DD283822A5

DD283822A5 - Verfahren zur herstellung neuer kondensierter diazepinone und deren verwendung

Info

Publication number: DD283822A5
Application number: DD89329002A
Authority: DD
Inventors: Wolfhard Engel; Wolfgang Eberlein; Gerhard Mihm; Guenter Trummlitz; Norbert Mayer; Adriaan De Jonge
Original assignee: ��K@��@��@��k��
Priority date: 1988-05-30
Filing date: 1989-05-29
Publication date: 1990-10-24
Also published as: NO892152D0; FI892596A0; US5006522A; NO169539B; NO169539C; SU1731057A3; FI892596A; PT90677A; PT90677B; ATE78479T1; ZA894048B; EP0344543B1; AU617814B2; NO892152L; DE3818299A1; EP0344543A3; HU203887B; DK261289A; HUT50343A; NZ229307A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten A1, A2, X1, X2, R1 bis R4 und B die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, und deren Verwendung in Arzneimitteln. Die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel stellen vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien dar. Die Wirkstoffe weisen auszerdem spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, des weiteren antiemetische Eigenschaften und die cerebrale Durchblutung foerdernde Eigenschaften auf, einige koennen auch zur Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, herangezogen werden. Formel (I){Diazepinone, kondensiert; Wirkstoff, Arzneimittel; Schrittmacher, vagal, spasmolytisch, antiemetisch; Durchblutung, cerebral; Erkrankungen Zentralnervensystem}

Description

-1-

Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Diazepinone und deren Verwendung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Diazepinone, die zur Herateilung von Arzneimitteln Verwendung finden«,

Charakteristik: des bekannten Standes der Technik

Aus EP-A-O 039 519 und 0 057 428 sowie aus US-A 3o660_o380j 3o691.159l 4o213o984} 4o213o985? 4ο210«648} 4.410.527', 4.424.225j 4<>424c222 und 4o424„226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulcushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt₀

In EP-A-O 156 191 ist beschrieben, daß durch Einführung neuartiger Aminoacylreste gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften induziert werden kb"anen₀

Siel der Erfindung

Gegenüber den bekannten Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäß hergestellten kondensierten Diazepinone. bei vergleichbarer oder verbesserter Selektivität und Resorption nach oraler Gabe durch eine wesentlich verstärkte V/irkung und ausgeprägte Hydrolysestabilität aus₀

Darleguag des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Diazepinone mit verbesserten pharmakologißchen Eigenschaften bereitzustellen,.

—2.·"

Er.findungsgetnäß werden neue kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I hergestellt,

R³ ι ^H

ι ^H //

in der J Cbj einen der zweiwertigen Reste R⁵ OH,

darstellt und X^x, X , A" besitzen:

Χ^χ, X , Α^χ, Α⁴¹ und R^x bis R^IW die folgenden Bedeutungen

X und X stellen eine =0H-Gruppe dar oder, sofern J (B) die Bedeutungen der oben genannten, zweiwertigen Reste (S),

(U) oder (V/) annimmt, können beide oder nur X oder nur ρ X auch ein Stickstoffatom darstellen

A ist eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe·,

A eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kannj

R ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R^ ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit

3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;

R und R können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylaminogruppe substituierten Alkyl- oder durch einen gegebenenfalls ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthaltenden (Cycloalkyl) alkyl-Rest substituiert sein kann, wobei die zuvor genannten Cycloalkylgruppen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können;

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

R⁵ und R⁶ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

4 C-Atomen;

R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;

8 R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

9 R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

. 4 . 283«

Für den Fall, daß J (B) den zweiwertigen Rest T darstellt und

7 — 3

R ein Wasserstoffatom ist, kann R kein Chloraton bedeuten und A² keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind solche, in denen

X¹ eine =CH-Gruppe,

X entweder ein Stickstoffatom und ΊΓβ) den zweiwertigen

Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind und R ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Met iyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,

oder eine =CH-Gruppe darstellt, wenn j MBJ die Bedeutung der zweiwertigen Reste U oder V annimmt, wobei R ein Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe ist;

A^- die Methylengruppe;

A eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette;

R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl) methyl-Rest .-nit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten

1 2 R und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick-

2833 22

stoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylaminogruppe substituierten Alkyl- oder durch einen gegebenenfalls ein oder zwei Ethec-Sauerstoffatome enthaltenden (Cycloalkyl)alkyl-Rest substituiert sein kann, wobei die zuvor genannten Cycloalkylgruppen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können;

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen

X¹ eine =CH-Gruppe,

X ein Stickstoffatom undifßj den zweiwertigen. Rest (S)

^-^ 3 4 5

darstellt, mit der Maßgabe, daß R , R und R, Wasserstoff atome sind und R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,

A die Methylengruppe,

2 A eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette und

1 2

R und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, [Bis(methylethyl)]amino-; 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-lH-1-azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 2-[(Diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl-, trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino-, (Cyclohexyl)methylamino-, 2-Ί f(Cyclohexyl)methylamino] methyl]-1-piperidinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-[2- (l,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl-, 4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl- oder 4- (2-Phenylethyl)-1-piperazinyl-Rest bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in

Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure,Amidosulfonsäure oder Cyclohexansulfaminsäure als geeignet erwiesen.

Zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes seien als Beispiele folgende Verbindungen genannt:

5,11-Dihydro-ll-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bonzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[4-(dimethylamino)-2-butinyl]-&H-pyrido-[2,3-b][l,4Jbenzodiazepin-6-on;

11-[4-(Diethylamino)-2-butinyl]^,ll-dihydro-öH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

11-[4-[Bis(methylethyl)amino]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

11-(4-[(Cyclohexyl)methylamino]-2-butihyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

11-[4-[2-[ (Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll- [4- [2- [ (dipropylamino) methyl] -1-piperidinyl] · 2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

trans-5,11-Dihydro-ll-[4-[(4-hydroxycyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hemifumarat;

5,11-Dihydro-ll-[4-(hexahydro-IH-1-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid;

5,11-Dihydro-ll-[4-(4-morpholinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

11-(4-[2-[((Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-butyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

(E)-11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl] -2-butenyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

(Z)-ll-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl] -2-butenyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-(4-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido(2,3-b] [1,4 j benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll- (4-(1-piperidinyl)-butyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-(5-(1-piperidinyl) -2-penti₁nyl] -6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5, H-Dihydro-ll-(5-(1-piperidinyl) pentyl] -6H-pyrido [2, 3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

(E)-5,11-Dihydro-ll- [5-(1-piperidinyl)-2-pentenyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

(Z)-5,ll-Dihydro-ll-[5-(l-piperidinyl)-2-pentenyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-(5-(hexahydro-lH-l-aze?inyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll^JDihydro-ll-[5-(hexahydro-lH-l-azepinyl)pentyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-[l-methyl-5-(l-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-(1,l-dimethyl-5-(l-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll[5-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[5-(1-piperidinyl)-3-pentinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-5-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;

(E) -5,11-Dihydro-ll- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -6H-pyrido-,· [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

(Z)-5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidiny])-2-hexenyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-[6-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-[l-methyl-6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-(l,l-dimethyl-6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]hen^odiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)-3-hexinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(hexahydro-lH-1-azepinyl)hexyl]-6H-pyrido-(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;

(E)-5,11-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)-3-hexenyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

(Z)-5,11-Dihydro--11-[6-(l-piperidinyl)-3-hexenyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

(E)-5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperiiinyl)-4-hexenyl]-6H-pyrido-[2, 3-b] [1,4] benzodiazepin-6.-on;

(Z)-5,11-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)-4-hexenyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

- 10 -

D,L-Il-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on;

(R) -11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido(2,3-b]{1,4]benzodiazepin-6-on;

(S)-ΓΙ-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-[7-(l-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-ll-f7-(1-piperidinyl)octyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[7-(1-piperidinyl)-2-heptinyL]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-oii;

5,11-Dihydro-ll-[7-(1-piperidinyl)-3-heptinyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[7-(1-piperidinyl)-4-heptinyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[7-(1-piperidinyl)-5-heptinyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[1-methy1-7-(1-piperidinyl)hepty1]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[1,l-dimethyl-7-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[7-(hexahydro-lH-1-azepinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido [2, 3-b] []., 4]benzodiazepin-6-on;

- 11 -

11-[7-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]heptyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-ll-[4-methy.I-7- (1-piperidinyl) heptyl] -6H-pyrido-2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

6,ll-Dihydro-ll-[6-[l-piperidinyl] -2-hex.inyl] -5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;

6,ll-Dihydro-ll-[6-(l-piperidinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b]-[1, 5] benzod.iazepin-5-on;

(E)-6,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;

(Z)-6,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;

6,ll-Dihydro-ll-[6-(hexahydro-lH-1-azepinyl)-2-hexinyl]-5H-pyrido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on;

6,11-Dihydro-ll-[1,1-dimethy1-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-5H-pyrido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on;

6,ll-Dihydro-ll-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexyl]-5H-pyrido-[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on;

6,ll-Dihydro-ll-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-5-on;

5,11-Dihydro-2-methy1-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-Dihydro-8-methy1-11-[6-(1-piperidinyl(hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

- 12 -

5,ll-Dihydro-9-methyl-ll-[6-(l-piperidinyi) hexyl] -6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5, ll-Dihydro-8-ethyl-ll·· [6- (1-piperidinyl) hexyl) -6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

8-Chlo'r-5,11-dihydro-ll- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

9-Chlor-5,11-dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

-rf***

9-Brom-5,11-dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on;

5,ll-Dihydro-8-fluor-ll-(6-(l-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;

5, lO-Dihydro-5-16- (1-piperidinyl) hexyl] -llH-dibe~nzo [b,e] [1,4]diazepin-11-on;

5,10-Dihydro-5- [6-(4-methyl-l-piperazinyl) hexyl] -HH-dibenzo-Ib,e] [l,4]diazepin-ll-on;

5,10-Dihydro-5- [6- (hexahydro-lH-1-azepinyl) hexyl-HH-diber.zo-[b,e] [l,4]diazepin-ll-on-hydrochlorid.

5,10-Dihydro-5-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-liH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on-hydrochlorid;

5,10-Dihydro-5-(6-[4-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl]hexyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazeoin-ll-on;

4,9-Dihydro-3-methy1-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

- 13 -

«03322

4,9-Dih'ydro-4-('^:- .l-piperidinyl) -2-hexinyl] -lOH-thieno-[3,4-b](1,5]benzodiazepin-10-on;

(E)-4,9-Dihydro-3-raethyl-4-[6-(l-piperidinyl)-2-hexenyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazej.in-10-on;

(Z)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(l-p:peridinyl)-2-hexenyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

4,9-Dihydro-4-[6-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-2-hexinyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

4, 9-Dihydro-4- [1, l-dimethyl-6-(l-piperidinyl) -2-hexiny.Yi -3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexyl]-10K-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-lOH-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

3-Chlor-4,9-dihydro-4-[6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-ICH-thieno [3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;

1,3~Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno-[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;

1,3-Dimethyl-4-[6-(hexahydro-lH-1-azepinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][l,5]benzodi ?epin-10-on;

(E)-1,3-Dimethy1-4-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-1,4,9,10-tetcahydropyrrolo[3,2-b](1,5]benzodiazepin-10-on;

l,3-Dimethyl-4-[1,1-dimethy1-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

- 14 -

283ß 2?

l,3-Dimethyl-4-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b](1,5]benzodiazepin-10-on;

l,3-Dimethyl-4-[6-(l-pyrrolidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;

3-Chlor-l-methyl-4-[6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

l-Methyl-4-[6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tatrahydropyrrolo[3,2-bl[1,5]benzodiazepin-10-on;

l,3-Dimethyl-4-(6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,11-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;

1,3-Dimethyl-4-[6-hexahydro-lH-l-azepinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

(Z)-l,3-Dimethyl-4-[6-(l-piperidinyl)-2-hexenyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

l,3-Dimethyl-4-[l,l-dimethyl-6-(l-piperidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;

l,3-Dimethyl-4-[6- (4-methyl-l-piperazini j.) hexyl] -1, 4, 9,10-tetrahydropyrazolo(4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;

l,3-Dimethyl-4-[6-(l-pyrrolidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;

l-Methyl-4-[6-(l-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benüodiazepin-10-on;

4-(6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on.

- 15 -

Erfindungsgemäß erhält man die neuen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I nach fol genden Verfahren:

a.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹ und X wie eingangs definiert sind und der zweiwertige Rest gleichfalls die angegebenen Bedeutungen hat mit der Einschränkung, daß R kein Wasserstoffatom sein kann, erhält man durch Überführung von Tricyclen der allgemeinen Formel

,3

(ID

in der

die Reste R , R , X und X² wie eingangs definiert sind und J(Bj einen der zweiwertigen Reste S, U, V, W oder T¹

(T¹

7' darstellt, wobei R ein Chloratom oder eine Methylgruppe

in die entsprechenden Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III,

2 Li⁺

(III

- 16 -

und anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

Z - A¹ - A² - N (IV)

19 1 9

in der A , A , R^x und R* die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyloxy-, die Ei.hansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe, beispielsweise die Benzensulfonyloxy-, die p-Toluolsulfonyloxy oder die 4-Brombenzensulfonyloxygruppe, darstellt. Die Umsetzung wird üblicherweise als Eintopfverfahren durchgeführt, das heißt: Die Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III wurden nicht isoliert sondern in itu erzeugt und nach ihrer Entstehung im gleichen Reaktionsmedium sofort weiter umgesetzt.

Die Überführung der Tricyclen der allgemeinen Formel II in die Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III gelingt durch Einwirkung von wenigstens 2 Mol eines Lithiumalkyls, insbesondere von n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylelhylendiamin, t-Butyllithium, eines Lithiumdialkylamids, insbesondere von Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, oder von Lithiumarylen, z. B. von Phenyllithium. Die Erzeugung der Dilithiumsalze und dio nachfolgende Alkylierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -80 und +7O⁰C, vorzugsweise aber zwischen -10 und +30⁰C. Als organische Lösungsmittel dienen-solche, die für Umsetzungen mit Lithiumalkylen, Lithiumdialkylamiden und Lithiumarylen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ethern, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinon als Cosolventien. Kurze Zeit nach Beendigung der

- 17 -

Zugabe des Lithiumalkyls bzw. Lithiumaryls gibt man die stochiometrische Menge des jeweiligen Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel IV hinzu und rührt zur Vervollständigrnq der Umsetzung einige Zeit bei Zimmertemperatur.

b.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind, A eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, und der zweiwertige Rest^fßji die oben angegebenen Bedeutungen hat mit der Einschränkung, daß R kein Wasserstoffato.n ist, erhält man durch Überführung von (Arylmethyl)· tricyclen der allgemeinen Formel V,

B¹

1 2 X und X wie'oben definiert sind

Ar einen gegebenenfalls durch jeweils ein bis zwei Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt, in das entsprechende Metallsais der allgemeinen Formel Va,

(Va)

- 18 -

in der

} (bj) , R³, R⁴, X¹, X² und Ar wie vorstehend definiert sind und M ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium oder den Rest MgHaI bedeutet, wobei Hai ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

Z - A^A - h* - N (IV)

R²

in der

112' 2

A , R , R und Z wie oben definiert sind und A eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt,

und abschließende acidolytische Entfernung der Arylmethyl-Gruppe.

Die Salze der allgemeiner. Formel Va werden vorteilhafterweise unmittelbar vor der Umsetzung im Reakticnsgemisch erzeugt, beispielsweise durch Einwirkung von Lithiumalkylen, etwa von n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, von t-Butyllithium, von Lithiumdialkylamiden, z. B. von Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, von Lithiumarylen, wie beispielsweise von Phenyllithium, von Alkalimetallhydroxiden, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, von Alkalimetallhydriden, wie beispielsweise von Natriumoder Kaliumhydrid, oder von Alkalimetallamiden, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid, oder von Grignard-Reagenzien, wie etwa von Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid, auf einen entsprechenden (Arylmethyl)-tricyclus der allgemeinen Formel V. Die Metallierung wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -100⁰C und dem

- 19 -

Siedepunkt des jeweiligen Reaktionsgemisches durchgeführt. Verwendet man zur Metallierung Lithiutnalkyle, Lithiumaryle, Lithiumdialkylamide oder Grignard-Reagenzien, so bevorzugt man als Lösungsmittel Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, evtl. im Gemisch mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder Benzol und arbeitet bei Temperaturen zwischen -20 und +80⁰C; bei Metallierungen mit Alkalimetallhydriden und Alkalimetallamiden kommen als Lösungsmittel neben den genannten auch Xylol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid in Betracht, bei Verwendung von Akalimetallhydroxiden auch Alkohole, wie Ethanol, Methanol sowie aliphatische Ketone, wie etwa Aceton, sowie Gemische dieser Solventien mit Wasser. Die anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt ähnlich im Verfahren a) beschrieben, wobei zur Vervollständigung der Umsetzung auch längere Zeit auf Temperaturen bis zum Siedepunkt dos Lösungsmittelgemisches erhitzt werden kann. .

Die acidolytische Abspaltung der Arylmethyl-Gruppe aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in der

1 2 X und X wie eingangs definiert sind,

, R , R , R

A eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte, gegebenenfalls methylsubstituierte

Alkylenkette darstellt, der zweiwertige Rest 3()

gangs für 3("^BJ angegebenen Bedeutungen hat mit der Maßgabe

daß R⁷ kein Wasserstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung

- 20 -

2338 22

mit starken Säuren oder Lewis-Säuren und bei Temperaturen zwischen -20 und +15O⁰C. Als starke Säuren werden Schwefelsäure, Methansulfonsäure, konz. Phosphorsäure, besonders aber Polyphosphorsäure eingesetzt, wobei sich im Falle der Verwendung von Phosphorsäure und Polyphosphorsäure ein Zusatz von Benzol, Toluol, Phenol, Anisol oder Veratrol zum Abfangen der entstandenen (Arylmethyl)-Kationen besonders bewährt. Verwendet man zur Entfernung der Arylmethyl-Gruppe Lewis-Säuren, wie beispielsweise Aluminiumchlo^id oder Aluminiumbromid, so sind als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Anisol, sowie Gemische dieser Aromaten mit Dichlormithan geeignet.

c.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, R¹, R², R⁴, X¹ und' X² wie eingangs definiert sind, A² eine geradketti.ge; drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methy!substituiert sein kann, R

ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist und *)(&) einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Einschränkung, daß R⁵, R^ und R^ keine Chlor- bzw. Bromatome bedeuten, erhält man auch dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIa,

Ar

	I	der	<⁴ ^ Y	CH- O	ι Λ	X¹.	(Via)	}
		Reste			J
			'1 _Λ2 A — A —		2 X und Ar die
in	A¹. A². R¹.		R⁴.
die	R². R³.

angegebenen Bedeutungen haben und Jfe¹) einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Maßgabe, daß R' kein Wasserstoffatom ist', hydrogenolysiert.

Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladiumhydroxid, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von O⁰C bis 13O⁰C und in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran; Estern, wie beispielsweise Essigsäureethylester; von Carbonsäuren , beispielsweise Essigsäure, Gemischen von Essigsäure und Acetanhydrid und gegebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt.

In den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIa, die in völliger Analogie zu den unter b) angegebenen Verfahren hergestellt werden können, etwa enthaltene Chlor- oder Bromsubstituenten werden hierbei in der Regel durch Wasserstoff

ersetzt, in A etwa vorhandene Doppel- oder Dreifachbindungen aufhydriert.

d.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der all-

1 T O A 1 O

gemeinen Formel I, in der A , R , R , R , X und X wie eingangs definiert sind, A eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist um einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Einschränkung, daß R , R" und R' keine Chlor- oder Bromatome bedeuten,

erhält man durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in der ^-^

die Reste A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² und Ί(β'Ί die

Oll ' ^—S

angegebenen Bedeutungen haben und A eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann.

Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, und bei Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 13O⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Ethern wie Dioxan/ Diethylether oder Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure oder tertiären Aminen wie Triethylamin durchgeführt.

In den Ausgangsmaterialien der Formel VII etwa vorhandenes Halogen wird mit der Ausnahme von Fluor bei der katalytischen Hydrierung in der Regel abgespalten.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, wird ausgehend von einer Verbindung der Formel VII vorzugsweise in der Weise verfahren, daß man die katalytische Hydrierung entweder nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abbricht und/oder

in iegenwart eines desaktivierten Katalysators, ζ. ß. von mit Blei oder Cadmium desaktiviertem Palladium auf Calciumcarbonat (Lindlar-Kacalysator), von Palladium auf Bariumsulfat unter Zusatz von Chinolin oder von P2-Nickel in Anwesenheit von Ethylendiamin, durchgeführt.

Hierbei entstehen vorwiegend solche Verbindungen der Formel I, die durch Z-Geometrie hinsichtlich der olefinischen Doppelbindung charakterisiert sind.

Selbstverständlich kann eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der A eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, anschließend - wie oben beschrieben - zu einer Verbindung der Formel I, in der A eine gesättigte Alkyletigruppe darstellt, weiterhydriert werden.

e.) Unter die allgemeine Formel I fallende basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel Ia,

(la) !

in der die Res

definiert sind,

die Reste A¹, A²", R¹, R², R³, R⁴, X¹, X²-unc. J(B¹) wie oben

erhält man aus kondensierten Tricyclen der allgemeinen For-

H . 0

(VIII)

A - a - C Ξ C H

in der

A , *](Bj ι R » Rf X und X die angegebenen Bedeutungen haben und a eine Einf.achbindung oder eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylenkette mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

durch Aminoalkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX,

Z - b - N (IX)

in der

1 2 R , R und Z wie oben angegeben definiert sind und

b eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet.

Die Aminoalkylierung wird unter Umständen vorteilhaft nach vorheriger Metallierung und/oder in Gegenwart von katalytisch wirkenden Kupfer-Verbindungen druchgeführt.

Will man beispielsweise in ein 1-Alkin der allgemeinen Formel VIII den (Dialkylamino)methyl- bzw. l-(Dialkylamino)-ethyl-Rest einführen, so erwärmt man das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VIII in einem polaren Lösungsmittel mit Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd oder Acetaldehyd bzw. Paraldehyd oder Meta.ldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X,

H-N . (X)

in der

1 2

R und R wie eingangs angegeben definiert sind. Bevorzugt wird die Umsetzung in Gegenwart von Kupfersalzen, beispielsweise von Kupfer(I)-Chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer-(I)-iodid, Kupfer(II)-acetat oder Kupfer(II)-sulfat. Als polare Lösungsmittel kommen beispielsweise Dimethylformamid, "Dirnethylacetamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dibutylethe:, tert.-Butanol oder Gemische mit Wasser in Betracht. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 2O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die günstigsten Ausbeuten werden in schwach alkalischem Reakticnsmedium bei einem pH-Wert von ca. 9 erzielt. Wirksames Agens dieser Reaktion ist der in der Regel nicht isolierte a-Aminoalkohol der Formel IXa,

OH R¹¹ - CH - N' · (IXa)

12 11

R und R wie oben definiert sind und R das Wasserstoffatom oder die Mt ;hylgruppe ist. Statt eines Gemisches aus Formaldehyd bzw. Acetaldehyd und einem- sekundären Amin der allgemeinen Formel X kann man auch die literaturbekannten oder in Analogie zu vorbeschriebenen Verfahren leicht herstellbaren Aminale der allgemeinen Formel IXb,

• R" R"*" j κ·¹· Ί

N-CH-N '. (IXb) ' R² R² ·'

oder a-Alkoxyamine der Formel IXc einsetzen, worin

R¹¹ R¹·.

R - 0 - CH - N . (JXc)

\ „2 .'

- 26 -

R , R und R die angegebenen Bedeutungen haben und R einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen darstellt. Bei der Reaktion mit a-Alkoxyaminen der Formel IXc wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII bevorzugt als Grignard-Verbindung der nachfolgend aufgeführten allgemeinen Formel Villa, in der M=MgHaI ist, eingesetzt.

Zur Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der b eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bedeutet, überführt man die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VIII zunächst in Metallsalze der allgemeinen Formel Villa,

(Villa)

A -a-C = C-M

1 2 X und X wie angegeben definiert

a, A¹, )(bj) , R sind und

M ein Alkalimetallatom, bevorzugt Lithium, oder den Rest. MgHaI bedeutet, wobei Hai ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, und setzt sie ohne Isolierung mit den alkylierenden Agenzien der allgemeinen Formel IX um. Zur Lithiierung verwendet man exakt zwei Mol des Metallierungsreagens, beispielsweise Lithiumalkyle, wie n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylenoiamin, tert. Butyllithium oder Methyllithium, Lithiumamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid., Lithiumdicyclohexylamid oder Lithiumisopropylcyclohexylamid, Lithiumaryle, wie Phenyllit:hium, oder auch metallisches Lithium, etwa in Gegenwart von .Phenanthren. Soll in der Formel Villa M den Rest MgHaI bedeuten, so setzt man die 1-Alkine der allgemeinen Formel

- 27 - 2 8 3 8 2

VIII mit wenigstens 2 Mol eines Grignard-Reagens um, beispielsweise mit Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid. Die Metallierung und nachfolgende Aminoalkylierung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -8O⁰C und +15O⁰C, vorzugsweise zwischen -40⁰C und 4l40°C durchgeführt. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithium- und Magnesium-organischen Verbindungen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, von flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls im Gemisch und unter Verwendung von polaren Cosolventien, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon. Ein Zusatz von Katalysatoren, insbesondere von wasserfreien Kupfer(I)-salzen, beispielweise von Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I) iodid in Gegenwart von Lithium- oder Natriumiodid, von Kupfer(I)-cyanid, hat in der Regel einen beschleunigenden Einfluß auf den Verlauf der Reaktion.

Die erfindungsgemäßen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I enthalten bis zu drei Chiralitätszentren in der Seitenkette und können dahergegebenenfalls in bis zu vier diastereomeren Formen, die ihrerseits in (+)- und (-)-Enantiomere gespalten werden können, auftreten. Diastereomere cis-/trans-Formen sind auch möglieh, wenn A in den beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I einen eine olefinische Doppelbindung enthaltenden Alkylenrest bedeutet. Nur ein Chiralitätszentrum enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen als Racemate vor, die in die jeweiligen (+)- und (-)-Antipoden aufgetrennt werden können.

Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus

- 28 -

geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.

Die Spaltung evtl. Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.

Nach einem üblichen Verfahren zur Enantiomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze'werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert unddadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur ein Enantiomeres der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantiomeren der allgemeinen Formeln IV, VI, VIa, VIII, Villa oder IX durchführt.

Die Tricyclen der allgemeinen Formel II sind aus der Patentliteratur bekannt oder können in enger Anlehnung an publizierte Verfahren aus gängigen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden.

- 29 -

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder in enger Anlehnung an vorbeschriebene Verfahren zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Aminoalkohole der allgemeinen Formel IVa,

HO - A¹ ·· A² - N '. (IVa)

in der

12 1 2 A , A , R und R die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bzw. Thionylchlorid, mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bzw. Thionylbromid, Iodwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure-, Ethansulfonsäure- oder Arensulfonsäurederivaten/ bevorzugt den entsprechenden Sulfonsäurechloriden oder ' bromiden, in Verbindungen der allgemeinen Formel IV überführen, in der Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyloxy-, die Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man aber auch dadurch erhalten, daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel X mit einer bifunktionelle Verbindung der allgemeinen Formel IVb,

Z - A¹ - A² - Z¹ (IVb)

in der

1 2 A , A und Z wie eingangs definiert sind und Z¹, das gleich oder verschieden von Z sein kann, die gleichen Bedeutungen annehmen darf wie Z, alkyliert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V synthetisiert man in Anlehnung an literaturbekannte Methoden durch Arylmethylierung von Tricyclen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Basen, z. B. von Natriumhydrid, Kaliumcarbo-

nat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Triethylamin (siehe auch: DAS 24 24 811 vom 22.05.1974/18.12.1975/ 02.10.1980).

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIa erhält man in völliger Analogie zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Fotmel VII stellen eine Untargruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und sind zum Beispiel nach den oben angegeben Verfahren a) und e) erhältlich.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man aus den Dilithiumsalzen der allgemeinen Formel III durch Alkylierung mit Halogeniden der allgemeinen Formel XI,

Hai - A¹ - a - C = C - H (XI)

in der

A und a wie oben definiert sind und Hai ein Chlor-, Bromoder Iodatom bedeutet, leicht herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI sind käuflich bzw. literaturbekannt (siehe beispielsweise: K.E. Schulte und K.Th. Reiss, Chem. Ber. ^6, 777-781 [1953]) oder in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren leicht herstellbar.

Auch die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX sind käuflich oder können aus käuflichen Vorstufen nach bekannten Methoden leicht synthetisiert werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X sind käuflich oder bekannt (siehe beispielsweise: DE-A-36 26 095).

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IXb und IXc sind nach bekanntem Vorbild aus sekundären Aminen der allge-

- 31 -

meinen Formel X und Formaldehyd oder Acetaldehyd, bzw. aus Aminen der allgemeinen Formel X, Formaldehyd oder Acetaldehyd, sowie Alkoholen der allgemeinen Formel XII,

R¹² - OH (XII)

in der

12 R wie angegeben definiert ist, zugänglich.

Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel T und ihre Säureadditionssa]ze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie bei völliger Hydrolysestabilität, hoher Selektivität und guter Resorption nach oraler Gabe günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender magensäuresekretionshemmender, salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase. Auf Grund ihrer antiemetischen Eigenschaften eignet sich ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Vorbeugung gegen Reise- und Seekrankheit und angesichts ihrer günstigen Effekte auf die cerebrale Durchblutung zur Anwendung in der Geriatrie und bei Migräne. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus infolge ihrer hohen Lipophilie in der Regel gute ZNS-Gängigkeit und werden daher zur Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere des Morbus Alzheimer und des Morbus Parkinson, eingesetzt; beim Morbus Alzheimer beeinflussen die Verbindungen die autoregulatorische Funktion präsynaptischer Muskarinrezeptoren auf die Freisetzung von Acetylcholin und führen dadurch zu einer Verstärkung des Impulsmusters der noch vorhandenen cholinergen Fasern; beim Morbus Parkinson besteht der Vorteil des Einsatzes von Verbindungen der all-

gemeinen Formel I an Stelle der bisher üblichen nichtselektiven Antimuskarinika in dem Fehlen nicht tolerabler peripherer und zentraler atropinartiger Nebenwirkungen.

Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.

Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren: Bestimmung des IC^Q-Wertes in vitro

Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz und Submandibularis und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HCl-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl₂) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.

Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:

Gesamtherz	1: 400
Großhiernrinde	1:3000
Submandibularis	1: 400

Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzen·

trationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf-Zentrifugenröhrchen bei 3O⁰C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3 nmolar H-N-Methylscopolamin (³H-NMS) verwendet. Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem Puffer mit nachfolgender Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit kaltem Puffer gespült und ihre Radioaktivität bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von ³H-NMS. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 μ molar Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC^Q-Werte der nicht-markierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von H-NMS an di*e muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50 % gehemmt wurde. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle 1 zu ersehen.

B. Untersuchung auf funktionell^ Selektivität der antimuscarinischen Wirkung

Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.

"In vivo" Methoden

Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substanzen, die cuf der Basis von "in vitro" Untersuchungen ausgewählt worden waren, wurden auf ihre

1. Mi-/M2~Selektivität an der Ratte und

2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte

3. Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens

untersucht.

1. M^-/M2~Selektivität an der Ratte

Die angewandte Methode wurde von Hammer und Giachetti (Life Sciences 3I_-, 2991-2998 (1982)) beschrieben. 5 Minuten nach intravenöser Injektion steigender Dosen der Substanz wurden entweder der rechte Vagus elektrisch stimuliert (Frequenz: 25 Hz; Pulsbreite: 2ms; Reizdauer: 30s; Voltzahl: supramaximal) oder 0,3 mg/kg McN-A-343 in männliche THOM-Ratten intravenös injiziert. Die durch Vagusstimulation hervorgerufene Bradykardie und der durch McN-A-343 verursachte Blutdruckanstieg wurden bestimmt. Die Dosis der Substanzen, die entweder die vagale Bradykardie (M₂) oder den Blutdruckanstieg (M.) um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.

2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte

Nach Lavy und Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178, 437-445, (1969)) erhielten mit 1,2 g Urethan/kg narkotisierte männliche THOM-Ratten steigende Dosen der Substanz i.V.. Die Speichelsekretion wurde durch s.c. Ga'e von 2 mg/kg Pilocarpin ausgelöst. Der Speichel wurde mit Fließpapier aufgesaugt, die von ihm eingenommene Fläche alle 5 Minuten planimetrisch bestimmt. Die Dosis der Substanz, die das Speichel-

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volumen um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.

Am narkotisierten Meerschweinchen wurden 5 Minuten nach Gabe der Prüfsubstanz 10 Mg/kg Acetylcholin sowohl intravenös als auch gleichzeitig intraarteriell injiziert. Dabei wurde die Herzfrequenz durch extrakorporale Ableitung des EKG, der Ausatemwiderstand nach Konzett-Rößler und die Kontraktion der freigelegten Harnblase direkt registriert. Für die Hemmung der Acetylcholinwirkung an den untersuchten Organen wurden Dosis-Wirkungskurven aufgenommen und daraus -log bestimmt. Ergebnisse siehe Tabelle ill.

C. Untersuchungen auf mögliche Einflüsse auf Imipramin-, Histamin-Hl- oder Serotonin-S2-Rezeptoren;

Methodik;

a.) Bindungsstudien am Imipraminrezeptor

Als Organspender dienten männliche S^tague-Dawley-Ratt'en mit 180-220 g Körpergewicht. Die Großhirnrinde v/urde entnommen und in eiskaltem Tris-HCl-Puffer (pH 7,5; 50 mM Tr is, 5 mM KCl) mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. Dieses Homogenat wurde 3mal gewaschen und bei 50 000 χ g 10 Minuten zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde, bezogen auf das Ausgangsgewicht, im Verhältnis 1:125 verdünnt. Im folgenden Eindungsansatz wurde diese Membranpräparation mit 1 nM H-Imipramin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen bei 0⁰C 60 Minuten inkubiert.

Die Beendigung der Inkubation erfolgte durch rasche Vakuumfiltration. Nach Spülung der Filter mit Puffer wurde deren Radioaktivität gemessen. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde als Anteil der Radioaktivität in Anwesenheit von 100 μΜ Desipramin definiert. Die IC,-Q-Werte wurden graphisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV ersichtlich.

b.) Bindungsstudien am Serotonin-S2-Rezeptor

Für diese Versuche wurde in analoger Weise zur oben genannten Bindungss.tudie am Imipraminrezeptor Großhirnrindengewebe genommen, die Homogenisation erfolgte in Tris-HCl-Puffer (50 mM Tris pH 7,7; 5,7 mM Ascorbinsäure) mit einem Ultra-Turrax. Das Homogenat wurde nun bei 50 000 χ g' zentrifugiert und das Pellet bezogen auf das Gewebegewicht im Verhältnis 1:250 verdünnt. Der Inkubationspuffer im Bindungsansatz enthielt zusätzlich 0,1 mM Nialamid. Di·' Inkubation wurde bei Zimmertemperatur mit 0,3 nM 3H-Ketanserin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen 60 Minuten durchgeführt und darauf die Ansätze unter Vakuum filtriert. Die Filter wurden dann der Radioaktivitätsmessung zugeführt. Die unspezifische Bindung wurde durch Ansätze ermittelt, die zusätzlich 3 μΜ Ketanserin enthielten- Die Auswertung erfolgte wie bei den Bindungsstudien am I.nipraminrezeptor. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV enthalten.

c.) Bindungsstudien am Histamin-Hl-Rezeptor

Bei diesen Untersuchungen wurden ganze Rattenhirne ohne Kleinhirn verwendet. Die Homogenisation des Gewebes erfolgte in einem Phosphatpuffer pri 7,5 nach Sörensen mit dem Ultra-Turrax. Das Homogenat wurde nun 2mal gewaschen und mit 50 000 χ g zentrifugiert. Das Pellet wurde in einer Verdünnung bezogen auf das Ausgangsgewebe von 1:100 aufgenommen. Die Inkubation der Bindungsansätze erfolgte bei Zimmertempe-

ratur mit 2 nM 3H-Pirilamin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen 60 Minuten lang. Die Ansätze wurden r.uch hier durch Vakuumfiltration beendet und die Radioaktivität der Filter gemessen. Die unspezifische Bindung wurde mit Ansätzen bestimmt, die 10 UM Triprolidin enthielten. Die Auswertung erfolgte wie bei den Bindungsstudien im Imipraminrezeptor beschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV enthalten.

Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die folgenden Verbindungen untersucht:

A = 5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on

B = 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on,

C = 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] (l,4]benzodiazepin-6-on,

und als Vergleichssubstanzen

D = 11-[[2-[ (Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (siehe US-Patent Nr. 4 550 107)

E = 5,11-Dihydro-ll-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (Pirenzepin, siehe US-Patent Nr. 3 660 380)

F = Atropin

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Die folgenden Tabellen enthalten die dabei gefundenen Ergebnisse:

Tabelle I:

Rezeptor-Bindungs-Tests, in vitro;

Ergebnisse:

Sub	Rezeptor-Bindungs-Tests IC₅₀[nM]	Herz (H)	Submandi- bularis (SM)	Selektivi IC₅₀(SM	tätsfaktoren: ) IC₅₀(C)
stanz	Cortex (C)	0,6	10	IC₅₀(H)	IC₅₀(H)
A	4	2	80	16,7	6,7
B	20	18	700	40	10
C	200			38,9	11,1
		140	5000
D	1200	1500	200	.36	8,6
E	100	4	4	0,13	0,07
F	2	1	0,5

nM = nanomolar.

Die Angaben in der vorstehenden Tabelle I beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich niedrigeren IC -Werten bei Untersuchung an Präparaten aus dem Herzen gegenüber solchen aus der Großhirnrinde und Submandibularis. Es muß dar-

auf hingewiesen werden, daß die Verbindungen A, B und C bei erhaltener Selektivität eine beträchtlich höhere Wirkstärke im Vergleich zur Verbindung D aufweisen.

Tabelle II;

Mi -/M^%2-Selektivität und Speichelsekretionshemmung an der Ratte:

Ergebnisse:

Substanz	-log Herz	ED₅₀ [Mkg"¹] Blutdruck	SaIivationshemmung
A	7,96	6,53	6,35
B	7,40	6,17	5,50
C	7,52	5,96	5,12

D	6,42	5,63	5,00
E	5, 60	6,94	6_r22
F	7,94	7,34	7,60

Tabelle III;

Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens:

Ergebnisse:

Substanz	-log Herz	ED₅₀ [Molkg"¹] Bronchien	Blase
A	7,18	7,07	5,&9
B	6,33	6,19	< 5,00
C	6,61	5,80	< 5,64·

D	5,84	5,58	4,73
E	5,85	6,57	5,36
F	7,70	7.96	7,03

Tabelle IV

Einfluß auf die Imipramin-, Histamin-Hl- und Serotonin-S2-Rezeptoren.

Ergebnisse;

	Imipramin	IC₅₀ (nM)	10	Hl
Substanz	10 000	S2	9	000
A	60 000	20 000	50	000
B	100 000	30 000		000
C	200	40 000
Desipramin
Ketanserin		15		7
Pyrilamin

Die Tabelle zeigt, daß die angegebenen Verbindungen in den Konzentrationen, die bereits eine Hemmung des muskarinischen Rezeptors bewirken, keinen Einfluß auf,den Imipramin-, Histamin-Hl- oder Serotonin-S2-Rezeptor haben. In therapeutischen Dosen sind daher die mit diesen Rezeptoren verbun-

denen Nebenwirkungen nicht zu erwarten.

Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabellen II und III ergibt sich - in völliger Übereinstimmung mit den Rezeptor-Bindungs-Studien -, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine' Einschränkung der Speichselsekretion beobachtet wird.

Außerdem deuten die pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle III auf ein überraschend großes Unterscheidungsvermögen zwischen Herz und glatter Muskulatur.

Die genannten Substanzen weisen gegenüber der bereits bekannten Verbindung D eine wesentlich gesteigerte Wirkungsstärke auf. Dabei bleibt die therapeutisch nutzbare Selektivität erhalten. Dies führt zu einer geringeren Substanzbelastung des Patienten, ohne das Risiko muskarinischer Nebenwirkungen zu erhöhen.

Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg/kg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg/kg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 E.inzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.

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Die nachfolgenden Beispiele aollen die Erfindung näher erläutern:

Auaführungabeiapiele

Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalyaen, IR-, UV-, H-NIvIR-, häufig auch Maasenspektren vor«

Beiapiel 1

5,11-Dihydro-ll-(4-(l-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-bj Tj ,4J benzodiazepin-6-on

a₀) 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b] [i,4J benzodiazepin-6-on _l

Zu einer Suapenaion von 7,4 g (0,035 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyridoj*2,3-bjri ,4j benzcdiazepin-6-on in 150-ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man unter Rühren und bei einer Realetionstemperatur von 0 bis +10 ⁰C 44,8 ml (ca. 0,07 Mol) einer 15-prozo Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan«, Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, bevor man. tropfenweiae eine Lösung von 4,16 g (0,035 Mol) 3-Brom-l-propin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugabe Man rührte noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trug die Mischung in 1 1 gesättigte, wäßrige Kochsalz-Lösung ein und extrahierte erschöpfend rait Easigsäureethyleater₀ Die vereinigten Essigeaterextrakte wurden noch zweimal mit je 100 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat unter Zusatz von 1 g Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampfte ^er Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigaäureethylester 95/5 (v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigte Man erhielt 8,5 g (97 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Pp₀ 199 ⁰G (Zo)₀

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b.) 5,ll-Dihydro-ll-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Die Mischung aus 8,5 g (0,034 Mol) 5,11-Dihydro-ll- (2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 50 ml wasserfreiem Dioxan, 1,08 g (0,036 MoI) Paraformaldehyd, 2,77 g (0,039 Mol) Pyrrolidin und 0,2 g Kupfer(I)-chlorid wurde 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gekocht, anschließend nach dem Erkalten im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureeethylester verteilt, die anfallende Essigester-Lösung mit 2 g Tierkohle versetzt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung von zunächst Essigsäureethylester, dann Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/ 15/2 (v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Das nach dem Eindampfen der geeigneten Eluate erhaltene Rohprodukt wurde noch einmal aus Essigsäureethyleater umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (14 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp, 153⁰C; R_p 0,5 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F-254; Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v/v/v).

Beispiel 2

11-(4-[2- [ (Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl)-δΗ-pyrido [2, 3-b] [1, .4] benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 28 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 132-134⁰C.

Beispiel 3

trans-5,ll-Dihydro-ll-[4-[ (4-hydroxycyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1, I]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamin in einer Ausbeute von 31 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 183-184⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethyl-

ester und Methanol)

Beispiel 4

11-[4- [ (Cyclohexyl)methylamino] -2-butinyl] -5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl) -6H-pyicido [2, 3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und (Cyclohexyl)methylamin in einer Ausbeute von 17 1 der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 133-134°C (Diethylether) .

Beispiel 5

5,ll-Dihydro-ll-[4-tl-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel-lb) aus 5,11-Dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Piperidin in einer Ausbeut'e von 19 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 165-168⁰C (Essigoäüreethylester). Das Hemifumarat schmolz bei 198°C (Ethanol) unter Zersetzung.

Beispiel 6

5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [l,4]benzodia-3epin-6-on

Zu der Suspension von 33,2 g (0,157 Mol) 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 875 ml wasserfreiem Dioxan tropfte man bei Zimmertemperatur 173 ml (ca. 0,45 Mol) einer 2,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührte anschließend eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur. Dann wurde auf 7O⁰C aufgeheizt und bei einer Reaktionstemperatur von maximal 75°C tropfenweise 83,0 g (0,034 Mol) l-Brom-6-(1-piperidinyl)hexan zugegeben, abschließend zur Vervollständigung der Reaktion noch 4 Stunden bei 8O⁰C gerührt. Nach dem Erkalten wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakumm abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 7 eingestellt und die Mischung anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit konz. wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die Dichlormethan-Auszüge wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, der verbliebene Rückstand mit 100 ml siedendem Diethylether digeriert und heiß filtriert. Der nach der Entfernung des Ethers verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/Essigsäureethylester/konz. Ammoniak 59/7,5/ 7,5/25/1 (v/v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man in einer Ausbeute von 11,29 g (19 % der Theorie) ein farbloses, kristallines Produkt vom Fp. 131-132⁰C. Das Hydrochlorid schmolz bei 223°C (Ethanol).

- 47 Beispiel 7

5,ll-Dihydro-Ιλ-[4-(4-morpholinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido-(2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Morpholin in einer Ausbeute von 19 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 168°C.

Beispiel 8

ll-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-I-piperidinyl]butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on '

4,3 g (0,01 Mol) 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on wurden in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0,5 g 10 proz. Palladium auf Tierkohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtrierte, dampfte das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und reinigte den verbliebenen öligen Rückstand saulenchromatographisch an Kieselgel (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm) unter Verwendung von anfangs Essigsäureethylester, dann Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/2 zum Eluieren. Aus den entsprechenden Fraktionen erhielt man nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Diisopropylether farblose Kristalle vom Fp. 112⁰C, R_p 0,75 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60F-254; Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v/v/v). Ausbeute: 2,2 g (50,5 % der Theorie).

Beispiel 9

11-[4- (?-[ [(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und 2-[ [ (CyclohexyDmethylaminoJmethylJpiperidin in einer Ausbeute von 34 % der Theorie. Das Monohydrochlorid schmolz bei '205⁰C (Z.)

Beispiel 10

5,ll-Dihydro-ll-[4-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 5,ll-Dihydro-ll-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Hexahydro-lH-azepin in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 157°C (Essigsäureethylester) .

Beispiel 11

5,11-D.i.hydro-ll- [4- (hexahydro-lH-1-azepinyl) butyl] -6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 5,11-Dihydro-ll-[4-(hexahydro-IH-1-azep inyl) -2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepiri-6-on in einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 9?-101°C (Ether/Diisopropylether 1/1 v/v) .

Beispiel 12

5,11-Dihydro-ll-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,ll-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4Jbenzodiazepin-6-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexan in einer Ausbeute von 16 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 149-15O⁰C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle) .

Beispiel 13

5,11-Dihydro-ll-[4-(1-piperidinyl)butyl]-βΗ-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 5,11-Dihydro-ll-[4-(1-piperidinyl) -2-butir.yl] -6H-pyrido[2 ,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 131-132°C (Essigsäureethylester).

Beispiel 14

5,10-Dihydro-5-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-llH-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin-11-on

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dinydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, n-Butyllithium und l-Brom-6-(1-piperidinyl) hexan in einer Ausbeute von 46 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 124-125⁰C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle}.

Beispiel 15

5,lO-Dihydro-5-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexyl]-llH-dibenzo-(b,e][l,4]diazepin-ll-on-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, n-Bui.yllithium und l-Brom-6-(4-methyl-l-piperazinyl)hexan in einer Ausbeute von 18 % der Theorie. Das Dihydrochlorid schmolz bei 232-234⁰C (Acetonitril/Ethanol 1/1 v/v).

Bei der chromatographischen Reinigung wurde in einer Ausbeute von 4 % der Theorie ein farbloses kristallines Nebenprodukt vom Pp. 124-126⁰C (Diisopropylether/Acetonitril 9/1 v/v) isoliert, bei dem es sich auf Grund von IR-, UV-, ¹H-NMR- und Massen-Spektren um 5,10-Dihydro-5-[6-[4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl]hexyl-llH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on handelt.

Beispiel 16

5,10-Dihydro-5-[6-(hexahydro-lH-1-azepinyl)hexyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-llH-dibenzo-[b,e][1,4jdiazepin-11-on, n-Butyllithium und l-Brom-6-(hexahydro-lH-l-azepinyl)hexan in einer Ausbeute von 15 % der Theorie. Das in Wasser schwer lösliche Monohydrochlorid schmolz bei 103-105⁰C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).

Beispiel 17

5, lO-Dihydro-5- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -HH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, n-Butyllithium und l-Brom-6-(l-pyr· rolidinyl)hexan in einer Ausbeute von 25 % der Theorie. Das wasserlösliche Monohydrochlorid schmolz bei 185-188°C (Acetonitril) .

Beispiel 18

5,ll-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

24,1 g (0,08 Mol) 5,ll-Dihydro-5-(phenylmethyl)-6H-pyrido-[2,3-b] Fl,4]benzodiazepin-6-on (Fp. 152-154⁰C) wurden in 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, bei Zimmertemperatur mit 2,88 g (0,096 Mol) einer 80 proz. Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 6O⁰C gerührt. Danach wurden 23,8 g (0,096 Mol) l-Brom-6-(l-piperidinyl)-hexan zugetropft und die Mischung 30 Minuten auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Dichlormethan und 5 proz. wäßriger Salzsäure verteilt, die wäßrige Phase abgetrennt und natronalkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Dichlormethan aufgenommen, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der ölige, hochviskose Rückstand mit 250 g 100 proz. Orthophosphorsäure und 7,5" g Phenol sorgfältig verrührt und 3 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Die auf 7O⁰C abgekühlte Mischung wurde in 2 kg gestoßenes Eis eingerührt, anschließend durch Zugabe von Ätznatron deutlich natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die Dichlor-

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methanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand mit 10 ml siedendem Ether digeriert und heiß filtriert. Der Ether wurde abgedampft, der Rückstand an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/ Cyclohexan/Essigsäureethylester/konz. Ammoniak 59/7,5/7,5/ 25/1. (v/v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man in einer Ausbeute von 21,8 g (72 % der Theorie) farblose Kristalle vom Fp. 131-132⁰C, nach Mischschmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm, IR-, UV-, H-NMR-Spektren völlig identisch mit einem nach Beispiel 6 hergestellten Präparat.

Beispiel 19

5,ll-Dihydro-ll-[7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on

Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von 5,H-Dihydro-5-(phenylmethyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on mit l-Brom-7-(1-piperidinyl)-heptan in Gegenwart von Natriumhydrid und Dimethylformamid sowie anschließende acidolytische Abspaltung der (Phenylmethyl)-Gruppe durch Erhitzen mit 80 pr'oz. Polyphosphorsäure in Gegenwart von Phenol. Ausbeute: 17 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 118-12O⁰C (nach Umkristallisieren aus Diisopropylether und Cyclohexan).

Beispiel 20

4 9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on

a.) 4",9-Dihydro-3-methyl-4- (2-propinyl) -10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on

Hergestellt analog Beispiel la) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on und 3-Brom-l-propin in Gegenwart von Butyllithium und Tetrahydrofuran in einer Ausbeute von 50 % der Theorie. Das kristalline Rohprodukt wurde ohne weitere chromatographische Reinigung für nachfolgende Umsetzungen verwendet.

b.) 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-l-piperazinyl)-A-hexinyl]-lOH-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, Paraformaldehyd und N-Methylpiperazin in Gegenwart von Kupfer-(I)-chlorid in einer Ausbeute von 17 % der Theorie. Das farblose Dihydrochlorid schmolz bei 178⁰C (Z.).

Beispiel 21

4,9-Dihydro-4-[6-(hexahydro-IH-1-azepinyl)-4-hexinyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on,

- 54 -

Parsformaldehyd und Hexamethylenimin in Gegenwart von Kupfer-(I)-chlorid in einer Ausbeute von 3% der Theorie. Das farblose Monohydrochlorid schmolz bei 169-172⁰C.

Beispiel 22

4,9-Lühydro-3-methyl-4-[6-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-4-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1/5]benzodiazepin-10-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 4,9-Dihydro-3-rnethyl-4-(2-propinyl)-lOH-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, Parafornuildehyd und N-(Phenylmethyl)-piperazin in Gegenwart von Kuper(I)-chlorid in einer Ausbeute von 12 % der Theorie. Rp 0,5 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60F-254; Fließmittel: Dichlormethan/Ethanol 9/1 v/v).

Beispiel 23

4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-[4-(2-phenylethyl-1-piperazinyl]-4-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Hergestellt analog Beispiel Ib) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, Paraformaldehyd und N-(2-Phenylethyl)-piperazin in Gegenwart katalytischer Mengen an Kupfer(I)-chlorid in einer Ausbeute von 17 % der Theorie. Das farblose Monohydrochlorid schmolz bei 223-225°C unter Zersetzung; R 0,8 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F-254; Fließmittel; Essigsäureethylester/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 3/1/1/0,1 v/v/v/v).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I

Tabletten mit 5 mg 5,ll-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido (2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

Zusammensetzung:	5,0 mg
1 Tablette enthält:	148,0 mg
Wirkstoff	65,0 mg
Milchzucker	2,0 mq
Kartoffelstärke	220,0 mg
Magnesiumstearat

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Mascnenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm

Beispiel II

Dragees mit 1,5 mg 5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dregeegewicht: 300 mg

Beispiel III

Ampullen mit 10 mg 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl] butyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

Zusammensetzung:

1 Ampulle enthält:

Wirkstoff 10,0 mg

Natriumchlorid 8,0 mg

Dest. Wasser ad 1 ml

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden"in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt, Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt

Sterilisation: 20 Minuten bei 12O⁰C.

- 57 -

Beispiel IV

Supposit.orien mit 20 mg 5,11-Dihydro-ll- [6-(l-piperidinyl) hexyl]-6H-pyrido[2,3-bi [1,4]benzodiazepin-6-on

Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 20,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45^) 1 S80,Ü mg

1 700,0 mg Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 4O⁰C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37⁰C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus

Zäpfchengewicht 1,7 g

Beispiel V

Tropfen mit 5,11-Dihydro-ll-[6-(1-piperidinyl)hexyl] 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

Zusammensetzung:	0,035	g
100 ml Tropflösung enthalten:	0,015	g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05	g
p-Hydroxybenzoesaurepropylester	0,06	g
Anisol	10,0	g
Menthol	0,5	g
Ethanol rein
Wirkstoff

- 58 -

Natriumcyclamat Glycerin Dest. Wasser

ad

1,0 g

15,0 g

100,0 ml

Herstellungsverfahren;

Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser aelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäurtiester, Anisol sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herateilung neuer kondensierter Diazepi~ none der allgemeinen Formel I
3 H

R'

in der (S)

N.

2 '

einen der zweiwertigen Reate ?^H3 f

(T)

darstellt und

IPI? 1 IO

X , X , A , A und R bis R^x die folgenden Bedeutungen besitzen?

X und X stellen eine =CH-Gruppe. dar oder, sofern I (B) die Bedeutungen der obea genannten, zweiwertigen Reste (S),

(U) oder (Y/) annimmt, können beide oder nur X oder nur

ρ
X auch ein Stickstoffatom darstellen}

A ist eine gegebenenfalls durch ein'oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe}

A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder
Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann;

Rr ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1
bis 4" Kohlenstoffatomen;

R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis
7 Kohlenstoffatomen/ der gegebenenfalls noch an seinem 2.
bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit

3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring
gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert

sein kann;

1 2

R und R können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen gegebenenfalls durch
eine Phenyl-, Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylamincgruppe substituierten Alkyl- oder durch einen gegebenenfalls ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthaltenden (Cycloalkyl) alkyl-Rest substituiert sein kann, wobei die zuvor genannten Cycloalkylgruppen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können;

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;

R ein Wasserstoffatom oder .eine Methylgruppe;

R und R bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein

Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

4 C-Atomen;

R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

H ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei für den Fall, daß JfBj den zweiwertigen Rest (T) darstellt und R ein Wasserstoffatom ist, R kein Chloratom bedeuten und A keine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten darf, und ihrer diastereomeren und enantiomeren Formen, desweiteren ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß

a.) zur Herstellung von Verbindungen der alicemeinen Formel I, in der R' ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Tricyclus der allgemeinen Formel II,

in der

3 4 1 2
die Reste R , R , X und X wie vorstehend erwähnt definiert sind und ^) Π3Μ einen der zweiwertigen Reste S, U, V, W oder T¹

Ϊ^Η3

XX

(T¹)

7 '
darstellt, worin R ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in sein Dilithiumsalz überführt und dieses anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

^ ^r1

Z - A¹ - A² - N (IV)

R²

in der

19 1 O

A , A , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe darstellt, alkyliert wird, wobei die Erzeugung des Dilithiumsalzes und die Alkylierung, die auch im gleichen Reaktionsmedium erfolgen können, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und +7O⁰C durchgeführt werden, oder

b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I, in de* A eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoff atome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann und R ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellen, ein (Arylmethyl)tricyclus der allgemeinen Formel V,

B¹

in der

die Reste jfßj) , R , R , X und X wie oben definiert sind und Ar einen gegebenenfalls durch jeweils ein bis zwei Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt, in sein Metallsalz der allgemeinen Formel Va,

(Va)

überführt, worin M ein Alkalimetallatom ist odec den Rest MgHaI darstellt, worin Hai Chlor, Brom oder Iod ist, und dieses anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

Z - A¹ - A²

(IV)

in der

112
A , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfaßende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann, darstellt, alkyliert wird und aus dieser dabei entstehenden Verbindung abschließend die Arylmethylgruppe acidolytisch entfernt wird, wobei die Metallierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemibches mit Lithiumarylen, Lithiumalkylen, Lithiumdialkylamiden oder Grignard-Reagenzien, Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden, Alkalimetallhydroxiden erfolgt, die Alkylierung in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und +7O⁰C und die acido.lytische Abspaltung der Arylmethylgruppe mit starken Säuren od«r Lewis-Säuren bei Temperaturen zwischen -20 und +15O⁰C durchgeführt wird oder

c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I, in der A eine geradkettige/ drei bis sieben Kohlenstoff atome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und J(b) einen der zeiwertigen Reste S, T, U oder W darstellen mit der Einschränkung, daß R , R und R nicht Chlor oder Brom sein können, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIa,

(VIa)

in der

die Reste A¹, A²,

R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und J(B¹¹) einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom ist, bedeutet,

in Gegenwart von Katalysatoren aus Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von O⁰C bis 13O⁰C und in Gegenwart von Lösungsmitteln und, gegebenenfalls, von Mineralsäuren hydrogenolysi^rt wird, oder

d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und J fßj einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellen, mit der Einschränkung,

2Θ3822

daß R⁵, R⁶ und R^ keine Chlor- oder Bromatome bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in der

die Reste A¹, R¹ bis R⁴, X¹, X² und ^)^j) die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben. Kohlenstoff atome umfassende Allcylenkette ist, die auch methylsubstituiert sein kann,

in Gegenwart von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente bei Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 130⁰C und in Gegenwart von Lösungsmitteln katalytisch hydriert wird, wobei zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine eine Doppelbindung enthaltende- Alkylengruppe darstellt, die katalytische Hydrierung entweder nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen oder sie in Gegenwart eines desaktivierenden Katalysators durchgeführt wird, oder

e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I, in der A eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die auch methylsubstituiert sein kann und jfß) den oben definierten zweiwertigen Rest J (b 'J bedeutet, ein kondensierter Tricyclus der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

-a-C = C-H

in dar

BM / R , R , X und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und "a" eine Einfachbindung oder eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

.R¹
Z - b · N (IX)

in der

1 2
R , R und Z wie oben angegeben definiert sind und "b" eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfersalzen, in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 2O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach alkalischen Mediums, aminoalkyliert wird

und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

I in ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalüe, mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird»

2_e Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einführung eines (Dialkylamino)methyl- bzw, 1-(Dialkylamino)ethylrestes in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, diese Verbindung in einem polaren Lösungsmittel mit Formaldehyd bzw₀ Paraformaldehyd oder, zur Einführung des zweitgenannten Restes, mit Acetaldehyd bzw, Paraldehyd bzw_o Metaldehyd und mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X 1

^ IT ./

in der

1 2

R und R wie eingangs angegeben definiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfersalzen, bei Temperaturen zwischen 20 ⁰C und dem Siedepunkt des Reaictionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach alkalischen Reaktionsgemisches, umgesetzt wirdo

Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

a₀) die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Aminal der allgemeinen Formel IXb

H-OH-N' ι _(Ixb)

in der

ι 9 11

R^x und R wie oben definiert 3ind und R ein Wasser stoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder

b.) die Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder die davon abgeleitete Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel Villa,

M 0

«viii.)

A¹ - a - C = C - M

worin a, A , ^) (By , R , R , X und X wie angegeben definiert sind

und M die MgHalgruppe (Hal=Halogenatom) ist, mit einem AIk oxyamin der allgemeinen Formel IXc,

R¹¹
R - O - CH - N'

(IXc)

in der

R , R und R¹¹ wie oben definiert sind und

12
R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen

stellt, in einem Lösungsmittel umgesetzt wird oder

c.) ein Metallsalz der obigen allgemeinen Formel Villa, in der M ein Alkalimetallatom oder den Rest MgHaI (Hal=Halogen) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der b eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80⁰C und +15O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfersalzes, umgesetzt wird und, gegebenenfalls, das erhaltene Isomerengemisch anschließend aufgetrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen in ihre Saureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.

4β Verwendung der neuen kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) zur Herstellung eines Arzneimittels, das als vagaler Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und .Bradyarrhythmien geeignet ist
oder

b) zur Herstellung eines Arzneimittels mit spasmolytischen Eigenschaften auf periphere Organe, mit antiemetischen Eigenschaften, mit die cerebrale Durchblutung fördernden Eigenschaften, dag zur Therapie vo.i Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere des Morbut) Alzheimer und des Morbua Parkinson geeignet ist, eingesetzt v/erden.