NO169539B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner Download PDF

Info

Publication number
NO169539B
NO169539B NO892152A NO892152A NO169539B NO 169539 B NO169539 B NO 169539B NO 892152 A NO892152 A NO 892152A NO 892152 A NO892152 A NO 892152A NO 169539 B NO169539 B NO 169539B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
group
methyl
chain
substituted
Prior art date
Application number
NO892152A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892152D0 (no
NO892152L (no
NO169539C (no
Inventor
Wolfhard Engel
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Guenter Trummlitz
Norbert Mayer
Adriaan De Jonge
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO892152D0 publication Critical patent/NO892152D0/no
Publication of NO892152L publication Critical patent/NO892152L/no
Publication of NO169539B publication Critical patent/NO169539B/no
Publication of NO169539C publication Critical patent/NO169539C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Thermal Transfer Or Thermal Recording In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte ved
fremstilling av nye kondenserte diazepinoner med formel I
hvori betyr én av de følgende toverdige rester: og X, A, R<1> og R<2> er definert som følger: X er et nitrogenatom. forutsatt at er den toverdiae rest (S), eller en metingruppe, forutsatt at
betyr
den toverdige rest (S) eller (U);
A er en rettkjedet alkylenrest med 4 til 8 karbonatomer,
som eventuelt inneholder en dobbelt- eller trippelbinding;
R<1> er hydrogen eller C1-C4-alkyl,
R<2> er C1-C4-alkyl> cykloheksyl eller hydroksycykloheksyl,
R<1> og R<2> kan imidlertid også sammen med nitrogenatomet danne en pyrrolidino- eller morfolinogruppe, en piperidinogruppe, som eventuelt er substituert med en C^- C^-dialkylamino-metyl- eller N-cykloheksyl-N-metylamino-C1-C4-alkylgruppe, eller kan danne en heksahydro-lH-azepinogruppe eller en i 4-stilling med en Ci-C4-alkyl eller fenyl-C1-C4-alkylgruppe substituert piperazinogruppe.
Fra EP-A-0 039 519 og 0 057 428 samt fra US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648, 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 og 4.424.226 er allerede kondenserte diazepinoner med mavesårhemmende og mavesaftsekresjonshem-mende egenskaper kjent.
I EP-A-0 156 191 beskrives at ved innføring av nye amino-acylrester i forhold til forbindelsene fra de ovenfornevnte publikasjoner kan man få frem fullstendig, andre verdifulle farmakologiske egenskaper. I forhold til disse forbindelser utmerker de kondenserte diazepinoner som er fremstilt ifølge oppfinnelsen seg ved sammenlignbar eller forbedret selektivitet og resepsjon etter oral administrering gjennom en vesentlig forsterket virkning og utpreget hydrolysestabilitet.
Ifølge oppfinnelsen erholdes de nye basiske substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel I ved de følgende fremgangsmåtealternativer: a.) overfører en tricyklisk forbindelse med den generelle formel II, hvori X og er som forutnevnt definert, i sitt dili-tiumsalt, og deretter alkylerer dette med en forbindelse med den generelle formel IV, hvori A, R<1> og R<2> har de ovenfor nevnte betydninger og Z er et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, etansulfonyl- ■"■ S * S S oksy- eller en arensulfonyloksygruppe, hvorunder dannelsen av dilitiumsaltet og alkyleringen, som også kan finne sted i samme reaksjonsmedium, utføres i et organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 og +70"C, eller b.) overfører en (arylmetyl)tricyklisk forbindelse med den generelle formel V, hvori restene og X er som ovenfor definert, og Ar er en eventuelt med 1-2 metyl- og/eller metoksygrupper substituert fenylrest, i sitt metallsalt med den generelle formel Va, ;hvori ;M er et alkalimetallatom eller er resten MgHal, hvorunder Hal er klor, brom eller jod, og deretter alkylerer dette med en forbindelse med den generelle formel IV, ;— — %^ hvori Z har de ovenfor angitte betydninger og A er en rettkjedet mettet alkylenkjede som omfatter 3-7 karbonatomer, som eventuelt også kan være metylsubstituert, og fra denne derved dannede forbindelse så fjerner arylmetylgruppen acidolytisk, hvorunder metallsaltdannelsen finner sted i et inert organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -100°C og reaksjonsblandingens kokepunkt med litiumaryler, litiumalkyler, litiumdialkylamider eller Grignard-reagenser, alkalimetallhydri-der, alkalimetallamider, alkalimetallhydroksyder, alkyleringen utføres i et organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 og +70°C, og den acidolytiske avspaltning av arylmetylgruppen med sterke syrer eller Lewis-syrer ved temperaturer mellom -20 og +150°C, eller c.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori A er en rettkjedet alkylkjede som eventuelt inneholder en dobbeltbinding og 4-8 karbonatomer, som i tillegg kan være metylsubstituert, katalytisk hydrogenerer en forbindelse med den generelle formel VII, hvori restene X, R<1>, R2 og ;har de ovenfor angitte betyd- ;ninger og A er en rettkjedet alkylenkjede som inneholder en ;-*-— ^ S »S V
trippelbinding og omfatter 4-8 karbonatomer, som også kan være metylsubstituert,
i nærvær av metaller fra den VIII. sidegruppe av elemente-nes periodiske system ved hydrogentrykk på 0,1-300 bar og temperaturer fra 0-130"C og i nærvær av løsningsmidler, hvorunder for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori A er en alkylengruppe som inneholder en dobbeltbinding, den katalytiske hydrogenering enten avbrytes etter opptak av 1 mol hydrogen, eller den utføres i nærvær av en deaktiverende katalysator, eller
d.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel h, hvori A er en rettkjedet alkylenkjede som inneholder en trippelbinding og omfatter 4-8 karbonatomer, som også kan være substituerte, aminoalkylerer en kondensert tricyklisk forbindelse med den generelle formel VIII, hvori X og har de ovenfor angitte betydninger og "a" er en enkeltbinding eller en rettkjedet, mettet, eventuelt med en metylgruppe substituert alkylenkjede med 1-4 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel IX
hvori
R<1>, R<2> og Z er som ovenfor definert og "b" betyr en rettkjedet, mettet, eventuelt med en metylgruppe substituert alkylenkjede med 1-4 karbonatomer, eventuelt i nærvær av kobber-salter, i et polart løsningsmiddel ved temperaturer mellom 2 0"C og reaksjonsblandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av et svakt alkalisk medium.
De tricykliske forbindelser med den generelle formel II er kjente fra patentlitteraturen eller kan fremstilles ved nær tilpasning av publiserte metoder fra vanlige utgangsmaterialer.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV er kjent fra litteraturen eller tilgjengelige ved nær tilpasning av tidligere beskrevne metoder. F.eks. lar aminoalkoholene med den generelle formel IVa
hvori
A, R<1> og R<2> har de innledningsvis angitte betydninger, seg ved behandling med konsentrert saltsyre, henholdsvis tionyl-klorid, med konsentrert hydrogenbromid, henholdsvis tionyl-bromid,-hydrogenjodid eller metansulfonsyre-, etansulfonsyre-eller arensulfonsyrederivater, fortrinnsvis de tilsvarende sulfonsyreklorider eller -bromider, overføre i forbindelser med den generelle formel IV, hvori A betyr et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, etansulfonyloksy- eller en arensulfonyloksygruppe. Forbindelsene med den generelle formel IV kan man også fremstille ved at man alkylerer sekundære aminer med den generelle formel X med en bifunksjonell forbindelse med den generelle formel IVb,
hvori
A og Z er som innledningsvis definert, og Z', som kan være lik eller forskjellig fra Z, kan anta de samme betydninger som
Z.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V syntetise-rer man ved tilpasning av metoder kjent fra litteraturen ved arylmetylering av tricykliske forbindelser med den generelle formel U i nærvær av baser, f.eks. natriumhydrid, kaliumkar-bonat, natriumkarbonat, natfiumhydroksyd eller trietylamin (se også: DAS 24 24 811 av 22.15.1974/18.12.1975/02.10.1980).
Utgangsforbindelser med den generelle formel Via får man i fullstendig analogi med forbindelsene med den generelle formel
VI.
Utgangsforbindelser med den generelle formel VII utgjør en undergruppe av forbindelser med den generelle formel I og kan fremstilles f.eks. etter de fremgangsmåter som er angitt ovenfor under a) og e).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VIII kan man lett fremstille ut fra dilitiumsaltene med den generelle formel III ved alkylering med halogenidet med den generelle formel XI,
hvori
a_ er som ovenfor definert og Hal betyr et klor-, brom-eller jodatom. Utgangsforbindelsene med den generelle formel XI kan kjøpes, henholdsvis er kjent fra litteraturen (se f.eks.: K.E. Schulte og K. Th. Reiss, Ber. 86, 777-781 [1953]) eller er lett fremstillbare ved tilpasning av fremgangsmåter kjent fra 1itteraturen.
Også utgangsforbindelsene med den generelle formel IX kan kjøpes eller kan lett syntetiseres etter kjente metoder ut fra forstadier som kan kjøpes.
De basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle egenskaper; spesielt har de ved fullstendig hydrolysestabilitet, høy selektivitet og god resorpsjon etter oral administrering gunstige virkninger på hjertefrekvensene og er i lys av manglende magesyresekresjonshemmende, spyttutskillelseshemm-ende og mydriatiske innvirkninger egnet som vågale trinnmakere for behandling av bradykardier og bradyarrytmier innenfor human-og også veterinærmedisinen; en del av forbindelsene viser også spasmolytiske egenskaper på perifere organer, spesielt tykktarm og blære. På grunn av sine antiemetiske egenskaper egner en del av forbindelsene med den generelle formel I seg også for fore-bygning av reise- og sjøsyke og på grunn av sine gunstige virkninger på den cerebrale gjennomstrømning for anvendelse i gere-atri og ved migrene. Forbindelsene viser videre som følge av sin sterke lipofili som regel god ZNS-gangbarhet og anvendes derfor for terapi av sykdommer på sentralnervesystemet, spesielt Morbus Alzheimer og Morbus Parkinson; ved Morbus Alzheimer påvirker forbindelsene den selvregulerende virkning av presynaptisk muskarinreseptorer på frigjøringen av acetylkolin og fører derved til en forsterkning av impulsmønsteret til de fortsatt tilstedeværende kolinergiske fibre; ved Morbus Parkinson består fordelen av anvendelsen av forbindelsene med den generelle formel I istedetfor det hittil vanlige ikke-selektive antimuska-rinika i uteblivende ikke-tolererbare perifere og sentrale atropinaktive bivirkninger.
En gunstig sammenheng mellom takykardiale virkninger på den ene side og de ved terapeutika med antikolinergiske virk-ningskomponenter opptredende uønskede virkninger på pupillvidden og tåre-, spytt- og magesyresekresjon på den annen side er av særlig viktighet for den terapeutiske anvendelse av substansene. De følgende forsøk viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i så henseende har overraskende gunstige sammenhenger.
Bindingsstudier på muskarinreseptorer:
Bestemmelse av ICS0- verdien in vitro
Som organdonatorer tjente Sprague-Dawley-hannrotter med 180-22 0 g kroppsvekt. Etter å ha tatt ut hjerte og submandibularis og storhjernebark ble alle videre trinn foretatt i en iskald Hepes-HCl-buffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl2) . Hele hjertet ble delt opp med en saks. Alle organer ble så homogert i en homogenisator.
For bindingsforsøket ble homogenisatene fortynnet på følgende måte: — —' ^ Hele hjertet 1: 4 00
Storhjernebark 1:3000
Submandibularis 1: 400
Inkuberingen av organhomogenisatene fant sted ved en bestemt konsentrasjon av radioligandene og en konsentrasjonsrekke av de ikke-radioaktive forsøkssubstanser i Eppendorf-sentrifugerør ved 30°C. Inkubasjonsvarigheten var 45 min. Som radioligande anvendtes 0,3 nmolar <3>H-N-metylskopolamin (<3>H-NMS). Inkuberingen ble avsluttet ved tilsetning av iskald buffer med etterfølgende vakuumfiltrering. Filteret ble spylt med kald buffer og dets radioaktivitet bestemt. Den representerer summen av spesifikk og uspesifikk binding av <3>H-NMS. Andelen av uspesifikk binding ble definert som den radioaktivitet som ble bundet i nærvær av 1 < molar kinuklidinylbenzilat. Det ble foretatt kvadruppel-bestemmelser. IC50-verdiene til de ikke-markerte forsøkssubstanser ble bestemt grafisk. De representerer den konsentrasjonen av forsøkssubstansen, ved hvilken den spesifikke binding av <3>H-NMS til muskarinreseptorene i de forskjellige organer ble hemmet med 50%. Resultatene fremgår fra tabell 1.
B. Undersøkelse av funksjonell selektivitet av anti-muskarinvirkninqen
Substansene med antimuskarinegenskaper inhiberer virkningene av eksogent tilført agonister eller av acetylkolin som frigjøres fra kolinerte nerveender. I det følgende gjengis en beskrivelse av metoder som er egnet for oppfatning av kardioselektive anti-muskarinika.
" In vivo"- metoder
De anvendte metoder hadde til mål å bekrefte selektiviteten av antimuskarinvirkningen. De substanser som var utvalgt på basis av "in vitro"-undersøkelser, ble undersøkt med hensyn til sin
1. M1-/M2-selektivitet hos rotte og
2. spyttsekresjonshemmende virkning hos rotte
3. hemning av acetylkolinvirkningen på blære, bronkier og hjertefrekvens hos marsvin.
1. - M-^/Mz-selektivitet hos rotte
Den anvendte metode ble beskrevet av Hammer og Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)). 5 minutter etter intrave-nøs injeksjon av økende doser av substansen ble enten den høyere vagus stimulert elektrisk (frekvens: 25 Hz; pulsbredde: 2 ms; Stimulansevarighet: 30 s; volttall: suptramaksimal) eller 0,3 mg/kg McN-A-343 hos THOM-hannrotter injisert intravenøst. Brady-kardin som ble fremkalt ved vagusstimulering og blodtrykkstigningen som var forårsaket av McN-A-343 ble bestemt. Den dose av substansen som enten reduserte den vågale bradykardi (M2) eller blodtrykkstigningen (MJ med 50% ble målt grafisk. Resultatet se tabell II.
2. Spvttsekresjonshemmende virkning hos rotte
Etter Lavy og Mulder (Arch. int. Pharmocodyn. 178, 437-445,
(1969)) fikk THOM-hannrotter narkotisert med 1,2 g uretan/kg stigende doser av substansen i.v. Spyttsekresjonen ble utløst ved s.c. administrering av 2 mg/kg pilokarpin. Spyttet ble oppsuget med trekkpapir og den derav inntatte flate bestemt planimetrisk hvert 5. minutt. Den dose av substansen som reduserte spyttvolumet med 50% ble målt grafisk. Resultatet se tabell II.
3. Hemning av acetylkolinvirkningen på blære, bronkier og hjertefrekvens hos marsvin
På narkotiserte marsvin ble 5 minutter etter administreringen av forsøkssubstansen 10 <g/kg acetylkolin injisert både intrave-nøst og samtidig intraarterielt. Derunder ble hjertesekvensen registrert direkte gjennom ekstrakorporal avledning av EKG, utpustingsmotstanden ifølge Konzett-Rossler og kontraksjonen av den frilagte urinblære. For hemningen av acetylkolinvirkningen på de undersøkte organer ble dose-virkningskurver opptatt og derav -log ED50-verdier bestemt. Resultatet se tabell III.
C. Undersøkelse på mulig innflytelse på imipramin-. histamin- Hl- eller serotonin- S2- reseptorer
Metodikk;
a. ) Bindingsstudier på imipraminreseptor
Som organdonatorer tjente Sprague-Dawley-hannrotter med 180-220 g kroppsvekt. Storhjernebarken ble tatt ut og homogenisert i Tris-HCl-buffer (pH 7,5; 50 mM Tris, 5 mM KC1) med en Ultra-Turrax. Dette homogenisatet ble vasket 3 ganger og sentrifugert ved 50 000 x g i 10 minutter. Den oppnådde klump ble fortynnet i forholdet 1:125 i forhold til utgangsvekten. I følgende bind-ingssats ble dette membranpreparatet inkubert med 1 nM ^-imipramin og en konsentrasjonsrekke av forsøkssubstansene ved 0°C I 60 minutter.
Avslutningen av inkuberingen skjedde ved rask vakuumfiltrering. Etter spyling av filteret med buffer ble dets radioaktivitet målt. Andelen av uspesifikk binding ble definert som andel av radioaktivitet i nærvær av 100 <M desipramin. IC50-verdiene ble bestemt grafisk. Resultatene fremgår i tabell IV.
b. ) Bindingsstudier på serotonin- S2- reseptoren
For disse forsøk ble på analog måte med nevnte bindingsstudier ovenfor på imipraminreseptoren storhjernebarkvev tatt. Homogeniseringen fant sted i Tris-HCl-buffer (50 mM Tris pH 7,7; 5,7 nM ascorbinsyre) med en Ultra-Turrax. Homogenisatet ble nå sentrifugert ved 50 000 x g og klumpen fortynnet i forholdet 1:250 i forhold til vevsvekten. Inkuberingsbufferen i bindings-satsen inneholdt i tillegg 0,1 mM nialamid. Inkuberingen ble utført ved romtemperatur med 0,3 mM 3H-ketanserin og en konsent-ras j onsrekke av forskjellige substanser i 60 minutter og deretter ansatsene filtrert under vakuum. Filtrene ble så ført til radioaktivitetsmålingen. Den uspesifikke binding ble målt gjennom satser som i tillegg inneholdt 3 <M ketanserin. Bedømmelsen fant sted som ved bindingsstudiene på imipraminreseptoren. Resultatene foreligger i tabell IV.
c.) Bindingsstudier på histamin- Hl- reseptoren
Ved disse undersøkelsene ble hele rottehjerner uten lille-hjerne anvendt. Homogeniseringen av vevet fant sted i en fosfat-buffer, pH 7,5 ifølge Sørensen med Ultra-Turraxen. Homogenisatet ble nå vasket to ganger og sentrifugert ved 50 000 x g. Klumpen ble opptatt i en fortynning på 1:100 i forhold til utgangsvevet. Inkuberingen av bindingssatsene fant sted ved romtemperatur med 2 nM 3H-pyrilamin og en konsentrasjonsrekke av forsøkssubstansen i 60 minutter. Satsene ble også her avsluttet ved vakuumfiltrering og filterets radioaktivitet målt. Den uspesifikke binding ble bestemt med satser som inneholdt 10 <M triprolidin. Bedøm-melsen fant sted som beskrevet ved bindingsstudiene i imipraminreseptoren. Resultatene foreligger i tabell IV.
Etter de foregående angivelser ble som eksempler de følgende forbindelser undersøk: A = 5,ll-dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)heksyl]-6H-pyrido-[2,3- b][1,4]benzodiazepin-6-on
B = ll-[4-[2-[(dietylamino)metyl]-l-piperidinyl]butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
C = 11-[4-[2-(dietylamino)metyl]-l-piperidinyl]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
og som sammenligningssubstanser
D = 11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (se US-patent nr. 4 550 107)
E = 5,11-dihydro-ll-[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyr-ido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, se US-patent nr. 3 660 380)
og
F = atropin.
De følgende tabeller inneholder de derved funnede resultater:
nM = nanomolar.
Angivelsene i den forestående tabell beviser at de nye forbindelser med den generelle formel I adskiller mellom muska-riniske reseptorer fra forskjellige vev. Dette følger fra de betraktelig lavere IC50-verdier ved undersøkelse på preparater fra hjerte i forhold til sådanne fra storhjernebark og submandibularis. Det må derfor påpekes at forbindelsene A, B, og C ved vedvarende selektivitet har en betraktelig høyere virkningsstyrke sammenlignet med forbindelsen D.
Tabellen viser at de angitte forbindelser i konsentrasjonene som allerede bevirker en hemning av muskarinreseptoren ikke har noen innflytelse på imipramin-, histamin-Hl- eller serotonin-S2-reseptorene. I terapeutiske doser er defor bivirkningene som er forbundet med disse reseptorer ikke å vente.
Fra de farmakologiske dataer i foregående tabeller II og III følger - i fullstendig overensstemmelse med reseptorbindings-studiene - at hjertefrekvensen økes gjennom de nevnte forbindelser allerede ved doseringer hvorved ennå ingen begrensning av spyttsekresjonen observeres.
Dessuten tyder de farmakologiske data fra foregående tabell III på en overraskende stor adskillelsesevne mellom hjerte og glatt muskulatur.
De nevnte substanser har i forhold til den allerede kjente forbindelse D en vesentlig øket virkningsstyrke. Derunder for-blir den terapeutiske utnyttbare selektivitet opprettholdt. Dette fører til en liten substansbelastning av pasienter uten å øke risikoen for muskarinbivirninger.
Videre er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser godt fordragelige, og således kan selv ved de høyeste anvendte doser ingen giftige bivirkninger observeres ved de farmakologiske undersøkelser.
For alle forbindelser foreligger tilfredsstillende elemen-tæranalyser, IR-, UV-, <1>H-NMR-, ofte også massespektre.
Eksempel 1
5, ll-dihydro-ll-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-eH-pyrido-^^-b] [l,4]benzodiazepin-6-on
a. ) 5, ll-dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
Til en suspensjon av 7,4 g (0,035 mol) 5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i 150 ml vannfri tetrahydrofuran dryppet man under røring og ved en reaksjonstemperatur på 0 til +10°C 44,8 ml (ca. 0,07 mol) av en 15%-ig løsning av n-butyllitium i n-heksan. Etter ferdig tilsetning ble blandingen rørt 30 min. ved romtemperatur før man dråpevis tilsatte en løsning av 4,16 g (0,035 mol) 3-brom-l-propin i 25 ml vannfri tetrahydrofuran. Man rørte enda 2 timer ved romtemperatur. Innførte blandingen ill mettet vandig koksaltløsning og ek-straherte uttømmende med eddiksyreetylester. De forenede eddik-estereekstrakter ble ennå vasket to ganger med 100 ml mettet koksaltløsning hver gang, tørket over natriumsulfat under tilsetning av 1 g aktivt karbon og inndampet i vakuum. Resten ble renset på kiselgel under anvendelse av diklormetan/eddiksyreetylester 95/5 (v/v) for å eluere kromatografisk. Man fikk 8,5 g (97% av teoretisk) fargeløse krystaller med smeltepunkt 199°C spaltning (Z.).
b. ) 5,ll-dihydro-ll-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyri-do-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Blandingen av 8,5 g (0,034 mol) 5,ll-dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 50 ml vannfritt dioksan, 1,08 g (0,036 mol) paraformaldehyd, 2,77 g (0,039 mol) pyrrolidin og 0,2 g kobber(I)-klorid ble kokt 1 time under røring under tilbakeløp, deretter etter avkjøling inndampet i vannstrålevakuum. Resten ble.fordelt mellom vann og eddiksyreetylester, eddikesterløsningen som oppsto blandet med 2 g aktivt karbon, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble renset søylekromatografisk på kiselgel under anvendelse av først eddiksyreetylester, så diklormetan/cykloheksan/metanol/- kons. ammoniakk 68/15/15/2 (v/v/v/v) for eluering. Etter inndampning av de egnede eluater oppnådde råprodukt ble omkrystall-isert enda en gang fra eddiksyreetylester. Utbytte: 1,6 g (14% av teoretisk) fargeløse krystaller med smeltepunkt 153"C; Rf 0,5 (Merck, TLC-ferdigplater, kiselgel 60 F-254; elueringsmiddel: diklormetan/cykloheksan/metanol/konc. ammoniakk 68/15/15/2 v/v/v/v).
Eksempel 2
11-[4-[2-[(dietylamino)metyl]-l-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 5, ll.-dihydro-ll-(2-propi-nyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og 2-[(dietylamino)metyl]pieridin i et utbytte på 28% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 132-134"C.
Eksempel 3
trans-5,ll-dihydro-ll-[4-[(4-hydroksycykloheksyl)metylamino]-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 5,ll-dihydro-ll-(2-propi-nyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og trans-(4-hydroksycykloheksyl)metylamin i et utbytte på 31% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 183-184°C (etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester og metanol).
Eksempel 4
ll-[4-[(cykloheksyl)metylamino]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 5,ll-dihydro-ll-(2-propi-nyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og (cykloheksyl)metylamin i et utbytte på 17% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 133-134°C (dietyleter).
Eksempel 5
5, ll-dihydro-ll- [4- [ 1-piperidinyl) -2-butinyl ] -6H-pyrido- [2, 3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 5,ll-dihydro-ll-(2-propi-nyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og piperidin i et utbytte på 19% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 165-168°C (eddiksyreetylester). Hemifuma-ratet smeltet ved 198°C (etanol) under spaltning.
Eksempel 6
5, ll-dihydro-ll- [ 6- (1-piperidinyl) heksyl] -6H-pyrido- [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Til suspensjonen av 33,2 g (0,157 mol) 5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on i 875 ml vannfritt dioksan dryppen man ved romtemperatur 173 ml (ca. 0,45 mol) av en 2,6 molar løsning av n-butyllitium i n-heksan og rørte deretter 1 time til ved den samme temperatur. Så oppvarmet man til 70°C og ved en reaksjonstemperatur på maksimalt 75"C ble dråpevis 83,0 g (0,034 mol) l-brom-6-(1-piperidinyl)heksan tilsatt og deretter rørt ennå 4 timer ved 80°C til reaksjonen var ferdig. Etter avkjølingen ble løsningsmiddelet avdestillert i vannstrålevakuum, resten innstilt til pH 7 med fortynnet vandig saltsyre og blandingen deretter filtrert. Filtratet ble gjort alkalisk med kons. vandig natronlut og uttømmende ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble etter tørking over natriumsulfat inndampet, og den gjenblivende rest revet med 100 ml kokende dietyleter og varmefiltrert. Resten som ble igjen etter fjerning av eteren ble renset på kiselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) under anvendelse av diklormetan/metanol/cykloheksan/- eddiksyreetylester/kons. ammoniakk 59/7,5/7,5/25/1 (v/v/v/v/v) for eluering. Inndampning av de egnede fraksjoner og etterføl-gende omkrystallisering fra acetonitril fikk man i et utbytte på — — — 11,29 g (19% av teoretisk) et fargeløst, krystallinsk produkt med smeltepunkt 131-132°C. Hydrokloridet smeltet ved 223°C (etanol).
Eksempel 7
5,ll-dihydro-ll-[4-(4-morfolinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 5,ll-dihydro-ll-(2-propi-nyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og morfolin i et utbytte på 19% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 168°C.
Eksempel 8
11-[4-[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
4,3 g (0,01 mol) 11-[4-[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl ]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on ble oppløst i 40 ml etanol og hydrogenert etter tilsetning av 0,5 g 10% palladium på karbon ved 3 bar hydrogentrykk og ved romtemperatur inntil hydrogenopptaket av avsluttet. Man filtrerte, inndampet filtratet på vannstrålevakuum og renset den gjenværende oljeaktige rest søylekromatografisk på kiselgel (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm) under anvendelse av eddiksyreetylester først, deretter eddiksyreetylester(metanol/kons. ammoniakk 90/10/2 for eluering. Fra de tilsvarende fraksjoner fikk man etter avdampning av løsningsmiddelet og omkrystallisering av resten fra diisopropyleter fargeløse krystaller med smeltepunkt 112"C, Rd 0,75 (Merck, TLC-ferdigplater, kiselgel 60F-254; elueringsmiddel: diklormetan/cykloheksan/metanol/kons. ammoniakk 68/15/15/2 v/v/v/v). Utbytte: 2,2 g (50,5% av teoretisk) .
Eksempel 9
ll-[4-[2-[[(cykloheksyl)metylamino]metyl]-l-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt lb) fra 5,ll-dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og 2-[[(cykloheksyl)metylamino]metyl]piperidin i et utbytte på 34% av teoretisk. Monohydrokloridet smeltet ved 205°C (spaltning).
Eksempel 10
5,ll-dihydro-ll-[4-(heksahydro-lH-l-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 5,ll-dihydro-ll-(2-propi-nyl) -6H-pyrido- [2 , 3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, paraformaldehyd og heksahydro-lH-azepin i et utbytte på 35% av teoretisk. Farge-løse krystaller med smeltepunkt 157°C (eddiksyreetylester).
Eksempel 11
5,ll-dihydro-ll-[4-(heksahydro-lH-l-azepinyl)butyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel 8 fra 5,ll-dihydro-ll-[4-(heksahydro-lH-l-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on i et utbytte på 74% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 99-101°C (eter/diisopropyleter 1/1 v/v).
Eksempel 12
5,ll-dihydro-ll-[6-(4-metyl-l-piperazinyl)heksyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel 6 fra 5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, n-butyllitium og l-brom-6-(4-metyl-l-piperazinyl) heksan i et utbytte på 16% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 149-150°C (fra acetonitril under anvendelse av aktivt karbon).
Eksempel 13
5,ll-dihydro-ll-[4-(1-piperidinyl)butyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel 8 fra 5,ll-dihydro-ll-[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i et utbytte på 35% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 131-132"C (eddiksyreetylester).
Eksempel 14
5,10-dihydro-5-[6-(1-piperidinyl)heksyl]-HH-dibenzo-[b,e] [ 1,4 ]-diazepin-ll-on
Fremstilt analogt eksempel 6 fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, n-butyllitium og l-brom-6-(1-piperidinyl) heksan i et utbytte på 46% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 124-125°C (fra acetonitril under anvendelse av aktivt karbon).
Eksempel 15
5,10-dihydro-5-[6-(4-metyl-l-piperazinyl)heksyl]-HH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 6 fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on, n-butyllitium og l-brom-6-(4-metyl-l-piperazinyl) heksan i et utbytte på 18% av teoretisk. Dihydroklo-ridet smeltet ved 232-234°C (acetonitril/etanol l/l v/v).
Ved den kromatografiske rensingen isolerte man i et utbytte på 4% av teoretisk et fargeløst, krystallinsk biprodukt med smeltepunkt 124-126°C (diisopropyleter/acetonitril 9/1 v/v) ved hvilket det dreier seg ut fra IR-, UV-, <X>H-NMR- og massespektrene om 5,lO-dihydro-5-[6-[4-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-piperazi-nyl]heksyl-llH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on.
Eksempel 16
5,10-dihydro-5-[6-(heksahydro-lH-l-azepinyl)heksyl]-HH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 6 fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo-
[b,e][1,4]diazepin-ll-on, n-butyllitium og l-brom-6-(heksahydro-lH-l-azepinyl)heksan i et utbytte på 15% av teoretisk. Det i vann tungtløselige monohydrokloridet smeltet ved 103-105°C (fra acetonitril under anvendelse av aktivt karbon).
Eksempel 17
5.10- dihydro-5-[6-(1-pyrrolidinyl)heksyl]-HH-dibenzo-[b,e]-[1,4]diazepin-ll-on-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 6 fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, n-butyllitium og l-brom-6-(1-pyrolidi-nyl)heksan i et utbytte på 25% av teoretisk. Det vannløselige monohydrokloridet smeltet ved 185-188°C (acetonitril).
Eksempel 18
5.11- dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)heksyl]-6H-pyrido-[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
24,1 g (0,08 mol) 5,ll-dihydro-5-(fenylmetyl)-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (smp. 152-154°C) ble oppløst i 180 ml vannfritt dimetylformamid, ved romtemperatur blandet med 2,88 g (0,096 mol) av en 80% natriumhydriddispersjon i mineralolje og rørt 45 min. ved 60°C. Deretter ble 23,8 g (0,096 mol) l-brom-6-(1-piperidinyl)-heksan dryppet til og blandingen oppvarmet 30 min. ved 120°C. Etter inndampning i vakuum ble resten fordelt mellom diklormetan og 5% vandig saltsyre, den vandige fasen skilt fra og gjort natronalkalisk. Den utskilte olje ble opptatt i diklormetan, løsningsmiddelet avdestillert i vannstrålevakuum, del oljeaktige, sterkt viskøse rest rørt grundig med 250 g 100% ortofosforsyre og 7,5 g fenol og oppvarmet 3 timer ved 120°C. Blandingen som var avkjølt til 70"C ble rørt inn i 2 kg knust is, deretter innstilt tydelig natronalkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd og ekstrahert uttømmende med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og den gjenværende rest gnidd med 10 ml kokende eter og varmfiltrert. Eteren ble fordampet, og resten ble renset kromatografisk på kiselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) under
anvendelse av diklormetan/metanol/cykloheksan/eddiksyreetylester/kons. Ammoniakk 59/7,5/7,5/25/1 (v/v/v/v/v) for eluering. Ved inndampning av de egnede fraksjoner og etterfølgende omkrystallisering fra acetonitril fikk man i et utbytte på 21,8 g (72% av teoretisk) fargeløse krystaller med smeltepunkt 131-132"C etter blandingssmeltepunkt, tynnskiktkromatogram, IR-, UV-, <1>H-NMR-spektre fullstendig identisk med et preparat fremstilt etter eksempel 6.
Eksempel 19
5, ll-dihydro-ll-[7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido-[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Fremstilt analogt eksempel .18 ved omsetning av 5,11-dihydro-5-(fenylmetyl)-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on med 1-brom-7-(1-piperidinyl)-heptan i nærvær av natriumhydrid og dimetylformamid samt etterfølgende acidolytisk avspaltning av (fenylmetyl)-gruppen ved oppvarming med 80% polyfosforsyre i nærvær av fenol. Utbytte: 17% av teoretisk. Fargeløse krystaller med smp. 118-120°C (etter omkrystallisering fra diisopropyleter og cykloheksan).
Eksempel 20
4, 9-dihydro-3-metyl-4-[6-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-heksinyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
a.) 4,9-dihydro-3-metyl-4-(2-propinyl)-10H-tieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
Fremstilt analogt eksempel la) fra 4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og 3-brom-l-propin i nærvær av butyllitium og tetrahydrofuran i et utbytte på 50% av teoretisk. Det krystallinske råprodukt ble anvendt uten videre kromatografisk rensning for etterfølgende omsetninger.
b.) 4,9-dihydro-3-metyl-4-[6-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-heksinyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 4,9-dihydro-3-metyl-4-(2-propinyl)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, paraformaldehyd og n-metylpiperazin i nærvær av kobber(I)-klorid i et utbytte på 17% av teoretisk. Det fargeløse dihydroklorid smeltet ved 178 ° C " (spaltning).
Eksempel 21
4,9-dihydro-4-[6-(heksahydro-lH-l-azepinyl)-4-heksinyl]-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 4,9-dihydro-3-metyl-4-(2-propinyl)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, paraformaldehyd og heksametylenimin i nærvær av kobber(I)-klorid i et utbytte på 3% av teoretisk. Det fargeløse monohydroklorid smeltet ved 169-172°C.
Eksempel 2 2
4,9-dihydro-3-metyl-4-[6-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]-4-heksi-nyl] -10H-tieno[3 , 4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 4,9-dihydro-3-metyl-4-(2-propinyl)-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, paraformaldehyd og N-(fenylmetyl)-piperazin i nærvær av kobber(I)-klorid i et utbytte på 12% av teoretisk. Rf 0,5 (Merck, TLC-ferdigplater, kiselgel 60F-254; elueringsmiddel: diklormetan/etanol 9/1 v/v) .
Eksempel 23
4,9-dihydro-3-metyl-4-[6-[4-(2-fenyletyl-l-piperazinyl]-4-heksi-nyl ]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Fremstilt analogt eksempel lb) fra 4,9-dihydro-3-metyl-4-(2-propinyl)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, paraformaldehyd og N-(2-fenyletyl)-piperazin i nærvær av katalytiske mengder kobber(I)-klorid i et utbytte på 17% av teoretisk. Det fargeløse monohydroklorid smeltet ved 223-225"C under spaltning; Rf 0,8 (Merck, TLC-ferdigplater, kiselgel 60 F-254; elueringsmiddel: eddiksyreetylester/metanol/cykloheksen/kons. ammoniakk 8/1/1/0,1 v/v/v/v).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvori oetyr én av de følgende toverdige rester og X, A, R<1> og R<2> er definert som følger: X er et nitrogenatom, forutsatt at er den toverdige rest (S), eller en metingruppe, forutsatt at betyr den toverdige rest (S) eller (U); A er en rettkjedet alkylenrest med 4 til 8 karbonatomer, som eventuelt inneholder en dobbelt- eller trippelbinding; R<1> er hydrogen eller C1-C4-alkyl, R<2> er C1-C4-alkyl, cykloheksyl eller hydroksycykloheksyl R<1> og R<2> kan imidlertid også sammen med nitrogenatomet danne en pyrrolidino- eller morfolinogruppe, en piperidinogruppe, som eventuelt er substituert med en C^-C^-dialkylaminometyl-eller N-cykloheksyl-N-metylamino-C1-C4-alkylgruppe, eller kan danne en heksahydro-lH-azepinogruppe eller en i 4-stilling med en C1-C4-alkyl- eller fenyl-C1-C4-alkylgruppe substituert piperazinogruppe, karakterisert ved at man a.) overfører en tricyklisk forbindelse med den generelle formel II, hvori X og er som forutnevnt definert, i sitt dili-tiumsalt, og deretter alkylerer dette med en forbindelse med den generelle formel IV, hvori A, R<1> og R<2> har de ovenfor nevnte betydninger og Z er et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, etansulfonyloksy- eiler en arensulfonyloksygruppe, hvorunder dannelsen av dilitiumsaltet og alkyleringen, som også kan finne sted i samme reaksjonsmedium, utføres i et organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 og +70°C, eller b.) overfører en (arylmetyl)tricyklisk forbindelse med den generelle formel V, hvori- restene og X er som ovenfor definert, og Ar er en eventuelt med 1-2 metyl- og/eller metoksygrupper substituert fenylrest, i sitt metallsalt med den generelle formel Va, hvori M er et alkalimetallatom eller er resten MgHal, hvorunder Hal er klor, brom eller jod, og deretter alkylerer dette med en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Z har de ovenfor angitte betydninger og A er en rettkjedet mettet alkylenkjede som omfatter 3-7 karbonatomer, som eventuelt også kan være metylsubstituert, og fra denne derved dannede forbindelse så fjerner arylmetylgruppen acidolytisk, hvorunder metallsaltdannelsen finner sted i et inert organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -100'C og reaksjonsblandingens kokepunkt med litiumaryler, litiumalkyler, litiumdialkylamider eller Grignard-reagenser, alkalimetallhydri-der, alkalimetallamider, alkalimetallhydroksyder, alkyleringen utføres i et organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 og +70°C, og den acidolytiske avspaltning av arylmetylgruppan med sterke syrer eller Lewis-syrer ved temperaturer mellom -20 og +150°~C, eller c.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori A er en rettkjedet alkylkjede som eventuelt inneholder en dobbeltbinding og 4-8 karbonatomer, som i tillegg kan være metylsubstituert, katalytisk hydrogenerer en forbindelse med den generelle formel VII, hvori restene X, R<1>, R2 og har de ovenfor angitte betydninger og a' er en rettkjedet alkylenkjede som inneholder en trippelbinding og omfatter 4-8 karbonatomer, som også kan være metylsubstituert, i nærvær av metaller fra den VIII. sidegruppe av elemente-nes periodiske system ved hydrogentrykk på 0,1-3 00 bar og temperaturer fra 0-13 0'C og i nærvær av løsningsmidler, hvorunder for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori A er en alkylengruppe som inneholder en dobbeltbinding, den katalytiske hydrogenering enten avbrytes etter opptak av 1 mol hydrogen, eller den utføres i nærvær av en deaktiverende katalysator, ellerd.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori A er en rettkjedet alkylenkjede som inneholder en trippelbinding og omfatter 4-8 karbonatomer, som også kan være substituerte, aminoalkylerer en kondensert tricyklisk forbin- delse "med den generelle formel VIII, hvori X og har de ovenfor angitte betydninger og "a" er en enkeltbinding eller en rettkjedet, mettet, eventuelt med en metylgruppe substituert alkylenkjede med 1-4 karbonatomer, med én forbindelse med den generelle formel IX hvori R<1>, R<2> og Z er som ovenfor definert og "b" betyr en rettkjedet, mettet, eventuelt med en metylgruppe substituert alkylenkjede med 1-4 karbonatomer, eventuelt i nærvær av kobber-salter, i et polart løsningsmiddel ved temperaturer mellom 20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av et svakt alkalisk medium, og eventuelt deretter oppspalter en således erholdt forbindelse med den generelle formel I i sin isomere og/eller overfører en således erholdt forbindelse med den generelle formel I i sine syreaddisjonssalter, fortrinnsvis i sine fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5,ll-dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)heksyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, og dens fysiologisk fordragelige salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 11-[4-[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og .dens fysiologisk fordragelige salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO892152A 1988-05-30 1989-05-29 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner NO169539C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818299A DE3818299A1 (de) 1988-05-30 1988-05-30 Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892152D0 NO892152D0 (no) 1989-05-29
NO892152L NO892152L (no) 1989-12-01
NO169539B true NO169539B (no) 1992-03-30
NO169539C NO169539C (no) 1992-07-08

Family

ID=6355412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892152A NO169539C (no) 1988-05-30 1989-05-29 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5006522A (no)
EP (1) EP0344543B1 (no)
JP (1) JPH0228163A (no)
KR (1) KR900018101A (no)
AT (1) ATE78479T1 (no)
AU (1) AU617814B2 (no)
DD (1) DD283822A5 (no)
DE (2) DE3818299A1 (no)
DK (1) DK261289A (no)
FI (1) FI892596A (no)
HU (1) HU203887B (no)
IL (1) IL90418A0 (no)
NO (1) NO169539C (no)
NZ (1) NZ229307A (no)
PT (1) PT90677B (no)
SU (1) SU1731057A3 (no)
ZA (1) ZA894048B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0393604B1 (en) * 1989-04-20 1997-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5,)benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS
DE3919076A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
DK0693070T3 (da) * 1993-04-05 2002-11-11 Pharmaceutical Discovery Corp Pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepinoner som M2-receptorligand til behandling af neurologiske lidelser
US5561127A (en) * 1994-12-19 1996-10-01 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Muscarinic receptor ligands
JP3521569B2 (ja) * 1995-09-05 2004-04-19 ブラザー工業株式会社 印字制御装置
FR2850654A1 (fr) * 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2691844A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Ac Immune S.A. Therapeutic compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3150125A (en) * 1959-09-22 1964-09-22 Wander Ag Dr A 5-(basic substituted)-10, 11-dihydro-11-oxo-5h-dibenzo[b, e][1, 4]diazepine compounds
US3105125A (en) * 1959-10-30 1963-09-24 Bell Telephone Labor Inc Power separation filter
DE3683217D1 (de) * 1985-06-27 1992-02-13 Thomae Gmbh Dr K In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zur ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines
DE3819444A1 (de) * 1988-06-08 1989-12-14 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820346A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3818299A1 (de) 1989-12-07
HUT50343A (en) 1990-01-29
KR900018101A (ko) 1990-12-20
NO892152D0 (no) 1989-05-29
US5006522A (en) 1991-04-09
DK261289D0 (da) 1989-05-29
PT90677B (pt) 1994-11-30
ATE78479T1 (de) 1992-08-15
EP0344543B1 (de) 1992-07-22
DD283822A5 (de) 1990-10-24
AU3585089A (en) 1989-11-30
DK261289A (da) 1989-12-01
ZA894048B (en) 1991-02-27
SU1731057A3 (ru) 1992-04-30
FI892596A0 (fi) 1989-05-29
HU203887B (en) 1991-10-28
JPH0228163A (ja) 1990-01-30
NZ229307A (en) 1990-11-27
PT90677A (pt) 1989-11-30
EP0344543A3 (en) 1990-08-22
FI892596A (fi) 1989-12-01
IL90418A0 (en) 1990-01-18
DE58901872D1 (de) 1992-08-27
AU617814B2 (en) 1991-12-05
EP0344543A2 (de) 1989-12-06
NO892152L (no) 1989-12-01
NO169539C (no) 1992-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171023B1 (da) Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser
TW201105667A (en) Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders
NO169539B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0306698B1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4724236A (en) 5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B)(1,4)benzodiazepin-6-ones substituted in the 11-position, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DK170670B1 (da) Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
FI97470C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso.....
CA3151039A1 (en) Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
DE3820346A1 (de) Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0345629B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU622887B2 (en) Condensed diazepinones
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS624288A (ja) 新規なジアゼピノン化合物
EP0346744A1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1996013488A1 (fr) Nouveau derive de benzodiazepinone et composition medicinale constituee de celui-ci