NO310658B1 - Kinozolinderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling - Google Patents

Kinozolinderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO310658B1
NO310658B1 NO19961601A NO961601A NO310658B1 NO 310658 B1 NO310658 B1 NO 310658B1 NO 19961601 A NO19961601 A NO 19961601A NO 961601 A NO961601 A NO 961601A NO 310658 B1 NO310658 B1 NO 310658B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
lower alkyl
formula
quinazolinyl
piperidinyl
Prior art date
Application number
NO19961601A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961601D0 (no
NO961601L (no
Inventor
Shigeki Fujiwara
Yuko Okamura
Haruku Taki
Hiromi Nonaka
Takahiro Moriyama
Kozo Yao
Akira Karasawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
Publication of NO961601D0 publication Critical patent/NO961601D0/no
Publication of NO961601L publication Critical patent/NO961601L/no
Publication of NO310658B1 publication Critical patent/NO310658B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Fireproofing Substances (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Det er beskrevet kinazolinderivater representert ved formel (I):. hvor. betyr hydrogen, laverealkyl, alkenyl, eller aralkyl;. ,3,og Rbetyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkanoyl eller lignende;. ,,og Rbetyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, aralkyloksy eller lignende, eller hvilke san helst tilstøtende to av disse er kombinert for å danne metylendloksy;. Rbetyr hydrogen, laverealkyl eller lignende;. RH og2 betyr hydrogen, laverealkyl, cykloalkyl, fenyl eller aralkyl, eller RU og Rer kombinert. sammen med N for å danne en heterocykllsk gruppe; og. n betyr 0, 1 eller 2, og. farmasøytisk akseptable salter derav.Disse forbindelsene har adenoslnopptaks-lnhlbltorlsk aktivitet og er nyttige for beskyttelse av myokardium og for forebyggelse eller behandling av inflammasjon, såsom ben- og fotødem.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav som har adenosinopptaksinhiberende aktivitet og er nyttige for beskyttelse av myokardium og for forebyggelse eller behandling av inflammasjon, såsom legg- og fotødem. Oppfinnelsen angår også farmasøytisk preparat inneholdende nevnte kinazolinderivater, deres anvendelse, samt fremgangsmåter for deres fremstilling.
Med hensyn til 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolin-derivater som har en l-(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinylgruppe ved 3-stillingen, de som har et hydrogen-atom, et kloratom eller en nitrogruppe ved 6-stillingen er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 38, 1591-1595 (1990). Det er videre kjent at en forbindelse som har adenosinopptaks-inhibitorisk aktivitet viser myokardiumbeskyttende aktivitet [Circul., 80, 1400-1411 (1989); Am. J. Physiol., H1570-1577
(1991); J. Cardiovasc. Pharmacol., 20, 173-178 (1992)].
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye kinazolinderivater som er kjennetegnet ved at de har formel (I):
hvor
R<*> betyr hydrogen eller laverealkyl,
R2, R<3>, R<4> og R<5> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, nitro, laverealkyl eller laverealkanoyl,
R6, R<7>, R<8> og R<9> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksy substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige og er valgt blant hydroksy, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og dl(lavere alkyl)amino, eller C7-C13 aralkyloksy, eller hvilke som helst tilstøtende to av disse utgjør sammen metylendioksy, R1^ betyr hydrogen,
RH og R<i2> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, lavere alkyl substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige og er valgt blant hydroksy og di (laverealkyl )amino, eller C3~Cg cykloalkyl eller C7-C-L3 aralkyl, eller R<1*> og R<12> utgjør sammen med N-atomet, til hvilket de er knyttet, en heterocyklisk gruppe valgt blant pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, tiomorfolino og homopiperidino eller en slik heterocyklisk gruppe substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellig og er valgt blant lavere alkyl, karboksy og lavere alkoksykarbonyl, og
n betyr 0, 1 eller 2,
og et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
Forbindelsene representert ved formel (I) betegnes i det følgende som forbindelser (I). Det samme gjelder forbindelsene av andre formelnummere.
I definisjonene av gruppene i formel (I) betyr laverealkyl og laverealkylenheten i mono- eller di(laverealkyl)amino, laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl og laverealkanoyl, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholde 1 til 8 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl og oktyl. Cykloalkyl betyr en cykloalkylgruppe inneholdende 3 til 8 karbonatomer, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. Aralkyl og aralkylenheten av aralkyloksy betyr en aralkylgruppe inneholdende 7 til 13 karbonatomer, såsom benzyl, fenetyl, benzhydryl og naftylmetyl. Halogen innbefatter fluor-, klor-, brom- og jodatomer.
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelser (I) innbefatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, metallsalter, ammoniumsalter, organiske aminaddisjonssalter og aminosyreaddisjonssalter.
Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser (I) er uorganiske syreaddisjonssalter såsom hydroklorid, sulfat og fosfat, og organiske syreaddisjonssalter såsom acetat, maleat, fumarat, tartrat, citrat og metansulfonat. Eksempler på farmasøytisk akseptable metallsalter er alkalimetallsalter, såsom natriumsalt og kalium-salt, jordalkalimetallsalter, såsom magnesiumsalt og kalsiumsalt, aluminiumsalt og sinksalt. Eksempler på farmasøytisk akseptable ammoniumsalter er ammoniumsalt og tetrametylammoniumsalt. Eksempler på de farmasøytisk akseptable organiske aminaddisjonssaltene er salter med morfolin og piperidin. Eksempler på de farmasøytisk akseptable aminosyreaddisjonssaltene er salter med lysin, glycin og fenylalanin.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt fremgangsmåter for fremstilling av kinazolinderivatene av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og disse fremgangsmåtene er henholdsvis kjennetegnet ved
(i) omsetning av en forbindelse av formelen:
hvor X<a> representerer klor, brom, iod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, eller toluensulfonyloksy; og R^ , R<2>, R<3>,
R4, R5, R6, R7, R8, R<9>, R<10> og n har de samme betydningene som definert i krav 1, med et amin av formelen:
hvor R<11> og R<12> har de samme betydninger som definert i krav 1; eller (ii) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<*> er lavere alkyl, omsetning av en forbindelse av formelen: hvor R1, R<2>, R3, R<4>, R5, R6, R7, R8, R9, R<lO>, R<l>°, rH, R*2 og n har de samme betydningene som definert ovenfor, med en forbindelse av formelen:
hvor R*3- er lavere alkyl og X^ representerer klor, brom, lod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy; eller
(iii) utsettelse av en forbindelse av formelen:
hvor R<1>, R2, R<3>, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 og R12 har de samme betydninger som definert ovenfor, for en konden-sasjon med CICO2C2H5 og deretter en ringslutning ved bruk av KOH; eller (iv) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor minst én av R^, R<7>, R8 og R9 er hydroksyl, utsettelse av forbindelse (I) hvor de tilsvarende gruppene til R^, R<7>, R<8 >og R<9> er benzyloksy, for katalytisk reduksjon ved bruk av en katalysator slik som Raney-nikkel, palladium-på-karbon, og platinaoksyd i et passende oppløsningsmiddel,
og, eventuelt, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser (I) og mellomproduktene er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Fremgan<g>småte 1: Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I).
Forbindelse (I) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn:
(I formlene betyr X<a> klor, brom, jod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy; og R<*>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6, R<7>, R8, R9, R10, R11, R12 og n har samme betydninger som definert ovenfor.)
(Trinn 1)
Forbindelse (I) kan oppnås ved omsetning av forbindelse (II) med forbindelse (III) i et egnet oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol og isopropanol, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran (THF) og 1,4-dioksan, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidinon, dimetylsulfoksyd (DMSO) og en blanding derav, ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet av det anvendte oppløsningsmidlet i 10 minutter til 48 timer. Om nødvendig utføres reaksjonen i nærvær av en base, såsom et tertiært amin, f.eks. trietylamin og pyridin, og et alkali-metallkarbonat, f.eks. natriumkarbonat og kaliumkarbonat. Forbindelse (III) anvendes i en mengde på 1 ekvivalent basert på forbindelse (II) til mengden av oppløsningsmidlet. Videre kan kaliumjodid, natriumjodid og lignende tilsettes under reaksjonen dersom dette er hensiktsmessig. Ved anvendelse av et primært amin som forbindelse (III) og DMF som oppløsnings-midlet, kan det oppnås forbindelse (I) hvor R<11> og R<12> begge er metyl.
Frem<g>angsmåte 2: Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (II-a), dvs. forbindelse (II) hvor
R<1> er hydrogen.
Forbindelse (II-a) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn:
(I formlene har X<a>, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R<8>, R9, R<10> og n de samme betydningene som definert ovenfor.)
Utgangsforbindelsen (IV) kan oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 34, 1907-1916 (1986).
(Trinn 2)
Etoksykarbonylgruppen av forbindelse (IV) hydrolyseres i nærvær av en syre, såsom svovelsyre, saltsyre og hydrobromsyre, i et egnet oppløsningsmiddel, såsom vann, en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol og isopropanol, en cyklisk eter, f.eks. THF og 1,4-dioksan og en blanding derav, ved"en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet i 10 minutter til 48 timer. Deretter kan forbindelse (II-a) oppnås ved omsetning av hydrolyseproduktet med forbindelse (V) [J. Med. Chem., 11, 130-139 (1968), osv.] i nærvær av en base, såsom et tertiært amin, f.eks. trietylamin og pyridin, og et alkalimetall-karbonat, f.eks. natriumkarbonat og kaliumkarbonat, i et egnet oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol og Isopropanol, en cyklisk eter, f.eks. THF og 1,4-dioksan, DMF, DMSO og en blanding derav, ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet i 10 minutter til 48 timer i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 38, 1591-1595 (1990).
Fremgangsmåte 3: Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (II-b), dvs. forbindelse (II) hvor
R<1> er laverealkyl.
Forbindelse (II-b) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene betyr R<la> laverealkyl, X<b> betyr klor, brom, jod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy; og X<a>, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 og n har samme betydninger som definert ovenfor.)
(Trinn 3)
Forbindelse (II-b) kan oppnås ved omsetning av forbindelse (II-a) med 1 til 2 ekvivalenter av forbindelse (VI) i nærvær av 1 til 2 ekvivalenter av en base, såsom natriumhydrid, kaliumkarbonat og cesiumkarbonat, i et inert oppløsnings-middel, såsom THF, DMF, aceton og metyletylketon, ved en temperatur på 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløs-ningsmidlet i 10 minutter til 24 timer.
Forbindelse (II-b) kan også fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn:
(I formlene har X<a>, X<b>, Rla, R2, R3, R4, R5, R<6>, R<7>, R8, R9, R<*>° og n de samme betydningene som definert ovenfor.)
(Trinn 4)
Forbindelse (II-b) kan oppnås ved å fremstille forbindelse (VII) fra forbindelse (IV) og forbindelse (VI) i henhold til den samme fremgangsmåten som i trinn 3 og deretter behandle forbindelse (VII) på samme måte som i trinn 2.
Fremgangsmåte 4: Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I-b), dvs. forbindelse (I) hvor
R<*> er laverealkyl.
Forbindelse (I-b) kan også fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene har X<b>, Rla, R2, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<lO>f R11, R1<2> og n de samme betydningene som definert ovenfor.)
(Trinn 5)
Forbindelse (I-b) kan fremstilles fra forbindelse (I-a), dvs. forbindelse (I) hvor R<1> er hydrogen, i henhold til den samme fremgangsmåten som i trinn 3.
Fremgangsmåte 5:
Forbindelse (I-a) kan også fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene har X<a>, R<2>, R<3>, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R<i2> og n de samme betydningene som definert ovenfor.)
(Trinn 6)
Forbindelse (VIII) underkastes reaksjon med forbindelse (IX) som oppnås ved fremgangsmåten beskrevet I Chem. Pharm. Bull., 38, 3014-3019 (1990) og litteraturen som der sitert i nærvær av 1 til 10 ekvivalenter av en base, såsom trietylamin, pyridin, kaliumkarbonat og cesiumkarbonat, i et oppløsnings-middel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform og diklormetan, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen og toluen, og en eter, f.eks. THF, ved en temperatur på 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet i 10 minutter til 24 timer. Reaksjonsproduktet underkastes reaksjon med forbindelse (III) på samme måte i trinn 1, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved katalytisk reduksjon eller reduksjon ved anvendelse av et metall for å gi forbindelse (X). Den katalytiske reduksjonen utføres vanligvis i nærvær av en katalysator, såsom Raney-nikkel, palladium-på-karbon, og platinaoksyd, i et egnet oppløsningsmiddel, såsom metanol, etanol, etylacetat, dioksan, THF og eddiksyre, ved romtemperatur under atmosfæretrykk i 10 minutter til 48 timer. Reduksjonen ved anvendelse av et metall kan utføres i et sin-eddiksyresystem, et jern-eddiksyresystem, et jern-jern-klorid-etanol-vannsystem, et jern-saltsyresystem, en tinn-saltsyresystem eller lignende, ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsnings-midlet i 10 minutter til 48 timer.
Deretter kan forbindelse (I-a) oppnås ved å underkaste forbindelse (X) ringslutningsreaksjon i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 34, 1907-1916
(1986).
Forbindelse (I) hvor minst en av R<6>, R<7>, R<8> og R9 "er hydroksyl kan også fremstilles ved å underkaste forbindelse (I) hvor de tilsvarende elementene av R<6>, R<7>, R<8> og R9 er benzyloksy, den ovenfor nevnte katalytisk reduksjonen.
Mellomproduktene og de ønskede forbindelsene i de ovenfor omtalte prosessene kan isoleres og renses ved rensefremgangs-måter som er konvensjonelt anvendt innen organisk, syntetisk kjemi, f.eks. nøytralisasjon, filtrering, ekstraksjon, tørking, konsentrasjon, rekrystallisasjon og forskjellige typer kromatografi. Mellomproduktene kan underkastes den etterfølgende reaksjonen uten rensing.
I tilfellet hvor et salt av forbindelse (I) er ønsket og det fremstilles i formen av det ønskede saltet, kan det underkastes rensing som sådant. I tilfellet hvor forbindelse (I) fremstilles i fri tilstand og dets salt er ønsket, oppløses eller suspenderes forbindelse (I) i et egnet organisk oppløsningsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en syre eller en base for å danne et salt.
Forbindelser (I) og farmasøytisk akseptable salter derav kan være i form av addukter med vann eller forskjellige oppløs-ningsmidler, som også er innenfor rammen av foreliggende oppf innelse.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel innbefatter en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-5, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse for bruk som terapeutikum, og denne forbindelsen er kjennetegnet ved at den har formel (I) som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt sålt derav.
Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et legemiddel som har adenosinopptaksinhiberende virkning.
Sluttelig tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for beskyttelse av myokardium og for forebyggelse eller behandling av inflammasjon, slik som ødem i benet eller foten.
Eksempler på forbindelser (I) oppnådd ved de ovenfor omtalte fremgangsmåtene er vist i nedenstående tabeller 1, 2 og 3.
De farmakologiske aktivitetene til typiske forbindelser (I) er vist nedenfor ved forsøkseksempler.
Forsøkseksempel 1 Inhibitorisk effekt på [<3>H]-adenosinopptak. En blodprøve ble oppnådd fra en frisk voksen mann under 40 år ved brachial venepunktur ved anvendelse av en sprøyte inneholdende natriumcitrat og ble underkastet sentr i fuge r-ing for å oppnå vaskede erytrocytter. Til 100 yil av en erytro-cyttsuspensjon (2,5 x 10<9>/ml) ble det tilsatt 10 pl av en 21% DMSO-oppløsning av en forsøksforbindelse. Etter at suspensjonen fikk stå ved romtemperatur i 1 time, ble 100 yil av en [<3>H]-adenosinoppløsning tilsatt. 10 sekunder ble 200 pl av en dllazep-oppløsning (1 mg/ml) tilsatt for å stoppe reaksjonen. Deretter ble dibutylftalat tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, etterfulgt av sentrifugering. Supernatanten ble fjernet og erytrocyttfraksjonen ble separert. Erytrocyttene ble oppløst I "Triton X-100", og opptaksmengden av <3>H ble målt med en væskescintillasjonsteller. Konsentrasjonen av forsøksforbindelsen som inhiberer [<3>H]-adenosinopptaket med 50$ (IC5Q) ble beregnet. De oppnådde resultatene er vist i
tabellene 4 og 4A.
Forsøkseksempel 2 Inhibitorisk effekt på [<3>H]-nitrobenzyl-tioinosin (NBI)-binding (en indikasjon på
adenosinopptaks-inhibitorisk aktivitet).
Hjernebarken fra hannmarsvin av Hartley-stammen ble homogeni-sert med en is-avkjølt 50 mM tris-HCl-buffer (pH 7,4) i en mengde på 25 ganger (vekt/volum) den av vevet. Homogenatet ble sentrifugert (30.000xg, 4°C, 20 minutter) og supernatanten ble kastet. Til utfellingen ble det tilsatt den samme mengden av bufferen, etterfulgt av homogenisering og deretter sentrifugering på samme måte som ovenfor. Den oppnådde utfellingen ble suspendert i 20 ganger så mye buffer som utfellingen for å fremstille en suspensjon for testing.
Til en DMSO-oppløsning av en forsøksforbindelse ble det tilsatt 1,5 nM [<3>H]-NBI og 5 mg (våt basis) av vevshomogenat, og blandingen ble tillatt å stå ved 25° C i 30 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 4 ml av en is-avkjølt buffer, etterfulgt av rask filtrering med sug gjennom et glassfilter (GF/C, produsert av Whatman Ltd.) eller et "Ready"-filter (produsert av Beckman Co.) for å stoppe reaksjonen. Filteret ble overført til en scintillasjonsflaske, og etter tørking ble "Scintisol EX-H" tilsatt. Radioaktiviteten ble målt med en væskescintillasjonsteller. Bindingsinhibitoraktiviteten ble uttrykt ved en inhibisjonskonstant (Ki-verdi) som beregnet i henhold til Cheng-Prusoffs formel. De oppnådde resultatene er vist i tabellene 5 og 5A nedenfor.
Forbindelser (I) og farmasøytisk akseptable salter derav_kan formuleres i generelt anvendte doseringsformer, såsom
tabletter, kapsler, siruper, injeksjoner, drypp og supposi-torier, og administreres oralt eller ikke-oralt ved intra-muskulær injeksjon, intravenøs injeksjon, intraarteriell injeksjon, dryppinfusjon eller rektal administrering av suppositorler. For fremstilling av disse doseformene for oral eller ikke-oral administrering, anvendes generelt kjente fremgangsmåter. F.eks. kan preparatene formuleres for å inneholde forskjellige hjelpestoffer, smøremidler, binde-midler, sprengmidler, suspensjonsmidler, isotoniserende midler, emulgeringsmidler og lignende.
Eksempler på bærere som kan anvendes er vann, injiserbart, destillert vann, fysiologisk saltvannsoppløsning, glukose, fruktose, sukrose, mannitol, laktose, stivelse, cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose, alginsyre, talk, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, kalsiumhydrogenfosfat, magnesiumstearat, urea, silikon-harpikser, sorbitanfettsyreestere og glycerinfettsyreestere.
Dosen vil avhenge av administreringsmåten, alderen, kropps-vekten og symptomene til pasienten, osv. Imidlertid er det generelt hensiktsmessig å administrere forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en dose på 1 til 900 mg/60 kg/dag enten oralt eller ikke-oralt.
Visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelsen er illustrert i de følgende eksemplene og referanseeksemplene.
Beste modus for utførelse av oppfinnelsen
Eksempel 1
3 - [1-(6,7-dimetoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 1)
I 15 ml dimetylformamid ble det oppløst 200 mg (0,40 mmol^Tav 3-[l-(2-klor-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] - 1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse a) oppnådd i referanseeksempel 1, og 0,18 ml (2,0 mmol) morfolin og 0,17 ml (1,2 mmol) trietylamin ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 130°C i 5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdampet, ble vann tilsatt til resten, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform/- metanol = 50/1) og rekrystallisert fra etylacetat og eter for å gi 75,6 mg (utbytte: 35$) av Forbindelse 1 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,6, 2,0Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,27-4,24 (br.-d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83-3,81 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,15-3,00 (m, 4H), 2,42 (s,
3H), 1,81-1,78 (br.-d, 2H).
IR (KBr tab.Hem-1): 1702, 1653, 1482, 1232, 1207. Smeltepunkt (etylacetat-eter): 256-257°C.
Eksempel 2
3- {l-[6,7-dimetoksy-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-kinazolinyl]-4- piperidinyl>-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 2)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 300 mg (0,63 mmol) av Forbindelse a ble anvendt og 0,4 ml (3,25 mmol) av N-metylpiperazin ble anvendt istedenfor morfolin, for å gi 97,3 mg (utbytte: 27%) av Forbindelse 2 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, 1H, J=2, 0Hz) , 7,48 (dd, 1H,
J=8,6, 2,0Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,07 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,26-4,23 (br,-d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,10-3,02 (m, 4H), 2,52-2,49 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 1,82-1,79
(br.-d, 2H).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1704, 1656, 1509.
Smeltepunkt (etylacetat-eter-heksan): 168-171°C.
Eksempel 3
3-{l-[2-( 4-etoksykarbonylplperidi.no )-6 , 7-dimetoksy-4-kinazolinyl] -4-piperidinyl>-l,2,3,4-tetrahydro-l ,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 3)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 600 mg (1,25 mmol) av Forbindelse a ble anvendt, N-metylpyrrolidinon ble anvendt som oppløsnings-middel Istedenfor dimetylformamid og 1,9 ml (12,5 mmol) av etylisonipektotat ble anvendt istedenfor morfolin, for å gi 760,0 mg (utbytte: 99%) av Forbindelse 3 som hvite krystaller .
<1->H-NMR (CDC13) S: 8,02 (d, 1H, J = 2,0Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,3, 2,0Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,80-4,74 (br.-d, 2H), 4,25-4,21 (br.-d, 2H), 4,15 (q, ZR, J=7,3Hz), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H), 3,09-2,85 (m, 6H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,02-1,98 (br.-d, 2H) , 1,82-1,63 (m, 4H), 1,27 (t,
3H, J=7,3Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1699, 1656, 1459.
Smeltepunkt (metanol-vann): 103-105°C.
Eksempel 4
3- {1- [2-( 4-karboksypiperidino)-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl]-4- piperidinyl}-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 4)
I 10 ml metanol ble det oppløst 400 mg (0,65 mmol) av Forbindelse 3 oppnådd i eksempel 3 og 5 ml 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdampet, og vann og konsentrert saltsyre ble tilsatt til resten. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering, og deretter vasket med vann og metanol for å gi 308,0 mg (utbytte: 81%) av Forbindelse som hvite krystaller
<1>H-NMR (CDCI3) S: 7,98 (d, 1H, J=l,0Hz), 7,45 (dd, 1H,
J=7,0, 1,0Hz), 7,06 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J=7,0Hz), 7,01 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,71-4,67 (br.-d, 2H), 4,29-4,25 (br.-d, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 6H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,05-1,99 (br.-d, 2H),
1,85-1,65 (m, 4H).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 3400 (br), 1700, 1654, 1639, 1521. Smeltepunkt (metanol-vann): 189-190°C.
Eksempel 5
3- [ 1- (2-dimetylamino-6 ,7-dimetoksy-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 5)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 300 mg (0,63 mmol) av Forbindelse a ble anvendt og 0,3 ml (3,25 mmol) propylamin ble anvendt istedenfor morfolin, for å gi 143,0 mg (utbytte: 42,4%) av Forbindelse 5 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,3, 2,0Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,26-4,23 (br,-d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,10-3,01 (m, 4H), 2,42 (s, 3H),
1,81-1,78 (br.-d, 2H).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1695, 1656, 1553, 1512, 1503. Smeltepunkt (etylacetat-eter): 220-221°C.
Eksempel 6 3-{ 1- [2-bis-( 2-hydroksyetyl )amino-6,7-dimetoksy-4-kinazoli-nyl] - 4-piperidinyl >-l,2 ,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse 6)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 500 mg (1,04 mmol) av Forbindelse a ble anvendt, N-metylpyrrolldinon ble anvendt som oppløsnings-mldddel istedenfor dimetylformamid og 1,0 ml (10 mmol) dietanolamin ble anvendt istedenfor morfolin, for å gi 163,5 mg (utbytte: 28%) av Forbindelse 6 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, 1H, J = 2,0Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,3, 2,0Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,04 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,25-4,20 (br.-d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 8H), 3,56 (s, 3H), 3,19-3,00 (m, 4H), 2,42 (s,
3H), 1,84-1,80 (br.-d, 2H).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 3400 (br), 1698, 1656, 1498.. Smeltepunkt (etylacetat-eter): 157-161°C.
Eksempel 7
3- { l-{ 2- [N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-6,7-dimetoksy-4- kinazolinyl)-4-piperidinyl>-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 7)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 300 mg (0,63 mmol) av Forbindelse a ble anvendt og 0,4 ml (3,2 mmol) av N,N,N'-trimetyletylendiamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi 86,3 mg (utbytte: 24%) av Forbindelse 7 som et amorft faststoff.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (d, 1H, J=2, 0Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,2, 2,0Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,06 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H) , 4,26-4,22 (br.-d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 3,86 (t, 2H, J=7,3Hz), 3,58 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H), 3,11-3,00
(m, 4H), 2,63 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,42 (s, 3H), 2,37
(s, 6H), 1,80-1,77 (br.-d, 2H).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1700, 1656, 1509.
Eksempel 8
3-[l-( 6 ,7-dimetoksy-2-propylamino-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 8)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 300 mg (0,63 mmol) av Forbindelse a ble anvendt, N-metylpyrrolidinon ble anvendt som oppløsnings-middel i stedet for dimetylformamid, og 0,3 ml (3,2 mmol) propylamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi 124,5 mg (utbytte: 37%) av Forbindelse 8 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDC13) S: 8,02 (d, 1H, J=2, 0Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,6, 2,0Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,08 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,32-5,23 (m, 1H), 4,38-4,34 (br.-d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3,52-3,38 (m, 2H), 3,21-3,00 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,86-1,82 (br.-d, 2H), 1,67 (sekst, 2H,
J=7,4Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,4Hz).
IR (KBr tab.)(cm-1 ): 1703, 1654, 1508.
Smeltepunkt (etylacetat-eter ): 156-160°C.
Eksempel 9 3- [ 1- ( 2-benzylamino-6 ,7-dimetoksy-4-kinazolinyl- )-4-piperi-dinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 9)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 500 mg (1,04 mmol) av Forbindelse a ble anvendt, N-metylpyrrolidinon ble anvendt som oppløsnings-middel i stedet for dimetylformamid og 0,5 ml (5,2 mmol) benzylamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi 31,8 mg (utbytte: 5,7%) av Forbindelse 9 som hvite krystaller.
<3->H-NMR (CDCI3) 5: 8,01 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,51-7,22 (m, 6H) ,
7,09 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,71 (d, 2H, J=6,6Hz), 4,34-4,29 (br.-d, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,13-2,97 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 1,82-1,78
(br.-d, 2H).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1703, 1659, 1560, 1511.
Smeltepunkt (etylacetat-eter): 136-139°C.
Eksempel 10
3-[l-(6,7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 10)
Trinn 1:
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3,60 g (7,09 mmol) av 3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-l,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse b) oppnådd i referanseeksempel 2 ble anvendt i stedet for Forbindelse a, og N-metylpyrrolidinon ble anvendt som oppløsningsmiddel i stedet for dimetylformamid, for å gi 3,47 g (utbytte: 85%) av den frie basen av Forbindelse 10 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) 5: 8,01 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,49 (dd, 1H,
J-8,5, 1,5Hz), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,97 (s, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,28-4,24 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,84-3,81 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,85-1,81 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab. Hem-<1> ): 1699, 1656, 1563, 1459, 1237, 1180,
1109.
Smeltepunkt (eter): 228-229°C.
Trinn 2:
I 20 ml etylacetat ble det oppløst 1,0 g (1,74 mmol) av den frie basen oppnådd i trinn 1, og et overskudd av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat ble dråpevis tilsatt til oppløsningen ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering, og vasket med etylacetat for å gi 0,87 g (utbytte: 82%) av Forbindelse 10 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDC13) S: 8,49 (br-s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,50 (d,
1H, J=8,5Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,07 (s, 1H), 5,45-5,30 (m, 1H), 4,66-4,61 (br.-d, 2H), 4,34-4,32 (br.-d, 2H), 4,13-4,08 (m, 6H), 3,84 (br.-s, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,31 (br.-t, 2H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,92-1,88 (br.-d,
2H), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48 (t, 3H, J=7,0Hz).
Smeltepunkt (etylacetat): 193-195"C.
Eksempel 11
3-{ l-[2-cis-2 ,6-dimetylmorfolino )-6,7-dietoksy-4-kinazoli-nyl] - 4-piperidinyl >-l ,2 ,3,4-tetrahydro-l ,6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 11)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,6-dimetylmorfolin (trans-cis-blanding) ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 11 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,92 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H) , 4,66-4,61 (br.-d, 2H), 4,21-4,07 (m, 6H), 3,70-3,69 (m, 2H) , 3,58 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 4H), 2,65-2,55 (br.-t, 2H) , 2,42 (s, 3H), 1,82-1,76 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,28 (d, 6H,
J=6,0Hz) (som den frie basen).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1702, 1658, 1591, 1460, 1262.
Smeltepunkt (eter): 241-242°C.
Eksempel 12
3- [1- (6 ,7-dietoksy-2-tiomorf olino-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 12)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at tiomorfolin ble anvendt 1 stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 12 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDC13) 5: 8,01 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,49 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,90 (s, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,25-4,08 (m, 10H), 3,58 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 4H) , 2,80-2,60 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,81-1,77 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7, 0Hz) (som den
frie basen).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1698, 1657, 1587, 1458, 1270. Smeltepunkt (eter): 179-182°C.
Eksempel 13
3-{l-[6,7-dietoksy-2-( 1-piperazinyl )-4-kinazolinyl] -4-piperidinyl) -1, 2 , 3 ,4-tetrahydro-l ,6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin-dihydroklorid (Forbindelse 13)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at piperazin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 13 som et fargeløst, amorft faststoff.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,10 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,00 (s, 1H), 5,35-5,10 (m, 1H), 4,29-4,24 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,13 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,10-4,00 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,17-2,99 (m, 8H), 2,42 (s, 3H), 1,81-1,76 (br.-d, 2H), 1,52 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,OHz) (som den frie
basen).
IR (KBr tab.Hem-1): 1701, 1656, 1651, 1626, 1585, 1459,
1257.
Eksempel 14
3- { 1- [6 ,7-dietoksy-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-kinazolinyl]-4- piperidinyl>-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-dimetansulfonat (Forbindelse 14)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at N-metylpiperazin ble anvendt i stedet for morfolin i trinn 1 og metansulfonsyre ble anvendt i stedet for en mettet oppløsning av hydrogenklorid i trinn 2, for å gi Forbindelse 14 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, 1H, J = l,5Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,3, 1,5Hz), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,3Hz), 6,92 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,25-4,23 (br.-d, 2H), 4,19 (q, 2H, J=7,OHz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,89-3,83 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,08-2,96 (m, 4H), 2,51-2,48 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 1,81-1,78 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48
(t, 3H, J=7,0Hz) (som den frie basen).
IR (KBr tab.Kem-1): 1705, 1658, 1637, 1195.
Smeltepunkt (etylacetat-eter): 187-189<0>C.
Eksempel 15
3 - [1-(6,7-dietoksy-2-piperidino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 15)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at piperidin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 15 som hvite krystaller.
<i>H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,48 (dd, "1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,90 (br.-s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,30-4,05 (m, 6H), 3,90-3,75 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,81-1,75 (br.-d, 2H), 1,64-1,53 (m, 6H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48 (t,
3H, J=7,0Hz) (som den frie basen).
IR (KBr tab.Hem-1): 1706, 1648, 1586, 1459, 1271. Smeltepunkt (etanol-eter ): 189-191°C.
Eksempel 16
3-( 1- [6 , 7-dietoksy-2-( 1-pyrrolidinyl )-4-kinazolinyl]-4-piperidinyl > -1, 2 , 3 ,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 16)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at pyrrolidin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 16 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,95 (br.-s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,40-4,24 (m, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,11 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,08-2,99 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,00-1,96 (m, 4H), 1,80-1,77 (br.-d, 2H), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48 (t, 3H, J=7,0Hz)
(som den frie basen).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1706, 1648, 1626, 1601, 1538, 1462,
1270.
Smeltepunkt (eter): 220-222°C.
Eksempel 17 3- [ 1-(6,7-dietoksy-2-heksametylenimino-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 17)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at heksametylenimin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 17 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, 1H, J=2, OHz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,6, 2, OHz), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,6Hz), 6,90 (br.-s, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 4H), 4,10 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,90-3,70 (m, 4H) , 3,58 (s, 3H), 3,07-2,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H) , 1,95-1,80 (m, 6H), 1,56-1,40 (m, 4H), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,47 (t, 3H, J=7,0Hz) (som den frie
basen).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1700, 1660, 1650, 1592.
Smeltepunkt (eter): 154-163°C.
Eksempel 18
3- [l-( 2-dipropylamino-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 18)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at dipropylamin ble anvendt i stedet -for morfolin, for å gi Forbindelse 18 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, 1H, J = l,5Hz), 7,48 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,88 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H) , 4,21-4,18 (br.-d, 2H), 4,18 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,10 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,65-3,50 (m, 4H) , 3,57 (s, 3H) , 3,10-2,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,80-1,66 (m, 6H), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48 (t, 3H, J=7,0Hz), 0,95-0,91 (dist.—t, 6H) (som den frie basen).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1708, 1659, 1627, 1593, 1543, 1361. Smeltepunkt (eter): 240-242°C.
Eksempel 19
3-[l-(6,7-dietoksy-2-propylamino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 19)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at propylamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 19 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,49 (dd, 1H,
J=8,3, 1,5Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,09 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,40-5,20 (m, 1H), 4,52-4,48 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,09 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,58 (s, 3H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,29-3,19 (br.-t, 2H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,88-1,84 (br.-d, 2H), 1,67 (sekst, 2H, J=7, OHz), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48 (t, 3H, J=7 , OHz) , 1,00 (t, 3H,
J=7,0Hz) (som den frie basen).
IR (KBr tab-McnT1 ): 1702, 1657, 1524.
Smeltepunkt (eter): 225-227°C.
Eksempel 20
3-[1- (6 ,7-dietoksy-2-lsopropylamino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 20)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at isopropylamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 20 som hvite krystaller.
<i>H-NMR (CDCI3) S: 8,00 (d, 1H, J = l,5Hz), 7,50 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,08 (s, 1H), 6,99 (br.-s, 1H), 5,40-5,20 (m, 1H), 4,70-4,65 (br.-d, 2H), 4,22-4,06 (m, 5H) , 3,57 (s, 3H) , 3,39-3,31 (br.-t, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,87-1,84 (br.-d, 2H), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz), 1.47 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,32 (d, 6H, J=6,0Hz) (som
den frie basen).
IR (KBr tab.Hem"1): 1699, 1659, 1634, 1542, 1518. Smeltepunkt (etanol-etylacetat-eter): 170-172°C.
Eksempel 21
3-[1-( 2-cykloheksylamino-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 21)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at cykloheksylamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 21 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, 1H, J = l,5Hz), 7,49 (dd, 1H,
J=8,5, 1,5Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,09 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,40-5,20 (m, 1H), 4,37-4,23 (br.-d, 2H), 4,19 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,10 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,22-3,13 (br.-t, 2H), 3,05-2,97 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1.48 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,38-1,27 (m, 6H) (som den
frie basen).
IR (KBr tab. )(cm_1 ): 1702, 1654, 1635, 1599, 1542. Smeltepunkt (etylacetat): 170-173°C.
Eksempel 22
3-[l-(2-cyklooktylamino-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 22)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at cyklooktylamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 22 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 8,15 (br.-d, 1H, NH), 8,01 (d, IH,
J = l,5Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,5, 1,5Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,08 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,40-5,20 (m, 1H), 4,69-4,64 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,07 (q, 2H, J=7,OHz ) , 4,20-4,00 (m, 1H ) , 3,58 (s, 3H), 3,40-3,31 (br.-t, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,00-1,50 (m, 16H), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,47 (t, 3H, J=7, OHz) (som hydro-kloridet).
IR (KBr tab.Hem-1): 1704, 1699, 1657, 1636, 1359. Smeltepunkt (eter): 231-234"C.
Eksempel 23
3- [l-( 6 ,7-metylendioksy-2-morfolino-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 23)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[1-(2-klor-6,7-metylendioksy-4-kinazo-linyl )-4-piperidinyl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimety1-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse c) oppnådd i referanseeksempel 3 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 23 som hvite krystaller.
<i>H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,49 (dd, 1H,
J=8,6, 2,0Hz), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,6Hz), 6,90 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,30-5,10 (m, iH), 4,20-4,10 (br.-d, 2H), 3,90-3,70 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,10-2,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,86-1,75
(br.-d, 2H) (som den frie basen).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1702, 1654, 1649, 1510.
Smeltepunkt (etanol-eter): 278-280"C.
Eksempel 24 3-[l-(2-morfolino-6,7-dipropoksy-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 24)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dipropoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse d) oppnådd i referanseeksempel 4 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 24 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,02 (d, IH, J=l,5Hz), 7,48 (dd, IH,
J=8,3, 1,5Hz), 7,10 (s, IH), 7,08 (d, IH, J=8,3Hz), 6.91 (s, IH), 5,30-5,25 (m, IH), 4,30-4,20 (br.-d, 2H), 4,07 (t, 2H, J=6,5Hz), 4,00 (t, 2H, J=6,5Hz), 3,90-3,81 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,94-1,80 (m, 6H), 1,07 (t, 6H,
J=6,5Hz) (som den frie basen).
IR (KBr tab.Hem"1): 1704, 1656, 1631, 1596, 1511. Smeltepunkt (etanol-eter-heksan): 160-163°C.
Eksempel 25
3- [l-( 6 ,7-diisopropoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2 ,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 25)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-diisopropoksy-4-kinazo-linyl)-4-piperidinyl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse e) oppnådd i referanseeksempel 5 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 25 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) 5: 8,02 (d, IH, J-l,5Hz), 7,48 (dd, IH,
J=8,5, 1,5Hz), 7,22 (s, IH), 7,08 (d, IH, J=8,5Hz), 6.92 (s, IH), 5,30-5,10 (m, IH), 4,69 (sept, IH, J = 6,0Hz), 4,41 (sept, IH, J=6,0Hz), 4,29-4", 26 (br.-d, 2H), 3,90-3,75 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,09-2,98 (m, 4H), 2,42 (s, 3H) , 1,82-1,79 (br.-d, 2H), 1,42 (d, 3H, J=6,0Hz), 1,34 (d, 3H, J=6,0Hz)
(som den frie basen).
IR (KBr tab. )(cm_1 ): 1704, 1652, 1543, 1510.
Smeltepunkt (etanol-etylacetat-eter): 189-192°C.
Eksempel 26
3- [l-( 7-benzyloksy-6-metoksy-2-morf olino-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl]-l,2,3 ,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin-hydroklorid (Forbindelse 26)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(7-benzyloksy-2-klor-6-metoksy-4-kinazolinyl ) - 4 - piper idinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse f) oppnådd i referanseeksempel 6 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 26 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,02 (d, IH, J=l,5Hz), 7,51-7,26 (m, 6H),
7,10 (s, IH), 7,08 (d, IH, J=8,5Hz), 6,99 (s, IH), 5,40-5,20 (m, 3H) , 4,30-4,20 (br.-d, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90-3,60 (m, 8H), 3,58 (s, 3H) , 3,21-2,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,83-1,75 (br.-d, 2H) (som
den frie basen).
IR (KBr tab.)(cm-<1>): 1704, 1657, 1649, 1540, 1273. Smeltepunkt (eter): 176-178°C.
Eksempel 27
3 - [ 1-(6,7-dimetoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1 ,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimety1-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 27)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 300 mg (0,59 mmol) av 3-[l-(2-klor-6,7-di-metoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]metyl-l ,2,3 ,4-tetrahydro-1,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse h) oppnådd i referanseeksempel 9 ble anvendt i stedet for Forbindelse a, og N-metylpyrrolidinon ble anvendt som oppløsningsmiddel i stedet for dimetylformamid, for å gi 250 mg (utbytte: 76%) av Forbindelse 27 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDC13) S: 8,02 (s, IH), 7,48 (d, IH, J=8,4Hz),
7,12 (d, IH, J=8,4Hz), 6,98 (s, IH), 6,92 (br.-s, IH), 4,16-4,04 (br.-d, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (br.-s, 8E), 3,65 (s, 3H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, IH), 1,83-1,59
(m, 4H).
Smeltepunkt (metanol-vann): 255-256°C.
Eksempel 28
3-{l-[2-bis-(2-hydroksyetyl)amino-6,7-dimetoksy-4-kinazo-linyl] -4-piperidinyl )metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 28)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 27 ble gjentatt, bortsett fra at dietanolamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi Forbindelse 28 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, IH) , 7,50 (d, IH, J=8,6Hz),
7,12 (d, IH, J=8,6Hz), 6,96 (s, IH), 6,87 (br.-s, IH), 4,17-4,04 (br.-d, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,91-3,82 (m, 8H) , 3,60 (s, 3H) , 3,04-2,95 (br.-t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31-2,13 (m, IH),
1,88-1,77 (br.-d, 2H), 1,71-1,57 (m, 2H).
Smeltepunkt (metanol-vann): 223-224°C.
Eksempel 29 3- { 2- [l-( 6 ,7-dimetoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl] etyl >-l ,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 29)
Etylklorkarbonat (10 ml) ble tilsatt til 540 mg (1,01 mmol) av 4-[2-(2-amino-5-metylbenzoylamino)etyl]-l-(6,7-dimetoksy-2- morfolino-4-kinazolinyl)piperidin (Forbindelse i) oppnådd i referanseeksempel 13, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av heksan og eter til resten. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering for å gi 430 mg av rått 4- [2-(2-etoksykarbonylamino-5-metylbenzoylamino)etyl]-l-(6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-kinazolinyl)piperidin, som deretter ble oppløst i 10 ml etanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 210 mg kaliumhydroksyd, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble vann tilsatt til resten, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket og tørket, og oppløsningsmidlet ble inndampet til å gi 360 mg (totalt utbytte: 64%) av Forbindelse 29 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDC13) S: 8,95 (br.-s, IH, NH), 7,92 (s, IH), 7,42
(d, IH, J=8,3Hz), 6,99-6,96 (m, 3H), 4,20-4,12 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (br.-s, 8H), 3,14-3,00 (br.-t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,01-4~,97
(br.-d, 2H), 1,74-1,54 (m, 5H).
Smeltepunkt (metanol-vann): 185-188°C.
Eksempel 30
3- < 2- [ 1- (6 ,7-dimetoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl )-4-piperi-dlnyl]etyl)-l,2,3 , 4-tetrahydro-l, 6-dimetyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse 30)
I 5 ml dimétylformamid ble det suspendert 350 mg (0,7 mmol) av Forbindelse 29 oppnådd i eksempel 29, og 42 mg (1,05 mmol) 60% natriumhydrid og 0,1 ml (1,54 mmol) metyljodid ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid tilsatt for å stoppe reaksjonen. Etter ekstraksjon med etylacetat ble det organiske laget vasket og tørket. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og de resulterende råe krystallene ble vasket med en oppløsningsmiddelblanding av etanol og eter for å gi 190 mg (utbytte: 48%) av Forbindelse 30 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) 5: 8,02 (s, IH), 7,50 (d, 1E, J=8,6Hz),
7,11 (d, IH, J=8,6Hz), 6,98 (s, IH), 6,95 (br.-s, IH), 4,18-4,06 (m, 4H), 3,99 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H), 3,81 (br.-s, 8H) , 3,59 (s, 3H) , 3,12-2,95 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) , 2,05-1,91 (m, 2H), 1,80-1,42 (m, 5H).
Smeltepunkt (etanol-eter): 138°C.
Eksempel 31
3-{ 2-{ 1- [2-bis( 2-hydroksyetyl )amino-6,7-dimetoksy-4-kinazo-linyl] -4-piperidinyl)etyl )-l ,2 ,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 31)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 29 ble gjentatt, bortsett fra at 4-[2-(2-amino-5-metylbenzoylamino)etyl]-l-[2-bis(2-hydroksyetyl )amino-6 ,7-dimetoksy-4-kinazolinyl]-piperidin (Forbindelse j) oppnådd i referanseeksempel 14-ble anvendt i stedet for Forbindelse i, for å gi Forbindelse 31 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 7,91 (s, IH) , 7,40 (d, IH, J=8,6Hz),
6,99-6,95 (m, 3H), 4,16-4,11 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,94-3,84 (m, 8), 3,09-3,00 (br.-t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,02-1,97 (br.-d, 2E), 1,80-1,49 (m, 5E).
Smeltepunkt (metanol-vann): 167-169°C.
Eksempel 32
3-[1-(6 , 7-die tok sy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 32)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6, 7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl]-l ,2,3, 4-tetrahydro-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse p) oppnådd i referanseeksempel 15 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 32 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 9,67 (br.-s, IH, NH) , 8,13 (dd, IH,
J=6,9, 1,8Hz), 7,59 (ddd, IH, J=6,9, 6,9, 1,8Hz), 7,23 (ddd, IH, J=6,9, 6,9, 1,8Hz), 7,11 (s, IH), 7,00 (dd, IH, J=7,9, 1,8Hz), 6,95 (br.-s, IH), 5,30-5,15 (m, IH), 4,32-4,27 (br.-d, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,11 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,83-3,77 (m, 8H), 3,19-2,98 (m, 4H) , 1,84-1,80 (br.-d, 2H),
1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,46 (t, 3H, J-7,OHz).
IR (KBr tab.)(cm"<1>): 1705, 1656, 1560, 1441, 1234, 764. Smeltepunkt (eter): 193-194°C.
Eksempel 33
3 - [ 1- ( 6 , 7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 33)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piper idinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse q) oppnådd i referanseeksempel 16 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 33 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,30 (dd, IH, J-7,9, 1,0Hz), 7,68 (ddd,
IH, J-7,9, 7,9, 1,0Hz), 7,26 (ddd, IH, J-7,9, 7,9, 1,0Hz), 7,19 (dd, IH, J=7,9, 1,0Hz), 7,11 (s, IH), 6,92 (br.-s, IH), 5,30-5,15 (m, IH), 4,30-4,25 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,84-3,81 (m, 8H) , 3,60 (s, 3H) , 3,15-2,96 (m, 4H), 1,82-1,79 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1702, 1658, 1562, 1510, 1238. Smeltepunkt (eter): 238-241"C.
Eksempel 34
3 - [ 1- ( 6 , 7-die tok sy-2-morf olino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 34)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] -1,2 ,3,4-tetrahydro-6-metyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse r) oppnådd i referanseeksempel 176 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 34 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 9,05 (br.-s, IH, NH) , 7,92 (d, IH,
J=2,0Hz), 7,40 (dd, IH, J=8,0, 2,OHz), 7,10 (s, IH), 6,92 (br.-s, IH) , 6,90 (d, IH, J=8, OHz), 5,25-5,15 (m, IH) , 4,30-4,15 (m, 4H), 4,10 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,83-3,80 (m, 8H) , 3,13-2,99 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,83-1,80 (br.-d, 2H), 1,52 (t,-3H,
J=7,0Hz), 1,47 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1710, 1659, 1560, 1433.
Smeltepunkt (eter): 229-232°C.
Eksempel 35
3 - [ 1- ( 6 , 7-dietoksy-2-morf olino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl ] -1 -ety1-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 35)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6, 7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl]-l ,2,3 ,4-tetrahydro-6-metyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse s) oppnådd i referanseeksempel 18 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 35 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDC13) S: 8,02 (d, IH, J=2, OHz) , 7,48 (dd, IH,
J=8,3, 2,OHz), 7,10 (s, IH), 7,09 (d, IH, J=8,3Hz), 6,92 (br.-s, IH) , 5,30-5,10 (m, IH), 4,40-4,20 (m, 4H), 4,16 (q, 2H, J=7,OHz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,95-3,81 (m, 8H), 3,20-2,96 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,82-1,79 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,49
(t, 3H, J=7,0Hz), 1,35 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1707, 1653, 1542, 1457.
Smeltepunkt (eter): 227-230°C.
Eksempel 36
3 - [ 1- ( 6 , 7-di et ok sy-2-morf olino-4-kinazolinyl) -4-piperi-dinyl]-!, 2, 3 , 4 - te t r ahy dr 0-6-me tyl-2 ,4-diokso-l-propylkinazolin (Forbindelse 36)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl ) - 4-piper idinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-6-metyl-2 ,4-diokso-l-propylkinazolin (Forbindelse t) oppnådd i referanseeksempel 19 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 36 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, IH, J=2,0Hz), 7,46 (dd, IH,
J=8,3, 2,0Hz), 7,10 (s, IH), 7,06 (d, IH, J=8,3Hz), 6,92 (br.-s, IH), 5,25-5,10 (m, IH), 4,22-4,19
(br.-d, 2H), 4,17 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,08-4,02 (br.-t, 2H) , 3,90-3,81 (m, 8H), 3,07-2,99 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H), 1,81-1,78 (br-d, 2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Ez), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz),
1,04 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_1): 1701, 1658, 1573, 1509, 1460, 1238. Smeltepunkt (eter): 162-163°C.
Eksempel 37
3 - [ 1- ( 6 , 7-dietoksy-2-morf olino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 37)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl ) - 4 - piperidinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-5-metyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse u) oppnådd i referanseeksempel 20 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 37 som hvite krystaller.
<i>H-NMR (CDC13) S: 9,43 (br.-s, IH, NH), 7,40 (dd, IH,
J=7,9, 7,9Hz), 7,11 (s, IH), 6,99 (d, 1E, J=7,9Hz), 6,95 (br.-s, IH), 6,82 (d, 1E, J=7,9Ez), 5,25-5,10 (m, IH), 4,27-4,15 (br.-d, 2E), 4,21 (q, 2E, J=7,0Ez), 4,11 (q, 2E, J=7,0Ez), 3,83-3,71 (m, 8E), 3,18-2,97 (m, 4E), 2,79 (s, 3E), 1,83-1,79 (br.-d,
2E), 1,52 (t, 3E, J=7,0Ez), 1,47 (t, 3E, J=7,0Ez).
IR (KBr tab. )(cm-1): 1710, 1653, 1469, 1433, 1233. Smeltepunkt (eter): 261-263°C.
Eksempel 38
3-[1-(6 , 7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l,5-dimetyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 38)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-l, 5-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse v) oppnådd i referanseeksempel 21 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 38 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 7,51 (dd, IH, J=7,6, 7 , 6Hz) , 7,11 (s,
IH), 7,05 (d, 2H, J=7,6Hz), 6,93 (br.-s, IH) , 5,25-5,10 (m, IH) , 4,28-4,24 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,13 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,84-3,80 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,14-2,98 (m, 4H) , 2,82 (s, 3H), 1,81-1,78 (br.-d, 2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz),
1,49 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.Hem-1): 1699, 1655, 1560, 1236.
Smeltepunkt (eter): 170-172°C.
Eksempel 39
3 - [ 1- ( 6 , 7-dietoksy-2-morf olino-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 39)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl ) - 4-piperidinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-8-metyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse v) oppnådd i referanseeksempel 22 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 39 som hvite krystaller.
<i>H-NMR (CDCI3) S: 9,12 (br.-s, IH, NH), 8,00 (d, IH,
J=7,6Hz), 7,40 (dd, IH, J=7,6Hz), 7,13 (dd, IH, J=7,6, 7,6Hz), 7,10 (s, IH), 6,95 (br.s, IH) , 5,30-5,15 (m, IH), 4,32-4,28 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,10 (q, 2H, J=7,OHz), 3,83-3,78 (m, 8H), 3,18-2,99 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 1,84-1,80 (br.-d, 2H), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,46 (t, 3H,
J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1720, 1659, 1649, 1510, 1235, 756. Smeltepunkt (eter): 222-226°C.
Eksempel 4 0
3-[l-(6,7-dietoksy-2-morfolino-4-klnazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 40)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl ) - 4 -piper idinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-l ,8-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse x) oppnådd i referanseeksempel 23 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 40 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,06 (d, IH, J=7,0Hz), 7,45 (d, IH,
J=7,0Hz), 7,18 (dd, IH, J=7,0, 7, OHz), 7,10 (s, IH), 6,93 (br.-s, IH) , 5,20-5,00 (m, IH) , 4,30-4,20 (br-d, 2H) , 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,85-3,80 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 3,09-2,97 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,83-1,80 (br.-d,
2H), 1,51 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,OHz).
IR (KBr tab.Mcnr1 ): 1722, 1675, 1580, 1466, 1257. Smeltepunkt (etylacetat-eter): 141-143°C.
Eksempel 41
6-klor-3-[l-(6 ,7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 41)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 6-klor-3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazol inyl )-4-piperidinyl]-l,2,3 , 4-tetrahydro-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse y) oppnådd i referanseeksempel 24 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 41 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDCI3) 5: 10,00 (br.-s, IH, NH), 8,09 (d, IH,
J = 2,0Hz), 7,55 (dd, IH, J=8,5, 2, OHz) , 7,10 (s,
IH), 6,97 (s, IH), 6,94 (d, IH, J=8, 5Hz) , 5 ,"30-5,15 (m, IH), 4,32-4,27 (br.-d, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,82-3,78 (m, 8H), 3,19-2,99 (m, 4H), 1,81-1,77 (br.-d, 2H), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,48
(t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.Hem-<1>): 1715, 1658, 1562, 1471, 1342, 1235. Smeltepunkt (eter): 126-129°C.
Eksempel 42
6-klor-3-[l-(6 , 7-dietoksy-2-morf olino-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 42)
Den samme fremgangsmåten som 1 eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 6-klor-3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piper idinyl]-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse z) oppnådd i referanseeksempel 25 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 42 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 8,18 (d, IH, J=2,6Hz), 7,62 (dd, IH,
J=8,9, 2,6Hz), 7,14 (d, IH, J=8,9Hz), 7,09 (s, IH), 6,93 (br.-s, IH) , 5,30-5,10 (m, IH) , 4,30-4,20 (br.-d, 2H), 4,19 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,84-3,80 (m, 8H) , 3,58 (s, 3H) , 3,10-2,93 (m, 4H), 1,81-1,77 (br.-d, 2H), 1,52 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,OHz ).
IR (KBr, tab.Hem-<1>): 1705, 1699, 1667, 1543, 1422, 1231. Smeltepunkt (eter): 213-215°C.
Eksempel 43
6-brom-3-[l-(6 , 7-dietoksy-2-morf ol ino-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 43)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 6-brom-3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl]-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2",4-dioksokinazolin (Forbindelse aa) oppnådd i referanseeksempel 26 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 43 som hvite krystaller.
<3->H-NMR (CDC13) S: 8,33 (d, IH, J=2,3Hz), 7,75 (dd, IH,
J=8,9, 2,3Hz), 7,09 (s, IH), 7,07 (d, IH, J=8,9Hz), 6,93 (br.-s, IH), 5,30-5,15 (m, IH), 4,30-4,20 (br.-d, 2H), 4,19 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,90-3,80 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 4H), 1,81-1,77 (br.-d, 2H), 1,52 (t,
3H, J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.Hem-<1>): 1726, 1682, 1462, 1256.
Smeltepunkt (eter-heksan): 206-207°C.
Eksempel 44
3-[l-(6,7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1, 2, 3,4-tetrahydro-6-nitro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 44)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl ) - 4 -piper idinyl] -1,2,3 ,4-tetrahydro-6-ni tro-2 ,4-dioksokinazolin (Forbindelse bb) oppnådd i referanseeksempel 27 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 44 som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 9,01 (d, IH, J=2,0Hz), 8,48 (dd, IH,
J=8,5, 2,0Hz), 7,09 (s, IH), 7,03 (d, IH, J=8,5Hz), 7,00 (s, IH), 5,30-5,15 (m, IH), 4,34-4,30 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,81-3,77 (m, 8H) , 3,23-3,14 (br.-t, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 1,81-1,78 (br.-d, 2H), 1,52 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,48 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.)(cm_<1>): 1719, 1659, 1648, 1561, 1337, 1233. Smeltepunkt (eter): 154-156°C.
Eksempel 45 3- [l-(6,7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-6-nitro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse 45)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-6-nitro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse cc) oppnådd i referanseeksempel 28 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 45 som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 9,09 (d, IH, J=2,6Hz), 8,51 (dd, IH,
J=9,2, 2,6Hz), 7,31 (d, IH, J=9,2Hz), 7,09 (s, IH), 6,94 (br.-s, IH), 5,30-5,15 (m, IH) , 4,30-4,15 (br.-d, 2H), 4,18 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,90-3,80 (m, 8H) , 3,67 (s, 3H) , 3,10-2,96 (m, 4H), 1,83-1,79 (br.-d, 2E), 1,52 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.)(cm-<1>): 1720, 1672, 1331, 1234.
Smeltepunkt (eter): 158-160°C.
Eksempel 46
6-acetyl-3-[l-(6,7-dietoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse 46)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 10, trinn 1 ble gjentatt, bortsett fra at 6-acetyl-3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4- kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse dd) oppnådd i referanseeksempel 29 ble anvendt i stedet for Forbindelse b, for å gi Forbindelse 46 som hvite krystaller.
^H-NMR (CDCI3) S: 8,77 (d, IH, J=2,0Hz), 8,31 (dd, IH,
J=8,9, 2,0Hz), 7,27 (d, IH, J=8,9Hz), 7,10 (s, IH), 6,93 (br.-s, IH), 5,30-5,10 (m, IH) , 4,30-4,20
(br.-d, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,13 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,84-3,82 (m, 8H), 3,64 (s, 3H), 3,12-2,98 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,83-1,79 (br.-d, 2H),
1,52 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,OHz).
IR (KBr, tab.HcnT<1>): 1707, 1685, 1649, 1510.
Smeltepunkt (eter): 153-154°C.
Referanseeksempel 1
3-[l-(2-klor-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse a)
Trinn 1:
I 50 ml 48% hydrobromsyre ble det oppløst 5,0 g (14,5 mmol) 3-( 1-etoksykarbony 1-4-pipe r idinyl )-l ,2,3 ,4-tetrahydro-l ,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse g) oppnådd i referanseeksempel 7, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter fordampning av oppløsnings-midlet ble etanol tilsatt til resten. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering for å gi 5,04 g (utbytte: 99%) av 1,2,3, 4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-diokso-3-(4-piperidinyl)-kinazolin-hydrobromid som hvite krystaller.
<i>H-NMR (DMS0-d6) S: 7,85 (d, IH, J=2,0Hz), 7,60 (dd, IH,
J=2,0Hz), 7,35 (d, IH, J=8,6Hz), 5,16-5,07 (m, IH), 3,49 (s, 3H), 3,41-3,36 (br.-d, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,86-2,73 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , l,81-i;77
(br.-d, 2H).
IR (KBr tab.) (cm-1 ): 1696, 1627, 1512.
Smeltepunkt (etanol): >300°C.
Trinn 2:
I 40 ml metanol ble det suspendert 2,0 g (5,65 mmol) av hydrobromidet oppnådd i trinn 1 og 1,47 g (5,65 mmol) av 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin, og 2,0 ml (14,1 mmol) trietylamin ble tilsatt til suspensjonen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet og vann ble tilsatt til resten. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med vann og metanol for å gi 2,27 g (utbytte: 81%) av Forbindelse a som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (d, IH, J = l,0Hz), 7,49 (dd, IH,
J=8,5, 1,0Hz), 7,26 (s, IH), 7,14 (s, IH), 7,10 (d, IH, J=8,5Hz), 5,38-5,26 (m, IH), 4,50-4,45 (br.-d, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,29-3,20 (br.-t, 2H), 3,11-2,96 (m, 2H),
2,42 (s, 3H), 1,90-1,85 (br.-d, 2H).
IR (KBr tab.Hem-1): 1706, 1655, 1512, 1480, 1218. Smeltepunkt (eter): 234-236°C.
Referanseeksempel 2
3- [ l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse b)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,4-diklor-6,7-dietoksykinazolin ble anvendt i stedet for 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin, for å gi Forbindelse b som blekt gule krystaller.
<i>H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (d, IH, J=l,3Hz), 7,49 (dd, IH,
J=8,6, 1,3Hz), 7,16 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,09 (d, IH, J=8,6Hz), 5,31-5,25 (m, IH), 4,46-4;39 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,17 (q,~2H, J=7,0Hz), 3,58 (s, 3H), 3,25-3,16 (br.-t, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,88-1,83 (br.-d,
2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1694, 1657, 1511, 1336, 1033. Smeltepunkt (metanol-vann ): 209-210°C.
Referanseeksempel 3 3-[l-(2-klor-6,7-metylendioksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse c)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,4-diklor-6,7-metylendioksy-kinazolin ble anvendt i stedet for 2,4-diklor-6,7-dimetoksy-kinazolin, for å gi Forbindelse c som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDC13) 5: 8,01 (d, IH, J=l,5Hz), 7,49 (dd, IH,
J=8,6, 1,5Hz), 7,18 (s, IH) , 7,15 (s, IH) , 7,09 (d, IH, J=8,6Hz), 6,12 (s, 2H), 5,34-5,24 (m, IH), 4,37-4,32 (br.-d, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,22-2,96 (m,
4H), 2,42 (s, 3H), 1,86-1,82 (br.-d, 2H).
IR (KBr tab.Kem-1): 1703, 1649, 1620, 1509, 1464. Smeltepunkt (etylacetat-eter): 278-280°C.
Referanseeksempel 4
3- [l-( 2-klor-6 ,7-dipropoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidinyl] - 1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse d)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,4-diklor-6,7-dipropoksykinazolin ble anvendt i stedet for 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin, for å gi Forbindelse d som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, IH, J=2, OHz), 7,49 (dd, IH,
J=8,6, 2,0Hz), 7,16 (s, IH), 7,14 (s, IH), 7,09 (d, IH, J=8,6Hz), 5,35-5,10 (m, IH) , 4,46-4,40 (br.-d, 2H), 4,09 (t, 2H, J=6, 5Hz), 4,05 (t, 2H, J=6,5Hz), 3,58 (s, 3H), 3,25-3,16 (br.-t, 2H) , 3,08-2,99 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 6H),
1,09 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,08 (t, 3H, J=6,5Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1700, 1665, 1655, 1510.
Smeltepunkt (eter): 171-173°C.
Referanseeksempel 5
3-[l-(2-klor-6,7-diisopropoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse e)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,4-diklor-6,7-diisopropoksy-klnazolln ble anvendt i stedet for 2 ,4-diklor-6,7-dimetoksy-kinazolin, for å gl Forbindelse e som hvite krystaller.
<1>H-NMR (CDC13) S: 8,01 (d, IH, J=l,5Ez), 7,49 (dd, IH,
J=8,6, 1,5Hz), 7,26 (s, IH) , 7,18 (s, 1E) , 7,09 (d, IH, J=8,5Ez), 5,32-5,24 (m, 1E) , 4,69 (sept, 1E, J=6,0Ez), 4,55 (sept, 1E, J=6,0Ez), 4,52-4,50 (br.-d, 2E), 3,58 (s, 3E), 3,26-3,18 (br.-t, 2E), 3,09-2,94 (m, 2E), 2,42 (s, 3E) , 1,87-1,83 (br.-d,
2E), 1,44 (d, 3E, J=6,OHz), 1,38 (d, 3E, J=6,0Ez).
IR (KBr tab.)(cm-<1>): 1699, 1657, 1479, 1460, 1246. Smeltepunkt (eter): 130-132°C.
Referanseeksempel 6
3-[1- ( 7-benzyloksy-2-klor-6-metoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse f)
Den samme fremgangsmåten som i ref eranseeksempel 1 -b"le gjentatt, bortsett fra at 7-benzyloksy-2,4-diklor-6-metoksy-kinazolin ble anvendt i stedet for 2,4-diklor-6,7-dimetoksy-kinazolin, for å gi Forbindelse f som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (d, IH, J=l,5Ez), 7,51-7,32 (m, 6E),
7,21 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,09 (d, IH, J=8,3Hz), 5,40-5,20 (m, 1E), 5,27 (s, 2E), 4,45-4,41 (br.-d, 2E), 3,98 (s, 3E), 3,58 (s, 3E), 3,26-3,17 (br.-t, 2E), 3,10-3,00 (m, 2E), 2,42 (s, 3E), 1,88-1,85 (br.-d, 2E).
IR (KBr tab.Hem-1): 1701, 1645, 1503, 1429.
Smeltepunkt (etylacetat-eter): 146-150°C.
Referanseeksempel 7
3-( l-etoksykarbonyl-4-piperidinyl )-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimety1-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse g)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 30 ble gjentatt ved anvendelse av 1,0 g (3,02 mmol) 3-(l-etoksy-karbonyl-4-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 34. 1907-1916 (1986) for å gi 745,6 mg (utbytte: 72%) av Forbindelse g som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDC13) S: 7,99 (d, IH, J=2,0Hz), 7,45 (dd, IH,
J=8,6, 2,0Hz), 7,07 (d, IH, J=8,6Hz), 5,17-5,06 (m, IH), 4,40-4,20 (m, 2H), 4,14 (q, 2H, J=7,3Hz), 3,55 (s, 3H), 2,96-2,82 (br.-t, 2H), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,66-1,61 (br.-d, 2H), 1,27 (t,
3H, J=7,3Hz).
IR (KBr tab.)(cm-<1>): 1702, 1680, 1658, 1240.
Smeltepunkt (eter): 156-157°C.
Referanseeksempel 8
3- (1-etoksykarbonyl-4-piperidinyl )metyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimety1-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse k)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 7 ble gjentatt, bortsett fra at 2,74 g (7,94 mmol) 3-(l-etoksy-karbonyl)-4-piperidinyl)metyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2 ,4-dioksokinazolin ble anvendt i stedet for 3-(1-etoksykarbonyl-4- piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin, for å gi 2,40 g (utbytte: 84%) av Forbindelse k som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDCI3) S: 8,01 (s, IH), 7,50 (d, IH, J=8,6Hz),
7,11 (d, IH, J=8,6Hz), 4,28-4,07 (m, 4H), 4,02 (d,
2H, J=7,3Hz), 3,59 (s, 3H), 2,74-2,65 (br.-t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,10-1,96 (m, IH), 1,66-1,62 (br.-d, 2H), 1,39-1,16 (m, 5H).
Referanseeksempel 9
3-[l-(2-klor-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-mety1-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse h)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at Forbindelse k oppnådd i referanseeksempel 8 ble anvendt i stedet for Forbindelse g, for å gi Forbindelse h som hvite krystaller (totalt utbytte: 64%).
1-H-NMR (CDC13) S: 8,03 (s, IH) , 7,51 (d, IH, J=8,6Hz),
7,16 (s, IH), 7,13 (d, IH, J=8,6Hz), 7,05 (s, IH), 4,29-4,24 (br.-d, 2H), 4,12 (d, 2H, J=6,9Hz), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,12-3,04 (br.-t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,38-2,24 (m, IH),
1,89-1,85 (br.-d, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H).
Smeltepunkt (metanol-vann): 270-271"C.
Referanseeksempel 10
l-(2-klor-6 , 7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-4-[2-(5-metyl-2-nitrobenzoylamino)etyl]piperidin (Forbindelse m)
Til 2,5 g (11,8 mmol) 5-metyl-2-nitrobenzosyre ble -det tilsatt 10 ml tionylklorid, etterfulgt av oppvarming til 100°C i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og 50 ml diklormetan ble tilsatt til resten for å fremstille Oppløsning A. I dikloretan ble det oppløst 2,5 g 4-(2-aminoetyl)-l-(2-klor-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-piperidin oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 38, 3014-3019 (1990) og den litteraturen som der er sitert. Til blandingen ble det tilsatt 9,7 ml trietylamin, og etter omrøring ved romtemperatur ble Oppløsning A tilsatt dråpevis til blandingen. Den resulterende blandingen ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 30 minutter og "ble deretter dråpevis tilsatt til vann, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Det organiske laget ble vasket og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble vasket med en oppløsningsmiddelblanding av etanol og eter for å gi 5,0 g (utbytte: 83%) av Forbindelse m som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 7,99 (d, IH, J=8,2Hz), 7,35 (d, IH,
J=8,2Hz), 7,30 (s, IH), 7,16 (s, IH) , 7,06 (s, IH), 5,82 (br.-s, IH, NH), 4,34-4,29 (br.-d, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,99-1,94 (br.-d, 2H), 1,79-1,47 (m, 5H).
Referanseeksempel 11
1-(6,7-dimetoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)-4-[2-(5-metyl-2-nitrobenzoylamino)etyl]piperidin (Forbindelse n)
Den samme fremgangsmåten som i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at 2,5 g (4,87 mmol) av Forbindelse m oppnådd i referanseeksempel 10 ble anvendt, og N-metylpyrrolidinon ble anvendt som oppløsningsmiddel i stedet for dimetylformamid, for å gi 2,29 g (utbytte: 83%) av Forbindelse n som hvite krystaller.
<i>H-NMR (CDCI3) S: 8,00 (d, IH, J=8,2Hz), 7,35 (d,-lH,
J=8,2Hz), 7,30 (s, IH), 6,99 (s, IH), 6,93 (br.-s, IH), 5,74 (br.-s, IH, NH) , 4,17-4,12 (br.-d, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 3,81 (br.-s, 8H) , 3,61-3,48 (m, 2H), 3,07-2,99 (br.-t, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,94-1,89 (br.-d, 2H), 1,70-1,32 (m, 5H).
Referanseeksempel 12
l-[2-bis(2-hydroksyetyl)amino-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl]-4-[2-(5-metyl-2-nitrobenzoylamino)etyl]piperidin (Forbindelse o)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 11 ble gjentatt, bortsett fra at 4,0 g (7,80 mmol) av Forbindelse m ble anvendt, og dietanolamin ble anvendt i stedet for morfolin, for å gi 3,24 g (utbytte: 71%) av Forbindelse o som hvite krystaller.
<1->H-NMR (CDC13) 5: 7,99 (d, IH, J=8,6Hz), 7,35 (d, IH,
J=8,6Ez), 7,30 (s, IH), 7,02 (br.-s, IH), 6,95 (s, IH), 5,86 (br.-s, IH, NH), 4,21-4,16 (br.-d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 8H), 3,60-3,52 (m, 2H) , 3,13-3,04 (br.-t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,98-1,93 (br.-d, 2H), 1,85-1,45 (m, 5H).
Referanseeksempel 13
4 - [2-( 2-amino-5-metylbenzoylamino )etyl] -l-(6,7-dimetoksy-2-morfolino-4-kinazolinyl)piperidin (Forbindelse i)
I 60 ml etanol ble det suspendert 2,06 g (3,65 mmol) av Forbindelse n oppnådd i referanseeksempel 11 og 500 mg 10% palladium/karbon ble tilsatt til suspensjonen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 timer i en atmosfære av hydrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved anvendelse" av filterhjelpemiddel, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi 1,60 g (utbytte: 82%) av Forbindelse i som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 7,10 (s, IH) , 7,03 (d, IH, J=8,2Hz),
6.98 (s, 2H), 6,62 (d, IH, J=8,2Hz), 6,10 (br.-s, IH), 4,18-4,14 (br.-d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,84-3,79 (m, 8H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,07-2,98 (br.-t, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,93-1,89 (br.-d, 2H), 1,80-1,47 (m, 5H).
Referanseeksempel 14
4-[2-( 2-amino-5-metylbenzoylamino)etyl]-l-[2-bis(2-hydroksyetyl )amino-6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl]piperidin (Forbindelse j)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 13 ble gjentatt, bortsett fra at 2,87 g (4,93 mmol) av Forbindelse o oppnådd i referanseeksempel 12 ble anvendt, for å gi 2,12 g (utbytte: 78%) av Forbindelse j som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDC13) S: 7,10 (s, IH) , 7,04 (d, IH, J=8,2Hz),
6,94 (s, 2H), 6,62 (d, IH, J=8,2Hz), 6,10 (br.-s, IH), 4,15-4,10 (br.-d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,90-3,83 (m, 8H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,07-2,98 (br.-t, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,96-1,91 (br.-d, 2H), 1,79-1,46 (m, 5H).
Referanseeksempel 15
3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse p)
Den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel 2 ble gjentatt, ved anvendelse av 3-(l-etoksykarbonyl-4-piperi-dinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolin oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 34. 1907-1916
(1986) for å gi Forbindelse p som hvite krystaller.
1-H-NMR (CDCI3) S: 9,78 (br.-s, IH, NH) , 8,12 (dd, IH,
J=6,9, 1,8Hz), 7,63 (ddd, IH, J=6,9, 6,9, 1,8Hz), 7,24 (ddd, IH, J=6,9, 6,9, 1,8Hz), 7,19 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,03 (dd, IH, J=6,9, 1,8Hz), 5,33-5,24 (m, IH), 4,49-4,44 (br.-d, 2H), 4,23 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,16 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,31-3,22 (br.-t, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H) , 1,89-1,86 (br.-d, 2H),
1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,50 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm"<1>): 1708, 1659, 1560, 776.
Smeltepunkt (etylacetat-eter): 248-250°C.
Forbindelser q-dd (referanseeksempler 16-29) som anvendes i eksemplene 33-46 oppnås som hvite krystaller i henhold til samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 1, ved anvendelse av de tilsvarende forbindelsene oppnådd ved fremgangsmåtene beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 34. 1907-1916 (1986) eller W0 94/19342 i stedet for 3-(l-etoksykarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2,4-dioksokinazolin, så vel som anvendelse av 2,4-diklor-6,7-dietoksykinazolin i stedet for 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin.
Referanseeksempel 16
3 - [1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse q)
1-H-NMR (CDC13) S: 8,23 (dd, IH, J=7,9, 1,3Hz), 7,69 (ddd,
IH, J=7,9, 7,9, 1,3Hz), 7,26 (ddd, IH, J=7,9, 7,9, 1,3Hz), 7,20 (dd, IH, J=7,9, 1,3Hz), 7,17 (s, IH), 7,15 (s, IH), 5,34-5,25 (m, IH), 4,45-4,40 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,OHz), 4,17 (q, 2H, J=7,OHz), 3,60 (s, 3H), 3,25-3,16 (br.-t, 2H) , 3,10-3,00 (m, 2H), 1,89-1,84 (br.-d, 2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1702, 1680, 1658, 1240. Smeltepunkt (eter): 156-157°C.
Referanseeksempel 17
3 - [ 1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse r)
<i>H-NMR (CDCI3) å: 9,39 (br.-s, IH, NH), 7,92 (d, IH,
J=2,0Hz), 7,42 (dd, IH, J=8,0 , 2 , OHz ), 7,17 (s, IH), 7,15 (s, IH), 6,93 (d, IH, J=8,0Hz), 5,26-5,10 (m, IH), 4,47-4,42 (br.-d, 2H), 4,22 (q,~2H, J=7,0Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,OHz), 3,29-3,20 (br.-t, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) , 1,89-1,85 (br.-d, 2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,51 (t, 3H,
J=7,0Hz).
IR (KBr tab.Kem-1): 170,5, 1655, 1560, 1458.
Smeltepunkt (etylacetat-eter): 187-190°C.
Referanseeksempel 18
3- [ 1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse s)
1-H-NMR (CDC13) S: 8,02 (d, IH, J=2,0Hz), 7,47 (dd, IH,
J=8,6, 2,0Hz), 7,15 (s, 2H), 7,10 (d, IH, J=8,6Hz), 5.32- 5,24 (m, IH), 4,44-4,40 (br.-d, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,16 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,25-3,15 (br.-t, 2H) , 3,10-2,97 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,88-1,83 (br.-d, 2H), 1,53 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,35 (t, 3H,
J=7,0Hz).
IR (KBr tab.Hem-1): 1702, 1655, 1526, 1459.
Smeltepunkt (metanol-vann): 202-203°C.
Referanseeksempel 19
3- [ 1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-6-metyl-2 ,4-diokso-l-propylkinazolin
(Forbindelse t)
3-H-NMR (CDCI3) S: 8,02 (d, IH, J=2,0Hz), 7,47 (dd, IH,
J=8,3, 2,0Hz), 7,15 (s, 2H), 7,07 (d, IH, J=8,3Hz), 5.33- 5,24 (m, IH), 4,45-4,40 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,08-4,02 (br.-t, 2H), 3,25-3,16 (br.-t, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,88-1,83 (br.-d, 2H) , 1,81-1,72 (m, 2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,04 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab. )(cm":L): 1699, 1655, 1511, 1507, 1249. Smeltepunkt (eter): 227-230°C.
Referanseeksempel 20
3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse u)
1-H-NMR (CDC13) S: 9,22 (br.-s, IH, NH), 7,44 (dd, IH,
J=7,5, 7,5Hz), 7,18 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,00 (d, IH, J=7,5Hz), 6,85 (d, IH, J=7, 5Hz), 5,28-5,18 (m, IH), 4,48-4,43 (br.-d, 2H), 4,24 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,0Hz), 3,28-3,18 (br.-t, 2H), 3,10-2,94 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 1,88-1,84 (br.-d, 2H), 1,54 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H,
J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm"<1>): 1717, 1654, 1252, 794.
Smeltepunkt (metanol-vann): 259-261°C.
Referanseeksempel 21
3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse v)
<i>H-NMR (CDCI3) S: 7,51 (dd, IH, J=7,6, 7,6Hz), 7,16 (s,
2H), 7,07 (d, 2H, J=7,6Hz), 5,31-5,22 (m, IH), 4,46-4,41 (br.-d, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,0Hz), 4il7 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,58 (s, 3H) , 3,25-3,16 (br.-t, 2H), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,82 (s, 3H) , 1,88-1,83 (br.-d, 2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H,
J=7,0Hz).
IR (KBr tab.Hem-<1>): 1704, 1698, 1659, 1649, 1573, 1475, 755. Smeltepunkt (metanol-vann): 199-201°C.
Referanseeksempel 22
3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse w)
<1->H-NMR (CDC13) S: 8,63 (br.-s, IH, NH), 8,01 (d, IH,
J=8,0Hz), 7,43 (d, IH, J=8,OHz) , 7,19 (s, IH), 7,14 (dd, 2H, J=8,0, 8, OHz), 7,14 (s, IH) , 5,30-5,20 (m, IH), 4,48-4,43 (br.-d, 2H), 4,23 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,16 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,25-3,21 (br.-t, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,89-1,85 (br.-d, 2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,51 (t, 3H,
J=7,0Hz).
IR (KBr tab.Kem-1): 1707, 1656, 1650, 755.
Smeltepunkt (metanol-vann): 246-248°C.
Referanseeksempel 23
3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-dimetyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse x)
<i>H-NMR (CDCI3) S: 8,06 (d, IH, J-7,OHz), 7,46 (d, IH,
J=7,0Hz), 7,17 (dd, IH, J=7,0, 7, OHz) , 7,15 (s, IH), 7,14 (s, IH), 5,20-5,05 (m, IH), 4,43-4,39 (br-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,18 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,24-2,99 (m, 4H) , 2,61 (s, 3H), 1,89-1,85 (br.-d, 2H), 1,53 (t,-3H,
J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J-7,OHz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1726, 1674, 1514, 1269.
Smeltepunkt (metanol-vann): 206-207°C.
Referanseeksempel 24
6-klor-3-[l-( 2-klor-6 ,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperidi-nyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse y)
<i>H-NMR (CDCI3) S: 9,50 (br.-s, IH, NH) , 7,29 (d, IH,
J = 2,0Hz), 7,43 (dd, IH, J=8,5 , 2 , OHz ) , 7,19 (s,
IH), 7,15 (s, IH), 6,94 (d, IH, J=8,0Hz), 5 ,"31-5,23 (m, IH), 4,48-4,43 (br.-d, 2H), 4,23 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,16 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,29-3,20 (br.-t, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 1,89-1,85 (br.-d, 2H),
1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,50 (t, 3H, J=7,OHz).
IR (KBr tab.Mcnr1 ): 1709, 1667, 1431, 1247.
Smeltepunkt (eter): 236-239°C.
Referanseeksempel 25
6-klor-3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperi-dlnyl]-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse z)
<i>H-NMR (CDC13) S: 8,18 (d, IH, J=2,5Hz), 7,62 (dd, IH,
J=8,9, 2,5Hz), 7,16 (s, IH), 7,14 (s, IH), 7,14 (d, IH, J=8,9Hz), 5,40-5,20 (m, IH), 4,44-4,39 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,58 (s, 3H), 3,25-3,16 (br.-t, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 1,87-1,83 (br.-d, 2H), 1,53 (t,
3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr tab.)(cm_<1>): 1705, 1659, 1573, 1511, 1493, 754. Smeltepunkt (metanol-vann): 227-228°C.
Referanseeksempel 26
6-brom-3-[l-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperi-dinyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse aa)
1-H-NMR (CDCI3) 5: 8,33 (d, IH, J=2,6Hz), 7,76 (dd, IH,
J=8,9, 2,6Hz), 7,18 (s, IH) , 7,14 (s, IH) , 7,08 (d, IH, J=8,9Hz), 5,30-5,20 (m, IH) , 4,45-4,40 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,58 (s, 3H), 3,25-3,16 (br.-t, 2H), 3,06-2,93 (m, 2H), 1,86-1,82 (br.-d, 2H), 1,53 (t,
3H, J=7,0Hz), 1,52 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.Mcnr1 ): 1727, 1683, 1594, 1514, 1270. Smeltepunkt (metanol-vann): 247-248°C.
Referanseeksempel 27
3 - [1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-2,4-dioksokinazolin (Forbindelse bb)
<i>H-NMR (CDC13) 5: 11,86 (br.-s, IH, NH) , 8,92 (d, IH,
J=2,0Hz), 8,36 (dd, IH, J=8,5, 2,OHz), 7,31 (d, IH, J=8,5Hz), 7,19 (s, IH), 7,15 (s, IH), 5,30-5,20 (m, IH), 4,51-4,46 (br.-d, 2H), 4,23 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,18 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,30-3,21 (br.-t, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H), 1,90-1,85 (br.-d, 2H),
1,53 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.Mcnr1): 1721, 1691, 1675, 1334.
Smeltepunkt (eter): 177-180°C.
Referanseeksempel 28
3-[1-(2-klor-6,7-dietoksy-4-kinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3 , 4-tetrahy dro-1-metyl-6-n i tr 0-2 ,4-dioksokinazolin
(Forbindelse cc)
<1->H-NMR (CDCI3) S: 9,08 (d, IH, J=2,6Hz), 8,51 (dd, IH,
J=9,0, 2,6Hz), 7,32 (d, IH, J=9,0Hz), 7,17 (s, IH, 7,14 (s, IH), 5,31-5,23 (m, IH), 4,46-4,41 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,OHz), 4,18 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,27-3,18 (br.-t, 2H), 3,06-2,92 (m, 2H), 1,88-1,85 (br.-d, 2H), 1,53 (t, 3H, J=7,0Hz),
1,53 (t, 3H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.Mcnr<1>): 1710, 1665, 1616, 1334, 1230, 1025. Smeltepunkt (metanol-vann): 239-241°C.
Referanseeksempel 29 6-acetyl-3- [ 1- (2-klor-6 ,7-dietoksy-4-kinazolinyl )-4-piperi-dinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin
(Forbindelse dd)
<i>H-NMR (CDC13) S: 8,76 (d, IH, J = 2,0Hz), 8,31 (dd, IH,
J=8,9, 2,OHz), 7,29 (d, IH, J=8,9Hz), 7,17 (s, IH), 7,15 (s, IH), 5,30-5,10 (m, IH), 4,45-4,41 (br.-d, 2H), 4,22 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,18 (q, 2H, J=7,OHz), 3,64 (s, 3H), 3,27-3,18 (br.-t, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,89-1,85 (br.-d, 2H), 1,53 (t,
6H, J=7,0Hz).
IR (KBr, tab.Kem-1): 1708, 1685, 1655, 1615, 1543, 1512, 1235 .
Smeltepunkt (metanol-vann): 204-206°C.
Industriell anvendelighet
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer kinazolinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav som har adenosinopptaks-inhibitorisk aktivitet og er nyttige for beskyttelse av myokardium og for forebyggelse eller behandling av inflammasjon, såsom ben- og fotødem.

Claims (10)

1. Kinazolinderivat, karakterisert ved formel (I): hvor R<1> betyr hydrogen eller laverealkyl, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, nitro, laverealkyl eller laverealkanoyl, R<6>, R?, R<8> og R<9> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksy substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige og er valgt blant hydroksy, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og di(lavere alkyl)amino, eller C7-C13 aralkyloksy, eller hvilke som helst tilstøtende to av disse utgjør sammen metylendioksy, Rl<O> betyr hydrogen, R<11> og R<12> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, lavere alkyl substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige og er valgt blant hydroksy og di(laverealkyl)amino, eller C3-C8 cykloalkyl eller C7-C13 aralkyl, eller R<11> og R12 utgjør sammen med N-atomet, til hvilket de er knyttet, en heterocyklisk gruppe valgt blant pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, tiomorfolino og homopiperidino eller en slik heterocyklisk gruppe substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellig og er valgt blant lavere alkyl, karboksy og lavere alkoksykarbonyl, og n betyr 0, 1 eller 2, og et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^, R?, R<8> og R<9> uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkoksy, eller hvilke som helst tilstøtende to av disse utgjør sammen metylendioksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<11> og R1<2> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, lavere alkyl substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige og er valgt blant hydroksy og di(laverealkyl)amino, eller C7-C13 aralkyl, eller R<11> og R<12> utgjør sammen med N-atomet, til hvilket de er knyttet, en heterocyklisk gruppe valgt blant pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, tiomorfolino og homopiperidino eller en slik heterocyklisk gruppe substituert med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige og er valgt blant laverealkyl, karboksy og laverealkoksykarbonyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved atn betyr 0.
5 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<11> og R12 sammen med N-atomet, til hvilket de er knyttet, utgjør en morfolino-gruppe.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel innbefatter en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-5, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Forbindelse for bruk som terapeutikum, karakterisert ved at den har formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et legemiddel som har adenosinopptaksinhiberende virkning.
9. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for beskyttelse av myokardium og for forebyggelse eller behandling av inflammasjon, slik som ødem I benet eller foten.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av kinazolinderivatene av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved(i) omsetning av en forbindelse av formelen: hvor X<a> representerer klor, brom, lod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, eller toluensulfonyloksy; og R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R6, R7, R8, R<9>, R<10> og n har de samme betydningene som definert i krav 1, med et amin av formelen: hvor R<11> og R<12> har de samme betydninger som definert i krav 1; eller (ii) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<1> er lavere alkyl, omsetning av en forbindelse av formelen: hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10, R11, R*2 og n har de samme betydningene som definert ovenfor, med en forbindelse av formelen: hvor R<la> er lavere alkyl og X<b> representerer klor, brom, lod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy; eller (lii) utsettelse av en forbindelse av formelen: hvor R<1>, R2, R3, R4, R5, R<6>, R7, R8, R9, R<10>, R11 og R12 har de samme betydninger som definert ovenfor, for en konden-sasjon med CICO2C2H5 og deretter en ringslutning ved bruk av KOH; eller (iv) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor minst én av R^, R<7>, R<8> og R<9> er hydroksyl, utsettelse av forbindelse (I) hvor de tilsvarende gruppene til R^, R<7>, R<8 >og R<9> er benzyloksy, for katalytisk reduksjon ved bruk av en katalysator slik som Raney-nikkel, palladium-på-karbon, og platinaoksyd i et passende oppløsningsmiddel, og, eventuelt, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19961601A 1994-08-26 1996-04-22 Kinozolinderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling NO310658B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6202018A JPH09165385A (ja) 1994-08-26 1994-08-26 キナゾリン誘導体
PCT/JP1995/001694 WO1996006841A1 (fr) 1994-08-26 1995-08-25 Derive de quinazoline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961601D0 NO961601D0 (no) 1996-04-22
NO961601L NO961601L (no) 1996-04-22
NO310658B1 true NO310658B1 (no) 2001-08-06

Family

ID=16450565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19961601A NO310658B1 (no) 1994-08-26 1996-04-22 Kinozolinderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5948784A (no)
EP (1) EP0726267B1 (no)
JP (1) JPH09165385A (no)
KR (1) KR960705810A (no)
CN (1) CN1043991C (no)
AT (1) ATE197710T1 (no)
AU (1) AU689304B2 (no)
CA (1) CA2174854C (no)
DE (1) DE69519469T2 (no)
ES (1) ES2153491T3 (no)
FI (1) FI961758A (no)
NO (1) NO310658B1 (no)
NZ (1) NZ291506A (no)
WO (1) WO1996006841A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2744451B1 (fr) * 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
DE69722630T2 (de) * 1996-02-19 2004-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutisches mittel zur behandlung von nierenerkrankungen
WO1998033792A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de la piperidine
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
AU9462098A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Piperidine derivatives
WO1999053924A1 (fr) * 1998-04-17 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent analgesique
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
EP1480980A4 (en) * 2002-02-15 2005-04-20 Cytokinetics Inc SYNTHESIS OF QUINAZOLINONES
BR0309892A2 (pt) * 2002-05-09 2011-04-05 Cytokinetics Inc composto, composição, métodos para modular a atividade da cinesina de ksp, para inibir a ksp, e para o tratamento de uma doença proliferativa celular, e, uso de um composto
JP2005530785A (ja) 2002-05-09 2005-10-13 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
WO2004026226A2 (en) * 2002-05-10 2004-04-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7038048B2 (en) * 2002-05-23 2006-05-02 Cytokinetics, Inc. 3H-pyridopyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods of their use
US7041676B2 (en) * 2002-06-14 2006-05-09 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003256805A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
EP1539180A4 (en) * 2002-08-21 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
JP2006501306A (ja) * 2002-09-30 2006-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
AU2003288994A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
JP2007510652A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ピリミジン−４−オン化合物、組成物、および方法
WO2005046588A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2007513154A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
US7935706B2 (en) * 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2015016195A1 (ja) 2013-07-29 2015-02-05 協和発酵キリン株式会社 Ｗｎｔシグナル阻害剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583225A5 (no) * 1972-09-25 1976-12-31 Sandoz Ag
US5296487A (en) * 1990-01-02 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives and their preparation
US5624926A (en) * 1993-02-18 1997-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0726267A4 (en) 1996-12-11
ATE197710T1 (de) 2000-12-15
KR960705810A (ko) 1996-11-08
US5948784A (en) 1999-09-07
ES2153491T3 (es) 2001-03-01
JPH09165385A (ja) 1997-06-24
DE69519469T2 (de) 2001-07-26
CN1043991C (zh) 1999-07-07
AU689304B2 (en) 1998-03-26
EP0726267B1 (en) 2000-11-22
FI961758A0 (fi) 1996-04-24
FI961758A (fi) 1996-04-24
CA2174854C (en) 2001-11-20
NO961601D0 (no) 1996-04-22
NZ291506A (en) 1997-03-24
NO961601L (no) 1996-04-22
EP0726267A1 (en) 1996-08-14
AU3265595A (en) 1996-03-22
WO1996006841A1 (fr) 1996-03-07
CN1134150A (zh) 1996-10-23
DE69519469D1 (de) 2000-12-28
CA2174854A1 (en) 1996-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310658B1 (no) Kinozolinderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling
US5624926A (en) Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
RU2288222C2 (ru) Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль
EP2285800B1 (en) Quinoline or isoquinoline substituted p2x7 antagonists
AU2019203280A1 (en) Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
EP4107160A1 (en) Macrocyclic compounds and uses thereof
NZ204996A (en) 4-amino-6,7-dimethoxyquinoline derivatives
CN102325754B (zh) 含杂原子的环状化合物
HU198036B (en) Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
WO2016042452A1 (en) Spirocyclic derivatives
US20170260185A1 (en) 2-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-2,7-diazaspiro[4.5]decan-10-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human dopamine-active-transporter (dat) protein for the treatment of e.g. attention deficit disorder (add)
WO1999053924A1 (fr) Agent analgesique
JPH11171774A (ja) 血球増多剤
JPH08151377A (ja) キナゾリン誘導体
KR950010073B1 (ko) 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
EP0919233B1 (en) Therapeutic agent for kidney diseases
JP2810795B2 (ja) キナゾリン誘導体
ES2666134T3 (es) Compuestos para potenciar la función cognitiva
CN111410667A (zh) 新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物及其用途
JPH02193992A (ja) キナゾリン誘導体
JPH0827149A (ja) ピリミジノン誘導体およびその塩
CN118126035A (zh) 环烷基或杂环取代苯并或吡啶并哒嗪及其制备方法和应用
WO2019097282A1 (en) Isoindoline derivatives for the treatment of cns diseases
JP2012067045A (ja) 多環式スピロピペリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2003