PT90677B - Processo para a preparacao de novas diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novas diazepinonas condensadas e a composições farmacêuticas que as contêm.
Ja são conhecidas diazepinonas conden sadas com propriedades de inibição de ulcus e de inibição da secreção do suco gástrico a partir de EP-A-0 039 519 e 0 057 428 bem como de US-A 3 660 380; 3 691 159; 4 213 984; 4 213 985;
210 648; 4 410 527; 4 424 225; 4 424 222 e 4 424 226.
! Na EP-A 0 156 191 descreve-se como é • possivel induzir propriedades farmacológicas de valor por introN.
dução de resíduos de aminoacilo de tipo novo completamente diferentes em comparação com os compostos das publicações anteriormente descritas. Em comparação com estes compostos, as diazepino nas condensadas de acordo com a presente invenção apresentam uma actividade consideravelmente reforçada e uma estabilidade perante a hidrólise para uma selectividade e absorção comparável ou melhorada após administração oral.
As novas diazepinonas condensadas apresentam a fórmula geral I
:d
N 'l 2 A - A - N‘ ,R \Λ· na qual )© representa um dos resíduos bivalentes „5 (S)
CH.
I (T)
ou
CH.
'N (V) (W) e R1 a R10 possuem os seguintes significados:
χΐ e X^ representam um grupo =CH- ou, quando toma um dos significados anteriormente referidos dos resíduos (S), (U) ou
2 (W), podem representar ambos ou apenas X ou apenas X também um átomo de azoto;
A^ ê um grupo metileno eventualmente substituído por um ou por dois grupos metilo;
- A e uma cadeia alquilenica eventualmente contendo uma ligaçao dupla ou tripla e abrangendo três a sete átomos de carbono, a qual pode ainda conter grupos metilo como substituintes; r! ê um resíduo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;
R ê um resíduo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono que pode eventualmente ser substituído no 2? ao 79 átomo de carbono por um grupo hidroxilo, um resíduo cicloalquilo ou cicloalquilmetilo com 3 a 7 átomos de carbono no anel podendo ainda o anel cicloalquílico ser eventualmente substituído por um grupo hidroxilo;
12R e R podem também no entanto em conjunto com o atomo de azoto adjacente formar um anel heterocíclico monocíclico saturado tetragonal a heptagonal, o qual pode eventualmente conter intercalado um átomo de oxigénio ou uma função azotada e/ou pode ser substituído por um grupo alquilo eventualmente substituido por um grupo fenilo, dialquilamino ou (cicloalquil)-alquilamino ou por um resíduo (cicloalquil)-alquilo eventualmente contendo um ou dois átomos de oxigénio formando funções êter, podendo os gru pos cicloalquilo referidos anteriormente conter 4 a 7 átomos de carbono;
- - R e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um atomo de cloro ou um átomo de hidrogénio;
- R e um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
r5 e r6 significam, cada um, um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
- R e um atomo de hidrogénio, um atomo de cloro ou um grupo metilo;
R ê um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R e um atomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e rIO ê um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
No caso de ΊΓβJ representar o resíduo bivalente (T) e R^ ser um átomo de hidrogénio, R^ não deve signi. _ 2 ficar um atomo de cloro e A nao deve conter qualquer ligaçao du pia ou tripla.
São considerados preferidos os compos
tos da fórmula geral I nos quais
X^ significa um grupo =CH-,
X2 significa ou um ãtomo de azoto e ΙΓβ) representa o resíduo bi valente (S), com a condição de que R , R e R sao hidrogénio e r6 é um ãtomo de hidrogénio, um ãtomo de cloro ou de bromo ou um grupo metilo ou etilo na posição 8 ou 9 do heterociclo, ou um grupo =CH-, quando toma o significado de um dos grupos bivalentes U ou V, sendo R^ um ãtomo de hidrogénio e um grupo metilo;
A1 significa o grupo metileno;
A significa uma cadeia alquilenica linear, eventualmente conten do uma dupla ou uma tripla ligação e abrangendo dois a seis ãtomos de carbono; r! significa um.resíduo de alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 ãtomos de carbono;
R significa um resíduo de alquilo ramificado ou nao ramificado com 1 a 7 ãtomos de carbono, um resíduo de cicloalquilo ou de (cicloalquil)-metilo com 3 a 7 ãtomos de carbono no anel, podendo ainda o anel cicloalquílico eventualmente conter como substituinte um grupo hidroxilo, ou
R e R em conjunto com o atomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico monocíclico saturado pentagonal a heptagonal, o qual eventualmente pode ser interrompido por um ãtomo de oxigénio ou por um ãtomo de azoto e/ou pode conter como substituintes um resíduo de alquilo eventualmente substituído por um grupo fenilo, dialquilamino ou (cicloalquil)-alquilamino ou um resíduo de (cicloalquil)-alquilo eventualmente contendo um ou dois ãtomos de oxigénio formando funções éter, podendo os grupos (cicloalquil ) -alquilo anteriormente referidos conter 4 a 7 ãtomos de carbono.
São considerados especialmente preferidos os compostos da fórmula geral I nos quais X^ significa um grupo =CH-,
X2 significa um ãtomo de azoto e JtBj representa o resíduo bivalente (S), com a condição de que R , R e R sao átomos de hidro gênio e R é um ãtomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo ou um
grupo metilo ou etilo na posição 8 ou 9 do heterociclo,
A significa o grupo metileno,
A significa uma cadeia alquilenica linear, eventualmente conten do uma dupla ou tripla ligação e abrangendo três a seis átomos de carbono e 12
R e R em congunto com o atomo de azoto adjacente significam um resíduo de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, /bis-(metil etil//-amino; 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, hexa-hidro-lH-1-azepinilo, 4-morfolinilo, 2-/f(dietilamino)-metil/-l-piperidinilo, trans-(4-hidroxiciclo-hexil)-metilamino, (ciclo-hexil)-metil amino, 2- /~(ciclo-hexil) metilamino^-nietil -1-piperidinilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4-/2-(1,3-dioxolanil-2)-etil/-l-piperazinilo,
4-(fenilmetil)-1-piperazinilo ou 4-(2-feniletil)-1-piperazinilo.
Os compostos da fórmula geral I podem ocorrer sob a forma dos seus sais fisiologicamente aceitáveis ob tidos por meio de reacção com um ácido inorgânico ou orgânico.
Os ácidos apropriados para este fim podem ser por exemplo ácido clorídrico, brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido metilsulfurico, ácido fosfórico, ácido tartãrico, ácido fumãrico, ãc_i do cítrico, ácido maleico, ácido succinico, ácido glucõnico, ãci_ do mãlico, ácido p-toluenossulfõnico, ácido metanossulfónico, ãci do amidossulfónico ou acido ciclo-hexanossulfâmico.
A fim de elucidar mais completamente o objecto da presente invenção podem referir-se como exemplos os seguintes compostos
5.11- di-hidro-11-/4- (1-pirrolidinil) -2-butinil/-6H-pirido/2,3-b/-/ϊ, 4_7benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/4-(dimetilamino)-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b/-/1,<7benzodiazepina-6-ona;
5,ll-di-hidro-ll-/4-(dimetilamino)-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b/~/l, 47benzodiazepina-6-ona;
11-/4-(dietilamino)-2-butinif/-5,ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b/-/1,4/benzodiazepina-6-ona;
ll-/4-/bis-(metiletil)-2-butinil/-5,ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b/-/1,4/benzodiazepina-6-ona;
. 11-/4-/7ciclohexil)-metilamino)-2-butinil7~5,ll-di-hidro-6H-piri • do/2,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona;
11-/4-/5-7( dieti lamino) -metil) -l-piperidinil/-2-butinil/-5,11-di.
-hidro-6H-pirido/5,3-b//í,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-li-/-4-/2-/-(dipropilamino) -metil) -l-piperidinil/-2-butiniiy-6H~pirido/2,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona;
trans-5 , 11-di-hidro-11-/4-7(4-hidro ciclo-hexil) -metilamino) -2-bu tinil/-6H-pirido/2,3-b//l r 4/benzodiazepina-6-ona; hemifumarato de 5,ll-di-hidro-ll-/^-(1-piperidinil)-2-butinil/-6H-pirido/5,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
cloridrato de 5,ll-di-hidro-ll-/4-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-2-butinil/-6H-pirido/5,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
5, ll-di-hidro-ll-/4- (4-morfolinil) -2-butinil_7-6H-pirido/5 , 3-b/“ /1,4_/benzodiazepina-6-ona;
11-/4-/5-/7( cic ló-hexi 1)-metilamino/-metil/-1-piperidinil/-2-butinil/-5,ll-di-hidro-6H-pirido/5,3-b7T- r4/benzodiazepina-6-ona; 11-/4-/5-/7( ciclo-hexil) -metilamino/-nietil/-l-piperidinil/-butil/' 5 , ll-di-hidro-6H-pirido72,£\-1 4/benzodiazepina-6-ona;
(E)-11-/4-/5-/7( ciclo-hexi1)-metilamino7-metil/-l-piperidinil/-2-butenil/-5, ll-di-hidro-6H-pirido/5,3-b/7l > 4_7benzodiazepina-6-ona;
(Z) -11-/4-72-/7(ciclo-hexi 1) -metilaminq/-meti1/~1-piperidinil/-2-butenil/-5 , ll-di-hidro-6H-pirido/5,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona ;
5.11- di-hidro-ll-/4-(4-metil-l-piperazinil)-2-butinil/-6H-pirido/5,3-b//l, 4ybenzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/4-(1-piperidinil)-butil/-6H-pirido/5,3-b//l,4/ benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-11-/5-(1-piperidinil)-2-pentinil/-6H-pirido/2,3-b7 /1,4/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/B- (1-piperidinil) -pentil/-6H-pirido/5,3-b//l < 4/ benzodiazepina-6-ona;
(E)-5,11-di-hidro-11-/5-(1-piperidinil)-2-pentenil/“6H-pirido72,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona;
(Z) -5 , ll-di-hidro-ll-/B- (1-piperidinil) -2-pentenil_7-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/5- (hexa-hidro-lH-l-azepinil) -2-pentinil/-6H-pi_ rido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/5-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-pentil7~6H-pirido
tf , 3-b//í, 4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/l-metil-5-(1-piperidinil)-2-pentinil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-11-/1,l-dimetil-5-(1-piperidinil)-2-pentinil)-6H-pirido/2,3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/5-(1-piperidinil)-2-hexinil/-6H-pirido/2,3-b7~ tf, 4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-l1-/5-(1-piperidinil)-3-pentinil/-6H-pirido/2,3-b/ /1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/6- (1-piperidinil) -2-hexinil/-6H-pirido/2,3-b//1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//l_,4/ benzodiazepina-6-ona;
(E)-5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-2-hexenil/-6H-pirido/2,3 -b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
(Z)-5,11-di-hidro-11-/6-(1-piperidinil)-2-hexenil/-6H-pirido/2 -b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/6- (hexa-hidro-lH-l-azepinil) -2-hexinil/-6H-pirido/2,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/l-metil-6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-11-/1,1-dimeti1-6- (1-piperidinil) -2-hexinil/-6H-pi1 rido/2,3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-11-tf-(1-piperidinil)-2-heptini]/-6H-pirido/2,3-b7 /1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-11-/6-(1-piperidinil)-3-hexinil/-6H-pirido/2,3-1//1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-l1-/6-(1-piperidinil)-4-hexinil) -6H-pirido/2,3-b//1,4/benzodiazepina-6-ona;
5, ll-di-hidro-ll-/6- (4-metil-l-piperazinil) -hexil/-6H-pirido/2,3 -b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/6-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-hexil/-6H-piridotf, 3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/6- (1-pirrolidinil) -hexil/-6H-pirido/2,3-b//l, 4_7 benzodiazepina-6-ona;
(E)-5,11-di-hidro-11-/6-(1-piperidinil)-3-hexenil/-6H-pirido/2 ,3
-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
(Ζ) - 5,ll-di-hidro-ll-/B-(1-piperidinil)-3-hexenil/-6H-pirido/5,3-b//!,4_/benzodiazepina-6-ona;
(E)-5,ll-di-hidro-ll-/?>-(1-piperidinil)-4-hexenil/-6H-pirido/2, 3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
(Z)-5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-4-hexenil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
D, L-ll-/5-/2-/'(dietilamino) -metil/-l-piperidinil) -hexil/-5,11-di -hidro-6H-pirido/2,3-b7/l,4/benzodiazepina-6-ona;
(R) -ll-/6-/2-/'(dietilamino) -metil/-l-piperidinil) -hexil/-5 , 11-di. -hidro-6H-pirido/2,3-b//l, 4_7benzodiazepina-6-ona;
(S) -ll-/S-/2~/7dietilamino)-metil/-l-piperidinil) -hexil/-5,11-di. -hidro-6H-pirido/2,3-b7/l, 4_7benzodiazepina-6-ona ;
5, ll-di-hidro-llc/Y- (1-piperidinil) -heptil_7-6H-pirido/2,3-b/~ /1,4,/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/7- (1-piperidinil) -octil/-6H-pirido/2,3-b7/l, 4J benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-11-/7-(1-piperidinil)-2-heptinil7~6H-pirido/2,3-b7 /1,47benzodiazepina-6-ona ;
5.11- di-hidro-11-/7-(1-piperidinil)-3-heptinil/-6H-pirido/2,3-b/ /1,4j7benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/7-(1-piperidinil)-4-heptinil/-6H-pirido/2,3-b/ /1,4_/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/7-(1-piperidinil)-5-heptinil7-6H-pirido/2,3-b7 /1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/l-metil-7-(1-piperidinil)-heptil/-6H-pirido/2,3-b7/l, 4_7benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/l,l-dimetil-7-(1-piperidinil)-2-heptinil/-6H-pirido/2,3-b//1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/7-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-2-heptinil7-6H-pirido/2,3-b7/l, 4J/benzodiazepina-6-ona;
ll-/7-/2-/7dietilamino) -metil) -l-piperidinil/-heptil_7-5,11-di-hi dro-6H-pirido/2,3-b7/1,4_/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-ll-/4-metil-7-(1-piperidinil)-heptil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/£- (1-piperidinil) -2-hexinil_7-5H-pirido/2,3-b//1,4_/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/ê- (1-piperidinil) -hexilJ7-5H-pirido/2,3-b/7/!, 4/ benzodiazepina-6-ona;
(Ε)-6,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-2-hexenil/-5H-pirido/2,3-bf/l, 4_/benzodiazepina-6-ona;
(Z)-6,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-2-hexenil/-5H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
6.11- di-hidro-11-/6-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-2-hexinil/-5H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
, ll-di-hidro-ll-/l, l-dimetil-6- (1-piperidinil) -2-hexinil/-5H-pi. rido/2,3-b7/l,4_/benzodiazepina-6-ona;
6.11- di-hidro-ll-/4-metil-1-piperazini1)-hexil/5H-pirido/2,3-b//1,4_/benzodiazepina-6-ona;
, 11-di-hidro-11-/6- (1-pirrolidinil) -hexil7-5H-pirido/2,3-b//l, 4/* benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-2-metil-11-/?-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//1,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-8-metil-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b7/l,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-9-metil-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-8-etil-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//í / 4_/benzodiazepina-6-ona;
8- cloro-5,11-di-hidro-11-/6-(1-piperidinil)-hexil/_6H~Pirid°_ /2,3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
9- cloro-5,11-di-hidro-11-/6-(1-piperidinil)-hexil/~6H-pirido/2,3-b//l,4/benzod iazepina-6-ona;
9-bromo-5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona;
5.11- di-hidro-8-fluoro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/_6H-pirido/2,3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona;
5.10- di-hidro-5-/6- (1-piperidinil) -hexil7-HH-dibenzo/b, e//l, 4/diazepina-ll-ona;
5.10- di-hidro-5-/6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil/-llH-dibenzo/b,e//l,4_/d iazepina-11-ona;
cloridrato de 5,10-di-hidro-5-/6-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-hexil/-HH-dibenzo/b, e//l, 4/diazepina-ll-ona;
cloridrato de 5,10-di-hidro-5-/”5-(1-pirrolidinil)-hexil/-llH-dibenzo/E> ,e//l, 4/diazepina-ll-ona;
5.10- di-hidro-5-/6-/4-/2-(1,3-dioxolanil-2)-etil/-l-piperazinil/_ -hexil/~llH-dibenzo/h ,e//l, 4_/diazepina-ll-ona;
4.9- di-hidro-3-metil-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil7~10H-tieno/3,4-b//l, 5/benzodiazepina-lO-ona;
4.9- di-hidro-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-10H-tieno/3,4-b//1,5_7benzodiazepina-10-ona;
(E)-4,9-di-hidro-3-metil-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexenil/-10H-tie no/3,4-b7/1,5_/benzodiazepina-10-ona;
(Z)-4,9-di-hidro-3-metil-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexenil7~10H-tie no/3,4-b7/1,5_/benzodiazepina-10-ona;
4.9- di-hidro-4-/6-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-2-hexinil7-3-metil-10H-tieno/3,4-b//l, 5_7benzodiazepina-10-ona;
4.9- di-hidro-4-/l, l-dimetil-6- (1-piperidinil) -2-hexinil/-3-metil. -10H-tieno/3,4-b//l, 5_7benzodiazepina-10-ona;
4.9- di-hidro-3-meti1-4-/6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil/-10H-tie no/3,4-b7/l> 5/benzodiazepina-10-ona;
4.9- di-hidro-3-metil-4-/6-(1-pirrolidinil)-hexil/-10H-tieno/3,4-b//l,5/benzodiazepina-10-ona;
3-cloro-4,9-di-hidro-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-10H-tieno/3,4-b//l,5/benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimeti1-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-10H-tieno/3,4-b//l, 5/ benzodiazepina-10-ona;
1, 3-dimetil-4-/6-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-2-hexinil/-l,4,9,10-tetra-hidropirrol/3,2-b//l, 5_7benzodiazepina-10-ona;
(E)-1,3-dimeti1-4-/6-(1-piperidinil)-3-hexenil/-l,4,9, 10-tetrahi dropirrol/3,2-b7/1,5/benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimeti1-4-/1,l-dimetil-6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-l,4,9,1£ -tetra-hidropirrol/3,2-b_7/l, 5/benzodiazepina-lO-ona;
1.3- dimeti1-4-/6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil/-l,4,9,10-tetra-hidropirrol/3,2-b//l, 5_/benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimeti1-4-/6-(1-pirrolidinil)-hexil/-l,4,9,10-tetra-hidropir rol/3,2-b//l,5/benzodiazepina-10-ona;
3-cloro-1-metil-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-l,4,9,10-tetra-hidropirrol/3,2-b//l, 5_/benzodiazepina-10-ona;
l-metil-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-l,4,9,10-tetra-hidropirrol/3,2-b//l, 5_/benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimeti1-4-/6-(1-piperidinil)-2-hexinil/-l,4,9,10-tetra-hidro pirazol/4,3-b//l,57benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimeti 1-4-/6- (hexa-hidro-lH-l-azepinil) -2-hexinilJ7-! ,4,9,1010
-tetra-hidropirazol/4,3-b//l, 5/benzodiazepina-10-ona;
(Ζ) -1,3-dimeti 1-4-/6- (1-piperidinil) -2-hexenil_/-l, 4,9,10-tetra-hidropirazol/4,3-b//l, 5/benzodiazepina-lO-ona;
1.3- dimeti1-4-/1,1-dimeti1-6-(1-piperidinil)-hexil/-l,4,9,10-tetra-hidropirazol/4,3-b_7/11 57benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimet11-4-/6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil/-l,4,9,10-tetra-hidropirazol/l,3-b//1,5/benzodiazepina-10-ona;
1.3- dimeti1-4-/6-(1-pirrolidinil)-hexil/-l,4,9,10-tetra-hidropirazol/4,3-b//l, 5/benzodiazepina-lO-ona;
l-metil-4-/*6- (1-piperidinil) -2-hexinil/-l ,4,9,10-tetra-hidropira zol/4,3-by/l,57benzodiazepina-10-ona;
4-/’6-/2-/‘(dietilamino) -metil/-l-piperidinil/-hexil/-l-metil-l, 4 , 9,10-tetra-hidropirazol/4,3-b//l,4/benzodiazepina-10-ona.
De acordo com a presente invenção as novas diazepinonas condensadas básicas substituídas da fórmula geral I são obtidas de acordo com as seguintes variantes processuais:
a.) Obtêm-se as diazepinonas condensadas básicas substituídas da
- 12123412 formula geral I na qual A,A,R,R,R,R,X eX possuem os significados anteriormente definidos e o resíduo bivalente possui igualmente o significado definido, com a condição de que R^ não pode ser um átomo de hidrogénio por transformação de um sistema tricíclico da fórmula geral II, na os te
V, qual resíduos definidos W ou Τ'
I
H
X e X possuem os significados anteriormenrepresenta um dos resíduos bivalentes S, U,
no qual R significa um ãtomo de cloro ou um grupo metilo, no sal de dilítio correspondente da fórmula geral III,
e alquilação em IV, seguida deste com um composto da fórmula geral
Z - A1 - A2 - N XR2 (IV)
2
R e R Dossuem os sicrnif içados anteriormente de . 1 / na qual A , A , finidos e Z representa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi ou arenossulfoniloxi, por exemplo o grupo benzenossulfoniloxi, o grupo p-toluenossulfo niloxi ou o grupo 4-bromobenzenossulfoniloxi. A reacção pode ser feita habitualmente num único recipiente, isto ê: os sais de dilltio da fórmula geral III não são isolados mas sim submetidos à transformação in situ e imediatamente apôs a sua obtenção no mes mo meio reaccionai.
A transformação dos sistemas tricícli_ cos da fórmula geral II nos sais de dilítio da fórmula geral III é realizada por acção de 2 moles de um alquil-lítio, especialmen te de n-butil-lítio, de n-butil-litio na presença de tetrametiletilenodiamina, de t-butil-lítio, de uma lítiodialquilamida, especialmente de lítiodiisopropilamida litiodiciclo-hexilamida, lí_ tioisopropilciclo-hexilamida, ou de aril-lítio, por exemplo de fenil-litio. A obtenção dos sais de dilítio e a alquilação subse quente podem ser levadas a efeito num solvente orgânico a uma temperatura entre -80 e +709 C, de preferência entre -10 e +309 C. Como solventes orgânicos podem ser empregues os solventes uti_
lizãveis para reacções com litioalquilenos, lítiodialquilamidas e lítioarilenos; e especialmente vantajoso o uso de éteres, como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, de hidrocarbonatos alifáticos, como hexano, ou de misturas destes, eventualmente também na presença de hexametilfosfotriamida, de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona ou de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinona como co-solventes. Pouco tempo depois de terminar a adição do alquil-lítio ou do aril-litio adiciona-se uma quantida de estequiométrica do agente de alquilação da fórmula geral IV e agita-se até completar a reacção durante algum tempo ã temperatu ra ambiente.
b.) Obtêm-se as diazepinonas condensadas básicas substituídas da 1123412 formula geral I na qual A , R , R , R , R , X eX possuem os 2 significados anteriormente definidos, A representa uma cadeia alquilénica saturada linear contendo três a sete ãtomos de carbo no que pode ainda ser eventualmente substituída por metilo e o resíduo bivalente^j (^) possui o significado anteriormente defini_ do, com a condição de que R? não é um ãtomo de hidrogénio, por transformação de um (arilmetil)-triciclo da fórmula geral V,
Ar
I
CH„ 0 ' // < .N 'f (V)
N
I
H na qual os resíduos , R2, r4, χΐ e X2 possuem os significados ante riormente definidos e
Ar representa um residuo fenilo eventualmente substituído por um a dois grupos metilo e/ou metoxi, no sal correspondente de um me tal da fórmula geral Va,
Ν ' μ© (Va) na qual
X1 e X2 , R2, , X1 e Χ~ e Ar possuem os significados anteriormen te definidos e M significa um ãtomo de um metal alcalino, como lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio ou o resíduo MgHal, em que Hal é cloro, bromo ou iodo, e alquilação em seguida deste composto com um composto da fórmula geral IV,
Z - A' (IV) na qual 112
A , R , R e Z possuem os significados anteriormente definidos e
A representa uma cadeia alquilenica saturada linear contendo três a sete átomos de carbono, e por fim eliminação por acidõlise do grupo arilmetilo do compo_s to resultante.
Os sais da fórmula geral Va são obtidos na mistura reaccional de preferência imediatamente antes da reacção, por exemplo por reacção de um alquil-lítio, por exemplo de n-butil-lítio, de n-butil-lítio na presença de tetrametilenodiamina, de t-butil-lítio, de lítiodialquilamidas, por exemplo de lítiodiisopropilamida, lltiodiciclo-hexilamida, lítioisopropilciclo-hexilamida, de um aril-lítio, por exemplo de fenil-lítio, de hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de lítio, de sódio ou de potássio, ou de amidas de metal alcalinos, como por exemplo amida de sódio ou de potássio, ou de reagentes de Grignard, como por exemplo iodeto de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio ou brometo de fenilmagnêsio, com um (arilmetil)-tri. ciclo da fórmula geral V. A transformação em sal metálico ê normalmente realizada num solvente orgânico inerte a uma temperatu14
ra entre -1009 C e o ponto de ebulição da mistura reaccional. Quando se usa para a transformação em sal metálico um alquil-lítio, um aril-lítio, uma lítio-dialquilamida ou um reagente de Grignard, usa-se de preferência como solvente um éter, como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dioxano, eventualmente em mi_s tura com hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, como hexano ou benzeno e trabalha-se a uma temperatura entre -20 e +809 C; quando se faz a transformação em sal metálico com hidretos de me tais alcalinos ou amidas de metais alcalinos usam-se de preferên cia como solventes, para além dos referidos, xileno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida e dimetilsulfóxido e quando se utilizam hidróxidos de metais alcalinos, usam-se ainda álcoois, como etanol e metanol, bem como cetonas alifáticas, como por exemplo acetona·, bem como misturas destes solventes com ãgua. A alquilação que se segue com um composto da fórmula geral IV é le vada a efeito de modo semelhante ao descrito na variante processual a) podendo aquecer-se durante um período mais longo a uma temperatura até ao ponto de ebulição da mistura reaccional para se completar a reacção.
A cisão por acidólise do grupo arilme tilico do composto deste modo obtido da Ar formula geral VI,
R (VI) na qual ·» 112 3 os resíduos A , R , R , R
1 2
R , X e X possuem os significados anteriormente definidos, A representa uma cadeia alquilênica 1 near contendo três a sete átomos de carbono eventualmente subst tuída por metilo, o resíduo bivalente dose possui o significado anteriormente definido para^ corn a condição de que R^ não é um átomo de hidrogénio, é levada a efeito por reacção com ácidos fortes ou com ácidos de Lewis e a temperaturas entre -20 |H- |H15
e +1509 C. Os ácidos fortes usados podem ser ãcido sulfúrico, ãcido metanossulfónico ou ãcido fosfórico concentrado, mas de preferência ãcido polifosfórico, dando especialmente bons resultados, no caso de se usar ãcido fosfórico ou ãcido polifosfórico, uma adição de benzeno, tolueno, fenol, anisol ou veratrol a fim de interceptar os catiões de arilmetilo que se formam. Quando se usa um ãcido de Lewis, como por exemplo cloreto de alumínio ou brometo de alumínio, para eliminação do grupo arilmetilo, são apropriados como solventes hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou anisol, bem como misturas destes solventes aromáticos com diclorometano.
c.) As diazepinonas condensadas substituídas básicas da fórmula geral I em que a\ r\ , R^, e X^ possuem os significados 2 anteriormente definidos, A representa uma cadeia alquilenica sa turada linear contendo três a sete átomos de carbono que pode ainda ser eventualmente substituída por metilo, R ê um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono representa um dos resíduos bivalentes S, T, U ou W com a limitação de que R , R e R nao podem ser cloro ou bromo, são obtidas submetendo a hidrogenõlise um composto da fórmula geral Via,
(Via) na qual os resíduos A'
A2,
R1,
R
X' ficados anteriormente definidos
X e Ar possuem os signi. representa um dos resíduos bivalentes S, T, U ou W com a condição de que R' nao é um ãtomo de hidrogénio.
A hidrogenõlise é levada a efeito na presença de um catalisador constituído por um metal do grupo VIU complementar do sistema periódico dos elementos, por exemplo paládio sobre carvão activado, hidróxido de paládio, palãdio sobre
sulfato de bário, níquel de Raney ou cobalto de Raney, com uma pressão de hidrogénio de 1 a 300 bar e a uma temperatura de 09 C a 1309 C e na presença de solventes, como por exemplo álcoois, como metanol ou etanol; éteres, como dioxano, tetra-hidrofurano; ou ésteres como por exemplo acetato *de etilo; de ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético ou misturas de ácido acético com anidrido acético, e eventualmente na presença de um ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ãci_ do perclórico.
Nos compostos de partida da fórmula geral Via, que podem ser preparados de modo completamente análogo ao da variante processual dada em b), qualquer substituinte contendo cloro ou bromo é em regra substituído por hidrogénio e qualquer dupla ou tripla ligação eventualmente existente é hidro genada.
d.) As diazepinonas condensadas substituídas básicas da fórmula geral I em que A , R , R , R 2
2
X e X possuem os significados anteriormente definidos, A representa uma cadeia alquilenica li near eventualmente contendo uma dupla ligação e abrangendo três a sete ãtomos de carbono que pode ainda ser substituída por meti_ 3 - lo, R e um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono e J (B j representa um dos resíduos bivalentes ' ~ 5 6 7 S, T, U ou W com a limitaçao de que R , R e R nao significam um ãtomo de cloro ou de bromo, podem ser obtidas submetendo a hidrogenação catalítica um compos_ to da fórmula geral VII,
R'
(VII) na qual os resíduos A 1 R1, R2, R3, R4, X1, X2 e possuem os significados anteriormente definidos e A é uma cadeia alquilênica
linear contendo uma ligação tripla e abrangendo três a sete átomos de carbono que pode ainda ser substituída por metilo.
A hidrogenação catalítica é levada a efeito na presença de um catalisador constituído por um metal do grupo VIII complementar do sistema periódico dos elementos, por exemplo paládio sobre carvão activado, paládio sobre sulfato de bário, níquel de Raney ou cobalto de Raney, com uma pressão de hidrogénio de 0,1 a 300 bar e a uma temperatura de 09 C a 1309 C, de preferência à temperatura ambiente, e na presença de solventes, como por exemplo álcoois, como metanol ou etanol; éteres, como dioxano, éter dietílico ou tetra-hidrofurano; ou ácidos car boxílicos, por exemplo, ácido acético ou aminas terciárias como trietilamina.
Nos materiais de partida da fórmula VII qualquer halogénio eventualmente existente, com a excepção de flúor, é em regra eliminado durante a hidrogenação catalítica.
Para a preparação de compostos da fór mula geral I em que A representa um grupo alquileno contendo uma dupla ligação, a hidrogenação catalítica ê efectuada a partir de um composto da fórmula VII de preferência de modo que ê interrompida após o consumo de 1 mol de hidrogénio e/ou é conduzida na presença de um catalisador desactivante, por exem pio de paládio sobre carbonato de cálcio desactivado com chumbo ou com cádmio (catalisador de Lindlar), de paládio sobre sulfato de bário com adição de quinolina ou de níquel P2 na presença de etilenodiamina.
Deste modo são obtidos compostos da fórmula I caracterizados por possuirem uma geometria Z com respei to ã dupla ligação olefínica.
Evidentemente, um composto da fórmula 2
I obtido deste modo em que A representa um grupo alquileno contendo uma dupla ligação pode ser em seguida - conforme descrito anteriormente - re-hidrogenado para dar um composto da fórmula I 2 em que A representa um grupo alquileno saturado.
e.) As diazepinonas condensadas substituídas básicas representadas pela fórmula geral Ia, na qual os residuos AJ
R
- N (la) x1, x‘
0© possuem os significados anteriormente definidos, podem ser obtidas a partir de um composto triciclico condensado da fórmula geral VIII,
R
-a-C = C- H
R4, x1 (VIII) na qual a10©'
R3, e X possuem os significados anteriormente definidos e a representa uma ligação simples ou uma cadeia alquilênica linear saturada com um máximo de 4 átomos de carbono eventualmente substituída por um grupo metilo, por aminoalquilação de um composto da fórmula geral IX,
R‘ b - N.
(IX)
X2 na qual 1 2
R , R e Z possuem os significados anteriormente definidos e b representa uma cadeia alquilénica saturada linear eventualmente substituída por um grupo metilo contendo um a quatro átomos de carbono na cadeia.
A aminoalquilação é levada a efeito sob circunstâncias vantajosas após prévia transformação em sal metálico e/ou na presença de sais de cobre com actividade de catalise .
Se se pretende por exemplo introduzir num 1-alcino da fórmula geral VIII um residuo de (dialquilamino)-metilo ou de 1-(dialquilamino)-etilo, aquece-se o material de partida da fórmula geral VIII num solvente polar com formaldeído ou com paraformaldeído ou então com acetaldeído ou com paraldei19
do ou com metaldeído e com uma amina secundária da fórmula geral X (X) na qual 1 2
R e R possuem os significados anteriormente definidos, eventualmente na presença de sais de cobre, por exemplo de cloreto de cobre(I), brometo de cobre(I), iodeto de cobre(I), acetato de co bre(II) ou sulfato de cobre(II). Os solventes polares adequados podem ser por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dibutílico, terc-butanol ou misturas com água. As temperaturas adequadas situam-se entre 209 C e o ponto de ebulição da mistura reaccional. Os melhores rendimentos são obtidos num meio reaccional alcalino fraco a um pH de cerca de 9. O agente activo desta reacção é constituído pelo álcool CX-aminado em regra não isolado da fórmula IXa,
OH ’
R - CH - N (IXa) na qual
11 R e R possuem os significados anteriormente definidos e R e um átomo de hidrogénio ou o grupo metilo. Em vez de uma mistura de formaldeído ou de acetaldeido e de uma amina secundária da fórmula geral X é possível também utilizar-se um aminal conhecido da literatura ou facilmente obtenível por processos análogos da fórmula geral IXb
N - CH - N
2^ \ 2 · R R .
(IXb) ou uma cf -alcoxiamina da fórmula IXc
R11
I
- O - CH - N
R1 (ixc:
R2 na qual 12 11
R e R e R possuam os significados anteriormente definidos e 12
R significa um resíduo de alquilo com 1 a 10 átomos de carbono
Na reacção cora σ<-alcoxiaminas da fórmula IXc utiliza-se de preferência o composto de partida da fórmula geral VIII sob a forma de um composto de Grignard da fórmula geral VlIIa apresentada se guidamente, em que M=MgHal.
Para alquilação com compostos da fórmula geral IX em que b significa um grupo 1,2-etileno, 1,3-pro pileno ou 1,4-butileno, converte-se em primeiro lugar o composto de partida da fórmula geral VIII no sal metãlico da fórmula geral VlIIa,
Á1 - a - C C - M
3 4 12 na qual a, A, B' , R , R , X eX possuem os significados anteriormente definidos e
M é um ãtomo de metal alcalino, de preferência litio, ou um res_i duo MgHal, em que Hal ê um ãtomo de cloro, bromo ou iodo e faz-se reagir sem isolamento com o agente de alquilação da fórmula geral IX. Para introdução de um ãtomo de litio utilizam-se exactamente dois moles do reagente metãlico, por exemplo um alquil-lítio, como n-butil-lítio, n-butil-lítio na presença de tetrame tiletilenodiamina, terc-butil-lítio ou metil-lítio, uma lítio-amida, como lítio-diisopropilamida, lítio-amida, lítio-diciclo-hexilamida ou lítio-isopropilciclo-hexilamida, um aril-lítio, como fenil-lítio, ou também litio metãlico, eventualmente na pre sença de fenantreno. Quando na fórmula VlIIa M significa o resíduo MgHal, faz-se reagir a 1-alquina da fórmula geral VIII com pelo menos 2 moles de um reagente de Grignard, por exemplo com iodeto de metilmagnésio, brometo de etilmagnêsio ou brometo de fenilmagnêsio. A reacção de introdução de um metal e a aminoalquilação que se segue são habitualmente levadas a efeito num so_l vente orgânico e a uma temperatura entre -809 C e +1509 C, de preferência entre -409 C e +1409 C. Para solvente orgânico podem
-se utilizar os adequados para reacções com compostos orgânicos de lítio ou de magnésio; é especialmente vantajosa a utilização de éteres, como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, de amoníaco líquido, eventualmente em mistura com cossolventes polares, como triamida hexametilfosfórica, dime tilsulfõxido, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona ou 1,3-dimetil-3,4,
5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona. A adição de um catalisador, especialmente de sais de cobre(I) anidros, por exemplo de cloreto de cobre (I) ou iodeto de cobre (I) na presença de iodeto de 13l tio ou de sódio, de cianeto de cobre(I), tem em regra uma acção de aceleração no decurso da reacção.
As diazepinonas condensadas substitui.
das basicas da fórmula geral I de acordo com a presente invenção contêm até três centros quirais na cadeia lateral e podem por conseguinte ocorrer eventualmente num máximo de quatro formas diasterioméricas, as quais por sua vez podem ser separadas em enantiômeros (+) e (-). São também possíveis formas diasteriomé2 ricas cis e trans quando A nos compostos reivindicados da formu la geral I significa um resíduo de alquilo contendo uma dupla ligação olefínica. Os compostos da fórmula geral I contendo apenas um centro de quiralidade apresentam-se sob a forma de racemato que pode ser separado nos respectivos antípodas (+) e (-).
A presente invenção abrange os vários isõmeros bem como as suas misturas. A separação dos vários diastereõmeros pode ser efectuada com base nas diferentes propriedade físico-químicas, por exemplo por recristalização fraccionada a partir de solventes apropriados, por cromatografia líquida de al ta pressão, por cromatografia em coluna ou por cromatografia em fase gasosa.
A separaçao do eventual racemato dos compostos da fórmula geral I pode ser efectuada de acordo com processos conhecidos por exemplo mediante a utilização de ácidos opticamente activos, como ácido (+) ou (-)-tartãrico ou derivados destes, como ácido (+) ou (-)-diacetiltartãrico, ácido (+) ou (-)-monometiltartãrico ou ácido (+)-canfossulfónico.
De acordo com um processo habitual pa • ra a separação de enantiômeros faz-se reagir o racemato de um — composto da fórmula geral I com um dos ácidos opticamente activos;
anteriormente referidos numa quantidade equimolar num solvente e ί i os sais diastereómeros cristalinos obtidos são separados aprovei, tando as suas diferentes solubilidades. Esta transformação pode ser levada a efeito em qualquer tipo de solvente desde que este apresente uma diferença suficiente nas solubilidades dos sais.
De preferência utilizam-se metanol, etanol ou as suas misturas, por exemplo numa proporção em volume de 50:50. Depois de se dissolverem os sais ópticamente activos em ãgua, neutralizam-se com uma base, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio e obtêm-se deste modo os correspondentes compostos livres na forma (+) e (-) .
Quando se efectuam as sínteses descri, tas apenas com um enantiómero da fórmula geral IV, VI, Via, VIII, VlIIa ou IX, obtêm-se em cada caso apenas um enantiómero do composto correspondente à fórmula geral I.
Os compostos tricíclicos da fórmula
-w i geral II sao conhecidos da literatura de patentes ou podem ser sintetizados a partir de matérias primas acessíveis por meio de processos em estreita analogia com processos publicados.
Os compostos de partida da fórmula ge ral IV são conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por meie de processos em estreita analogia com processos descritos. Por exemplo, os álcoois aminados da fórmula geral IVa.
12HO - A - A - N · (IVa)
R2·’ na qual 12 1 2
A , A , R e R possuem os significados anteriormente definidos, por tratamento com ãcido clorídrico concentrado ou com cloreto de tionilo, com ãcido bromidrico concentrado ou com brometo de tionilo, com iodeto de hidrogénio ou com derivados de ãcido meta nossulfônico, ãcido etanossulfónico ou um ãcido arenossulfónico, de preferência com os correspondentes cloretos ou brometos de ãcido sulfónico, podem ser transformados em compostos da fórmula geral IV nos quais Z significa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi ou um grupo arenossulfoniloxi, respectivamente. Os compostos da fórmula geral IV podem, no entanto, também ser obtidos por alquilação de
uma amina secundária da fórmula geral X com um composto bifuncio nal da fórmula geral IVb,
2
Z - A -A - Z ' (IVb) na qual 1 2
A , A e Z possuem os significados anteriormente definidos e Z', que pode ser igual ou diferente de Z, pode tomar os mesmos signi ficados definidos para Z.
Os compostos de partida da fórmula ge ral V são sintetizados por analogia com métodos conhecidos por arilmetilação de compostos triciclicos da fórmula geral II na presença de bases, por exemplo de hidretos de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou trietilamina (ver também: DAS 24 24 811 de 22.05.1974/18.12.1975/ /02.10.1980).
Os compostos de partida da fórmula ge ral Via podem ser obtidos em completa analogia com os compostos da fórmula geral VI.
Os compostos de partida da fórmula ge ral VII constituem um subgrupo dos compostos da fórmula geral I e podem ser obtidos por exemplo de acordo com as variantes processuais a) e e) anteriores.
Os compostos de partida da fórmula ge ral VIII podem ser facilmente obtidos a partir dos sais de dilítio da fórmula geral III por alquilação com halogenetos da fórmu la geral XI,
Hal -A1-a-C=C-H (XI) na qual
A^ e a possuem os significados anteriormente definidos e Hal significa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo. Os compostos de partida da fórmula geral XI podem ser adquiridos comercialmente ou são conhecidos da literatura (ver por exemplo: K.E. Schulte e K. Th. Reiss, Chem. Ber. _86, 777-781 /1953/) ou são f acilmente obtje níveis em analogia com processos conhecidos da literatura.
Também os compostos da fórmula geral IX são obteníveis comercialmente ou podem ser facilmente sinteti. zados a partir de matérias primas comerciais por métodos conheci, dos.
Os compostos de partida da fórmula ge ral X são obteníveis comercialmente ou são conhecidos (ver por exemplo: DE-A-36 26 095).
Os compostos de partida das fórmulas gerais IXb e IXc podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos a partir de aminas secundarias da fórmula geral X e formaldeido ou a partir de aminas da fórmula geral X, formaldeído ou acetaldeído, bem como a partir de álcoois da fórmula geral XII.
R12 - OH (XII) na qual 12
R possui o significado anteriormente definido.
As diazepinonas condensadas substituí, das básicas da fórmula geral I e os seus sais de adição de ãcido apresentam propriedades notáveis: especialmente estes compostos apresentam uma total estabilidade a hidrólise, uma alta selectividade, boa absorção após administração oral e efeitos favoráveis sobre a frequência cardíaca e são adequados como estimulado res cardíacos para o tratamento de bradicardias e de bradiarritmias em medicina humana e também em medicina veterinária em virtude de insuficiente influência inibidora de secreção de ãcido gástrico, inibidora de salivação e midriãtica; alguns dos compos tos apresentam também propriedades espasmilíticas sobre os orgãos periféricos, especialmente sobre o cólon e sobre a bexiga. Em virtude das suas propriedades antiemêticas alguns dos compostos da fórmula geral I são também apropriados para a prevenção do en jôo em viajens por terra ou por mar e, em virtude dos seus efeitos sobre a circulação cerebral, são também adequados para utili. zação em geriatria e no tratamento da enxaqueca. Estes compostos apresentam para além do exposto em regra uma boa aplicabilidade sobre o SNC em virtude da sua elevada lipofilia e são em consequência usados para a terapia de doenças do sistema nervoso central, especialmente da doença de Aleheimer e da doença de Par- j kinson; na doença de Alzheimer estes compostos influenciam a fun ção autorreguladora dos receptores pré-sinápticos de muscarina sobre a libertação de acetilcolina e provocam deste modo um fortalecimento do padrão de impulsos das fibras colinêrgicas ainda existentes; na doença de Parkinson a vantagem de utilização dos
compostos da fórmula geral I estã relacionada com a ausência de j efeitos secundários periféricos e centrais não toleráveis do ti-j po de atropina até agora habituais nos antimuscarinicos não selectivos.
Para a utilização terapêutica destas substâncias é de importância fundamental uma relação favorável entre a actividade taquicãrdica por um lado e as actividades indesejáveis que ocorrem em composições terapêuticas com substâncias activas anticolinérgicas sobre a dilatação da pupila e sobre a secreção de lágrimas, saliva e suco gástrico por outro lado. As investigações apresentadas seguidamente mostram que os compostos da presente invenção apresentam relações conforme defi nido surpreendentemente favoráveis.
Estudos de ligação a receptores musca rinicos:
Determinação do valor de IC^g in vitro
Os órgãos para as experiências foram retirados de ratos Sprague-Dawley machos com 180 a 220 g de peso corporal. Depois de se ter retirado o coração, a submandibular e o córtex cerebral inteiro, todas as fases subsequentes foram levadas a efeito em tampão de Hepes-HCl gelado (pH 7,4; NaCl 100 m molar, MgC^ 10 m molar) . 0 coração integral foi cortado com um bisturi. Todos os órgãos foram em seguida homogeneizados.
Para o ensaio de ligação diluiram-se os órgãos do modo seguinte:
| Coração integral | 1 : | 400 |
| Córtex cerebral inteiro | 1 : | 3000 |
| Submandibular | 1 : | 400 |
A incubação do homogeneizado de órgãos foi realizada com uma determinada concentração do radioligante e com uma série de concentrações das substâncias a anali- j sar não radioactivas em tubos de centrífuga de Eppendorf a 309 C.
O período de incubação teve uma duração de 45 minutos. Como ra3 3 dioligante usou-se H-N-metilescopolamina ( H-NMS) 0,3 nmolar. A incubação foi feita parar por adição de tampão gelado seguida de
filtração sob vácuo. Os filtros foram enxaguados com tampão frio e determinou-se a respectiva radioactividade. Esta radioactivida de representa a soma da ligação específica e inespecifica da
H-NMS. A fracçao de ligação inespecifica foi definida como a ra dioactividade que foi ligada na presença de benzilato de quinuclidinilo 1 μ molar. Foram sempre efectuadas determinações em quadruplicado. Os valores de IC^q das substâncias a analisar não marcadas foram determinados por via gráfica. Estes valores repre sentam as concentrações da substância em análise ãs quais a liga çao específica da H-NMS nos reoeptores muscarinicos nos diferen tes órgãos foi inibida em 50%. Os resultados são apresentados no Quadro 1.
B. Investigação sobre a selectividade funcional da actividade an timuscarínica
As substâncias com propriedades antimuscarínicas inibem a actividade de agonistas exógenos adicionados ou de acetilcolina que é libertada pelas extremidades nervosas colinêrgicas. Em seguida reproduz-se uma descrição de métodos que são apropriados para a avaliação de antimuscarínicos car diosselectivos.
Métodos 11 in vivo
Os métodos utilizados têm como objectivo a confirmação da selectividade dos antimuscarínicos. Cada substância, previamente seleccionada com base em investigações in vitro, foi analisada para determinação de:
1. a selectividade Μ^-/^ no rato
2. a actividade inibidora da secreção de saliva no rato e
3. a inibição da actividade de acetilcolina sobre a bexiga e os brônquios e sobre a frequência cardíaca na cobaia.
1. Selectividade M1~/M2 no rato
O método usado foi descrito por Hammer e Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)). 5 minutos apÓs uma injecção intravenosa de doses crescentes da substância estimulou-se electricamente o vago direito (frequência: 25 Hz;
Pulsação: 2 ms; Duração do estímulo: 30 s; Voltagem: supramaximal) ou então injectaram-se por via intravenosa 0,3 mg/kg de McN -A-343 em ratos THOM machos. Determinou-se a bradicardia provoca da pelo estímulo do vago e o aumento da pressão sanguínea provocada por McN-A-343. Avaliou-se graficamente a dose da substância que reduz de 50% a bradicardia vagai (lY^) ou o aumento da pressão sanguínea (M-^) . Os resultados são apresentados na Quadro II.
2. Actividade inibidora da secreção de saliva no rato
Administraram-se a ratos THOM machos narcotizados com 12 g de uretano/kg de acordo com Lavy e mUlder (Arch. int. Pharmacodym. 178, 437-445, (1969)) por via i.v. doses crescentes da substância. Desencadeou-se a secreção de saliva por administração s.c. de 2 mg/kg de pilocarpina. A saliva foi absorvida em papel de filtro, determinando-se por via planimétri_ ca de 5 em 5 minutos a área ocupada. A dose da substância que re duziu o volume de saliva de 50% foi determinado graficamente. Os resultados são apresentados no Quadro II.
3. Inibição da actividade de acetilcolina sobre a bexiga e os brônquios e sobre a frequência cardíaca na cobaia
Em cobaias narcotizadas injectaram-se 5 minutos após a administração da substância a analisar 10 pg/kg de acetilcolina não só por via intravenosa como também simultaneamente por via intra-arterial. Ao mesmo tempo registaram-se di rectamente a frequência cardíaca por determinação extracorporal do ECG, a resistência ã expiração de acordo com Konzett-Rõbler e a contracção da bexiga exposta. Para a inibição da actividade de acetilcolina sobre os órgãos objecto da investigação traçaram-se j
curvas dose-actividade e a partir destas determinaram-se os valoi res de -logEDç-θ. Os resultados são apresentados no Quadro III.
C. Investigação da possível influência sobre os receptores de imipramina, histamina Hl ou serotonina S2:
Métodos:
a) Estudo da ligação em receptores de imipramina
Os órgãos para as experiências foram : retirados de ratos Sprague-Dawley machos com 180 a 220 g de peso corporal. Retirou-se o córtex cerebral inteiro e homogeneizou-se em tampão de tris.HCI gelado (pH 7,5; tris 50 mM, KC1 5 mM) com um Ultra-Turrax. Lavou-se este homogeneizado 3 vezes e centrifugou-se a 50 000 x g durante 10 minutos. Diluiu-se o agregado obtido numa proporção de 1:125 referida ao peso de partida. Na experiência de ligação que se segue incubou-se este preparado de membrana com H-imipramina 1 nM e uma serie de concentrações da substância a analisar a 09 C durante 60 minutos.
Fez-se terminar a incubação por filtração sob vãcuo rápida. Após se terem enxaguado os filtros com tampão, mediu-se,a respectiva radioactividade. A fracção de liga ção inespecífica foi definida como a fracção da radioactividade na presença de desipramina 100 juM. Os valores de ΙΟ^θ foram determinados por via gráfica, Os resultados são apresentados no Quadro IV.
b) Estudo da ligação em receptores de serotonina S2
Para esta investigação retirou-se o tecido do córtex cerebral inteiro de modo análogo ao do estudo de ligação no receptor de imipramina. A homogeneização foi efectuada em tampão de tris.HCI (tris 50 mM, pH 7,7; ácido ascórbico
5,7 mM) com um Ultra-Turrax. Em seguida centrifugou-se o homogeneizado a 50 000 x g e diluiu-se o agregado sólido numa proporção de 1:250 em relação ao peso de tecido. O tampão de incubação no ensaio de ligação continha adicionalmente nialamida 0,1 mM. A incubação foi levada a efeito ã temperatura ambiente com 3FI-quetanosserina e com uma série de concentrações da substância a ana lisar durante 60 minutos e em seguida filtrou-se a mistura reac-; cional sob vãcuo. Os filtros foram então submetidos ã medição da radioactividade. Avaliou-se a ligação inespecífica nas amostras que continham adicionalmente quetanosserina 3 μΜ. A determinação foi efectuada como nos estudos de ligação nos receptores de imipramina. Os resultados são apresentados no Quadro IV.
c) Estudo da ligação em receptores de histamina Hl
Nesta investigação utilizaram-se cere bros inteiros de ratos sem o cerebelo. Efectuou-se a homogeneíza ção do tecido num tampão de fosfato a pH 7,5 segundo Sõrensen com o Ultra-Turrax. 0 homogeneizado foi lavado duas vezes e centrifugado a 50 000 x g. O agregado sólido foi diluido a 1:100 em relação ao tecido de partida. Incubou-se ã temperatura ambiente com 3H-pirilamina 2 nM e com uma série de concentrações da substância a analisar durante 60 minutos. Fez-se parar a incubação por filtração por vãcuo e mediu-se a radioactividade dos filtros. Avaliou-se a ligação inespecífica com amostras que continham tri prolidina 10 μΜ. A determinação foi efectuada como nos estudos de ligação nos receptores de imipramina. Os resultados são apresentados no Quadro IV.
De acordo com os métodos descritos in vestigaram-se os compostos seguintes:
A - 5,ll-Di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b/ /1,4/benzodiazepina-6-ona
B = ll-Z^-ZS-^ÍDietilamino)-metil/-l-piperidiniiy-butiiy-5,11-di. -hidro-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
C = ll-Z^-Z^-^ÍDietilamino)-metil/-l-piperidinil/-2-butinil/-5, ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona e as seguintes substâncias de comparação
D - ll-/‘/2-/’(Dietilamino)-metil/-l-piperidinil/-aceti],/-5,ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b7/1,4/benzodiazepina-6-ona (ver Patente US N9. 4 550 107)
E = 5,ll-Di-hidro-ll-/(4-metil-l-piperazinil)-acetil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona (pirenzepina, ver Patente N9. US 3 660 380) e
F - atropina
Os quadros que se seguem contêm os re sultados encontrados nestas investigações:
Quadro I:
Ensaios de recepção de ligação, in vitro:
Resultados:
| Subs- | Ensaio | de ligação | em recejo | Factores de | selectividade |
| tan- cia | tores Córtex (Cx) | IC5Q /W Coração (Cr) | Submandi- bular | IC5Q (SM) | IC50 (CX) |
| IC5Q (Cr) | IC50 (Cr) | ||||
| (SM) | |||||
| A | 4 | 0,6 | 10 | 16,7 | 6,7 |
| B | 20 . | 2 | 80 | 40 | 10 |
| C | 200 | 18 | 700 | 38,9 | 11,1 |
| D | 1200 | 140 | 5000 | 36 | 00 |
| E | 100 | 1500 | 200 | 0,13 | 0,07 |
| F | 2 | 4 | 4 | 1 | 0,5 |
nM = nanomolar.
Os dados do Quadro I anterior mostram que os novos compostos da fórmula geral I distinguem entre os re ceptores muscarínicos de diferentes tecidos. Esta conclusão decorre dos valores notavelmente baixos de IC^q na investigação com preparados do coração em comparação com os do córtex cerebral e do submandibular. Note-se que os compostos A, B e C apresentam com a mesma selectividade uma actividade consideravelmente mais elevada em comparação com o composto D.
Quadro II:
Selectividade Μ^-/Μ2 e inibição da secreção de saliva no rato: Resultados:
| -lOg ED5Q/Mkg | Inibição da salivação | ||
| Substância | Coração | Pressão sanguínea | |
| A | 7,96 | 6,53 | 6,35 |
| B | 7,40 | 6,17 | 5,50 |
| C | 7,52 | 5,96 | 5,12 |
| D | - 6,42 | 5,63 | 5,00 |
| E | 5,60 | 6,94 | 6,22 |
| F | 7,94 | 7,34 | 7,60 |
| Quadro III: | |||
| Inibição da actividade de acetilcolina sobre a | bexiga e os brôn | ||
| quios e sobre | a frequência | cardíaca na cobaia: | |
| Resultados: | |||
| 1 H-1 O iQ | EDç-θ /Molkg~-L7 | ||
| Substância | Coraçao | Brônquios | Bexiga |
| A | 7,18 | 7,07 | 5,89 |
| B | 6,33 | 6,19 | < 5,00 |
| C | 6,61 | 5,80 | < 5,64 |
| D | 5,84 | 5,58 | 4,73 |
| E | 5,85 | 6,57 | 5,36 |
| F | 7,70 | 7,96 | 7,03 |
Quadro IV:
Influência sobre os receptores de imipramina, histamina Hl e serotonina S2.
Resultados:
IC5Q (nM)
| Subatância | Imipramina | S2 | Hl |
| A | 10 000 | 20 000 | 10 000 |
| B | 60 000 | 30 000 | 9 000 |
| C | 100 000 | 40 000 | 50 000 |
| Desipramina | 200 | ||
| Quetanoserina | 15 | ||
| Pirilamina | 7 |
quadro mostra que os compostos refe ridos nas concentrações que jã causam uma inibição dos receptores muscarínicos não têm qualquer influência nos receptores de imipramina, histamina Hl ou serotonina S2. Em doses terapêuticas não são de esperar, portanto, os efeitos secundários ligados a estes receptores.
A partir dos dados farmacológicos dos quadros anteriores II e III conclui-se - em completa concordância com os estudos de ligação aos receptores - que a frequência cardíaca ê aumentada por meio dos compostos referidos logo em do sagens para as quais não se observa qualquer redução da secreção de saliva.
Para além disso, os dados farmacolõgii cos do Quadro III anterior mostram uma grande diferenciação entre o coração e a musculatura lisa.
As substâncias referidas apresentam, em comparação com o composto D já conhecido, uma actividade consideravelmente superior. Ao mesmo tempo mantém-se a selectividade que corresponde a uma característica de utilidade terapêutica, Este facto permite a administração de menores quantidades da substância aos pacientes, sem aumentar o risco da ocorrência de efeitos secundários muscarínicos.
Para além disso os compostos prepara33
dos de acordo com a presente invenção são bem tolerados pois não· foi possível observar quaisquer efeitos secundários tóxicos nas í doses mais elevadas aplicadas durante as investigações farmacolo gicas.
Para a utilização farmacêutica podem ser preparadas as formas farmacêuticas habituais de um modo conhecido em si a partir dos compostos da fórmula geral I, por exemplo soluções, suspensões, comprimidos, drageias, cápsulas ou infusões. A dose diária situa-se em geral entre 0,02 e 5 mg/kg de peso corporal, de preferência entre 0,02 e 2,5 mg/kg, especialmente entre 0,05 e 1,0 mg/kg, a qual é administrada eventualmente sob a forma de várias, de preferência 1 a 3, doses unitárias a fim de se alcançar os resultados pretendidos.
Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar mais completamente a presente invenção:
Existem para todos os compostos anãli. ses elementares e espectros de IV, UV, ^H-NMR e para alguns também espectros de massa.
EXEMPLO 1 , ll-Di-hidro-ll-/3- (1-pirrolidinil) -2-butinilJ7-6H-pirido/l· , 3-b//1,4^benzodiazepina-6-ona
a.) 5,11-Di-hidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido/5,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona
A uma suspensão de 7,4 g (0,035 mol) de 5 , ll-di-hidro-6H-pirido/’2,3-b_7/l, 4/benzodiazepina-6-ona em 150 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se gota a gota com agitação e a uma temperatura de reacção de 0 a +10? C 44,8 ml (cerca de 0,07 mol) de uma solução a 15% de n-butil-litio em n-hexano. Após terminada a adição, agitou-se a mistura durante 30 minu tos à temperatura ambiente antes de se adicionar gota a gota uma solução de 4,16 g (0,035 mol) de 3-bromo-l-propino em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se ainda durante 2 horas à temperatura ambiente, deitou-se a mistura em 1 1 de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraiu-se completamente com ace34 tato de etilo. Em seguida lavaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos duas vezes com 100 ml de cada vez de solução satu rada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio com adição de 1 g de carvão activado e evaporaram-se à secura sob vã cuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica usando para eluição diclorometano/acetato de etilo 95/5 (v/v). Obtiveram-se 8,5 g (97% do teórico) de cristais incolores com um p.f. de 1999 C (dec.).
b) 5,ll-Di-hidro-ll-/4-(1-pirrolidinil)-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
Aqueceu-se à secura sob refluxo duran te 1 hora uma mistura de 5,11-di-hidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido /2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona, 50 ml de dioxano anidro, 1,08 g (0,036 mol) de paraformaldeído, 2,77 g (0,039 mol) de pirrolidina e 0,2 g de cloreto de cobre(I) e em seguida evaporou-se ã secura sob vácuo de trompa de ãgua após arrefecimento. Partilhou -se o resíduo entre ãgua e acetato de etilo, tratou-se a solução resultante em acetato de etilo com 2 g de carvão activado, secou -se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se ã secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica usando para a eluição da coluna de cromatografia em primeiro lugar acetato de etilo e em seguida diclorometano/ciclo -hexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 (v/v/v/v). Recristalizou-se novamente a partir do acetato de etilo o produto bruto obtido após a evaporação à secura das fracções eluídas apropriadas. Rendimento: 1,6 g (14% do teõrico) sob a forma de cristais incolores com um p.f. de 1539 C; R^ 0,5 (Merck, Placas pron i tas para CCF) , Gel de Sílica 60 F-254; eluente: diclorometano/ci.
i í clo-hexano/metanol/amõnia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/v).
i
EXEMPLO 2
H-Z^-^-^fÍDietilamino) -metil/-l-piperidinil/-2-butinil7-5,11-di. -hidro-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona i A preparação ê efectuada de modo anã- 35 -
logo ao do Exemplo lb) a partir de 5,11-di-hidro-ll-(2-propinil)-j -6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e 2-/“(dietilamino) -metil/-piperidina com um rendimento de 28% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 132-1349 C.
EXEMPLO 3 trans-5, ll-Di-hidro-ll-/4-/'(4-hidroxiciclo-hexil) -metilamino/-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona
A preparação ê efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 5,11-di-hidro-ll-(2-propinil)-ôH-pirido/^!, 3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona , paraf ormaldeído e trans-(4-hidroxiciclo-hexil)-metilamina com um rendimento de 31% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 183-1849 C (após recristalização a partir de acetato de etilo e de metanol).
EXEMPLO 4 ll-,A-/“(Ciclo-hexil) -metilaminoJ7-2-butinil7-5, ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 5,11-di-hidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido/2,3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e (ciclo-hexil)-metilamina com um rendimento de 17% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 133-1349 C (éter dietílico).
EXEMPLO 5
5,ll-Di-hidro-ll-/4-/l-piperidinil)-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b7~ /1,4j7benzodiazepina-6-ona
A preparação ê efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 5,ll-di-hidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido/2,3-b//l, 4_7benzodiazepina-6-ona , paraf ormaldeído e pi_ peridina com um rendimento de 19% do teórico. Cristais incolores
com um p.f. de 165-168° C (acetato de etilo). 0 hemifumarato fun de a 1989 C (etanol) com decomposição.
EXEMPLO 6
5,ll-Di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
A uma suspensão de 33,2 g (0,157) moi; de 5,ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona 875 ml de dioxano anidro adicionaram-se gota a gota ã temperatura am biente 173 ml (cerca de 0,45 mol) de uma solução 2,6 molar de n-butil-litio em n-hexano e em seguida agitou-se ainda durante uma hora mais à mesma temperatura. Em seguida aqueceu-se a 709 C e a uma temperatura reaccional máxima de 759 C adicionaram-se gota a gota 83,0 g (0,034 mol) de l-bromo-6-(1-piperadinil)-hexano e em seguida aqueceu-se ainda durante 4 horas a 809 C para completar a reacção. Após arrefecimento eliminou-se o solvente por evapora ção sob vácuo de trompa de água, ajustou-se o pH do resíduo a 7 com ácido clorídrico aquoso diluído e por fim filtrou-se a mistu ra. Alcalinizou-se o filtrado com soda cáustica concentrada e ex traiu-se a fundo com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio evaporaram-se ã secura os extractos de diclorometano reunidos, digeriu-se o resíduo resultante com 100 ml de éter die tílico à ebulição e filtrou-se a quente. Após a eliminação do éter, purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) usando para a eluição da cro matografia diclorometano/metanol/ciclo-hexano/acetato de etilo/ /amónia concentrada 59/7,5/7,5/25/1 (v/v/v/v/v). Por fim de evaporação à secura das fracções apropriadas seguida de recristalização a partir de acetonitrilo obteve-se num rendimento de 11,29 g (19% de rendimento) um produto cristalino incolor com um p.f. de 131-1329 C. O cloridrato funde a 2239 C (etanol).
EXEMPLO 7
5, ll-Di-hidro-ll-/~4- (4-morfolinil) -2-butinil7-6H-pirido/2,3-b/37 /1,4/benzodiazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo anãlogo ao do Exemplo 1b) a partir de 5,ll-di-hidro-ll-(2-propinil)-6H-pir ido/2,3-b//l, 47benzodiazepina-6-ona, paraf ormaldeído e morfolina com um rendimento de 19% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 1689 C.
EXEMPLO 8 ll-Z^-Z^-^Dietilamino)-metil)-l-piperidinil7-butií/-5,11-di-hidro-6H-pirido/l·,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
Dissolveram-se 4,3 g (0,01 mol) de 11-/4-/2-//dietilamino) -metil) -l-piperidinib/-2-butinib/-5 , ll-d_i -hidro-6H-pirido/2,3-b7/?L, 47benzodiazepina-6-ona em 40 ml de eta nol e hidrogenou-se apôs adição de 0,5 g de palãdio a 10% sobre carvão animal a uma pressão de 3 bar de hidrogénio e ã temperatu ra ambiente atê terminar o consumo de hidrogénio. Filtrou-se, evaporou-se o filtrado sob vãcuo de trompa de ãgua e purificou-se o resíduo oleoso resultante por cromatografia em coluna atra vês de gel de sílica (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm) usando pa ra eluição em primeiro lugar acetato de etilo e em seguida aceta to de etilo/metanol/amõnia concentrada 90/10/2. A partir das frac ções correspondentes obtêm-se após evaporação do solvente e de recristalização do resíduo a partir de êter diisopropilico cristais incolores com um p.f. de 1129 C, R„ 0,75 (Merck, Placas prori r — tas para CCF, Gel de Silica 60 F-254; eluente: diclorometano/ciclo-hexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/v). Rend^ mento: 2,2 g (50,5% do teórico).
EXEMPLO 9 ll-/4-/2-//(Ciclo-hexil) -metilamino) -metil_/-l-piperidinil/-2-butinil/-5 , ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 5,11-di-hidro-ll-(2-propinil)- 38 -
-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e 2-/2(ciclo-hexil)-metilamino/-metil7-l-piperidina com um rendimen to de 34% do teórico. 0 monocloridrato funde a 2059 C (dec.).
EXEMPLO 10
5,ll-Di-hidro-ll-/^-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 5,11-di-hidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido/2,3-127/1,4/benzodiazepina-6-ona, paraf ormaldeído e he xa-hidro-lH-azepina com um rendimento de 35% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 1579 C (acetato de etilo).
EXEMPLO 11
5,ll-Di-hidro-ll-/4-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-butil/-6H-pirido/2,3-b7/l,4/benzod iazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo 8 a partir de 5,ll-di-hidro-ll-/^-(hexa-hidro -lH-l-azepinil)-2-butinii7-6H-pirido/2,3-b7/l,4/benzodiazepina-6-ona com um rendimento de 74% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 99-1019 C (éter/éter diisopropilico 1/1 (v/v).
EXEMPLO 12 , ll-Di-hidro-ll-/6- (4-metil-l-piperazinil) -hexil/-6H-pirido/2,3_ -bj/l, 4/benzodiazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo 6 a partir de 5 , ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-1/7/1,4_7benzodiazepina-6-ona, n-butil-lítio e l-bromo-6-(4-metil-l-piperazinil)-hexano com um rendimento de 16% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 149-1509 C (a partir de acetonitri^ lo utilizando carvão activo).
EXEMPLO 13
5,11-Di-hidrο-11-/4-(1-piperidinil)-butiV-6H-pirido/2,3-b//l, 4/benzodiazepina-6-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo 8 a partir de 5,ll-di-hidro-ll-/4-(1-piperidi nil)-2-butinil/-6H-pirido/2,3-b//l, 4_/benzodiazepina-6-ona com um rendimento de 35% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 131-1329 C (acetato de etilo).
EXEMPLO 14
5,10-Di-hidro-5-/6- (1-piperidinil) -hexil/-HH-dibenzo/b, e//l, 4_/~ diazepina-ll-ona
A preparação e efectuada de modo analogo ao do Exemplo 6 a partir de 5,10-di-hidro-llH-dibenzo/L·,ej/1,4/diazepina-ll-ona, n-butil-lítio e l-bromo-6-(1-piperidinil)-hexano com um rendimento de 46% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 124-1259 C (a partir de acetonitrilo utilizando carvão activo).
EXEMPLO 15
Dicloridrato de 5,10-di-hidro-5-/6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil? -llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepina-ll-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo 6 a partir de 5,10-di-hidro-llH-dibenzo/b,e//1,4/diazepina-ll-ona, n-butil-lítio e l-bromo-6-(4-metil-l-pipe razinil)-hexano com um rendimento de 18% do teórico. 0 dicloridrato funde a 232-2349 C (acetonitrilo/etanol 1/1 v/v).
Por purificação cromatografica isolou -se com um rendimento de 4% um produto secundário sob a forma de cristais incolores com um p.f. de 124-1269 C (éter diisopropilico/acetonitrilo 9/1 v/v) que se verificou, com base nos espectros de IV, UV, ^H-NMR e de massa, tratar-se de 5,10-di-hidro-5-/6-/4-/2-(1,3-dioxolanil-2)-etil/-l-piperazinil)-hexil-llH-dibenzo
EXEMPLO 16
Cloridrato de 5,10-di-hidro-5-/f5-(hexa-hidro-lH-l-azepinil)-hexil7-llH-dibenzo/b,e7/l,4_7di azepina-ll-ona
A preparação é efectuada de modo anãlogo ao do Exemplo 6 a partir de 5,lO-di-hidro-llH-dibenzo/b, ej/Ϊ,47diazepina-ll-ona, n-butil-lítio e l-bromo-6-(hexa-hidro-lH-1-azepinil)-hexano com um rendimento de 15% do teórico. 0 monocloridrato dificilmente solúvel em ãgua funde a 103-1059 C (a partir de acetonitrilo utilizando carvão activo).
EXEMPLO 17
Cloridrato de 5,10-di-hidro-5-/‘6-(1-pirrolidinil)-hexil^-llH-dibenzo/b,e//l,4_7diazepina-ll-ona
A preparação é efectuada de modo anãlogo ao do Exemplo 6 a partir de 5,10-di-hidro-llH-dibenzo/b ,eJ7Ζϊ, 4jdi azepina-ll-ona, n-butil-lítio e l-bromo-6- (1-pirrolidinil)! -hexano com um rendimento de 25% do teórico. O monocloridrato so lúvel em ãgua funde a 185-1889 C (acetonitrilo).
EXEMPLO 18
5,10-Di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil7“6H-pirido/2,3-b//1, 4/ benzodiazepina-6-ona
Dissolveram-se 24,1 g (0,08 mol) de
5,10-di-hidr o-5- (feni ime til) -6H-pir ido/2,3-b//l, 4_7benzodiazepina -6-ona (p.f. 152-1549 C) em 180 ml de dimetilformamida anidra, tratou-se ã temperatura ambiente com 2,88 g (0,096 mol) de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral a 80 por cento e agitou-se durante 45 minutos a 609 C. Em seguida adicionaram-se gota a gota 23,8 g (0,096 mol) de l-bromo-6-(1-piperidinil)-hexa no e aqueceu-se a mistura durante 30 minutos a 1209 C. Após eva- 41 -
poração ã secura sob vácuo partilhou-se o resíduo entre diclorometano e ãcido clorídrico a 5%, separou-se a fase aquosa e alcalinizou-se com soda. Retomou-se em diclorometano o õleo que se separou, eliminou-se o solvente por evaporação sob vácuo de trom pa de ãgua, triturou-se cuidadosamente o resíduo oleoso muito viscoso com 250 g de ãcido ortofosfórico a 100% e 7,5 g de fenol e aqueceu-se durante 3 horas a 1209 C. Verteu-se a mistura arrefecida a 709 C sobre 2 kg de gelo moído e em seguida tornou-se francamente alcalino por adição de soda cáustica e extraiu-se completamente com diclorometano. Secaram-se os extractos de diclorometano sobre sulfato de sódio e evaporaram-se ã secura, digeriu-se o residuo resultante com 10 ml de éter em ebulição e fi trou-se a quente, Eliminou-se o éter por evaporação e purificou-se o resíduo através de gel de sílica (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) usando diclorometano/metanol/ciclo-hexano/acetato de etilo/ /amónia concentrada 59/7,5/7,5/25/1 (v/v/v/v/v) para eluição cro matogrãfica. Por evaporação â secura das fracções apropriadas se guida de recristalização a partir do acetonitrilo obtêm-se com um rendimento de 21,8 g (72% do teórico) cristais incolores de um produto com um p.f. de 131-1329 C, completamente idêntico ao produto obtido no Exemplo 6 de acordo com ponto de fusão misto, cromatografia em camada fina e espectros de IV, UV e ^H-NMR.
EXEMPLO 19
5,11-Di-hidro-11-/7-(1-piperidinil)-heptil7-6H-pirido/7,3-b//1,4_7benzodiazepina-6-ona
A preparação ê efectuada de modo análogo ao do Exemplo 18 a partir de 5,ll-di-hidro-5-(fenilmetil)-6H-pirido/2,3-b//l, 4_/-benzodiazepina-6-ona com l-bromo-7- (1-piperidinil) -heptano na presença de hidreto de sódio e dimetilformamida com uma fase final de separação por acidõlise do grupo fe nilmetilo por aquecimento com ãcido polifosfórico a 80% na presença de fenol. Rendimento: 17% do teórico. Cristais incolores com um p.f. de 118-1209 C (após recristalização a partir de éter diisopropilico e de ciclo-hexano).
EXEMPLO 20
4.9- Di-hidro-3-metil-4-/’6- (4-metil-l-piperazinil) -4-hexinil/-10H -tieno/3,4-b7/l,57benzodiazepina-10-ona
a. ) 4,9-Di-hidro-3-meti1-4-(2-propinil)-10H-tieno/5,4-by/l < bfbenzodiazepina-10-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo la) a partir de 4,9-di-hidro-3~metil~10H-tieno/3,4-b7/l,5/benzodiazepina-6-ona e de 3-bromo-l-propino na pre sença de butil-litio e de tetra-hidrofurano com um rendimento de 50% do teórico. 0 produto cristalino bruto foi utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação cromatografica adicional.
b. ) 4,9-Di-hidró-3-metil-4-/‘6- (4-metil-l-piperazinil) -4-hexiniiy-10H-tieno73,4-bJ £\., 5/benzodiazepina-10-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo ib) a partir de 4,9-di-hidro-3-metil-4-(2-pro pinil)-10H-tieno/3,4-b7/l,5/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e N-metilpiperazina na presença de cloreto de cobre(I) com um rendimento de 17% do teórico. 0 dicloridrato incolor funde a 178Ç C (dec.).
EXEMPLO 21
4.9- Di-hidro-4-/6- (hexa-hidro-lH-l-azepinil) -4-hexinilJ7-3-metil-10H-tieno/3,4-b//l,5/benzodiazepina-10-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo ib) a partir de 4,9-di-hidro-3-metil-4-(2-pro pinil)-10H-tieno/3,4-b//l,5/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e hexametilenimina na presença de cloreto de cobre(I) com um rendimento de 3% do teórico. O monocloridrato incolor funde a 169-1729 C.
EXEMPLO 22
EXEMPLO 22
4,9-Di-hidro-3-metil-4-/6-/‘4- (fenilmetil) -1-piperazinil) -4-hexinil/-iOH-tieno/3,5_7benzodiazepina-10-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 4,9-di-hidro-3-metil-4-(2-pro pinil)-lOH-tieno/5,4-b//l,5/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e N-(fenilmetil)-piperazina na presença de cloreto de cobre(I) com um rendimento de 12% do teórico. 0,5 (Merck, Placas prontas para CCF, Gel de Sílica 60 F-254; eluente: diclorometano/eta nol 9/1 v/v).
EXEMPLO 23
4,9-Di-hidro-3-metil-4-/6-/4- (2-feniletil) -1-piperazinil) -4-hexi nil7-10H-tieno/3,4-b//l,5/benzodiazepina-lO-ona
A preparação é efectuada de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de 4,9-di-hidro-3-metil-4-(2-pro pinil)-10H-tieno/3,4-b//l,5/benzodiazepina-6-ona, paraformaldeído e N-(2-feniletil)-piperazina na presença de cloreto de cobre (I) com um rendimento de 17% do teórico. O monocloridrato incolor funde a 223-2259 C com decomposição. Rp 0,8 (Merck, Placas prontas para CCF, Gel de Silica 60 F-254; eluente: acetato de etilo/ /metanol/ciclo-hexano/amónia concentrada 8/1/1/0,1 v/v/v/v).
Seguidamente descreve-se a preparação de composições farmacêuticas por meio de alguns exemplos:
EXEMPLO I
Comprimidos com 5 mg de 5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b7/l,4/benzodiazepina-6-ona
Composição:
comprimido contém:
Substância activa 5,0 mg
Lactose 148,0 mg
Amido de batata 65,0 mg t
Estearato de magnésio 2,0 mg j
220,0 mg
Processo de preparações:
Prepara-se uma papa de amido de batata a 10% por aquecimento. Mistura-se a substância activa com a lactose e o restante amido de batata e granula-se com a papa anterior, pressionando através de uma rede de largura de malha de 1,5 mm. Seca-se o granulado a 459 C, faz-se passar novamente através da rede referida, mistura-se com o estearato de magnésio e submete-se a compressão para formar comprimidos.
Peso de cada comprimido: 220 mg
Punção: 9 mm
EXEMPLO II
Drageias com 1,5 mg de 5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexiiy-óH-pirido/l·,3-b7/l,4/benzodiazepina-6-ona
Revestem-se de acordo com técnicas co nhecidas os comprimidos preparados de acordo com o Exemplo I com uma camada de revestimento constituída essencialmente por açúcar e talco. As drageias prontas são polidas com o auxílio de cera de abelhas.
Peso de cada drageia: 300 mg : !
t i i
s
EXEMPLO III ' i ,
Ampolas com 10 mg de ll-/^-/2-/(dietilamino) -metil/-l-piperidi- í nil/-butil7-5 , ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b7/l,4_7benzodiazepina-6-ona j Composição:
i ampola contém:
• Substância activa 10,0 mg
Cloreto de sódio 8,0 mg :
ãgua destilada até 1 ml
Processo de preparação: ;
Dissolve-se a substância activa e o j cloreto de sódio em ãgua destilada e em seguida preenche-se atê ' ao volume dado. Esteriliza-se a solução por filtração e enchem-se ampolas de 1 ml.
ί
Esterilização: 20 minutos a 1209 C.
EXEMPLO IV
Supositórios com 20 mg de 5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-he] xil/-6H-pirido/2,3-b//l, 4_,7benzodiazepina-6-ona
Composição:
supositório contêm:
Substância activa 20,0 mg i
Massa de supositório (p. ex. Witepsol W 45' 1680,0 mg !
1700,0 mg
I
Processo de preparação:
Prepara-se uma suspensão da substan- í cia activa numa pulverização fina na massa de supositório fundi-I da e arrefecida a 409 C. Enchem-se fôrmas de supositório ligeira mente arrefecidas com a massa a 379 C.
Peso de cada supositório: 1,7 g I !
EXEMPLO V
Gotas com 5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil)-hexil/-6H- :
-pirido/2,3-b//l,4/benzodiazepina-6-ona
Composição:
100 ml de gotas contêm:
p-hidroxibenzoato de metilo 0,035 g p-hidroxibenzoato de propilo 0,015 g
Anisol
Mentol
Etanol puro Substância activa Ciclamato de sódio Glicerina ãgua destilada
0,05 g
0,06 g
10,0 g
0,5 g
1,0 g
15,0 g até 100,0 ml
Processo de preparaçao:
Dissolve-se a substância activa e o ciclamato de sódio em cerca de 70 ml de ãgua e adiciona-se a gl_i cerina. Dissolvem-se os p-hidroxibenzoatos e.o anisol bem como o mentol em etanol'e adiciona-se esta solução com agitação à solução aquosa. Em seguida preenche-se com ãgua até 100 ml e filtra-se para eliminar as particulas em suspensão.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1- Processo para a preparação de novas diazepinonas condensadas da fórmula geral IR (I) XR2··' na qual representa um dos resíduos bivalentesR' tftf/ (S) (T)CH ι 4N (V)OU ch7IN (W)X1, toma um dos „2 1 2 1 τ) í 0 . , . . £,X , A , A e R a R possuem os seguintes significados:X1 e X2 representam um grupo =CH- ou, quando^J significados anteriormente referidos dos resíduos (S), (U) ou1 2 (W), podem representar ambos ou apenas X ou apenas X também um ãtomo de azoto;A^ ê um grupo metileno eventualmente substituído por um ou por dois grupos metilo;
- 2 A e uma cadeia alquilênica eventualmente contendo uma ligaçao dupla ou tripla e abrangendo três a sete átomos de carbono, a qual pode ainda conter grupos metilo como substituintes; r! é um residuo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;R ê um resíduo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono que pode eventualmente ser substituído no 29 ao 79 átomo de carbono por um grupo hidroxilo, um resíduo ciclo-: alquilo ou cicloalquilmetilo com 3 a 7 átomos de carbono no anel, podendo ainda o anel cicloalquilico ser eventualmente substituido por um qrupo hidroxilo;1 2 - - ! R e R podem também no entanto em conjunto com o atomo de azoto adjacente formar um anel heterocíclico monocíclico saturado tetragonal a heptagonal, o qual pode eventualmente conter intercalado um átomo de oxigénio ou uma função azotada e/ou pode ser substituído por um grupo alquilo eventualmente substituído por um grupo fenilo, dialquilamino ou (cicloalquil)-alquilamino ou por um resíduo (cicloalquil)-alquilo eventualmente contendo um ou dois átomos de oxigénio formando funções éter, podendo os gru pos cicloalquilo referidos anteriormente conter 4 a 7 átomos de ) icarbono; !
- 3 -* -* —R e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um atomo de cloro ou um átomo de hidrogénio;
- 4 R e um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
- 5
- 6R e R significam cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;
- 7 - R e um atomo de hidrogénio, um atomo de cloro ou um grupo metilo;gR é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
- 9 R e um atomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e j r1“0 ê um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com a condição !de que, no caso de^jrepresentar o resíduo bivalente (T) e R^ j ser um átomo de hidrogénio, R^ não deve significar um átomo de 2 cloro e A nao deve conter qualquer ligaçao dupla ou tripla, bem como as suas formas diastereoméricas e enantioméricas e os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e orgân_i cos, caracterizado por ~ - 7 ! a.) para a preparaçao de compostos da formula geral I em que R • significa um átomo de cloro ou um grupo metilo e os restantes re — síduos possuem os significados anteriormente definidos, se tranjs formar um sistema tricíclico da fórmula geral II, (II) na qual os resíduos RX' e X possuem os significados anteriormente definidos e representa um dos resíduos bivalentes S, U, V, W ou T' CH (T no qual R significa um ãtomo de cloro ou um grupo metilo, no seu sal de dilítio e alquilar-se este com um composto da fórmula geral IV, .T2 (IV) na qual 1 .2 .1A*, A“, R* e R possuem os significados anteriormente definidos e Z representa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo metanossulf oniloxi , etanossulfoniloxi ou arenossulfoniloxi, sendo a obtenção do sal de dilítio e a alquilação, que também podem ser realizadas no mesmo meio reaccional, levadas a efeito num solven te orgânico a uma temperatura entre -80 e +709 C, ou ~ - 2 b.) para a preparaçao de compostos da formula geral I em que A representa uma cadeia alquilénica saturada linear contendo três a sete átomos de carbono que pode ainda ser eventualmente subst.1 tulda por metilo e R representa um ãtomo de cloro ou um grupo metilo, transformar-se um (arilmetil)-triciclo da fórmula geral V,IΗ na qual os resíduos , , R4 , χ1 e X2 possuem os significados anteriormente definidos e Ar representa um resíduo fenilo eventualmente substituído por um a dois grupos metilo e/ou metoxi, no seu sal de um metal da fórmula geral Va,ArR' (Va) na qual M representa um átomo de um metal alcalino ou o resíduo MgHal, em que Hal ê cloro, bromo ou iodo, e alquilar-se em segui_ da este composto com um composto da fórmula geral IV, ,1R·Z - A1 - A2 - N XR2IV na qual 112A , R , R e Z possuem os significados anteriormente definidos e 2A representa uma cadeia alquilénica saturada linear contendo três a sete átomos de carbono que pode ainda ser eventualmente substituída por metilo, e por fim eliminar por acidõlise o grupo arilmetilo do composto resultante, sendo a transformação em sal metálico realizada num solvente orgânico inerte a uma temperatura entre -1009 C e o ponto de ebulição da mistura reaccional com litioarilenos, litioalquilenos, litiodialquilamidas ou reagentes de Grignard, hidretos de metais alcalinos, amidas de metais alca linos ou hidróxidos de metais alcalinos, sendo a alquilação leva +709> Ce a cisão por acidõlise do grupo arilmetílico realizada com ácidos fortes ou com ácidos de Lewis a uma temperatura entre -20 e +1509 C ou ~ - 2 c.) para a preparaçao de compostos da formula geral I em gue A representa uma cadeia alquilenica saturada linear contendo três a sete átomos de carbono que pode ainda ser eventualmente substi_ tuida por metilo, R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e I (B ) representa um dos resíduosS '-d 5 6 7 bivalentes S, T, U ou W com a limitaçao de que R , R e R nao podem ser cloro ou bromo, submeter-se a hidrogenõlise um composto da fórmula geral Via,N (Via) ^R2 na qual os resíduos A'R4, X1, X2R3, e Ar possuem os sign/ ficados anteriormente definidos e 3© representa um dos resíduj os bivalentes S, T, U ou W com a condição de que R2 não é um ãtoj !mo de hidrogénio, na presença de um catalisador constituído por um metal do grupo VIII complementar do sistema periódico dos elementos com uma pres são de hidrogénio de 1 a 300 bar e a uma temperatura de 09 C a 1309 C e na presença de solventes e eventualmente de um ácido inorgânico, ou ~ - 2 d.) para a preparaçao de compostos da formula geral I em que A representa uma cadeia de alquilo linear eventualmente contendo uma dupla ligação e abrangendo três a sete átomos de carbono que pode ainda ser substituída por metilo, R e um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e )© repre senta um dos resíduos bivalentes S, T, U ou W com a limitação de 5 6 7 que R , R e R não significam um átomo de cloro ou de bromo, submeter-se a hidrogenação catalítica um composto da fórmula ge52 ral VII,RR (VII) na qual os resíduos AJR1 a R4, X1,X2 e possuem os significados2 anteriormente definidos e A e uma cadeia alquilenica linear contendo uma ligação tripla e abrangendo três a sete ãtomos de carbono que pode ainda ser substituída por metilo, na presença de um catalisador constituido por um metal do grupoVIII do sistema periódico dos elementos com uma pressão de hidro génio de 0,1 a 300 bar e a uma temperatura de o9 C a 1309 C e na presença de solventes, sendo, para a preparação de compostos da 2 formula geral I em que A representa um grupo alquileno contendo uma dupla ligação, a hidrogenaçao catalítica interrompida após o consumo de 1 mol de hidrogénio ou conduzida na presença de um ca talisador desactivante, ou ~ - 2 e.) para a preparaçao de compostos da formula geral I em que A representa uma cadeia alquilênica linear contendo uma tripla ligação e abrangendo três a sete ãtomos de carbono que pode ainda ser substituída por metilo e significa o resíduo )© biva lente anteriormente definido, submeter-se a uma aminoalquilação um composto tricíclico condensado da fórmula geral VIII, (VIII)A -a-C = C- H na qual1 3 4 12A, B' , R , R , X eX possuem os significados anteriormente definidos e a representa uma ligação simples ou uma cadeia alquilênica linear saturada com 1 a 4 ãtomos de carbono eventualmente substituída por um grupo metilo, com um composto da fôrmu53 la geral IX, XR2 (IX) na qual 1 2R , R e Z possuem os significados anteriormente definidos e b representa uma cadeia alquilenica saturada linear eventualmente substituída por um grupo metilo contendo um a quatro átomos de carbono, eventualmente na presença de sais de cobre num solvente polar a uma temperatura entre 209 C e o ponto de ebulição da mi£ tura reaccional eventualmente na presença de um meio alcalino fraco e eventualmente em seguida separar-se um composto da fórmu la geral I deste modo obtida nos seus isómeros e/ou transformar-se um composto da fórmula geral I deste modo obtida nos seus sais de adição de ãcido, de preferência nos seus sais de adição de ãcido fisiologicamente aceitáveis, com ãcidos inorgânicos ou orgânicos.2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma diazepinona da fórmula I na qual χΐ significa um grupo =CH-,X2 significa ou um ãtomo de azoto eΊ (5Γ) representa o resíduo bi.-^3 4 5 valente (S), com a condição de que R , R e R sao hidrogénio e 6 —R ê um ãtomo de hidrogénio, um ãtomo de cloro ou de bromo ou um grupo metilo ou etilo na posição 8 ou 9 do heterociclo, ou um grupo =CH-, quando^ toma o significado de um dos grupos bivalentes U ou V, sendo R^ um ãtomo de hidrogénio e R^ um grupo metilo;A significa o grupo metileno;A significa uma cadeia alquilenica linear, eventualmente conten do uma dupla ou uma tripla ligação e abrangendo dois a seis átomos de carbono;r! significa um resíduo de alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono;R significa um resíduo de alquilo ramificado ou nao ramificado com 1 a 7 ãtomos de carbono, um resíduo de cicloalquilo ou de (cicloalquil)-metilo com 3 a 7 ãtomos de carbono no anel, podendo ainda o anel cicloalquílico eventualmente conter como substituinte um grupo hidroxilo, ouR e R em conjunto com o atomo de azoto adjacente formam um ane. heterocíclico monocíclico saturado pentagonal a heptagonal, o qual eventualmente pode ser interrompido por um ãtomo de oxigénio ou por um ãtomo de azoto e/ou pode conter como substituintes um resíduo de alquilo eventualmente substituído por um grupo fenilo, dialquilamino ou (cicloalquil)-alquilamino ou um resíduo de (cicloalquil)-alquilo eventualmente contendo um ou dois ãtomos de oxigénio formando funções éter, podendo os grupos (cicloalquil) -alquilo anteriormente referidos conter 4 a 7 ãtomos de carbono; e as suas formas diastereomêricas ou enantiomêricas e os seus sais fisiologicamente aceitãveis com ãcidos inorgânicos ou orgânicos.- 3Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma diazepinona da fórmula I na qualX2 significa um grupo =CH-,X2 significa um ãtomo de azoto e representa o resíduo bivalente (S), com a condição de que RJ, R e R° são ãtomos de hidro génio e R é um ãtomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo ou um grupo metilo ou etilo na posição 8 ou 9 do heterociclo,A significa o grupo metileno,A significa uma cadeia alquilénica linear, eventualmente conten do uma dupla ou tripla ligação e abrangendo três a seis ãtomos de carbono e12.R e R em conjunto com o atomo de azoto adjacente significam um residuo de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, /Lis- (meti le ti 1)_/-amino; 1-pirrolidinilo, 1-piper idinilo , hexahij dro-lH-l-azepinilo, 4-morfolinilo, 2-/“(dietilamino) -metil/-l-pi-j peridinilo, trans-(4-hidroxiciclo-hexil)-metilamino, (ciclo-he- ; xil) -metilamino , 2-^/(ciclo-hexil) metilaminoZ-metil^-l-piperidi-í nilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4-/2-(1,3-dioxolanil-2)-etil/-l-piJ perazinilo, 4-(fenilmetil)-1-piperazinilo ou 4-(2—feniletil)-1- i -piperazinilo e as suas formas diastereomêricas ou enantioméri- | cas e os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgâ nicos ou orgânicos.Processo de acordo com a reivindica!ção 1, caracterizado por a diazepinona obtida ser um dos novos compostos5,ll-di-hidro-ll-/6-(1-piperidinil)-hexil/-6H-pirido/2,3-b//l, 4/t benzodiazepina-6-ona ll-/4-^2-/(dietilamino) -metil/-l-piperidinilT[’-butH7-5,11-di-hidro-6H-pirido/2,3-b//I,4/benzodiazepina-6-ona ll-Z^-^-^dietilamino) -metil/-l-piperidinil1j -2-butini(L7-5,11-di. -hidro-6H-pirido/2,3-b//l, 4_7benzodiazepina-6-ona ou uma das suas formas diastereomêricas ou enantiomêricas ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos.Processo de acordo com a reivindicação 1, na sua variante processual e.) caracterizado por, para a introdução de um resíduo de (dialquilamino)-metilo ou de 1-(dial, quilamino)-etilo num composto da fórmula geral VIII, fazer-se reagir este composto num solvente polar com formaldeído ou com paraformaldeldo ou, para introdução do residuo referido em segun do lugar, com acetaldeído, com paraldeído ou com metaldeído e com uma amina secundária da fórmula geral XH (X) na qual 1 2R e R possuam os significados anteriormente definidos, eventualmente na presença de sais de cobre a uma temperatura entre 209 C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, eventualmente na presença de uma mistura reaccional fracamente alcalina.- 6Processo de acordo com a reivindicação 1, na sua variante processual e.) caracterizado por a.) fazer-se reagir o composto da fórmula geral VIII com um aminal da fórmula geral IXbR11ICH - N na qual .1 „2 ^R2·' (IXb) .11R~ e R possuam os significados anteriormente definidos e R significa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou b.) fazer-se reagir num solvente o composto da fórmula geral VIII ou o composto de Grignard deste derivado da fórmula geral VlIIa, ' 1 ~ A - a - >0C (VlIIa)
- 1 3 4 12 na qual a, A, B’ , R , R , X eX possuem os significados an teriormente definidos e M é o grupo MgHal (Hal xiamina da fórmula geral na qualR1 e 122 11R e R possuam os significa um residuo significados anteriormente definidos e de alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, ouc.) fazer-se reagir um sal metálico da fórmula geral VlIIa anterior, em que M significa um átomo de um metal alcalino ou um residuo MgHal (Hal = halogénio), com um composto da fórmula geral IX, em que b significa um grupo 1,2-etileno, 1,3-propileno ou1,4-butileno eventualmente substituido por um grupo metilo, num solvente orgânico a uma temperatura entre -809 C e +1509 C, even tualmente na presença de um sal de cobre, e eventualmente separar-se em seguida a mistura de isomeros obtida e/ou transformar-se o composto obtido num seu sal de adição de ãcido com um ãcido inorgânico ou orgânico.7Processo para a preparação de uma com posição farmacêutica útil para o tratamento de bradicardias e de bradiarritmias ou com propriedades antieméticas ou com proprieda des de aumento da circulação cerebral e para a terapia de doenças do sistema nervoso central, especialmente da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson, caracterizado por se incorporar ! como substância activa um composto obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou um seu sal de adição de ãcido fisio;ίlogicamente aceitável em conjunto eventualmente com um ou vários diluentes e/ou substâncias veiculares.j A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 30 de Maio de 1988, sob o n9 P
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