trifluoroacetil) -1-2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; 4- (3-cloro-2-cianofeniloxi) fenilo; 2- (5-benzamidometil) tiofenilo; 4 , 5-diclorotien-2-ilo; 5-quinolilo- ; 6-quinolilo; 7-quinolilo; 8-quinolilo; (2-acetilamino-4-metil) tiazol-5-ilo; o l-metilimidazol-4-ilo. En las definiciones de la fórmula general 1, la expresión "alquilo inferior" significa un substituyente de cadena recta o ramificada saturada o cíclica, que consiste de desde uno a ocho carbonos, que comprende metilo, etilo, n-propilo, 3-alilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo, ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son metilo, etilo, y n-propilo. En . las definiciones de la fórmula general 1, la expresión "arilalquilo" significa un grupo Cl a C3 , que porta un grupo arilo, donde "arilo" tiene el significado dado arriba. La presente invención abarca sales f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general 1. Esto abarca ya sea sales con ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos tipo ácidos halogenhídricos por ejemplo, ácido clorhídrico' o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-tolilsulfónico, y similares, o en el caso del compuesto de: la fórmula 1 es natural con una base inorgánica tipo base alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo, sales de sodio, potasio, o calcio, etc. Los compuestos de la fórmula 1 pueden también estar presentes en formas de zwitteriones . La presente invención abarca diferentes complejos de solvatación de compuestos de la fórmula general 1. la solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de manufactura o puede tomar lugar separadamente, por ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula general 1. La presente invención abarca además diferentes formas morfológicas, por ejemplo, formas cristalinas, de compuestos de la fórmula general 1 y sus sales y complejos de solvatación. Los heteromorfos particulares pueden exhibir diferentes propiedades de disolución, perfiles de estabilidad, y similares, y se incluyen todos en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula general 1 pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden prepararse en forma de enantiomeros o diaestereomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros o diaestereomeros, racematos diaestereoméricos, mezclas de racematos diaestereoméricos. La presente invención abarca todas estas formas . Se preparan por síntesis estereoselectiva, o por separación de mezclas en una manera conocida per se, esto es, por cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, CLA , cristalización, etc. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula general 2.
Fórmula general 2 en donde : Py representa 2- (bencil-metil-amino) -piridin-4 - ilo ; 2- (bencil-metil-amino) -6-metil-piridin-4-ilo; 2- (bencilamino) piridin-4-ilo; 2-bencilamino-6-metil-piridin-4-ilo; 2- (dimetilamino) -piridin-4 -ilo ; 2- (dimetilamino) -6-metil-piridin-4 -ilo; 2- (metilamino) -piridin-4-ilo; 2- (metilamino) -6-metil-piridin-4-ilo; 2-aminopiridin-4-ilo; 2-amino-6-metil-piridin-4-ilo; 2 - (pirrolidin-1 - il ) -piridin-4 -ilo; quinol-4-ilo; 2 -metilquinol-4-ilo; 2-ciclopropilquinol-4-ilo; 8-bencil-2-metil-quinol-4-ilo; [1 , 8] naftiridin-4 - ilo ; 7-metil- [1, 8] naftiridin-4-ilo; 5,6,7, 8 -tetrahidro- [1, 8] naftiridin-4 -ilo; . 8-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-4-ilo; 8-metil-5 , 6,7, 8-tetrahidro- [1 , 8] naftiridin-4 - ilo 2 , 3 -dihidro-??-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo; l-metil-2 , 3 -dihidro- 1?-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4- ilo,· 1 -bencil-2 , 3 -dihidro- 1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-4 -ilo; X representa arilo; arilo-O-; arilalquilo- ; alquilo inferior-S02NR2- ; arilo-S02NR2- ; arilalquilo-S02NR2- ; alquilo inferior-CONR2- ; arilo-CONR2- arilalquilo-CONR2- ; alquilo inferior -NR3CONR2-; arilo-NR3CONR2- ; arilalquil -NR3CONR2- ; arilo-CO-; arilalquilo-CO- ; alquilo inferior-NR2CO- ; arilo-NR2CO-; arilalquilo-NR2CO- ; Z representa hidrógeno; en el caso de que X represente arilo o arilalquilo, Z representa hidrógeno o hidroxilo; n representa los números 0 ó 1; m representa los números 1 ó 2; R1 representa hidrógeno o alquilo inferior; R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo,- Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 3 : Fórmula general 3 en donde n, Y, y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1, son los compuestos de la fórmula general 4 : Fórmula general 4 en donde n y Py tienen el significado dado en la fórmula general 2. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 5: Fórmula general 5 en donde R2, Y, y Py tiene el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 6 : Fórmula general 6 en donde R2 y Py tiene el mismo significado dado en la fórmula general 2. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la F rmula general 7 en donde R2, Y, y Py tiene el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 8 : Fórmula general 8 en donde R2, Y, y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 9: Fórmula general 9 en donde R2 y Py tienen el significado dado en la órmula general 2. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 10: Fórmula general 10 en donde X, Z y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 11: Fórmula general 11 en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo; y n, X, Y, y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 12 : Fórmula general 12 en donde Ré tiene el mismo significado dado en la fórmula general 11; y n, X y Z tienen el significado dado en la fórmula general 2. . Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 13: Fórmula general 13 en donde R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y n, R2, R3 , X, Y, y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 14 : Fórmula general 14 en donde R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y n, R2, R3, X y Z tiene el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 15 : Fórmula general 15 en donde R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 16: lo inferior) Fórmula general 16 en donde R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 17: Fórmula general 17 en donde R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 18 : o inferior) Fórmula general 18 en donde 6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 19: Fórmula general 19 en donde Rs tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el. significado dado en la fórmula general 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 20: lo inferior) Fórmula general 20 en donde R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1. Los ejemplos de los compuestos preferidos particularmente de la fórmula general 1 son seleccionados del grupo que consiste de: Ej emplo número 1. N- (1- {2 - [3- (2 -Metil -quinolin- -il) -ureido] -etil} - piperidin-4 -il) -4 -trifluorometil -bencensulfonamida 3. N-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin- -il ) -ureido] - etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 5. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -amida del ácido Tiofen-2 -sulfónico. 8. 3 -Metil -N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il ) -ureido] - etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 9. 3,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4-il ) - ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 11. 2-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] - etil}-pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 12. 2,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4- il ) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 13. 4-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida -4-Metil-N- (1- {2- [3 - (2-metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 4,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 2-Fluoro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 2-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 3-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 4-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 4-Ciano-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 3-Metoxi-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3-Metoxi-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3-Cloro-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3-Cloro-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 2-Cloro-N- (1- {2- [3 - (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il ) -bencensulfonamida Metil - (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido Bifenil-4-sulfónico N- (1- {2 - [3- (2- etil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) -4 -propil -bencensulfonamida N-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -4 -propil -bencensulfonamida (1- {2 - [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil} -piperidin-4 -il ) -amida del ácido Naftalen-2-sulfónico (1 - { 2 - [3 - (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Naftalen-2-sulfónico Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Naftalen-2-sulfónico (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido Naftalen-l-sulfónico 66. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Naftalen- 1-sulfónico 67. Metil- (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3-il) -amida del ácido Naftalen-l-sulfónico 69. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Quinolin-8-sulfónico 70. Metil - (1 - { 2 - [3 - (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il)—amida del ácido Quinolin- 8^ sulfónico 72. 4-tert-Butil-N-'(l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 73. 4-tert-Butil-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 77. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3 - il ) -4-trifluorometil -bencensulfonamida 78. N-Metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3-il) -4 - rifluorometil- bencensulfonamida 79. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-il) -2 -trifluorometil-bencensulfonamida 80. N- (1- {2- [3- (2 -Metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3 -il) -2 -trifluorometil -bencensulfonamida 81. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] - etil} -pirrolidin-3-il) -2-trifluorometil- bencensulfonamida 83. N- (1- {2- [3- (2 -Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il ) -3 -trifluorometil-bencensulfonamida trifluorometil -bencensulfonamida 85. 3, 4-Dicloro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 87. 3 , 4-Dicloro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 88. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-il ) -4 -penti1 -bencensulfonamida 89. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -4-pentil-bencensulfonamida 90. N-Metil-N- (1- (2- [3- (2-metil-quinolin-4 -il ) -ureido] - etil } -pirrolidin-3-il) -4-pentil-bencensulfonamida 92. 4-Butoxi-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin- -il ) -ureido] - etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 93. 4-Butoxi-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 94. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidin-4-il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 - sulfónico 95. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen- 2 -sulfónico Metil- (1-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 -sulfónico 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N-metil-N- (1- {2- [3- (2-me il -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il )' -bencensulfonamida N- [4 -Metil-5- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il ) -ureido] -etil} -piperidin-4-ilsulfamoil) -tiazol-2-il] -acetamida 3-Bromo-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 3 -Bromo-N- (1- (2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 3-Bromo-N-metil-N- (1- (2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Bromo-N- (1- (2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 4-Bromo-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 111. 4-Bromo-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 113. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-' pirrolidin-3-il ) -2 -trifluorometoxi -bencensulfonamida 115. N- (1- {2 - [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-il) -4 -trifluorometoxi -bencensulfonamida 116. N- (1- {2 - [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3-il ) - 4 - trifluorometoxi -bencensulfonamida 117. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -met il -quinolin-4 - il ) -ureido] - etil} -pirrolidin-3-il) -4-trifluorometoxi - bencensul fonamida 118. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-4 -il ) -amida quinolin-4 -il) -ureido] -etil} - piperidin-4 -il ) -amida del ácido 5-Dimetilamino- naftalen- 1-sul fónico 119. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin- 3 -il ) -amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-l-sulfónico 120. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-Dimetilamino- naftalen-l-sulfónico 121. Metil- ('!-"{ 2- [3- ( 2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-Dimetilamino-naftalen- l-sulfónico 122. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -amida' del ácido 5-Cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2- sulfónico 123. Metil - (l-{2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-cloro-3metil-benzo [b] tiofen-2 -sulfónico 124. 4-Bromo-2-etil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -piperidin- -il ) -bencensulfonamida 125. 4-Bromo-2-etil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) - ureido] -etil } -pirrolidin-3-il ) -bencensulfonamida 126. 4-Bromo-2-etil-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin- 4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) - bencensulfonamida 130. N- [5- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-ilsulfamoil) -tiofen-2-ilmetil] -benzamida 131. N-[5-(l-{2-[3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3-ilsulfamoil) -tiofen-2 -ilmetil] -benzamida 132. N- { 5 - [Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil} -pirrolidin-3-il) -sulfamoil] -tiofen-2-ilmetil } - benzamida 133. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-4 -il) -amida del ácido 4 -Bencensulfonil - tiofen-2 -sulfónico 134. (1- {2- [3 - (2 -metí1-guiñolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -amida del ácido 4-Bencensulfonil-tiofen-2-sulfónico 35. Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4-Bencensulfonil-tiofen- 2-sulfónico 136. (1- {2- [3- (2-metil-quinol'in-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-il) -amida del ácido 2 - (2 , 2 , 2 -Trifluoro- acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolin- 7 - sulfónico 137. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2 - (2 , 2 , 2 -Trifluoro- acetil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico 138. Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2 - (2 , 2 , 2-Trifluoro- acetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico 141. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-4-il) -amida del ácido 2 -Fenil-etansulfónico 142. 4-Cloro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 144. 4-Bromo-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 174. l-{2- [4- (3-Bifenil-2-il-ureido) -piperidin-l-il] - etil}-3- (2 -metil-quinolin-4-il) -urea 175. l-{2- [3- (3-Bifenil-2-il-ureido) -pirrolidin-l-il] - etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 239. 1- (2-{4- [3- (2-Isopropil-fenil) -ureido] -piperidin-l- il} -etil) -3 - (2-metil-quinolin-4-il) -urea 40. 1- (2-{3 - [3- (2-Isopropil-fenil) -ureido] -pirrolidin- 1 - il}-etil) -3- (2 -metil-quinolin-4 -il ) -urea 49. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- (2-{3- [3- (2-fenoxi- fenil) -ureido] -pirrolidin-l-il} -etil) -urea 275. N- (l-{2- [3- (2- etil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-il ) -2 -naftalen- 1 -il -acetamida 341. 2- (4-Bromo-fenil) -N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -acetamida 346. 4-Benzoil-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -benzamida 365. 1- (2- etil-quinolin-4-il) -3- [2- (4-fenil-piperidin-l- il) -etil] -urea 367. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- [2- (4 -o-tolil -piperidin- 1-il ) -etil] -urea 369. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2- me il-quinolin-4 -il) -urea 370. 1- [2- (4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 376. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil- quinólin-4-il) -urea 437. 1- [2- (Bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3- [2- (4- bencil-piperidin-l-il) -etil] -urea Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son seleccionados de la lista que consiste de: Ej emplo número 143. 4-Bromo-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 145. 4-Bromo-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 146. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidin-4 -il) -N-propil -bencensulfonamida 147. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3-il) -N-propil -bencensulfonamida 148. 4-Bromo-N- isobut i1-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida 149. 4-Bromo-N-isobutil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida; 150. 4-Bromo-N-butil-N- (1- {2- [3- (2 -met il -quinolin-4 - il ) - ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 151. 4-Bromo-N-butil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 152. N-Bencil-4-bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 153. N-Bencil-4-bromo-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 154. 4-Bromo-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] - etil } -piperidin-4 -il) -N-fenetil -bencensulfonamida 155. 4-Bromo-Ñ- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil} -pirrolidin-3 -il) -N-feneti1 -bencensulfonamida 156. 4-Bromo-N-metil-N- ((R)-l-{2-[3- (2 -meti1 -quinolin-4 - il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 157. 4-Bromo-N-etil-N- ( (R) -1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 158. 4-Bromo-N-etil-N- ((S)-l-{2-[3- (2-metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 159. 4-Bromo-N-metil-N- ((S)-l-{2-[3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) -bencensulfonamida 160. N-Etil-3-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil}-piperidin-4-il) -bencensulfonamida 161. N-Etil-4-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4-il ) - ureido] -etil} -piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida 162. N-Etil-2-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4-il ) - ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 163. 3-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 164. 2-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - il ) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 165. 4-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4-il ) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 166. N-Etil-4-fluoro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin- - il ) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida "167. "N-Rtil-4-métbxi-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 168. 3 , 4-Dicloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 169. N-Etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidin-4 -il ) -4 -trifluorometil- bencensulfonamida 230. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- {2- [4- (3 -fenetil-ureido) - piperidin-l-il] -etil} -urea 384. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-ilmetil) -2-metil- propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 385. 1- [ (S) -l-Bencil-2- (4-bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 386. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-ilmetil) -3-metil- butil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 389. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2- ciclopropil-quinolin-4-il) -urea 392. 1- {2- [4- (3 -Metil-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil} - 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 394. 1- {2- [4- (2-Metil-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil} - 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 395. 1- {2- [4- (4 -Metoxi -bencilideno) -piperidin-l-il] -etil} - 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 396. 1- {2 - [4- (4-Fluoro-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil} - 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 397. 1- {2- [4- (4 -Bromo-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil } - 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 398. l-{2- [4- (3-Metil-bencil) -piperidin-l-il] -etil}-3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 399. l-{2- [4- (2- etil-bencil) -piperidin-l-il] -etil} -3- (2 - metil-quinolin-4-il) -urea quinolin-4-il ) -urea 401. l-{2- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-l-il] -etil}-3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 412. bencil-fenil-amida del ácido 1- { 2 - [3 - (2-Metil - quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidina-4 -carboxílico 416. (2-cloro-fenil) -metil-amida del ácido l-{2-[3-(2- Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidina-4 - carboxílico 25. bencil -metil-amida del ácido 1- {2- [3- (2-Metil- quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidina-4- carboxílico 27. metil-fenetil-amida del ácido l-{2- [3- (2-Metil- quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidina-4- •carboxílico 28. bencil-etil-amida del ácido 1 - { 2 - [3 - (2 -Metil - quinolin-4-il) -ureido] -etil } -4 -fenil -piperidina-4 - carboxílico 29. Dimetilamida del ácido 1- {2- [3- (2 -Metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidina-4-carboxílico 432. Bencil -etil-amida del" ácido 4-Bencil - 1 - {2 - [3 - (2 - metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidina-4 - carboxílico 447. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2- metilamino-piridin-4 -il ) -urea 448. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -metilamino- piridin-4-il) -urea Debido a su capacidad para inhibir las acciones de la urotensina II, los compuestos descritos pueden usarse para, el tratamiento de enfermedades que se asocian con un incremento en la vasoconstricción, proliferación u otros estados de enfermedad asociados con las acciones de urotensina II. Los ejemplos de tales enfermedades son hipertensión, ateroesclerosis , angina o isquemia miocardial, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedades del riñon crónica, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracoidal , diabetes, arteriopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad de tejido conectivo, cirrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynauds, hipertensión portal, disfunción tiroidal, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, o fibrosis pulmonar. También pueden usarse para la prevención de restenosis después de angioplastia de globo o estento, para el tratamiento de cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida auditiva, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia de gram negativo, choque, anemia de células anormales, síndrome de tórax agudo de células anormales, glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía cardiaca vascular o después de transplante de órganos, complicaciones de tratamiento con clicosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, tensión, depresión, demencias, trastornos neuromusculares , enfermedades neurodegenerativas, así como otras enfermedades relacionadas con la desregulación de urotensina II o receptores de urotensina II. Estas composiciones pueden administrarse en forma enteral u oral, por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal tipo atomizadores y aerosoles, o rectalmente en forma de supositorios. Estos compuestos también pueden administrarse en forma intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula 1 así como sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes inorgánicos u orgánicos, que son usuales en la industria farmacéutica, tipo lactosa, maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico y sales de estos materiales. Para cápsulas de gelatina, pueden usarse aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o medios líquidos etc. Para la preparación de soluciones y jarabes, por ejemplo, se usan agua, polioles, sacarosa, glucosa, etc. Los inyectables se preparan al usar, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Se preparan supositorios usando aceites naturales, o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas) , polioles líquidos o medio líquidos etc. Las composiciones pueden contener además conservadores, substancias que mejoran la estabilización, substancias que mejoran o regulan la viscosidad, substancias que mejoran la solubilidad, endulzantes, pigmentos, compuestos que mejoran el sabor, sales para cambiar la presión osmótica, amor iguantes, antioxidantes etc. Los compuestos de la fórmula general 1 también pueden usarse en combinación con una o más substancias terapéuticamente útiles, por ejemplo, bloqueadores a y ß tipo fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol , propranolol, timolol, metoprolol, carteolol, carvedilol, etc.; con vasodilatadores tipo hidralazina, minoxidil, diazóxido, flosequinan, etc.; con antagonistas del calcio tipo diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, nifedipina, etc.; con inhibidores de la enzima que convierten la angiotensina tipo cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril, etc.; con activadores del canal de potasio tipo pinacidil, cromakalim, etc.; con antagonistas del receptor de angiotensina tipo losartan, valsartan, candesartan, ibersartan, eprosartan, telmisartan, y tasosartan, etc.; con diuréticos tipo hidroclorotiazida , clorotiazida, acetolamida, bumtanida, furomesida, metolazona, clortalidona, etc.; con simpatolíticos metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina, etc.; con antagonistas del receptor de endotelina tipo besentan, tezosentan, darusentan, atrasentan, enrasentan, o sitazsentan, etc.; con agentes anti-hiperlipidémicos tipo lovastatina, pravistatina , fluvastatina , atorvastatina, cerivastatina, simvastatina, etc.; y otros terapéuticos que sirven para tratar la pesión. sanguínea alta, enfermedad vascular u otros trastornos enlistados arriba. La dosis puede variar con amplios límites, pero deberá adaptarse a la situación específica. En general, la dosis dada diariamente en forma oral deberá estar entre alrededor de 3 mg y alrededor de 3g, preferiblemente entre alrededor de 10 mg y alrededor de 1 g, especialmente se prefiere entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de alrededor de 70 kg. La dosis deberá administrarse preferiblemente en 1 hasta 3 dosis de peso igual por día. Como es usual, los niños deberán recibir dosis menores que se adapten a su peso corporal y edad.
PREPARACION GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula general 1 pueden prepararse usando métodos generalmente conocidos en la técnica, de acuerdo a la secuencia general de las reacciones resumidas abajo. Por razones de claridad y simplicidad, se describen solo algunas rutas sintéticas posibles que conducen a los compuestos de la fórmula general 1. Para la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1, pueden emplearse las rutas sintéticas generales ilustradas en los esquemas a hasta B. Los grupos genéricos Py, R1, R2, R3, X, Z, Y , n, y m empleados en los esquemas A hasta T tienen las definiciones dadas en la fórmula 1 de arriba..... Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental. Algunas veces, los grupos genéricos x y Z podrían no ser compatibles con la estructura ilustrada en los esquemas A hasta E y requerirán del uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores se conoce bien en la técnica (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Síntesis", T. . Greene, P.G.M. uts, Willey-Interscience, 1999) . Para los propósitos de esta discusión, se asumirá que es necesario que tales grupos estén en su lugar.
Preparación de los compuestos de la fórmula general 1 en donde Y es - (CH2) mC (R4) (R5) - . Los compuestos de la fórmula general 1 en donde Y es - (CH2)raC(R4) (R5) - se preparan de acuerdo al esquema A. Los compuestos de la fórmula general 1 en donde Y es-C(R4) (Rs) - (CH2)ra se prepara de acuerdo al esquema B.
Esquema de Reacción A Fórmula General 1 Y CHz)m-C(R )(R5)- Las 4 -piperidinas sustituidas y pirrolidinas 3-sustituidas de la estructura general I en el Esquema de Reacción A se encuentran comercialmente disponibles ya sea en forma ópticamente activas o racémicas o se preparan en forma ópticamente activas o racémicas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los derivados de ácido propionico y ureido acético de la estructura general II en el esquema A se preparan de acuerdo al esquema F de abajo. La N-acilación de las piperidinas y pirrolidinas de la estructura general I con los derivados de ácido propiónico y ureido acético de la estructura general II se realizan en un solvente polar tal como el DMF en presencia de un exceso pequeño estequiométrico de un reactivo de acoplamiento tal como una carbodiimida, para proporcionar amidas de la estructura general III. La reducción selectiva del grupo carbonil amida con un reactivo tal como LiAlH4 en un solvente polar tal como THF proporciona los compuestos objetivo de la fórmula general 1 en donde Y es - (CH2)mC(R4) (R5) - Preparación de los compuestos de la fórmula general 1 en donde R1 es H. Estos compuestos se preparan alternativamente de acuerdo al Esquema de Reacción B.
Esquema de reacción B VI Las aminas de la estructura general IV se hacen reaccionar con isocianatos de la estructura general V o ureas de la estructura general VI para proporcionar los compuestos finales de la fórmula general 1 en donde R1 es H. Alternativamente, las aminas de la estructura general VI se hacen reaccionar con las ureas de la estructura general VI, para proporcionar los compuestos finales de la fórmula general 1 en donde R1 es H. La preparación de isocianatos de la estructura general V y de las ureas de la estructura general VI se describen en el esquema E de abajo. La preparación de las aminas de la estructura general IV se describe en el Esquema de Reacción G de abajo.
Compuestos de la fórmula general 1 en donde R4 y R5 son Estos compuestos se preparan alternativamente de acuerdo al Esquema de Reacción C.
Esquema de reacción C Fórmula General 1 R4 y R5 = H Las 4 -piperidinas sustituidas y pirrolidinas 3-sustituidas de la estructura general I en el Esquema de Reacción C se encuentran comercialmente disponibles ya sea en forma ópticamente activa o racémica o se preparan en forma ópticamente activa o racémica mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las haloalquil ureas de la estructura' general VII en el Esquema de Reacción C se preparan de acuerdo al Esquema de Reacción E de abajo. La N-alquilación de las piperidinas y pirrolidinas de la estructura general I con haloalquil ureas de la estructura general VII se realiza en un solvente polar tal como tetrahidrofurano en presencia de una cantidad sub-estequiométrica de una sal de yoduro tal como Nal y un exceso estequiométrico pequeño de un ácido depurador tal como Na2C03, para proporcionar los compuestos objetivo de la fórmula general 1. Los compuestos de la fórmula general 1 en donde X representa alquil - SQ2NR2 - in erior ; aril-SQ2NR2- ; arilalquil -502NR2- ; alquil-CONR2 inferior; aril-CONR2-; arilalquil-CONR2- ; alqui 1 -NR3CONR2 - inferior; aril-NR3CONR2-; ari1alqui 1 -NR3CONR2 - ; Z, R4 y R5 representan H. Estos compuestos se preparan alternativamente de acuerdo al método ilustrado en el Esquema de Reacción D .
Esquema de reacción D VIH ix arilalquil-SC CI Aril Alq Los carbamatos quirales o racémicos de la estructura general VII se encuentran comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las haloalquil ureas de la estructura general VII se preparan de acuerdo al Esquema de Reacción E de abajo.
Los carbamatos de la estructura general VIII se hacen reaccionar con alquil ureas de la estructura general VII en un solvente polar tal como tetrahidrofurano en presencia de una cantidad sub-estequiométrica de una sal de yoduro tal como Nal y un exceso estequiométrico pequeño de un ácido depurador tal como el Na2C03, seguido por la eliminación del grupo carbamato, bajo condiciones ácidas tales como una reacción con TFA en CH2C12- Los compuestos resultantes de la estructura general IX se convierten a los compuestos finales de la fórmula general 1 en donde., el alquil-S02NR2- inferior; aril-S02NR2- ; arilalquil-S02NR2- ; alquil-CONR2 inferior; aril-CONR2-; arilalquil -CONR2- ; alquil-NR3CONR2- inferior; aril -MR3CONR2 - ; arilalquil-NR3CONR2- ; Z, R4 y R5 representan H, mediante la reacción con sul fonilcloruros , isocianatos o cloruros de ácido bien conocidos o comercialmente disponibles.
Intermediarios sintéticos usados en los Esquemas de Reacción A, B, C y D. Los intermediarios sintéticos que contienen el grupo Py, definidos en la fórmula general 1 de arriba,, se obtienen mediante los métodos ilustrados en los Esquemas de Reacción E y F.
Esquema de reacción E C02H Py XI X vn R = alquilo inferior alquilo inferior Los ácidos carboxílicos de la estructura general XI se encuentran comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos bien conocidos. La reacción con difenilfosforilazida proporciona la acil azida, que experimenta un reacomodo Curties para proporcionar los isocianatos de la estructura general V, que se usan in situ. Los isocianatos de la estructura general V, reaccionan con el clorhidrato de halopropilamina o el clorhidrato de haloetilamina en presencia de un ácido depurador tal como DIPEA, que proporciona ureas de la estructura general VII, en donde R1 es H. Los isocianatos de la estructura general V se hacen reaccionar con el tert-butanol para proporcionar el éster carbamoilo correspondiente, el cual se hidroliza con un ácido acuoso tal como HC1, para proporcionar aminas de la estructura general X, en donde R1 es H. La alquilación mediante uno de los diversos métodos bien conocidos en la técnica tales como la aminación reductiva con un aldehido inferior adecuado proporciona aminas secundarias de la estructura general X. La reacción de aminas de la estructura general X con el cloroetilisocianato o cloropropilisocianato comercialmente disponibles en un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano proporciona ureas de la estructura general VII.
Esquema de reacción F alquil VI La reacción de las aminas de la estructura general X con isocianatos de la estructura general V proporcionan ureas simétricas de la estructura general VI . La reacción de aminas de la estructura general X con ésteres de ácido 2- ó 3-isocianato comercialmente disponibles de la fórmula general XII en un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, seguido por la hidrólisis del éster en un ácido acuoso tal como HC1 , proporciona ácidos carboxílicos de la estructura general II. Alternativamente, los isocianatos de la estructura general V y ureas de la estructura general VI reaccionan con ésteres de aminoácido de la estructura general XIII para proporcionar, después de la hidrólisis del éster en ácido acuoso tal como HC1 , ácidos carboxílicos de la estructura general II. Los intermediarios sintéticos de la estructura general IV se obtienen mediante métodos conocidos ilustrados en el Esquema de Reacción G.
Esquema de Reacción G IV XVI Y = -C(R4)(R5)CHr 1. UAIH4 2. AcOH ac.
Y = -C(R4XR*)CH2- Y = -C(R*)(R0XCH2)2- Las 4 -piperidinas sustituidas y pirrolidinas 3-sustituidas de la estructura general I en el Esquema de Reacción A se encuentran comercialmente disponibles ya sea en forma ópticamente activa o racémica o se preparan en forma ópticamente activa o racémica mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las cetonas y aldehidos de la fórmula general XV se encuentran, comercialícente disponibles o se preparan mediante métodos bien conocidos en la técnica. La reacción de cetonas y aldehidos de la fórmula general XV con las piperidinas 4 - sustituidas y pirrolidinas 3-sustituidas de la estructura general I en presencia de un donador de iones de cianuro tal como cianohidrina de acetona, proporciona derivados de piperidina y pirrolidina de la estructura general XVI . La reducción completa del grupo ciano con un agente reductor tal como LÍALH S§|R .-un-solvente aprótico polar tal como THF proporciona las aminas primarias intermediarias de la estructura general IV, en donde Y es -C(R4) (RB)^CH2-. La reducción parcial del grupo ciano de los compuestos de la estructura general XVI con un. reactivo reductor tal como DIBAL-H, seguido por la.-, hidrólisis acuosa, proporciona aldehidos de la estructura general XVIII. La condensación con el anión de nitrometano y la reducción posterior, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, proporciona las aminas primarias intermediarias de la estructura general IV, en donde Y es -C(R4) (R5)-CH2)2-- Los carbamatos de haloalquilo de la estructura general XIV en el Esquema de Reacción G se encuentran comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos bien conocidos en la técnica. La N-alquilación de piperidinas y pirrolidinas de la estructura general I con carbamatos de haloalquilo de la estructura general XIV se realizan en un solvente polar tal como THF en presencia de un exceso estequiométrico pequeño de un ácido depurador tal como DIPEA, para proporcionar compuestos de la estructura general XIX. La escisión del carbamato resultante con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo con TFA en un solvente tal como CH2C12, proporciona los derivados de amina primaria intermediaria de la estructura general IV en donde Y es -(CH2)mC(R4) (R5) - . Los aminoácidos protegidos de la estructura general XVII se encuentran comercialmente disponibles o se preparan mediante los métodos bien conocidos en la técnica. La N-acilación de piperidinas y pirrolidinas de la estructura general IV con los compuestos de la estructura general XVII se realizan bajo condiciones bien conocidas, por ejemplo en un solvente polar tal como DMF, en presencia de un exceso estequiométrico de un agente de acoplamiento tal como carbodiimida, para proporcionar compuestos de la estructura general XX. La reducción con un reactivo tal como LiAlH y la desprotección proporciona aminas primarias intermedias de la estructura general IV en donde Y es - (CH2) mC (R4) (R5)-.
La descripción general anterior de la invención se ilustrará ahora además con un número de ejemplos no limitantes .
EJEMPLOS DE LA INVENCION Lista de Abreviaturas: BSA albúmina de suero bovino CD-I N, N-carbonildiimidazol DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida EDC clorohidrato de N- (3 -dimetilaminopropil ) -N.' etilcarbodiimida . EDTA ácido etilendiamina tetra-acético . ESI ionización mediante electrorocío EtOAc acetato etílico Hex hexano HOBt 1-hidroxibenzotriazol AcOH ácido acético CLAR cromatografía líquida de alta resolución CL-E cromatografía liquida-espectroscopia de masa LDA diisopropilamina de litio MeOH metanol Min minutos MHz megahercios EM espectroscopia de masa NaHMDS bis (trimetilsilil) amida de sodio RMN resonancia magnética nuclear ppm partes por millón PBS solución salina amortiguada con fosfato sat . saturada T3P ' anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico TBTU bromuro de 2 - (lH-benzotriazol - 1-il ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio . TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada TMSCI clorotrimetilsilano tR tiempo de retención. Las reacciones se realizan rutinariamente bajo una-atmósfera inerte de gas N2 en cristalería secada a.l aire. Los solventes se usan como se adquirieron por el vendedor. Las evaporaciones se realizan en un evaporador rotatorio a presión reducida y en un baño de agua a una temperatura de 50°C. Las caracterizaciones CL-EM se realizan en una plataforma HP1100 Finnigan usando ESI, y la detección de iones positivos con un detector AQK Navigator. Las separaciones cromatográficas líquidas analíticas se realizan mediante el método A o, cuando se indique, mediante el método B. El método A consiste de una columna C18 con dimensiones de 30 x 4.6 mm y una fase móvil que consiste de un minuto de un gradiente de CH3CN de 2 a 95% (que contiene 0.013 de TFA) en agua (que contiene 0.04% de TFA) en una proporción de flujo de 0.45 ml/min. El método B consiste de una columna C18 con dimensiones de 30 x 4.6 mm y una fase móvil isocrática que consiste de CH3CN-agua (1:9) que contiene ácido fórmico al 1%. El tiempo de retención (tR) está dado en minutos. La CCD se realiza en placas de vidrio apoyadas con gel de sílice pre-revest idas 60 F25 (Merck) . La CLAR preparativa se realiza en una plataforma Varian/Wilson que usa una columna con dimensiones de 60 x 21 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de CH3CM de 2 a 95% de en agua, que contiene ácido fórmico al 0.05%.
Ej emplo 1. N- ( 1- (2 - [3- (2-Metil-quii_olin-4-il) -ureido] -etil}-piperidin-4-il ) -4 -trifluorometi1-bencensulfonamida 1A. 1- (2-Cloro-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de 4 - amino- 2 -met ilquinolina (12.6 g, 80 mmol) en THF (480 mL) se le agregó 2-cloroetilisocianato (10.2 mL, 120 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 h a temperatura ambiente. Se agregó MeOH (100 mL) , y se agitó continuamente durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en CH2C12. La capa orgánica se agitó con HC1 1 N (250 mL) , y el precipitado resultante se colectó por filtración. El sólido se lavó con CH2C12 (100 mL) , NaHC03 saturado (2 x 100 mL) , y con agua (4 x 100 mL) . El sólido resultante se secó bajo HV a temperatura ambiente durante 14 h para proporcionar el compuesto del título.
IB. Ester tert-butílico del ácido (1- {2- [3 - (2 -Metil-quinolin- 4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il) -carbámico Una mezcla del ácido piperidin-4-il-carbámico (10 mmol) , 1- (2-cloro-etil) -3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -urea (10 mmol), NaHC03 (20 mmol), Nal (0.5 mmol), y THF (70 mL) se agitó en un recipiente sellado a 70°C durante 6 días. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó hasta secarse, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1C. 1- [2- (4-amino-piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -urea Una solución del éster tert-butílico del ácido (l-{2-[3- (2 -metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -carbámico (2.86 g, 5.5 mmol) en AcOH (35 mL) se trato con HCl concentrado (3.5 mL) . Después de 30 min. , La mezcla de reacción se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de diclorohidrato.
ID. N- (1- {2 - [3 - (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil.} -piperidin-4-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida Una solución de cloruro de 4 - trifluorometil -bencensulfonilo (0.03 mmol) en THF (1 mL) se agregó a una mezcla de 1- [2- (4-amino-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (0.025 mmol), DIPEA (6, µL) y THF (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 18 h, y luego se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó arriba en ácido fórmico (1 mL) , y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Los siguiente compuestos son preparados analógicamente: Ejemplo EM (ES+) 1. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.04 536.2 ureido] -etil} -piperidin-4-il) -4- trifluorometil-bencensulfonamida 2. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.91 454.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) - bencensulfonamida 3. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.98 468.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) - bencensulfonamida 4. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.89 474.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -amida del ácido Tiofen-2 -sulfónico 5. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.89 460.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -amida del ácido Tiofen-2 -sulfónico 6. etil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.97 474.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Tiofen-2 -sulfónico 7. 3-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.00 482.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) - bencensulfonamida 8. 3-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 1.00 468.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - bencensulfonamida 9. 3,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.06 482.2 quinolin-4-il ) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 10. 2-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.99 482.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) - bencensulfonamida 11. 2-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.99 468.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) - bencensulfonamida 12. 2,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.05 482.2 quinolin-4 - il ) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 - il) -bencensulfonamida 13. 4-Metil-N- (1- {2- [3- (2-metil -quinolin-4 - 1.00 482.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) - bencensulfonamida 14. 4-Metil-N- (l-{2- [3- ( 2 -metil -quinolin-4 - 0.99 468.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) - bencensulfonamida etil } -pirrolidin-3 - il) -bencensulfonamida 15. 4,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.06 482.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 16. 2-Fluoro-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin- 0.92 486.2 4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) - bencensulfonamida 17. 2-Fluoro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.93 472.2 4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - bencensulfonamida 18. 2-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1.00 486.2 quinolin-4-il ) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 19. 3-Fluoro-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin- 0.98 486.2 4- il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) - bencensulfonamida 20. 3-Fluoro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin- 0.97 472.2 4- il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - bencensulfonamida 21. 3-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1.04 486.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 22. 4-Fluoro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin- 0.97 486.2 4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) - bencensulfonamida 23. 4-Fluoro-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin- 0.97 472.2 4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - bencensulfonamida 24. 4-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 1.03 486.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 25. 2-Ciano-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.93 493.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) - bencensulfonamida 26. 2-Ciano-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.88 479.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) - bencensulfonamida 27. 2-Ciano-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.99 493.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 28. 3-Ciano-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - 0.95 493.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) - bencensulfonamida 29. 3-Ciano-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.95 479.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - bencensulfonamida 30. 3-Ciano-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1.02 493.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 4-Ciano-N- (1- {2- [3- (2-metil -quinolin-4 - 0.96 493.2 il) -ureido] -etil}-piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Ciano-N- (1- (2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.96 479.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il ) -bencensulfonamida 4-Ciano-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.02 493.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin- 3 - il ) -bencensul fonamida 3-Metoxi-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.99 498.2 4- il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 3-Metoxi-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin- 0.99 484.2 4- il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 3-Metoxi-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1.04 498.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin- 3 - il ) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.97 498.2 4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin- 0.97 484.2 4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.03 498.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3-Cloro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.06 502.2 il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 3-Cloro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.05 488.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3-Cloro-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.10 502.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Cloro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.06 5.02.1 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Cloro-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.06 488.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 2-Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4- 0.98 502.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 46. 2-Cloro-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.97 488.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) - bencensulfonamida 47. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 62 472 .2 ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido 1 -Metil -IH-imidazol -4 -sulfónico 48. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 62. 458 .2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido l-Metil-lH-imidazol-4- sulfónico 49. Metil- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) - 0 67 472 .2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido l-Metil-lH-imidazol-4- sulfónico 50. 3,4-Difluoro-N- (l-{2- [3- (2 -metil- 0 93 504 .2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida ureido] -etil}- piperidin-4-il ) -bencensulfonamida 51. 3,4-Difluoro-N- (l-{2- [3- (2 -metil- 0 91 490 .2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 52. 3, 4-Difluoro-N-metil-N- (l-{2-[3-(2- 0 98 504 .2 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 53. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.06 544.2 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -amida del ácido Bifenil-4-sulfónico 54. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.06 530.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -amida del ácido Bifenil-4-sulfónico 55. Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.08 544.2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido Bifenil -4 -sulfónico 56. N- (1- { 2 - [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.05 510.2 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -4-propil- bencensulfonamida 57. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.04 496.2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -4- propil -bencensulfonamida 58. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 1.08 510.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -4- propil -bencensulfonamida 59. Ácido 3- (1- {2- [3- (2 -Metil-quinolin-4 - 0.60 512.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - ilsulfamoil) -benzoico 60. Ácido 3- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4- 0.60 498.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3- ilsulfamoil) -benzoico 61. Ácido 3- [Metil- (l-{2- [3- (2-metil- 0.60 512.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -sulfamoil] -benzoico 62. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.03 518.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -amida del ácido Naftalen-2 -sulfónico 63. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.02 504.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Naftalen-2-sulfónico 64. Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.04 518.2. ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Naftalen-2-sulfónico 65. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.00 518.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -amida del ácido Naftalen-l-sulfónico 66. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.99 504.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Naf alen-l-sulfónico 67. Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.04 518.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Naftalen-l-sulfónico 68. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.87 519.2 ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido Quinolin-8-sulfónico 69. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.85 505.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Quinolin-8-sulfónico 70. Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.87 519.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Quinolin- 8-sulfónico 71. 4-tert-Butil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.07 524.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 72. 4-tert-Butil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.07 510.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 73. 4-tert-Butil-N-metil-N- (l-{2- [3- (2- 1.09 524.2 meti1 -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida ¦ 74. N- [4- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.76 525.2 ureido] -etil} -piperidin-4-isulfamoil) - fenil-acetamida 75. N- [4- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.76 511.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - ilsulfamoil) -fenil] -acetamida 76. N- { 4 - [Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin- 0.81 525.2 4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - sulfamoil] - fenil } -acetamida 77. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.03 522.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -4- trifluorometi1 -bencensul fonamida 78. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- - 1.06 536.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4- trifluorometi1 -bencensul fonamida 79. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.97 536.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -2- trifluorometi1 -bencensul fonamida 80. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.95 522.1 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -2- trifluorometil -bencensul fonamida 81. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.02 536.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -2- trifluorometil -bencensul fonamida 82. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.03 536.2 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -3- trifluorometil-bencensul fonamida 83. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.02 522.2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -3- trifluorometil -bencensul fonamida 84. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4 - 1.05 536.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -3- trifluorometil -bencensulfonamida 85. 3,4-Dicloro-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.05 536.1 quinolin-4-il) -ureido] -etil -piperidin-4 - il) -bencensulfonamida ureido] -etil } - piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida 86. 3,4-Dicloro-N- (l-{2- [3- (2 -metil- 1.04 522.1 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 87. 3 , 4-Dicloro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1.07 536.1 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 88. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.11 538.3 ureido] -etil) -piperidin-4-il) -4-pentil- bencensulfonamida 89. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.10 524.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -4-pentil- bencensulfonamida 0. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 1.12 538.3 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -4- pentil -bencensulfonamida 1. 4-Butoxi-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin- - 1.08 540.2 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il) - bencensulfonamida 92. 4-Butoxi-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.08 526.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) - bencensulfonamida 93. 4-Butoxi-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 1.09 540.2 quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 94. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.05 542.1 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 -sulfónico 95. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.04 528.0 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 4, 5-Dicloro-tiofen-2 -sulfónico 96. Metil- (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.06 542.0 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 -sulfónico 97. 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N- (l-{2- [3- 1.08 619.2 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 98. 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N- (l-{2- [3- 1.08 605.2 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 99. 4- (3 -Cloro-2 -ciano-fenoxi) -N-metil-N- (1- 1.09 619.2 {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 100. 2-Metansulfonil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.86 546.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 101. 2-Metansulfonil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.83 532.1 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3 - il) -bencensulfonamida 102. 2-Metansulfonil-N-metil-N- (1- {2- [3- (2- 0.83 546.1 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 103. N- [4 -Metil -5- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.79 546.2. 4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4- ilsulfamoil) -tiazol-2-il] -acetamida 104. N- [4 -Metil -5- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.79 532.2 4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - ilsulfamoil) -tiazol-2-il] -acetamida 105. N-{4-Metil-5- [metil- (l-{2- [3- (2-metil- 0.85 546.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -sulfamoil] -tiazol -2 - il } -acetamida 106. 3-Bromo-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.98 546.1 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) - bencensulfonamida 107. 3-Bromo-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- - 0.96 532.0 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) - bencensulfonamida 108. 3-Bromo-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil - 1.02 546.0 quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 109. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil -quinolin-4 - 0.98 546.1 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) - bencensulfonamida 110. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.97 532.0 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) - bencensulfonaraida 111. 4-Bromo-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.03 546.1 quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 112. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.00 552.1 ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -2- trifluorometoxi-bencensulfonamida 113. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.99 538.1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -2- trifluorometoxi -bencensulfonamida 114. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.04 552.2 il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -2 - trifluorometoxi-bencensulfonamida 115. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-.il) - 1.05 552.1 ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -4- trifluorometoxi-bencensulfonamida 116. N- (1- [2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.04 538.1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4- trifluorometoxi-bencensulfonamida 117. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1 .06 552 .1 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4- trifluorometoxi -bencensulfonamida 118. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 .94 561 .2 ureido] -etil } -piperidin-4 - il) -amida del ácido 5-Dimetilamino-naftalen- 1 - sulfónico 119. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 .97 547 .2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 5-Dimetilamino-naftalen-1- sulfónico 120. Metil - (1- {2 - [3.- (2-metil-quinolin-4-il) - 1 .04 561 .2 ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-Dimetilamino-naftalen-1- sulfónico 121. (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1 .09 572 .2 ureido] -etil) -piperidin-4-il) -amida del ácido 5 -Cloro-3 -metil -benzo [b] tiofen-2- sulfónico 122. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ¦ 1.09 558.1 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2- sulfónico 123. Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1 .10 572 .1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -amida del ácido 5-Cloro-3 -metil-benzo [b] tiofen-2- sulfónico 124. 4-Bromo-2-etil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1 .07 574 .1 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 125. 4-Bromo-2-etil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1 .06 560 .1 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 126. 4-Bromo-2-etil-N-metil-N- (l-{2- [3- (2- 1 .09 574 .1 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 127. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1 .09 604 .1 ureido] -etil ) -piperidin-4 - il ) -3 , 5-bis- trifluorometil -bencensulfonamida 128. N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1 .09 590 .1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -3, 5-bis- trifluorometil -bencensulfonamida 129. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.10 604.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -3,5- bis-trifluorometil-bencensulfonamida 130. N- [5- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.96 607.2 ureido] -etil } -piperidin-4 - ilsulfamoil ) - tiofen-2 - ilmetil] -benzamida 131. N-[5-(l-{2-[3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.94 593.1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -ilsulfaraoil ) - tiofen-2 -ilmetil] -benzamida 132. N- {5- [Metil- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.99 607.2 4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) - sulfamoil] -tiofen-2-ilmetil } -benzamida 133.' (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.04 614.1 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -amida del ácido 4 -Bencensulfonil-tiofen-2 - sulfónico 134. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.03 600.1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 4-Bencensulfonil-tiofen-2- sulfónico 135. Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.05 614.1 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 4-Bencensulfonil-tiofen-2- sulfónico (1- (2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1.03 619.2 ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido 2- (2,2,2-Trifluoro-acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1 .03 605 .1 ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2- (2,2,2-Trifluoro-acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico etil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1 .05 619..2. ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2- (2 , 2 , 2-Trifluoro-acetil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0 .73 482 .2 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -C-fenil-metansulfonamida (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 1 .05 504 .3 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -amida del ácido Octan-l-sulfónico (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 .87 496 .2 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -amida del ácido 2 -Fenil -etansulfónico 142. 4-Cloro-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.01 502.1 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida Ejemplo 143 4-Bromo-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil) -piperidin-4-il) -bencensulfonamida A una solución de 4-bromo-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida (Ejemplo 109., 27.3 mg, 0.05 mmol) en DMSO (1 mL) se agregaron etilyoduro (7.8 mg, 0.05 mmol) y CsC03 (40 mg, 12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se apagó con ácido fórmico (0.25 mL) . La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente:. Ej emplo tr EM (ES+) 143. 4-Bromo-N-etil-N- (1- {2- [3- (2 -metil - 1.06 574.03 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 144. 4-Bromo-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.05 559.99 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 145. 4-Bromo-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.05 559.99 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 146. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4 - 1.09 588.06 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il ) -N- propil-bencensulfonamida 147. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4 - 1.07 574.02 il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3 -il ) -N- propil-bencensulfonamida 148. 4-Bromo-N-isobutil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 1.11 602.02 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 149. 4-Bromo-N-isobutil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.09 588.03 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 150. 4-Bromo-N-butil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.1 602.06 quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 151. 4-Bromo-N-butil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.09 588.04 quinolin- - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 152. N-Bencil-4-bromo-N- (1- {2- [3- (2-metil- 1.11 636.03 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 153. N-Bencil-4-bromo-N- (1- {2- [3- (2-metil - 1.1 622 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 154. 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4 - 1.13 650.02 il) -ureido] -etil } -piperidin-4- il) -N- fenetil -bencensulfonamida 155. 4-Bromo-N- (1- {2- [3 - (2-metil-quinolin-4 - .1.11 636.02 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -N- fenetil -bencensulfonamida 156. 4-Bromo-N-metil-N- ( (R) -1- {2- [3- (2 -metil - 0.80 545.71 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 157. 4-Bromo-N-etil-N- ( (R) -l-{2- [3- (2-metil- 0.79 559.97 quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 158. 4-Bromo-N-etil-N- ((S)-l-{2-[3- (2 -metil - 0.84 560.02 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 159. 4-Bromo-N-metil-N- ( (S) -l-{2- [3- (2 -metil - 0.80 546.00 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3-il) -bencensulfonamida 160. N-Etil-3-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.98 510.40 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 161. N-Etil-4-metil-N- (1- [2- [3- (2-metil- 0.97 510.40 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 162. N-Etil-2-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.97 510.40 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 163. 3-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.00 530.36 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4- il) -bencensulfonamida 164. 2-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.97 530.36 quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 165. 4-Cloro-N-etil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 1.00 530.36 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 166. N-Etil -4 -fluoro-N- (1- {2- [3- (2-metil- 0.95 514.38 quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 167. N-Etil-4-metoxi-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.95 526.41 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 168. 3,4-Dicloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.08 564.30 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -bencensulfonamida 169. N-Etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 1.07 564.36 il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il ) -4- trifluorometi1 -bencensulfonamida Ejemplo 170 l-{2- [3- (3-Bifenil-2-il-l-metil-ureido) -pirrolidin-l-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 170a. Ester tert-butílico del ácido met il- ( 1- { 2 - [3 - (2 -metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -carbámico Una mezcla de éster tert-butílico del ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico (10 mmol) , 1- (2 -cloro-etil ) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (10 mmol), NaHC03 (20 mmol), Nal (0.5 mmol) , y THF (70 mL) se agitó en un recipiente sellado a 70°C durante 6 d. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó hasta secarse, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. 170B. 1- [2- (3-Metilamino-pirrolidin-l-il) -etil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea Una solución de éster tert-butílico del ácido metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il") -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) - carbámico (2.35 g, 5.5 mmol) en AcOH (35 mL) se trató con HCl concentrado (3.5 mL) . Después de 30 min. , la mezcla de reacción se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de diclorohidrato. 170C. l-{2- [3- (3-Bifenil-2-il-l-metil-ureido) -pirrolidin-1- il]-etil}-3- (2 -metil-quinolin-4 - il ) -urea A una solución de 1- [2- (3-metilamino-pirrolidin-l-il) - etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (0.03 mmol) en THF (0.3 mL) se agregó una solución de isocianato 2 -bifenílico (0.09 mmol) en THF (0.6 mL) . La reacción se permitió agitar durante 18 h, y luego se apagó con agua (0.1 mL) , y se agitó durante 0.5 h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se tomó en una mezcla de ácido fórmico/TFA (1: 1; 1 mL) , y se purificó por CLAR preparativa.
Los siguientes compuestos son preparados analógicamente: Ejemplo EM (ES+) 170. l-{2- [3- (3-Bifenil-2-il-l-metil-ureido) - 0.93 523.3 pirrolidin-l-il] -etil} -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 171. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [4- (3-p- 0.91 461.2 tolil-ureido) -piperidin-l-il] -etil} -urea 172. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (3-p- 0.82 447.2 tolil-ureido) -pirrolidin-l-il] -etil } - urea 173. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (1- 0.82 461.2 metil-3-p-tolil-ureido) -pirrolidin-l- il] -etil} -urea 174. l-{2- [4- (3-Bifenil-2-il-ureido) - 1.03 523.3 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 175. 1- {2- [3- (3-Bifenil-2-il-ureido) - 0.97 509.2 pirrolidin-l-il] -etil} -3- (2-metil - quinolin-4-il) -urea 176. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- (2-{4-[3-(4- 1.08 539.2 fenoxi-fenil) -ureido] -piperidin-l-il } - etil) -urea 177. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-(2-{3-[3-(4- 1.04 525.2 fenoxi-fenil ) -ureido] -pirrolidin-l-il } - etil) -urea 178. 1- (2- {3- [l- etil-3- (4-fenoxi-fenil) - 1.03 539.3 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 179. 1- (2-{4- [3- (4-Etil-fenil) -ureido] - 0.98 475.3 piperidin-l-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 180. 1- (2-{3- [3- (4-Etil-fenil) -ureido] - 0.91 461.3 pirrolidin- 1-il }-etil) -3- (2 -metil- quinolin-4 - il ) -urea 181. 1- (2-{3- [3- (4-Etil-fenil) -1-metil- 0.92 475.3 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 182. 1- {2 - [4- (3 -Al il -ureido) -piperidin-l-il] - 0.66 411.2 etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 183. 1- {2- [3- ( 3 -Al i1 -ureido) -pirrolidin-l- 0.66 397.2 il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 184. l-{2- [3- (3 -Alil-l-metil -ureido) - 0.69 411.2 pirrolidin-l-il] -etil-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 185. l-{2- [4- (3-Ciclohexil-ureido) -piperidin- 0.84 453.2 l-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 186. l-{2- [3- (3-Ciclohexil-ureido) - 0.83 439.2 pirrolidin-l-il] -etil} -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 187. 1- {2- [4- (3-Ciclohexil-ureido) - 0.84 453.3 pirrolidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea etil} -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 188. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [4- (3-m- 0.90 461.3 tolil-ureido) -piperidin-l-il] -etil}-urea 189. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (3-m- 0.82 447.2 tolil -ureido) -pirrolidin-l-il] -etil}- urea 190. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (1- 0.83 461.2 metil -3 -m-tolil -ureido) -pirrolidin-l- il] -etil} -urea 191. 1- (2-{4- [3- (4- etoxi-fenil) -ureido] - 0.81 477.3 piperidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 192. 1- (2- (3- [3- (4-Metoxi-fenil) -ureido] - 0.76 463.2 pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 193. l-(2-{3-[3 - (4-Metoxi-fenil) -1-metil- 0 .76 477 2 ureido] -pirrolidin-l-il }-etil) -3 - (2 - metil-quinolin-4-il) -urea 194. 1- (2-{4- [3- (2-Metoxi-fenil) -ureido] - 0 .87 477 3 piperidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4 - il ) -urea 195. 1- (2- {3- [3- (2-Metoxi-fenil) -ureido] - 0 .81 463 2 pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 196. l-(2-{3-[3- (2-Metoxi-fenil) -1-metil- 0 .82 477 2 ureido] -pirrolidin—1-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 197. 1- {2-4- (3 -Etil -ureido) -piperidin-l-il] - 0 .64 399 2 etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 198. 1- {2- [3- (3-Etil-ureido) -pirrolidin-l- 0 .63 385 2 il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 199. l-{2- [3- (3-Etil-l-metil-ureido) - 0 .66 399 2 pirrolidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4 - il ) -urea 200. 1- (2- etil-quinolin-4-il) -3-{2- [4- (3-o- 0 .83 461 2 tolil -ureido) -piperidin-l-il] -etil} -urea 201. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (3-o- 0.81 447.2 tolil-ureido) -pirrolidin-l-il] -etil}- urea 202. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (1- 0.79 461.2 metil-3-o-tolil-ureido) -pirrolidin-l- il] -etil } -urea 203. 1- (2-{4- [3- (3-Cloro-fenil) -ureido] - 0.97 481.2 piperidin- 1-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 204. 1- (2- {3- [3- (3-Cloro-fenil) -ureido] - 0.87 467.2 pirrolidin-l-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 205. 1- (2- {3- [3- (3-Cloro-fenil) -1-metil- 0.87 481.2 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 206. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [4- (3- 1.02 497.3 naftalen-2 -il-ureido) -piperidin-l-il] - etil } -urea 207. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (3- 0.89 483.2 naftalen-2-il-ureido) -pirrolidin-l-il] - etil } -urea 208. 1- {2- [3- ( 1 -Metil-3 -naf alen-2- il- 0.89 497.2 ureido) -pirrolidin-l-il] -etil}-3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 209. 1- (2- {4- [3- (2, 4-Difluoro-fenil) -ureido] - 0.87 483.2 piperidin-1-il } -etil) -3- (2 -me il- quinolin-4-il) -urea 210. 1- (2-{3- [3- (2, 4-Difluoro-fenil) -ureido] - 0.81 469.2 pirrolidin-l-il }-etil) -3- (2 -metil - quinolin-4-il) -urea 211. 1- (2-{3- [3- (2, 4-Difluoro-fenil) -1-raetil- 0.79 483.2 ureido] -pirrolidin-l-il }-etil) -3 - (2 - metil-quinolin-4-il) -urea 212. l-{2- [4- (3-Butil-ureido) -piperidin- 1- 0.76 427.3 il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 213. 1- (2- [3- (3-Butil-ureido) -pirrolidin-l- 0.75 413.2 il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 214. l-{2- [3- (3-Butil-l-metil-ureido) - 0.78 427.2 pirrolidin-l-il] -etil} -3- (2-metil - quinolin-4-il) -urea 215. l- {2- [4- (3 -Bencil-ureido) -piperidin-1- 0.82 461.2 il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 216. 1- {2- [3- (3 -Bencil-ureido) -pirrolidin-l- 0.80 447.2 il] -etil{-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 217. 1- [2- [3- (3-Bencil-l-metil-ureido) - 0.79 461.2 pirrolidin-l-il] -etil} -3- (2 -metil - quinolin-4-il) -urea 218. 1- (2- {4- [3- (2-Fluoro-fenil) -ureido] - 0.85 465.2 piperidin-l-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 219. 1- (2-{3- [3- (2-Fluoro-fenil) -ureido] - 0.79 451.2 pirrolidin-1 -il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 220. 1- (2-{3- [3- (2-Fluoro-fenil) -1-metil- 0.76 465.2 ureido] -pirrolidin-1 -il }-etil) -3 - (2 - metil-quinolin-4-il) -urea 221. 1- (2-{4- [3- (4-Fluoro-fenil) -ureido] - 0.87 465.2 piperidin-l-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 222. 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenil) -ureido] - 0.80 451.2 pirrolidin- 1 - il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 223. 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenil) -1-metil- 0.80 465.2 ureido] -pirrolidin-1-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 224. 1- (2-{4 - [3- (3-Fluoro-fenil) -ureido] - 0.90 465.2 piperidin- 1 -il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 225. 1- (2- {3- [3- (3-Fluoro-fenil) -ureido] - 0.81 451.1 pirrolidin-1- il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 226. 1- (2- {3- [3- (3-Fluoro-fenrl) -1-metil- 0.81 465.2 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 227. l-(2-{4-[3- (2-Metil-bencil) -ureido] - 0.89 475.2 piperidin-l-il }-etil)-3- (2 -metil - quinolin-4-il) -urea 228. 1- (2-{3- [3- (2-Metil-bencil) -ureido] - . 0.85 461.2 pirrolidin-l-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 229. 1- (2- {3- [l-Metil-3- (2-metil -bencil ) - 0.85 475.2 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 230. 1- (2 -Metil-quinolin-4 -il) -3-{2-[4-(3- 0.88 475.2 fenetil -ureido) -piperidin-l-il] -etil}- urea 231. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-{2- [3- (3- 0.85 461.2 fenetil -ureido) -pirrolidin-l-il] -etil}- urea 232. l-{2- [3- (l-Metil-3-fenetil-ureido) - 0.86 475.2 pirrolidin-l-il]'-etil} - 3- (2-metil- quinolin-4-il ) -urea 233. 1- (2- {4- [3- (3-Metoxi-fenil) -ureido] - 0.86 477.3 piperidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 234. 1- (2- {3- [3- (3-Metoxi-fenil) -ureido] - 0 77 463.2 pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 235. l-(2-{3-[3 - (3-Metoxi-fenil) -1 -metil - 0. 78 477 .2 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 236. 1- (2- {4- [3- (4-Fluoro-bencil) -ureido] - 0. 87 479 .2 piperidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 237. l-(2-{3-[3- (4-Fluoro-bencil) -ureido] - 0. 82 465 .2 pirrolidin-l-il}-etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 238. 1- (2-3- [3- (4-Fluoro-bencil) -1-metil- 0. 82 479 .2:. ureido] -pirrolidin- 1 - il } -etil ) -3- (2- metil-quinolin-4-il ) -urea 239. 1- (2-{4- [3- (2-Isopropil-fenil) -ureido] - 0. 98 489 .2 piperidin- 1 - il } -etil ) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 240. 1- (2-{3 - [3 - (2-Isopropil-fenil) -ureido] - 0. 95 475 .3 pirrolidin-l-il} -etil) -3- (2 -metil - quinolin-4-il) -urea 241. 1- (2-{3- [3- (2-Isopropil-fenil) -1-metil- 0. 93 489 .3 ureido] -pirrolidin-l-il} -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 242. 1- (2- {4- [3- (4-Isopropil-fenil) -ureido] - 1.05 489.2 piperidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 243. 1- (2-{3 - [3- (4-isopropil-fenil) -ureido] - 1.00 475.2 pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 244. l-(2-{3-[3- (4-Isopropil-fenil) -1-metil- 0.99 489.3 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 245. 1- (2-4- [3- (4-Bromo-fenil) -ureido] - 1.00 525.1 piperidin-l-il } -etil) -3- (2-Metil- quinolin-4-il) -urea 246. 1- (2-3- [3- (4-Bromo-fenil) -ureido] - 0.89 511.1 pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il ) -urea 247. l-(2-{3-[3- (4-Bromo-fenil) -1-metil- 0.88 525.1 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 248. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-(2-{4-[3-(2- 1.07 539.2 fenoxi-fenil) -ureido] -piperidin-l-il } - etil) -urea 249. 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-(2-{3-[3-(2- 1.04 525.2 fenoxi-fenil) -ureido] -pirrolidin-l-il} - etil) -urea 250. 1- (2-3- [l-Metil-3- (2 - fenoxi- fenil ) - 1.03 539.2 ureido] -pirrolidin-l-il } -etil) -3 - (2- metil-quinolin-4-il) -urea 251. 1- {2- [4- (3 -tert-Butil -ureido) -piperidin- 0.76 427.2 1-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 252. 1- {2- [3- (3 -tert-Butil -ureido) - 0.75 413.2 pirrolidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 253. 1- {2- [3- (3 -tert-Butil-l-metil -ureido) - 0.79 427.2 pirrolidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 254. 1- (2- {4- [3- (4 -Cloro-fenil) -ureido] - 0.98 481.1 piperidin- l-il } -etil ) -3- (2-metil- quinolin-4 - il ) -urea 255. 1- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenil) -ureido] - 0.87 467.2 pirrolidin-l-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4 - il ) -urea 256. 1- (2-3- [3- (4-Cloro-fenil) -1-metil- 0.86 481.2 ureido] -pirrolidin- 1-il } -etil) -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea Ejemplo 257 (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido piridin-2 -carboxilico 257A. Ester tert-butílico del ácido (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -carbámico Una mezcla del éster tert-butílico del ácido pirrolidin-3 -il-carbámico (10 mmol) , 1- (2 -cloro-etil ) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (10 mmol), NaHC03 (20 mmol), Nal (0.5 mmol) , y THF (70 mL) se agitó en un vaso sellado a 70°C durante 6' d. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó hasta secarse, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. 257B. 1- [2- (3-Amino-pirrolidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una solución de éster tert-butílico del ácido (l-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3 - il ) -carbámico (5.5 mmol) en AcOH (35 mL) se trató con HC1 concentrado (3.5 mL) . Después de 30 min, la mezcla de reacción se congeló y liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de diclorohidrato . 257C. (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3 -il ) -amida del ácido piridin-2 -carboxilico A una solución de 1- [2- (3-amino-pirrolidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (0.03 mmol) en DMF (0.3 mL) se agregó DIPEA (3-eq) . La solución resultante se trató con una solución de ácido piridin-2 -carboxilico (1.1 eq) ' en DMF (0.25 mL) . Una solución de TBTU (1.1 eq) en DMF (0.25 mL) se agregó. La reacción se agitó a 20°C durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó en CH3CN/H20/TFA (6:10:1; 1 mL) y se purificó por CLAR preparativa .
Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente: Ej emplo tr EM (ES+) 257. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.70 419.2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido Piridin-2 -carboxilico 258. 2- (4-Cloro-fenil) -N- (1- [2- [3- (2-metil- 0.92 480.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -acetamida 259. 2- (4-Cloro-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.91 466.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -acetamida 260. 2- (4-Cloro-fenil) -N-metil-N- (1- {2 - [3- 0.92 480.2 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -acetamida 261. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.62 433.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) - nicotinamida 262. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.61 419.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) - nicotinamida 263. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.61 433.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) - nicotinamida 264. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.73 433.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -amida del ácido Piridin-2 -carboxílico 265. Metil- (1- (2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.66 433.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Piridin-2 -carboxílico 266. 2- (4-Metoxi-fenil) -N- (1- {2- [3- (2 -metil- 0.82 476.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -acetamida 267. 2- (4-Metoxi-fenil) -N- (l-{2- [3- (2 -metil - 0.81 462.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il ) -acetamida 268. 2- (4-Metoxi-fenil) -N-metil-N- (l-{2- [3- 0.84 476.2" (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrofidin-3-il) -acetamida 269. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.98 482.2 ureido] -etil } -piperidin-4 - il) -amida del ácido Naftalen-2 -carboxílico 270. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.89 468.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -amida del ácido Naftalen-2 -carboxílico 271. Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.89 482.3 ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Naftalen-2 -carboxílico 272. 2- (4-Isopropil-fenil) -N- (1- [2- [3- (2- 1.05 488.3 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - piperidin-4-il) -acetamida 273. 2- (4-Isopropil-fenil) -N- (l-{2-[3-(2- 1.04 474.3 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -acetamida 274. 2- (4-Isopropil-fenil) -N-metil-N- (l-{2- 1.05 488.3 [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3 -il) -acetamida 275. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.98 496.2 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -2- naftalen- 1-il-acetamida 276. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.94 482.2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -2- naftalen- 1- il -acetamida 277. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.95 496.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -2- naftalen- 1-il-acetamida 278. (l-{2-3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.77 424.2 ureido] -etil }-piperidin-4-il) -amida del ácido Ciclopentancarboxílico 279. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.76 410.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Ciclopentancarboxílico 280. Metil- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) - 0.82 424.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -amida del ácido Ciclopentancarboxílico 281. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.78 432.2 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -benzamida 282. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.76 418.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) - benzamida 283. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.77 432.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3 -il ) - benzamida 284. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.87 460.2 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -2-o- tolil-acetamida 285. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.85 446.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -2-o- tolil-acetamida 286. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.87 460.3 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -2-o- tolil-acetamida 287. 3- (4-Fluoro-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.89 478.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin- 4- il) -propionamida 288. 3- (4-Fluoro-fenil) -N- (1- {2- [3- (2 -metil - 0.88 464.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -propionamida 289. 3- (4-Fluoro-fenil) -N-metil-N- (1- {2 - [3- 0.91 478.2 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il ) -propionamida 290. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.61 433.2 ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) - isonico inamida 291. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.61 419.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) - isonicotinamida 292. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.59 433.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) - isonicotinamida etil } -pirrolidin-3-il) - isonicotinamida 293. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.86 460.3 ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -3-fenil- propionamida 94. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.84 446.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -3-fenil- propionamida 95. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.88 460.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -3- fenil -propionamida 96. 2- (4-Fluoro-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.83 464.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-.il) -acetamida 97. 2- (4-Fluoro-fenil) -N- (1- [2- [3- (2-metil- 0.82 450.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -acetamida 298. 2- (4-Fluoro-'fenil) -N-metil-N- (1- {2- [3- 0.86 464.2 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin- 3 - il ) -acetamida 299. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.94 474.3 ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -3-p- tolil-propionamida 300. N- (1- [2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.93 460.2 ureido] -etil} -pirrolidin-3 - il ) -3-p- tolil-propionamida 301. N-Metil-N- (1- [2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.97 474.3 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -3-p- tolil-propionamida 302. 3- (2-Metoxi-fenil) -N- (1- {2- [3- (2-metil- 0.91 490.3 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4- il) -propionamida 303. 3- (2-Metoxi-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.88 476.3 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidiri-3 -il ) -propionamida 304. 3- (2-Metoxi-fenil) -N-metil-N- (1- {2- [3- 0.91 490.3 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -propionamida 305. 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.87 490.3 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4- il) -propionamida 306. 3- (4-Metoxi-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.86 476.3 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -propionamida 307. 3- (4-Metoxi-fenil) -N-metil-N- (1- {2- [3- 0.89 490.3 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3-il) -propionamida 308. 3- (3-Metoxi-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.88 490.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin- 4- il) -propionamida 309. 3- (3- etoxi-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.87 476.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3 -il) -propionamida 310. 3- (3-Metoxi-fenil) -N-metil-N- (l-{2- [3- 0.89 490.2 (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} - pirrolidin-3-il) -propionamida 311. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.80 446.2 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -2-fenil- acetamida 312. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.79 432.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -2-fenil- acetamida 313. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.82 446.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il ) -2- fenil-acetamida 314. 4-Fluoro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.83 450.2 4 - il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) - benzamida 315. 4-Fluoro-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.80 436.2 4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3 - il) - benzamida 316. 4-Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 0.78 450.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -benzamida 317. N- (l-{2- [3- (2- etil-quinolin-4-il) - 0.88 460.2 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -2-m- tolil-acetamida 318. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.87 446.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -2-m- tolil-acetamida 319. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.91 460.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -2-m- tolil-acetamida 320. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.89 460.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -2-p- tolil-acetamida 321. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.87 446.3 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -2-p- tolil-acetamida 322. N-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4- 0.91 460 2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -2-p- tolil-acetamida 323. 3-Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - 0 .91 466. 1 il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) - benzamida 324. 3-Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4- 0 85 452. •1 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) - benzamida 325. 3-Cloro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 0 84 466. 2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il) -benzamida 326. (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 67 483. 2 ureido] -etil } -piperidin-4-il ) -amida del ácido Quinolin-6-carbox£lico 327. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 66 469. 2 ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -amida del ácido Quinolin-6-carboxílico 328. Metil- (1- {2 - [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) - 0. 63 483. 2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida quinolin-4 -il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -amida del ácido Quinolin-6-carboxílico 329. 4-tert-Butil-N- (1- {2- [3- (2-metil- 1.06 488.3 quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -benzamida 330. 4-tert-Butil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 1.04 474.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3 -il ) -benzamida 331. 4-tert-Butil-N-metil-N- (l-{2-[3-(2- 1.05 488.3 metil-quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -benzamida 332. 2- (4-Dimetilamino-fenil) -N- (l-{2-[3-(2- 0.64 489.3 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidin-4-il) -acetamida 333. 2- (4-dimetilamino-fenil) -N- (1- {2- [3- (2- 0.62 475.2 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -acetamida 334. 2- (4-Dimetilamino-fenil) -N-metil-N- (1- 0.65 489.3 {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3 -il ) -acetamida 335. 2 , 4-Dimetoxi-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.89 492.2 quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -benzamida 336. 2 , 4-Dimetoxi-N- (1- {2- [3- (2-metil- 0.83 478.2 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -benzamida 337. 2 , 4-Dimetoxi-N-metil-N- (1-{2-[3-(2- 0.81 492.2 metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -benzamida 338. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 1.00 497.2 ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -4-pirrol- 1 - il-benzamida 339. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.95 483.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) -4- pirrol -1-il -benzamida 340. N- etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.95 497.2 il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4- pirrol - 1 - il -benzamida etil } -pirrolidin- 3 - il ) -4-pirrol-1-il -benzamida 341. 2- (4-Bromo-fenil) -N- (1- {2- [3- (2 -metil - 0.95 524.1. quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin- 4-il) -acetamida 342. 2- (4-Bromo-fenil) -N- (1- [2- [3- (2-metil- 0.93 510.1 quinolin-4-il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -acetamida 343. 2- (4-Bromo-fenil) -N-metil-N- (1- {2- [3- 0.94 524.1 (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } - pirrolidin-3-il) -acetamida 344. 4-Benzoil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin- 1.03 536.2 4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) - benzamida 345. 4-Benzoil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- 0.99 522.2 4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) - benzamida 346. 4-Benzoil-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil- 0.98 536.2 piperidin-4 -il) -ureido] -etil } - pirrolidin-3 -il) -benzamida 347. N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.60 370.2 ureido] -etil } -piperidin-4-il) -acetamida 348. N- (l-{2- [3- (2- etil-quinolin-4-il) - 0.59 356.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) - acetamida 349. N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - 0.62 370.2 il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) - acetamida 350. (1- [2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.74 468.3 ureido] -etil}-piperidin-4-il) -amida del ácido 4-Metoxi-ciclohexancarboxíclico 351. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.75 468.3 ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -amida del ácido 4 -Metoxi-ciclohexancarboxílico 352. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- 0.7 403.3 (2-metil-quinolin-4-il) -urea 353. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 72 454.2 ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4-Metoxi- ciclohexancarboxílico 354. (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 75 454 .2 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4-Metoxi- ciclohexancarboxílico 355. Metil- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 73 468 .2 ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -amida del ácido 4-Metoxi- ciclohexancarboxílico 356. Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0 78 468 .3 ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4-Metoxi- ciclohexancarboxílico Ejemplo 357. 1- [2- (4-Fenoxi-piperidin-l-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 357A. 1- (2-Cloroetil) -3-quinolin-4-il-urea A una solución de 4-aminoquinolina (3.46 g, 24 mmol) en THF seco se agregó cloroetilisocianato (3.1 mL, 36 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. MeOH (10 mL) se agregó, y se continuó agitando durante una hora adicional. La mezcla de reacción se evaporó, y dividió entre DCM y ácido cítrico al 5% acuoso (150 mL) . La capa orgánica se ajustó cuidadosamente a un pH 9 con NaHC03 sólido.. El precipitado se filtró, se lavó con H20 (5 x 20 mL) y Et20 (2 x 20 mL) , y se secó in vacuo a 45 °C para proporcionar el compuesto del título . 357B. l-Bencil-4-fenoxi-piperid A una mezcla fría (0°C) de fenol (190 mg, 2.02 mmol) y trifenilfosfina (680 mg, 2.6 mmol) en THF seco (6.4 mL) se le agregó gota a gota durante 30 min una solución de 1-bencil-piperidin-4 -ol (490 mg, 2.6 mmol) y dietilazadicarboxilato (0.41 mL, 2.6 mmol) en THF seco (4.8 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 h. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar un aceite crudo. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hex: 3/7) proporcionó el compuesto del título. 357C. 4 -Fenoxi -piperidina Una mezcla de l-bencil -4 -fenoxi -piperidina (420 mg, 1.6 mmol), Pd-C 10% (10 mg) y TFA (0.18 mL, 1,6 mmol) en MeOH (5 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 20 h. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 357D. 1- [2- (4-Fenoxi-piperidin-l-il) -etil] -3 -quinolin-4 -il -urea A una solución de 4-fenoxi-piperidina (0.03 mmol) en THF seco (1 mL) se le agregó 1- (2 -cloro-etil ) -3-quinolin-4-il-urea (0.03 mmol) , NaHC03 sólido (2.5 mg) , y Nal (1 mg) . El matraz se selló herméticamente, y se agitó a 70 °C durante 6 días. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en ácido fórmico acuoso, y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga. Los valores en paréntesis se obtuvieron por el Método B analítico como se describió en la Sección Experimental anterior.
Ej emplo 363. l-{2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperidin-l-il] -etil) -3 - (2-metil- quinolin-4-il) -urea 363A. Ester tert -butílico del ácido 4 - trifluorometansulfonil 3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico A una solución fría (-78°C) de LDA (2.76 mL, 5.52 mmol) en THF anhidro (6 mL) , se le agregó gota a gota una solución: de éster tert-butílico del ácido 4 -oxo-piperidin- 1 -carboxílico (1 g, 5.02 mmol) en THF anhidro (6 mL) . Después de agitar a -78 °C durante 20 min, una solución de N-feniltrifluorometansulfonimida (1.91 g, 5.34 mmol) en THF anhidro (6 mL) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h y luego se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se cargó sobre una almohadilla de alúmina neutral y se eluyó con (Hex/EtOAc, 9/1) para proporcionar el compuesto del título. 363B. Éster tert-butílico del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l- carboxílico Un matraz de tres cuellos purgado con nitrógeno se cargó con Na2C03 2N acuoso (1.4 mL) , 1 , 2 -dimetoxietano (3.7 mL) , ácido 2 -métoxifenil borónico (206 mg, 1.35 mmol) , cloruro de litio anhidro (123 mg, 2.9 mmol), éster tert-butílico del ácido 4 -trifluorometansulfonil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (321 mg, 0.96 mmol ) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio (56 mg, 0.048 mmol) . La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h bajo nitrógeno, se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2C12 (10 mL) , Na2C03 2N acuoso (10 mL) , y NH4OH concentrado (1 mL) . La capa orgánica se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite crudo. La cromatografía instantánea (Hex/AcOEt/CH2Cl2 : 5/1/1) proporcionó el compuesto del título. 363C. Ester tert-butílico del ácido 4- (2-Metoxi-fenil) -piperidin-l-carboxílico Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (200 mg, 0.69 mmol) , Pd-C 10% (30 mg) en EtOAc (5 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 20 h. La mezcla se filtró sobre Celite, y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título. 363D. 4- (2-metoxi-fenil) -piperidina Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4- (2-metoxi- fenil) -piperidin-l-carboxílico (190 mg, 0.65 m ol) , y TFA (0.35 mL, 4.8 mmol) en CH2C12 seco (5 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se combinó con CH Cl2/NaHC03 acuosa saturada. La capa orgánica se extrajo dos veces con CH2C12, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título. 363E. 1- {2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperidin-l-il] -etil } -3- (.2- metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de 4- (2-metoxi-fenil) -piperidina (0.03 mmol) en THF seco (1 mL) se agregó 1- (2-cloro-etil) -3- quinolin-4 - il-urea (0.03 mmol), NaHC03 sólido (2.5 mg) , y Nal (1 mg) . El matraz se selló herméticamente, y se agitó a 70 °C durante 6 días. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en ácido fórmico acuoso, y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga. Los valores en paréntesis se obtuvieron por el Método B analítico como se describió en la Sección Experimental anterior..
Ejemplo 368. 1- [2- (4-hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -metil-guiñolin-4 -il) -urea 368A. 1-Bencil -4-p- tolil-piperidin Una solución de 4-bromotolueno (1.017 g, 5.94 mmol) en Et20 anhidro (6 mL) , se agregó gota a gota a una mezcla de Mg (0.159 g, 6.54 mmol) y una cantidad catalítica de I2 (0.015 g, 0.26 mmol) en Et20 anhidro (10 mL) . La mezcla se agitó a reflujo durante 5 h bajo nitrógeno. A esta solución turbia se le agregó gota a gota a 0°C, una solución de N-bencil-4-piperidona (1.063 mL, 5.94 mmol) en Et20 anhidro (6 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1.5 h. Después de enfriar, la mezcla se vació dentro de NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron para proporcionar un aceite crudo. La cromatografía instantánea (EtOAc/He : 3/7) proporcionó el compuesto del título. 368B. 4-p-Tolil-piperidin-4-ol Una mezcla de l-bencil-4-p-tolil-piperidin-4-ol (350 mg, 1.243 mmol) , y Pd-C 10% (55 mg) en EtOAc (7 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 20 h. La mezcla se filtró sobre Celite, y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título. 368C. 1- [2- (4-Hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de 4 -p-tolil -piperidin-4 -ol (0.03 mmol) en THF seco (1 mL) se le agregó 1- (2-cloro-etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea (0.03 mmol), NaHC03 sólido (2.5 mg) , y Nal (1 mg) . El matraz se selló herméticamente, y agitó a 70°C durante 6 días. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en ácido fórmico acuoso, y purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo tr EM (ES+ ) 368 1- [2- (4-Hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) - 0.95 419.5 etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Ejemplo 369. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -metil -quinolin-4-il) -urea A una solución de 4-hidroxi-4-bencil-piperidina (380.6 mg, 2 mmol) en THF seco (10 mL) se le agregó l-(2-cloro-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (263.7 mg, 1 mmol) y NaHC03 sólido (672 mg, 8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 6 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (100 mL) y se lavó con Na2C03 saturada (2 x 30 mL) . La fase acuosa se re-extrajo con CH2C12 (2 x 25 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga. Los valores en paréntesis se obtuvieron por el Método B analítico como se describe en la Sección Experimental anterior.
Ejemplo tr EM(ES+) 369. 1- [2- (4 -Bencil -4 -hidroxi -piperidin- 1 - 0.89 419 2 il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 370. 1- [2- (4-Hidroxi-4-fenil -piperidin-1 - 1.09 405 2 il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 371. l-{2- [4- (4-Cloro-fenil) -4-hidroxi- (2.54) 425 piperidin-l-il] -etil-3 -auinolin- -il- urea etil } -3-quinolin-4-il-urea 372. l-{2- [4- (4-Cloro-fenil) -4-hidroxi- (2.79) 439 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 373. l-{2- [4- (4-Bromo-fenil) -4-hidroxi- (2.68) 470 piperidin-1- il] -etil } -3 -quinolin-4 -il - urea 374. l-{2- [4- (4-Bromo-fenil) -4-hidroxi - (2.58) 484 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4 -il ) -urea 375. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- 1.02 389 2 quinolin-4-il-urea 376. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- 0.7 403 3 (2 -metil -quinolin-4 -il ) -urea 377. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 0.87 405 2 il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 378. l-{2- [4- (Hidroxi-difenil-metil) - 1.02 481.6 piperidin-l-il] -etil } -3 -quinolin-4 - il - urea 379. 1- [2- (4-Benzoil-piperidin-l-il) -etil] - (2.73) 401.6 3 -quinolin-4 - il -urea 380. 1- [2- (4-Benzoil-piperidin-l-il) -etil] - (3.44) 417.3 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Ejemplo 381. 3- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -1-metil-l- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 381A. Ester tert -butílico del ácido (2-Bromo-etil) -carbámico Al NaOH 1 N acuoso (200 mL) se agregó MeOH (400 mL) y la solución resultante se enfrió a 20°C. El bromohidrato de 2-bromoetilamina (25.0 g, 122 mmol) se agregó en una porción sencilla, seguido por dicarbonato di-tert-butílico (26.6 g, 122 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h. El MeOH se removió en un evaporador rotatorio, y la suspensión acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 175 mL) . Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con ácido cítrico acuoso al 5% (300 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron, y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. 381B. Ester tert-butílico del ácido [2- (4 -Bencil -piperidin-1- il) -etil] -carbámico Una mezcla de 4-bencil-piperidina (876 mg, 5.0 mmol) , éster tert-butílico del ácido (2 -bromo-etil) -carbámico (1.12 g, 5.0 mmol) y DIPEA (650 mg, 5 mmol) en THF (30 mL) se calentó a reflujo durante 15 h. La solución se vació dentro de éter (150 mL) y se extrajo con Na2C03 saturado (2 x 50 mL) y salmuera (30 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar un aceite crudo. La cromatogra ía instantánea (EtOAc/heptano : 3/2) proporcionó el compuesto del título. 381C. 2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etilamina Éster tert-butílico del ácido [2 - (4 -Bencil-piperidin- 1 - il) -etil] -carbámico (1.34 g, 4.2 mmol) se disolvió en CHC13 (3 mL) y se trató con TFA (3 mL) durante 2 h a 20°C. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió CH2C12 (100 mL) y se lavó con NaOH acuoso 1 M (2 x 30 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título.
ID. Metil- (2-metil-quinolin-4-il) -amina Una mezcla de 4-cloro-2-metil-quinolina (4.36 g, 24.5 mmol) y bencilmetilamina (3.13 g, 25.8 mmol) se calentó bajo N2 a 120°C durante 12 h. El residuo se disolvió en CH2C12 (50 mi) y se lavó sucesivamente con Na2C03 acuoso saturado (50 mL) y NaOH acuoso 1 M (50 mi) . La capa C¾C12 se evaporó, y el residuo se disolvió en MeOH (400 mL) y HC1 4M en dioxano (12 mL) . Pd-C al 10% (410 mg) se agregaron y la suspensión se hidrogenó durante 15 h bajo presión de ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. NaOH acuosa 1M (100 mL) se agregó y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título. 381E. 3- [2- (4 -Bencil -piperidin- 1 - il ) -etil] - 1 -metil -1- (2-metil-quinolin-4-il) -urea A una solución agitada de CDI (178 mg, 1.1 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó una solución de 2 - (4 -bencil -piperidin- 1 - il ) -etilamina (218 mg, 1 mmol) en DMSO (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 3 h. Metil - (2 -metil -quinolin-4-il) -amina (173 mg, 1 mmol) se agregó. A la solución resultante se le agregó en una porción sencilla NaHMDS (2 M en THF , 1.25 mL, 2.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 24 h, luego se agregó ¾0 (0.4 mL) . La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 382. 1- [3- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] -3- (2-metil-qT-.inolin-4-il) -urea 382A. 1- (3-Cloro-propil) -3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -urea compuesto del título se preparó del 4-amino metilquinolina y 3 -cloropropilisocianato por el método usado en la preparación del Ejemplo 1A, 1 - (2 -cloroetil ) -3 - (2 -met il -quinol-4-il) -urea 382B. 1- [3- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Se preparó del 4-hidroxi-4-bencil-piperidina y 1- (3-cloro-propil ) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea usando el método ejemplificado con Ejemplo 341, 1- [2- (4-hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga . Ej emplo tr EM (ES+) 382 1- [3- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - 0.90 433.2 propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 383 1- [3- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - 0.86 419.2 propil] -3-quinolin-4-il-urea E emplo 384. 1- [ (S) -1- (4-bencil-piperidin-l-ilmetil) -2 -metil-propil] -3- (2-metil-quinolin-4ril) -urea. 384A. 1, 3-Bis- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -urea A una suspensión de 4 -amino-2 -metilquinolina (20.24 g, 128 mmol) en THF (100 mL) se agregó CDI (13.9 g, 85 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. El precipitado resultante se filtró, se agitó con agua (100 mL) durante 6 h y se filtró nuevamente. La torta filtro se lavó con agua (20 mL) , THF (20 mL) y se secó para proporcionar el compuesto del título. 384B. Ácido (S) -3-Metil-2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -butírico Una suspensión de 1 , 3-bis- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (342.4 mg, 1 mmol), clorohidrato del éster metílico de valina (167.6 mg, 1 mmol) y DIPEA (0.34 mL, 2 mmol) en MeOH (10 mL) se calentó a 80°C durante 15 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en HCl acuoso SN (6 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 12 h. La evaporación y purificación por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del título. 384C. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-carbonil) -2-metil-propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de clorohidrato del ácido (S) -3 -metil -2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -butírico (337.8 mg, 1 mmol), 4 -bencilpiperidina (175.3 mg, 1 mmol) , HOBt (183 mg, 1.2 mmol) y TEA (0.35 mL, 2.5 mmol) en DMF (10 mL) se agregó EDC (230.0 mg, 1.2 mmol) . La mezcla se agitó durante 15h a temperatura ambiente y luego se apagó con Na2C03 acuoso saturado (30 mL) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH, 5/1) para proporcionar el compuesto del título. 384D. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-ilmetil) -2 -metil -propil] -3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -urea.
A una solución de 1- [ (S) -1- (4-bencil-piperidin- 1-carbonil) -2-metil-propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea en THF (10 mL) se agregó a 0°C LiAlH4 (40 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se apagó con EtOAc (1 mL) y NaHC03 saturado (0.2 mL) . El precipitado resultante se removió por filtración y la torta filtro se lavó con MeOH (2 x 5 mL) . La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por TLC (Si02, CH2Cl2/MeOH, 5/1) para proporcionar el compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga . E emplo tr EM (ES+) 384. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l- 0.78 445.25 ilmetil) -2-metil-propil] -3- (2-metil- quinolin-4 -il) -urea 385. 1- [ (S) -l-Bencil-2- (4 -bencil -piperidin- 0.82 493.24 l-.il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 386. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l- 0.81 459.27 ilmetil) -3 -metil -butil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 387. 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-il) -1- 0.75 417.19 metil-etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea Ejemplo 388. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-fenil-etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 388A. 1- (2-Amino-l-fenil-etil) -4-bencil-piperidin-4-ol A una suspensión de 4-bencil-piperidin-4-ol (1.0 g, 5.2 mmol), benzaldehído (0.83 g, 7.8 .mmol) y MgS0 (0.31 g, 2.6 mmol) en l-metil-2-pirrolidona (5 mL) se agregó acetona cianohidrina (0.45 g, 5.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con hielo (20 g) y NaHC03 saturado (50 mL) . La fase acuosa se extrajo con Et20 (3 x 100 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (20 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y se agregó a una suspensión de LiAIH4 (1.1 g, 27.6 mmol) en THF (80 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se apagó con EtOAc (250 mL) , MeOH (20 mL) y NaHC03 saturado (5 mL) . El precipitado se filtró completamente, se lavó con MeOH . (20 mL) y el filtrado se evaporó. La purificación por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del título. 388B . Ácido 2-Metil-quinolin-4-carboxílico El compuesto se preparó del isatin y acetona usando el método de Keneko C. et al., Chem. Pharm. Bull . (1980) 28, 1157-1171. 388C . 4-Isocianato-2-metil-quinolina A una solución de ácido 2 -metil -quinolin-4-carboxílico (276 mg, 1.2 mmol) en DMF (4 mL) a 0°C se agregó trietilamina (1.22 mg, 1.2 mmol) y lentamente (30 min) DPPA (332 mg, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0°C y 12 h a 20°C. La reacción se apagó con hielo (10 g) y se extrajo con Et20 (6 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 saturado (2 X 15 mL) y agua (2 x 10 mL) , y se evaporaron sin calentamiento in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno seco y se calentó a reflujo durante 2h. La solución resultante se llevó más adelante sin aislado adicional del compuesto del título. 388D. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -2 - fenil -etil ] -3- (2 -metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de 1- (2-amino-l-fenil-etil) -4-bencil-piperidin-4-ol (54.'3 mg, 0.18 mmol) en CH2C12 se agregó una solución preparada frescamente de 4-isocianato-2-metil-quinolina (33.8 mg, 0.16 mmol) en tolueno (2 mL) . La mezcla se agitó durante 15 h a 20°C. La evaporación del solvente y la purificación por CLAR proporcionó el compuesto del título.
Ej emplo tr EM (ES+) 388 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -2- 0.67 495.41 fenil-etil] -3- (2 -metil -quinolin-4 - il) -urea Ejemplo 389. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -ciclopropil-quinolin-4-il) -urea 389A. 1- (2-Amino-etil) -4-bencil-piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó del 4-Hidroxi-4-bencil-piperidina usando el método para la preparación del Ejemplo 381C. 389B. Ácido 2-Ciclopropil-quinolin-4-carboxílico El compuesto se preparó del isatin ciclopropilmetilcetona usando el método de Keneko C. et Chem. Pharm. Bull . (1980) 28, 1157-1171. 389C. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3 ciclopropil-quinolin-4 -il ) -urea El compuesto se preparó del 1 - (2 -amino-et il ) - 4 -bencil -piperidin-4 -ol y ácido 2 -ciclopropil -quinol in- 4 -carboxilico de conformidad con el método descrito por el Ejemplo 388D.
Ejemplo 390. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi -piperidin-l-il) -etil] -3- (8-bencil-2-metil-quinolin-4-il) -urea 390A. Ácido 8-Bencil-2-metil-quinolin-4-carboxílico El compuesto se preparó de la 2 -bencilanilina acetaldehído y ácido pirúvico usando el método de Irving Clifton, J. Chem. Soc . (1959) 288. 390B. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (8 bencil -2 -metil -quinolin-4 -il) -urea El compuesto se preparó del 1 - (2 -amino-etil ) -4 -bencil -piperidin-4-ol y ácido 8 -bencil -2 -metil -quinolin-4 -cárboxílico de conformidad con el método descrito por el Ejemplo 388D.
Ejemplo 391. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (7 -metil -[1, 8] naftiridin-4-il) -urea 391A. 1- (2-Cloro-etil) -3- (2 -metil- [1 , 8] naftiridin-4-il) -urea Preparada a partir de la 2-metil- [1, 8] naft irid-4 - il amina (Barlin GB, Tan WL, "Potential Antimalarials . I 1,8- naphthyridines" , Aust J Chem (1984) 37, 1065-1073. Radivov R, Haimova M, Simova E "Synthesis of 4-Amino-3 -Pyridiyl and 4-amino-5-Pyrimidyl Aryl Ketones and Related Compounds via an ortho-Lithiation Reaction", Synthesis (1986) , 886-891) , usando el método para la preparación de 1- (2 -cloroetil ) -3 - i quinolin-4-il-urea. 391B. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (7-metil- [1, 8] naftiridin-4-il) -urea Preparada a partir de la 4 -bencil -4 -hidroxipiperidina y 1- (2 -cloro-etil) -3- (2-metil- [1, 8] naftiridin-4 -il ) -urea de conformidad con el método usado en la preparación del Ejemplo 368C.
Ejemplo 392. l-{2- [4- (3-metil-benciliden) -piperidin-l-il] -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 392?. Ester tert-butílico del ácido 4- (3 -metil -benciliden) -piperidin-l-carboxílico El hidruro de sodio (0.4 g, 16.6 mmol) se agregó a DMSO seco (30 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. Después de enfriar hasta 20°C, el cloruro de 4-fluorofenilmetil trifenilfosfonio · (4.46 g, 11 mmol) se agregó en porciones bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 15 min. Luego el éster tert-butílico del ácido 4-piperidona-l-carboxílico (2 g, 10 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, seguido por calentamiento hasta 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en hielo (75 gs) . La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x 120 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/heptano 1/5) para proporcionar el compuesto del título. 392B. 4- (3-metil-benciliden) -piperidina A una solución de éster tert-butí lico del ácido 4- (3-metil-benciliden) -piperidin-l-carboxílico (287.4 mg, 1 mmol) en CH2C12 (1 mL) TFA (1 mL) se agregó. La solución se agitó durante 2 h a 20°C. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió CH C12 (75 mL) y se lavó con NaOH acuoso 1 M (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título. 392C. Éster etílico del ácido [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -acético Una suspensión de 4 -amino-2 -metilquinolina (4.0 g, 25.3 mmol) en THF seco (80 mL) se enfrió a -14°C e isocianatoacetato etílico (3.3 mL, 27.4 mmol) se agregó gota a gota bajo agitación vigorosa. La reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante 4 h. Además isocianatoacetato etílico (0.6 mL, 5 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. El solvente se evaporó y el residuo se cristalizó del CHCl3-heptano (1/5) para proporcionar el compuesto del título. 392D. Ácido (3-Quinolin-4-il-ureido) -acético Ester etílico del ácido [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -acético (7.2 g, 25 mmol) se suspendió en HCl acuoso 6N (250 mL) , y la mezcla se calentó a 80°C durante 15 h. La mezcla se enfrió, se filtró a partir del precipitado resultante y el sólido se secó para proporcionar el compuesto del título como sal de clorohidrato . 392E. l-{2- [4- (3-Metil-benciliden) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una suspensión de clorohidrato del ácido (3 -quinolin-4 -il -ureido) -acético (281.7 mg, 1 mmol), 4 - (3 -metil -benciliden) -piperidina (187.3 mg, 1 mmol) , TEA (1 mL, 7 mmol) en DMF (4 mL) y T3P (50% en EtOAc, 1 mL, 1.7 mmol) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El DMF se evaporó, el residuo se disolvió en CH2C12 (150 mL) y sé lavó con NaOH acuoso 1 M (50 mL) y salmuera (30 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar el compuesto del título crudo. 392F. l-{2- [4- (3-Metil-benciliden) -piperidin-l-il] -etil}-3-(2 -metil-quinolin-4-il) -urea A una suspensión de LiAIH4 (100 mg, 2.6 mmol) en THF (40 mL) se agregó una solución de 1- {2- [4- (3-metil-benciliden) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea crudo (1 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La suspensión se vació lentamente dentro de EtOAc (200 mL) y MeOH (10 mL) y, subsecuentemente, NaHC03 saturado (gota a gota, total de 1.5 mL) se agregó. El precipitado se filtró completamente y se lavó con MeOH (2 x 20 mL) . El filtrado se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2-MeOH, 10: 1) para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga.
Ejemplo tr EM (ES+ ) 392. 1- {2- [4- (3-Metil-bencilideno) - 0.77 415.18 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 393. l-{2- [4- (4-Metil-bencilideno) - 0.77 415.19 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 394. l-{2- [4- (2-Metil-bencilideno) - 0.76 415.21 piperidin-l-il] -etill-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 395. l-{2- [4- (4 -Metoxi -bencilideno) - 0.74 431.25 piperidin-l-il] etil} -3-. (2-metil- quinolin-4 -il ) -urea 396. 1- { 2 - [4 - (4 -Fluoro-bencilideno) - 0.75 419.21 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4 -il ) -urea 397. l-{2- [4- (4 -Bromo-bencilideno) - 1.02 479.33 piperidin-l-il] -etil}-3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea Ejemplo 398. l-{2- [4- (3 -metil-bencil) -piperidin-l-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una suspensión de 1- {2- [4- (3-metil-benciliden) piperidin-l-il] -etil} -3 - (2-metil -quinolin-4 - il ) -urea (21 rag, 0.05 mmol) , HC1 acuoso 2M (0.5 mL, 1 mmol ) y Pd-C (10%, 5 mg) en MeOH (2 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 6 h. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título como sal de clorohidrato. Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga . Ejemplo tr EM (ES+) 398. l-{2- [4- (3-Metil-bencil) -piperidin-1- 0 77 417.26 il] -etil -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 399. l-{2- [4- (2-Metil-bencil) -piperidin-1- 0 77 417.26 il] -etil1 -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 400. l-{2- [4- 4-Metoxi-bencil) -piperidin- 1 - 0 74 433.25 il] -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 401. l-{2- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin- 1 - 0 75 421.23 il] -etil1 -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 402. l-{2- [4- (4-Metil-bencil) -piperidin- 1 - 0 76 417.27 il] -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea Ejemplo 403. Ester etílico del ácido 1- {2 - [3 - (2 -metil -quinolin-4 -il) - ureido] -etil} -piperidin-4 -carboxílico.
El compuesto se preparó de la 1- (2 -cloro-etil ) -3- (2- metil-quinolin-4 -il) -urea (Ejemplo 1A, 1.32 g, 5 mmol) ) y nipecotato etílico (1.57 g, 10 mmol) usando el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 404. Metil-fenil-amida del ácido l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil) -piperidin-4 -carboxílico 404A. Diclorohidrato del ácido 1 -{ 2 - [3 - (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -carboxílico El éster etílico del ácido 1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-carbox£lico (0.9 g, 2.3 mmol) se disolvió en HC1 acuoso 6N (10 mL) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se secó para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorohidrato . 404B. Metil-fenil-amida del ácido 1- { 2 - [3 - (2 -metil-quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -piperidin-4-carboxílico A una suspensión de diclorohidrato del ácido l-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -carboxílico (64.25 mg, 0.15 mmol), TEA (0.07 mL, 0.5 mmol) y N-metilanilina (11 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.6 mL) se le agregó T3P (50% en EtOAc, 0.07 mL, 0.12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas, se apagó con Na2C03 saturado (5 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mL) .
Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) , se filtraron, evaporaron y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.. Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga . Ejemplo tr EM (ES+) 404. Metil-fenil -amida del ácido l-{2-[3-(2- 0 55 446.09 Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidina-4 -carboxílico 405. naftalen-2 -ilamida del ácido l-{2-[3- 0 .62 482.10' (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico 406. Naftalen-l-ilamida del ácido l-{2-[3- 0 60 482.08- (2- etil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico 407. Bencilamida del ácido 1- {2- [3- (2-Metil- 0 54 446.11 quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico 408. Fenetil -amida del ácido l-{2-[3-(2- 0 56 460.12 Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidina-4 -carboxí1ico 409. Bencil -metil-amida del ácido l-{2-[3- 0 56 460.09 (2-Metil-quinolin-4-'il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico 410. Metil-fenetil-amida del ácido l-{2-[3- 0.58 474.12 (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidina-4 -carboxílico 411. (4-fenil-butil) -amida del ácido l-{2- 0.63 488.12 [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidina-4 -carboxílico 412. Bencil-fenil -amida del ácido l-{2-[3- 0.66 522.11 (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico 413.. (4-cloro-fenil) -metil-amida del ácido 0.60 480.05 1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -piperidina-4-carboxílico 414. (4 -bromo- fenil) -amida del ácido l-{2- 0.62 509.98 [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidina-4 -carboxílico 415. (3-cloro-fenil) -amida del ácido l-{2- 0.60 466.03 [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidina-4 -carboxílico 416. (2-cloro-fenil) -metil-amida del ácido 0.58 480.05 l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -piperidina-4-carboxílico 417. l-{2- [4- (4-Bencil-piperidina-l- 0.66 514.12 carbonil) -piperidin-l-il] -etil}-3- (2- metil-quinolin-4-il) -urea 418. Benzil -fenetil -amida del ácido l-{2-[3- 0.69 550.13 (2- etil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico 419. 4 -bromo-bencilamida del ácido l-{2-[3- 0.60 523.95 (2 -Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } - piperidina-4 -carboxílico 420. (3-fenil-propil) -amida del ácido l-{2- 0.60 474.12 [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidina-4 -carboxílico 421. Bencil -etil -amida del ácido l-{2-[3-(2- 0.65 474.49 Metil -quinolin-4 -il) -ureidol -etil } - piperidina-4 -carboxílico 422. Ester metílco del ácido l-{2-[3-(2- 0.54 371.35 etil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidina-4 -carboxílico Ejemplo 423. Ester metílico del ácido 1- {2 - [3 - (2 -metil-quinolin-4-il) -ureido-etil} -4-fenil-piperidin-4 -carboxílico . 423A. Ester metílico del ácido 4-Fenil-piperidin-4-carboxílico .
A una solución de tosilato del ácido 4-fenil-piperidin- 4-carboxílico (4.6 g, 20 mraol) en MeÓH (25 mL) se le agregó TMSCl (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se tomó en MeOH (5 mL) , se vació en Na2C03 saturado (100 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. 423B. Ester metílico del ácido 1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4- il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidin-4-carboxílico loro-etil ) -3 - (2 -metil - quinolin-4-il) -urea (Ejemplo 1A, 2.6 g, 10 mmol) ) y éster metílico del ácido 4 - fenil-piperidin-4 -carboxílico (4.38 g, 20 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Ej emplo tr EM (ES+) 423 Éster metílico del ácido 1- {2- [3- (2-metil- 0.59 447.07 quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -4 -fenil - piperidin-4 -carboxílico Ejemplo 424. Ácido l-{2- [3- (2-metil-quii_o,lii--4-il) -ureido] -etil) -4 - fenil -piperidin- 4 - carboxilico .
Una solución de éster metílico del ácido l-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -4 -fenil-piperidin-4-carboxílico (1.25 g, 2.8 mmol) en HC1 acuoso 6N (10 rtiL) se calentó a 90°C durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como sal de diclorohidrato . Ej emplo tr EM (ES+) 424 Ácido l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - 0.60 433.38 ureido] -etil } -4 -fenil-piperidin-4- carboxílico Ejemplo 425. Bencil-metil -amida del ácido 1- (2 - [3 - (2 -metil -quinolin- -il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidin-4 -carboxilico.
El compuesto se preparó del diclorohidrato del ácido 1-{2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidin-4 -carboxilico y bencilmetilamina usando el método del Ejemplo 404B.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga .
Ejemplo EM (ES+) 425. Bencil-metil -amida del ácido l-{2-[3- 0.69 536.10 (2 -Metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } - 4 - fenil -piperidina-4 -carboxilico 426. 1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) - 0.78 558.11 ureido] -etil } -4-fenil-piperidina-4- carboxílico Naftalen-2 -ilamida 427. Metil-fenetil -amida del ácido l-{2-[3- 0.70 550.15 (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- 4 -fenil -piperidina-4- carboxilico 428. Bencil -etil -amida del ácido l-{2-[3-(2- 0.74 550.52 Metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil} -4- fenil -piperidina-4 -carboxilico 429. Dimetilamida del ácido l-{2-[3-(2- 0.63 460.40 Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4- fenil -piperidina-4 -carboxilico 430. Dietilamida del ácido 1 - { 2 - [3 - (2 -Metil - 0.68 488.49 quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil- piperidina-4 -carboxilico Ejemplo 431. Ácido -bencil- 1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-piperidin-4 -carboxilico 431A. Ester etílico del ácido 1 , 4 -Dibencil-piperidin-4 -carboxílico A una solución de NaHMDS en THF (1M, 80 mL, 80 mmol) a -78°C se agregó una solución de nipecotato etílico (5.5 g, 35 mmol) en THF (20 mL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min y luego se entibió a temperatura ambiente. Una solución de bencilbromuro (9.5 mL, 80 mmol) en THF (40 mL) se agregó (15 min) a la solución y se continuó agitando durante 15 h. La mezcla se vació dentro de éter (200 mL) y se extrajo con HCl acuoso 1 (3 x 50 mL) . Los extractos acuosos se lavaron con éter (50 mL) y se ajustaron a un pH 14 con sólido Na2C03; y NaOH al 33% y luego se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH 10:1) para proporcionar el compuesto del título. 431B. Ester etílico del ácido 4 -bencil -piperidin-4 -carboxílico Ester etílico del ácido 1 , 4 -Dibencil-piperidin-4 -carboxílico (11.8 g, 35 mmol) se disolvió en MeOH (200 mL) y se agregaron HCl acuoso 1M (40 mL) y Pd-C (10%, 1 g) . La mezcla se hidrogenó (7 bar, 70°C) durante 15h. El catalizador se filtró completamente y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. 431C. Ester bencílico del ácido (2 -bromo-etil ) -carbámico Bromohidrato de 2 -Bromoetilamina (15 g, 73 mmol) y N-(benciloxicarboniloxi) succinimida (15.5 g, 62 mmol) se suspendieron en CH2C12 (150 mL) a 0°C. TEA (9 mL, 65 mmol) se agregó lentamente guardando la temperatura a 0°C. Después de 1 h la mezcla se lavó con KHS04 acuoso 0.5M (50 mL) . y salmuera (50 mL) , la fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar el compuesto del título. 431D. Ester etílico del ácido 4-bencil-l- (2-benciloxicarbonilamino-etil) -piperidin-4 -carboxílico Ester etílico del ácido 4-bencil-piperidin-4-carboxílico (2.5 g, 10 mmol) , éster bencílico del ácido (2 -bromo-etil ) -carbámico (2.58 g, 10 mmol) y DIPEA (1.7 mL, 10 mmol) se disolvieron en THF (50 mL) y se calentaron a 80°C durante 15 h. La mezcla se vació dentro de Et20 (200 mL) y se lavó con Na2C03 saturado (50 mL) . LA fase de éter se extrajo con HC1 acuoso 1M (3 x 50 mL) , los extractos acuosos se lavaron con éter (50 mL) y ajustaron a un pH 14 con NaOH acuoso al 33% enfriado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título. 431E. éster etílico del ácido 1- (2 -amino-etil ) -4-bencil-piperidin-4 -carboxílico El éster etílico del ácido 4 -bencil -1- (2 -benciloxicarbonilamino-etil) -piperidin-4 -carboxílico (4.25 g, 10 mmol) se disolvió en MeOH (100 mL) y se agregó Pd-C (10%, 0.5 g) . La mezcla se hidrogenó (7 bar, 20°C) durante 2h. El catalizador se filtró completamente y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. 431F. ácido 1- (2 -amino-etil ) -4-bencil-piperidin-4-carboxílico El éster etílico del ácido 1- (2 -amino-etil ) -4-bencil-piperidin-4-carboxílico (2.5 g, 10 mmol) se disolvió en HCl acuoso 6N (40 mL) y la mezcla se calentó a 90°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorohidrato . 431 6. ácido 4 -bencil - 1- {2- [3 - (2 -metil-quinolin-4-il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 -carboxílico El diclorohidrato del ácido 1- (2 -amino-etil ) -4-bencil-piperidin-4-carboxílico (3.35 g, 10 mmol), 1, 3-bis- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (3.43 g, 10 mmol) y TEA (5 mL, 36 mmol) se suspendieron en THF (50 mL) y se calentaron a reflujo durante 48 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del título.
Ej emplo tr EM (ES+) 431 Ácido 4-bencil-l- {2- [3- (2-metil-quinolin-4- 0.62 477.39 il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -carboxilico Ejemplo 432. Bencil -etil-amida del ácido 4-bencil-l-f2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil)-piperidin-4-carboxílico El compuesto se preparó del diclorohidrato del ácido 4-bencil-l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil}-piperidin-4 -carboxílico y benciletilamina usando el método del Ejemplo 257C.
Ejemplo tr EM (ES+) 432. Bencil-etil-amida del ácido 4-Bencil-l- 0.75 564.45 {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] - etil } -piperidina-4 -carboxílico 433. Ester metílico del ácido 4 -Bencil - 1 - { 2 - 0.67 461.46 [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -piperidina-4 -carboxílico Ejemplo 434. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- [2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -urea 434A. Ácido 2 - (Bencil-metil -amino) -isonicotínico Una mezcla de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico (300 mg, 1.9 mmol) , bencilmetilamina (230 mg, 1.9 mmol) y trietilamina (192 mg, 1.9 mmol) se calentó a 120°C durante 12 h. El residuo se disolvió en CH2C12 (30 mL) y se extrajo con NaOH acuoso 1 M (3 x 5 mL) . La capa orgánica se ajustó a un pH 1-2 con HCl acuoso 12N y se extrajo con EtOAc (6 x 5 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron ( gS04) , y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. 434B. 2- (Bencil-metil-amino) -4-isocianato-piridina El compuesto se preparó del ácido 2 - (bencil -metil -amino) -piridin-4 -carboxílico (780 mg, 3.2 mmol) usando el método descrito por el Ejemplo 388C. 434C. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- [2- (bencil -metil -amino) -piridin-4 -il] -urea El compuesto se preparó del 1- (2 -amino-etil ) -4-bencil-piperidin-4-ol (93 rag, 0.40 mmol) y 2- (bencil-metil -amino) -4-isocianato-piridina (95.7 mg, 0.40 mmol) usando el método descrito por el Ejemplo 388D. Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga.
Ej emplo tr EM(ES+) 434. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 0.74 474.2 il) -etil] -3- [2- (bencil-metil-amino) - piridin-4-il] -urea 435. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 0.69 488.4 il) -etil] -3- [2- (bencil -metil -amino) -6- metil-piridin-4 -il] -urea 436. 1- [2- (Bencil-metil-amino) -6-metil- 0 .75 472 .27 piridin-4-il] -3- [2- (4-bencil-piperidin- 1-il) -etil] -urea 437. 1- [2- (Bencil-metil-amino) -piridin-4- 0 73 458 .24 il] -3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il) - etil] -urea bencil-piperidin-l-il) - etil] -urea 438. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- 0 78 444 .26 [2- (metil-fenil-amino) -piridin-4-il] - urea 439. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- 0 76 408 .10 (2 -pirrolidin-l-il-piridin-4-il ) -urea 440. 1- [2- (Bencil-fenetil-amino) -piridin-4- 0 76 548 .16 il] -3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il) - etil] -urea 441. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 0 68 398 .26 il) -etil] -3- (2-dimetilamino-piridin-4- il) -urea 442. 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- 0. 72 382 .29 (2 -dimetilamino-piridin-4- il ) -urea 443. 1- [2- (Bencil -etil -amino) -piridin-4-il] - 0.67 488.46 3- [2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l- il) -etil] -urea 444. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-pipieridin-l- 0.70 412.24 il) -etil] -3- [2- (etil-metil-amino) - piridin-4-il] -urea 445. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 0.68 488.40 il) -etil] -3- (2 -diallilamino-piridin-4 - il) -urea 446. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 0.69 480.45 il) -etil] -3- (2-dipropilamino-piridin-4 - il) -urea Ejemplo 447. 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi^piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea Una suspensión de 1- [2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- [2- (bencil -metil -amino) -piridin-4-il] -urea (Ejemplo 434., 0.3 g, 0.65 mmol) , HC1 acuoso 2N (0.65 mL, 1.3 mmol) y Pd-C al 10% (30 mg) en MeOH (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 96 h. El catalizador se filtró completamente y la mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma análoga .
Ejemplo 449. 1- (2-Araino-piridin-4-il) -3- [2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il) -etil] -urea El compuesto se preparó del 1- [2- (4-bencil-4-hidroxi piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -dialilamino-piridin- -il) -urea (Ejemplo 445.) usando el método descrito en Laguzza B.C. Ganem B., "A new protecting group for aminas. Synthesis o Anticapsin from L-Tyrosine", Tetrahedron Lett . (1981) 22 1483-1486.
Ejemplo tr EM (ES+) 449 1- (2-amino-piridin-4-il) -3- [2- (4-bencil-4- hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -urea 0.65 450.42 EJEMPLO 450. CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA IN VITRO La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general 1 en las acciones de la urotensina II puede demostrarse usando los procedimientos de prueba descritos posteriormente : 1) INHIBICIÓN DE LA [125I] -UROTENSINA II HUMANA ENLAZADA A UNA LÍNEA DE CÉLULA DE RABDOMIOSARCOMA El enlace celular completo de la [1 5I] -urotensina II humana se realiza usando células de rabdomiosarcoma TE-671 derivados de humano (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, línea celular #ACC-263), por métodos adaptados de un ensayo de enlace de endotelina de célula completo (Breu V et al, In vitro characterization of Ro-46-2005, a novel synthetic non-peptide antagonist of ETA y ETB receptors. FEBS Lett. 1993,334, 210-214). El ensayo ' se realiza en 250 µ?? de Medio Eagle Modificado de Dulbecco, pH 7.4 (GIBCO BRL , CatNo 31885-023), que incluye HEPES 25 mM (Fluka, CatNo 05473), DMSO al 1.0 % (FLUKA, CatNo 41644) y BSA Fracción V al 0.5% (p/v) (FLUKA, CatNo 05473) en placas microtituladas de polipropileno (Nunc, CatNo 442587). Se incuban 300/000 células suspendidas con agutación suave durante 4 horas a 20°C con [125I] Urotensina II humana 20 pM (Anawa Trading SA, Wangen, Suiza, 2130Ci/mmol) y concentraciones incrementadas de antagonista no etiquetado. Se derivan el enlace mínimo y máximo de las muestras con y sin U-II no etiquetado 100 nM, respectivamente. Después del periodo de incubación de 4 horas, las células se filtraron en placas filtro GF/C (Packard, CatNo 6005174) . Las placas filtro se secaron, y entonces se agregó un cóctel de escintilación de 50 µL (Packard, MicróScint 20, CatNo 6013621) a cada pozo. Las placas filtro se contaron en un contador de microplaca (Packard Bioscience, TopCount NXT) . Todos los compuestos de prueba se disuelven y diluyen en DMSO al 100%. Se realiza una dilución de diez veces en solución amortiguadora de ensayo antes de la adición al ensayo. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 1.0%, que se encuentra que no interfiere con el enlace. Los valores IC50 se definen como la concentración del agonista que inhibe " el 50% del enlace específico de la [125I ] humana U-II. El enlace específico es la diferencia entre el enlace máximo y el enlace mínimo, como se describe arriba. Un valor IC50 de 0.206 nM se encuentra para U-II humana no etiquetada. Los compuestos de la invención se encuentran que tienen valores IC50 en el rango desde 0.1 hasta 1000 nM en este ensayo . 2) INHIBICIÓN DE LAS CONTRACCIONES INDUCIDAS POR LA UROTENSINA II HUMANA EN LA AORTA TORÁCICA DE RATA AISLADA; Se anestesiaron ratas Wistar adultas y se desangraron. Se extirpa la aorta descendente torácica próxima, se disecta y se aisla el anillo de 3-5 mm. Se remueve el endotelio por fricción suave de la superficie íntima. El anillo se suspende en un baño de órgano aislado de 10 mL con solución Krebs -Henseleit (en mM; NaCl 115, KCI 4.7, MgS04 1.2, KH2P04 1.5, NaHC03 25, CaCl2 2.5, glucosa 10) mantenido a 37°C y aereado con 95% de 02 y 5% de C02. se agregó indometacina (10~5 M) a la solución Krebs -Henseleit para evitar la generación de eicosanoide. El anillo se extiende para una tensión de reposo de 1 g . Los cambios de la fuerza isométrica se miden usando transductores (EMKA Technologies SA, París, Francia) . Continuando con un periodo de equilibrio, los anillos se contraen brevemente con KCI (60 mM) . La dosis acumulativa de la urotensina II de humano (10"12 M a 10"6 M) se añade a una incubación de 10 minutos con el compuesto de prueba o su vehículo. El antagonismo funcional se mide como la inhibición de la contracción máxima para la urotensina II . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Compuestos de la fórmula general 1.
  2. Fórmula general 1 caracterizados porque: Py representa piridin-4 -ilo mono-substituido en la posición 2 con -NR2R3; piridin-4 -ilo disubstituido en la posición 2 con -NR2R3 y en la posición 6 con alquilo inferior: o arilalquilo; quinolin-4 -ilo no substituido; quinolin-4 - ilo mono-substituido en la posición 2 con alquilo inferior; quinolin-4-ilo di-substituido 'en la posición 2 con alquilo inferior y en la posición 6, 7, ó 8 con halógeno, alquilo inferior, o arilalquilo; 2-hidroximetil-quinolin-4-ilo; 7-metil- [1,8] naftiridin-4 -ilo ; 5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,8] naftiridin-4 -ilo; 8 -bencil-5 , 6,7, 8 -tetrahidro- [1, 8] naftiridin-4-ilo; 8 -metil-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [1, 8] aftiridin-4-ilo; 2 , 3 -dihidro- lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-ilo; l-metil-2, 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -ilo; 1-bencil-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -ilo ; X representa arilo; arilo-O-; arilalquilo- ; alquilo inferior-S02NR2- ; arilo-S02NR2- ; arilalquilo-S02NR2- ; alquilo inferior-CONR2- ; arilo-CONR2- ; arilalquilo-CONR2- ; alquilo inferior-NR3CONR2- ; arilo-NR3CONR2- ; arilalquilo-NR3CONR2- ; arilo-CO-; arilalquilo-CO- ; alquilo inferior-NRCO- ; arilo-NR2CO-; arilalquilo-NR2CO- ; o X y Z representan junto con el átomo de carbono al cual se colocan un enlace doble exocíclico el cual porta un substituyente arilo. Y representa -C (R4) (R5) (CH2) m- ó - (CH2) mC (R4) (R5) - Z representa hidrógeno; en caso de que X represente arilo o arilalquilo, Z representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, arilo-CONR2-, alquilo, inferior-NR2CO- , arilo-NR2CO-o arilalquilo-NR2CO- ; n representa los números 0 ó 1; m representa los números 1 ó 2 ,- R1 representa hidrógeno o alquilo inferior; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo; en caso de que R2 y R3 se coloquen en el mismo átomo de nitrógeno, R2 y R3 juntos forman con el nitrógeno al cual se colocan, un anillo piperidina, pirrolidina o morfolino; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, o forman junto con R5 un anillo carbocíclico saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que incluye el átomo de carbono al cual R4 y R5 son colocados como átomos en el anillo ,- R5 representa hidrógeno, metilo o forma junto con R4 un anillo carbocíclico saturado de 3-, 4-, 5- 6 6- miembros incluyendo el átomo de carbono al cual R4 y Rs se colocan como átomos en el anillo; y enantiómeros o diastereómeros opcionalmente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos , y mezclas de racematos diastereoméricos; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos solventes, y formas morfológicas. 2. - Compuestos de la fórmula general 2.
  3. Fórmula general 2 caracterizados porque: Py representa 2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-ilo; 2- (bencil-metil-amino) -6-metil-piridin-4-ilo; 2- (bencilamino) -piridin-4-ilo; 2-bencilamino-6-metil -piridin-4-ilo; 2- (dimetilamino) -piridin-4-ilo; 2- (dimetilamino) -6-metil -piridin-4-ilo; 2- (metilamino) -piridin-4-ilo; 2- (metilamino) -6-metil-piridin-4-ilo; 2-aminopiridin-4-ilo; 2 -amino-6-metil-piridin-4-ilo; 2- (pirrolidin-l-il) -piridin-4-ilo; quinol-4-ilo; 2-metilquinol-4-ilo; 2-ciclopropilquinol-4-ilo 8-bencil-2-metil-quinol-4-ilo; [1 , 8] naftiridin-4 -ilo; 7-metil- [1,8] naftiridin-4-ilo; 5,6,7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-4-ilo; 8-bencil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,8] naf iridin-4-ilo; 8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,8] naftiridin-4-ilo; 2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo; l-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo; 1-bencil-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-ilo; X representa arilo; arilo-O-; arilalquilo- ; alquilo inferior-S02NR2- ; arilo-S02NR2- ; arilalquilo-S02NR2- ; alquilo inferior-CONR2- ; arilo-CONR2- ; arilalquilo-CONR2- ; alquilo inferior-NR3CONR2- ; arilo-NR3CONR2- ; arilalquil-NR3CONR2- ; arilo-CO-; arilalquilo-CO- ; alquilo inferior-NR2CO- ; arilo-NR2CO-; arilalquilo-NR2CO- ; Z representa hidrógeno; en el caso de que X represente arilo o arilalquilo, Z representa hidrógeno o hidroxilo ; n representa los números 0 ó 1 ; m representa los números 1 ó 2 ; R1 representa hidrógeno o alquilo inferior; R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo; 3.- Compuestos de la fórmula general 3,
  4. Fórmula general 3 caracterizados porque n, Y, y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. 4.- Compuestos de la fórmula general 4,
  5. Fórmula general 4 caracterizados porque n y Py tienen el significado dado en la fórmula general 2. 5. - Compuestos de la fórmula general 5 :
  6. Fórmula general 5 caracterizados porque R2, Y, y Py tienen el significado dado en la fórmula gene 6. - Compuestos de la fórmula general 6 :
  7. Fórmula general 6 caracterizados porque R2 y Py tienen el significado dado en la fórmula general 2. 7.- Compuestos de la fórmula general 7:
  8. Fórmula general 7 caracterizados porque R2, Y, y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. 8. - Compuestos de la fórmula general 8:
  9. Fórmula general 8 caracterizados porque R2, Y, y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. 9. - Compuestos de la fórmula general 9:
  10. Fórmula general 9 caracterizados porque R2 y Py tienen el significado dado en la fórmula general 2. 10.- Compuestos de la fórmula general 10: Fórmula general 10 caracterizados porque X, Z y Py tienen el significado dado en la fórmula general 1. 11.- Compuestos de la fórmula general 11:
  11. Fórmula general 11 caracterizados porque R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo; y n, X, Y, y Z tiene el significado dado en ? fórmula general 1. 12. - Compuestos de la fórmula general 12 :
  12. Fórmula general 12 caracterizados porque R6 tiene el significado dado en fórmula general 11; y n, X y Z tienen el significado dado la fórmula general 2.
  13. 13. - Compuestos de la fórmula general 13 : Fórmula general 13 caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y n, R2, R3, X, Y, y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1.
  14. 14. - Compuestos de la fórmula general 14 : Fórmula general caracterizados porque R6 tiene el significado dado en lia fórmula general 11; y n, R2, R3, X y Z tiene el significado dado en la fórmula general 1.
  15. 15.- Compuestos de la fórmula general 15: Fórmula general caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11.
  16. 16.- Compuestos de la fórmula general 16 inferior) Fórmula general 16 caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11.
  17. 17.- Compuestos de la fórmula general 17: Fórmula general 17 caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1.
  18. 18.- Los compuestos de la fórmula general 18: inferior) Fórmula general 18 caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1.
  19. 19.- Los compuestos de la fórmula general 19: Fórmula general 19 Caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1.
  20. 20.- Los compuestos de la fórmula general 20: lo inferior) Fórmula general 20 Caracterizados porque R6 tiene el significado dado en la fórmula general 11; y R2 tiene el significado dado en la fórmula general 1.
  21. 21.- Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de N- ( 1 - { 2 - [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -4 -trifluorometil-bencensulfonamida N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida (l-{2- [3 - (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido tiofen-2-sulfónico 3-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 3 ,N-Dimetil-N- (l-{2- [3 - (2 -metil -quinolin-4 - il) -ureido] etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 2-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 2 ,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 4-Metil-N- (l-{2- [3- ( 2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4,N-Dimetil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 2-Fluoro-N- (l-{2- [3- ( 2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) -bencensulfonamida 2-Fluoro-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3 - il ) -bencensulfonamida 3- Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 4- Fluoro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 4-Ciano-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 3-Metoxi-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3-Metoxi-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinoÜn-4-il) -ureido] etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Metoxi-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 3-Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 3- Cloro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil- quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 4- Cloro-N- (1- {2- [3- (2 -met i 1 -quinolin-4 - il ) -ureido] -et il } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 4-Cloro-N- (1- {2 - [3 - (2 -met il -quinol in-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 2-Cloro-N- (1- {2 - [3- (2 -metil -quinol in-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida Metil - (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido Bifenil-4-sulfónico N- (l-{2- [3- (2- etil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -4 -propil -bencensulfonamida N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4 -propil -bencensulfonamida (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-piperidin-4-il) -amida del ácido naftalen-2 -sulfónico (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del .ácido naftalen-2 -sulfónico Metil - (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido naftalen-2 -sulfónico (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido naftalen-l-sulfónico (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido naftalen-l-sulfónico Metil - (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- ' pirrolidin-3 -il } -amida del ácido naftalen-l-sulfónico (l-{2-[3 - (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -amida del ácido Quinolin-8-sulfónico Metil - (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3 -il ) -amida del ácido Quinolin- 8 -sulfónico 4-tert-Butil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] etil } -pirrolidin-3-il ) -bencensulfonamida 4-tert-Butil-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3 -il) -4-trifluorometil -bencensulfonamida N-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -4 -trifluorometil -bencensulfonamida N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-piperidin-4 - il) -2 -trifluorometil -bencensulfonamida N- (1- {2- [3- (2 -Metil -quinolin-4- il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -2-trifluorometil -bencensulfonamida N-Metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -2-trifluorometil-bencensulfonamida N- (1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -3 -trifluorometil -bencensulfonamida trifluorometil-bencensulfonamida 3 , 4 -Dicloro-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 3,4-Dicloro-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida N- ( 1 - { 2 - [3- (2 -Metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -4 -pentil -bencensulfonamida N- (1- {2 - [3- (2 -Metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil} -pi rolidin-3 - i1 ) -4 -penti1 -bencensulfonamida N-Metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4-pentil-bencensulfonamida 4-Butoxi-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Butoxi-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 sulfónico (1- {2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 sulfónico Metil - (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4 , 5-Dicloro-tiofen-2 sulfónico 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N- (l-{2- [3 - (2 -metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-irf:¾ericensulfonamida 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4- (3-Cloro-2-ciano-fenoxi) -N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida N- [4-Metil-5- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 - ilsulfamoil ) -tiazol-2-il] -acetamida 3-Bromo-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida 3-Bromo-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin- - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 3 -Bromo-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4 -il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida • 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 4 -Bromo-N-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida N- (l-{2 - [3- (2-Metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -i1) -2 -trifluorometóxi-bencensulfonamida N- (1- {2 - [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4 -il ) -4-trifluorometóxi -bencensulfonamida N- (1- {2- [3 - (2 -Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -4-trifluorometóxi-bencensulfonamida N-Metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -4-trifluorometóxi -bencensulfonamida (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido 5 -Dimetilamino-naftalen- 1 sulfónico (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il ) -amida del ácido 5 -Dimetilamino-naftalen-1 sulfónico Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 5-Dimetilamino-naftalen-1 sulfónico (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-3-metil- benzo [b] tiofen-2-sulfónico (1- {2- [3- (2-raetil-quinolin-4-il) -ureido] -e il } - pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-3-metil- benzo [b] tiofen-2 -sulfónico Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-3-metil- benzo [b] tifen-2 -sulfónico 4-Bromo-2-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Bromo-2-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) - ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida · ' ·*"¦" 4-Bromb-2'-etil-N-metil-N- (l-{2- [3- (2 ¾ti il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida N- [5- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-4-ilsulfamoil) -tiofen-2-ilmetil] -benzamida N-[5-(l-{2-[3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- pirrolidin-3-ilsulfamoil) -tiofen-2 -ilmetil] -benzamida N- {5 - [Metil- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] - etil } -pirrolidin-3-il) -sulfamoil] -tiofen-2 - ilmetil } -benzamida (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}- piperidin-4-il) -amida del ácido 4 -Bencensulfonil -tiofen-2 - sulfónico (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-íl) -amida del ácido 4 -Bencensulfonil -tiofen-2 sulfónico Metil- (l-{2 - [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 4 -Bencensulfonil -tiofen-2 sulfónico (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-piperidin-4-il) -amida del ácido 2- (2 , 2 , 2-Trifluoro-acetil) 1,2,3, 4 - tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3 -il) -amida del ácido 2 - (2 , 2 , 2 -Trifluoro-acetil) 1,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolin-7 -sulfónico Metil - (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirroiidin-3 -il) -amida del ácido 2 - (2 , 2 , 2 -Trifluoro-acetil) 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolin-7 -sulfónico '* - (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -amida del ácido 2 -Fenil-etansulfónico 4-Cloro-N-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida 1- {2- [4- (3-Bifenil -2- il -ureido) -piperidin-l-il] -etil} -3-(2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [3- (3-Bifenil -2- il -ureido) -pirrolidin-l-il] -etil } -3- (2 -metil-quinolin-4 -il) -urea 1- (2-{4- [3- (2-Isopropil-fenil) -ureido] -piperidin-l-il } -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il ) -urea 1- (2-{3 - [3- (2-Isopropil-fenil) -ureido] -pirrolidin-l-il} etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- (2-{3- [3- (2 -fenoxi-fenil) -ureido] -pirrolidin-l-il} -etil) -urea N- (l-{2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-piperidin-4-il) -2-naftalen-1-il-acetamida 2- (4 -Bromo-fenil) -N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -acetamida 4 -Benzoil-N-metil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -benzamida 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- [2- (4-fenil-piperidin-l-il) etil] -urea 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- [2- (4 -o-tolil -piperidin-l-il ) -etil] -urea 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (Bencil-metil-amino) -piridin-4 -il] -3- [2- (4-bencil-piperidin-l-il) -etil] -urea
  22. 22.- Los compuestos de conformidad con cualesquiera las reivindicaciones l a 20, caracterizados porque seleccionan del grupo que consiste de 4-Bromo-N-etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensul onamida 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -N-propil-bencensulfonamida 4-Bromo-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -N-propil-bencensulfonamida 4-Bromo-N-isobutil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-isobutil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-butil-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-butil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 - il ) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il) -bencensulfonamida N-Bencil-4-bromo-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida N-Bencil-4-bromo-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin- 3 - il ) -bencensulfonamida 4-Bromo-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4-il) -N-fenetil-bencensulfonamida 4-Bromo-N- (1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-pirrolidin-3-il) -N-fenetil-bencensulfonamida 4-Bromo-N-metil-N- ( (R) - 1 - { 2 - [3 - (2 -metil -quinolin-4 -il ) ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-etil-N- ( (R) - 1 - { 2 - [3 - (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil} -pirrolidin-3-il) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-etil-N- ( (S) -1- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -pirrolidin-3 -il ) -bencensulfonamida 4-Bromo-N-metil-N- ((S)-l-{2-[3- (2 -metil -quinolin-4-il ) ureido] -etil } -pirrolidin-3 - il ) -bencensulfonamida N-Etil-3-metil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida N-Etil-4-metil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida N-Etil-2-metil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il) -bencensulfonamida 3-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 2-Cloro-N-etil-N- (1- {2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida 4-Cloro-N-etil-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida N-Etil-4-fluoro-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4-il ) -ureido] -etil} -piperidin-4-il) -bencensulfonamida N-Etil-4-metoxi-N- (l-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il) -ureido] -etil } -piperidin-4 -il ) -bencensulfonamida 3 , 4-Dicloro-N-etil-N- (1-{2- [3- (2 -metil -quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -piperidin-4 - il ) -bencensulfonamida N-Etil-N- (l-{2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} piperidin-4-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3- {2- [4- (3 -fenetil -ureido) -piperidin-l-il] -etil}-urea 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-ilmetil) -2-metil-propil] 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [ (S) -l-Bencil-2- (4-bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [ (S) -1- (4-Bencil-piperidin-l-ilmetil) -3 -metil-butil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-ciclopropil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [4- (3 -Metil-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [4- (2 -Metil-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil} -3-(2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [4- (4 -Metoxi-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2 - [4- (4 -Fluoro-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il) -urea 1 - {2 - [4- (4 -Bromo-bencilideno) -piperidin-l-il] -etil}-3-(2 -metil -quinolin-4 -il) -urea 1- {2- [4- (3-Metil-bencil) -piperidin-l-il] -etil} -3- (2-metil-q inolin-4-il) -urea 1- {2- [4- (2-Metil-bencil) -piperidin- 1 - il ] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin- 1-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Bencil-fenil -amida del ácido 1- {2- [3- (2 -Metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidina-4 -carboxílico (2-cloro-fenil) -metil-amida del ácido 1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -piperidina-4 -carboxílico Bencil -metil -amida del ácido 1- {2- [3- (2 -Metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidina-4-carboxílico Metil-fenetil-amida del ácido 1- {2- [3- (2 -Metil -quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidina-4-carboxílico Bencil-etil-amida del ácido 1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -4-fenil-piperidina-4 -carboxílico Dimetilamida del ácido 1- {2- [3- (2-Metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -4-fenil-piperidina-4-carboxílico Bencil-etil-amida del ácido 4-Bencil-l- {2- [3- (2-metil-quinolin-4 -il ) -ureido] -etil } -piperidina-4 -carboxílico 1- [2- (4-Bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea 1- [2- (4-Bencil-piperidin-l-il) -etil] -3- (2 -metilamino-piridin-4-il) -urea
  23. 23.- Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 22 y materiales portadores usuales y adyuvantes, caracterizadas porque son para el tratamiento de trastornos que se asocian con la desregulación de la urotensina II o receptores de urotensina II, o trastornos asociados con disfunción miocardial, que comprenden hipertensión, ateroesclerosis , angina o insquemia miocardial o vascular, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedades del riñon crónicas, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracoidal , diabetes, arteriopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad de tejido conectivo, cirrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynauds, hipertensión portal, disfunción tiroidal , edema pulmonar, hipertensión pulmonar,, o fibrosis pulmonar.
  24. 24.- Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 22 y materiales portadores usuales y adyuvantes, caracterizadas porque son para el tratamiento de trastornos que comprenden restenosis después de angioplastia de globo o estent, para el tratamiento de cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida auditiva, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia de gram negativo, choque, anemia de células anormales, síndrome de tórax agudo de células anormales, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía cardiaca vascular o después de transplante de órganos, complicaciones de tratamiento con clicosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, tensión, depresión, demencias, trastornos neuromusculares , o enfermedades neurodegenerativas.
  25. 25.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 22, en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos para el tratamiento de la hipertensión, ateroesclerosis , angina o insquemia miocardial, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedades del riñon crónicas, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracoidal , diabetes, arteriopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad de tejido conectivo, cirrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynauds, hipertensión portal, disfunción tiroidal, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, o fibrosas pulmonar, restenosis después de angioplastia de globo o estento, cáncer, hipertrofia prostética, disfunción eréctil, pérdida auditiva, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia de gram negativo, choque, anemia de células anormales, síndrome de tórax agudo de células anormales, glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía cardiaca o vascular o después de transplante de órganos, complicaciones de tratamiento con clicosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, tensión, depresión, ' demencias, trastornos neuromusculares , o enfermedades neurodegenerativas.
  26. 26.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 22 en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos que comprenden inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de vasopresina, antagonistas beta-adrenérgicos , antagonistas alfa-adrenérgicos , antagonistas de vasopresina, antagonistas TNFalfa, o moduladores del receptor activador prolíferador de peroxisoma .
  27. 27.- El método de tratamiento de un paciente que padece de un trastorno dado de conformidad con las reivindicaciones 23 hasta 26, caracterizado porque se administra una composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23 y 24.
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