DE69519469T2

DE69519469T2 - Chinazolin-derivate

Info

Publication number: DE69519469T2
Application number: DE69519469T
Authority: DE
Inventors: Shigeki Fujiwara; Akira Karasawa; Takahiro Moriyama; Hiromi Nonaka; Yuko Okamura; Haruki Takai; Kozo Yao
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1994-08-26
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2001-07-26
Anticipated expiration: 2015-08-26
Also published as: NZ291506A; WO1996006841A1; CN1134150A; DE69519469D1; EP0726267B1; NO961601D0; ES2153491T3; US5948784A; EP0726267A4; FI961758A0; FI961758A; EP0726267A1; ATE197710T1; CN1043991C; CA2174854A1; NO961601L; AU689304B2; KR960705810A; AU3265595A; JPH09165385A

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Inhibitor-Aktivität gegenüber der Adenosinaufnahme besitzen und zum Schutz des Myokards und zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Entzündung, wie Bein- und Fußödem, nützlich sind.

Hintergrund der Technik

Im Hinblick auf 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolinderivate mit einer 1-(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinylgruppe in der 3-Position werden diejenigen mit einem Wasserstoffatom, einem Chloratom oder einer Nitrogruppe in der 6-Position in Chem. Pharm. Bull. 38 (1990), 1591-1595 beschrieben. Ferner ist es bekannt, dass eine Verbindung mit Inhibitor-Aktivität gegenüber der Adenosinaufnahme eine schützende Wirkung gegenüber dem Myokard zeigt [Circul. 80 (1989), 1400-1411; Am. J. Physiol. (1991), H1570-1577; J. Gardiovasc. Pharmacol. 20 (1992), 173-178].

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate der Formel (I):
wobei R¹ bedeutet
i) Wasserstoffatom,
ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,
iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkykest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe,
iv) C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest,
v) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest oder
vi) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten an seinem Benzolring substituiert ist; ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, einer Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe;
R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander bedeuten
i) Wasserstoffatom,
ii) Halogenatom,
iii) Aminogruppe,
iv) Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest,
v) C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylaminorest,
vi) Nitrogruppe,
vii) Cyanogruppe,
viii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,
ix) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe,
x) Hydroxygruppe,
xi) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest,
xii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiorest,
xiii) Carboxygruppe,
xiv) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylrest,
xv) C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest,
xvi) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyloxyrest oder
xvii) C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyloxyrest;
R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander bedeuten
i) Wasserstoffatom,
ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,
iii) Hydroxygruppe,
iv) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest,
v) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe, oder
vi) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyloxyrest oder
zwei benachbarte Reste zu einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kombiniert werden;
R¹&sup0; bedeutet
i) Wasserstoffatom,
ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder
iii) Halogenatom;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander bedeuten
i) Wasserstoffatom,
ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,
iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe,
iv) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest,
v) Phenylgruppe,
vi) Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten an ihrem Benzolring substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;- C&sub9;-Alkanoylrest, einer Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe,
vii) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest,
viii) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten an seinem Benzolring substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, einer Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe, oder
R¹¹ und R¹² zusammen mit N kombiniert werden zu
ix) einem heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino- und Homopiperazinylgruppen, oder
x) einem vorstehenden heterocyclischen Rest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;- C&sub9;-Alkanoylrest, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe und einem C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest; und n 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet. Das Gleiche gilt für die Verbindungen mit anderen Formelnummern.
Bei den Definitionen der Reste in Formel (I) bedeuten der C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest und die C&sub1;- C&sub8;-Alkyleinheit des Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)amino-, des C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylamino-, des C&sub1;- C&sub8;-Alkoxy-, des C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, des C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, des C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl- und des C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyloxyrests einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert- Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe. Der C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinyl-, Allyl-, Methacryl-, Crotyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Hexenyl- und 5-Hexenylgruppe. Der C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe. Der C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Arallrest und die Aralkyleinheit des C&sub7;-C&sub1;&sub3;- Aralkyloxyrests bedeuten einen Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenethyl-, Benzhydryl- und Naphthylmethylgruppe. Der heterocyclische Rest schließt eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino- und Homopiperazinylgruppe ein. Das Halogenatom schließt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome ein.
Der substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- und der substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest weisen jeweils 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten auf. Beispiele für die Substituenten sind ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, eine Aminogruppe, ein Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und eine Phthalimidogruppe. Der substituierte Phenyl- und der substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest weisen jeweils 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten an ihrem Benzolring auf. Beispiele für die Substituenten sind ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, ein Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, eine Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe. Der substituierte heterocyclische Rest weist 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten auf. Beispiele für die Substituenten sind ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine Aminogruppe, ein Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, eine Trifluormethyl-, Phenylgruppe und ein C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest.
Bei den Definitionen der Substituenten haben das Halogenatom, der C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, der C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, der C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, der C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, der Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)amino-, der C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- und der C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze ein.
Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, und organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat und Methansulfonat. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze sind Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Ammoniumsalze sind Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen organischen Aminadditionssalze sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Aminosäureadditionssalze sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) und die Zwischenprodukte werden nachstehend beschrieben.

Verfahren 1: Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I)

Verbindung (I) kann gemäß dem folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
(In den Formeln steht Xa für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy; und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und n haben die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)

(Schritt 1)

Verbindung (I) kann erhalten werden durch 10 Minuten bis 48 Stunden Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol, einem cyclischen Ether, z. B. Tetrahydrofuran (THF) und 1,4-Dioxan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid (DMSO) und einem Gemisch davon, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Falls notwendig wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin und Pyridin, und eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, durchgeführt. Verbindung (III) wird in einer Menge von 1 Äquivalent, bezogen auf Verbindung (II) zur Menge des Lösungsmittels, verwendet. Ferner können Kaliumiodid, Natriumiodid oder dergleichen während der Reaktion zugegeben werden, wie es geeignet sein kann. Durch die Verwendung eines primären Amins als Verbindung (III) und DMF als Lösungsmittel kann Verbindung (F) erhalten werden, in der sowohl R¹¹ als auch R¹² Methylgruppen sind.

Verfahren 2: Verfahren zur Herstellung von Verbindung (II-a), d. h. Verbindung (II), in der R¹ ein Wasserstoffatom ist

Verbindung (II-a) kann gemäß den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
(In den Formeln haben Xa, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und n die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)
Die Ausgangsverbindung (IV) kann gemäß dem in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986), 1907-1916 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

(Schritt 2)

Die Ethoxycarbonylgruppe von Verbindung (IV) wird 10 Minuten bis 48 Stunden in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol, einem cyclischen Ether, z. B. THF und 1,4-Dioxan, und einem Gemisch davon, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hydrolysiert. Dann kann Verbindung (II-a) durch 10 Minuten bis 48 Stunden Umsetzung des Hydrolyseprodukts mit Verbindung (V) [J. Med. Chem. 11 (1968), 130 - 139, usw.] in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin und Pyridin, und eines Alkalimetallcarbonats; z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonai, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol, einem cyclischen Ether, z. B. THF und 1,4-Dioxan, DMF, DMSO und einem Gemisch davon, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gemäß dem in Chem. Pharm. Bull. 38 (1990), 1591-1595 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Verfahren 3: Verfahren zur Herstellung von Verbindung (II-b), d. h. Verbindung (II), in der R¹ ein substituierter oder unsubstituierter C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder substituierter oder unsubstituierter C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest ist
Verbindung (II-b) kann gemäß dem folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
(In den Formeln steht R1a für einen substituierten oder unsubstituierten C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder substituierten oder unsubstituierten C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest; steht Xb für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy; und haben Xa, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und n die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)

(Schritt 3)

Verbindung (II-b) kann durch 10 Minuten bis 24 Stunden Umsetzung von Verbindung (II-a) mit 1 bis 2 Äquivalenten Verbindung (VI) in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, DMF, Aceton und Methylethylketon, bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Verbindung (II-b) kann auch gemäß den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden:
(In den Formeln haben Xa, Xb, R1a, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und n die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)

(Schritt 4)

Verbindung (II-b) kann erhalten werden, indem Verbindung (VII) aus Verbindung (IV) und Verbindung (VI) gemäß dem selben Verfahren wie in Schritt 3 hergestellt wird und dann Verbindung (VII) in der gleichen Weise wie in Schritt 2 behandelt wird.
Verfahren 4: Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I-b), d. h. Verbindung (I), in der R¹ ein substituierter oder unsubstituierter C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder substituierter oder unsubstituierter C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest ist
Verbindung (I-b) kann auch gemäß dem folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
(In den Formeln haben Xb, R1a, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und n die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)

(Schritt 5)

Verbindung (I-b) kann aus Verbindung (I-a), d. h. Verbindung (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom ist, gemäß dem selben Verfahren wie in Schritt 3 hergestellt werden.

Verfahren 5:

Verbindung (I-a) kann auch gemäß den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
(In den Formeln haben Xa, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)

(Schritt 6)

Verbindung (VIII) wird mit Verbindung (IX), die mit dem in Chem. Pharm. Bull. 38 (1990), 3014-3019 und der dort zitierten Literatur beschriebenen Verfahren erhalten wird, 10 Minuten bis 24 Stunden in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform und Dichlormethan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol und Toluol, und einem Ether, z. B. THF, bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird in der gleichen Weise wie in Schritt 1 mit Verbindung (III) umgesetzt, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe durch katalytische Reduktion oder Reduktion unter Verwendung eines Metalls zu Verbindung (X). Die katalytische Reduktion wird üblicherweise 10 Minuten bis 48 Stunden in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium auf Kohlenstoff und Platinoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dioxan, THF und Essigsäure, bei Zimmertemperatur unter- Normaldruck durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung eines Metalls kann 10 Minuten bis 48 Stunden in einem Zink-Essigsäure-System, einem Eisen-Essigsäure-System, einem Eisen-Eisen(III)chlorid-Ethanol-Wasser = System, einem Eisen-Salzsäure-System, einem Zinn-Salzsäure-System oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Dann kann Verbindung (I-a) erhalten werden, indem Verbindung (X) gemäß dem in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986), 1907-1916 beschriebenen Verfahren cyclisiert wird.
Verbindung (I), in der wenigstens einer der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; eine Aminogruppe, ein Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)amino- oder C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylaminorest ist, kann auch bergestellt werden, indem Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; (eine) Nitrogruppe(n) ist (sind), reduziert und falls notwendig das Produkt alkyliert oder acyliert wird. Die Reduktion kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion oder Reduktion unter Verwendung eines Metalls. Die katalytische Reduktion wird üblicherweise 10 Minuten bis 48 Stunden in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium auf Kohlenstoff und Platinoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dioxan, THF und Essigsäure, bei Zimmertemperatur unter Normaldruck durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung eines Metalls kann 10 Minuten bis 48 Stunden in einem Zink-Essigsäure-System, einem Eisen-Essigsäure-System, einem Eisen-Eisen(III)chlorid-Ethanol-Wasser-System, einem Eisen-Salzsäure-System, einem Zinn-Salzsäure-System oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Alkylierung oder Acylierung des Reduktionsprodukts wird 10 Minuten bis 48 Stunden unter Verwendung eines gebräuchlichen Alkylierungsmittels (wie ein Alkylhalogenid, z. B. Methyliodid) oder Acylierungsgmittels (wie ein Säureanhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, und ein Säurehalogenid, z. B. Acetylchlorid), falls notwendig in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, ein Alkalimetallhydroxid und ein Alkalimetallcarbonat, und/oder eines Lösungsmittels, wie Chloroform, Dichlormethan, THF und 1,4-Dioxan, bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Verbindung (I), in der wenigstens einer der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; ein hydroxy-substituierter Alkylrest ist, kann auch hergestellt werden, indem Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; (ein) alkanoyl-substituierte(r) Alkylrest ist (sind), reduziert oder alkyliert wird. Die Reduktion kann 10 Minuten bis 48 Stunden unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dioxan und THF, üblicherweise bei einer Temperatur von -78ºC bis zu Zimmertemperatur durchgeführt werden. Die Alkylierung wird 10 Minuten bis 48 Stunden unter Verwendung eines gebräuchlichen organometallischen Reagens, wie eines Grignard-Reagens, z. B. Methylmagnesiumbromid und Ethylmagnesiumchlorid, und eines Organolithiumreagens, z. B. Methyllithium und Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Ether und THF, üblicherweise bei einer Temperatur von -78ºC bis zu Zimmertemperatur durchgeführt.
Verbindung (I), in der wenigstens einer der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; eine Carboxylgruppe ist, kann auch hergestellt werden, indem mit Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; (eine) Acetylgruppe(n) ist (sind), die Haloformreaktion durchgeführt wird. Die Haloformreaktion kann durchgeführt werden, indem eine Lösung von Natriumhypohalogenit, die aus Chlor oder Brom und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung hergestellt wurde, gemäß dem in J. Am. Chem. Soc. 72 (1950), 1642 beschriebenen Verfahren oder dergleichen angewendet wird.
Verbindung (I); in der wenigstens einer der Reste R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; eine Hydroxylgruppe ist, kann auch hergestellt werden, indem Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; (eine) Benzyloxygruppe(n) ist (sind), wie vorstehend erwähnt katalytisch reduziert wird.
Verbindung (I), in der wenigstens einer der Reste R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; eine Hydroxylgruppe ist, kann auch hergestellt werden, indem Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; (ein) Allcoxyrest(e) ist (sind), dealkyliert wird. Die Dealkylierung kann in Gegenwart einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure, mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure und ein niederer Alkohol, z. B. Methanol und Ethanol; oder in Gegenwart von wenigstens einer äquivalenten Menge eines Alkalimetallsalzes (z. B. ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz) einer Thiolverbindung, z. B. Ethanthiol und Thiophenol, in einem Lösungsmittel, wie DMF und DMSO; oder in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrichlorid, Bortribromid und Aluminiumtrichlorid, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist in 30 Minuten bis 48 Stunden vollständig.
Verbindung (I), in der wenigstens einer der Reste R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; R&sup7;, R&sup8;, und R&sup9; ein niederer Alkoxyrest ist, kann auch aus Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; (eine) Hydroxylgruppe(n) ist (sind), gemäß dem selben Verfahren wie in Schritt 3 hergestellt werden.
Verbindung (I), in der wenigstens einer der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; eine Carboxylgruppe ist, kann auch hergestellt werden, indem Verbindung (I), in der der (die) entsprechende(n) Vertreter der Reste R², R³, R&sup4; und R&sup5; (ein) niedere(r) Alkoxycarbonylrest(e) ist (sind), hydrolysiert wird. Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol, einem cyclischen Ether, z. B. THF und 1,4-Dioxan, und einem Gemisch davon, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 48 Stunden vollständig.
Verbindung (I), in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist, kann auch hergestellt werden, indem Verbindung (I), in der R¹&sup0; ein Halogenatom ist, wie vorstehend erwähnt katalytisch reduziert wird.
Die Zwischenprodukte und die gewünschten Verbindungen in den vorstehend beschriebenen Verfahren können mittels herkömmlicherweise in der organischen Synthesechemie verwendeter Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, beispielsweise Neutralisation, Filtration, Extraktion, Trocknen, Einengen, Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie. Die Zwischenprodukte können ohne Reinigung weiter umgesetzt werden.
Wenn ein Salz von Verbindung (I) gewünscht wird und sie in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann sie als solches gereinigt werden. Wenn Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt wird und ihr Salz gewünscht ist, wird Verbindung (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gefolgt von Zugabe einer Säure oder einer Base, wodurch ein Salz erzeugt wird.
Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, die auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind.
Beispiele für Verbindungen (I), die mit den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurden, werden in den Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt. Tabelle 1 (1) Tabelle 1 (2) Tabelle 1 (3) Tabelle 2 Tabelle 3 (1) Tabelle 3 (2)
Die pharmakologischen Wirksamkeiten von typischen Verbindungen (I) werden nachstehend durch die Testbeispiele gezeigt.

Testbeispiel 1: Inhibitorische Wirkung auf die [³H]-Adenosinaufnahme

Von einem gesunden männlichen Erwachsenen unter 40 Jahren wurde durch Armvenenpunktion unter Verwendung einer Spritze, die Natriumcitrat enthielt, eine Blutprobe erhalten und zentrifugiert, wodurch gewaschene Erythrozyten erhalten wurden. Zu 100 ul einer Erythrozytensuspension (2,5 · 10&sup9;/ml) wurden 10 jil einer 21%igen DMSO-Lösung einer Testverbindung gegeben. Nach einstündigem Stehenlassen der Suspension bei Zimmertemperatur wurden 100 ul [³H]-Adenosinlösung dazu gegeben. 10 Sekunden später wurden 200 jil Dilazeplösung (1 mg/ml) zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Dann wurde Dibutylphthalat zum Reaktionsgemisch zugetropft, gefolgt von Zentrifugieren. Die überstehende Lösung wurde entfernt und die Erythrozytenfraktion wurde abgetrennt. Die Erythrozyten wurden in Triton X-100 gelöst und die aufgenommene Menge an ³H wurde mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen. Die Konzentration der Testverbindung, die die [³H]- Adenosinaufnahme um 50% hemmt (IC&sub5;&sub0;), wurde berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Verbindung Nr. Hemmung der [³H]-Adenosinaufnahme IC&sub5;&sub0; (nM)

1 35
2 64
4 72
6 29
7 62
8 50
10 97

Testbeispiel 2: Inhibitorische Wirkung auf die [³H]-Nitrobenzylthioinosin- (NBI) Bindung (ein Hinweis auf Inhibitor-Aktivität gegenüber der Adenosinaufnahme)

Die Großhirnrinde eines männlichen Meerschweins vom Hartley-Stamm wurde mit der 25-fachen Menge (Gew./Vol.) an eisgekühltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH-Wert 7,4) im Verhältnis zum Gewebe homogenisiert. Das Homogenisat wurde zentrifugiert (30000 · g, 4 ºC, 20 Min.) und die überstehende Lösung wurde verworfen. Zum Niederschlag wurde die selbe Menge an Puffer gegeben, gefolgt von Homogenisieren und dann Zentrifugieren in der gleichen Weise wie vorstehend. Der erhaltene Niederschlag wurde in der 20-fachen Puffermenge im Verhältnis zum Niederschlag suspendiert, wodurch eine Suspension zum Testen hergestellt wurde.
Zu einer DMSO-Lösung einer Testverbindung wurden 1,5 nM [³H]-NBI und 5 mg (nass) des Gewebehomogenisats gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 25ºC stehen gelassen. Zum Gemisch wurden 4 ml eisgekühlter Puffer gegeben, gefolgt von rascher Saugfiltration durch einen Glasfilter (GF/C, hergestellt von Whatman Ltd.) oder einen Ready-Filter (hergestellt von Beckman Co.), um die Reaktion zu beenden. Der Filter wurde in ein Szintillationsfläschchen überführt und nach der Trocknung wurde Scintisol EX-H dazu gegeben. Die Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen. Die bindungsinhibitorische Wirksamkeit wurde als Inhibitionskonstante (Ki-Wert) ausgedrückt, wie er gemäß Cheng-Prusoffs Formel berechnet wird. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

Verbindung Nr. [³H]-NBT-Bindung Ki-Wert (nM)

1 2,0
3 7,6
5 2,6
6 1,5
7 3,8
8 1,4
10 2,0
Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können zu allgemein eingesetzten Dosisformen, wie Tabletten, Kapseln, Sirupen, Injektionen, Tropfinfusionen und Zäpfchen, formuliert und oral oder nicht oral durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, intraarterielle Injektion, Tropfinfusion oder rektale Verabreichung in Form von Zäpfchen verabreicht werden. Zur Herstellung dieser Dosisformen für orale oder nicht orale Verabreichung werden im allgemeinen bekannte Verfahren angewendet. Beispielsweise können die Präparate so formuliert werden, dass sie verschiedene Excipienten, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Emulgiermittel und dergleichen enthalten.
Beispiele für die Träger, die verwendet werden können, sind Wasser, injizierbares destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucose, Fructose, Saccharose, Mannit, Lactose, Stärke, Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Talkum, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Harnstoff, Silikonharze, Sorbitanfettsäureester und Glycerinfettsäureester.
Die Dosis schankt in Abhängigkeit vom Verabreichungsmodus, dem Alter, Körpergewicht und den Symptomen eines Patienten usw. Jedoch ist es im allgemeinen angemessen, Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon entweder oral oder nicht oral in einer Dosis von 1 bis 900 mg/60 kg/Tag zu verabreichen.
Bestimmte erfindungsgemäße Ausführungsformen werden in den folgenden Beispielen und Bezugsbeispielen veranschaulicht.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Beispiel 1

3-[1-(6,7-Dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 1)

In 15 ml Dimethylformamid wurden 200 mg (0,40 mMol) in Bezugsbeispiel 1 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung a) gelöst und 0,18 ml (2,0 mMol) Morpholin und 0,17 ml (1,2 mMol) Triethylamin wurden zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 130ºC unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft worden war, wurde Wasser zum Rückstand gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1) und Umkristallisation aus Ethylacetat und Ether gereinigt, wodurch sich 75,6 mg (Ausbeute: 35%) Verbindung 1 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,27-4,24 (br.-d, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,83-3,81 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,15-3,00 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,81 - 1,78 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1653, 1482, 1232, 1207.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 256-257ºC

Beispiel 2

3-{1-[6,7-Dimethoxy-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}- 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 2)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 300 mg (0,63 mMol) Verbindung a verwendet wurden und 0,4 ml (3,25 mMol) N-Methylpiperazin anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 97,3 mg (Ausbeute: 27%) Verbindung 2 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,07 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,26-4,23 (br.-d, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,93-3,90 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,10-3,02 (m, 4H); 2,52-2,49 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,82-1,79 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1656, 1509.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether-Hexan): 168-171ºC

Beispiel 3

3-{1-[2-(4-Ethoxycarbonylpiperidino)-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}- 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 3)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 600 mg (1,25 mMol) Verbindung a verwendet wurden, N-Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde und 1,9 ml (12,5 mMol) Ethylisonipecotat anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 760,0 mg (Ausbeute: 99%) Verbindung 3 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,06 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,80-4,74 (br.-d, 2H); 4,25-4,21 (br.-d, 2H); 4,15 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 3,98 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,09-2,85 (m, 6H); 2,60-2,45 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,02-1,98 (br.-d, 2H); 1,82-1,63, m, 4H); 1,27 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1699, 1656, 1459.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 103-105ºC

Beispiel 4

3-{1-[2-(4-Carboxypiperidino)-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4- tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 4)

In 10 ml Methanol wurden 400 mg (0,65 mMol) in Beispiel 3 erhaltene Verbindung 3 gelöst und 5 ml 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zur Lösung gegeben, gefolgt von einer Stunde Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und Wasser und konzentrierte Salzsäure wurden zum Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser und Methanol gewaschen, wodurch sich 308,0 mg (Ausbeute: 81%) Verbindung 4 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,98 (d, 1H, J = 1,0 Hz); 7,45 (dd, 1H, J = 7,0, 1,0 Hz); 7,06 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,01 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,71-4,67 (br.-d, 2H); 4,29-4,25 (br.-d, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,10-3,01 (m, 6H); 2,60-2,40 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,05-1,99 (br.-d, 2H); 1,85-1,65 (m, 4H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 3400 (br), 1700, 1654, 1639, 1521.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 189-190ºC

Beispiel 5

3-[1-(2-Dimethylamino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 5)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 300 mg (0,63 mMol) Verbindung a verwendet wurden und 0,3 ml (3,25 mMol) Propylamin anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 143,0 mg (Ausbeute: 42,4%) Verbindung S in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,07 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,30-S. 1S (m, 1H); 4,26-4,23 (br.-d, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,24 (s, 6H); 3,10-3,01 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,81-1,78 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1695, 1656, 1553, 1512, 1503.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 220-221ºC

Beispiel 6

3-{1-[2-Bis(2-hydroxyethyl)amino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 6)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 500 mg (1,04 mMol) Verbindung a verwendet wurden, N-Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde und 1,0 ml (10 mMol) Diethanolamin anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 163,5 mg (Ausbeute: 28%) Verbindung 6 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,04 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,25-4,20 (br.-d, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,92-3,84 (m, 8H); 3,56 (s, 3H); 3,19-3,00 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,84 - 1,80 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 3400 (br), 1698, 1656, 1498.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 157-161ºC

Beispiel 7

3-{1-{2-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl}- 4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 7)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 300 mg (0,63 mMol) Verbindung a verwendet wurden und 0,4 ml (3,2 mMol) N,N,N'-Trimethylethylendiamin anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 86,3 mg (Ausbeute: 24%) Verbindung 7 in Form eines amorphen Feststoffs ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,06 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,26-4,22 (br.-d, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,11-3,00 (m, 4H); 2,63 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,42 (s, 3H); 2,37 (s, 6H); 1,80-1,77 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1700, 1656, 1509.

Beispiel 8

3-[1-(6,7-Dimethoxy-2-propylamino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochiriazolin (Verbindung 8)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 300 mg (0,63 mMol) Verbindung a verwendet wurden, N-Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde und 0,3 ml (3,2 mMol) Propylamin anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 124,5 mg (Ausbeute: 37%) Verbindung 8 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H; J = 2,0 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 5,32-5,23 (m, 1H); 4,38-4,34 (br.-d, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52-3,38 (m, 2H); 3,21-3,00 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,86 - 1,82 (br.-d, 2H); 1,67 (sext, 2H, J = 7,4 Hz); 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1703, 1654, 1508.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 156-160ºC

Beispiel 9

3-[1-(2-Benzylamino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 9)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wviederholt, ausgenommen dass 500 mg (1,04 mMol) Verbindung a verwendet wurden, N-Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde und 0,5 ml (5,2 mMol) Benzylamin anstelle von Morpholin verwendet wurden, wodurch sich 31,8 mg (Ausbeute: 5,7%) Verbindung 9 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,51-7,22 (m, 6H); 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,71 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 4,34-4,29 (br.-d, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,13-2,97 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,82 - 1,78 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1703, 1659, 1560, 1511.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 136-139ºC

Beispiel 10

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl- 1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 10)

Schritt 1:

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 3,60 g (7,09 mMol) in Bezugsbeispiel 2 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung b) anstelle von Verbindung a verwendet wurden und N-Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde, wodurch sich 3,47 g (Ausbeute: 85%) freie Base der Verbindung 10 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,11 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,97 (s, 1H); 5,30-5,20 (m, 1H); 4,28-4,24 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,84-3,81 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,20-2,95 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,85-1,81 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1699, 1656, 1563, 1459, 1237, 1180, 1109.
Schmelzpunkt (Ether): 228-229ºC

Schritt 2:

In 20 ml Ethylacetat wurden 1,0 g (1,74 mMol) in Schritt 1 erhaltene freie Base gelöst und ein Überschuss einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde bei Zimmertemperatur zur Lösung getropft, gefolgt von 10 Minuten Rühren. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch sich 0,87 g (Ausbeute: 82%) Verbindung 10 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,49 (br-s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,07 (s, 1H); 5,45-5; 30 (m, 1H); 4,66-4,61 (br.-d, 2H); 4,34-4,32 (br.-d, 2H); 4,13-4,08 (m, 6H); 3,84 (br.-s, 4H); 3,57 (s, 3H); 3,40-3,31 (br.-t, 2H); 3,01-2,89 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 1,92-1,88 (br.-d, 2H); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Schmelzpunkt (Ethylacetat): 193-195ºC

Beispiel 11

3-{1-[2-(cis-2,6-Dimethylmorpholino)-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}- 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 11)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,6-Dimethylmorpholin (trans-cis-Gemisch) anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 11 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,92 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,61-4,61 (br.-d, 2H); 4,21-4,07 (m, 6H); 3,70-3,69 (m, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,10-2,99 (m, 4H); 2,65-2,55 (br.-t, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,82-1,76 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1658, 1591, 1460, 1262.
Schmelzpunkt (Ether): 241-242ºC

Beispiel 12

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-thiomorpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 12)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Thiomorpholin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 12 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR, (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,09 (s, 1H); 7,09 (d, 1H; J = 8,5 Hz); 6,90 (s, 1H); 5,25-5,10(m, 1H); 4,25-4,08 (m, 10H), 3,58 (s, 3H); 3,10-2,99 (m, 4H); 2,80-2,60 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,81-1,77 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1698, 1657, 1587, 1458, 1270.
Schmelzpunkt (Ether): 179-182ºC

Beispiel 13

3-{1-[6,7-Diethoxy-2-(1-piperazinyl)-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Dihydrochlorid (Verbindung 13)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Piperazin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 13 in Form eines farblosen amorphen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,00 (s, 1H); 5,35-5,10 (m, 1H); 4,29-4,24 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,13 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,10-4,00 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,17-2,99 (m, 8H); 2,42 (s, 3H); 1,81-1,76 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1701, 1656, 1651, 1626, 1585, 1459, 1257.

Beispiel 14

3-{1-[6,7-Diethoxy-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4- tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Dimethansulfonat (Verbindung 14)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass in Schritt 1 N-Methylpiperazin anstelle von Morpholin verwendet wurde und in Schritt 2 Methansulfonsäure anstelle einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 14 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,92 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,25-4,23 (br.-d, 2H); 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,89-3,83 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,08-2,96 (m, 4H); 2,51 - 2,48 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,81-1,78 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1705, 1658, 1637, 1195.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 187-189ºC

Beispiel 15

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-piperidino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6- dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 15)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Piperidin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 15 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,09 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,90 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,30-4,05 (m, 6H); 3,90-3,75 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,15-2,95 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,81-1,75 (br.-d, 2H); 1,64-1,53 (m, 6H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1706, 1648, 1586, 1459, 1271.
Schmelzpunkt (Ethanol-Ether): 189-191ºC

Beispiel 16

3-{1-[6,7-Diethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 16)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Pyrrolidin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 16 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,95 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,40-4,24 (m, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,70-3,50 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,08-2,99 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,00-1,96 (m, 4H); 1,80-1,77 (br.-d, 2H); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1706, 1648, 1626, 1601, 1538, 1462, 1270.
Schmelzpunkt (Ether): 220-222ºC

Beispiel 17

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-hexamethylenimino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 17)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Hexamethylenimin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 17 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,90 (br.-s, 1H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,21-4,14 (m, 4H); 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,90-3,70 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,07-2,95 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,95-1,80 (m, 6H); 1,56-1,40 (m, 4H); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,47 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1700, 1660, 1650, 1592.
Schmelzpunkt (Ether): 154-163ºC

Beispiel 18

3-[1-(2-Dipropylamino-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 18)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Dipropylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 18 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,09 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,88 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,21-4,18 (br.-d, 2H); 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,65-3,50 (m, 4H); 3,57 (s, 3H); 3,10-2,95 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,80-1,66 (m, 6H); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 0,95-0,91 (dist.-t, 6H). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm I): 1708, 1659, 1627, 1593, 1543, 1361.
Schmelzpunkt (Ether): 240-242ºC

Beispiel 19

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-propylamino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 19)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Propylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 19 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,09 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 5,40-5,20 (m, 1H); 4,52-4,48 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,09 (q; 2H, J = 7,0 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,47-3,40 (m, 2H); 3,29-3,19 (br.-t, 2H); 3,04-2,97 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,88-1,84 (br.-d, 2H); 1,67 (sext, 2H, J = 7,0 Hz); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1657, 1524.
Schmelzpunkt (Ether): 225-227ºC

Beispiel 20

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-isopropylamino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 20)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Isopropylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 20 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,00 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,50 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,99 (br.-s, 1H); 5,40-5,20 (m, 1H); 4,70-4,65 (br.-d, 2H); 4,22 - 4,06 (m, 5H); 3,57 (s, 3H); 3,39-3,31 (br.-t, 2H); 2,97-2,93 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,87 - 1,84 (br.-d, 2H); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,47 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,32 (d, 6H, J = 6,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1699, 1659, 1634, 1542, 1518.
Schmelzpunkt (Ethanol-Ethylacetat-Ether): 170-172ºC

Beispiel 21

3-[1-(2-Cyclohexylamino-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 21)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Cyclohexylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 21 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,09 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 5,40-5,20 (m, 1H); 4,37-4,23 (br.-d, 2H); 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,00-3,80 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,22-3,13 (br.-t, 2H); 3,05-2,97 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,06-2,03 (m, 2H); 1,85-1,75 (m, 4H); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,38-1,27 (m, 6H). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1654, 1635, 1599, 1542.
Schmelzpunkt (Ethylacetat): 170-173ºC

Beispiel 22

3-[1-(2-Cyclooctylamino-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 22)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass Cyclooctylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 22 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,15 (br.-d, 1H, NH); 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,50 (dd, 1H, 3 = 8,5, 1,5 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,40-5,20 (m, 1H); 4,69-4,64 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,20-4,00 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,40-3,31 (br.-t, 2H); 3,02-2,94 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,00-1,50 (m, 16H); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,47 (t, 3H, J = 7,0 Hz). (als Hydrochlorid)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1699, 1657, 1636, 1359.
Schmelzpunkt (Ether): 231-234ºC

Beispiel 23

3-[1-(6,7-Methylendioxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 23)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 3 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-methylendioxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung c) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 23 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,09 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,90 (s, 1H); 6,01 (s, 2H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,20-4,10 (br.-d, 2H); 3,90-3,70 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,10-2,95 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,86-1,75 (br.-d, 2H). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1654, 1649, 1510.
Schmelzpunkt (Ethanol-Ether): 278-280ºC

Beispiel 24

3-[1-(2-Morpholino-6,7-dipropoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 24)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 4 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-dipropoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung d) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 24 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,91 (s, 1H); 5,30-5,25 (m, 1H); 4,30-4,20 (br.-d, 2H); 4,07 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 4,00 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,90-3,81 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,09-2,99 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,94-1,80 (m, 6H); 1,07 (t, 6H, J = 6,5 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1656, 1631, 1596, 1511.
Schmelzpunkt (Ethanol-Ether-Hexan): 160-163ºC

Beispiel 25

3-[1-(6,7-Diisopropoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 25)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 5 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diisopropoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung e) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 25 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,58 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,22 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,92 (s, 1H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,69 (sept, 1H, J = 6,0 Hz); 4,41 (sept, 1H, J = 6,0 Hz); 4,29-4,26 (br.-d, 2H); 3,90-3,75 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,09-2,98 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,82-1,79 (br.-d, 2H); 1,42 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 1,34 (d, 3H, J = 6,0 Hz). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1652, 1543, 1510.
Schmelzpunkt (Ethanol-Ethylacetat-Ether): 189-192ºC

Beispiel 26

3-[1-(7-Benzyloxy-6-methoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin-Hydrochlorid (Verbindung 26)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 6 erhahenes 3-[1-(7-Benzyloxy-2-chlor-6-methoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 1) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 26 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,51-7,26 (m, 6H); 7,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,99 (s, 1H); 5,40-5,20 (m, 3H); 4,30-4,20 (br.-d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,90 - 3,60 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,21-2,95 (m, 4H); 2,42 (s, 311); 1,83-1,75 (br.-d, 2H). (als freie Base)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1657, 1649, 1540, 1273.
Schmelzpunkt (Ether): 176-178ºC

Beispiel 27

3-[1-(6,7-Dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 27)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 300 mg (0,59 mMol) in Bezugsbeispiel 9 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung h) anstelle von Verbindung a verwendet wurden und N-Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde, wodurch sich 250 mg (Ausbeute: 76%) Verbindung 27 in Formweißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (s, 1H); 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,92 (br.-s, 1H); 4,16-4,04 (br.-d, 4H); 3,97 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,80 (br.-s, 8H); 3,65 (s, 3H); 3,07-2,98 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,28-2,10 (m, 1H); 1,83-1,59 (m, 4H).
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 255-256ºC

Beispiel 28

3-{1-[2-Bis(2-hydroxyethyl)amino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 28)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 27 wurde wiederholt, ausgenommen dass Diethanolamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 28 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (s, 1H); 7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,96 (s, 1H); 6,87 (br.-s, 1H); 4,17-4,04 (br.-d, 4H); 3,98 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,91-3,82 (m, 8H); 3,60 (s, 3H); 3,04-2,95 (br.-t, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,31-2,13 (m, 111); 1,88-1,77 (br.-d, 2H); 1,71-1,57 (m, 2H)
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 223-224ºC

Beispiel 29

3-{2-[1-(6,7-Dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]ethyl}-1,2,3,4- tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 29)

Chlorameisensäureethylester (10 ml) wurde zu 540 mg (1,01 mMol) in Bezugsbeispiel 13 erhaltenem 4-[2-(2-Amino-5-methylbenzoylamino)ethyl]-1-(6,7-dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)piperidin (Verbindung i) gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, gefolgt von der Zugabe von Hexan und Ether zum Rückstand. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch sich 430 mg rohes 4-[2-(2-Ethoxycarbonylamino-5-methylbenzoylamino)ethyl]-1-(6,7-dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)piperidin ergaben, die dann in 10 ml Ethanol gelöst wurden. Zur Lösung wurden 210 mg Kaliumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Wasser zum Rückstand gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch sich 360 mg (Gesamtausbeute: 64%) Verbindung 29 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,95 (br.-s, 1H, NH); 7,92 (s, 1H); 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,99 - 6,96 (m, 3H); 4,20-4,12 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,80 (br.-s, 8H); 3,14-3,00 (br.-t, 2H); 2,40 (s; 3H); 2,01-1,97 (br.-d, 2H); 1,74-1,54 (m, 5H).
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 185-188ºC

Beispiel 30

3-{2-[1-(6,7-Dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]ethyl}-1,2,3,4- tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 30)

In 5 ml Dimethylformamid wurden 350 mg (0,7 mMol) in Beispiel 29 erhaltene Verbindung 29 suspendiert und 42 mg (1,05 mMol) 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml (1,54 mMol) Methyliodid wurden zur Suspension gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung dazu gegeben, um die Reaktion zu beenden. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und die entstandenen rohen Kristalle wurden mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ether gewaschen, wodurch sich. 190 mg (Ausbeute: 48%) Verbindung 30 in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (s, 1H); 7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,95 (br.-s, 1H); 4,18-4,06 (m, 4H); 3,99 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,81 (br.-s, 8H); 3,59 (s, 3H); 3,12-2,95 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,05-1,91 (m, 2H); 1,80-1,42 (m, 5H).
Schmelzpunkt (Ethanol-Ether): 138ºC

Beispiel 31

3-{2-{1-[2-Bis(2-hydroxyethyl)amino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]-4-piperidinyl}ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 31)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 29 wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 14 erhaltenes 4-[2-(2-Amino-5-methylbenzoylamino)ethyl]-1-[2-bis(2- hydroxyethyl)amino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]piperidin (Verbindung j) anstelle von Verbindung i verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 31 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,91 (s, 1H); 7,40 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,99-6,95 (m, 3H); 4,16 - 4,11 (m, 4H); 3,96 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,94-3,84 (m, 8H); 3,09-3,00 (br.-t, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,02-1,97 (br.-d, 2H); 1,80-1,49 (m, 5H).
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 167-169ºC

Beispiel 32

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung 32)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 15 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung p) anstelle von Verbindung verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 32 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,67 (br.-s, 1, NH); 8,13 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz); 7,59 (ddd, 1H, J = 6,9, 6,9, 1,8 Hz); 7,23 (ddd, 1H, J = 6,9, 6,9, 1,8 Hz); 7,11 (s, 1H); 7,00 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz); 6,95 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,32-4,27 (br.-d, 2H); 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,83-3,77 (m, 8H); 3,19-2,98 (m, 4H); 1,84-1,80 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1705, 1656, 1560, 1441, 1234, 764.
Schmelzpunkt (Ether): 193-194ºC

Beispiel 33

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1- methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 33)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 16 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung q) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 33 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,30 (dd, 1H, J = 7,9, 1,0 Hz); 7,68 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,0 Hz); 7,26 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,0 Hz); 7,19 (dd, 1H, J = 7,9, 1,0 Hz); 7,11 (s, 1H); 6,92 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,30-4,25 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 1,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,84-3,81 (m, 8H); 3,60 (s, 3H); 3,15-2,96 (m, 4H); 1,82-1,79 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1658, 1562, 1510, 1238.
Schmelzpunkt (Ether): 238-241ºC

Beispiel 34

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6- methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 34)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 17 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung r) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 34 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,05 (br.-s, 1H, NH); 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz); 7,10 (s, 1H); 6,92 (br.-s, 1H); 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 5,25-5,15 (m, 1H); 4,30-4,15 (m, 4H); 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,83-3,80 (m, 8H); 3,13-2,99 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 1,83 - 1,80 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,47 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1710, 1659, 1560, 1433.
Schmelzpunkt (Ether): 229-232ºC

Beispiel 35

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 35)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 18 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung s) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 35 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,92 (br.-s, 1H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,40-4,20 (m, 4H); 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,95-3,81 (m, 8H); 3,20-2,96 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,82 - 1,79 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1707, 1653, 1542, 1457.
Schmelzpunkt (Ether): 227-230ºC

Beispiel 36

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6- methyl-2,4-dioxo-1-propylchinazolin (Verbindung 36)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 19 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxo-1-propylchinazolin (Verbindung t) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 36 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,46 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz); 7,10 (s, 1H); 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,92 (br.-s, 1H); 5,25-5,10 (m, 1H); 4,22-4,19 (br.-d, 2H); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,08-4,02 (br.-t, 2H); 3,90-3,81 (m, 8H); 3,07-2,99 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,81-1,78 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1701, 1658, 1573, 1509, 1460, 1238.
Schmelzpunkt (Ether): 162-163ºC

Beispiel 37

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5- methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 37)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 20 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung u) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 37 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,43 (br.-s, 1H, NH); 7,40 (dd, 1H, J = 7,9, 7,9 Hz); 7,11 (s, 1H); 6,99 (d, 1H, J = 7,911z); 6,95 (br.-s, 1H); 6,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 5,25-5,10 (m, 1H); 4,27 - 4,15 (br.-d, 2H); 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,83-3,71 (m, 8H); 3,18 - 2,97 (m, 4H); 2,79 (s, 3H); 1,83-1,79 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,47 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1710, 1653, 1469, 1433, 1233.
Schmelzpunkt (Ether): 261-263ºC

Beispiel 38

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 38)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 21 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung v) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 38 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,51 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz); 7,11 (s, 1H); 7,05 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 6,93 (br.-s, 1H); 5,25-5,10 (m, 1H); 4,28-4,24 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,13 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,84-3,80 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,14-2,98 (m, 4H); 2,82 (s, 3H); 1,81 - 1,78 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1699, 1655, 1560, 1236.
Schmelzpunkt (Ether): 170-172ºC

Beispiel 39

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8- methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 39)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 22 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung w) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 39 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,12 (br.-s, 1H, NH); 8,00 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,13 (dd, 1H; J = 7,6, 7,6 Hz); 7,10 (s, 1H); 6,95 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,32-4,28 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,83-3,78 (m, 8H); 3,18-2,99 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 1,84-1,80 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1720, 1659, 1649, 1510, 1235, 756.
Schmelzpunkt (Ether): 222-226ºC

Beispiel 40

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,8-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 40)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 23 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung x) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 40 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NIMIR (CDCl&sub3;) δ: 8,06 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,18 (dd, 1H, J = 7,0, 7,0 Hz); 7,10 (s, 1H); 6,93 (br.-s, 1H); 5,20-5,00 (iii, 1H); 4,30-4,20 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,85-3,80 (m, 8H); 3,67 (s, 3H); 3,09-2,97 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 1,83-1,80 (br.-d, 2H); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1722, 1675, 1580, 1466, 1257.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 141-143ºC

Beispiel 41

6-Chlor-3-[1-(6,7-diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 41)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 24 erhaltenes 6-Chlor-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung y) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 41 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 10,00 (br.-s, 1H, NH); 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,55 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz); 7,10 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,94 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,32-4,27 (br.-d, 2H); 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,82-3,78 (m, 8H); 3,19-2,99 (m, 4H); 1,81-1,77 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1715, 1658, 1562, 1471, 1342, 1235.
Schmelzpunkt (Ether): 126-129ºC

Beispiel 42

6-Chlor-3-[1-(6,7-diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 42)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 25 erhaltenes 6-Chlor-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung z) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 42 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,18 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,62 (dd, 1H, J = 8,9, 2,6 Hz); 7,14 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,09 (s, 1H); 6,93 (br.-s, 1H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,30-4,20 (br.-d, 2H); 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,84-3,80 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,10-2,93 (m, 4H); 1,81-1,77 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1705, 1699, 1667, 1543, 1422, 1231.
Schmelzpunkt (Ether): 213-215ºC

Beispiel 43

6-Brom-3-[1-(6,7-diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 43)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 26 erhaltenes 6-Brom-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung aa) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 43 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,33 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,75 (dd, 1H, J = 8, 9, 2,3 Hz); 7,09 (s, 1H); 7,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 6,93 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,30-4,20 (br.-d, 2H); 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,90-3,80 (m, 8H); 3,58 (s, 3H); 3,10-2,96 (m, 4H); 1,81-1,77 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1726, 1682, 1462, 1256.
Schmelzpunkt (Ether-Hexan): 206-207ºC

Beispiel 44

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6- nitro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 44)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schrift 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 27 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung bb) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 44 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,48 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz); 7,09 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,00 (s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,34-4,30 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,81-3,77 (m, 8H); 3,23-3,14 (br.-t, 2H); 3,01-2,97 (m, 2H); 1,81-1,78 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,48 (t, 314, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1719, 1659, 1648, 1561, 1337, 1233.
Schmelzpunkt (Ether): 154-156ºC

Beispiel 45

3-[1-(6,7-Diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1- methyl-6-nitro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 45)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 28 erhaltenes 3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4- piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-6-nitro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung cc) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 45 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,09 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 8,51 (dd, 1H, J = 9,2, 2,6 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 7,09 (s, 1H); 6,94 (br.-s, 1H); 5,30-5,15 (m, 1H); 4,30-4,15 (br.-d, 2H); 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,90-3,80 (m, 8H); 3,67 (s, 3H); 3,10-2,96 (m, 4H); 1,83-1,79 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1720, 1672, 1331, 1234.
Schmelzpunkt (Ether): 158-160ºC

Beispiel 46

6-Acetyl-3-[1-(6,7-diethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung 46)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 10, Schritt 1, wurde wiederholt, ausgenommen dass in Bezugsbeispiel 29 erhaltenes 6-Acetyl-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung dd) anstelle von Verbindung b verwendet wurde, wodurch sich Verbindung 46 in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,31 (dd, 1H, J = 8, 9, 2,0 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,10 (s, 1H); 6,93 (br.-s, 1H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,30-4,20 (br.-d, 2H); 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,13 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,84-3,82 (m, 8H); 3,64 (s, 3H); 3,12-2,98 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 1,83-1,79 (br.-d, 2H); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1707, 1685, 1649, 1510.
Schmelzpunkt (Ether): 153-154ºC

Bezugsbeispiel 1

3-[1-(2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung a)

Schritt 1:

In 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurden 5,0 g (14,5 mMol) in Bezugsbeispiel 7 erhaltenes 3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung g) gelöst und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem Verdampfen des Lösungsmittels wurde Ethanol zum Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch sich 5,04 g (Ausbeute: 99%) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-piperidinyl)chinazolin-Hydrobromid in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,60 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,16-5,07 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,41-3,36 (br.-d, 2H); 3,13-3,05 (m, 2H); 2,86-2,73 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 1,81-1,77 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1696, 1627, 1512.
Schmelzpunkt (Ethanol): > 300ºC

Schritt 2:

In 40 ml Methanol wurden 2,0 g (5,65 mMol) des in Schritt 1 erhaltenen Hydrobromids und 1,47 g (5,65 mMol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin suspendiert und 2,0 ml (14,1 mMol) Triethylamin wurden zur Suspension gegeben, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und Wasser wurde zum Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Methanol gewaschen, wodurch sich 2,27 g (Ausbeute: 81%) Verbindung a in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, 3 = 1,0 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz); 7,26 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,10 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 5,38-5,26 (m, 1H); 4,50-4,45 (br.-d, 2H); 4,01 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,29-3,20 (br.-t, 2H); 3,11-2,96 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,90 - 1,85 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1706, 1655, 1512, 1480, 1218.
Schmelzpunkt (Ether): 234-236ºC

Bezugsbeispiel 2

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung b)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,4-Dichlor-6,7-diethoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung b in Form blassgelber Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,6, 1,3 Hz); 7,16 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,31-5,25 (m, 1H); 4,46-4,39 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,10-2,99 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,88-1,83 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1694, 1657, 1511, 1336, 1033.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 209-210ºC

Bezugsbeispiel 3

3-[1-(2-Chlor-6,7-methylendioxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung c)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,4-Dichlor-6,7-methylendioxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung c in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz); 7,18 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,12 (s, 2H); 5,34-5,24 (m, 1H); 4,37-4,32 (br.-d, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,22-2,96 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,86-1,82 (br.-d, 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1703, 1649, 1620, 1509, 1464.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 278-280ºC

Bezugsbeispiel 4

3-[1-(2-Chlor-6,7-dipropoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung d)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,4-Dichlor-6,7-dipropoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung d in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,49 (dd, LH, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,16 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,35-5,10 (m, 1H); 4,46-4,40 (br.-d, 2H); 4,09 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 4,05 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,08-2,99 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,95-1,84 (m, 6H); 1,09 (t, 3H, J = 6,5 Hz); 1,08 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1700, 1665, 1655, 1510.
Schmelzpunkt (Ether): 171-173ºC

Bezugsbeispiel 5

3-[1-(2-Chlor-6,7-diisopropoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6- dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung e)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,4-Dichlor-6,7-diisopropoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung e in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz); 7,26 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 5,32-5,24 (m, 1H); 4,69 (sept, 1H, J = 6,0 Hz); 4,55 (sept, 1H, J = 6,0 Hz); 4,52-4,50 (br.-d, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,26-3,18 (br.-t, 2H); 3,09-2,94 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,87-1,83 (br.-d, 2H); 1,44 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 1,38 (d, 3H, J = 6,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1699, 1657, 1479, 1460, 1246.
Schmelzpunkt (Ether): 130-132ºC

Bezugsbeispiel 6

3-[1-(7-Benzyloxy-2-chlor-6-methoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung f)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 7-Benzyloxy-2,4-dichlor-6-methoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde, wodurch sich Verbindung f in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,51 -7,32 (m, 6H); 7,21 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 5,40-5,20 (m, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,45-4,41 (br.-d, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,26-3,17 (br.-t, 2H); 3,10-3,00 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,88-1,85 (br.-d, - 2H).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1701, 1645, 1503, 1429.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 146-150ºC

Bezugsbeispiel 7

3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung g)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 30 wurde wiederholt, wobei 1,0 g (3,02 mMol) 3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin verwendet wurden, das mit dem in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986), 1907-1916 beschriebenen Verfahren erhalten worden war, wodurch sich 745,6 mg (Ausbeute: 72%) Verbindung g in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,45 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,17-5,06 (m, 1H); 4,40-4,20 (m, 2H); 4,14 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 3,55 (s, 3H); 2,96 - 2,82 (br.-t, 2H); 2,77-2,64 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,66-1,61 (br.-d, 2H); 1,27 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1680, 1658, 1240.
Schmelzpunkt (Ether): 156-157ºC

Bezugsbeispiel 8

3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung k)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 7 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,74 g (7,94 mMol) 3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- methyl-2,4-dioxochinazolin anstelle von 3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxochinazolin verwendet wurden, wodurch sich 2,40 g (Ausbeute: 84%) Verbindung k in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (s, 1H); 7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 4,28 - 4,07 (m, 4H); 4,02 (d, 2H, J = 7,3 Hz); 3,59 (s, 3H); 2,74-2,65 (br.-t, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,10 - 1,96 (m, 1H); 1,66-1,62 (br.-d, 2H); 1,39-1,16 (m, SH).

Bezugsbeispiel 9

3-[1-(2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung h)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass die in Bezugsbeispiel 8 erhaltene Verbindung k anstelle von Verbindung g verwendet wurde, wodurch sich Verbindung h in Form weißer Kristalle ergab (Gesamtausbeute: 64%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,03 (s, 1H); 7,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,16 (s, 1H); 7,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,05 (s, 1H); 4,29-4,24 (br.-d, 2H); 4,12 (d, 2H, J = 6,9 Hz); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,12-3,04 (br.-t, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,38-2,24 (m, 1H); 1,89-1,85 (br.-d, 2H); 1,71-1,64 (m, 2H)
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 270-271ºC

Bezugsbeispiel 10

1-(2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-4-[2-(5-methyl-2-nitrobenzoylamino)ethyl]- piperidin (Verbindung m)

Zu 2,5 g (11,8 mMol) 5-Methyl-2-nitrobenzoesäure wurden 10 ml Thionylchlorid gegeben, gefolgt von 1,5 Stunden Erhitzen auf 100ºC. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und SO ml Dichlormethan wurden zum Rückstand gegeben, wodurch Lösung A hergestellt wurde. In Dichlorethan wurden 2,5 g 4-(2-Aminoethyl)-1-(2- chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)piperidin gelöst, das mit dem in Chem. Pharm. Bull. 38 (1990), 3014-3019 und der dort zitierten Literatur beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Zum Gemisch wurden 9,7 ml Triethylamin gegeben und nach Rühren bei Zimmertemperatur wurde Lösung A zum Gemisch getropft. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt und dann in Wasser getropft, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ether gewaschen, wodurch sich 5,0 g (Ausbeute: 83%) Verbindung m in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,30 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 5,82 (br.-s, 1H, NH); 4,34-4,29 (br.-d, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 2H); 3,20-3,10 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 1,99-1,94 (br.-d, 2H); 1,79-1,47 (m, 5H).

Bezugsbeispiel 11

1-(6,7-Dimethoxy-2-morpholino-4-chinazolinyl)-4-[2-(5-methyl-2-nitrobenzoylamino)ethyl]piperidin (Verbindung n)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,5 g (4,87 mMol) in Bezugsbeispiel 10 erhaltene Verbindung m verwendet wurden und N- Methylpyrrolidinon anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde, wodurch sich 2,29 g (Ausbeute: 83%) Verbindung n in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,30 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,93 (br.-s, 1H); 5,74 (br.-s, 1H, NH); 4,17-4,12 (br.-d, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,81 (br.-s, 8H); 3,61-3,48 (m, 2H); 3,07-2,99 (br.-t, 2H); 2,46 (s, 3H); 1,94-1,89 (br.-d, 2H); 1,70-1,32 (m, 5H).

Bezugsbeispiel 12

1-[2-Bis(2-hydroxyethyl)amino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]-4-[2-(5-methyl-2-nitrobenzoylamino)ethyl]piperidin (Verbindung o)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 11 wurde wiederholt, ausgenommen dass 4,0 g (7,80 mMol) Verbindung m verwendet wurden und Diethanolamin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wodurch sich 3,24 g (Ausbeute: 71%) Verbindung o in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,30 (s, 1H); 7,02 (br.-s, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,86 (br.-s, 1H, NH); 4,21-4,16 (br.-d, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,92-3,84 (m, 8H); 3,60-3,52 (m, 2H); 3,13-3,04 (br.-t, 2H); 2,47 (s, 3H); 1,98 - 1,93 (br.-d, 2H); 1,85-1,45 (m, 5H).

Bezugsbeispiel 13

4-[2-(2-Amino-5-methylbenzoylamino)ethyl]-1-(6,7-dimethoxy-2-morpholino-4- chinazolinyl)piperidin (Verbindung i)

In 60 ml Ethanol wurden 2,06 g (3,65 mMol) in Bezugsbeispiel 11 erhaltene Verbindung n suspendiert und 500 mg 10% Palladium/Kohlenstoff wurden zur Suspension gegeben, gefolgt von 20 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Filterhilfsstoffs filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich 1,60 g (Ausbeute: 82%) Verbindung i in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,10 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,98 (s, 2H); 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,10 (br.-s, 1H); 4,18-4,14 (br.-d, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,84-3,79 (m, 8H); 3,54-3,47 (m, 2H); 3,07-2; 98 (br.-t, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,93-1,89 (br.-d, 2H); 1,80 - 1,47 (m, SH).

Bezugsbeispiel 14

4-[2-(2-Amino-5-methylbenzoylamino)ethyl]-1-[2-bis(2-hydroxyethyl)amino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl]piperidin (Verbindung j)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 13 wurde wiederholt, ausgenommen dass 2,37 g (4,93 mMol) in Bezugsbeispiel 12 erhaltene Verbindung o verwendet wurden, wodurch sich 2,12 g (Ausbeute: 78%) Verbindung j in Form weißer Kristalle ergaben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,10 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,94 (s, 2H); 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,10 (br.-s, 1H); 4,15-4,10 (br.-d, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,90-3,83 (m, 8H); 3,54-3,47 (m, 2H); 3,07-2,98 (br.-t, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,96-1,91 (br.-d, 2H); 1,79 - 1,46 (m, 5H).

Bezugsbeispiel 15

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoXy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung p)

Die gleiche Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 2 wurde wiederholt, wobei 3-(1- Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin verwendet wurde, das mit dem in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986), 1907-1916 beschriebenen Verfahren erhalten worden war, wodurch sich Verbindung p in Form weißer Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,78 (br.-s, 1H, NH); 8,12 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz); 7,63 (ddd, 1H, J = 6,9, 6,9, 1,8 Hz); 7,24 (ddd, 1H, J = 6,9, 6,9, 1,8 Hz); 7,19 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,03 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz); 5,33-5,24 (m, 1H); 4,49-4,44 (br.-d, 2H); 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,31-3,22 (br.-t, 211); 3,09-2,97 (m, 2H); 1,89-1,86 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1708, 1659, 1560, 776.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 248-250ºC
Die Verbindungen q bis dd (Bezugsbeispiele 16 bis 29), die in den Beispielen 33 bis 46 verwendet werden, werden gemäß der gleichen Vorgehensweise wie in Bezugsbeispiel 1 in Form weißer Kristalle erhalten, wobei die entsprechenden Verbindungen, die mit den in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986), 1907-1916 oder WO 94/19342 beschriebenen Verfahren erhalten werden, anstelle von 3-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxochinazolin verwendet wurden, ebenso wie 2,4-Dichlor-6,7-diethoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wird.

Bezugsbeispiel 16

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung q)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,23 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz); 7,69 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,3 Hz); 7,26 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,3 Hz); 7,20 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz); 7,17 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 5,34-5,25 (m, 1H); 4,45-4,40 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,60 (s, 3H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,10-3,00 (m, 2H); 1,89-1,84 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, 1 = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1657, 1508, 1148, 754.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 191-193ºC

Bezugsbeispiel 17

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung r)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,39 (br.-s, 1H, NH); 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,42 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz); 7,17 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 5,26-5,10 (m, 1H); 4,47-4,42 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,29-3,20 (br.-t, 2H); 3,09-2,97 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,89-1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1705, 1655, 1560, 1458.
Schmelzpunkt (Ethylacetat-Ether): 187-190ºC

Bezugsbeispiel 18

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung s)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,47 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz); 7,15 (s, 2H); 7,10 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,32-5,24 (m, 1H); 4,44-4,40 (br.-d, 2H); 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,10-2,97 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,88-1,83 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1702, 1655, 1526, 1459.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 202-203ºC

Bezugsbeispiel 19

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl- 2,4-dioxo-1-propylchinazolin (Verbindung t)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,47 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz); 7,15 (s, 2H); 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 5,33-5,24 (m, 1H); 4,45-4,40 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,08-4,02 (br.-t, 2H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,09-2,97 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,88-1,83 (br.-d, 2H); 1,81-1,72 (m, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1699, 1655, 1511, 1507, 1249.
Schmelzpunkt (Ether): 227-230ºC

Bezugsbeispiel 20

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-methyl- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung u)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,22 (br.-s; 1H, NH); 7,44 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5 Hz); 7,18 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 5,28-5,18 (m, 1H); 4,48-4,43 (br.-d, 2H); 4,24 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,28-3,18 (br.-t, 2H); 3,10-2,94 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,88-1,84 (br.-d, 2H); 1,54 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1717, 1654, 1252, 794.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 259-261ºC

Bezugsbeispiel 21

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung v)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,51 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz); 7,16 (s, 2H); 7,07 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 5,31-5,22 (m, 1H); 4,46-4,41 (br.-d, 2H); 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,05-2,99 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 1,88-1,83 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1704, 1698, 1659, 1649, 1573, 1475, 755.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 199-201ºC

Bezugsbeispiel 22

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung w)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,63 (br.-s, 1H, NH); 8,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,43 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,19 (s, 1H); 7,14 (dd, 2H, J = 8,0, 8,0 Hz); 7,14 (s, 1H); 5,30-5,20 (m, 1H); 4,48 - 4,43 (br.-d, 2H); 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,25-3,21 (br.-t, 2H); 3,07 - 2,99 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,89-1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1707, 1656, 1650, 755.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 246-248ºC

Bezugsbeispiel 23

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-dimethyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung x)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,06 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,17 (dd, 1H, J = 7,0, 7,0 Hz); 7,15 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 5,20-5,05 (m, 1H); 4,43-4,39 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,24-2,99 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 1,89 - 1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1726, 1674, 1514, 1269.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 206-207ºC

Bezugsbeispiel 24

6-Chlor-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung y)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,50 (br.-s, 1H, NH); 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,43 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz); 7,19 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 5,31-5,23 (m, 1H); 4,48-4,43 (br.-d, 2H); 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,29-3,20 (br.-t, 2H); 3,09-2,97 (m, 2H); 1,89-1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1709, 1667, 1431, 1247.
Schmelzpunkt (Ether): 236-239ºC

Bezugsbeispiel 25

6-Chlor-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung z)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,18 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,62 (dd; 1H, J = 8,9, 2,5 Hz); 7,16 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,14 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 5,40-5,20 (m, 1H); 4,44-4,39 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,02-2,96 (m, 2H); 1,87-1,83 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1705, 1659, 1573, 1511, 1493, 754.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 227-228ºC

Bezugsbeispiel 26

6-Brom-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung aa)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,33 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,76 (dd, 1H, J = 8,9, 2,6 Hz); 7,18 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 5,30-5,20 (m, 1H); 4,45-4,40 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,16 (br.-t, 2H); 3,06-2,93 (m, 2H); 1,86-1,82 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1727, 1683, 1594, 1514, 1270.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 247-248ºC

Bezugsbeispiel 27

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitro- 2,4-dioxochinazolin (Verbindung bb)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 11,86 (br.-s, 1H, NH); 8,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,36 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,19 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 5,30-5,20 (m, 1H); 4,51-4,46 (br.-d, 2H); 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,30-3,21 (br.-t, 2H); 3,04-2,95 (m, 2H); 1,90-1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1721, 1691, 1675, 1334.
Schmelzpunkt (Ether): 177-180ºC

Bezugsbeispiel 28

3-[1-(2-Chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl- 6-nitro-2,4-dioxochinazolin (Verbindung cc)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,08 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 8,51 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,17 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 5,31-5,23 (m, 1H); 4,46-4,41 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,27-3,18 (br.-t, 2H); 3,06-2,92 (m, 2H); 1,88-1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1710, 1665, 1616, 1334, 1230, 1025.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 239-241ºC

Bezugsbeispiel 29

6-Acetyl-3-[1-(2-chlor-6,7-diethoxy-4-chinazolinyl)-4-piperidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1-methyl-2,4-dioxochinazolin (Verbindung dd)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,31 (dd, 1H, J = 8,9, 2,0 Hz); 7,29 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,17 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,45-4,41 (br.-d, 2H); 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,64 (s, 3H); 3,27-3,18 (br.-t, 2H); 3,07-3,00 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 1,89-1,85 (br.-d, 2H); 1,53 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
IR (KBr-Pressl.) (cm&supmin;¹): 1708, 1685, 1655, 1615, 1543, 1512, 1235.
Schmelzpunkt (Methanol-Wasser): 204-206ºC

Industrielle Anwendbarkeit

Die vorliegende Erfindung stellt Chinazolinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit, die Inhibitor-Aktivität gegenüber der Adenosinaufnahme besitzen und zum Schutz des Myokards und zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Entzündung, wie Bein- und Fußödem, nützlich sind.

Claims

1. Chinazolinderivat der Formel (I):

wobei R¹ bedeutet

i) Wasserstoffatom,

ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,

iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-Cg-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe,

iv) C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest,

v) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkykest oder

vi) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten an seinem Benzolring substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;- C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, einer Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe;

R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander bedeuten

i) Wasserstoffatom,

ii) Halogenatom,

iii) Aminogruppe,

iv) Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest,

v) C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylaminorest,

vi) Nitrogruppe,

vii) Cyanogruppe,

viii) C&sub1;-C&sub8;-Alkykest,

ix) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe,

x) Hydroxygruppe,

xi) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest,

xii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiorest,

xiii) Carboxygruppe,

xiv) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylrest,

xv) C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest,

xvi) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyloxyrest oder

xvii) C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyloxyrest;

R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander bedeuten

i) Wasserstoffatom,

ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,

iii) Hydroxygruppe,

iv) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest,

v) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe, oder

vi) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyloxyrest oder

zwei benachbarte Reste zu einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kombiniert werden;

R¹&sup0; bedeutet

i) Wasserstoffatom,

ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder

iii) Halogenatom;

R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander bedeuten

i) Wasserstoffatom,

ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,

iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe,

iv) C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest,

v) Phenylgruppe,

vi) Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten an ihrem Benzolring substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;- alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, einer Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe,

vii) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyirest,

viii) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten an seinem Benzolring substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;- C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, einer Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe, oder

R¹¹ und R¹² zusammen mit N kombiniert werden zu

ix) einem heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino- und Homopiperazinylgruppen, oder

x) einem vorstehenden heterocyclischen Rest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoykest, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe und einem C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest;

und n 0, 1 oder 2 bedeutet,

und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen C&sub1;-C&sup8;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest bedeuten oder zwei benachbarte Reste zu einer Methylendioxygruppe kombiniert werden.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander bedeuten

i) Wasserstoffatom,

ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest,

iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkykest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest und einer Phthalimidogruppe, oder

iv) C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest,

oder R¹¹ und R¹² zusammen mit N kombiniert werden zu.

v) einem heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino- und Homopiperazinylgruppen, oder

vi) einem vorstehenden heterocyclischen Rest, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest, einer Hydroxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkanoylrest, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe und einem C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n für 0 steht.

7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der heterocyclische Rest aus der Kombination von R¹¹ und R¹² zusammen mit N eine Morpholinogruppe ist.