DE69526332T2

DE69526332T2 - Indol-derivate

Info

Publication number: DE69526332T2
Application number: DE69526332T
Authority: DE
Inventors: Katsushige Gomi; Hiroyuki Ishida; Nobuo Kosaka; Daisuke Machii; Joji Nakamura; Soichiro Sato; Hisakatsu Seo; Tomomi Sugiyama; Haruki Takai; Masako Uchii
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1994-01-18
Filing date: 1995-01-11
Publication date: 2002-10-24
Anticipated expiration: 2015-01-12
Also published as: CA2181374A1; WO1995019343A1; DE69526332D1; ATE215932T1; EP0741132A4; EP0741132A1; EP0741132B1; AU1424795A

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate, die als Therapeutika für Osteoporose nützlich sind.

Stand der Technik

In der veröffentlichten, nicht geprüften japanischen Patentanameldung Nr. 215461/91 ist offenbart, dass ein Triphenylmethanderivat mit einem Substituenten, wie einer Carbamoylgruppe, als Therapeutikum für Osteoporose nützlich ist. Außerdem ist in der veröffentlichten, nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 211651/92 offenbart, dass ein Indolderivat mit einer Phenylgruppe als Therapeutikum für Osteoporose nützlich ist.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate der Formel (I)
wobei R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder einen -(CH&sub2;)n-OR&sup6;-Rest bedeuten (wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet, und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet), R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest oder
bedeutet (wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest bedeuten, oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden sind, wobei ein alicyclischer heterocyclischer Rest, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe erzeugt wird (wobei die alicyclische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;- alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;- C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist, und p eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet), R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-alicyclischen Alkylrest, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe (wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;- C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;- Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di- (C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist), oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe bedeutet (wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;- Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;- Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;- Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;- alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist),
oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden sind, wobei ein alicyclischer heterocyclischer Rest, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe erzeugt wird (wobei der alicyclische heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;- C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet. Das gleiche wird auf die Verbindungen der anderen Formelnummern angewandt.
Bei den Definitionen des Restes in der Formel (I) bedeutet der C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe. Der alicyclische Alkylrest bedeutet einen alicyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe. Der alicyclische heterocyclische Rest bedeutet einen Rest, wie eine Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe.
Der substituierte alicyclische heterocyclische Rest, der substituierte heterocyclische Rest und der substituierte Arylrest besitzen jeweils 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten. Beispiele für die Substituenten sind ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylreste, eine Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylreste, eine Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatome, eine Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoreste, eine Trifluormethylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe.
Bei den Definitionen der Substituenten besitzen die C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste und die C&sub1;-C&sub8;-Alkyleinheiten der C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8; Alkylthio-, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl- und der Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminogruppe die gleichen Bedeutungen, wie sie für den vorstehend erwähnten C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest definiert sind. Der C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest bedeutet einen Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenethyl-, Benzhydryl- und Naphthylmethylgruppe, der C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylrest bedeutet einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl- und Heptanoylgruppe. Das Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Die substituierte Phenylgruppe besitzt 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten, wie einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest, eine Carboxygruppe, einen C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylrest, eine Benzoyl-, Naphthoylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro-, Aminogruppe, einen Mono- oder Di-(C&sub1;- C&sub8;-alkyl)aminorest, eine Trifluormethylgruppe. Der C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylrest, das Halogenatom und der Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminorest besitzen die gleichen Definitionen wie vorstehend angegeben.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen anorganische Säureadditionssalze, wie ein Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat, organische Säureadditionssalze, wie ein Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Lactat, Glyoxylat, Aspartat, Methansulfonat, Ethansulfonat und Benzolsulfonat, Metallsalze, wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und Calciumsalz, Ammoniumsalz, Tetramethylammoniumsalz und Aminadditionssalze, wie ein Salz mit Morpholin, ein.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) werden nachstehend beschrieben.
Einer Verbindung (I) kann durch den nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln besitzen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.)
Eine Verbindung (I) kann durch 0,5- bis 24-stündige Umsetzung einer Verbindung (1I) mit einer Verbindung (III) in Gegenwart von 0,1 bis 1 Äquivalent eines Säurekatalysators, wie eines Bortrifluorid-Etherkomplexes, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Ether und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhalten werden.
Eine Verbindung (Ib), die eine Verbindung (I) ist, in der R¹, R² und R³ alle keine Wasserstoffatome bedeuten, kann nach dem nachstehenden Reaktionsschritt auch aus einer Verbindung (Ia) hergestellt werden, die eine Verbindung (I) ist, in der R¹ und R² keine Wasserstoffatome bedeuten, und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet:
(In den Formeln bedeuten R1a, R2a und R3a jeweils einen Rest, der bei der Definition von R¹, R² und R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, X bedeutet Chlor, Brom oder Iod, und R&sup4; und R&sup5; haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen).
Eine Verbindung (Ib) kann durch 0,5- bis 24-stündige Umsetzung einer Verbindung (Ia) mit einem Alkylhalogenid oder Aminoalkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid und Kalium-tert-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels erhalten werden.
Eine Verbindung (Iba), die eine Verbindung (Ib) ist, in der R3a
bedeutet (wobei R&sup9;, R¹&sup0; und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen), kann nach den nachstehenden Reaktionsschritten aus einer Verbindung (Ia) hergestellt werden:
(In den Formeln bedeuten X¹ und X² unabhängig Chlor, Brom oder Iod, und R1a, R2a, R&sup4;, R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup0; und p besitzen die vorstehend angegebenen Bedeutungen.)
Eine Verbindung (IV) kann durch 0,5- bis 24-stündige Umsetzung einer Verbindung (Ia) mit einem Alkyl-α,ω-dihalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid und Kalium-tert-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhalten werden. Eine Verbindung (Iba) kann dann durch eine 1 Stunde bis 7 Tage lange Umsetzung einer Verbindung (IV) mit 1 Äquivalent bis zu einem Überschuß von Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Wasser, oder einem Lösungsmittelgemisch davon, falls nötig, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von 0ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels erhalten werden.
Eine Verbindung (Id), die eine Verbindung (I) ist, in der sowohl R¹ als auch R² ein Wasserstoffatom bedeutet, kann nach dem nachstehenden Reaktionsschritt aus einer Verbindung (Ic), die eine Verbindung (I) ist, in der sowohl R¹ als auch R² eine Methoxymethylgruppe ist, hergestellt werden:
(In den Formeln haben R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.)
Eine Verbindung (Id) kann durch 0,5- bis 24-stündige Behandlung einer Verbindung (Ic) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure und p- Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Wasser, oder einem Lösungsmittelgemisch davon bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt werden.
Eine Verbindung (I) kann auch aus einer Verbindung (V) nach dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
(In den Formeln besitzen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.)
Eine Verbindung (I) kann durch 1- bis 24-stündige Umsetzung einer Verbindung (V) mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt werden.
Was die Ausgangsverbindungen betrifft, kann eine Verbindung (II) nach dem in Tetrahedron Lett., 28, 5651(1987) beschriebenen oder einem ähnlichen Verfahren erhalten werden, und eine Verbindung (III) kann nach dem in J. Am. Chem. Soc., 67, 423 (1945) oder J. Med. Chem., 32, 1681 (1989) beschriebenen oder einem ähnlichen Verfahren erhalten werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (V) werden nachstehend beschrieben.
Eine Verbindung (Va), die eine Verbindung (V) ist, in der R¹, R² und R³ alle andere Reste als ein Wasserstoffatom bedeuten, kann aus einer Verbindung (IIa) und einer Verbindung (1) nach den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
(In den Formeln bedeutet R¹¹ einen Niederalkylrest, und X, R1a, R2a und R3a besitzen die vorstehend angegebenen Bedeutungen.)
Der Niederalkylrest in der Definition von R¹¹ besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung.
Eine Verbindung (2) kann aus einer Verbindung (IIa) und einer Verbindung (I), die nach dem in Chem. Pharm. Bull., 21, 1481 (1973) beschriebenen Verfahren oder einem ähnlichen Verfahren erhalten werden kann, nach einem Verfahren, das dem Verfahren ähnlich ist, nach dem eine Verbindung (I) aus einer Verbindung (II) und einer Verbindung (III) hergestellt wird, erhalten werden. Eine Verbindung (3) kann aus einer Verbindung (2) nach einem Verfahren erhalten werden, das dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (Ib) aus der Verbindung (Ia) ähnlich ist. Dann kann eine Verbindung (Va) aus einer Verbindung (3) unter einer normalen Hydrolysebedingung, zum Beispiel durch 0,5- bis 24-stündige Behandlung einer Verbindung (3) in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, falls nötig in Gegenwart von Wasser, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhalten werden.
Eine Verbindung (Vb), die eine Verbindung (V) ist, in der R¹ und R² andere Reste als ein Wasserstoffatom sind, und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann aus einer Verbindung (2) durch Hydrolyse des Esterrestes nach dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (Va) aus einer Verbindung (3) oder nach einem dazu ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung (Vc), die eine Verbindung (V) ist, in der alle Symbole R¹, R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten, oder eine Verbindung (IVd), die eine Verbindung (V) ist, in der R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R³ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, kann aus einer Verbindung (2a), die eine Verbindung (2) ist, in der sowohl R1a als auch R2a eine Methoxymethylgruppe bedeutet, erhalten werden oder aus einer Verbindung (3a), die eine Verbindung (3) ist, in der sowohl R1a als auch R2a eine Methoxymethylgruppe bedeutet, durch Durchführen einer Demethoxymethylierung nach dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (Id) aus einer Verbindung (Ic) oder nach einem dazu ähnlichen Verfahren, und anschließende Hydrolyse des Esterrestes nach dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (Va) aus einer Verbindung (3) oder nach einem dazu ähnlichen Verfahren erhalten werden.
Die Zwischenprodukte und die gewünschten Verbindungen in den vorstehend beschriebenen Verfahren können nach in der synthetischen organischen Chemie üblicherweise verwendeten Reinigungsverfahren, zum Beispiel, durch Filtrieren, Extrahieren, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren und verschiedenen Chromatographiearten, isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenprodukte können auch ohne Reinigung der anschließenden Umsetzung unterworfen werden.
Wenn ein Salz einer Verbindung (I) gewünscht wird und die Verbindung in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann das Salz als solches der Reinigung unterworfen werden. Wenn die Verbindung (I) in ihrer freie Form hergestellt wird und ein Salz davon gewünscht wird, wird die Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und anschließend eine geeignete Säure oder Base zugegeben, wobei ein Salz erzeugt wird und das Salz kann dann isoliert werden.
Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, die auch im Bereich der vorliegenden Erfindung sind.
Beispiele für Verbindungen (I), die nach den vorstehenden Verfahren erhalten wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1-1 Tabelle 1-2 Tabelle 1-3 Tabelle 1-4 Tabelle 1-5 Tabelle 1-6 Tabelle 1-7
Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Knochenabsorption wird nachstehend durch Testbeispiele gezeigt.

Testbeispiel 1: Hemmende Wirkung auf die Knochenabsorption

Der Schädel einer neugeborenen dd-Maus (5 bis 6 Tage alt) wurde unter sterilen Bedingungen operativ entfernt. Der Schädel wurde mit einer mit einem Dulbecco-Phosphatpuffer modifizierten physiologischen Salzlösung, die weder Calcium noch Magnesium enthielt (ein Produkt von Gibco Oriental), gewaschen und entlang der zentralen Naht in zwei Teile geteilt. Eine Hälfte des Schädels wurde in einem modifizierten Dulbecco Eagle-Medium (1,5 ml) (ein Produkt von Gibco Oriental), das 2,5% fetales Kalbsserum und 15% Pferdeserum enthielt, das durch 20 Minuten langes Erwärmen bei 56ºC inaktiviert wurde, kultiviert. Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und 10 ul der erhaltenen Lösung wurden zu dem Nährmedium zugegeben, wobei die Endkonzentrationen von 3 · 10&supmin;&sup6;M, 1 · 10&supmin;&sup5;M und 3 · 10&supmin;&sup5;M erhalten wurden. PTH (Nebenschilddrüsenhormon) wurde in einer 0,15 M Salzlösung (pH 3) gelöst und 3 ul der erhaltenen Lösung wurde zu dem Kulturmedium zugegeben, wobei die Endkonzentration von 1 · 10&supmin;&sup8;M erhalten wurde. Das Kultivieren wurde 96 Stunden bei einer Temperatur von 37ºC mit 95% Luft und 5% Kohlendioxid durchgeführt. 48 Stunden nach dem Beginn des Kultivierens wurde das Nährmedium erneuert und die Testverbindung und das wie vorstehend angegeben behandelte PTH zugegeben. Zur Prüfung der Wirkung der Testverbindung auf die Calciumfreisetzung (Knochenabsorption) aus den mit PTH verstärkten Knochen wurden eine Kontrollgruppe, eine Gruppe unter Verwendung von PTH (1 · 10&supmin;&sup8;M) und eine Gruppe unter Verwendung sowohl der Testverbindung (3 · 10&supmin;&sup6;M, 1 · 10&supmin;&sup5;M, 3 · 10&supmin;&sup5;M) als auch PTH hergestellt. Die Menge der Knochenabsorption wurde durch Messen der Menge des akkumulierten Calciums in der Kultur, das 96 Stunden nach dem Kultivieren gesammelt wurde, gemessen. Die gesamte Calciumkonzentration in der Kultur wurde mit einem Calcium C Test Wako gemessen. Der Betrag der Hemmung wurde unter Verwendung der nachstehenden Gleichung berechnet und das Ergebnis als 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Hemmung der Knochenabsorption mit PTH verstärkten Knochen
Hemmungsrate (%) = [(CP - CD)/(CP - CO] · 100
CO: Die gesamte Calciumkonzentration in der Kultur, die weder die Testverbindung noch PTH enthielt.
CP: Die gesamte Calciumkonzentration in der Kultur, die nur mit PTH behandelt wurde.
CD: Die gesamte Calciumkonzentration in der Kultur, die sowohl mit der Testverbindung als auch mit PTH behandelt wurde.

Tabelle 2

Verbindung Nr. Hemmwirkung auf die Knochenabsorption (IC&sub5;&sub0;; uM)

8 > 30
9 11,5
10 9,6
11 > 30
12 > 30
13 15,0
14 11,9

Testbeispiel 2: Hemmwirkung auf die Abnahme der Knochendichte durch Eierstockektomie

Der Versuch wurde unter Verwendung von 10 Wochen alten weiblichen Ratten des SD-Stammes (Charles River Japan Inc.) durchgeführt. Die Eierstöcke an beiden Seiten der Ratten wurden unter Anästhesie unter Verwendung von Nembutal operativ entfernt. Die Testverbindung (10 mg/kg) wurde in destilliertem Wasser zur Injektion (ein Produkt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöst oder suspendiert und von dem ersten Tag nach der Operation während 3 Wochen einmal am Tage verabreicht. In der Kontrollgruppe wurde nur destilliertes Wasser zur Injektion verabreicht. Die Ratte wurde durch Halsverrenkung geschlachtet, das rechte Hinterglied amputiert und dann die Knochendichte des Halses gemäß einem DEXA (DXA)-Verfahren [Japan Clinic, 52 (9), 2329- 2334 (1994)] unter Verwendung eines Apparates DCS-600 zur Messung von Knochenmineralien (ein Produkt von Aloka Co., Ltd.) gemessen. Der Grad der Hemmung der Abnahme der Knochendichte der mit der Testverbindung behandelten Gruppe wurde aus der Abnahme der Knochendichte bei der mit der Testverbindung behandelten Gruppe und der Abnahme in der Kontrollgruppe gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Verbindung Nr. Grad der Hemmung der Abnahme der Knochendichte (%)

9 97
10 33
Die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können zu den allgemein angewendeten Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln und Sirupen, formuliert werden und oral oder parenteral durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, Tropfinfusion oder rektale Verabreichung unter Verwendung von Suppositorien verabreicht werden. Zur Herstellung der Dosierungsformen zur oralen oder parenteralen Verabreichung werden allgemein bekannte Verfahren angewendet. Die Arzneimittel können, zum Beispiel, verschiedene Excipienten, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren und dergleichen enthalten.
Beispiele für Trägerstoffe, die verwendet werden können, sind Wasser, injizierbares destilliertes Wasser, eine physiologische Salzlösung, Glucose, Fructose, Saccharose, Mannit, Lactose, Stärke, Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Talk, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Harnstoff, Silikonharze, Sorbitfettsäureester und Glycerinfettsäureester.
Die wirksame Dosis und der Verabreichungsplan der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon ist abhängig von der Art der Verabreichung, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand eines Patienten usw., verschieden. Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag in 1 bis 4 Teilen verabreicht.
Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den nachstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen veranschaulicht.

Beste Durchführungsform der Erfindung

Beispiel 1

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 1)

Zu einer Lösung von 4,4'-Bis(methoxymethoxy)benzhydrol (8,96 g, 29,43 mMol) und 1-(2-Chlorphenyl)-4-(indol-2-ylcarbonyl)piperazin (10,0 g, 29,43 mMol) in 200 ml Methylenchlorid wurde bei 0ºC tropfenweise ein Bortrifluorid-Ether-Komplex (0,36 ml, 2,94 mMol) zugegeben und anschließend wurde 2 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde zur Neutralisation eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 15,1 g (Ausbeute: 82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,65-2,85 (4H, m), 3,43 (6H, s), 3,45-3,65 (4H, m), 5,11 (4H, s), 5,77 (1H, s), 6,8-6,85 (1H, m), 6,9-7,05 (2H, m), 6,92 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,1- 7,25 (3H, m), 7,17 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,3-7,35 (2H, m), 8,72,(1H, s).
IR (KBr Tab.): 1608, 1509, 1481, 1439, 1233, 1153 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 178,9-180,0ºC

Beispiel 2

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 2)

Zu einer Lösung der Verbindung 1 (2,0 g, 3,19 mMol), die in Beispiel 1 erhalten wurde, in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise Natriumhydrid (60%ig in Öl, 270 mg, 6,71 mMol) zugegeben und dazu wurde 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (460 mg, 3,19 mMol) zugegeben, anschließend wurde auf 80ºC erwärmt und dann eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde zur Neutralisation eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, dazu wurde Wasser zugegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,9 g eines rohen Produkts erhalten wurden. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/1-Ethylacetat allein) gereinigt, wobei 2,1 g (Ausbeute: 94%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,15-2,4 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,5-2,9 (3H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,2 (2H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 5,11 (4H, s), 5,67 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-7,05 (6H, m), 7,05-7,3 (7H, m), 7,3-7,4 (2H, m).
IR (rein): 1639, 1508, 1459, 1438, 1229, 1153 cm&supmin;¹

Beispiel 3

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-morpholinoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 3)

Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde unter Verwendung der Verbindung 1 (2,0 g, 3,19 mMol), die in Beispiel 1 erhalten wurde, und 2-Morpholinoethylchloridhydrochlorid (600 mg, 3,19 mMol) wiederholt, wobei 2,1 g (Ausbeute: 89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,1-2,25 (1H, m), 2,45-2,7 (6H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,0- 3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,6-3,8 (5H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 4,25-4,45 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,67 (1H, s), 6,75-7,45 (16H, m).
IR (KBr Tab.): 1635, 1509, 1432, 1233, 1152, 1004 cm&supmin;¹

Beispiel 4

N-Propyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2- carboxamid (Verbindung 4)

Zu einer Lösung von 3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carbonsäure (1,0 g, 1,90 mMol), die in Bezugsbeispiel 3 erhalten wurde, und Propylamin (0,23 ml, 2,85 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (728 mg, 3,80 mMol) zugegeben und anschließend wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit 2N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,2 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR, (CDCl&sub3;) δ (ppm): 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,85- 2,95 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,46 (6H, s), 4,44 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,14 (4H, s), 5,99 (1H, s), 6,85-7,0 (6H, m), 7,10 (4H, d, J = 6,6 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Bei den nachstehenden Beispielen 5 bis 7 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Propylamin wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 5

N-Isopropyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]-methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol- 2-carboxamid (Verbindung 5)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,12 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,24 (6H, s), 2,7-2,8 (2H, br), 3,46 (6H, s), 4,15-4,3 (1H, m), 4,4-4,5 (2H, m), 5,14 (4H, s), 5,93 (1H, s), 6,85-6,95 (6H, m), 7,10 (4H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m).

Beispiel 6

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}piperidin (Verbindung 6)

¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 0,95-1,1 (1H, m), 1,1-1,3 (1H, m), 1,4-1,8 (4H, m), 2,31 (6H, s), 2,55-2,85 (3H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,25-4, 4 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,8-7,0 (4H, m), 7,0-7,2 (7H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 7

N-Cycloheptyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]-methyl}-1-(2-dimethylaminoethy 1)indol-2-carboxamid (Verbindung 7)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,6 (8H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,7-2,8 (2H, m), 3,46 (6H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 4,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,14 (4H, s) , 5,94 (1H, s), 6,8-6,95 (6H, m), 7,09 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 8

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorpheny)piperazin (Verbindung 8)

Die Verbindung 1 (1,43 g, 2,28 mMol), die in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) gelöst, 5 ml 2N Salzsäure wurden zugegeben und anschließend wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether/Ethylacetat gewaschen und auskristallisiert, wobei 1,1 g (Ausbeute: 88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,5-2,9 (2H, m), 3,2-3,6 (6H m), 5,59 (1H, s), 6,64 (4H, d, J = 8,7 Hz), 6,8-6,9 (1H, m), 6,98 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,0-7,15 (4H, m), 7,25-7,45 (3H, m), 9,16 (2H, s), 11,35 (1H, s).
IR (KBr Tab.): 1611, 1509, 1477, 1434, 1233 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 226-230ºC

Beispiel 9

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 9, Methansulfonat)

Die Verbindung 2 (13,1 g, 18,4 mMol), die in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran (50 ml) und Ethanol (100 ml) gelöst, dazu wurden 20 ml 2N Salzsäure zugegeben und anschließend wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zur Neutralisation wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben. Dabei fielen allmählich Kristalle aus. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zum Waschen wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu der suspendierten organischen Schicht zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, durch Filtrieren wurden Kristalle von der suspendierten organischen Schicht gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 8,8 g (Ausbeute: 79%) der freien Base der Titelverbindung erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 500 ml Ethylacetat suspendiert, Methansulfonsäure (0,95 ml, 14,6 mMol) wurde zugegeben und dann wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 10,9 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 2,15-2,3 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 2,7-2,95 (7H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,55-6, 7 (4H, m), 6,8-7,1 (8H, m), 7,15-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,20 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,55-9,7 (1H, br)
IR (KBr Tab.): 1609, 1512, 1481, 1442, 1210 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 148-151ºC
Bei den nachstehenden Beispielen 10 bis 14 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 9 unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen 3 bis 7 anstelle von Verbindung 2 wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 10

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-morpholinoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)-piperazinmethansulfonat (Verbindung 10 Methansulfonat)

¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,2-2,35 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,55-2,7 (1H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,5 (7H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,85-4,1 (4H, m), 4,25-4,5 (1H, m), 4,5- 4,7 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,8-7,1 (7H, m), 7,1-7,35 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,1-9,35 (2H, br), 9,85-10,1 (1H, br).
IR (KBr Tab.): 1612, 1509, 1480, 1445, 1209 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 167-170ºC

Beispiel 11

N-Propyl-3-[bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamidmethansulfonat (Verbindung 11 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,6 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,15-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,45-4,55 (2H, m), 5,73 (1H, s), 6,64 (4H, d, J = 7,9 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 6,91 (4H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,1-8,2 (1H, m), 9,20 (2H, s), 9,7-9,8 (1H, br).

Beispiel 12

N-Isopropyl-3-[bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamidmethansulfonat (Verbindung 12 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,15 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,83 (6H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,45-4,6 (2H, m), 5,71 (1H, s), 6,65 (4H, d, J = 8,0 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 6,91 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,21 (2H, br), 9,75-9,9 (1H, br).

Beispiel 13

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}piperidinmethansulfonat (Verbindung 13 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,1-1,3 (2H, m), 1,4-1,6 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,75-2,95 (8H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 4-5-4,65 (1H, m), 5,40 (1H, s), 6,5-6,7 (4H, m), 6,8-7,0 (5H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,15 (1H, s), 9,20 (1H, s), 9,5-9,7 (1H, br).

Beispiel 14

N-Cycloheptyl-3-[bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamidmethansulfonat (Verbindung 14 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,4-1,7 (10H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,81 (6H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,45-4,55 (2H, m), 5,69 (1H, s), 6,65 (4H, d, J = 8,4 Hz), 6,8-6,95 (2H, m), 6,90 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,20 (2H, s), 9,5-9,7 (1H, br).
Bei den nachstehenden Beispielen 15 bis 20 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Propylamin wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 15

N,N-Diethyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]-methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)- indol-2-carboxamid (Verbindung 15)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 0,78 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,36 (6H, s), 2,6- 2,9 (4H, m), 3,05-3,2 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,95-4,15, (1H, m), 4,3- 4,45 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,54 (1H, s), 6,8-7,0 (5H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz).

Beispiel 16

4-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}morpholin (Verbindung 16)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,29 (6H, s), 2,5-2,7 (2H, m), 2,85-3,1 (3H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,62 (1H, s), 6,8-7,0 (5H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,15- 7,25 (4H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 17

N-(4-Propylphenyl)-3-{bis[4-(methoxymethoxy)-phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamid (Verbindung 17)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 0,93 (3H, t, 3 = 7,4 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 3,46 (6H, s), 4,45-4,55 (2H, m), 5,14 (4H, s), 6,11 (1H, s), 6,85-7,0 (5H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,1-7,2 (6H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3- 7,4 (3H, m), 9,25-9,35 (1H, br).

Beispiel 18

N-Cyclooctyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]-methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamid (Verbindung 18)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,35-1,6 (14H, m), 2,28 (6H, s), 2,7-2,9 (2H, m), 3,46 (6H, s), 4,1-4,2 (1H, m), 4,45-4,55 (2H, m), 5,14 (4H, s), 5,94 (1H, s), 6,55-6,65 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,93 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 19

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl)methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-phenylpiperazin (Verbindung 19)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,31 (6H, s), 2,35-2,5 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,65-3,8 (2H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 5,09 (4H, s), 5,64 (1H, s), 6,75-7,0 (8H, m), 7,0-7,25 (8H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Beispiel 20

1-Benzyl-4-{3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]-methyl}-1-(2-imethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-piperazin (Verbindung 20)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,75-1,85 (1H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,35-2,45 (2H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,6-3,75 (2H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,25-4, 4 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,60 (1H, s), 6,8-6,95 (5H, m), 7,0-7,35 (12H, m).
Bei den nachstehenden Beispielen 21 bis 22 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 unter Verwendung der entsprechenden substituierten Ethylchloridhydrochloride anstelle von 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 21

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 21)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,8-1,95 (4H, m), 2,15-2,3 (1H, m), 2,5-2,65 (1H, m), 2,65- 2,8 (3H, m), 2,8-3,15 (6H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,7-3,85 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,1-4,25 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,11 (4H, s), 5,67 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-7,0 (6H, m), 7,0-7,25 (7H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,4-7,45 (1H, m).

Beispiel 22

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-piperidinoethyl)indol-2-ylcarbonyl}- 4-(2-chlorphenyl)-piperazin (Verbindung 22)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,4-1,5 (2H, m), 1,5-1,65 (4H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,45-2,55 (4H, m), 2,55-2,7 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 5,10 (4H, s), 5,68 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,85-7,05 (6H, m), 7,05-7,25 (7H, m), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz),

Beispiel 23

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(3-dimethylaminopropyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)-piperazin (Verbindung 23)

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(3-chlorpropyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)-piperazin (1,5 g, 2,13 mMol), das in Bezugsbeispiel 4 erhalten wurde, wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol (30 ml) und Methanol (20 ml) gelöst und dazu wurde eine wässrige Dimethylaminlösung (50%ig, 5 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 50 bis 60ºC erwärmt und insgesamt 50 Stunden gerührt, wobei geeigneterweise eine wässrige Dimethylaminlösung zugegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,45 g eines rohen Produkts erhalten wurden. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1-20/1) gereinigt, wobei 1,35 g (Ausbeute: 89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,0-2,25 (4H, m), 2,34 (6H, s), 2,4-2,5 (1H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,3 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,7-3,8 (1H, m), 3,85-4,1 (2H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,68 (1H, s), 6,75- 7,0 (7H, m), 7,0-7,3 (7H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Beispiel 24

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(4-dimethylaminobutyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 24)

Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 23 wurde unter Verwendung von 1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(4-chlorbutyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (1,5 g, 2,09 mMol), das in Bezugsbeispiel 5 erhalten wurde, und einer wässrigen Dimethylaminlösung wiederholt, wobei 1,58 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,5-1,65 (2H, m), 1,75-2,0 (2H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,25-2,35 (2H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65-3,8 (1H, m), 3,9-4,05 (2H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 5,05-5,15 (4H, m), 5,68 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-7,0 (6H, m), 7,05-7,25 (7H, m), 7,33 (2H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz).
Bei den nachstehenden Beispielen 25 bis 28 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 23 oder 24 unter Verwendung einer in Bezugsbeispiel 4 oder 5 erhaltenen Verbindung und der entsprechenden Amine anstelle einer wässrigen Dimethylaminlösung wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 25

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(3-morpholinopropyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 25)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,5-1,8 (1H, br), 2,0-2,2 (3H, m), 2,4-2,6 (6H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65-3,85 (5H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,1-5,25 (4H, m), 5,68 (1H, s), 6,8-6,85 (1H, m), 6,85-7,05 (6H, m), 7,1-7,25 (7H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 26

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl)methyl}-1-(4-morpholinobutyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 26)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,45-1,6 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,3-2,45 (6H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 2,95-3,3 (3H, m), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65-3,75 (5H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 5,05-5,2 (4H, m), 5,69 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-7,05 (6H, m), 7,05-7,25 (7H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

Beispiel 27

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]indol-2- ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 27)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,75-1,9(4H, m), 1,95-2,2 (3H, m), 2,45-2,65 (7H, m), 2,75- 2,9 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, m), 3,9-4,15 (2H, m), 4,25-4, 4 (1H, m), 5,05-5,15 (4H, m), 5,69 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-7,0 (6H, m), 7,05-7,25 (7H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 28

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl)methyl}-1-[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 28)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,5-1,65 (2H, m), 1,7-2,0 (7H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,4-2,6 (6H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 5,05-5,15 (4H, m), 5,68 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,85-7,05 (6H, m), 7,05-7,25 (7H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

Beispiel 29

1-{3 -[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazin (Verbindung 29)

Im wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,4'-Dimethoxybenzhydrol (2,37 g, 9,71 mMol) und 1-(2-Chlorphenyl)-4- (indol-2-ylcarbonyl)piperazin (3,0 g, 8,83 mMol) wiederholt, wobei 4,0 g (Ausbeute: 81%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,65-2,85 (4H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,75 (6H, s), 5,79 (1H, s) , 6,75-6,9 (1H, m), 6,79 (4H, d, J = 8,6 Hz), 6,9-7,05 (2H, m), 7,1-7,25 (3H, m), 7,17 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 8,48 (1H, s).

Beispiel 30

1-{3-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl} -4-(2- chlorphenyl)piperazin (Verbindung 30)

Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde unter Verwendung der Verbindung 29 (1,0 g, 1,77 mMol), die in Beispiel 29 erhalten wurde, und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (266 mg, 1,85 mMol) wiederholt, wobei 0,75 g (Ausbeute: 67%) der Titelverbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,1-2,2 (1H, m), 2,3-2,45 (1H, m), 2,40 (6H, s), 2,45-2,6 (1H, m), 2,65-2,9 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,7-3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,4-4,55 (1H, m), 5,67 (1H, s), 6,7-6,9 (6H, m), 6,9-7,05 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz),
Bei den nachstehenden Beispielen 31 bis 32 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 30 unter Verwendung der entsprechenden substituierten Aminoethylchloridhydrochloride anstelle von 2-Dimethylaminochloridhydrochlorid wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 31

1-{3-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-1-(2-morpholinoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)piperazin (Verbindung 31)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,05-2,2 (1H, m), 2,45 2,6 (5H, m), 2-6-2,75 (1H, m), 2,75-2,9 (2H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,75 (6H, s), 3,95-4,2 (2H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 5,69 (1H, s), 6,7-6,85 (5H, m), 6-9-7,05 (2H, m), 7,05- 7,15 (3H, m), 7,15-7,3 (4H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

Beispiel 32

1-{3-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-1-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)-piperazin (Verbindung 32)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,55-1,7 (2H, m), 1,75-1,9 (3H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,5- 2,7 (4H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 2,9-3,3 (4H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,75 (6H, s), 4,0- 4,2 (2H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 5,69 (1H, s), 6,75 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,05-7,15 (3H, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,3-7,4 (2H, m).
Bei den nachstehenden Beispielen 33 bis 46 wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 9 unter Verwendung der entsprechenden Verbindung 15 bis Verbindung 28 anstelle von Verbindung 2 wiederholt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten wurden.

Beispiel 33

N,N-Diethyl-3-[bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamidmethansulfonat (Verbindung 33 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 0,80 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,32 (3H, s), 2,7-2,9 (6H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (4H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,9-7,0 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,16 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,55-9,65 (1H, br).
IR (KBr Tab.): 3420, 1610, 1590, 1512, 1450, 1202 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 186-187ºC

Beispiel 34

4-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl} morpholinmethansulfonat (Verbindung 34 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,33 (3H, s), 2,86 (6H, br), 2,95-3,05 (1H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 5,45 (1H, s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,8-7,1 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,55-9,65 (1H, br).
IR (KBr Tab.): 3400, 1611, 1513, 1217 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 206-208ºC

Beispiel 35

N-(4-Propylphenyl)-3-[bis(4-hydroxyphenyl)-methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2- carboxamidmethansulfonat (Verbindung 35 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (6H, s), 3,35-3,5 (2H, m), 4,5-4,65 (2H, m), 5,77 (1H, s), 6,63 (4H, d, J = 8,2 Hz), 6,9-7,1 (6H, m), 7,1-7,3 (3H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,20 (2H, s), 9,55-9,7 (1H, br), 10,16 (1H, s).
IR (KBr Tab.): 3400, 1612, 1513, 1206 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 188-189ºC

Beispiel 36

N-Cyclooctyl-3-[bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxamidmethansulfonat (Verbindung 36 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,4-1,9 (14H, m), 2,32 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,35-3,5 (2H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,45-4,6 (2H, m), 5,69 (1H, s), 6,65 (4H, d, J = 7,9 Hz), 6,85- 6,95 (6H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,23 (2H, s), 9,6-9,7 (1H, br).
IR (KBr Tab.): 3380, 3250, 1645, 1613, 1538, 1511, 1225 cm&supmin;¹
Schmelzpunkt: 268-270ºC (Zersetzung)

Beispiel 37

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-phenylpiperazin (Verbindung 37)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm,): 2,18 (6H, s), 2,5-2,65 (3H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,05- 3,35 (4H, m), 3,65-3,8 (2H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 5,47 (1H, s), 6,5-6,7 (4H, m), 6,7-6,95 (6H, m), 6,95-7,25 (6H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,07 (1H, s), 9,15 (1H, s).

Beispiel 38

1-Benzyl-4-{3-[bis(4-hydroxyphenyl)methyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-ylcarbonyl}piperazin (Verbindung 38)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,75-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,25-2,45 (2H, m), 2,9-3,05 (1H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 5,42 (1H, s), 6,55-6,7 (4H, m), 6,8-6,9 (3H, m), 6,9-7,05 (3H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,10 (1H, s), 9,17 (1H, s).

Beispiel 39

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 39 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,8-1,9 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,2-2,35 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 2,75-3,15 (4H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,85-7,1 (8H, m), 7,2-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,4 Hz), 9,18 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,7-9,8 (1H, br).

Beispiel 40

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(2-piperidinoethyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2-chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 40 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,3-1,5 (1H, m), 1,55-1,9 (6H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,55-2,7 (1H, m), 2,7-3,2 (6H, m), 3,35-3,6 (3H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 3,8- 3,95 (1H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 4,55-4,7 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,55-6,7 (4H, m), 6,8-7,1 (8H, m), 7,15-7,35 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,23 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,2-9,4 (1H, br).

Beispiel 41

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(3-dimethylaminopropyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 41 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,0-2,25 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 2,76 (6H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,55-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (2H, m), 4,25-4,45 (2H, m), 5,49 (1H, s), 6,6-6,75 (4H, m), 6,85- 7,0 (4H, m), 7,0-7,1 (4H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,18 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,25-9,35 (1H, br).

Beispiel 42

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(4-dimethylaminobutyl)indol-2-ylcarbonyl} -4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 42 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,6-1,9 (4H, m), 2,15-2,3 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,80 (6H, s), 2,5-3,3 (7H, m), 3,55-3,75 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 5,58 (1H, s), 6,65-6,85 (4H, m), 6,9-7,05 (4H, m), 7,05-7,2 (4H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,55 (1H, m), 7,55-7,7 (1H, m), 9,25 (1H, s), 9,32 (1H, s), 9,2-9,4 (1H, br).

Beispiel 43

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(3-morpholinopropyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 43 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,05-2,3 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,9-3,2 (5H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 3,55-3,7 (3H, m), 3,85-4,05 (4H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,6-6,75 (4H, m), 6,85-7,0 (4H, m), 7,0-7,1 (4H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,4 Hz), 9,17 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,5-9,65 (1H, br).

Beispiel 44

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-(4-morpholinobutyl)indol-2-ylcarbonyl }-4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 44 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,55-1,7 (2H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,85-3,15 (5H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,6-6,7 (4H, m), 6,85-6,96 (4H, m), 7,0-7,1 (4H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,17 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,4-9,55 (1H, br).

Beispiel 45

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]indol-2-ylcarbonyl}-4- (2-chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 45 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,8-2,25 (7H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,9-3,05 (2H, m), 3,05-3,3 (5H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,75-4,1 (2H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,6-6,75 (4H, m), 6,85-7,0 (4H, m), 7,0-7,1 (4H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,17 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,4-9,55 (1H, br).

Beispiel 46

1-{3-[Bis(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]indol-2-ylcarbonyl]-4-(2- chlorphenyl)piperazinmethansulfonat (Verbindung 46 Methansulfonat)

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,5-1,65 (2H, m), 1,65-2,0 (6H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, m), 2,7-2,85 (1H, m), 2,85-3,15 (5H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,50 (1H, s), 6,6-6,75 (4H, m), 6,85-7,0 (4H, m), 7,0-7,1 (4H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,16 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,25-9,4 (1H, br).

Bezugsbeispiel 1

Ethyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}indol-2-carboxylat

Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,4'-Bis(methoxymethoxy)benzhydrol (6,22 g, 32,9 mMol) und Ethylindol-2- carboxylat (10,0 g, 32,9 mMol) wiederholt, wobei 12,9 g (Ausbeute: 89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,46 (6H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,14 (4H, s), 6,58 (1H, s), 6,85-6,95 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13 (4H, d, J = 8,2 Hz), 7,2-7,25 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,80 (1H, s).

Bezugsbeispiel 2

Ethyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2- carboxylat

Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Ethyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]-methyl}indol-2-carboxylat (12,9 g, 27,0 mMol), das in Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (3,98 g, 27,6 mMol) wiederholt, wobei 16,4 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als rohes Produkt erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das Bezugsbeispiel 3 verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,34 (6H, s), 2,6-2,75 (2H, m), 3,45 (6H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,5-4,65 (2H, m), 5,13 (4H, s), 6,47 (1H, s), 6,8- 7,05 (6H, m), 7,09 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz).

Bezugsbeispiel 3

3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carbonsäure

Das rohe Ethyl-3-{bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(2-dimethylaminoethyl)indol-2-carboxylat (16,4 g, etwa 27,0 mMol), das in Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, wurde in 100 ml Ethanol gelöst, dazu wurde eine 2N wässrige Natriumhydroxidlösung (40 ml) zugegeben und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, zum Auflösen des Rückstands Wasser zugegeben, der pH der Lösung durch Zugabe von 2N Salzsäure auf 5 eingestellt und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 14,4 g eines rohen Produkts erhalten wurden. Das erhaltene rohe wurde aus Ethylacetat auskristallisiert, wobei 8,9 g (Ausbeute: 64%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,39 (6H, s), 3,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,45 (6H, s), 4,74 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,12 (4H, s), 6,68 (1H, s), 6,88 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,9-7,0 (1H, m), 7,15- 7,25 (3H, m), 7,18 (4H, d, J-8,9 Hz).

Bezugsbeispiel 4

1-{3-{Bis[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(3-chlorpropyl)indol-2-ylcarbonyl}-4- (2-chlorphenyl)piperazin

Zu einer Lösung der Verbindung 1 (5,0 g, 7,99 mMol), die in Beispiel 1 erhalten wurde, in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise Natriumhydrid (60%ig in Öl, 351 mg, 8,78 mMol) und dazu 1-Brom-3-chlorpropan (0,87 ml, 8,78 mMol) zugegeben und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde 1-Brom-3-chlorpropan (0,16 ml, 1,62 mMol) zugegeben und das Gemisch weitere 4,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung neutralisiert, dazu wurde Wasser zugegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 6,5 g eines rohen Produkts erhalten wurden. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/3-1/1) gereinigt, wobei 5,35 g (Ausbeute: 95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,1-2,35 (3H, m), 2,5-2,65 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,9-3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,05-5,15 (4H, m), 5,69 (1H, s), 6,8-7,05 (7H, m), 7,15-7,3 (7H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz),

Bezugsbeispiel 5

1-{3-{Bis(4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl}-1-(4-chlorbutyl)indol-2-ylcarbonyl}-4-(2- chlorphenyl)piperazin

Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 4 wurde unter Verwendung der Verbindung 1 (5,0 g, 7,99 mMol) und 1-Brom-4-chlorbutan (1,0 ml, 8,78 mMol) wiederholt, wobei 5,3 g (Ausbeute: 93%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,75-1,85 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,9-3,15 (2H, m), 3,15-3,3 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7-3,85 (1H, m), 3,9-4,05 (2H, m), 4,2-4,35 (1H, m), 5,05-5,15 (4H, m), 5,68 (1H, s), 6,75-7,0 (7H, m), 7,0-7,25 (7H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der vorliegenden Erfindung können Indolderivate bereitgestellt werden, die als Therapeutika für Osteoporose nützlich sind.

Claims

1. Indolderivat der Formel (I):

wobei R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder einen -(CH&sub2;)n-OR&sup6;-Rest bedeuten (wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest bedeutet, und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet), R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder

bedeutet (wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8; Alkylrest bedeuten, oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden sind, wobei ein alicyclischer heterocyclischer Rest, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe erzeugt wird (wobei die alicyclische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;- alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist, und p eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet),

R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;- C&sub8;-alicyclischen Alkylrest, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe (wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;- C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;- Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe substituiert ist) (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist), oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe bedeutet (wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;- Alkanoylresten, einer Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;- Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;- alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist),

oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden sind, wobei ein alicyclischer heterocyclischer Rest, ausgewählt aus einer Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppe erzeugt wird (wobei der alicyclische heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;- Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8; Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8; Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;- Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Indolderivat nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Indolderivat nach Anspruch 2, wobei R³

bedeutet (wobei R&sup9;, R¹&sup0; und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. Indolderivat nach Anspruch 3, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder einen C&sub3;-C&sub8;-alicyclischen Alkylrest bedeuten, oder R&sup4; und R&sup5; mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden sind, wobei ein alicylischer heterocyclischer Rest, ausgewählt aus Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholino- und Thiomorpholinoresten erzeugt wird (wobei der alicyclische heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten, einer Trifluormethyl-, Phenylgruppe (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten, einer Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylresten, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylresten, einer Benzoyl-, Naphthoylgruppe, Halogenatomen, einer Nitro-, Aminogruppe, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub8;-alkyl)aminoresten und einer Trifluormethylgruppe substituiert ist), einer Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe substituiert ist), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

5. Indolderivat nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, R³ einen Rest CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; bedeutet und CONR&sup4;R&sup5;

bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

6. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff.