JP2810795B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents
キナゾリン誘導体Info
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- JP2810795B2 JP2810795B2 JP50861295A JP50861295A JP2810795B2 JP 2810795 B2 JP2810795 B2 JP 2810795B2 JP 50861295 A JP50861295 A JP 50861295A JP 50861295 A JP50861295 A JP 50861295A JP 2810795 B2 JP2810795 B2 JP 2810795B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技 術 分 野 本発明は、アデノシン取り込み阻害作用を有し、心筋
保護および足浮腫等の炎症の予防または治療に有用なキ
ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関
する。
保護および足浮腫等の炎症の予防または治療に有用なキ
ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関
する。
背 景 技 術 ３位に１−（6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル）
−４−ピペリジニル基を有する1,2,3,4−テトラヒドロ
−2,4−ジオキソキナゾリン誘導体について、ケミカル
アンド ファーマシュティカル ブレタン（Chem.Pha
rm.Bull.）、38巻、1591−1595頁（1990年）に、６位が
水素、塩素原子、ニトロ基のものが記載されている。ま
た、アデノシン取り込み阻害作用を有する化合物は、心
筋保護作用を示すことが知られている［サーキュレーシ
ョン（Circul.）、80巻、1400−1411頁（1989年）；ア
メリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Am.J.P
hysiol.）、H1570−1577頁（1991年）；ジャーナル オ
ブ カルディオバスキュラー ファーマコロジー（J.Ca
rdiovasc.Pharmacol.）、20巻、173−178頁（1992
年）］。
−４−ピペリジニル基を有する1,2,3,4−テトラヒドロ
−2,4−ジオキソキナゾリン誘導体について、ケミカル
アンド ファーマシュティカル ブレタン（Chem.Pha
rm.Bull.）、38巻、1591−1595頁（1990年）に、６位が
水素、塩素原子、ニトロ基のものが記載されている。ま
た、アデノシン取り込み阻害作用を有する化合物は、心
筋保護作用を示すことが知られている［サーキュレーシ
ョン（Circul.）、80巻、1400−1411頁（1989年）；ア
メリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Am.J.P
hysiol.）、H1570−1577頁（1991年）；ジャーナル オ
ブ カルディオバスキュラー ファーマコロジー（J.Ca
rdiovasc.Pharmacol.）、20巻、173−178頁（1992
年）］。
発 明 の 開 示 本発明は、式（Ｉ） （式中、R1は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキル
基を表し、R2、R3、R4およびR5は同一または異なって水
素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、置換も
しくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、低級アルカノイル、アラルキルオキシまた
は低級アルカノイルオキシを表し、R6、R7、R8およびR9
は同一または異なって水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキル
オキシを表すか、隣り合う２つが一緒になってメチレン
ジオキシまたはエチレンジオキシを表し、R10は水素、
低級アルキルまたはハロゲンを表し、R11およびR12は同
一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アル
キル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニ
ル、置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R11とR
12が一緒になってＮを含んで形成される置換もしくは非
置換の複素環基を表し、ｎは０、１または２を表す）で
表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩に関する。
ル、アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキル
基を表し、R2、R3、R4およびR5は同一または異なって水
素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、置換も
しくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、低級アルカノイル、アラルキルオキシまた
は低級アルカノイルオキシを表し、R6、R7、R8およびR9
は同一または異なって水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキル
オキシを表すか、隣り合う２つが一緒になってメチレン
ジオキシまたはエチレンジオキシを表し、R10は水素、
低級アルキルまたはハロゲンを表し、R11およびR12は同
一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アル
キル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニ
ル、置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R11とR
12が一緒になってＮを含んで形成される置換もしくは非
置換の複素環基を表し、ｎは０、１または２を表す）で
表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩に関する。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）とい
う。他の式番号の化合物についても同様である。
う。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび
モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイル
オキシの低級アルキル部分としては、直鎖または分岐状
の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル等があげられ、アルケニルとしては、直
鎖または分枝状の炭素数２〜６の、例えばビニル、アリ
ル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル等があげられ、シクロアルキルとしては、炭素数３〜
８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル等があげられ、アラルキルおよびアラルキルオキシ
のアラルキル部分としては、炭素数７〜13の、例えばベ
ンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル
等があげられる。複素環基としては、ピロリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルモリ
ノ、ホモピペラジニル等があげられる。ハロゲンは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイル
オキシの低級アルキル部分としては、直鎖または分岐状
の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル等があげられ、アルケニルとしては、直
鎖または分枝状の炭素数２〜６の、例えばビニル、アリ
ル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル等があげられ、シクロアルキルとしては、炭素数３〜
８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル等があげられ、アラルキルおよびアラルキルオキシ
のアラルキル部分としては、炭素数７〜13の、例えばベ
ンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル
等があげられる。複素環基としては、ピロリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルモリ
ノ、ホモピペラジニル等があげられる。ハロゲンは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置換基
としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ル、シクロアルキル、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノ、フタルイミド等があげられる。置換フェニル
および置換アラルキルのベンゼン環上の置換基として
は、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、低級
アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノまたはジ低級
アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
メチレンジオキシ、トリフルオロメチル等があげられ
る。置換複素環基の置換基としては、同一または異なっ
て置換数１〜３のハロゲン、低級アルキル、アミノ、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルカノイル、トリフルオロメチル、フェニル、アラル
キル等があげられる。
としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ル、シクロアルキル、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノ、フタルイミド等があげられる。置換フェニル
および置換アラルキルのベンゼン環上の置換基として
は、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、低級
アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノまたはジ低級
アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
メチレンジオキシ、トリフルオロメチル等があげられ
る。置換複素環基の置換基としては、同一または異なっ
て置換数１〜３のハロゲン、低級アルキル、アミノ、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルカノイル、トリフルオロメチル、フェニル、アラル
キル等があげられる。
各置換基の定義において、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シ
クロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級
アルキルおよびアラルキルは前記と同意義を表す。
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シ
クロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級
アルキルおよびアラルキルは前記と同意義を表す。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬
理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられ
る。
理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられ
る。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理
学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム
塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモ
ニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチル
アンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等
の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付
加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等
の付加塩があげられる。
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理
学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム
塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモ
ニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチル
アンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等
の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付
加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等
の付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）および中間体の製造法について説
明する。
明する。
製造法1:化合物（Ｉ）の製造法 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することが
できる。
できる。
（式中、Xaは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホ
ニルオキシを表し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10、R11、R12およびｎは前記と同意義を表す） （工程１） 化合物（Ｉ）は、化合物（II）と１当量から溶媒量の
化合物（III）とを、必要によりトリエチルアミン、ピ
リジン等の第三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属等の塩基存在下、適当な溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール、テトラヒドロフラン（THF）、1,4−ジ
オキサン等の環状エーテル、ジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルアセトアミド（DMA）、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ジメチルスルホキシド（DMSO）等もしくはこれ
らの混合溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、10分〜
48時間反応させることにより得ることができる。さら
に、必要により、反応中にヨウ化カリウム、ヨウ化ナト
リウム等を適宜添加してもよい。なお、化合物（III）
として一級アミンを用い、溶媒としてDMFを用いた場合
には、化合物（Ｉ）においてR11およびR12が共にメチル
である化合物も得ることができる。
キシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホ
ニルオキシを表し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10、R11、R12およびｎは前記と同意義を表す） （工程１） 化合物（Ｉ）は、化合物（II）と１当量から溶媒量の
化合物（III）とを、必要によりトリエチルアミン、ピ
リジン等の第三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属等の塩基存在下、適当な溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール、テトラヒドロフラン（THF）、1,4−ジ
オキサン等の環状エーテル、ジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルアセトアミド（DMA）、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ジメチルスルホキシド（DMSO）等もしくはこれ
らの混合溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、10分〜
48時間反応させることにより得ることができる。さら
に、必要により、反応中にヨウ化カリウム、ヨウ化ナト
リウム等を適宜添加してもよい。なお、化合物（III）
として一級アミンを用い、溶媒としてDMFを用いた場合
には、化合物（Ｉ）においてR11およびR12が共にメチル
である化合物も得ることができる。
製造法2:化合物（II）においてR1が水素である化合物
（II−ａ）の製造法 化合物（II−ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
（II−ａ）の製造法 化合物（II−ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
（式中、Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10お
よびｎは前記と同意義を表す） 原料化合物（IV）は、ケミカル アンド ファーマシ
ュティカル ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、19
07−1916頁（1986年）記載の方法に準じて得ることがで
きる。
よびｎは前記と同意義を表す） 原料化合物（IV）は、ケミカル アンド ファーマシ
ュティカル ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、19
07−1916頁（1986年）記載の方法に準じて得ることがで
きる。
（工程２） 化合物（II−ａ）は、化合物（IV）のエトキシカルボ
ニル基を、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の酸存在下、適当
な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール、THF、1,4−ジオキサン等
の環状エーテル等もしくはこれらの混合溶媒中、室温か
ら用いた溶媒の沸点で、10分〜48時間かけて酸加水分解
した後、前述のケミカル アンド ファーマシュティカ
ル ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、38巻、1591−1595
頁（1990年）記載の方法に準じて、化合物（Ｖ）［ジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Ch
em.）、11巻、130−139頁（1968年）等に記載］と、ト
リエチルアミン、ピリジン等の第三級アミン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩基存
在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール、THF、1,4−ジオキ
サン等の環状エーテル、DMF、DMSO等もしくはこれらの
混合溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、10分〜48時
間反応させることにより得ることができる。
ニル基を、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の酸存在下、適当
な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール、THF、1,4−ジオキサン等
の環状エーテル等もしくはこれらの混合溶媒中、室温か
ら用いた溶媒の沸点で、10分〜48時間かけて酸加水分解
した後、前述のケミカル アンド ファーマシュティカ
ル ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、38巻、1591−1595
頁（1990年）記載の方法に準じて、化合物（Ｖ）［ジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Ch
em.）、11巻、130−139頁（1968年）等に記載］と、ト
リエチルアミン、ピリジン等の第三級アミン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩基存
在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール、THF、1,4−ジオキ
サン等の環状エーテル、DMF、DMSO等もしくはこれらの
混合溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、10分〜48時
間反応させることにより得ることができる。
製造法3:化合物（II）においてR1が置換もしくは非置換
の低級アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換
のアラルキルである化合物（II−ｂ）の製造法 化合物（II−ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
の低級アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換
のアラルキルである化合物（II−ｂ）の製造法 化合物（II−ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
（式中、R1aは置換もしくは非置換の低級アルキル、ア
ルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表
し、Xbは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニ
ルオキシを表し、Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10およびｎは前記と同意義を表す） （工程３） 化合物（II−ｂ）は、化合物（II−ａ）と１〜２当量
の化合物（VI）とを、１〜２当量の塩基、例えば水素化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下、
不活性溶媒、例えばTHF、DMF、アセトン、メチルエチル
ケトン等中、０℃から用いた溶媒の沸点で、10分〜24時
間反応させることにより得ることができる。
ルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表
し、Xbは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニ
ルオキシを表し、Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10およびｎは前記と同意義を表す） （工程３） 化合物（II−ｂ）は、化合物（II−ａ）と１〜２当量
の化合物（VI）とを、１〜２当量の塩基、例えば水素化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下、
不活性溶媒、例えばTHF、DMF、アセトン、メチルエチル
ケトン等中、０℃から用いた溶媒の沸点で、10分〜24時
間反応させることにより得ることができる。
化合物（II−ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
ともできる。
ともできる。
（式中、Xa、Xb、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R
9、R10およびｎは前記と同意義を表す） （工程４） 化合物（II−ｂ）は、化合物（IV）と化合物（VI）と
から工程３の方法に準じて化合物（VII）を得た後、工
程２の方法に準じて得ることができる。
9、R10およびｎは前記と同意義を表す） （工程４） 化合物（II−ｂ）は、化合物（IV）と化合物（VI）と
から工程３の方法に準じて化合物（VII）を得た後、工
程２の方法に準じて得ることができる。
製造法4:化合物（Ｉ）においてR1が置換もしくは非置換
の低級アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換
のアラルキルである化合物（Ｉ−ｂ）の製造法 化合物（Ｉ−ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
ともできる。
の低級アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換
のアラルキルである化合物（Ｉ−ｂ）の製造法 化合物（Ｉ−ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
ともできる。
（式中、Xb、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10、R11、R12およびｎは前記と同意義を表す） （工程５） 化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（Ｉ）においてR1が水素
である化合物（Ｉ−ａ）から工程３の方法に準じて製造
することができる。
10、R11、R12およびｎは前記と同意義を表す） （工程５） 化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（Ｉ）においてR1が水素
である化合物（Ｉ−ａ）から工程３の方法に準じて製造
することができる。
製造法5: 化合物（Ｉ−ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
ともできる。
ともできる。
（式中、Xa、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R
11、R12は前記と同意義を表す） （工程６） 化合物（Ｘ）は、化合物（VIII）とケミカル アンド
ファーマシュティカル ブレタン（Chem.Pharm.Bul
l.）、38巻、3014−3019頁（1990年）およびその引用文
献記載の方法に準じて得られる化合物（IX）とを、１〜
10当量の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭
酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下、クロロホルム、
ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素、THF等のエーテル系溶媒等
中、０℃から用いた溶媒の沸点で、10分〜24時間反応さ
せた後、工程１の方法に準じて化合物（III）と反応さ
せ、さらにニトロ基を還元（例えば、接触還元、金属を
用いる還元等）することにより得ることができる。接触
還元は、通常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジ
ウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、適当な溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、
THF、酢酸等中、10分〜48時間かけて行うことができ
る。金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢
酸、鉄−塩化第二鉄−エタノール−水、鉄−塩酸、スズ
−塩酸等の条件下、室温から用いた溶媒の沸点で、10分
〜48時間かけて行われる。
11、R12は前記と同意義を表す） （工程６） 化合物（Ｘ）は、化合物（VIII）とケミカル アンド
ファーマシュティカル ブレタン（Chem.Pharm.Bul
l.）、38巻、3014−3019頁（1990年）およびその引用文
献記載の方法に準じて得られる化合物（IX）とを、１〜
10当量の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭
酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下、クロロホルム、
ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素、THF等のエーテル系溶媒等
中、０℃から用いた溶媒の沸点で、10分〜24時間反応さ
せた後、工程１の方法に準じて化合物（III）と反応さ
せ、さらにニトロ基を還元（例えば、接触還元、金属を
用いる還元等）することにより得ることができる。接触
還元は、通常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジ
ウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、適当な溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、
THF、酢酸等中、10分〜48時間かけて行うことができ
る。金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢
酸、鉄−塩化第二鉄−エタノール−水、鉄−塩酸、スズ
−塩酸等の条件下、室温から用いた溶媒の沸点で、10分
〜48時間かけて行われる。
次いで、化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（Ｘ）を、ケミ
カル アンド ファーマシュティカル ブレタン（Che
m.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁（1986年）記載
の方法に準じた閉環反応に付すことにより得ることがで
きる。
カル アンド ファーマシュティカル ブレタン（Che
m.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁（1986年）記載
の方法に準じた閉環反応に付すことにより得ることがで
きる。
化合物（Ｉ）において、R2〜R5に少なくとも１つのア
ミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基もしくは低
級アルカノイルアミノ基を有する化合物は、対応するR2
〜R5にニトロ基を有する化合物（Ｉ）を還元し、さらに
必要によりアルキル化あるいはアシル化することによっ
ても製造することができる。還元は、例えば接触還元ま
たは金属を用いる通常の方法で行うことができる。接触
還元は、通常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジ
ウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、適当な溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、
THF、酢酸等中、10分〜48時間かけて行うことができ
る。金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢
酸、鉄−塩化第二鉄−エターノール−水、鉄−塩酸、ス
ズ−塩酸等の条件下、室温から用いた溶媒の沸点で、10
分〜48時間かけて行われる。還元生成物のアルキル化お
よびアシル化は、通常のアルキル化剤（例えば、ヨウ化
メチル等のアルキルハライド等）またはアシル化剤（例
えば、無水酢酸等の酸無水物、アセチルクロライド等の
酸ハライド等）を用い、必要によりピリジン、トリエチ
ルアミン、水酸化アルキル金属、炭酸アルキル金属等の
塩基および／またはクロロホルム、ジクロロメタン、TH
F、1,4−ジオキサン等の溶媒存在下、０℃から用いた溶
媒の沸点で、10分〜48時間かけて行われる。
ミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基もしくは低
級アルカノイルアミノ基を有する化合物は、対応するR2
〜R5にニトロ基を有する化合物（Ｉ）を還元し、さらに
必要によりアルキル化あるいはアシル化することによっ
ても製造することができる。還元は、例えば接触還元ま
たは金属を用いる通常の方法で行うことができる。接触
還元は、通常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジ
ウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、適当な溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、
THF、酢酸等中、10分〜48時間かけて行うことができ
る。金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢
酸、鉄−塩化第二鉄−エターノール−水、鉄−塩酸、ス
ズ−塩酸等の条件下、室温から用いた溶媒の沸点で、10
分〜48時間かけて行われる。還元生成物のアルキル化お
よびアシル化は、通常のアルキル化剤（例えば、ヨウ化
メチル等のアルキルハライド等）またはアシル化剤（例
えば、無水酢酸等の酸無水物、アセチルクロライド等の
酸ハライド等）を用い、必要によりピリジン、トリエチ
ルアミン、水酸化アルキル金属、炭酸アルキル金属等の
塩基および／またはクロロホルム、ジクロロメタン、TH
F、1,4−ジオキサン等の溶媒存在下、０℃から用いた溶
媒の沸点で、10分〜48時間かけて行われる。
化合物（Ｉ）において、R2〜R5に少なくとも１つのヒ
ドロキシ置換アルキル基を有する化合物は、対応するR2
〜R5にアルカノイル置換アルキル基を有する化合物
（Ｉ）を還元またはアルキル化することによっても製造
することができる。還元は、例えば水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用い、
適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、THF等中、通常、−78℃から室温で、1
0分〜48時間かけて行うことができる。アルキル化は、
通常の有機金属試薬、例えばメチルマグネシウムブロミ
ド、エチルマグネシウムクロリド等のグリニャー試薬、
メチルリチウム、ブチルリチウム等の有機リチウム試薬
等を用い、適当な溶媒、例えばジオキサン、エーテル、
THF等中、通常、−78℃から室温で、10分〜48時間かけ
て行われる。
ドロキシ置換アルキル基を有する化合物は、対応するR2
〜R5にアルカノイル置換アルキル基を有する化合物
（Ｉ）を還元またはアルキル化することによっても製造
することができる。還元は、例えば水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用い、
適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、THF等中、通常、−78℃から室温で、1
0分〜48時間かけて行うことができる。アルキル化は、
通常の有機金属試薬、例えばメチルマグネシウムブロミ
ド、エチルマグネシウムクロリド等のグリニャー試薬、
メチルリチウム、ブチルリチウム等の有機リチウム試薬
等を用い、適当な溶媒、例えばジオキサン、エーテル、
THF等中、通常、−78℃から室温で、10分〜48時間かけ
て行われる。
化合物（Ｉ）において、R2〜R5に少なくとも１つのカ
ルボキシ基を有する化合物は、対応するR2〜R5にアセチ
ル基を有する化合物（Ｉ）をハロホルム反応に付すこと
によっても製造することができる。ハロホルム反応は、
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアテ
ィー（j.Am.Chem.Soc.）、72巻、1642頁（1950年）等に
記載の方法に準じて、塩素あるいは臭素および水酸化ナ
トリウム水溶液より調製した次亜ハロゲン酸ナトリウム
溶液を用いて行われる。
ルボキシ基を有する化合物は、対応するR2〜R5にアセチ
ル基を有する化合物（Ｉ）をハロホルム反応に付すこと
によっても製造することができる。ハロホルム反応は、
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアテ
ィー（j.Am.Chem.Soc.）、72巻、1642頁（1950年）等に
記載の方法に準じて、塩素あるいは臭素および水酸化ナ
トリウム水溶液より調製した次亜ハロゲン酸ナトリウム
溶液を用いて行われる。
化合物（Ｉ）において、R6〜R9に少なくとも１つのヒ
ドロキシ基を有する化合物は、対応するR6〜R9にベンジ
ルオキシ基を有する化合物（Ｉ）を前述の接触還元反応
に付すことによっても製造することができる。
ドロキシ基を有する化合物は、対応するR6〜R9にベンジ
ルオキシ基を有する化合物（Ｉ）を前述の接触還元反応
に付すことによっても製造することができる。
化合物（Ｉ）において、R2〜R5あるいはR6〜R9に少な
くとも１つのヒドロキシ基を有する化合物は、対応する
R2〜R5あるいはR6〜R9に低級アルコキシ基を有する化合
物（Ｉ）を脱アルキル化することによっても製造するこ
とができる。脱アルキル化は、例えば臭化水素酸、ヨウ
化水素酸等の酸存在下、無溶媒あるいは水、酢酸、メタ
ノール、エタノール等の低級アルコール等の溶媒中行う
か、１当量以上のエタンチオール、チオフェノール等の
チオール類のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）存在下、DMF、DMSO等の溶媒中行うか、あるいは
三塩化ほう素、三臭化ほう素、三塩化アルミニウム等の
ルイス酸存在下、ジクロロメタン等の溶媒中行うことが
できる。反応は、室温から用いた溶媒の沸点で行い、30
分〜48時間で終了する。
くとも１つのヒドロキシ基を有する化合物は、対応する
R2〜R5あるいはR6〜R9に低級アルコキシ基を有する化合
物（Ｉ）を脱アルキル化することによっても製造するこ
とができる。脱アルキル化は、例えば臭化水素酸、ヨウ
化水素酸等の酸存在下、無溶媒あるいは水、酢酸、メタ
ノール、エタノール等の低級アルコール等の溶媒中行う
か、１当量以上のエタンチオール、チオフェノール等の
チオール類のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）存在下、DMF、DMSO等の溶媒中行うか、あるいは
三塩化ほう素、三臭化ほう素、三塩化アルミニウム等の
ルイス酸存在下、ジクロロメタン等の溶媒中行うことが
できる。反応は、室温から用いた溶媒の沸点で行い、30
分〜48時間で終了する。
化合物（Ｉ）において、R2〜R5あるいはR6〜R9に少な
くとも１つの低級アルコキシ基を有する化合物は、対応
するR2〜R5あるいはR6〜R9にヒドロキシ基を有する化合
物（Ｉ）から工程３の方法に準じて製造することもでき
る。
くとも１つの低級アルコキシ基を有する化合物は、対応
するR2〜R5あるいはR6〜R9にヒドロキシ基を有する化合
物（Ｉ）から工程３の方法に準じて製造することもでき
る。
化合物（Ｉ）において、R2〜R5に少なくとも１つのカ
ルノキシ基を有する化合物は、対応するR2〜R5に低級ア
ルコキシカルボニル基を有する化合物（Ｉ）を加水分解
することによっても製造することができる。加水分解
は、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸等の酸あるいは水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール、THF、1,4−ジオキサン等の
環状エーテル等もしくはこれらの混合溶媒中行うことが
できる。反応は、室温から用いた溶媒の沸点で行い、10
分〜48時間で終了する。
ルノキシ基を有する化合物は、対応するR2〜R5に低級ア
ルコキシカルボニル基を有する化合物（Ｉ）を加水分解
することによっても製造することができる。加水分解
は、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸等の酸あるいは水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール、THF、1,4−ジオキサン等の
環状エーテル等もしくはこれらの混合溶媒中行うことが
できる。反応は、室温から用いた溶媒の沸点で行い、10
分〜48時間で終了する。
化合物（Ｉ）において、R10に水素を有する化合物
は、対応するR10にハロゲンを有する化合物（Ｉ）を前
述の接触還元反応に付すことによっても製造することが
できる。
は、対応するR10にハロゲンを有する化合物（Ｉ）を前
述の接触還元反応に付すことによっても製造することが
できる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽
出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また、中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。
合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽
出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また、中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に
溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加える方法によ
り塩を形成させればよい。
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に
溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加える方法によ
り塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。
塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を
第１表、第２表および第３表に示す。
第１表、第２表および第３表に示す。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例で説明する。
例で説明する。
試験例１ ［3H］−アデノシン取り込み阻害作用 健常成人男子（年齢40歳未満）の上腕静脈よりクエン
酸ナトリウム採血し、遠心分離操作により洗浄赤血球を
得た。赤血球懸濁液（2.5x109/ml）100μｌに試験化合
物の21％DMSO溶液10μｌを添加後、１時間室温で放置
し、［3H］−アデノシン溶液100μｌを添加した。10秒
後、ジラゼップ溶液（1mg/ml）200μｌを添加して反応
を停止した。フタル酸ジブチルを滴下し遠心分離後、上
清を除去し、赤血球画分を分離した。Triton X−100で
赤血球を溶解した後、液体シンチレーションカウンター
で取り込まれた3H量を測定した。［3H］−アデノシンノ
取り込みを50％阻害する試験化合物の濃度（IC50）を算
出し、その結果を第４表に示した。
酸ナトリウム採血し、遠心分離操作により洗浄赤血球を
得た。赤血球懸濁液（2.5x109/ml）100μｌに試験化合
物の21％DMSO溶液10μｌを添加後、１時間室温で放置
し、［3H］−アデノシン溶液100μｌを添加した。10秒
後、ジラゼップ溶液（1mg/ml）200μｌを添加して反応
を停止した。フタル酸ジブチルを滴下し遠心分離後、上
清を除去し、赤血球画分を分離した。Triton X−100で
赤血球を溶解した後、液体シンチレーションカウンター
で取り込まれた3H量を測定した。［3H］−アデノシンノ
取り込みを50％阻害する試験化合物の濃度（IC50）を算
出し、その結果を第４表に示した。
試験例２ ［3H］−ニトロベンジルチオイノシン（NB
I）結合阻害作用（アデノシン取り込み阻害作用を見る
１つの指標となる） ハートレー系雄性モルモットの大脳皮質に25倍量（w/
v）の氷冷した50mMトリス塩酸緩衝液pH7.4を加えホモジ
ナイズした。ホモジネートを遠心分離し（30000xg,4℃,
20分間）、上清を捨て、残りの沈澱に同量の緩衝液を加
えた。再びホモジナイズし、同様に遠心分離した。残り
の沈澱に20倍量の緩衝液を加え懸濁し、これを試験に用
いた。
I）結合阻害作用（アデノシン取り込み阻害作用を見る
１つの指標となる） ハートレー系雄性モルモットの大脳皮質に25倍量（w/
v）の氷冷した50mMトリス塩酸緩衝液pH7.4を加えホモジ
ナイズした。ホモジネートを遠心分離し（30000xg,4℃,
20分間）、上清を捨て、残りの沈澱に同量の緩衝液を加
えた。再びホモジナイズし、同様に遠心分離した。残り
の沈澱に20倍量の緩衝液を加え懸濁し、これを試験に用
いた。
試験化合物のDMSO溶液に［3H］−NBI1.5nMおよび組織
ホモジネート5mg（湿重量）を加え、混合物を25℃で30
分間放置した。次いで、氷冷した緩衝液4mlを加え、ガ
ラスフィルター（GF/C ワットマン社）あるいはレディ
ーフィルター（ベックマン社）上で急速吸引濾過するこ
とにより反応を停止した。フィルターをシンチレーショ
ンバイアルに移し、乾燥後シンチゾルEX−Ｈを加え、液
体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
結合阻害作用は、Cheng−Prusoffの式により算出した阻
害定数（Ki値）により表した。結果を第５表に示した。
ホモジネート5mg（湿重量）を加え、混合物を25℃で30
分間放置した。次いで、氷冷した緩衝液4mlを加え、ガ
ラスフィルター（GF/C ワットマン社）あるいはレディ
ーフィルター（ベックマン社）上で急速吸引濾過するこ
とにより反応を停止した。フィルターをシンチレーショ
ンバイアルに移し、乾燥後シンチゾルEX−Ｈを加え、液
体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
結合阻害作用は、Cheng−Prusoffの式により算出した阻
害定数（Ki値）により表した。結果を第５表に示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、
例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点滴
剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的
に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点
滴、坐剤による直腸内投与のような非経口的投与で投与
することができる。それらの経口的または非経口的に投
与する剤形は製剤化には、通常知られた方法が適用さ
れ、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸
濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点滴
剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的
に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点
滴、坐剤による直腸内投与のような非経口的投与で投与
することができる。それらの経口的または非経口的に投
与する剤形は製剤化には、通常知られた方法が適用さ
れ、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸
濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
使用する製剤用担体としては、例えば水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。
投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等によ
り異なるが、通常、経口および非経口いずれの場合も１
〜900mg/60kg/日が適当である。
り異なるが、通常、経口および非経口いずれの場合も１
〜900mg/60kg/日が適当である。
以下に、実施例および参考例によって本発明の態様を
説明する。
説明する。
発明を実施するための最良の形態 実施例１ ３−［１−（6,7−ジメトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（化合物１） 参考例１で得られる３−［１−（２−クロロ−6,7−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物ａ）200mg（0.40mmol）をジメ
チルホルムアミド15mlに溶解し、これにモルホリン0.18
ml（2.0mmol）およびトリエチルアミン0.17ml（1.2mmo
l）を加え、130℃で５時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機
層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール＝50/1）で精製後、酢酸エチルおよびエーテ
ルから再結晶することにより、標記化合物を75.6mg（収
率35％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝N8.6,2.0Hz）,7.09（d,1H,J＝8.6Hz）,7.08（s,1
H）,6.96（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.27−4.24（b
r.−d,2H）,3.98および3.93（各々s,′3H）,3.83−3.81
（m,8H）,3.58（s,3H）,3.15−3.00（m,4H）,2.42（s,3
H）,1.81−1.78（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1653,1482,1232,1207. 融点（酢酸エチル−エーテル）:256−257℃ 実施例２ ３−｛１−［6,7−ジメトキシ−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−４
−ピペリジニル｝1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物２） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、モルホリンに代
えてＮ−メチルピペラジン0.4ml（3.25mmol）を用いる
以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物を97.3mg
（収率27％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝N8.6,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.6Hz）,7.07（s,1
H）,6.94（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.26−4.23（b
r.−d,2H）,3.97および3.93（各々s,3H）,3.93−3.90
（m,4H）,3.58（s,3H）,3.10−3.02（m,4H）,2.52−2.4
9（m,4H）,2.42および2.36（各々s,3H）,1.82−1.79（b
r.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1656,1509. 融点（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン）:168−171℃ 実施例３ ３−｛１−［２−（４−エトキシカルボニル
ピペリジノ）−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］
−４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−
ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物３） 化合物a,600mg（1.25mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてイソニペコチン酸エチル1.9ml
（12.5mmol）を用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標記化合物を760.0mg（収率99％）白色結晶として
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.3Hz）,7.06（s,1
H）,6.93（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.80−4.74（b
r.−d,2H）,4.25−4.21（br.−d,2H）,4.15（q,2H,J＝
7.3Hz）,3.98,3.93および3.58（各々s,3H）,3.09−2.85
（m,6H）,2.60−2.45（m,1H）,2.42（s,3H）,2.02−1.9
8（br.−d,2H）,1.82−1.63（m,4H）,1.27（t,3H,J＝7.
3Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1656,1459. 融点（メタノール−水）:103−105℃ 実施例４ ３−｛１−［２−（４′−カルボキシピペリ
ジノ）−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−４−
ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物４） 実施例３で得られた化合物3,400mg（0.65mmol）をメ
タノール10mlに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム
水溶液5mlを加え、１時間加熱還流した。冷却後、溶媒
を留去し、残渣に水および濃塩酸を加え、析出した結晶
を濾取した。結晶を水およびメタノールで洗浄すること
により、標記化合物を308.0mg（収率81％）白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.98（d,1H,J＝1.0Hz）,7.45（dd,
1H,J＝7.0,1.0Hz）,7.06（s,1H）,7.04（d,1H,J＝7.0H
z）,7.01（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.71−4.67（b
r.−d,2H）,4.29−4.25（br.−d,2H）,3.95,3.90および
3.55（各々s,3H）,3.10−3.01（m,6H）,2.60−2.40（m,
1H）,2.40（s,3H）,2.05−1.99（br.−d,2H）,1.85−1.
65（m,4H）． IR（KBr錠）（cm-1）:3400（br）,1700,1654,1639,152
1. 融点（メタノール−水）:189−190℃ 実施例５ ３−［１−（２−ジメチルアミノ−6,7−ジ
メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物５） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、モルホリンに代
えてプロピルアミン0.3ml（3.25mmol）を用いる以外
は、実施例１の方法に準じて、標記化合物を143.0mg
（収率43.4％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.3Hz）,7.07（s,1
H）,6.95（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.26−4.23（b
r.−d,2H）,3.97,3.93および3.57（各々s,3H）,3.24
（s,6H）,3.10−3.01（m,4H）,2.42（s,3H）,1.81−1.7
8（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1695,1656,1553,1512,1503. 融点（酢酸エチル−エーテル）:220−221℃ 実施例６ ３−｛１−［２−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−
４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジ
メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物６） 化合物a,500mg（1.04mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてジエタノールアミン1.0ml（10m
mol）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記
化合物を163.5mg（収率28％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.09（d,1H,J＝8.3Hz）,7.04（s,1
H）,6.84（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.25−4.20（b
r.−d,2H）,3.96および3.92（各々s,3H）,3.92−3.84
（m,8H）,3.56（s,3H）,3.19−3.00（m,4H）,2.42（s,3
H）,1.84−1.80（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:3400（br）,1698,1656,1498. 融点（酢酸エチル−エーテル）:157−161℃ 実施例７ ３−｛１−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−6,7−ジメトキシ−
４−キナゾリニル｝−４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物７） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、モルホリンに代
えてN,N,N′−トリメチルエチレンジアミン0.4ml（3.2m
mol）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記
化合物を86.3mg（収率24％）非晶質固体として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.2,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.2Hz）,7.06（s,1
H）,6.97（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.26−4.22（b
r.−d,2H）,3.98および3.93（各々s,3H）,3.86（t,2H,J
＝7.3Hz）,3.58および3.25（各々s,3H）,3.11−3.00
（m,4H）,2.63（t,2H,J＝7.3Hz）,2.42（s,3H）,2.37
（s,6H）,1.80−1.77（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1700,1656,1509. 実施例８ ３−［１−（6,7−ジメトキシ−２−プロピ
ルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物８） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてプロピルアミン0.3ml（3.2mmo
l）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化
合物を124.5mg（収率37％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.09（d,1H,J＝8.6Hz）,7.08（s,1
H）,6.94（s,1H）,5.32−5.23（m,1H）,4.38−4.34（b
r.−d,2H）,3.98,3.92および3.58（各々s,3H）,3.52−
3.38（m,2H）,3.21−3.00（m,4H）,2.42（s,3H）,1.86
−1.82（br.−d,2H）,1.67（sext,2H,J＝7.4Hz）,1.01
（t,3H,J＝7.4Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1703,1654,1508. 融点（酢酸エチル−エーテル）:156−160℃ 実施例９ ３−［１−（２−ベンジルアミノ−6,7−ジ
メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物９） 化合物a,500mg（1.04mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてベンジルアミン0.5ml（5.2mmo
l）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化
合物を31.8mg（収率5.7％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.51−7.2
2（m,6H）,7.09（d,1H,J＝8.5Hz）,7.08（s,1H）,6.96
（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.71（d,2H,J＝6.6Hz）,
4.34−4.29（br.−d,2H）,3.99,3.93および3.58（各々
s,3H）,3.13−2.97（m,4H）,2.42（s,3H）,1.82−1.78
（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1703,1659,1560,1511. 融点（酢酸エチル−エーテル）:136−139℃ 実施例10 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン・塩酸塩（化合物10） 第一段階： 化合物ａに代えて参考例２で得られる３−
［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリ
ニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｂ）3.60g（7.09mmol）を用い、溶媒としてジメチルホ
ルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用いる以
外は、実施例１の方法に準じて、標記化合物の遊離塩基
を3.47g（収率85％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.11（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.5H
z）,6.97（s,1H）,5.30−5.20（m,1H）,4.28−4.24（b
r.−d,2H）,4.20および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
4−3.81（m,8H）,3.58（s,3H）,3.20−2.95（m.4H）,2.
42（s,3H）,1.85−1.81（br.−d,2H）,1.51および1.49
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1656,1563,1459,1237,1180,
1109. 融点（エーテル）:228−229℃ 第二段階： 第一段階で得られた遊離塩基1.0g（1.74mm
ol）を酢酸エチル20mlに溶解し、これに、室温下、過剰
量の飽和塩化水素−酢酸エチル溶液を滴下し、10分間撹
拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄する
ことにより、標記化合物を0.87g（収率82％）白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.49（br−s,1H）,8.00（s,1H）,
7.50（d,1H,J＝8.5Hz）,7.11（d,1H,J＝8.5Hz）,7.07
（s,1H）,5.45−5.30（m,1H）,4.66−4.61（br.−d,2
H）,4.34−4.32（br.−d,2H）,4.13−4.08（m,6H）,3.8
4（br.−s,4H）,3.57（s,3H）,3.57（s,3H）,3.40−3.3
1（br.−t,2H）,3.01−2.89（m,2H）,2.43（s,3H）,1.9
2−1.88（br.−d,2H）,1.50および1.48（各々t,3H,J＝
7.0Hz）． 融点（酢酸エチル）:193−195℃ 実施例11 ３−｛１−［２−（シス−2,6−ジメチルモ
ルホリノ）−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル］−
４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジ
メチル−2,4−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物1
1） モルホリンに代えて2,6−ジメチルモルホリン（トラ
ンス−シス混合物）を用いる以外は、実施例10の方法に
準じて、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.5H
z）,6.92（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.66−4.61（b
r.−d,2H）,4.21−4.07（m,6H）,3.70−3.69（m,2H）,
3.58（s,3H）,3.10−2.99（m,4H）,2.65−2.55（br.−
t,2H）,2.42（s,3H）,1.82−1.76（br.−d,2H）,1.51お
よび1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）,1.28（d,6H,J＝6.0H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1658,1591,1460,1262. 融点（エーテル）:241−242℃ 実施例12 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−チオモ
ルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン・塩酸塩（化合物12） モルホリンに代えてチオモルホリンを用いる以外は、
実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,6.90（s,1H）,5.25−5.10（m,1H）,4.25−4.08（m,
10H）,3.58（s,3H）,3.10−2.99（m,4H）,2.80−2.60
（m,4H）,2.42（s,3H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.51
および1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基とし
て） IR（KBr錠）（cm-1）:1698,1657,1587,1458,1270. 融点（エーテル）:179−182℃ 実施例13 ３−｛１−［6,7−ジエトキシ−２−（１−
ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニ
ル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・２塩酸塩（化合物13） モルホリンに代えてピペラジンを用いる以外は、実施
例10の方法に準じて、標記化合物を無色非晶質固体とし
て得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,7.00（s,1H）,5.35−5.10（m,1H）,4.29−4.24（b
r.−d,2H）,4.20および4.13（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.1
0−4.00（m,4H）,3.58（s,3H）,3.17−2.99（m,8H）,2.
42（s,3H）,1.81−1.76（br.−d,2H）,1.52および1.49
（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1701,1656,1651,1626,1585,1459,
1257. 実施例14 ３−｛１−［6,7−ジエトキシ−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメ
チル−2,4−ジオキソキナゾリン・２メタンスルホン酸
塩（化合物14） 第一段階でモルホリンに代えてＮ−メチルピペラジン
を用い、第二段階で飽和塩化水素溶液に代えてメタンス
ルホン酸を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.3H
z）,6.92（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.25−4.23（b
r.−d,2H）,4.19および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
9−3.83（m,4H）,3.58（s,3H）,3.08−2.96（m,4H）,2.
51−2.48（m,4H）,2.41および2.34（各々s,3H）,1.81−
1.78（br.−d,2H）,1.51および1.48（各々t,3H,J＝7.0H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1658,1637,1195. 融点（酢酸エチル−エーテル）:187−189℃ 実施例15 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−ピペリ
ジノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン・塩酸塩（化合物15） モルホリンに代えてピペラジンを用いる以外は、実施
例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,6.90（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.0
5（m,6H）,3.90−3.75（m,4H）,3.58（s,3H）,3.15−2.
95（m,4H）,2.42（s,3H）,1.81−1.75（br.−d,2H）,1.
64−1.53（m,6H）,1.51および1.48（各々t,3H,J＝7.0H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1706,1648,1586,1459,1271. 融点（エタノール−エーテル）:189−191℃ 実施例16 ３−｛１−［6,7−ジエトキシ−２−（１−
ピロリジニル）−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニ
ル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物16） モルホリンに代えてピロリジンを用いる以外は、実施
例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,′Ｊ＝1.5Hz）,7.48
（dd,1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝
8.5Hz）,6.95（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.40
−4.24（m,2H）,4.20および4.11（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.70−3.50（m,4H）,3.58（s,3H）,3.08−2.99（m,
4H）,2.42（s,3H）,2.00−1.96（m,4H）,1.80−1.77（b
r.−d,2H）,1.50および1.48（各々t,3H,J＝7.0Hz）．
（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1706,1648,1626,1601,1538,1462,
1270. 融点（エーテル）:220−222℃ 実施例17 ３−［１−［6,7−ジエトキシ−２−ヘキサ
メチレンイミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物17） モルホリンに代えてヘキサメチレンイミンを用いる以
外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.6H
z）,6.90（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.21−4.1
4（m,4H）,4.10（q,2H,J＝7.0Hz）,3.90−3.70（m,4
H）,3.58（s,3H）,3.07−2.95（m,4H）,2.42（s,3H）,
1.95−1.80（m,6H）,1.56−1.40（m.4H）,1.50および1.
47（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1700,1660,1650,1592. 融点（エーテル）:154−163℃ 実施例18 ３−［１−（２−ジプロピルアミノ−6,7−
ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン・塩酸塩（化合物18） モルホリンに代えてジプロピルアミンを用いる以外
は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,6.88（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.21−4.18（b
r.−d,2H）,4.18および4.10（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
5−3.50（m,4H）,3.57（s,3H）,3.10−2.95（m,4H）,2.
42（s,3H）,1.80−1.66（m,6H）,1.50および1.48（各々
t,3H,J＝7.0Hz）,0.95−0.91（dist.−t,6H）．（遊離
塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1708,1659,1627,1593,1543,1361. 融点（エーテル）:240−242℃ 実施例19 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−プロピ
ルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン・塩酸塩（化合物19） モルホリンに代えてイソプロピルアミンを用いる以外
は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.3,1.5Hz）,7.10（d,1H,J＝8.3Hz）,7.09（s,1
H）,6.93（s,1H）,5.40−5.20（m,1H）,4.52−4.48（b
r.−d,2H）,4.20および4.09（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.47−3.40（m,2H）,3.29−3.19（br.−t,2
H）,3.04−2.97（m,2H）,2.42（s,3H）,1.88−1.84（b
r.−d,2H）,1.67（sext,2H,J＝7.0Hz）,1.50,1.48およ
び1.00（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1657,1524. 融点（エーテル）:225−227℃ 実施例20 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−イソプ
ロピルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物20） モルホリンに代えてプロピルアミンを用いる以外は、
実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.00（d,1H,J＝1.5Hz）,7.50（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（d,1H,J＝8.5Hz）,7.08（s,1
H）,6.99（br.−s,1H）,5.40−5.20（m,1H）,4.70−4.6
5（br.−d,2H）,4.22−4.06（m,5H）,3.57（s,3H）3.39
−3.31（br.−t,2H）,2.97−2.93（m,2H）,2.42（s,3
H）,1.87−1.84（br.−d,2H）,1.49および1.47（各々t,
3H,J＝7.0Hz）,1.32（d,6H,J＝6.0Hz）．（遊離塩基と
して） IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1659,1634,1542,1518. 融点（エタノール−酢酸エチル−エーテル）:170−172
℃ 実施例21 ３−［１−（２−シクロヘキシルアミノ−6,
7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物21） モルホリンに代えてシクロヘキシルアミンを用いる以
外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（d,1H,J＝8.5Hz）,7.09（s,1
H）,6.91（s,1H）,5.40−5.20（m,1H）,4.37−4.23（b
r.−d,2H）,4.19−4.10（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.00−
3.80（m,1H）,3.58（s,3H）,3.22−3.13（br.−t,2H）,
3.05−2.97（m,2H）,2.42（s,3H）,2.06−2.03（m,2
H）,1.85−1.75（m,4H）,1.50および1.48（各々t,3H,J
＝7.0Hz）,1.38−1.27（m,6H）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1654,1635,1599,1542. 融点（酢酸エチル）:170−173℃ 実施例22 ３−［１−（２−シクロオクチルアミノ−6,
7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物22） モルホリンに代えてシクロオクチルアミンを用いる以
外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15（br.−d,1H,NH）,8.01（d,1
H,J＝1.5Hz）,7.50（dd,1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（d,1
H,J＝8.5Hz）,7.08（s,1H）,6.92（s,1H）,5.40−5.20
（m,1H）,4.69−4.64（br.−d,2H）,4.20および4.07
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.20−4.00（m,1H）,3.58（s,3
H）,3.40−3.31（br.−t,2H）,3.02−2.94（m,2H）,2.4
3（s,3H）,2.00−1.50（m,16H）,1.50および1.47（各々
t,3H,J＝7.0Hz）．（塩酸塩として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1699,1657,1636,1359. 融点（エーテル）:231−234℃ 実施例23 ３−［１−（6,7−メチレンジオキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン・塩酸塩（化合物23） 化合物ｂに代えて参考例３で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−メチレンジオキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｃ）
を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.6H
z）,6.90（s,1H）,6.01（s,2H）,5.30−5.10（m,1H）,
4.20−4.10（br.−d,2H）,3.90−3.70（m,8H）,3.58
（s,3H）,3.10−2.95（m,4H）,2.42（s,3H）,1.86−1.7
5（br.−d,2H）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1654,1649,1510. 融点（エタノール−エーテル）:278−280℃ 実施例24 ３−［１−（２−モルホリノ−6,7−ジプロ
ポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン・塩酸塩（化合物24） 化合物ｂに代えて参考例４で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジ
メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｄ）を用い
る以外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.3H
z）,6.91（s,1H）,5.30−5.25（m,1H）,4.30−4.20（b
r.−d,2H）,4.07および4.00（各々t,2H,J＝6.5Hz）,3.9
0−3.81（m,8H）,3.58（s,3H）,3.09−2.99（m,4H）,2.
42（s,3H）,1.94−1.80（m,6H）,1.07（t,6H,J＝6.5H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1656,1631,1596,1511. 融点（エタノール−エーテル−ヘキサン）:160−163℃ 実施例25 ３−［１−（6,7−ジイソプロポキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン・塩酸塩（化合物25） 化合物ｂに代えて参考例５で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジイソプロポキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｅ）
を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,′Ｊ＝1.5Hz）,7.58
（dd,1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.22（s,1H）,7.08（d,1H,J＝
8.5Hz）,6.92（s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.69および
4.41（各々sept,1H,J＝6.0Hz）,4.29−4.26（br.−d,2
H）,3.90−3.75（m,8H）,3.58（s,3H）,3.09−2.98（m,
4H）,2.42（s,3H）,1.82−1.79（br.−d,2H）,1.42およ
び1.34（各々d,3H,J＝6.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1652,1543,1510. 融点（エタノール−酢酸エチル−エーテル）:189−192
℃ 実施例26 ３−［１−（７−ベンジルオキシ−６−トキ
シ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,
4−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物26） 化合物ｂに代えて参考例６で得られる３−［１−（７
−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−メトキシ−４−キ
ナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化
合物ｆ）を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.51−7.2
6（m,6H）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.5Hz）,6.99
（s,1H）,5.40−5.20（m,3H）,4.30−4.20（br.−d,2
H）,3.92（s,3H）,3.90−3.60（m,8H）,3.58（s,3H）,
3.21−2.95（m,4H）,2.42（s,3H）,1.83−1.75（br.−
d,2H）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1657,1649,1540,1273. 融点（エーテル）:176−178℃ 実施例27 ３−［１−（6,7−ジメトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物27） 化合物ａに代えて参考例７で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6
−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｈ）300
mg（0.59mmol）を用い、溶媒としてジメチルホルムアミ
ドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用いる以外は、実
施例１の方法に準じて、標記化合物を250mg（収率76
％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（s,1H）,7.48,（d,1H,J＝8.4
Hz）,7.12（d,1H,J＝8.4Hz）,6.98（s,1H）,6.92（br.
−s,1H）,4.16−4.04（br.−d,4H）,3.97および3.92
（各々s,3H）,3.80（br.−s,8H）,3.65（s,3H）,3.07−
2.98（m,2H）,2.42（s,3H）,2.28−2.10（m,1H）,1.83
−1.59（m,4H）． 融点（メタノール−水）:255−256℃ 実施例28 ３−｛１−［２−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−
４−ピペリジニル｝メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物28） モルホリンに代えてジエタノールアミンを用いる以外
は、実施例27の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（s,1H）,7.50（d,1H,J＝8.6H
z）,7.12（d,1H,J＝8.6Hz）,6.96（s,1H）,6.87（br.−
s,1H）,4.17−4.04（br.−d,4H）,3.98および3.91（各
々s,3H）,3.91−3.82（m,8H）,3.60（s,3H）,3.04−2.9
5（br.−t,2H）,2.42（s,3H）,2.31−2.13（m,1H）,1.8
8−1.77（br.−d,2H）,1.71−1.57（m,2H）． 融点（メタノール−水）:223−224℃ 実施例29 ３−｛２−［１−（6,7−ジメトキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
エチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−
ジオキソキナゾリン（化合物29） 参考例13で得られる４−［２−（２−アミノ−５−メ
チルベンゾイルアミノ）エチル］−１−（6,7−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペリジン
（化合物ｉ）540mg（1.01mmol）にクロロ炭酸エチル10m
lを加え、10時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去し、残渣にヘキサンとエーテルを加え、析出し
た結晶を濾取することにより、４−［２−（２−エトキ
シカルボニルアミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エ
チル］−１−（6,7−ジメトキシ−２−モルホリノ−４
−キナゾリニル）ピペリジンの粗生成物を430mg得た。
この粗生成物をエタノール10mlに溶解し、これに水酸化
カリウム210mgを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減
圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去することによ
り、標記化合物を360mg（収率、２段階64％）白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.95（br.−s,1H,NH）,7.92（s,1
H）,7.42（d,1H,J＝8.3Hz）,6.99−6.96（m,3H）,4.20
−4.12（m,4H）,4.00および3.92（各々s,3H）,3.80（b
r.−s,8H）,3.14−3.00（br.−t,2H）,2.40（s,3H）,2.
01−1.97（br.−d,2H）,1.74−1.54（m,5H）． 融点（エタノール−水）:185−188℃ 実施例30 ３−｛２−［１−（6,7−ジメトキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
エチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,
4−ジオキソキナゾリン（化合物30） 実施例29で得られた化合物29,350mg（0.7mmol）をジ
メチルホルムアミド5mlに懸濁し、これに60％水素化ナ
トリウム42mg（1.05mmol）およびヨウ化メチル0.1ml
（1.54mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた後、反応
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られる粗結晶をエタノールとエーテ
ルの混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物を190m
g（収率48％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（s,1H）,7.50（d,1H,J＝8.6H
z）,7.11（d,1H,J＝8.6Hz）,6.98（s,1H）,6.95（br.−
s,1H）,4.18−4.06（m,4H）,3.99および3.92（各々s,3
H）,3.81（br.−s,8H）3.59（s,3H）,3.12−2.95（m,2
H）,2.42（s,3H）,2.05−1.91（m,2H）,1.80−1.42（m,
5H）． 融点（メタノール−エーテル）:138℃ 実施例31 ３−｛２−｛１−［２−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル｝エチル｝−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合
物31） 化合物ｉに代えて参考例14で得られる４−［２−（２
−アミノ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）エチル］−
１−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−6,7
−ジメトキシ−４−キナゾリニル］ピペリジン（化合物
ｊ）を用いる以外は、実施例29の方法に準じて、標記化
合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.91（s,1H）,7.40（d,1H,J＝8.6H
z）,6.99−6.95（m,3H）,4.16−4.11（m,4H）,3.96およ
び3.91（各々s,3H）,3.94−3.84（m,8H）,3.09−3.00
（br.−t,2H）,2.40（s,3H）,2.02−1.97（br.−d,2
H）,1.80−1.49（m,5H）． 融点（メタノール−水）:167−169℃ 実施例32 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
32） 化合物ｂに代えて参考例15で得られる３−［１−（２
−クロロ−6.7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物ｐ）を用いる以外は、実施例10
の第１段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.67（br.−s,1H,NH）,8.13（dd,1
H,J＝6.9,1.8Hz）,7.59（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,
7.23（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,7.11（s,1H）,7.00
（dd,1H,J＝6.9,1.8Hz）,6.95（br.−s,1H）,5.30−5.1
5（m,1H）,4.32−4.27（br.−d,2H）,4.21および4.11
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.83−3.77（m,8H）,3.19−2.9
8（m,4H）,1.84−1.80（br.−d,2H）,1.51および1.46
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1656,1560,1441,1234,764. 融点（エーテル）:193−194℃ 実施例33 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物33） 化合物ｂに代えて参考例16で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｑ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.30（dd.1H,J＝7.9,1.0Hz）,7.68
（ddd,1H,J＝7.9,7.9,1.0Hz）,7.26（ddd,1H,J＝7.9,7.
9,1.0Hz）,7.19（dd,1H,J＝7.9,1.0Hz）,7.11（s,1H）,
6.92（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.25（b
r.−d,2H）,4.20および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
4−3.81（m,8H）,3.60（s,3H）,3.15−2.96（m,4H）,1.
82−1.79（br.−d,2H）,1.51および1.49（各々t,3H,J＝
7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1658,1562,1510,1238. 融点（エーテル）:238−241℃ 実施例34 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物34） 化合物ｂに代えて参考例17で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｒ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.05（br.−s,1H,NH）,7.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.40（dd,1H,J＝8.0,2.0Hz）,7.10（s,1
H）,6.92（br.−s,1H）,6.90（d,1H,J＝8.0Hz）,5.25−
5.15（m,1H）,4.30−4.15（m,4H）,4.10（q,2H,J＝7.0H
z）,3.83−3.80（m,8H）,3.13−2.99（m,4H）,2.40（s,
3H）,1.83−1.80（br.−d,2H）,1.52および1.47（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1710,1659,1560,1433. 融点（エーテル）:229−232℃ 実施例35 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１−
エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物35） 化合物ｂに代えて参考例18で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−１−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｓ）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.2,2.0Hz）,7.10（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.3H
z）,6.92（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.40−4.2
0（m,4H）,4.16および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.95
−3.81（m,8H）,3.20−2.96（m,4H）,2.41（s,3H）,1.8
2−1.79（br.−d,2H）,1.51,1.49および1.35（各々t,3
H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1707,1653,1542,1457. 融点（エーテル）:227−230℃ 実施例36 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソ−１−
プロピルキナゾリン（化合物36） 化合物ｂに代えて参考例19で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチ
ル−2,4−ジオキソ−１−プロピルキナゾリン（化合物
ｔ）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.46（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.10（s,1H）,7.06（d,1H,J＝8.3H
z）,6.92（br.−s,1H）,5.25−5.10（m,1H）,4.22−4.1
9（br.−d,2H）,4.17および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,4.08−4.02（br.−t,2H）,3.90−3.81（m,8H）,3.0
7−2.99（m,4H）,2.41（s,3H）,1.81−1.78（br.−d,2
H）,1.51,1.49および1.04（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1701,1658,1573,1509,1460,1238. 融点（エーテル）:162−163℃ 実施例37 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−５−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物37） 化合物ｂに代えて参考例20で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｕ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.43（br.−s,1H,NH）,7.40（dd,1
H,J＝7.9,7.9Hz）,7.11（s,1H）,6.99（d,1H,J＝7.9H
z）,6.95（br.−s,1H）,6.82（d,1H,J＝7.9Hz）,5.25−
5.10（m,1H）,4.27−4.15（br.−d,2H）,4.21および4.1
1（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.83−3.71（m,8H）,3.18−2.
97（m,4H）,2.79（s,3H）,1.83−1.79（br.−d,2H）,1.
52および1.47（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1710,1653,1469,1433,1233. 融点（エーテル）:261−263℃ 実施例38 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（化合物38） 化合物ｂに代えて参考例21で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ジメ
チル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｖ）を用いる
以外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.51（dd,1H,J＝7.6,7.6Hz）,7.11
（s,1H）,7.05（d,2H,J＝7.6Hz）,6.93（br.−s,1H）,
5.25−5.10（m,1H）,4.28−4.24（br.−d,2H）,4.20お
よび4.13（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.84−3.80（m,8H）,
3.58（s,3H）,3.14−2.98（m,4H）,2.82（s,3H）,1.81
−1.78（br.−d,2H）,1.51および1.49（各々t,3H,J＝7.
0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1655,1560,1236. 融点（エーテル）:170−172℃ 実施例39 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−８−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物39） 化合物ｂに代えて参考例22で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｗ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.12（br,−s,1H,NH）,8.00（d,1
H,J＝7.6Hz）,7.40（d,1H,J＝7.6Hz）,7.13（dd,1H,J＝
7.6,7.6Hz）,7.10（s,1H）,6.95（br.−s,1H）,5.30−
5.15（m,1H）,4.32−4.28（br.−d,2H）,4.22および4.1
0（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.83−3.78（m,8H）,3.18−2.
99（m,4H）,2.35（s,3H）,1.84−1.80（br.−d,2H）,1.
52および1.46（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1720,1659,1649,1510,1235,756. 融点（エーテル）:222−226℃ 実施例40 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,8−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（化合物40） 化合物ｂに代えて参考例23で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ジメ
チル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｘ）を用いる
以外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.06（d,1H,J＝7.0Hz）,7.45（d,1
H,J＝7.0Hz）,7.18（dd,1H,J＝7.0,7.0Hz）,7.10（s,1
H）,6.93（br.−s,1H）,5.20−5.00（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.20および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.85−3.80（m,8H）,3.67（s,3H）,3.09−2.97（m,
4H）,2.61（s,3H）,1.83−1.80（br.−d,2H）,1.51およ
び1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1722,1675,1580,1466,1257. 融点（酢酸エチル−エーテル）:141−143℃ 実施例41 ６−クロロ−３−［１−（6,7−ジエトキシ
−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物41） 化合物ｂに代えて参考例24で得られる６−クロロ−３
−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｙ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:10.00（br.−s,1H,NH）,8.09（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.55（dd,1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.10（s,1
H）,6.97（s,1H）,6.94（d,1H,J＝8.5Hz）,5.30−5.15
（m,1H）,4.32−4.27（br.−d,2H）,4.21および4.11
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.82−3.78（m,8H）,3.19−2.9
9（ｍ′,4H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.52および1.4
8（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1715,1658,1562,1471,1342,1235. 融点（エーテル）:126−129℃ 実施例42 ６−クロロ−３−［１−（6,7−ジエトキシ
−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物42） 化合物ｂに代えて参考例25で得られる６−クロロ−３
−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｚ）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.18（d,1H,J＝2.6Hz）,7.62（dd,
1H,J＝8.9,2.6Hz）,7.14（d,1H,J＝8.9Hz）,7.09（s,1
H）,6.93（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.19および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.84−3.80（m,8H）,3.58（s,3H）,3.10−2.93（m,
4H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.52および1.49（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1699,1667,1543,1422,1231. 融点（エーテル）:213−215℃ 実施例43 ６−ブロモ−３−［１−（6,7−ジエトキシ
−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物43） 化合物ｂに代えて参考例26で得られる６−ブロモ−３
−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物a
a）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.33（d,1H,J＝2.3Hz）,7.75（dd,
1H,J＝8.9,2.3Hz）,7.09（s,1H）,7.07（d,1H,J＝8.9H
z）,6.93（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.19および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.90−3.80（m,8H）,3.58（s,3H）,3.10−2.96（m,
4H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.52および1.49（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1726,1682,1462,1256. 融点（エーテル−ヘキサン）:206−207℃ 実施例44 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−６−ニトロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物44） 化合物ｂに代えて参考例27で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ニト
ロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物bb）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.01（d,1H,J＝2.0Hz）,8.48（dd,
1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.09（s,1H）,7.03（d,1H,J＝8.5H
z）,7.00（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.34−4.30（b
r.−d,2H）,4.22および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
1−3.77（m,8H）,3.23−3.14（br.−t,2H）,3.01−2.97
（m,2H）,1.81−1.78（br.−d,2H）,1.52および1.48
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1719,1659,1648,1561,1337,1233. 融点（エーテル）:154−156℃ 実施例45 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−メチル−６−ニトロ−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物45） 化合物ｂに代えて参考例28で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチ
ル−６−ニトロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物c
c）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.09（d,1H,J＝2.6Hz）,8.51（dd,
1H,J＝9.2,2.6Hz）,7.31（d,1H,J＝9.2Hz）,7.09（s,1
H）,6.94（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.1
5（br.−d,2H）,4.18および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.90−3.80（m,8H）,3.67（s,3H）,3.10−2.96（m,
4H）,1.83−1.79（br.−d,2H）,1.52および1.49（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1720,1672,1331,1234. 融点（エーテル）:158−160℃ 実施例46 ６−アセチル−３−［１−（6,7−ジエトキ
シ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−
ジオキソキナゾリン（化合物46） 化合物ｂに代えて参考例29で得られる６−アセチル−
３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物d
d）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.77（d,1H,J＝2.0Hz）,8.31（dd,
1H,J＝8.9,2.0Hz）,7.27（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（s,1
H）,6.93（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.21および4.13（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.84−3.82（m,8H）,3.64（s,3H）,3.12−2.98（m,
4H）,2.67（s,3H）,1.83−1.79（br.−d,2H）,1.52およ
び1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1707,1685,1649,1510. 融点（エーテル）:153−154℃ 参考例１ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ａ） 第一段階：参考例７で得られる３−（１−エトキシカル
ボニル−４−ピペリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｇ）5.0g（14.5mmol）を48％臭化水素酸50mlに溶解し、
1.5時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣にエタ
ノールを加え、析出した結晶を濾取することにより、1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
−３−（４−ピペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩
5.04g（収率99％）の白色結晶を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.85（d,1H,J＝2.0Hz）,7.60
（dd,1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.35（d,1H,J＝8.6Hz）,5.16
−5.07（m,1H）,3.49（s,3H）,3.41−3.36（br.−d,2
H）,3.13−3.05（m,2H）,2.86−2.73（m,2H）,2.38（s,
3H）,1,81−1.77（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1696,1627,1512. 融点（エタノール）：＞300℃ 第二段階：第一段階で得られた臭化水素酸塩2.0g（5.65
mmol）および2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン1.47g（5.65mmol）をメタノール40mlに懸濁し、これ
にトリエチルアミン2.0ml（14.1mmol）を加え、２時間
加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣に水を加
え、析出した結晶を濾取した。結晶を水およびメタノー
ルで洗浄することにより、標記化合物を2.27g（収率81
％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.0Hz）,7.26（s,1H）,7.14（s,1H）,7.10
（d,1H,J＝8.5Hz）,5.38−5.26（m,1H）,4.50−4.45（b
r.−d,2H）,4.01,3.99および3.58（各々s,3H）,3.29−
3.20（br.−t,2H）,3.11−2.96（m,2H）,2.42（s,3H）,
1.90−1.85（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1706,1655,1512,1480,1218. 融点（エーテル）:234−236℃ 参考例２ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｂ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−ジエトキシキナゾリンを用いる以
外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を淡黄色結
晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.3Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,1.3Hz）,7.16（s,1H）,7.15（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.6Hz）,5.31−5.25（m,1H）,4.46−4.39（b
r.−d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.10−2.99（m,2
H）,2.42（s,3H）,1.88−1.83（br.−d,2H）,1.53およ
び1.52（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1694,1657,1511,1336,1033. 融点（メタノール−水）:209−210℃ 参考例３ ３−［１−（２−クロロ−6,7−メチレンジ
オキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン（化合物ｃ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−メチレンジオキシキナゾリンを用
いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白
色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,1.5Hz）,7.18（s,1H）,7.15（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.6Hz）,6.12（s,2H）,5.34−5.24（m,1H）,
4.37−4.32（br.−d,2H）,3.58（s,3H）,3.22−2.96
（m,4H）,2.42（s,3H）,1.86−1.82（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1703,1649,1620,1509,1464. 融点（酢酸エチル−エーテル）:278−280℃ 参考例４ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジプロポキ
シ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナ
ゾリン（化合物ｄ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−ジプロポキシキナゾリンを用いる
以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白色結
晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.16（s,1H）,7.14（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.6Hz）,5.35−5.10（m,1H）,4.46−4.40（b
r.−d,2H）,4.09および4.05（各々t,2H,J＝6.5Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.08−2.99（m,2
H）,2.42（s,3H）,1.95−1.84（m,6H）,1.09および1.08
（各々t,3H,J＝6.5Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1700,1665,1655,1510. 融点（エーテル）:171−173℃ 参考例５ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジイソプロ
ポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン（化合物ｅ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−ジイソプロポキシキナゾリンを用
いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白
色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.26（s,1H）,7.18（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.5Hz）,5.32−5.24（m,1H）,4.69および4.5
5（各々sept,1H,J＝6.0Hz）,4.52−4.50（br.−d,2H）,
3.58（s,3H）,3.26−3.18（br.−t,2H）,3.09−2.94
（m,2H）,2.42（s,3H）,1.87−1.83（br.−d,2H）,1.44
および1.38（各々d,3H,J＝6.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1657,1479,1460,1246. 融点（エーテル）:130−132℃ 参考例６ ３−［１−（７−ベンジルオキシ−２−クロ
ロ−６−メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4
−ジオキソキナゾリン（化合物ｆ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
７−ベンジルオキシ−2,4−ジクロロ−６−メトキシキ
ナゾリンを用いる以外は、参考例１の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.51−7.3
2（m,6H）,7.21（s,1H）,7.16（s,1H）,7.09（d,1H,J＝
8.3Hz）,5.40−5.20（m,1H）,5.27（s,2H）,4.45−4.41
（br.−d,2H）,3.98および3.58（各々s,3H）,3.26−3.1
7（br.−t,2H）,3.10−3.00（m,2H）,2.42（s,3H）,1.8
8−1.85（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1701,1645,1503,1429. 融点（酢酸エチル−エーテル）:146−150℃ 参考例７ ３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,
4−ジオキソキナゾリン（化合物ｇ） ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン
（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁（1986年）
記載の方法に準じて得られる３−（１−エトキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン1.0g（3.02mmo
l）を用い、実施例30の方法に準じて、標記化合物を74
5.6mg（収率72％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.99（d,1H,J＝2.0Hz）,7.45（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.07（d,1H,J＝8.6Hz）,5.17−5.06
（m,1H）,4.40−4.20（m,2H）,4.14（q,2H,J＝7.3Hz）,
3.55（s,3H）,2.96−2.82（br.−t,2H）,2.77−2.64
（m,2H）,2.41（s,3H）,1.66−1.61（br,−d,2H）,1.27
（t,3H）,J＝7.3Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1680,1658,1240. 融点（エーテル）:156−157℃ 参考例８ ３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｋ） ３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−２ ４−ジオ
キソキナゾリンに代えて、３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン2.74g（7.94
mmol）を用いる以外は、参考例７の方法に準じて、標記
化合物を2.40g（収率84％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（s,1H）,7.50（d,1H,J＝8.6H
z）,7.11（d,1H,J＝8.6Hz）,4.28−4.07（m,4H）,4.02
（d,2H,J＝7.3Hz）,3.59（s,3H）,2.74−2.65（br.−t,
2H）,2.42（s,3H）,2.10−1.96（m,1H）,1.66−1.62（b
r.−d,2H）,1.39−1.16（m,5H）． 参考例９ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン（化合物ｈ） 化合物ｇに代えて参考例８で得られた化合物ｋを用い
る以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た（収率、２段階64％）。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.03（s,1H）,7.51（d,1H,J＝8.6H
z）,7.16（s,1H）,7.13（d,1H,J＝8.6Hz）,7.05（s,1
H）,4.29−4.24（br.−d,2H）,4.12（d,2H,J＝6.9Hz）,
3.99,3.97および3.61（各々s,3H），′3.12−3.04（br.
−t,2H）,2.43（s,3H）,2.38−2.24（m,1H）,1.89−1.8
5（br.−d,2H）,1.71−1.64（m,2H）． 融点（メタノール−水）:270−271℃ 参考例10 １−（２−クロロ−6,7−ジメトキシ−４−
キナゾリニル）−４−［２−（５−メチル−２−ニトロ
ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン（化合物ｍ） ５−メチル−２−ニトロ安息香酸2.5g（11.8mmol）に
塩化チオニル10mlを加え、100℃で1.5時間加熱した。溶
媒を減圧留去し、これにジクロロメタン50mlを加えた
（溶液Ａ）。ケミカル アンド ファーマシュティカル
ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、38巻、3014−3019頁
（1990年）およびその引用文献記載の方法に準じて得ら
れる４−（２−アミノエチル）−１−（２−クロロ−6,
7−ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジン2.5gを
ジクロロエタンに溶解し、これにトリエチルアミン9.7m
lを加え、室温で撹拌した後、溶液Ａを滴下した。30分
間室温で反応させた後、反応液を水に滴下し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエタノールとエーテルの混合溶媒で洗浄
することにより、標記化合物を5.0g（収率83％）白色結
晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.99（d,1H,J＝8.2Hz）,7.35（d,1
H,J＝8.2Hz）,7.30,7.16および7.06（各々s,1H）,5.82
（br.−s,1H,NH）,4.34−4.29（br.−d,2H）,3.99およ
び3.98（各々s,3H）,3.61−3.54（m,2H）,3.20−3.10
（m,2H）,2.46（s,3H）,1.99−1.94（br.−d,2H）,1.79
−1.47（m,5H）． 参考例11 １−（6,7−ジメトキシ−２−モルホリノ−
４−キナゾリニル）−４−［２−（５−メチル−２−ニ
トロベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン（化合物
ｎ） 参考例10で得られた化合物m,2.5g（4.87mmol）を用
い、溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてＮ−メチ
ルピロリジノンを用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標記化合物を2.29g（収率83％）白色結晶として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.00（d,1H,J＝8.2Hz）,7.35（d,1
H,J＝8.2Hz）,7.30および6.99（各々s,1H）,6.93（br.
−s,1H）,5.74（br.−s,1H,NH）,4.17−4.12（br.−d,2
H）,3.98および3.93（各々s,3H）,3.81（br.−s,8H）,
3.61−3.48（m,2H）,3.07−2.99（br.−t,2H）,2.46
（s,3H）,1.94−1.89（br.−d,2H）,1.70−1.32（m,5
H）． 参考例12 １−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−４−
［２−（５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）エ
チル］ピペリジン（化合物ｏ） 化合物m,4.0g（7.80mmol）を用い、モルホリンに代え
てジエタノールアミンを用いる以外は、参考例11の方法
に準じて、標記化合物を3.24g（収率71％）白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.99（d,1H,J＝8.6Hz）,7.35（d,1
H,J＝8.6Hz）,7.30（s,1H）,7.02（br.−s,1H）,6.95
（s,1H）,5.86（br.−s,1H,NH）,4.21−4.16（br.−d,2
H）,3.97および3.92（各々s,3H）,3.92−3.84（m,8H）,
3.60−3.52（m,2H）,3.13−3.04（br.−t,2H）,2.47
（s,3H）,1.98−1.93（br.−d,2H）,1.85−1.45（m,5
H）． 参考例13 ４−［２−（２−アミノ−５−メチルベンゾ
イルアミノ）エチル］−１−（6,7−ジメトキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペリジン（化合物
ｉ） 参考例11で得られた化合物n,2.06g（3.65mmol）をエ
タノール60mlに懸濁し、これに10％パラジウム／炭素50
0mgを加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。濾
過助剤を用いて反応液を濾別し、濾液を減圧留去するこ
とにより、標記化合物を1.60g（収率82％）白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.10（s,1H）,7.03（d,1H,J＝8.2H
z）,6.98（s,2H）,6.62（d,1H,J＝8.2Hz）,6.10（br.−
s,1H）,4.18−4.14（br.−d,2H）,3.98および3.92（各
々s,3H）,3.84−3.79（m,8H）,3.54−3.47（m,2H）,3.0
7−2.98（br.−t,2H）,2.24（s,3H）,1.93−1.89（br.
−d,2H）,1.80−1.47（m,5H）． 参考例14 ４−［２−（２−アミノ−５−メチルベンゾ
イルアミノ）エチル］−１−［２−ビス（２−ヒドロキ
シルエチル（アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリ
ニル）ピペリジン（化合物ｊ） 参考例12で得られた化合物o,2.87g（4.93mmol）を用
いる以外は、参考例13の方法に準じて、標記化合物を2.
12g（収率78％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.10（s,1H）,7.04（d,1H,J＝8.2H
z）,6.94（s,2H）,6.62（d,1H,J＝8.2Hz）,6.10（br.−
s,1H）,4.15−4.10（br.−d,2H）,3.96および3.91（各
々s,3H）,3.90−3.83（m,8H）,3.54−3.47（m,2H）,3.0
7−2.98（br.−t,2H）,2.24（s,3H）,1.96−1.91（br.
−d,2H）,1.79−1.46（m,5H）． 参考例15 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｐ） ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン
（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁（1986年）
記載の方法に準じて得られる３−（１−エトキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2,4−ジオキソキナゾリンを用い、参考例２の方法に準
じて、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.78（br.−s,1H,NH）,8.12（dd,1
H,J＝6.9,1.8Hz）,7.63（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,
7.24（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,7.19（s,1H）,7.15
（s,1H）,7.03（dd,1H,J＝6.9,1.8Hz）,5.33−5.24（m,
1H）,4.49−4.44（br.−d,2H）,4.23および4.16（各々
q,2H,J＝7.0Hz）,3.31−3.22（br.−t,2H）,3.09−2.97
（m,2H）,1.89−1.86（br.−d,2H）,1.53および1.50
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1708,1659,1560,776. 融点（酢酸エチル−エーテル:248−250℃ 実施例33〜46で用いる化合物ｑ−dd（参考例16〜29）
は、３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ンに代えて、ケミカル アンド ファーマシュティカル
ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁
（1986年）記載の方法、あるいは国際公開WO94/19342号
に記載の方法に準じて得られる対応する化合物を用い、
参考例２の方法に準じて白色結晶として得られる。
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（化合物１） 参考例１で得られる３−［１−（２−クロロ−6,7−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物ａ）200mg（0.40mmol）をジメ
チルホルムアミド15mlに溶解し、これにモルホリン0.18
ml（2.0mmol）およびトリエチルアミン0.17ml（1.2mmo
l）を加え、130℃で５時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機
層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール＝50/1）で精製後、酢酸エチルおよびエーテ
ルから再結晶することにより、標記化合物を75.6mg（収
率35％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝N8.6,2.0Hz）,7.09（d,1H,J＝8.6Hz）,7.08（s,1
H）,6.96（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.27−4.24（b
r.−d,2H）,3.98および3.93（各々s,′3H）,3.83−3.81
（m,8H）,3.58（s,3H）,3.15−3.00（m,4H）,2.42（s,3
H）,1.81−1.78（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1653,1482,1232,1207. 融点（酢酸エチル−エーテル）:256−257℃ 実施例２ ３−｛１−［6,7−ジメトキシ−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−４
−ピペリジニル｝1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物２） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、モルホリンに代
えてＮ−メチルピペラジン0.4ml（3.25mmol）を用いる
以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物を97.3mg
（収率27％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝N8.6,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.6Hz）,7.07（s,1
H）,6.94（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.26−4.23（b
r.−d,2H）,3.97および3.93（各々s,3H）,3.93−3.90
（m,4H）,3.58（s,3H）,3.10−3.02（m,4H）,2.52−2.4
9（m,4H）,2.42および2.36（各々s,3H）,1.82−1.79（b
r.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1656,1509. 融点（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン）:168−171℃ 実施例３ ３−｛１−［２−（４−エトキシカルボニル
ピペリジノ）−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］
−４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−
ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物３） 化合物a,600mg（1.25mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてイソニペコチン酸エチル1.9ml
（12.5mmol）を用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標記化合物を760.0mg（収率99％）白色結晶として
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.3Hz）,7.06（s,1
H）,6.93（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.80−4.74（b
r.−d,2H）,4.25−4.21（br.−d,2H）,4.15（q,2H,J＝
7.3Hz）,3.98,3.93および3.58（各々s,3H）,3.09−2.85
（m,6H）,2.60−2.45（m,1H）,2.42（s,3H）,2.02−1.9
8（br.−d,2H）,1.82−1.63（m,4H）,1.27（t,3H,J＝7.
3Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1656,1459. 融点（メタノール−水）:103−105℃ 実施例４ ３−｛１−［２−（４′−カルボキシピペリ
ジノ）−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−４−
ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物４） 実施例３で得られた化合物3,400mg（0.65mmol）をメ
タノール10mlに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム
水溶液5mlを加え、１時間加熱還流した。冷却後、溶媒
を留去し、残渣に水および濃塩酸を加え、析出した結晶
を濾取した。結晶を水およびメタノールで洗浄すること
により、標記化合物を308.0mg（収率81％）白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.98（d,1H,J＝1.0Hz）,7.45（dd,
1H,J＝7.0,1.0Hz）,7.06（s,1H）,7.04（d,1H,J＝7.0H
z）,7.01（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.71−4.67（b
r.−d,2H）,4.29−4.25（br.−d,2H）,3.95,3.90および
3.55（各々s,3H）,3.10−3.01（m,6H）,2.60−2.40（m,
1H）,2.40（s,3H）,2.05−1.99（br.−d,2H）,1.85−1.
65（m,4H）． IR（KBr錠）（cm-1）:3400（br）,1700,1654,1639,152
1. 融点（メタノール−水）:189−190℃ 実施例５ ３−［１−（２−ジメチルアミノ−6,7−ジ
メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物５） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、モルホリンに代
えてプロピルアミン0.3ml（3.25mmol）を用いる以外
は、実施例１の方法に準じて、標記化合物を143.0mg
（収率43.4％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.3Hz）,7.07（s,1
H）,6.95（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.26−4.23（b
r.−d,2H）,3.97,3.93および3.57（各々s,3H）,3.24
（s,6H）,3.10−3.01（m,4H）,2.42（s,3H）,1.81−1.7
8（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1695,1656,1553,1512,1503. 融点（酢酸エチル−エーテル）:220−221℃ 実施例６ ３−｛１−［２−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−
４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジ
メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物６） 化合物a,500mg（1.04mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてジエタノールアミン1.0ml（10m
mol）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記
化合物を163.5mg（収率28％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.09（d,1H,J＝8.3Hz）,7.04（s,1
H）,6.84（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.25−4.20（b
r.−d,2H）,3.96および3.92（各々s,3H）,3.92−3.84
（m,8H）,3.56（s,3H）,3.19−3.00（m,4H）,2.42（s,3
H）,1.84−1.80（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:3400（br）,1698,1656,1498. 融点（酢酸エチル−エーテル）:157−161℃ 実施例７ ３−｛１−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−6,7−ジメトキシ−
４−キナゾリニル｝−４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物７） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、モルホリンに代
えてN,N,N′−トリメチルエチレンジアミン0.4ml（3.2m
mol）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記
化合物を86.3mg（収率24％）非晶質固体として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.2,2.0Hz）,7.08（d,1H,J＝8.2Hz）,7.06（s,1
H）,6.97（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.26−4.22（b
r.−d,2H）,3.98および3.93（各々s,3H）,3.86（t,2H,J
＝7.3Hz）,3.58および3.25（各々s,3H）,3.11−3.00
（m,4H）,2.63（t,2H,J＝7.3Hz）,2.42（s,3H）,2.37
（s,6H）,1.80−1.77（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1700,1656,1509. 実施例８ ３−［１−（6,7−ジメトキシ−２−プロピ
ルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物８） 化合物a,300mg（0.63mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてプロピルアミン0.3ml（3.2mmo
l）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化
合物を124.5mg（収率37％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.09（d,1H,J＝8.6Hz）,7.08（s,1
H）,6.94（s,1H）,5.32−5.23（m,1H）,4.38−4.34（b
r.−d,2H）,3.98,3.92および3.58（各々s,3H）,3.52−
3.38（m,2H）,3.21−3.00（m,4H）,2.42（s,3H）,1.86
−1.82（br.−d,2H）,1.67（sext,2H,J＝7.4Hz）,1.01
（t,3H,J＝7.4Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1703,1654,1508. 融点（酢酸エチル−エーテル）:156−160℃ 実施例９ ３−［１−（２−ベンジルアミノ−6,7−ジ
メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物９） 化合物a,500mg（1.04mmol）を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてベンジルアミン0.5ml（5.2mmo
l）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化
合物を31.8mg（収率5.7％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.51−7.2
2（m,6H）,7.09（d,1H,J＝8.5Hz）,7.08（s,1H）,6.96
（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.71（d,2H,J＝6.6Hz）,
4.34−4.29（br.−d,2H）,3.99,3.93および3.58（各々
s,3H）,3.13−2.97（m,4H）,2.42（s,3H）,1.82−1.78
（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1703,1659,1560,1511. 融点（酢酸エチル−エーテル）:136−139℃ 実施例10 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン・塩酸塩（化合物10） 第一段階： 化合物ａに代えて参考例２で得られる３−
［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリ
ニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｂ）3.60g（7.09mmol）を用い、溶媒としてジメチルホ
ルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用いる以
外は、実施例１の方法に準じて、標記化合物の遊離塩基
を3.47g（収率85％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.11（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.5H
z）,6.97（s,1H）,5.30−5.20（m,1H）,4.28−4.24（b
r.−d,2H）,4.20および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
4−3.81（m,8H）,3.58（s,3H）,3.20−2.95（m.4H）,2.
42（s,3H）,1.85−1.81（br.−d,2H）,1.51および1.49
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1656,1563,1459,1237,1180,
1109. 融点（エーテル）:228−229℃ 第二段階： 第一段階で得られた遊離塩基1.0g（1.74mm
ol）を酢酸エチル20mlに溶解し、これに、室温下、過剰
量の飽和塩化水素−酢酸エチル溶液を滴下し、10分間撹
拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄する
ことにより、標記化合物を0.87g（収率82％）白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.49（br−s,1H）,8.00（s,1H）,
7.50（d,1H,J＝8.5Hz）,7.11（d,1H,J＝8.5Hz）,7.07
（s,1H）,5.45−5.30（m,1H）,4.66−4.61（br.−d,2
H）,4.34−4.32（br.−d,2H）,4.13−4.08（m,6H）,3.8
4（br.−s,4H）,3.57（s,3H）,3.57（s,3H）,3.40−3.3
1（br.−t,2H）,3.01−2.89（m,2H）,2.43（s,3H）,1.9
2−1.88（br.−d,2H）,1.50および1.48（各々t,3H,J＝
7.0Hz）． 融点（酢酸エチル）:193−195℃ 実施例11 ３−｛１−［２−（シス−2,6−ジメチルモ
ルホリノ）−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル］−
４−ピペリジニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジ
メチル−2,4−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物1
1） モルホリンに代えて2,6−ジメチルモルホリン（トラ
ンス−シス混合物）を用いる以外は、実施例10の方法に
準じて、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.5H
z）,6.92（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.66−4.61（b
r.−d,2H）,4.21−4.07（m,6H）,3.70−3.69（m,2H）,
3.58（s,3H）,3.10−2.99（m,4H）,2.65−2.55（br.−
t,2H）,2.42（s,3H）,1.82−1.76（br.−d,2H）,1.51お
よび1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）,1.28（d,6H,J＝6.0H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1658,1591,1460,1262. 融点（エーテル）:241−242℃ 実施例12 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−チオモ
ルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン・塩酸塩（化合物12） モルホリンに代えてチオモルホリンを用いる以外は、
実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,6.90（s,1H）,5.25−5.10（m,1H）,4.25−4.08（m,
10H）,3.58（s,3H）,3.10−2.99（m,4H）,2.80−2.60
（m,4H）,2.42（s,3H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.51
および1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基とし
て） IR（KBr錠）（cm-1）:1698,1657,1587,1458,1270. 融点（エーテル）:179−182℃ 実施例13 ３−｛１−［6,7−ジエトキシ−２−（１−
ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニ
ル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・２塩酸塩（化合物13） モルホリンに代えてピペラジンを用いる以外は、実施
例10の方法に準じて、標記化合物を無色非晶質固体とし
て得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,7.00（s,1H）,5.35−5.10（m,1H）,4.29−4.24（b
r.−d,2H）,4.20および4.13（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.1
0−4.00（m,4H）,3.58（s,3H）,3.17−2.99（m,8H）,2.
42（s,3H）,1.81−1.76（br.−d,2H）,1.52および1.49
（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1701,1656,1651,1626,1585,1459,
1257. 実施例14 ３−｛１−［6,7−ジエトキシ−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメ
チル−2,4−ジオキソキナゾリン・２メタンスルホン酸
塩（化合物14） 第一段階でモルホリンに代えてＮ−メチルピペラジン
を用い、第二段階で飽和塩化水素溶液に代えてメタンス
ルホン酸を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.3H
z）,6.92（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.25−4.23（b
r.−d,2H）,4.19および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
9−3.83（m,4H）,3.58（s,3H）,3.08−2.96（m,4H）,2.
51−2.48（m,4H）,2.41および2.34（各々s,3H）,1.81−
1.78（br.−d,2H）,1.51および1.48（各々t,3H,J＝7.0H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1658,1637,1195. 融点（酢酸エチル−エーテル）:187−189℃ 実施例15 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−ピペリ
ジノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン・塩酸塩（化合物15） モルホリンに代えてピペラジンを用いる以外は、実施
例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,6.90（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.0
5（m,6H）,3.90−3.75（m,4H）,3.58（s,3H）,3.15−2.
95（m,4H）,2.42（s,3H）,1.81−1.75（br.−d,2H）,1.
64−1.53（m,6H）,1.51および1.48（各々t,3H,J＝7.0H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1706,1648,1586,1459,1271. 融点（エタノール−エーテル）:189−191℃ 実施例16 ３−｛１−［6,7−ジエトキシ−２−（１−
ピロリジニル）−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニ
ル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物16） モルホリンに代えてピロリジンを用いる以外は、実施
例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,′Ｊ＝1.5Hz）,7.48
（dd,1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝
8.5Hz）,6.95（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.40
−4.24（m,2H）,4.20および4.11（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.70−3.50（m,4H）,3.58（s,3H）,3.08−2.99（m,
4H）,2.42（s,3H）,2.00−1.96（m,4H）,1.80−1.77（b
r.−d,2H）,1.50および1.48（各々t,3H,J＝7.0Hz）．
（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1706,1648,1626,1601,1538,1462,
1270. 融点（エーテル）:220−222℃ 実施例17 ３−［１−［6,7−ジエトキシ−２−ヘキサ
メチレンイミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物17） モルホリンに代えてヘキサメチレンイミンを用いる以
外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.6H
z）,6.90（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.21−4.1
4（m,4H）,4.10（q,2H,J＝7.0Hz）,3.90−3.70（m,4
H）,3.58（s,3H）,3.07−2.95（m,4H）,2.42（s,3H）,
1.95−1.80（m,6H）,1.56−1.40（m.4H）,1.50および1.
47（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1700,1660,1650,1592. 融点（エーテル）:154−163℃ 実施例18 ３−［１−（２−ジプロピルアミノ−6,7−
ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン・塩酸塩（化合物18） モルホリンに代えてジプロピルアミンを用いる以外
は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.5H
z）,6.88（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.21−4.18（b
r.−d,2H）,4.18および4.10（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
5−3.50（m,4H）,3.57（s,3H）,3.10−2.95（m,4H）,2.
42（s,3H）,1.80−1.66（m,6H）,1.50および1.48（各々
t,3H,J＝7.0Hz）,0.95−0.91（dist.−t,6H）．（遊離
塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1708,1659,1627,1593,1543,1361. 融点（エーテル）:240−242℃ 実施例19 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−プロピ
ルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン・塩酸塩（化合物19） モルホリンに代えてイソプロピルアミンを用いる以外
は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.3,1.5Hz）,7.10（d,1H,J＝8.3Hz）,7.09（s,1
H）,6.93（s,1H）,5.40−5.20（m,1H）,4.52−4.48（b
r.−d,2H）,4.20および4.09（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.47−3.40（m,2H）,3.29−3.19（br.−t,2
H）,3.04−2.97（m,2H）,2.42（s,3H）,1.88−1.84（b
r.−d,2H）,1.67（sext,2H,J＝7.0Hz）,1.50,1.48およ
び1.00（各々t,3H,J＝7.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1657,1524. 融点（エーテル）:225−227℃ 実施例20 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−イソプ
ロピルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物20） モルホリンに代えてプロピルアミンを用いる以外は、
実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.00（d,1H,J＝1.5Hz）,7.50（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（d,1H,J＝8.5Hz）,7.08（s,1
H）,6.99（br.−s,1H）,5.40−5.20（m,1H）,4.70−4.6
5（br.−d,2H）,4.22−4.06（m,5H）,3.57（s,3H）3.39
−3.31（br.−t,2H）,2.97−2.93（m,2H）,2.42（s,3
H）,1.87−1.84（br.−d,2H）,1.49および1.47（各々t,
3H,J＝7.0Hz）,1.32（d,6H,J＝6.0Hz）．（遊離塩基と
して） IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1659,1634,1542,1518. 融点（エタノール−酢酸エチル−エーテル）:170−172
℃ 実施例21 ３−［１−（２−シクロヘキシルアミノ−6,
7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物21） モルホリンに代えてシクロヘキシルアミンを用いる以
外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.09（d,1H,J＝8.5Hz）,7.09（s,1
H）,6.91（s,1H）,5.40−5.20（m,1H）,4.37−4.23（b
r.−d,2H）,4.19−4.10（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.00−
3.80（m,1H）,3.58（s,3H）,3.22−3.13（br.−t,2H）,
3.05−2.97（m,2H）,2.42（s,3H）,2.06−2.03（m,2
H）,1.85−1.75（m,4H）,1.50および1.48（各々t,3H,J
＝7.0Hz）,1.38−1.27（m,6H）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1654,1635,1599,1542. 融点（酢酸エチル）:170−173℃ 実施例22 ３−［１−（２−シクロオクチルアミノ−6,
7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−
ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物22） モルホリンに代えてシクロオクチルアミンを用いる以
外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15（br.−d,1H,NH）,8.01（d,1
H,J＝1.5Hz）,7.50（dd,1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.10（d,1
H,J＝8.5Hz）,7.08（s,1H）,6.92（s,1H）,5.40−5.20
（m,1H）,4.69−4.64（br.−d,2H）,4.20および4.07
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.20−4.00（m,1H）,3.58（s,3
H）,3.40−3.31（br.−t,2H）,3.02−2.94（m,2H）,2.4
3（s,3H）,2.00−1.50（m,16H）,1.50および1.47（各々
t,3H,J＝7.0Hz）．（塩酸塩として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1699,1657,1636,1359. 融点（エーテル）:231−234℃ 実施例23 ３−［１−（6,7−メチレンジオキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン・塩酸塩（化合物23） 化合物ｂに代えて参考例３で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−メチレンジオキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｃ）
を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.09（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.6H
z）,6.90（s,1H）,6.01（s,2H）,5.30−5.10（m,1H）,
4.20−4.10（br.−d,2H）,3.90−3.70（m,8H）,3.58
（s,3H）,3.10−2.95（m,4H）,2.42（s,3H）,1.86−1.7
5（br.−d,2H）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1654,1649,1510. 融点（エタノール−エーテル）:278−280℃ 実施例24 ３−［１−（２−モルホリノ−6,7−ジプロ
ポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン・塩酸塩（化合物24） 化合物ｂに代えて参考例４で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジ
メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｄ）を用い
る以外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.3,1.5Hz）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.3H
z）,6.91（s,1H）,5.30−5.25（m,1H）,4.30−4.20（b
r.−d,2H）,4.07および4.00（各々t,2H,J＝6.5Hz）,3.9
0−3.81（m,8H）,3.58（s,3H）,3.09−2.99（m,4H）,2.
42（s,3H）,1.94−1.80（m,6H）,1.07（t,6H,J＝6.5H
z）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1656,1631,1596,1511. 融点（エタノール−エーテル−ヘキサン）:160−163℃ 実施例25 ３−［１−（6,7−ジイソプロポキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン・塩酸塩（化合物25） 化合物ｂに代えて参考例５で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジイソプロポキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｅ）
を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,′Ｊ＝1.5Hz）,7.58
（dd,1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.22（s,1H）,7.08（d,1H,J＝
8.5Hz）,6.92（s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.69および
4.41（各々sept,1H,J＝6.0Hz）,4.29−4.26（br.−d,2
H）,3.90−3.75（m,8H）,3.58（s,3H）,3.09−2.98（m,
4H）,2.42（s,3H）,1.82−1.79（br.−d,2H）,1.42およ
び1.34（各々d,3H,J＝6.0Hz）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1652,1543,1510. 融点（エタノール−酢酸エチル−エーテル）:189−192
℃ 実施例26 ３−［１−（７−ベンジルオキシ−６−トキ
シ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,
4−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合物26） 化合物ｂに代えて参考例６で得られる３−［１−（７
−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−メトキシ−４−キ
ナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化
合物ｆ）を用いる以外は、実施例10の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝1.5Hz）,7.51−7.2
6（m,6H）,7.10（s,1H）,7.08（d,1H,J＝8.5Hz）,6.99
（s,1H）,5.40−5.20（m,3H）,4.30−4.20（br.−d,2
H）,3.92（s,3H）,3.90−3.60（m,8H）,3.58（s,3H）,
3.21−2.95（m,4H）,2.42（s,3H）,1.83−1.75（br.−
d,2H）．（遊離塩基として） IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1657,1649,1540,1273. 融点（エーテル）:176−178℃ 実施例27 ３−［１−（6,7−ジメトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物27） 化合物ａに代えて参考例７で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6
−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｈ）300
mg（0.59mmol）を用い、溶媒としてジメチルホルムアミ
ドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用いる以外は、実
施例１の方法に準じて、標記化合物を250mg（収率76
％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（s,1H）,7.48,（d,1H,J＝8.4
Hz）,7.12（d,1H,J＝8.4Hz）,6.98（s,1H）,6.92（br.
−s,1H）,4.16−4.04（br.−d,4H）,3.97および3.92
（各々s,3H）,3.80（br.−s,8H）,3.65（s,3H）,3.07−
2.98（m,2H）,2.42（s,3H）,2.28−2.10（m,1H）,1.83
−1.59（m,4H）． 融点（メタノール−水）:255−256℃ 実施例28 ３−｛１−［２−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−
４−ピペリジニル｝メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物28） モルホリンに代えてジエタノールアミンを用いる以外
は、実施例27の方法に準じて、標記化合物を白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（s,1H）,7.50（d,1H,J＝8.6H
z）,7.12（d,1H,J＝8.6Hz）,6.96（s,1H）,6.87（br.−
s,1H）,4.17−4.04（br.−d,4H）,3.98および3.91（各
々s,3H）,3.91−3.82（m,8H）,3.60（s,3H）,3.04−2.9
5（br.−t,2H）,2.42（s,3H）,2.31−2.13（m,1H）,1.8
8−1.77（br.−d,2H）,1.71−1.57（m,2H）． 融点（メタノール−水）:223−224℃ 実施例29 ３−｛２−［１−（6,7−ジメトキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
エチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−
ジオキソキナゾリン（化合物29） 参考例13で得られる４−［２−（２−アミノ−５−メ
チルベンゾイルアミノ）エチル］−１−（6,7−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペリジン
（化合物ｉ）540mg（1.01mmol）にクロロ炭酸エチル10m
lを加え、10時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去し、残渣にヘキサンとエーテルを加え、析出し
た結晶を濾取することにより、４−［２−（２−エトキ
シカルボニルアミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エ
チル］−１−（6,7−ジメトキシ−２−モルホリノ−４
−キナゾリニル）ピペリジンの粗生成物を430mg得た。
この粗生成物をエタノール10mlに溶解し、これに水酸化
カリウム210mgを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減
圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去することによ
り、標記化合物を360mg（収率、２段階64％）白色結晶
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.95（br.−s,1H,NH）,7.92（s,1
H）,7.42（d,1H,J＝8.3Hz）,6.99−6.96（m,3H）,4.20
−4.12（m,4H）,4.00および3.92（各々s,3H）,3.80（b
r.−s,8H）,3.14−3.00（br.−t,2H）,2.40（s,3H）,2.
01−1.97（br.−d,2H）,1.74−1.54（m,5H）． 融点（エタノール−水）:185−188℃ 実施例30 ３−｛２−［１−（6,7−ジメトキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
エチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,
4−ジオキソキナゾリン（化合物30） 実施例29で得られた化合物29,350mg（0.7mmol）をジ
メチルホルムアミド5mlに懸濁し、これに60％水素化ナ
トリウム42mg（1.05mmol）およびヨウ化メチル0.1ml
（1.54mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた後、反応
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られる粗結晶をエタノールとエーテ
ルの混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物を190m
g（収率48％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（s,1H）,7.50（d,1H,J＝8.6H
z）,7.11（d,1H,J＝8.6Hz）,6.98（s,1H）,6.95（br.−
s,1H）,4.18−4.06（m,4H）,3.99および3.92（各々s,3
H）,3.81（br.−s,8H）3.59（s,3H）,3.12−2.95（m,2
H）,2.42（s,3H）,2.05−1.91（m,2H）,1.80−1.42（m,
5H）． 融点（メタノール−エーテル）:138℃ 実施例31 ３−｛２−｛１−［２−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル｝エチル｝−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合
物31） 化合物ｉに代えて参考例14で得られる４−［２−（２
−アミノ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）エチル］−
１−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−6,7
−ジメトキシ−４−キナゾリニル］ピペリジン（化合物
ｊ）を用いる以外は、実施例29の方法に準じて、標記化
合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.91（s,1H）,7.40（d,1H,J＝8.6H
z）,6.99−6.95（m,3H）,4.16−4.11（m,4H）,3.96およ
び3.91（各々s,3H）,3.94−3.84（m,8H）,3.09−3.00
（br.−t,2H）,2.40（s,3H）,2.02−1.97（br.−d,2
H）,1.80−1.49（m,5H）． 融点（メタノール−水）:167−169℃ 実施例32 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
32） 化合物ｂに代えて参考例15で得られる３−［１−（２
−クロロ−6.7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物ｐ）を用いる以外は、実施例10
の第１段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.67（br.−s,1H,NH）,8.13（dd,1
H,J＝6.9,1.8Hz）,7.59（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,
7.23（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,7.11（s,1H）,7.00
（dd,1H,J＝6.9,1.8Hz）,6.95（br.−s,1H）,5.30−5.1
5（m,1H）,4.32−4.27（br.−d,2H）,4.21および4.11
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.83−3.77（m,8H）,3.19−2.9
8（m,4H）,1.84−1.80（br.−d,2H）,1.51および1.46
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1656,1560,1441,1234,764. 融点（エーテル）:193−194℃ 実施例33 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物33） 化合物ｂに代えて参考例16で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｑ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.30（dd.1H,J＝7.9,1.0Hz）,7.68
（ddd,1H,J＝7.9,7.9,1.0Hz）,7.26（ddd,1H,J＝7.9,7.
9,1.0Hz）,7.19（dd,1H,J＝7.9,1.0Hz）,7.11（s,1H）,
6.92（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.25（b
r.−d,2H）,4.20および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
4−3.81（m,8H）,3.60（s,3H）,3.15−2.96（m,4H）,1.
82−1.79（br.−d,2H）,1.51および1.49（各々t,3H,J＝
7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1658,1562,1510,1238. 融点（エーテル）:238−241℃ 実施例34 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物34） 化合物ｂに代えて参考例17で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｒ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.05（br.−s,1H,NH）,7.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.40（dd,1H,J＝8.0,2.0Hz）,7.10（s,1
H）,6.92（br.−s,1H）,6.90（d,1H,J＝8.0Hz）,5.25−
5.15（m,1H）,4.30−4.15（m,4H）,4.10（q,2H,J＝7.0H
z）,3.83−3.80（m,8H）,3.13−2.99（m,4H）,2.40（s,
3H）,1.83−1.80（br.−d,2H）,1.52および1.47（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1710,1659,1560,1433. 融点（エーテル）:229−232℃ 実施例35 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１−
エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物35） 化合物ｂに代えて参考例18で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−１−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｓ）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.48（dd,
1H,J＝8.2,2.0Hz）,7.10（s,1H）,7.09（d,1H,J＝8.3H
z）,6.92（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.40−4.2
0（m,4H）,4.16および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.95
−3.81（m,8H）,3.20−2.96（m,4H）,2.41（s,3H）,1.8
2−1.79（br.−d,2H）,1.51,1.49および1.35（各々t,3
H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1707,1653,1542,1457. 融点（エーテル）:227−230℃ 実施例36 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソ−１−
プロピルキナゾリン（化合物36） 化合物ｂに代えて参考例19で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチ
ル−2,4−ジオキソ−１−プロピルキナゾリン（化合物
ｔ）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.46（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.10（s,1H）,7.06（d,1H,J＝8.3H
z）,6.92（br.−s,1H）,5.25−5.10（m,1H）,4.22−4.1
9（br.−d,2H）,4.17および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,4.08−4.02（br.−t,2H）,3.90−3.81（m,8H）,3.0
7−2.99（m,4H）,2.41（s,3H）,1.81−1.78（br.−d,2
H）,1.51,1.49および1.04（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1701,1658,1573,1509,1460,1238. 融点（エーテル）:162−163℃ 実施例37 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−５−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物37） 化合物ｂに代えて参考例20で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｕ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.43（br.−s,1H,NH）,7.40（dd,1
H,J＝7.9,7.9Hz）,7.11（s,1H）,6.99（d,1H,J＝7.9H
z）,6.95（br.−s,1H）,6.82（d,1H,J＝7.9Hz）,5.25−
5.10（m,1H）,4.27−4.15（br.−d,2H）,4.21および4.1
1（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.83−3.71（m,8H）,3.18−2.
97（m,4H）,2.79（s,3H）,1.83−1.79（br.−d,2H）,1.
52および1.47（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1710,1653,1469,1433,1233. 融点（エーテル）:261−263℃ 実施例38 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（化合物38） 化合物ｂに代えて参考例21で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ジメ
チル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｖ）を用いる
以外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.51（dd,1H,J＝7.6,7.6Hz）,7.11
（s,1H）,7.05（d,2H,J＝7.6Hz）,6.93（br.−s,1H）,
5.25−5.10（m,1H）,4.28−4.24（br.−d,2H）,4.20お
よび4.13（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.84−3.80（m,8H）,
3.58（s,3H）,3.14−2.98（m,4H）,2.82（s,3H）,1.81
−1.78（br.−d,2H）,1.51および1.49（各々t,3H,J＝7.
0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1655,1560,1236. 融点（エーテル）:170−172℃ 実施例39 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−８−メチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物39） 化合物ｂに代えて参考例22で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｗ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.12（br,−s,1H,NH）,8.00（d,1
H,J＝7.6Hz）,7.40（d,1H,J＝7.6Hz）,7.13（dd,1H,J＝
7.6,7.6Hz）,7.10（s,1H）,6.95（br.−s,1H）,5.30−
5.15（m,1H）,4.32−4.28（br.−d,2H）,4.22および4.1
0（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.83−3.78（m,8H）,3.18−2.
99（m,4H）,2.35（s,3H）,1.84−1.80（br.−d,2H）,1.
52および1.46（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1720,1659,1649,1510,1235,756. 融点（エーテル）:222−226℃ 実施例40 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,8−ジメチル−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（化合物40） 化合物ｂに代えて参考例23で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ジメ
チル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｘ）を用いる
以外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.06（d,1H,J＝7.0Hz）,7.45（d,1
H,J＝7.0Hz）,7.18（dd,1H,J＝7.0,7.0Hz）,7.10（s,1
H）,6.93（br.−s,1H）,5.20−5.00（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.20および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.85−3.80（m,8H）,3.67（s,3H）,3.09−2.97（m,
4H）,2.61（s,3H）,1.83−1.80（br.−d,2H）,1.51およ
び1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1722,1675,1580,1466,1257. 融点（酢酸エチル−エーテル）:141−143℃ 実施例41 ６−クロロ−３−［１−（6,7−ジエトキシ
−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物41） 化合物ｂに代えて参考例24で得られる６−クロロ−３
−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｙ）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:10.00（br.−s,1H,NH）,8.09（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.55（dd,1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.10（s,1
H）,6.97（s,1H）,6.94（d,1H,J＝8.5Hz）,5.30−5.15
（m,1H）,4.32−4.27（br.−d,2H）,4.21および4.11
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.82−3.78（m,8H）,3.19−2.9
9（ｍ′,4H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.52および1.4
8（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1715,1658,1562,1471,1342,1235. 融点（エーテル）:126−129℃ 実施例42 ６−クロロ−３−［１−（6,7−ジエトキシ
−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物42） 化合物ｂに代えて参考例25で得られる６−クロロ−３
−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｚ）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.18（d,1H,J＝2.6Hz）,7.62（dd,
1H,J＝8.9,2.6Hz）,7.14（d,1H,J＝8.9Hz）,7.09（s,1
H）,6.93（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.19および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.84−3.80（m,8H）,3.58（s,3H）,3.10−2.93（m,
4H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.52および1.49（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1699,1667,1543,1422,1231. 融点（エーテル）:213−215℃ 実施例43 ６−ブロモ−３−［１−（6,7−ジエトキシ
−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物43） 化合物ｂに代えて参考例26で得られる６−ブロモ−３
−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物a
a）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.33（d,1H,J＝2.3Hz）,7.75（dd,
1H,J＝8.9,2.3Hz）,7.09（s,1H）,7.07（d,1H,J＝8.9H
z）,6.93（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.19および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.90−3.80（m,8H）,3.58（s,3H）,3.10−2.96（m,
4H）,1.81−1.77（br.−d,2H）,1.52および1.49（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1726,1682,1462,1256. 融点（エーテル−ヘキサン）:206−207℃ 実施例44 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−６−ニトロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物44） 化合物ｂに代えて参考例27で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ニト
ロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物bb）を用いる以
外は、実施例10の第１段階の方法に準じて、標記化合物
を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.01（d,1H,J＝2.0Hz）,8.48（dd,
1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.09（s,1H）,7.03（d,1H,J＝8.5H
z）,7.00（s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.34−4.30（b
r.−d,2H）,4.22および4.12（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.8
1−3.77（m,8H）,3.23−3.14（br.−t,2H）,3.01−2.97
（m,2H）,1.81−1.78（br.−d,2H）,1.52および1.48
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1719,1659,1648,1561,1337,1233. 融点（エーテル）:154−156℃ 実施例45 ３−［１−（6,7−ジエトキシ−２−モルホ
リノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−メチル−６−ニトロ−2,4−ジ
オキソキナゾリン（化合物45） 化合物ｂに代えて参考例28で得られる３−［１−（２
−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチ
ル−６−ニトロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物c
c）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.09（d,1H,J＝2.6Hz）,8.51（dd,
1H,J＝9.2,2.6Hz）,7.31（d,1H,J＝9.2Hz）,7.09（s,1
H）,6.94（br.−s,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.30−4.1
5（br.−d,2H）,4.18および4.12（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.90−3.80（m,8H）,3.67（s,3H）,3.10−2.96（m,
4H）,1.83−1.79（br.−d,2H）,1.52および1.49（各々
t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1720,1672,1331,1234. 融点（エーテル）:158−160℃ 実施例46 ６−アセチル−３−［１−（6,7−ジエトキ
シ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−
ジオキソキナゾリン（化合物46） 化合物ｂに代えて参考例29で得られる６−アセチル−
３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ−４−キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物d
d）を用いる以外は、実施例10の第１段階の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.77（d,1H,J＝2.0Hz）,8.31（dd,
1H,J＝8.9,2.0Hz）,7.27（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（s,1
H）,6.93（br.−s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.30−4.2
0（br.−d,2H）,4.21および4.13（各々q,2H,J＝7.0H
z）,3.84−3.82（m,8H）,3.64（s,3H）,3.12−2.98（m,
4H）,2.67（s,3H）,1.83−1.79（br.−d,2H）,1.52およ
び1.49（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1707,1685,1649,1510. 融点（エーテル）:153−154℃ 参考例１ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ａ） 第一段階：参考例７で得られる３−（１−エトキシカル
ボニル−４−ピペリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｇ）5.0g（14.5mmol）を48％臭化水素酸50mlに溶解し、
1.5時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣にエタ
ノールを加え、析出した結晶を濾取することにより、1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
−３−（４−ピペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩
5.04g（収率99％）の白色結晶を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.85（d,1H,J＝2.0Hz）,7.60
（dd,1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.35（d,1H,J＝8.6Hz）,5.16
−5.07（m,1H）,3.49（s,3H）,3.41−3.36（br.−d,2
H）,3.13−3.05（m,2H）,2.86−2.73（m,2H）,2.38（s,
3H）,1,81−1.77（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1696,1627,1512. 融点（エタノール）：＞300℃ 第二段階：第一段階で得られた臭化水素酸塩2.0g（5.65
mmol）および2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン1.47g（5.65mmol）をメタノール40mlに懸濁し、これ
にトリエチルアミン2.0ml（14.1mmol）を加え、２時間
加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣に水を加
え、析出した結晶を濾取した。結晶を水およびメタノー
ルで洗浄することにより、標記化合物を2.27g（収率81
％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.0Hz）,7.26（s,1H）,7.14（s,1H）,7.10
（d,1H,J＝8.5Hz）,5.38−5.26（m,1H）,4.50−4.45（b
r.−d,2H）,4.01,3.99および3.58（各々s,3H）,3.29−
3.20（br.−t,2H）,3.11−2.96（m,2H）,2.42（s,3H）,
1.90−1.85（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1706,1655,1512,1480,1218. 融点（エーテル）:234−236℃ 参考例２ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｂ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−ジエトキシキナゾリンを用いる以
外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を淡黄色結
晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.3Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,1.3Hz）,7.16（s,1H）,7.15（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.6Hz）,5.31−5.25（m,1H）,4.46−4.39（b
r.−d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.10−2.99（m,2
H）,2.42（s,3H）,1.88−1.83（br.−d,2H）,1.53およ
び1.52（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1694,1657,1511,1336,1033. 融点（メタノール−水）:209−210℃ 参考例３ ３−［１−（２−クロロ−6,7−メチレンジ
オキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン（化合物ｃ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−メチレンジオキシキナゾリンを用
いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白
色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,1.5Hz）,7.18（s,1H）,7.15（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.6Hz）,6.12（s,2H）,5.34−5.24（m,1H）,
4.37−4.32（br.−d,2H）,3.58（s,3H）,3.22−2.96
（m,4H）,2.42（s,3H）,1.86−1.82（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1703,1649,1620,1509,1464. 融点（酢酸エチル−エーテル）:278−280℃ 参考例４ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジプロポキ
シ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソキナ
ゾリン（化合物ｄ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−ジプロポキシキナゾリンを用いる
以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白色結
晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.16（s,1H）,7.14（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.6Hz）,5.35−5.10（m,1H）,4.46−4.40（b
r.−d,2H）,4.09および4.05（各々t,2H,J＝6.5Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.08−2.99（m,2
H）,2.42（s,3H）,1.95−1.84（m,6H）,1.09および1.08
（各々t,3H,J＝6.5Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1700,1665,1655,1510. 融点（エーテル）:171−173℃ 参考例５ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジイソプロ
ポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン（化合物ｅ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
2,4−ジクロロ−6,7−ジイソプロポキシキナゾリンを用
いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白
色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.49（dd,
1H,J＝8.5,1.5Hz）,7.26（s,1H）,7.18（s,1H）,7.09
（d,1H,J＝8.5Hz）,5.32−5.24（m,1H）,4.69および4.5
5（各々sept,1H,J＝6.0Hz）,4.52−4.50（br.−d,2H）,
3.58（s,3H）,3.26−3.18（br.−t,2H）,3.09−2.94
（m,2H）,2.42（s,3H）,1.87−1.83（br.−d,2H）,1.44
および1.38（各々d,3H,J＝6.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1657,1479,1460,1246. 融点（エーテル）:130−132℃ 参考例６ ３−［１−（７−ベンジルオキシ−２−クロ
ロ−６−メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4
−ジオキソキナゾリン（化合物ｆ） 2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンに代えて
７−ベンジルオキシ−2,4−ジクロロ−６−メトキシキ
ナゾリンを用いる以外は、参考例１の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（d,1H,J＝1.5Hz）,7.51−7.3
2（m,6H）,7.21（s,1H）,7.16（s,1H）,7.09（d,1H,J＝
8.3Hz）,5.40−5.20（m,1H）,5.27（s,2H）,4.45−4.41
（br.−d,2H）,3.98および3.58（各々s,3H）,3.26−3.1
7（br.−t,2H）,3.10−3.00（m,2H）,2.42（s,3H）,1.8
8−1.85（br.−d,2H）． IR（KBr錠）（cm-1）:1701,1645,1503,1429. 融点（酢酸エチル−エーテル）:146−150℃ 参考例７ ３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,
4−ジオキソキナゾリン（化合物ｇ） ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン
（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁（1986年）
記載の方法に準じて得られる３−（１−エトキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン1.0g（3.02mmo
l）を用い、実施例30の方法に準じて、標記化合物を74
5.6mg（収率72％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.99（d,1H,J＝2.0Hz）,7.45（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.07（d,1H,J＝8.6Hz）,5.17−5.06
（m,1H）,4.40−4.20（m,2H）,4.14（q,2H,J＝7.3Hz）,
3.55（s,3H）,2.96−2.82（br.−t,2H）,2.77−2.64
（m,2H）,2.41（s,3H）,1.66−1.61（br,−d,2H）,1.27
（t,3H）,J＝7.3Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1680,1658,1240. 融点（エーテル）:156−157℃ 参考例８ ３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチ
ル−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物ｋ） ３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−２ ４−ジオ
キソキナゾリンに代えて、３−（１−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン2.74g（7.94
mmol）を用いる以外は、参考例７の方法に準じて、標記
化合物を2.40g（収率84％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.01（s,1H）,7.50（d,1H,J＝8.6H
z）,7.11（d,1H,J＝8.6Hz）,4.28−4.07（m,4H）,4.02
（d,2H,J＝7.3Hz）,3.59（s,3H）,2.74−2.65（br.−t,
2H）,2.42（s,3H）,2.10−1.96（m,1H）,1.66−1.62（b
r.−d,2H）,1.39−1.16（m,5H）． 参考例９ ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジメトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン（化合物ｈ） 化合物ｇに代えて参考例８で得られた化合物ｋを用い
る以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白色
結晶として得た（収率、２段階64％）。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.03（s,1H）,7.51（d,1H,J＝8.6H
z）,7.16（s,1H）,7.13（d,1H,J＝8.6Hz）,7.05（s,1
H）,4.29−4.24（br.−d,2H）,4.12（d,2H,J＝6.9Hz）,
3.99,3.97および3.61（各々s,3H），′3.12−3.04（br.
−t,2H）,2.43（s,3H）,2.38−2.24（m,1H）,1.89−1.8
5（br.−d,2H）,1.71−1.64（m,2H）． 融点（メタノール−水）:270−271℃ 参考例10 １−（２−クロロ−6,7−ジメトキシ−４−
キナゾリニル）−４−［２−（５−メチル−２−ニトロ
ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン（化合物ｍ） ５−メチル−２−ニトロ安息香酸2.5g（11.8mmol）に
塩化チオニル10mlを加え、100℃で1.5時間加熱した。溶
媒を減圧留去し、これにジクロロメタン50mlを加えた
（溶液Ａ）。ケミカル アンド ファーマシュティカル
ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、38巻、3014−3019頁
（1990年）およびその引用文献記載の方法に準じて得ら
れる４−（２−アミノエチル）−１−（２−クロロ−6,
7−ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペリジン2.5gを
ジクロロエタンに溶解し、これにトリエチルアミン9.7m
lを加え、室温で撹拌した後、溶液Ａを滴下した。30分
間室温で反応させた後、反応液を水に滴下し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエタノールとエーテルの混合溶媒で洗浄
することにより、標記化合物を5.0g（収率83％）白色結
晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.99（d,1H,J＝8.2Hz）,7.35（d,1
H,J＝8.2Hz）,7.30,7.16および7.06（各々s,1H）,5.82
（br.−s,1H,NH）,4.34−4.29（br.−d,2H）,3.99およ
び3.98（各々s,3H）,3.61−3.54（m,2H）,3.20−3.10
（m,2H）,2.46（s,3H）,1.99−1.94（br.−d,2H）,1.79
−1.47（m,5H）． 参考例11 １−（6,7−ジメトキシ−２−モルホリノ−
４−キナゾリニル）−４−［２−（５−メチル−２−ニ
トロベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン（化合物
ｎ） 参考例10で得られた化合物m,2.5g（4.87mmol）を用
い、溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてＮ−メチ
ルピロリジノンを用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標記化合物を2.29g（収率83％）白色結晶として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:8.00（d,1H,J＝8.2Hz）,7.35（d,1
H,J＝8.2Hz）,7.30および6.99（各々s,1H）,6.93（br.
−s,1H）,5.74（br.−s,1H,NH）,4.17−4.12（br.−d,2
H）,3.98および3.93（各々s,3H）,3.81（br.−s,8H）,
3.61−3.48（m,2H）,3.07−2.99（br.−t,2H）,2.46
（s,3H）,1.94−1.89（br.−d,2H）,1.70−1.32（m,5
H）． 参考例12 １−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−４−
［２−（５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）エ
チル］ピペリジン（化合物ｏ） 化合物m,4.0g（7.80mmol）を用い、モルホリンに代え
てジエタノールアミンを用いる以外は、参考例11の方法
に準じて、標記化合物を3.24g（収率71％）白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.99（d,1H,J＝8.6Hz）,7.35（d,1
H,J＝8.6Hz）,7.30（s,1H）,7.02（br.−s,1H）,6.95
（s,1H）,5.86（br.−s,1H,NH）,4.21−4.16（br.−d,2
H）,3.97および3.92（各々s,3H）,3.92−3.84（m,8H）,
3.60−3.52（m,2H）,3.13−3.04（br.−t,2H）,2.47
（s,3H）,1.98−1.93（br.−d,2H）,1.85−1.45（m,5
H）． 参考例13 ４−［２−（２−アミノ−５−メチルベンゾ
イルアミノ）エチル］−１−（6,7−ジメトキシ−２−
モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペリジン（化合物
ｉ） 参考例11で得られた化合物n,2.06g（3.65mmol）をエ
タノール60mlに懸濁し、これに10％パラジウム／炭素50
0mgを加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。濾
過助剤を用いて反応液を濾別し、濾液を減圧留去するこ
とにより、標記化合物を1.60g（収率82％）白色結晶と
して得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.10（s,1H）,7.03（d,1H,J＝8.2H
z）,6.98（s,2H）,6.62（d,1H,J＝8.2Hz）,6.10（br.−
s,1H）,4.18−4.14（br.−d,2H）,3.98および3.92（各
々s,3H）,3.84−3.79（m,8H）,3.54−3.47（m,2H）,3.0
7−2.98（br.−t,2H）,2.24（s,3H）,1.93−1.89（br.
−d,2H）,1.80−1.47（m,5H）． 参考例14 ４−［２−（２−アミノ−５−メチルベンゾ
イルアミノ）エチル］−１−［２−ビス（２−ヒドロキ
シルエチル（アミノ−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリ
ニル）ピペリジン（化合物ｊ） 参考例12で得られた化合物o,2.87g（4.93mmol）を用
いる以外は、参考例13の方法に準じて、標記化合物を2.
12g（収率78％）白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.10（s,1H）,7.04（d,1H,J＝8.2H
z）,6.94（s,2H）,6.62（d,1H,J＝8.2Hz）,6.10（br.−
s,1H）,4.15−4.10（br.−d,2H）,3.96および3.91（各
々s,3H）,3.90−3.83（m,8H）,3.54−3.47（m,2H）,3.0
7−2.98（br.−t,2H）,2.24（s,3H）,1.96−1.91（br.
−d,2H）,1.79−1.46（m,5H）． 参考例15 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン（化合物
ｐ） ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン
（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁（1986年）
記載の方法に準じて得られる３−（１−エトキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2,4−ジオキソキナゾリンを用い、参考例２の方法に準
じて、標記化合物を白色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:9.78（br.−s,1H,NH）,8.12（dd,1
H,J＝6.9,1.8Hz）,7.63（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,
7.24（ddd,1H,J＝6.9,6.9,1.8Hz）,7.19（s,1H）,7.15
（s,1H）,7.03（dd,1H,J＝6.9,1.8Hz）,5.33−5.24（m,
1H）,4.49−4.44（br.−d,2H）,4.23および4.16（各々
q,2H,J＝7.0Hz）,3.31−3.22（br.−t,2H）,3.09−2.97
（m,2H）,1.89−1.86（br.−d,2H）,1.53および1.50
（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1708,1659,1560,776. 融点（酢酸エチル−エーテル:248−250℃ 実施例33〜46で用いる化合物ｑ−dd（参考例16〜29）
は、３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ンに代えて、ケミカル アンド ファーマシュティカル
ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、34巻、1907−1916頁
（1986年）記載の方法、あるいは国際公開WO94/19342号
に記載の方法に準じて得られる対応する化合物を用い、
参考例２の方法に準じて白色結晶として得られる。
参考例16 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジン］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン
（化合物ｑ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.23（dd,1H,J＝7.9,1.3Hz）,7.69
（ddd,1H,J＝7.9,7.9,1.3Hz）,7.26（ddd,1H,J＝7.9,7.
9,1.3Hz）7.20（dd,1H,J＝7.9,1.3Hz）,7.17（s,1H）,
7.15（s,1H）,5.34−5.25（m,1H）,4.45−4.40（br.−
d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.60
（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.10−3.00（m,2
H）,1.89−1.84（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,
3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1657,1508,754. 融点（酢酸エチル−エーテル）:191−193℃ 参考例17 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジン］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン
（化合物ｒ）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.39（br.−s,1H,NH）,7.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.42（dd,1H,J＝8.0,2.0Hz）,7.17（s,1
H）,7.15（s,1H）,6.93（d,1H,J＝8.0Hz）,5.26−5.10
（m,1H）,4.47−4.42（br.−d,2H）,4.22および4.17
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.29−3.20（br.−t,2H）,3.09
−2.97（m,2H）,2.41（s,3H）,1.8−1.85（br.−d,2
H）,1.53および1.51（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1655,1560,1458. 融点（酢酸エチル−エーテル）:187−190℃ 参考例18 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物ｓ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.47（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.15（s,2H）,7.10（d,1H,J＝8.6H
z）,5.32−5.24（m,1H）,4.44−4.40（br.−d,2H）,4.2
1,4.17および4.16（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.25−3.16
（br.−t,2H）,3.10−2.97（m,2H）,2.41（s,3H）,1.88
−1.83（br.−d,2H）,1.53,1.52および1.35（各々t,3H,
J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1655,1655,1526,1459. 融点（メタノール−水）:202−203℃ 参考例19 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソ−１−プ
ロピルキナゾリン（化合物ｔ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.47（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.15（s,2H）,7.07（d,1H,J＝8.3H
z）,5.33−5.24（m,1H）,4.45−4.40（br.−d,2H）,4.2
2および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.08−4.02（br.−
t,2H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.09−2.97（m,2H）,
2.41（s,3H）,1.88−1.83（br.−d,2H）,1.81−1.72
（m,2H）,1.53,1.52および1.04（各々t,3H,J＝7.0H
z）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1655,1511,1507,1249. 融点（エーテル）:227−230℃ 参考例20 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジン］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−５−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン
（化合物ｕ）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.22（br.−s,1H,NH）,7.44（dd,1
H,J＝7.5,7.5Hz）,7.18（s,1H）,7.15（s,1H）,7.00
（d,1H,J＝7.5Hz）,6.85（d,1H,J＝7.5Hz）,5.28−5.18
（m,1H）,4.48−4.43（br.−d,2H）,4.24および4.16
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.28−3.18（br.−t,2H）,3.10
−2.94（m,2H）,2.79（s,3H）,1.88−1.84（br.−d,2
H）,1.54および1.52（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1717,1654,1252,794. 融点（メタノール−水）:259−261℃ 参考例21 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｖ）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.51（dd,1H,J＝7.6,7.6Hz）,7.16
（s,2H）,7.07（d,2H,J＝7.6Hz）,5.31−5.22（m,1H）,
4.46−4.41（br.−d,2H）,4.20および4.17（各々q,2H,J
＝7.0Hz）,3.58（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.0
5−2.99（m,2H）,2.82（s,3H）,1.88−1.83（br.−d,2
H）,1.53および1.52（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1698,1659,1649,1573,1475,
755. 融点（メタノール−水）:199−201℃ 参考例22 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−８−メチル−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物ｗ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.63（br.−s,′1H,NH）,8.01（d,
1H,J＝8.0Hz）,7.43（d,1H,J＝8.0,8.0Hz）,7.19（s,1
H）,7.14（dd,2H,J＝8.0Hz）,7.14（s,1H）,5.30−5.20
（m,1H）,4.48−4.43（br.−d,2H）,4.23および4.16
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.25−3.21（br.−t,2H）,3.07
−2.99（m,2H）,2.35（s,3H）,1.89−1.85（br.−d,2
H）,1.53および1.51（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1707,1656,1650,755. 融点（メタノール−水）:246−248℃ 参考例23 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,8−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｘ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.06（d,1H,J＝7.0Hz）,7.46（d,1
H,J＝7.0Hz）,7.17（dd,1H,J＝7.0,7.0Hz）,7.15（s,1
H）,7.14（s,1H）,5.20−5.05（m,1H）,4.43−4.39（b
r.−d,2H）,4.22および4.18（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
7（s,3H）,3.24−.99（m,4H）,2.61（s,3H）,1.89−1.8
5（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,3H,J＝7.0H
z）． IR（KBr錠）（cm-1）:1726,1674,1514,1269. 融点（メタノール−水）:206−207℃ 参考例24 ６−クロロ−３−［１−（２−クロロ−6,7
−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物ｙ）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.50（br.−s,1H,NH）,7.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.43（dd,1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.19（s,1
H）,7.15（s,1H）,6.94（d,1H,J＝8.0Hz）,5.31−5.23
（m,1H）,4.48−4.43（br.−d,2H）,4.23および4.16
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.29−3.20（br.−t.2H）,3.09
−2.97（m,2H）,1.89−1.85（br.−d,2H）,1.53および
1.50（各々t,3H,L＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1709,1667,1431,1247. 融点（エーテル）:236−239℃ 参考例25 ６−クロロ−３−［１−（２−クロロ−6,7
−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物ｚ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.18（d,1H,J＝2.5Hz）,7.62（dd,
1H,J＝8.9,2.5Hz）,7.16（s,1H）,7.14（s,1H）,7.14
（d,1H,J＝8.9Hz）,5.40−5.20（m,1H）,4.44−4.39（b
r.−d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.02−2.96（m,2
H）,1.87−1.83（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,
3H,L＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1659,1573,1511,1493,754. 融点（メタノール−水）:227−228℃ 参考例26 ６−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−6,7
−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物aa）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.33（d,1H,J＝2.6Hz）,7.76（dd,
1H,J＝8.9,2.6Hz）,7.18（s,1H）,7.14（s,1H）,7.08
（d,1H,J＝8.9Hz）,5.30−5.20（m,1H）,4.45−4.40（b
r.−d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.06−2.93（m,2
H）,1.86−1.82（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,
3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1727,1683,1594,1514,1270. 融点（メタノール−水）:247−248℃ 参考例27 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−６−ニトロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物bb）1 H−NMR（CDCl3）δ:11.86（br.−s,1H,NH）,8.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,8.36（dd,1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.31（d,1
H,J＝8.5Hz）,7.19（s,1H）,7.15（s,1H）,5.30−5.20
（m,1H）,4.51−4.46（br.−d,2H）,4.23および4.18
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.30−3.21（br.−t,2H）,3.04
−2.95（m,2H）,1.90−1.85（br.−d,2H）,1.53および
1.53（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1721,1691,1675,1334. 融点（エーテル）:177−180℃ 参考例28 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2′,3,
4−テトラヒドロ−１−メチル−６−ニトロ−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物cc）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.08（d,1H,J＝2.6Hz）,8.51（dd,
1H,J＝9.0,2.6Hz）,7.32（d,1H,J＝9.0Hz）,7.17（s,1
H）,7.14（s,1H）,5.31−5.23（m,1H）,4.46−4.41（b
r.−d,2H）,4.22および4.18（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
7（s,3H）,3.27−3.18（br.−t,2H）,3.06−2.92（m,2
H）,1.88−1.85（br.−d,2H）,1.53および1.53（各々t,
3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1710,1665,1616,1334,1230,1025. 融点（メタノール−水）:239−241℃ 参考例29 ６−アセチル−３−［１−（２−クロロ−6,
7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物dd）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.76（d,1H,J＝2.0Hz）,8.31（dd,
1H,J＝8.9,2.0Hz）,7.29（d,1H,J＝8.9Hz）,7.17（s,1
H）,7.15（s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.45−4.41（b
r.−d,2H）,4.22および4.18（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
4（s,3H）,3.27−3.18（br.−t,2H）,3.07−3.00（m,2
H）,2.67（s,3H）,1.89−1.85（br.−d,2H）,1.53（t,6
H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1708,1685,1655,1615,1543,1512,
1235. 融点（メタノール−水）:204−206℃ 産業上の利用可能性 本発明により、アデノシン取り込み阻害作用を有し、
心筋保護および足浮腫等の炎症の予防または治療に有用
なキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
が提供される。
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジン］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン
（化合物ｑ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.23（dd,1H,J＝7.9,1.3Hz）,7.69
（ddd,1H,J＝7.9,7.9,1.3Hz）,7.26（ddd,1H,J＝7.9,7.
9,1.3Hz）7.20（dd,1H,J＝7.9,1.3Hz）,7.17（s,1H）,
7.15（s,1H）,5.34−5.25（m,1H）,4.45−4.40（br.−
d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.60
（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.10−3.00（m,2
H）,1.89−1.84（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,
3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1657,1508,754. 融点（酢酸エチル−エーテル）:191−193℃ 参考例17 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジン］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン
（化合物ｒ）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.39（br.−s,1H,NH）,7.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.42（dd,1H,J＝8.0,2.0Hz）,7.17（s,1
H）,7.15（s,1H）,6.93（d,1H,J＝8.0Hz）,5.26−5.10
（m,1H）,4.47−4.42（br.−d,2H）,4.22および4.17
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.29−3.20（br.−t,2H）,3.09
−2.97（m,2H）,2.41（s,3H）,1.8−1.85（br.−d,2
H）,1.53および1.51（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1655,1560,1458. 融点（酢酸エチル−エーテル）:187−190℃ 参考例18 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−１−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキ
ソキナゾリン（化合物ｓ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.47（dd,
1H,J＝8.6,2.0Hz）,7.15（s,2H）,7.10（d,1H,J＝8.6H
z）,5.32−5.24（m,1H）,4.44−4.40（br.−d,2H）,4.2
1,4.17および4.16（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.25−3.16
（br.−t,2H）,3.10−2.97（m,2H）,2.41（s,3H）,1.88
−1.83（br.−d,2H）,1.53,1.52および1.35（各々t,3H,
J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1702,1655,1655,1526,1459. 融点（メタノール−水）:202−203℃ 参考例19 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−６−メチル−2,4−ジオキソ−１−プ
ロピルキナゾリン（化合物ｔ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.02（d,1H,J＝2.0Hz）,7.47（dd,
1H,J＝8.3,2.0Hz）,7.15（s,2H）,7.07（d,1H,J＝8.3H
z）,5.33−5.24（m,1H）,4.45−4.40（br.−d,2H）,4.2
2および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,4.08−4.02（br.−
t,2H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.09−2.97（m,2H）,
2.41（s,3H）,1.88−1.83（br.−d,2H）,1.81−1.72
（m,2H）,1.53,1.52および1.04（各々t,3H,J＝7.0H
z）． IR（KBr錠）（cm-1）:1699,1655,1511,1507,1249. 融点（エーテル）:227−230℃ 参考例20 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジン］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−５−メチル−2,4−ジオキソキナゾリン
（化合物ｕ）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.22（br.−s,1H,NH）,7.44（dd,1
H,J＝7.5,7.5Hz）,7.18（s,1H）,7.15（s,1H）,7.00
（d,1H,J＝7.5Hz）,6.85（d,1H,J＝7.5Hz）,5.28−5.18
（m,1H）,4.48−4.43（br.−d,2H）,4.24および4.16
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.28−3.18（br.−t,2H）,3.10
−2.94（m,2H）,2.79（s,3H）,1.88−1.84（br.−d,2
H）,1.54および1.52（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1717,1654,1252,794. 融点（メタノール−水）:259−261℃ 参考例21 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｖ）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.51（dd,1H,J＝7.6,7.6Hz）,7.16
（s,2H）,7.07（d,2H,J＝7.6Hz）,5.31−5.22（m,1H）,
4.46−4.41（br.−d,2H）,4.20および4.17（各々q,2H,J
＝7.0Hz）,3.58（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.0
5−2.99（m,2H）,2.82（s,3H）,1.88−1.83（br.−d,2
H）,1.53および1.52（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1704,1698,1659,1649,1573,1475,
755. 融点（メタノール−水）:199−201℃ 参考例22 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−８−メチル−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物ｗ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.63（br.−s,′1H,NH）,8.01（d,
1H,J＝8.0Hz）,7.43（d,1H,J＝8.0,8.0Hz）,7.19（s,1
H）,7.14（dd,2H,J＝8.0Hz）,7.14（s,1H）,5.30−5.20
（m,1H）,4.48−4.43（br.−d,2H）,4.23および4.16
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.25−3.21（br.−t,2H）,3.07
−2.99（m,2H）,2.35（s,3H）,1.89−1.85（br.−d,2
H）,1.53および1.51（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1707,1656,1650,755. 融点（メタノール−水）:246−248℃ 参考例23 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,8−ジメチル−2,4−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｘ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.06（d,1H,J＝7.0Hz）,7.46（d,1
H,J＝7.0Hz）,7.17（dd,1H,J＝7.0,7.0Hz）,7.15（s,1
H）,7.14（s,1H）,5.20−5.05（m,1H）,4.43−4.39（b
r.−d,2H）,4.22および4.18（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
7（s,3H）,3.24−.99（m,4H）,2.61（s,3H）,1.89−1.8
5（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,3H,J＝7.0H
z）． IR（KBr錠）（cm-1）:1726,1674,1514,1269. 融点（メタノール−水）:206−207℃ 参考例24 ６−クロロ−３−［１−（２−クロロ−6,7
−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物ｙ）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.50（br.−s,1H,NH）,7.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,7.43（dd,1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.19（s,1
H）,7.15（s,1H）,6.94（d,1H,J＝8.0Hz）,5.31−5.23
（m,1H）,4.48−4.43（br.−d,2H）,4.23および4.16
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.29−3.20（br.−t.2H）,3.09
−2.97（m,2H）,1.89−1.85（br.−d,2H）,1.53および
1.50（各々t,3H,L＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1709,1667,1431,1247. 融点（エーテル）:236−239℃ 参考例25 ６−クロロ−３−［１−（２−クロロ−6,7
−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物ｚ）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.18（d,1H,J＝2.5Hz）,7.62（dd,
1H,J＝8.9,2.5Hz）,7.16（s,1H）,7.14（s,1H）,7.14
（d,1H,J＝8.9Hz）,5.40−5.20（m,1H）,4.44−4.39（b
r.−d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.02−2.96（m,2
H）,1.87−1.83（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,
3H,L＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1705,1659,1573,1511,1493,754. 融点（メタノール−水）:227−228℃ 参考例26 ６−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−6,7
−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物aa）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.33（d,1H,J＝2.6Hz）,7.76（dd,
1H,J＝8.9,2.6Hz）,7.18（s,1H）,7.14（s,1H）,7.08
（d,1H,J＝8.9Hz）,5.30−5.20（m,1H）,4.45−4.40（b
r.−d,2H）,4.22および4.17（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.5
8（s,3H）,3.25−3.16（br.−t,2H）,3.06−2.93（m,2
H）,1.86−1.82（br.−d,2H）,1.53および1.52（各々t,
3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1727,1683,1594,1514,1270. 融点（メタノール−水）:247−248℃ 参考例27 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−６−ニトロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（化合物bb）1 H−NMR（CDCl3）δ:11.86（br.−s,1H,NH）,8.92（d,1
H,J＝2.0Hz）,8.36（dd,1H,J＝8.5,2.0Hz）,7.31（d,1
H,J＝8.5Hz）,7.19（s,1H）,7.15（s,1H）,5.30−5.20
（m,1H）,4.51−4.46（br.−d,2H）,4.23および4.18
（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.30−3.21（br.−t,2H）,3.04
−2.95（m,2H）,1.90−1.85（br.−d,2H）,1.53および
1.53（各々t,3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1721,1691,1675,1334. 融点（エーテル）:177−180℃ 参考例28 ３−［１−（２−クロロ−6,7−ジエトキシ
−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−1,2′,3,
4−テトラヒドロ−１−メチル−６−ニトロ−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物cc）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.08（d,1H,J＝2.6Hz）,8.51（dd,
1H,J＝9.0,2.6Hz）,7.32（d,1H,J＝9.0Hz）,7.17（s,1
H）,7.14（s,1H）,5.31−5.23（m,1H）,4.46−4.41（b
r.−d,2H）,4.22および4.18（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
7（s,3H）,3.27−3.18（br.−t,2H）,3.06−2.92（m,2
H）,1.88−1.85（br.−d,2H）,1.53および1.53（各々t,
3H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1710,1665,1616,1334,1230,1025. 融点（メタノール−水）:239−241℃ 参考例29 ６−アセチル−３−［１−（２−クロロ−6,
7−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン（化合物dd）1 H−NMR（CDCl3）δ:8.76（d,1H,J＝2.0Hz）,8.31（dd,
1H,J＝8.9,2.0Hz）,7.29（d,1H,J＝8.9Hz）,7.17（s,1
H）,7.15（s,1H）,5.30−5.10（m,1H）,4.45−4.41（b
r.−d,2H）,4.22および4.18（各々q,2H,J＝7.0Hz）,3.6
4（s,3H）,3.27−3.18（br.−t,2H）,3.07−3.00（m,2
H）,2.67（s,3H）,1.89−1.85（br.−d,2H）,1.53（t,6
H,J＝7.0Hz）． IR（KBr錠）（cm-1）:1708,1685,1655,1615,1543,1512,
1235. 融点（メタノール−水）:204−206℃ 産業上の利用可能性 本発明により、アデノシン取り込み阻害作用を有し、
心筋保護および足浮腫等の炎症の予防または治療に有用
なキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 413/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキル
基を表し、R2、R3、R4およびR5は同一または異なって水
素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、置換も
しくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、低級アルカノイル、アラルキルオキシまた
は低級アルカノイルオキシを表し、R6、R7、R8およびR9
は同一または異なって水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキル
オキシを表すか、隣り合う２つが一緒になってメチレン
ジオキシまたはエチレンジオキシを表し、R10は水素、
低級アルキルまたはハロゲンを表し、R11およびR12は同
一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アル
キル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニ
ル、置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R11とR
12が一緒になってＮを含んで形成される置換もしくは非
置換の複素環基を表し、ｎは０、１または２を表す）で
表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項２】R1が水素、または低級アルキルである請求
の範囲（１）記載の化合物。 - 【請求項３】R2、R3、R4およびR5は同一または異なって
水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級アル
カノイルである請求の範囲（１）記載の化合物。 - 【請求項４】R6、R7、R8およびR9は同一または異なって
水素、低級アルコキシ、または隣り合う２つが一緒にな
ってメチレンジオキシである請求の範囲（１）記載の化
合物。 - 【請求項５】R11およびR12は同一または異なって水素、
置換もしくは非置換の低級アルキル、アラルキルを表す
か、R11とR12が一緒になってＮを含んで形成される置換
もしくは非置換の複素環基である請求の範囲（１）記載
の化合物。 - 【請求項６】ｎが０である請求の範囲（１）記載の化合
物。 - 【請求項７】R11とR12が一緒になってＮを含んで形成さ
れる複素環基がモルホリノ基である請求の範囲（５）記
載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50861295A JP2810795B2 (ja) | 1994-08-26 | 1995-08-25 | キナゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6202018A JPH09165385A (ja) | 1994-08-26 | 1994-08-26 | キナゾリン誘導体 |
| JP6-202018 | 1994-08-26 | ||
| JP50861295A JP2810795B2 (ja) | 1994-08-26 | 1995-08-25 | キナゾリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2810795B2 true JP2810795B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=26513139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50861295A Expired - Lifetime JP2810795B2 (ja) | 1994-08-26 | 1995-08-25 | キナゾリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2810795B2 (ja) |
-
1995
- 1995-08-25 JP JP50861295A patent/JP2810795B2/ja not_active Expired - Lifetime
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