BRPI0506736B1 - Compostos estereoisoéricos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais e no sistema nervoso central, e composições - Google Patents

Abstract

compostos estereoisoéricos e métodos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais e no sistema nervoso central. a presente invenção fornece compostos estereoisoméricos de fórmula (x): onde as variáveis são definidas neste relatório descritivo e as composições para o tratamento seguro e eficiente de várias doenças gastrointestinais incluindo, a título de exemplo, gastroparesia, refuxo gastroesofágico e distúrbios afins. os compostos da presente invenção

Description

(54) Título: COMPOSTOS ESTEREOISOÉRICOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS E NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, E COMPOSIÇÕES (51) lnt.CI.: C07D 453/02; A61K 31/4468; A61P 1/00 (30) Prioridade Unionista: 07/01/2004 US 60/534,892, 09/04/2004 US 60/560,938 (73) Titular(es): RENEXXION LLC (72) Inventor(es): IAN IRWIN; MONICA PALME; CYRUS BECKER (85) Data do Início da Fase Nacional: 07/07/2006

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS

ESTEREOISOÉRICOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS E NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, E COMPOSIÇÕES.

Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisória nos EUA número 60/534.892, solicitado em 7 de janeiro de 2004, e do Pedido de Patente Provisória nos EUA número 60/560.938, solicitado em 9 de abril de 2004.

Antecedentes da invenção

A cisaprida pertence a uma classe de compostos conhecidos como derivados da benzamida, cujo composto original é a metoclopramida. As patentes USs de número 4.962.115 e 5.057.525 (coletivamente chamadas de “Van Daele” e incorporadas por referência em suas totalidades descrevem) revelam as benzamidas N-(3-hidróxi-4-piperidinila) da cisaprida. Van Daele descreve que esses compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis formados a partir da adição de ácido, assim como suas formas estereoquimicamente isoméricas, estimulam a motilidade do sistema gastrointestinal.

Como classe, esses derivados da benzamida têm várias ações farmacológicas importantes. As atividades farmacológicas importantes dos de20 rivados da benzamida se devem a seus efeitos sobre os sistemas neuronais, que são modulados pelo neurotransmissor serotonina. A função da serotonina e, portanto, a farmacologia dos derivados da benzamida, têm sido envolvidas em vários distúrbios, há muitos anos. Assim, a pesquisa se concentrou na identificação dos locais de produção e depósito de serotonina, assim como na locali25 zação dos receptores da serotonina no corpo humano, de modo a determinar a conexão entre esses locais e diversos estados de doença ou condições.

Nesse sentido, descobriu-se que um grande local de produção e depósito de serotonina é a célula enterocromafin da mucosa gastrointestinal. Descobriu-se também que a serotonina tem uma poderosa ação estimulante da motilidade intestinal, pela estimulação da musculatura lisa intestinal, acelerando o trânsito intestinal e diminuindo o tempo de absorção, como na diarréia. Essa ação de estimulação está também associada à náusea e ao

Petição 870180049330, de 08/06/2018, pág. 11/28 β3 vômito.

Por causa de sua regulação da serotonina do sistema neuronal no trato gastrointestinal, muitos dos derivados da benzamida são agentes antieméticos eficientes, e são comumente usados para controlar o vômito durante a quimioterapia e a radioterapia no tratamento do câncer, especialmente quando compostos altamente emetogênicos, como a cisplatina, são utilizados. Essa ação é, quase certamente, o resultado da capacidade dos compostos de bloquear as ações da serotonina (5HT) em locais específicos de ação, denominados receptores-5HT₃, que eram designados classicamente, na literatura científica, como receptores M da serotonina. A quimioterapia e a radioterapia podem induzir a náusea e o vômito pela liberação de serotonina de células enterocromafins danificadas no trato gastrointestinal. A liberação do neurotransmissor serotonina estimula tanto as fibras aferentes do nervo vago (iniciando assim o reflexo de vômito) quanto os receptores de serotonina na zona de gatilho do quimiorreceptor da área postrema do cérebro. O local anatômico dessa ação dos derivados da benzamida, seja ela uma ação central (SNC), periférica ou uma combinação de ambas, permanece indefinido (Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). A cisaprida, como outros derivados da benzamida, parece ser um agente antiemético eficiente, com base em sua capacidade de regular a atividade da serotonina no receptor 5HT₃.

Uma segunda ação importante dos derivados da benzamida está no aumento da atividade da musculatura lisa gastrointestinal do esôfago até o intestino delgado proximal, acelerando com isso o trânsito no esôfago e no intestino delgado, assim como facilitando o esvaziamento gástrico e aumentando o tônus do esfíncter esofágico inferior (Deckto ref a/., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). Embora os derivados da benzamida, por si só, não sejam agonistas do receptor colinérgico, os efeitos sobre a musculatura lisa, acima mencionados, podem ser bloqueados pelo receptor muscarínico bloqueando agentes como a atropina ou inibidores de transmissão neuronal do tipo da tetrodotoxina, que afetam os canais de sódio. Atividade de bloqueio similar foi relatada para os efeitos contrateis da serotonina no intestino deigado. Acredita-se atualmente que os efeitos primários dos derivados da benzamida sobre a musculatura lisa são resultado de uma ação agonista sobre uma nova classe de receptores de serotonina, chamados de receptores 5HT₄, que estão localizados nos interneurônios do plexo mientérico da parede intestinal. A ativação desses receptores subseqüentemente aumenta a liberação de acetilcolina das terminações dos nervos parassimpáticos próximas às fibras da musculatura lisa circundante, sendo a combinação da acetilcolina com seus receptores nas membranas da musculatura lisa o verdadeiro gatilho da contração muscular.

Uma discussão sobre os vários receptores 5HT, incluindo o receptor 5HT₄, pode ser encontrada, por exemplo, nas patentes USs de número 6.331.401 e 6.632.827, que foram incorporadas este documento por referência, em todos os seus termos.

A cisaprida tem sido usada principalmente para tratar a doença do refluxo gastroesofágico (GERD - gastroesophageal reflux cf/sease). Essa doença é caracterizada pelo retorno do fluxo do conteúdo gástrico para o esôfago. Um dos fatores mais importantes na patogênese da doença do refluxo gastroesofágico é a redução na pressão da barreira, devido à falha do esfíncter esofágico inferior. A falha do esfíncter esofágico inferior pode ser originária de uma pressão basal baixa, do relaxamento do esfíncter ou de um aumento não-compensado da pressão intragástrica. Outros fatores na patogênese da doença são o esvaziamento gástrico atrasado, a limpeza esofágica insuficiente devido a movimentos peristálticos fracos e a natureza corrosiva do material de refluxo, que pode danificar a mucosa esofágica. Acredita-se que a cisaprida fortalece a barreira anti-refluxo e melhora a limpeza esofágica pelo aumento da pressão do esfíncter esofágico inferior e intensificação das contrações peristálticas.

Por causa de sua atividade como agente procinético, a cisaprida também parece ser útila no tratamento da dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal. A dispepsia é caracterizada pelo enfraquecimento do poder ou função da digestão, podendo surgir como sintoma de uma disfunção gastrointestinal primária devido a uma complicação de outros distúbios como apendicite, distúrbios da vesícula biliar ou subnutrição. A gastroparesia é uma paralisia do estômago, causada por uma anormalidade motora no estômago ou decorrente da complicação de doenças como diabetes, esclerose sistêmica progressiva, anorexia nervosa ou distrofia miotônica. A constipação é uma condição caracterizada pela evacuação infrequente ou difícila, resultante de distúrbios como falta de tônus muscular intestinal ou de espasticidade intestinal. O íleo pós-operatório é uma obstrução no intestino devido a uma ruptura no tônus muscular após cirurgias. A pseudo-obstrução intestinal é uma condição caracterizada por constipação, cólica e vômito, mas sem evidência de obstrução física.

A toxicidade do fármaco é uma consideração importante no tratamento tanto em seres humanos quanto em animais. Os efeitos colaterais tóxicos (efeitos adversos) resultantes da administração de fármacos incluem uma variedade de alterações de saúde, que vão da febre baixa à morte. A terapia com fármacos se justifica apenas quando os benefícios do protocolo de tratamento superam os riscos potenciais associados ao tratamento. Os fatores ponderados pelo médico incluem os impactos qualitativo e quantitativo do fármaco a ser usado, assim como o resultado caso o fármaco não seja fornecida ao indivíduo. Outros fatores considerados incluem a condição física do paciente, o estágio da doença e o histórico de sua progressão, além de quaisquer efeitos adversos associados à fármaco.

A eliminação do fármaco é, tipicamente, o resultado da atividade metabólica sobre o fármaco e sua subseqüente excreção do organismo. A atividade metabólica pode ocorrer no suprimento vascular e/ou nos compartimentos celulares ou órgãos. O fígado é o principal local de metabolismo de fármacos. O processo metabólico pode ser categorizado em reações sintéticas e não-sintéticas. Nas reações não sintéticas, o fármaco é alterado quimicamente por oxidação, redução, hidrólise ou qualquer combinação desses processos. Esses processos são coletivamente chamados de reações de Fase I.

Nas reações de Fase II, também conhecidas como reações sintéticas ou de conjugação, o fármaco original, ou seus metabólitos intermediários, são combinados com substratos endógenos para produzir um produto por adição ou conjugação. Os metabólitos formados nas reações sintéticas são, tipicamente, mais polares e biologicamente inativos. Como resultado, esses metabólitos são mais facilmente excretados pelos rins (na urina) ou pelo fígado (na bile). As reações sintéticas incluem glucuronidação, conjugação de aminoácido, acetilação, sulfoconjugação e metilação.

Mais de 90% da dose de cisaprida é metabolizada por N-desalquilação oxidativa no nitrogênio da piperidina, ou por hidroxilação aromática que ocorre nos anéis de 4-fluorfenóxi ou benzamida.

Descobriu-se que a administração de cisaprida a seres humanos causa sérios efeitos adversos, que incluem distúrbios do SNC, aumento da pressão sistólica, interações com outros fármacos, diarréia e cólica abdominal. Além disso, foi relatado que a administração intravenosa de cisaprida provoca efeitos adversos adicionais não experimentados após a administração oral de cisaprida [Stacher et aí (1987) Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230]. Acredita-se que esses efeitos adversos são causados pelos metabólitos resultantes da desalquilação oxidativa ou da hidroxilação aromática dos compostos, que ocorre no sistema de destoxificação do citocromo P450. A cisaprida está ainda sujeita a várias interações indesejáveis com outros fármacos que também são resultado do metabolismo pelo sistema do citocromo P450.

Entre julho de 1993 e dezembro de 1999, a cisaprida (PROPULSID, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.) foi, de acordo com as informações disponíveis, associada a pelo menos 341 arritmias cardíacas graves. Essas arritmias incluem taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes e prolongação de QT. Oitenta (80) mortes foram informadas. Como resultado desses efeitos adversos, o produto foi espontaneamente retirado do mercado nos Estados Unidos; contudo, o fármaço está disponível através de um programa experimental de acesso limitado.

A segurança dos agonistas do receptor 5HT₄ com atividade procinética gastrointestinal (Gl) foi limitada por causa dos efeitos cardíacos (prolongação dos intervalos QTc, taquicardia, torsades de pointes) e das interações farmacológicas adversas devido ao metabolismo hepático do citocromo P-450. Um agente procinético Gl dessa classe que não tenha essa desvantagem será muito valioso em várias áreas terapêuticas, incluindo o distúrbio do refluxo gastroesofágico (GERD) e distúrbios relacionados ao esvaziamento gástrico. Certos derivados da cisaprida foram descritos na Patente US N° 6.552.046 e WO 01/093849 (incorporadas a este documento por referência, em todos os seus termos); contudo, outros compostos, com ainda mais propriedades benéficas, seriam desejáveis.

Constatou-se que certos estereoisômeros com estrutura esterificada e/ou funcional análogo à da cisaprida têm propriedades distintas e particularmente benéficas.

Sumário

A presente invenção fornece compostos e composições de fórmula (X), que são análogos esterificados estereoisoméricos da cisaprida para o tratamento seguro e eficiente de vários distúrbios gastrointestinais incluindo, a título de exemplo, gastroparesia, refluxo gastroesofágico e distúrbios afins. Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de vários distúrbios envolvendo o sistema nervoso central.

Os compostos da invenção compreendem compostos de fórmula (X):

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde:

as ligações das posições 3 e 4 são cis, uma em relação à outra;

L é -(alquila Ci-C₆)- (em um aspecto, -(alquila C3-C5)-), -(alquila

Οι-Οθ)-Ο(Ο)-, ou -C(O)-(alquila Οι-Οβ)-, onde cada um dos grupos alquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, halogênio, alcóxi C1-C4 ou OH e onde um carbono na porção alquila de L pode ser substutuído por -N(R₉)-;

Ri é um halogênio;

R₂ é amino, NH(alquila C_rC₄) ou N(alquila CrC₄)(alquila C1-C4);

R3 é OH ou alcóxi CrC₄;

R4 é H ou metila; e

Rs é -O-cicloalquila C3-C8, -O-heterocicloalquila, heterocicloalquila, arila, -O-arila, -N(R_g)-(alquila C₀-Ce)-C(O)-anla, ou -N(R₉)-alquila Co-Ce-arila, -O-heteroarila, -N(R₉)-Ci-C₆(0)-heteroarila ou -N(R₉)-alquila Co-Ce-heteroarila, onde cada um dos grupos cíclicos é não-substituído, ou é substituído em uma ou mais posições possíveis por alquila Ci-C₆, alcóxi C1-C6, halogênio, haloalquila Ci-C₆, haloalcóxi CrC₆, hidroxila, hidróxi alquila C1-C4, amino, -NH(alquila Ci-Cô), -N(alquiia Ci-Ce)(alquila Ci-C₆), -(alquila Co-C₆)-C(0)Rii ou -O-(alquila Co-C6)-C(0)Rn, metilsuifona, C₀-C₆-sulfonamida ou NO₂, onde:

R₉, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila CrC₄;

R11 é alquila C1-C6, OH ou

R11 é um alcóxi CrCe, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila Ci-C₆), -N(alquila Ci-C₆)(alquila CrCe), -(alquila Co-C6)-C(0)N(R₉)-heterocicloaiquila, -O-heterocicloalquila, -Ci-Ce(O)N(R₉)-heteroarila ou heteroarila, onde:

os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila C_rC₆, alcóxi C-pCe, hidróxi, hidróxi alquila Ci-C₆, alcoxicarbonila Ci-C₆, -CO₂H, CF3 ou OCF₃.

o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou grupos que são, independentemente, halogênio, alquila Ci-Cs, alcóxi C_rC6, hidróxi, hidróxi alquila CrCe, alcoxicarbonila Ci-Ce, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃; ou

R11 é um -O-heterocicloalquila, onde o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila Ci-C₆, alcóxi CrCe, hidróxi, hidróxi alquila CrC₆, alcoxicarbonila Ci-C₆, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃; e

R20 é um alcóxi C-i-Ce (preferivelmente um alcóxi C_rC₄, mais preferivelmente metóxi), ou OH.

A invenção também inclui composições que compreendem ao menos um composto de fórmula (X), e ao menos um excipiente, adjuvante, veículo ou solvente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (X) são úteis no tratamento ou prevenção da doença do refluxo gastroesofágico e reduzem substancialmente os efeitos adversos associados à administração da cisaprida. Esses efeitos adversos incluem, a título de exemplo, diarréia, cólica abdominal e elevação da pressão sanguínea e da freqüência cardíaca.

Adicionalmente, os compostos e composições da invenção são úteis no tratamento de êmese e outros distúrbios, incluindo, mas não limitado a, dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal. Como vantagem adicional, os efeitos adversos associados à administração da cisaprida são também reduzidos nestes métodos de tratamento.

Vantajosamente, os compostos da presente invenção são ligantes para o receptor 5HT4 e, assim, podem ser usados para tratar distúrbios intermediados por esse receptor. Esses receptores estão localizados em várias áreas do sistema nervoso central e a modulação desses receptores pode ser usada para causar as regulações desejadas do SNC.

Vantajosamente, a presente invenção fornece compostos estereoisomérícos que contêm uma porção éster que não reduz a capacidade desses compostos de oferecer uma vantagem terapêutica, mas que os torna mais suscetíveis à degradação por este rase sérica e/ou citosólica, evitando assim 0 sistema de destoxificação do citocromo P450, associado a efeitos adversos causados pela cisaprida, e reduzindo a incidência de tais eventos adversos.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratamento que consistem na administração de compostos de fórmula (X) e quantidades terapeuticamente eficazs a indivíduos com necessidade de tratamento para doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório, pseudo-obstrução intestinal e distúrbios afins.

1<χ>

Vantajosa mente, os compostos terapêuticos da presente invenção são estáveis na armazenagem e proporcionam um metabolismo mais seguro dos fármacos, quando comparado a outros fármacos; portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados com uma menor incidência de efeitos colaterais e toxicidade.

Em um aspecto adicional, a presente invenção pertence aos produtos de decomposição (preferivelmente produtos de decomposição metabólica) que são formados quando os compostos terapêuticos da presente invenção sofrem a ação de esterases, Esses produtos de decomposição podem ser usados conforme descrito neste documento para monitorar a eliminação dos compostos terapêuticos do paciente.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece métodos para síntese dos compostos estereoisoméricos terapêuticos da presente invenção, assim como intermediários úteis na preparação dos compostos de interesse.

Breve descrição dos desenhos

A Figura 1 é um gráfico que representa as Curvas de concentração-resposta para Agonismo ao Receptor 5-HT₄ de ATI-7505, serotonina, cisaprida e ATI-7500.

A Figura 2 é um gráfico que representa o esvaziamento gástrico em cães alimentados. Os dados demonstrados são normalizados para os tempos médios de controle do veículo dos valores de retorno da MMC. Os valores representam + EPM de 5 cães. *p < 0,05 versus controles do veículo.

A Figura 3 é um gráfico que representa o metabolismo de ATI-7505 e ATI-7500, com e sem NADPH, cofator dependente de CYP450. O gráfico mostra a média e o desvio padrão das concentrações em μΜ de ATI-7505 e ATI-7500. ATI-7505 (2 μΜ) foi incubado com proteína microssômica humana (1 mg), na presença ou ausência de sistema regenerador NADPH (cofator).

Descrição Detalhada

Em um aspecto adicional, a invenção fornece compostos de

Fórmula (X), onde:

iOL

R₅ é -O-cicloalquila C₃-C₈, -O-heterocicloalquila, heterocicloalquila, onde o grupo heterocicloalquíla é selecionado de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, aza-biciclo-octila, em algumas modalidades aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, indolinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila e imidazolidinila, -O-artla, -N(R₉)-C(O)-arila ou -N(R₉)-alquila Co-Ce-arila, onde cada um dos grupos cíclicos não é substituído, ou é substituído em uma ou mais posições possíveis por alquila CrCe, alcóxi CrCe, halogênio, haloalquila CrCe, haloalcóxí C-i-Ce, hidroxila, hidróxi-alquila C1-C4, amino, -NH(alqutla CrCe), -N(alquila Ci-C₆)(alquila C_rC₆), -C(O)Rn ou NO₂, onde:

R₉, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila C1-C4; e

Rn é um alquila C1-C6, OH, ou

R11 é um alcóxi Ci-C₆, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila CrCe), -N(alquila CrC₆)(alquila CrC₆), -C(0)N(R₉)-heterocicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, onde:

o grupo heterocicloalquíla é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, aza-biciclo-octila, em certas modalidades aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, aza-biciclo-nonila e aza-biciclo-decila, onde os grupos heterocicloalquíla são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila CrC_8l alcóxi C1-C6, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila CrCe, -CO₂H, CF3 ou OCF3, o grupo heteroarila é selecionado de piridila, pirimidila, quinoliniia, isoquinolinila e indolila, no qual os grupos heteroarila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila CrCe, alcóxi CrCe, hidróxi, hidróxi-alquila CrCe, alcoxicarbonila C1-C6, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃; ou

Rn é um -O-heterocicloalquila, onde o heterocicloalquíla é selecionado de piperidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, morfolinila, aza-biciclo-octila, em certas modalidades aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, a11 za-biciclo-nonila, aza-bicicío-decifa e tetra-hidrofuranila, e onde cada grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 grupos que são, índependentemente, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi Ci-C₆, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-Ce, alcoxicarbonila C-i-Ce, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde R-ι é cloro.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde R₂ é amino.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde R₃ é metóxi.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde R4 é H ou metila.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde Rí é cloro; R₂ é amino; R₃ é metóxi e R4 é H ou metila.

Em mais um aspecto ainda, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde R1 é cloro; R₂ é amino; R₃ é metóxi; R₄ é H e L é -(alquila C₄-C₆)-C(O).

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (X), onde dois ou mais dos aspectos descritos anteriormente são combinados.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XI),

Em mais um aspecto ainda, a invenção fornece compostos de Fórmula (XI), onde R1 é cloro; R₂ é amino; R₃ é metóxi e R4 é H ou metila.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XI), onde R₅ é -Ο-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila é selecionado de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 3-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, a12 za-biciclo-decila, onde o nitrogênio aza é opcíonalmente substituído por metila ou etila; e R4 é H ou metila.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XI), onde R5 é -O-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila é selecionado de piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila, cada um deles não substituído, ou substituído em uma ou duas posições por grupos que são, independentemente, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 (em um aspecto, CF₃), haloalcóxi C_rC₄ (em um aspecto OCF₃), hidroxila, hidroxil-alquila C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila CrC4)(alquila C1-C4), -(alquila Ci-C₆)-C(O)Rn ou NO2; e R4 é H ou metila.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XI), onde R₅ é -O-heterocicloalquila, no qual 0 grupo heterocicloalquila é selecionado de indolinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila e imidazolidinila, cada um deles não substituído, ou substituído em uma ou duas posições por grupos que são, independentemente, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 (em um aspecto, CF₃), haloalcóxi C-1-C4 (em um aspecto OCF₃), hidroxila, hidróxi alquila C_rC₄, amino, -NH(alquila C_rC₄), -N(alquila Ci-C₄)(alquila C1-C4), -(alquila C₀-C6)“C(O)Rn ou NO2; e R4 é H ou metila.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XI), onde R₅ é -O-fenila, N(R₉)-(alquila C₀-C₆)-C(O)-fenila ou -N(R₉)-alquila Co-C4-fenila, nos quais o grupo fenila é substituído por um ou dois grupos que são, independentemente, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 (em um aspecto, CF₃), haloalcóxi C1-C4 (em um aspecto OCF₃), hidroxila, hidroxil-alquila C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila Ci-C₄)(alquila C1-C4), -(alquila Co-C₆)-C(0)Rn ou NO₂; e R₄ e R₉ são, independentemente, H ou metila.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XI), onde R4 é H.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XI), onde Rn é um alcóxi C_rC₆, opcíonalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila Ο-ι-Οθ),

-N(alquila CrCeXalquila Οι-Οβ), -(alquila Co-C₆)-C(0)N(Rg)-heterocicloalquÍla ou heterocicloalquila, nos quais o grupo heterocicloalquila é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, nos quais os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila CrC₆, alcoxi Ci-Cg, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-C₆, alcoxicarbonila Ci-C₆, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XI), nos quais dois ou mais dos aspectos descritos anteriormente são combinados.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XII), isto é, compostos de fórmula (X), da fórmula:

onde R15 é H, alquila C_rC6, alcoxi CrC₆, halogênio, haloalquila Ci-C₆ (em um aspecto CF₃), haloalcóxi C1-C6 (em um aspecto OCF₃), hidroxila, hidróxi-alquila C1-C4, amino, -NH(alqutla Ci-Ce), -N(alquila CrC₆)(alquila Ci-C₆), metilsulfona, sulfonamida-C₀-C₆ ou NO₂, e R₁₈ é H ou -O-(alquila C₀-C6)-C(O)Rh. Em outro aspecto, R15 é H.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XII), onde R₄ e Rg são, independentemente, H ou metila, e Rn é OH.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XII), onde R4 e Rg são, independentemente, H ou metila, e Rn é alcoxi C_rC₆, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxí Ci-C₄, amino, -NH(alquila Ci-C₆), -N(alquila C-i-C₆)(alquila CrC₆), -(alquila C₀-C₆)-C(O)N(Rg)-heterocicloalquila ou heterocicloalquila, nos quais o grupo heterocicloalquila é selecionado de aza-biciclo-octita, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde o nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfoli14 nila, nos quais os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila Ci-C₆, alcóxi C-pCe, hidróxi, hidróxi alquila CrCe, atcoxicarbonila CrCe, -CO2H, CF₃ ou OCF3, e R₄ e Rg são, independentemente, H ou metila. Em outro aspecto, R4, Rg e R11 são os definidos anteriormente, e R15 é H, R-ι é cloro, R₂ é amino e R3 é metóxi.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XII), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é alcóxi CrC₆, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila CrC₆), -N(alquila CrC₆)(alquila CrCe) ou heteroarila, nos quais o grupo heteroarila é selecionado de piridila, pirimídila, quinolinila, isoquinolinila e indolila, onde os grupos heteroarila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, índependentemente, halogênio, alquila Ci-C₆, alcóxi CrCe, hidróxi, hidróxi alquila CrC₆, alcóxicarbonila CrCe, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃; e R₄ e Rg são, independentemente, H ou metila. Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R15 é H, R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XII), onde pelo menos um, dentre R4 e Rg, é H.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XII), onde dois ou mais dos aspectos descritos anteriormente são combinados.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIII), isto é, compostos de fórmula (XII), da fórmula:

onde R15 é H, alquila CrC₆, alcóxi Ci-C₆, halogênio, haloalquila

Ci-C₆ (em um aspecto CF₃), haloalcóxi CrC₆ (em um aspecto OCF₃), hidroxila, hidróxi alquila CrC₄, amino, -NH(alquila CrCe), -N(alquila Ci-C₆)(alquila

Ci-Ce), ou metilsulfona, Co-C₆-sulfonamida, NO₂, e R₁₆ é H ou -O-(alquila

Μ

Co-C6)~C(0)Rii. Em outro aspecto, R15 é H.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIII), onde R4 e Rg são, independentemente, H ou metila, e Rn é OH, alcóxi C1-C4 (em outro aspecto, alcóxi C1-C3) ou alcóxi CrC₂-alcóxi C-1-C3-. Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XIII), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn θ um alcóxi C1-C4 substituído por amino, -NH(aiquila CnC₆), -N(atquila CrC₆) (alquila Ci-Ce), aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, nos quais o nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila ou -(alquila Co-C6)-C(0)NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, R₉e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIII), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C1-C4 substituído por amino, -NH(alquila C_rC₆) ou N(alquila C-i-CeXalquila C1-C6). Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIII), onde R4 e Rg são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C_rC₄ substituído por pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila ou -(alquila Co-C₆)-C(0)NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R3 é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIII), onde pelo menos um, dentre R4 e Rg, é H.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIII), onde dois ou mais dos aspectos descritos anteriormente são combinados.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIV), isto é, compostos de fórmula (X), da fórmula:

ΙόΥ

onde R₁₅ é H, alquila CrCe, alcóxi CrC₆, halogênio, haioalquila C_rCe (em um aspecto CF3), haloalcóxi CrC₆ (em um aspecto OCF3), hidroxila, hidróxi alquila C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C_rC6)(alquila CrC₆), metilsulfona, C₀-C₆-sulfonamida ou NO2, e R₁₆ é H ou -O-(alquila C₀-C₆)-C(O)Rh. Em outro aspecto, R₁₅ é H.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XiV), onde R₄ e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é OH, alcóxi C1-C4 (em outro aspecto, alcóxi C1-C3) ou alcóxi CrC2-alcóxi C1-C3-. Em outro aspecto, R4, R₉ e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi. Em mais outro aspecto, ao menos um, dentre R4 e R₉, éH.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XIV), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C1-C4 substituído por amino, -NH(alquila Ο-ι-Οθ), -N(alquila CrC₆) (alquila C1-C6), aza-bicicló-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, nos quais o nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila ou -(alquila Co-Ce)-C(0)NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, R₉ e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIV), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C1-C4 substituído por amino, -NH(alquila CrC₆) ou -N(alquila CrC₆)(alquila CrC₆). Em outro aspecto, R4, R₉ e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIV), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C-1-C4 substituído por pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila ou -(alquila C₀-C6)~C(O)NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, Rg e R11 são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R2 é amino e R₃ é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIV), onde pelo menos um, dentre R4 e R₉, é H.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XIV) , onde dois ou mais dos aspectos descritos anteriormente são combinados.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XV) , isto é, compostos de fórmula (X), da fórmula:

(XV) na qual n tem valor igual a 1 ou 2.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XV), onde R4 é H ou metila, e Rn é OH, alcóxi C1-C4 (em outro aspecto, alcóxi C1-C3) ou alcóxi Ci-C2-alcóxi C1-C3-. Em outro aspecto, R₄, Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R2 é amino e R₃ é metóxi. Em mais outro aspecto, ao menos um, dentre R4 e Rg, é H.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XV), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C1-C4 substituído por amino, -NH(aiquila C1-C6), -N(alquila Ο-ι-θδ) (alquila Ci-Ce), aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, nos quais 0 nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila ou -C(O)NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R₄, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R₂ é amino e R₃ é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XV), onde R4 e R₉ são, independentemente, H ou metila, e Rn é um alcóxi C1-C4 substituído por amino, -NH(alquila CrC₆) ou -N(alquila CrC₆)(alquila C_rCe). Em outro aspecto, R4, R₉ e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em mais um aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (XV), onde R4 é H ou metila e Rn é alcóxi C1-C4 substituído por aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct~3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, nos quais 0 nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pírrolidiniia, piperidinila, morfolinila, piridila ou -(alquila C₀-C₆)-C(O) NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R₄, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (XV), onde dois ou mais dos aspectos descritos anteriormente são combinados.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com qualquer das fórmulas (X), (XI), (Xll), (XIII), (XIV) ou (XV), nos quais R1, R2 e R₃ são orientados no anel fenílico como segue:

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com quaisquer das fórmulas (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) ou (XV), nos quais a ligação 3 tem configuração “S”, enquanto a ligação 4 tem configuração “R”.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com quaisquer das fórmulas (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) ou (XV), nos quais R-i, R₂ e R3 são orientados no anel fenílico como segue:

e a ligação 3 tem configuração “S”, enquanto a ligação 4 tem í±â configuração “R”.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com quaisquer das fórmulas (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) ou (XV), nos quais a ligação 3 tem configuração “R”, enquanto a ligação 4 tem configuração “S”.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com quaisquer das fórmulas (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) ou (XV), nos quais Rj, R₂ e R₃ são orientados no anel fenílico como segue:

e a ligação 3 tem configuração “R”, enquanto a ligação 4 tem configuração “S”.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (X), nos quais R-i é cloro; R₂ é amino; R₃ é metóxi; fyé H, e R_1f R₂e R₃ têm a seguinte orientação no anel fenílico:

, e

L é um -(alquila C₃-C₅)- onde um carbono pode ser substituído por “N(Rg)-, ou -(alquila C₂-C₆)-C(O)-. Em mais um aspecto, R_1t R₂ e R₃ são definidos e orientados no anel fenílico como descrito anteriormente, R₄ segue a definição anterior e R₅ é -O-heterocicloalquila, onde o grupo heterocicloalquila é selecionado de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-bicicfo-decila, onde o nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, piperidinila, piperazinila e pirrolidinila, nos quais os grupos piperidinila, piperazinila e pirrolidinilasão não-substituídos, ou são substituídos em uma ou duas posições por grupos que são, independentemente, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, hidroxila, hidróxi alquila C1-C4, amino, -NH(alquila CrC₄), -N(alquila CrC₄)(alquila C1-C4), -(alquila Co-Ce)“C(0)Rii ou NO₂, onde:

R11 é um alcóxi CrC6, opcionalmente substituído por 1 ou llL grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila Ci-C₆), -N(alquila CrC₆)(alquila C-i-C₆), -(alquila C₀“C₆)-C(O)N(R₉)-heterocicloalquila ou heterocicloalquila, onde 0 grupo heterocicloalquila é selecionado de aza-bíciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1 -oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde o nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolídinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, nos quais os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila Ci-C₆, alcóxi CrC₆, hidróxi, hidróxi alquila C-i-Ce, alcoxicarbonila Ci-Ce, -CO₂H, CF₃ ou OCF₃.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (X), nos quais R1 é cloro; R₂ é amino; R3 é metóxi; R4 é H, e R1, R₂ e R₃ têm a seguinte orientação no anel fenílico:

L é um -(alquila C3-C5)- onde um carbono pode ser substituído por

-N(Rg)-, ou -(alquila C₂-Ce)“C(O)-. Em mais um aspecto, R_1f R₂ e R3 são definidos e orientados no anel fenílico como descrito anteriormente, R4 segue a definição anterior e R₅ é heterocicloalquila, que é selecionado de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-3,2,1-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde o nitrogênio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (X), nos quais R1 é cloro; R₂ é amino; R₃ é metóxi; R4 é H, e R1, R₂ e R₃ têm a seguinte orientação no anel fenílico:

L é um -(alquila C₃-C₅)- onde um carbono pode ser substituído por

-N(R₉)-, ou -(alquila C₂-C₆)-C(O)-. Em mais um aspecto, R_1f R₂ e R₃ são de21 finidos e orientados no anel fenílico como descrito anteriormente, R4 segue a definição anterior e R₅ é -N(R₉)-alquila Co-C₄-arila ou -N(R₉)-(alquila C₀-C₆)-C(O)-arila, onde o grupo arila não é substituído, ou é substituído em uma ou mais posições possíveis por alquila C-i-C₆, alcoxi CrCe, halogênio, haloalquila CrCe, haloalcóxi C1-C6, hidroxila, hidroxialquila, amino, -NH(alquila Ci-C₆), -N(alquila Ci-C₆)(alquila C1-C6), -(alquila C₀-C₆)-C(O)R₁₁ ou NO₂. Em mais outro aspecto, o grupo arila é um fenila substituída por -(alquila Co-C₆)-C(0)Rn e opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de alquila Ci-Ce, alcoxi Ο-ι-Οθ, halogênio, CF3, OCF3, hidroxila, hidroxialquila, amino, -NH(alquila C_rC4), -N(alquila C-i-C₄)(alquila CrC₄) ou ΝΟ₂, onde:

R11 é um alcoxi Ci-C₆, opcionalmente substituído por 1 ou grupos que são, independentemente, alcoxi CrC₄, amino, -NH(alquila Ci-C_e), -N(alquiia Ci-C₆)(alquila C_rC₆), -(alquila Co-C₆)-C(0)N(R₉)-heterocicloalquila ou heterocicloalquila, onde o grupo heterocicloalquila é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, nos quais os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila Ο-ι-θβ. alcoxi CrC₆, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO₂H, CF3 ou OCF3. Em um aspecto preferível, o grupo -(alquila Co-C₆)-C(0)Rn é ligado à posição 4 do anel fenílico.

Em mais outro aspecto, a orientação das ligações 3 e 4 é a seguinte:

OCHj

Em um aspecto preferível, a orientação das ligações 3 e 4 é a seguinte:

Y τ

A invenção fornece ainda métodos para tratamento de êmese,

113 dispepsia, gastroparesia, constipação, pseudo-obstrução intestinal, refluxo gastroesofágico ou íleo pós-operatório, o método compreendendo na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal, de acordo com a fórmula (X), a um paciente com necessidade de tal tratamento.

A presente invenção fornece compostos que são mais suscetíveis à degradação por esterase sérica e/ou citosólica que a cisaprida, evitando assim os efeitos adversos associados ao metabolismo pelo citocromo P450.

Vantajosamente, os compostos terapêuticos da presente invenção são estáveis na armazenagem mas têm uma meia-vida relativamente curta no ambiente fisiológico; assim sendo, os compostos da presente invenção podem ser usados com uma menor incidência de efeitos colaterais e toxicidade.

Em um aspecto preferível da presente invenção, são fornecidos compostos estereoisoméricos terapêuticos úteis no tratamento da doença do refluxo gastroesofágico e que contêm um grupo éster, que é suscetível à degradação por esterase, decompondo assim o composto e facilitando sua remoção eficiente do indivíduo sob tratamento. Em um aspecto preferível, os compostos estereoisoméricos terapêuticos são metabolizados pelo sistema de destoxificação de fármaco da Fase I.

Um aspecto adicional da presente invenção está relacionado aos produtos de decomposição (preferivelmente produtos de decomposição metabólica, isto é, metabólitos, geralmente ácidos dos ésteres originais) que são formados quando os compostos terapêuticos da presente invenção sofrem a ação de esterases. A presença desses produtos de decomposição na urina ou no soro pode ser usada para monitorar a taxa de eliminação dos compostos terapêuticos do paciente.

A degradação dos compostos da presente invenção por esterases é particularmente vantajosa para o metabolismo do fármaco, porque essas enzimas são distribuídas ubiqüita ria mente e sua atividade não é dependente da idade, sexo ou estado da doença na mesma proporção que do metabolismo oxidativo hepático do fármaco.

A presente invenção fornece, ainda, métodos para tratamento de doenças, como o distúrbio do refluxo gastroesofágico, métodos esses que consistem na administração de quantidades terapeuticamente eficazs de pelo menos um análogo estereoisomérico estrutural e/ou funcional da cisaprida a um indivíduo com necessidade de tratamento. Em um aspecto específico, a presente invenção fornece análogos estereoisoméricos estruturais e/ou funcionais da cisaprida e composições farmacêuticas desses compostos esterificados.

A presente invenção fornece, ainda, materiais e métodos para o tratamento de êmese e de outros distúrbios, incluindo, a título de exemplo, dispepsia, gastroparesia, constipação e pseudo-obstrução intestinal e, ao mesmo, tempo reduz substancialmente os efeitos adversos associados à administração da cisaprida.

Em um aspecto preferível da presente invenção, são fornecidos compostos estereoisoméricos terapêuticos úteis no tratamento de doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, constipação, íteo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal, e que contêm um grupo éster, que sofre a ação de esterases, decompondo assim o composto, e facilitando sua remoção eficiente do indivíduo em tratamento.

A presente invenção fornece ainda métodos para síntese dos seus compostos exclusivos e vantajosos. Particularmente, são ensinados métodos de produção e purificação desses compostos estereoisoméricos. Os métodos para a adição dessas porções de ésteres e para a produção e purificação de estereoisômeros são bem conhecidos dos versados, podendo ser realizados sem dificuldade com os métodos aqui fornecidos.

Compostos preferíveis

Em um aspecto preferível, a presente invenção fornece estereoisômeros do Composto I, que contém três centros quirais.

éster de ácido 6-[4-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino)-3-metoxi-pÍperidin-1-il]hexanóico e 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-il

Composto I

Dois dos centros quirais existem na cisaprida e na norcisaprida, e estão na configuração cis nos fármacos ativas:

(±)-Cisaprida (±)-Norci$aprida

Assim, a norcisaprida farmaceuticamente ativa, por exemplo, é uma mistura racêmica dos dois enantiômeros cis:

Em um aspecto, a presente invenção relaciona-se particularmente com a configuração no terceiro centro quiral, na porção quinuclidinol. Esse grupo é eliminado na conversão para o metabólito ácido aqui denominado + Composto II:

Composto II

Os estereoisômeros preferíveis do Composto I da presente invenção são formados pela conjugação de R ou S quinuclidinol com (+) nor15 cisaprida ou (-) norcisaprida, gerando os Compostos III, IV, V e VI.

éster de ácido (3R,4S,3^)-6q4-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino)-3-rnetoxi-piperidin-1 -iljhexanóico e 1-aza-bicicio-2,2,2~oct-3~il

(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-amino-5-cloro-2“metoxÍ-benzoílamino)-3-metoxi-pÍperidin-1-il]hexanóico e 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-il composto IV: (+yR)-composto I

(3R,4S,3'S)-6-[4-{4-amino-5-cloro-2-metoxÍ-benzoilamino)-3-metoxi-piperidin-1-il]hexanóico e 1“aza-biciclo-2,2,2-oct-3-il

(3S,4R,3'Sb6-[4-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino)-3-metoxi-piperidin-1-il]hexanóico composto VI: (+XS)-composto I

Em um aspecto preferível, a presente invenção está relacionada aos compostos estereoisomericamente isolados e às composições que in10 cluem os compostos. As formas estereoisoméricas isoladas dos compostos da invenção são substancialmente livres das outras formas (isto é, em excesso estereoisomérico). Em outras palavras, as formas “R” dos compostos são substancialmente livres das formas “S dos compostos e estão, assim, em excesso estereoisomérico sobre as formas “S”. Inversamente, as formas “S dos compostos são substancialmente livres das formas “R” dos compostos e estão, assim, em excesso estereoisomérico sobre as formas “R”. Em um aspecto da invenção, os compostos estereoisoméricos isolados estão em ity excesso estereoisomérico de pelo menos 80%. Em um aspecto preferível, os compostos estão em excesso estereoisomérico de pelo menos 90%. Em um aspecto mais preferível, os compostos estão em excesso estereoisomérico de pelo menos 95%. Em um aspecto ainda mais preferível, os compostos estão em excesso estereoisomérico de pelo menos 97,5%. No aspecto mais preferível, os compostos estão em excesso estereoisomérico de pelo menos 99%. Similarmente, as formas “(+)” θ dos compostos são também fornecidas em excesso estereoisomérico.

Como descrito neste documento, os vários estereoisômeros têm propriedades particulares inesperadas que, vantajosa mente, podem ser usadas para adaptar o tratamento a um conjunto específico de circunstâncias. Assim, compostos contendo, por exemplo, o isômero (3’R) da porção quinuclidinila do éster, isto é, os compostos III e IV, são rapidamente metabolizados por esterases no plasma humano, enquanto os compostos contendo o isômero (3’S) do quinuclidinol, isto é, os compostos V e VI, sofrem um metabolismo muito mais lento.

Assim, os isômeros (3’R) do composto I podem ser usados quando é preferível um tempo curto de ação, na estimulação da motilidade gástrica em um episódio agudo, como uma administração pulsátila a pacientes com gastroparesia aguda ou refluxo gastroesofágico agudo, por exemplo. Outra vantagem do metabolismo rápido por esterases para metabólitos substancialmente menos ativos, isto é, o composto II, é a probabilidade muito baixa de interações medicamentosas e toxicidade. Portanto, esses isômeros (R) de ação de curta duração podem ser usados com vantagem como formulação intravenosa no tratamento de refluxo gastroesofágico em recém-nascidos prematuros, que notoriamente não são capazes de metabolizar fármacos como os adultos, já que seu sistema CYP450 não está completamente desenvolvido. Nesses recém-nascidos, uma fármaco de metabolismo rápido por outro sistema que não o CYP450, ou seja, por esterases, é uma grande vantagem. Por outro lado, os isômeros (3’S) do composto I são mais bem usados em situações crônicas das mesmas doenças, por exemplo na gastroparesia em pacientes diabéticos ou pacientes de câncer sob opiáceos, ou no refluxo gas27 troesofágico crônico em pacientes que necessitam de tratamento constante.

Além das diferenças em seu destino metabólico, esses isômeros separados também têm afinidades diferentes pelo receptor 5-HT₄, sugerindo assim atividades também diferentes, e portanto usos terapêuticos diferentes. Assim, em uma ordem decrescente de afinidade para o receptor 5-HT4, os isômeros podem ser classificados na seguinte ordem (em parênteses estão os valores da constante de ligação Ki): composto IV (1,4 nM), composto VI (3,4 nM), composto III (28 nM) e composto V (72 nM). Esses experimentos de ligação foram realizados com o método de deslocamento por radiorrotulação descrito na literatura padrão e são facilmente reproduzíveis por pessoas capacitadas no campo da biologia molecular.

Como conclusão dessas considerações: quando as posições 3 e 4 são cis, uma em relação à outra, o composto I é uma mistura de 4 isômeros, formados por 2 pares de enantiômeros. O primeiro par de enantiômeros é (+)(R)-composto I e (-)(S)-composto I (compostos IV e V, respectivamente), e o segundo par de enantiômeros é (-)(R)-composto I e (+)(S)-composto I (compostos III e VI, respectivamente). Em cada par enantiomérico, cada enantiômero separado tem diferentes propriedades com relação tanto a sua taxa de hidrólise por esterases quanto à sua afinidade no receptor 5-HT4. Essas propriedades diferentes dão a eles, separadamente, usos terapêuticos vantajosos que não são similares, isto é, que são específicas para cada isômero, e que não são aplicáveis à mistura racêmica. Essas diferenças de afinidade no receptor e de taxas metabólicas não são previsíveis, nem é possível analisar essas propriedades durante o teste da mistura racêmica.

Definições

Conforme usado neste documento, 0 termo “alquila” inclui aqueles grupos alquila com um número definido de átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados. Os exemplos de “alquila” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-, sec- e tert-butila, pentila, hexila, heptila, 3-etilbutila e similares. Se o número de carbonos não for especificado, a porção “alquila” em questão tem de 1 a 6 carbonos.

O termo “alcóxi” representa um grupo alquila com o número in28

113 dicado de átomos de carbono, ligado à porção da molécula original por uma ponte de oxigênio. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.

Por “arila” entende-se um grupo carbocíclico aromático de anel simples (como o fenila) que é opcionalmente fundido ou ligado de outra forma a outros anéis de hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos. “Arila” inclui múltiplos anéis condensados, nos quais ao menos um é aromático (1,2,3,4-tetra-hidronaftila, ou naftila, por exemplo), onde cada anel é opcionalmente mono, di ou tri-substituído pelos grupos identificados abaixo, assim como por múltiplos anéis que não são fundidos, como por exemplo bifenila ou binaftila. Os grupos arila preferíveis da presente invenção são fenila, 1-naftila, 2-naftila, indanila, indenila, di-hidronaftila, fluorenila, tetralinila ou 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[a]ciclo-heptenila. Os mais preferíveis são fenila, bifenila e naftila. O mais preferível é fenila. Os grupos arila aqui mencionadossão não-substituídos ou, conforme especificado, são substituídos em uma ou mais posições possíveis por vários grupos. Esses grupos arila podem, por exemplo, ser opcionalmente substituídos por alquila CrCe, alcóxi CrC₆, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino Ci-C₆, di-alquilamino Ci-C₆, alquenila C₂-C₆, alquinila C₂-C6, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-C₆, amino-alquila Ci-C₆, mono-alquilamino Ci-C6-alquila C_rC₆ ou di-alquilamino CrC₆-alquila Ο-ι-Οβ.

O termo “haloalcóxi” refere-se a um grupo alcóxi substituído por pelo menos um átomo de halogênio e, opcionalmente, substituído ainda por pelo menos um átomo de halogênio adicional, onde cada halogênio é, independentemente, F, Cl, Br ou I. Os halogênios preferíveis são F ou Cl. Os grupos haloalcóxi preferíveis contêm de 1 a 6 carbonos, mais preferivelmente de 1 a 4 carbonos, e ainda mais preferivelmente 1 ou 2 carbonos. “Haloalcóxi” inclui os grupo per-haloalcóxi, como OCF3 ou OCF₂CF₃.

O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel heteroarila pode ser fundido ou ligado de outra forma a um ou mais anéis heteroarila, anéis de hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos, ou anéis heterocicloalquila.Exemplos de grupos heteroarila incluem, lJZ>

por exemplo, piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazoltnila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pir5 rolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo-1,4-oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetra-hidroisoquinolilila, isoindolinila, isobenzotetra-hidrofuranila, isobenzotetra-hidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetra-hidrofuranila, benzotetra-hidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, di-hidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, di-hidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, N-óxido de piridinila, tetra-hidroquinolinila, di-hidroquinolinila, di-hidroquinolinonila, di-hidroisoquinolinonila, di-hidrocournarinila, di-htdroisocoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, N-óxido de pirro15 lila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de quinolinila, N-óxido de indolila, N-óxido de indolinila, N-óxido de isoquinolila, N-óxido de quinazolinila, N-óxido de quinoxalinila, N-óxido de ftalazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de indolizinila, N-óxido de indazolila, N-óxido de benzotiazolila, N-óxido de benzimidazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S-óxido de benzotiopiranila, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Os grupos heteroarila preferíveis incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imidazolila. Os grupos heteroarila mais preferíveis incluem piridila, pirrolila e indolila. Os grupos heteroarila aqui mencionadossão não-substituídos ou, conforme especificado, são substituídos em uma ou mais posições possíveis por vários grupos. Esses grupos heteroarila podem, por exemplo, ser opcionalmente substituídos por alquila Ci-C₆, alcóxi Ci-C₆, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino C-i-Cg, di-alquilamino

Ci-C₆, alquenila C₂-C6, alquinila C₂-C₆, haloalquila C1-C6, haloalcóxí Ci-C₆, amino-alquila C1-C6, mono-alquilamino CrC6-alquila Ci-C₆ ou di-alquilamino

Ci-C₆-alquíla Ci-C₆.

tll

O termo “heterocicloalquila refere-se a um anel ou sistema de anel que contém pelo menos um heteroátomo, preferencialmente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o dito heteroátomo está em um anel não-aromático. O anel heterocicloalquílico é opcíonalmente fundido, ou ligado de outra forma, a outros anéis heterocicloalquílicos e/ou outros anéis de hidrocarbonetos não aromáticos e/ou anéis fenílicos. Os grupos heterocicloalquila preferíveis têm de 3 a 7 membros. Os grupos heterocicloalquila mais preferíveis têm 5 ou 6 membros. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxÍdo de tiomorfolinila, piperazinila, homopiperazinila, pirrolidinila, pirrolinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, S,S-dióxido de homotiomorfolinila, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidrofurila, di-hidropiranila, S-óxido de tetra-hidrotienila, S,S-dióxido de tetra-hidrotienila e S-óxido de homotiomorfolinila. Os grupos heterocicloalquila preferenciais incluem aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-bicicio-3,2,1-octila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, morfolinila e imidazolidinila. Os mais preferíveis são aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila e morfolinila. Os grupos heterocíclicos aqui mencionadossão não-substituídos ou, conforme especificado, são substituídos em uma ou mais posições possíveis por vários grupos. Tais grupos heterocíclicos podem, por exemplo, ser opcíonalmente substituídos por alquila C_rC6, alcóxi Ci-C₆₎ halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino Ci-Ce, di-alquilamino C_rC₆, alquenila C₂-C₆, alquinila C₂-C₆, haloalquila Ci-C₆, haloalcóxi Ci-C₆, amino alquila CrC₆, mono-alquilamino CrC₆-alquila Ci-C₆, di-alquilamino Ci-Cô-alquila ou =0.

O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” ou “seus sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Como o composto da presente invenção é básico, os sais devem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos e far31 maceuticamente aceitáveis. Os sais de adição dos ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados para o composto da presente invenção incluem os formados a partir dos ácidos acético, benzenossulfônico (besilato), benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Os sais de adição dos ácidos preferíveis são os sais de cloreto e sulfato. No aspecto mais preferível, os análogos estruturais e/ou funcionais da cisaprida são administrados como base livre ou como sal de mono ou di-hidrocloreto.

Conforme usados neste documento, os termos “tratamento” e “tratar” abrangem a administração profitática do composto ou de uma composição farmacêutica que contenha o composto (“profilaxia”), assim como a terapia corretiva para reduzir ou eliminar a doença ou distúrbio aqui mencionados. A administração profilática visa à prevenção de distúrbio e pode ser usada para tratar uma pessoa com risco de contrair ou sofrer de uma ou mais distúrbio aqui mencionados. Assim, como usado neste documento, o termo tratamento, ou um de seus derivados, contempla a inibição total ou parcial do estado da doença estabelecida, quando um ingrediente ativo da invenção é administrado profilaticamente, ou após o início do estado da doença para a qual tal ingrediente ativo é administrado. “Profilaxia” se refere à administração do(s) ingrediente(s) ativo(s) a um mamífero, para protegê-lo de qualquer uma das doenças aqui apresentadas, assim como de outras.

O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade necessária para atingir um efeito terapêutico desejado, como: 1) uma quantidade suficiente para aliviar a doença de refluxo,2) uma quantidade suficiente para aliviar náusea ou vômito, ou 3) uma quantidade suficiente para aliviar um distúrbio causado por disfunção da motilidade gastrointestinal. As quantidades terapeuticamente eficazs dos análogos estruturais e/ou funcionais da cisaprida são cobertas pelas dosagens e freqüência de administração de dose acima descritas.

Um “mamífero” pode ser, por exemplo, um camundongo, rato,

IjLÒ porco, cavalo, coelho, cabra, vaca, gato, cão ou ser humano. Em um aspecto preferível, o mamífero é um ser humano.

O termo “índivíduo(s)” é definido como um único mamífero para o qual é administrado um composto da presente invenção. O mamífero” pode ser, por exemplo, um camundongo, rato, porco, cavalo, coelho, cabra, vaca, gato, cão ou ser humano. Em um aspecto preferível, o indivíduo é um ser humano.

O termo cisaprida esterificada” significa compostos terapêuticos da presente invenção, que são análogos estruturais e/ou funcionais da cisaprida que contêm um grupo hidrolisável, geralmente um éster, que não reduz a capacidade desses compostos de oferecer um benefício terapêutico, mas que os torna mais suscetíveis à degradação por hidrolases, particularmente esterases sérica e/ou citosólica, e que reduz a interação do sistema de destoxificação do fármaco do citocromo P-450 com os compostos de cisaprida. O metabolismo mediado por esterase dos compostos de cisaprida esterificados reduz a função do sistema de destoxificação do fármaco do citocromo P-450 no metabolismo da cisaprida e reduz ou elimina os efeitos adversos causados pela cisaprida.

O termo análogo estrutural”, como usado neste documento, significa que o composto descrito compartilha características estruturais com um composto original. Por exemplo, um análogo estrutural da cisaprida pode compartilhar uma ou mais características estruturais com o composto de cisaprida original, como um anel arila substituída ligado a um anel piperdina por uma amida, mas difere estruturalmente de outras maneiras, como na inclusão ou eliminação de uma ou mais das outras porções químicas.

O termo “análogo funcional”, como usado neste documento, significa que o composto descrito compartilha características funcionais com um composto original. Por exemplo, um análogo funcional da cisaprida pode compartilhar poucas características estruturais, se houver alguma, com a cisaprida, mas exercer uma função similar, como por exemplo o agonismo a 5-HT₄.

O termo “efeitos adversos” inclui, a título de exemplo, doenças gastrointestinais como diarréia, cólica e desconforto abdominal; cansaço, dor de cabeça; aumento da pressão sistólica; morte; taquicardia ventricular; fi33 brilação ventricular; torsades de pointes; prolongação de QT; aumento da freqüência cardíaca; doenças neurológicas e do SNC; e a interação da cisaprida com outros fármacos dadas concomitantemente como, a título de exemplo digoxina, diazepam, etanol, acenocumarol, cimetidina, ranitidina, paracetamol e propanolol.

O termo “doença do refluxo gastroesofágico”, como usado neste documento, significa a incidência e os sintomas daqueles distúrbios que causam o retorno do fluxo do conteúdo gástrico para o esôfago.

Os termos “produzindo um efeito antiemético” e “terapia antiemética, como usados neste documento, significam o oferecimento de alívio ou prevenção dos sintomas de náusea e vômito induzidos espontaneamente, ou associados com quimioterapia ou radioterapia para tratamento de câncer, que são emetogênicas.

O termo “tratar uma condição causado por disfunção da motilidade gastrointestinal”, como usado neste documento, significa o tratamento de sintomas e condições associados com esse distúrbio que incluem, a título de exemplo, doença de refluxo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal.

O termo “procinético”, como usado neste documento, significa o aumento do peristaltismo e, assim o movimento através do trato gastrointestinal.

O termo “dispepsia”, como usado neste documento, significa uma condição caracterizada pelo enfraquecimento do poder ou função da digestão, que pode surgir como sintoma de uma disfunção gastrointestinal primária ou como complicação de outros distúrbio como apendicite, distúrbios da vesícula biliar ou subnutrição.

O termo “gastroparesia”, como usado neste documento, significa uma paralisia do estômago, causada por uma anormalidade motora no estômago ou decorrente da complicação de doenças como diabetes, esclerose sistêmica progressiva, anorexia nervosa ou distrofia miotônica.

O termo “constipação”, como usado neste documento, significa uma condição caracterizada pela evacuação infrequente ou difícila, resultante de distúrbios como falta de tônus muscular intestinal ou de espasticidade intestinal.

O termo “íleo pós-operatório”, como usado neste documento, significa uma obstrução no intestino devido a um distúrbio no tônus muscular após cirurgias.

O termo “pseudo-obstrução intestinal”, como usado neste documento, significa uma condição caracterizada por constipação, cólica e vômito, mas sem evidência de obstrução física.

Preparação de Compostos

A síntese química de vários análogos da cisaprida pode ser realizada pelos métodos descritos no Pedido de Patente Européia N° 0.076.530 A2 publicado em 13 de abrila de 1983, nos Pedidos de Patente Norte-Americana N° 4.962.115 e 5.057.525 e em Van Daele et al., Drug Development Res. 8: 225-232(1986), cujas descrições foram incorporadas a este documento por referência, em todos os seus termos, e modificadas pela modalidade de um grupo éster em um ponto conveniente durante a síntese dos compostos apresentados. Como exemplo, esquemas de síntese não limitantes para certos análogos esterificados da cisaprida da presente invenção são fornecidos em WO 01/093849.

A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados como limitantes do escopo ou espírito da invenção para os procedimentos específicos neles descritos. Aqueles versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e que etapas adicionais podem ser empregadas para produzir os compostos cobertos pela invenção, conforme demonstrado nos exemplos a seguir. Os mesmos também reconhecerão que pode ser necessário utilizar diferentes solventes ou reagentes para atingir algumas das transformações acima. Em alguns casos, pode ser necessário proteger as funcionalidades reativas para atingir as transformações acima. Em geral, tal necessidade de grupos de proteção, assim como as condições necessárias para ligar ou remover tais grupos, ficará evidente para aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Quando um grupo de proteção é empregado, pode ser necessária a etapa de desproteção. Os grupos de proteção adequados e a metodologia para proteção e desproteção, como aqueles descritos em Protecting Groups in Orga35 nic Synthesis, de T. Greene, são bem conhecidos e valorizados na técnica.

A menos que especificado o contrário, todos os reagentes e solventes têm pureza comercial padrão e são usados sem purificação adicionai. A atmosfera adequada para realizara reação em, porexempío, ar, nitrogênio, hidrogênio, argônio e similares, ficará evidente para aqueles versados na técnica.

Exemplo 1

Preparação de sal de dicloridrato, a partir do éster de ácido 6-[4R-(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3S-metóxi-piperidin-1-ila]hex anóico e 1-aza-bÍciclo-2,2,2-oct-3’R-ila (Sal de di-dicloridrato de ATI-7505)

Norcisaprida rac

L-DBT (ácido dibenzoil-Ltartárico)

Sal de DBT norcisaprida (+)- bruto

1. Recristalização

2. Quebra do sal

Cl.

h₂n

OMe

Base de norcisaprida (+)-

Etapa 1: Resolução da Norcisaprida Racêmica

O ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico ((-)DBT, aproximadamente 1 parte em peso) foi dissolvido em etanol e filtrado para remover partículas residuais. Separadamente, a norcisaprida racêmica (aproximadamente 0,8 parte em peso) foi dissolvida em uma mistura de etanol e água e então filtrada. O filtrado foi aquecido até aproximadamente 75°C antes da adição da solução de (-)-DBT. Após agitação a essa temperatura por aproximadamente 30 minutos, a mistura foi lentamente resfriada por várias horas até 5°C, e o sal produzido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com mistura de EtOH/H₂O. A pasta obtida foi recristalizada a partir de EtOH/H₂O por aquecimento até 79°C e resfriamento lento até 5°C como anteriormente. O produto foi coletado em filtro a vácuo e lavado com EtOH/H₂O para a obtenção de uma pasta.

A pasta foi suspensa em água e o pH foi ajustado para aproximadamente 12 usando NaOH aq a 7% (P/P). A suspensão resultante foi agitada por aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente antes da filtração a vácuo, lavagem do material sólido com água e secagem a vácuo. O produto foi então retratado com (-)-DBT para formar o sal, pelo mesmo procedimento geral descrito acima. O sal isolado foi então neutralizado com NaOH aq., como descrito acima. O produto foi isolado em um filtro e secado como antes, para fornecer a base de (+)-norcisaprida (aproximadamente 0,25 partes em peso). O e.e. por análise quíral por HPLC foi de aproximadamente 100% de (+)-norcisaprida. A rotação óptica foi de aproximadamente +5° (metanol, 25°C e 589 nM), confirmando o isômero positivo da norcisaprida.

Etapa 2: Acoplamento com 6-bromohexanoato de etila (+)-Norcisaprida (aproximadamente 1 parte em peso), carbonato de potássio (aproximadamente 0,48 partes em peso) e iodeto de potássio (aproximadamente 0,063 partes em peso) foram suspensos em etanol anidro USP. 6-bromo-hexanoato de etila (aproximadamente 0,76 partes em peso) foi adicionado à suspensão, a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida em refluxo até o fim da reação. Subseqüente ao resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada para remover, por exemplo, sólidos inorgânicos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até aproximadamente porção do volume. O produto foi precipitado pela adição lenta do material bruto a água fria (aproximadamente 13 partes em peso) com agitação rápida. O precipitado foi filtrado a vácuo e lavado com água, e então re-precipitado mais duas vezes por dissolução em etanol anidro e adição lenta em água fria, como anteriormente. A pasta resultante foi lavada com n-heptano e ressuspensa em acetato de etila e n-heptano (1:9; v/v) e agitada por aproximadamente 1 hora antes da filtragem e secagem a vácuo para produzir 0,73 partes em peso do produto acoplado como sólido branco.

Etapa 3: Acoplamento com (R)-3-Quinuclidinol e formação de sal di-cloridrato

O éster (1 parte em peso) e (R)-3-quinuclidinol (aproximadamente 1,12 partes em peso) foram suspensos em tolueno antes da adição lenta de etóxido de titânio (IV) (aproximadamente 0,5 partes em peso) à suspensão sob agitação. A mistura foi aquecida até aproximadamente 91 °C sob um fluxo de nitrogênio, e vácuo parcial foi aplicado ao frasco através de um aparelho de destilação de modo a remover o etanol azeotropicamente. Foi adicionado tolueno conforme o necessário para manter um mínimo de volume de solvente no frasco. A reação foi considerada completa após 33 horas.

A mistura foi resfriada até aproximadamente a temperatura ambiente e extraída cinco vezes com água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi redissolvido em EtOH/iPrOH (aproximadamente 1:1 v/v) e então filtrado através de um filtro de membrana de 0,45 mícron para remover quaisquer particulados. Adicionou-se lentamente ácido clorídrico concentrado ao filtrado sob agitação para precipitar o produto desejado como sal de dicloridrato. A suspensão resultante foi agitada por várias horas a temperatura ambiente e coletada por filtração a vácuo e lavada com EtOH/iPrOH (1:1; v/v) para fornecer 0,53 partes em peso do produto de sal bruto.

O sal de dicloridrato bruto foi ressuspenso em etanol e aquecido em refluxo antes do resfriamento até a temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora. O produto foi coletado por filtração a vácuo e lavado com

1X5 etanol, e depois seco ao ar. Os sólidos foram ressuspensos em etanol e aquecidos até aproximadamente 55°C para obter uma solução límpida, antes de adicionar isopropanol aquecido, e deixou-se o produto precipitar por resfriamento lento até a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por várias horas antes da filtragem a vácuo e da lavagem com, por exemplo, isopropanol. O produto foi seco a vácuo, inicialmente a temperatura ambiente por várias horas, e depois a aproximadamente 55°C até a obtenção de peso constante.

Exemplo 2

Preparação de 6-[(3S,4R)-4-(4-amino-2-cloro-6-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila

Etapa 1: Síntese de 4-(dibenzilamino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila (1):

Â

Kl OB BnBr. K;CO₃, Kl DMF, Δ

Bn₂N

O

OCH_a

OCH, racêmico

A uma solução de 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila racêmico (1 parte em mol) em DMF foi adicionado brometo de benzila (aproximadamente 2,2 partes por mol), carbonato de potássio (aproximadamente 2,4 partes por mol) e iodeto de potássio (aproximadamente 0,2 partes por mol), respectiva mente. A reação foi aquecida até aproximadamente 80°C. Após aproximadamente 6 horas, a reação foi lentamente diluída com água (aproximadamente 12 partes em volume) e extraída com, por exemplo, acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então seca com Na2SO₄ anidro. A subsequente filtração e concentração do solvente forneceu o óleo amarelo-alaranjado 1 (1 parte por mol).

Etapa 2: Síntese de N,N-dibenzil-3-metoxipiperidin-4-amina (2): o

A,

Y^íAoEt NaOKFrOK Λ

OCHg y

OCHg

Í3Ú

À solução 1 foi adicionado NaOH (aproximadamente 10 partes por mol) em isopropanol, e a mistura foi agitada e aquecida em refluxo. Após aproximadamente 3 a 5 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente alcoólico foi removido por evaporação rotativa. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura antes da secagem com Na₂SC>4 anidro. A subsequente filtração e concentração do solvente forneceu um óleo bruto que foi purificado com SiO₂ (CH₂Ci₂ : MeOH : NH₄OH; (aproximadamente) 15:1:0,01, para fornecer 2.

Etapa 3: Síntese de (3S,4R)-A/,A/-dibenzil-3-metoxipiperidin-4-amina (3):

Brt₂N

OCH₃

NH

ÔCK₃

O ácido (-)-dÍbenzoil-L-tartárico (aproximadamente 1,2 partes em peso) é dissolvido em etanol antes da adição lenta a uma solução de 2 (aproximadamente 1 parte em peso). A solução é lentamente aquecida e então resfriada natural mente até a temperatura ambiente para cristalizar o produto salino. O sal é filtrado e lavado com EtOH/H₂O antes de ser suspenso em água e basificado pela adição de NaOH aq. (7%, p/p) até o pH chegar a aproximadamente 12. A suspensão é agitada vigorosamente a TA e o sólido é filtrado, lavado com água e seco a vácuo para fornecer o isômero cis 3.

Etapa 4: Síntese de 6-[(3S,4R)-4-dibenzilamino-3-metoxipiperidin-1-ila]hexanoato de etila (4):

NH .OB

Bromo-hexanoato de etila

ôch₃

ÕCH₃

A uma solução de 3 (1 parte em mol) em DMF são adicionados bromohexanoato de etila (aproximadamente 1,2 partes por mol), carbonato de potássio (aproximadamente 1,4 partes por mol) e iodeto de potássio (aproximadamente 0,2 partes por mol), respectivamente. A reação é então aquecida até 80°C. Após aproximadamente 8 horas, a reação é lentamente diluída com água (aproximadamente 12 partes em volume) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura e então seca com Na₂SO4 anidro. A subseqüente filtração e concentração do solvente fornece o material bruto. A purificação com SiO₂ fornece o material alquilado 4.

Etapa 5: Síntese de 6-[(3S,4R)-4-dibenzilamino-3-metoxipiperidin-1 -ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila (5):

^OE1Ti(OEt)₄, ^Ο'Γζΐ

S

ÕCHs

Bn₂N

Tetraetóxido de titânio é adicionado a uma mistura de 4 (1 parte por mol) e (R)-(-)-3-quinuclidinol (1 parte por mol) em tolueno. A mistura de reação é colocada em uma aparelho Dean-Stark antes do aquecimento até aproximadamente 90°C, e vácuo parcial é aplicado (tolueno é adicionado conforme o necessário para manter o nível de solvente necessário). A mistura é então resfriada para a TA e a reação é diluída com acetato de etila e então adiciona-se água à mistura resultante. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, seca com Na₂SO₄, filtrada e concentrada. A purificação com SiO₂ fornece produto 5, enantiomericamente enriquecido.

Etapa 6: Síntese de 6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-ila]hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila (6):

och₃

Uma solução de 5 (1 parte por mol) em EtOH é adicionada a um frasco de reação contendo paládio em carbono (aproximadamente 0,2 parte por mol). Retira-se então o ar da mistura, submetendo-a em seguida a condição de hidrogenólise por H₂ atmosférico. Ao término da reação, o paládio é filtrado sob almofada de celite, e em seguida lavado com EtOH. O filtrado é concentrado por evaporação rotativa, para fornecer 6.

Etapa 7: Síntese de 6-[(3S,4R)-4-(4-amino-2-cloro-6-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-ila]hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila (7):

A uma solução de, por exemplo, cloroformiato de etila (1 parte por mol) em THF, a aproximadamente 0°C, é adicionado ácido benzóico (1 parte por mol), aos poucos. A mistura é aquecida até a TA por aproximadamente 1 h, antes do resfriamento até aproximadamente 0°C e da adição gota a gota de uma solução de 6 (1 parte por mol). A reação é então aquecida até a TA. Após o término da reação, a mesma e extendida pela adição de uma solução saturada de NaHCO₃ e a extraída por AE. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com Na₂SC>4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto 7.

Exemplo 3

Sob condições ácidas, 1-benzilpiperidin-4-ona (1) e ácido bromídrico reagem em presença de ácido acético para gerar N-benzil-3-bromopiperidin-4-ona (2). O tratamento de 2 com uma solução de metóxido de sódio e metanol fornece 1-benzil-4,4-dimetoxipiperidin-3-ol (3). [A presença do grupo beta-amino nega a possibilidade de uma reação de Favorskii.] A metilação do grupo hidroxila é feita usando uma base de hidreto, seguida pelo tratamento com iodo meta no na presença de DMF como solvente, para fornecer o composto 4.

Ϊ2>5

ΝΒη AcOH. HBr (ag)

ΝΒπ NaOMeAfeQH, rt ta ^ΝΒλ

NaH, Mei R^NBn 1% H^O,. ά

DMF MeO-LJ

MeO T OMe oÇ

OMi

OH 3

NBn NaNHgCN, NH^PAç ,^Νδη ^ί4β0Η’^ά

OMe e

EtOH/^O _ΗχΝ •O

ÕWle r

<N!

ÒMe 8

HO,.

NBo 8OC₂O, THF PcVC.MeOH,!^

BocHN'

BocHN'

O

OMe

6-BfOmohexaneniMle 6-Bromohexanonitrila »** BocHN itrila I J

S. Γ'?—Vtò «* BocHN' ;: ⁰ Sr

OMe

TFA

13: ATI-7505

OMe

A subsequente hidrólise do acetal, usando ácido sulfúrico 1% na presença de calor, produz uma piperidina 5, que pode então sofrer uma aminação redutiva usando, por exemplo, cianoborohidreto de sódio e acetato de amônio em metanol para produzir 1-benzil-3-metoxipiperidin-4-amina (6). Nesse estágio, 6 pode sofrer uma técnica de resolução quiral. Isso pode ser conseguido, por exemplo, usando-se (-)-DBT ou outras variantes do ácido tartárico na presença do solvente adequado, para proporcionar apenas composto 7 assímetricamente puro. O grupo de proteção Boc da amina primária 7 pode ser obtido com anidrido Boc na presença de solvente THF para obter 8. A reação de desbenzilação por hidrogenólise, usando Pd/C em metanol na presença de gás hidrogênio atmosférico, prepara para a etapa de alquilação. O tratamento com 6-bromo-hexanonitrila na presença de base fraca e DMF gera o composto 10. Uma conversão de nitrila a éster, usando (R)-quinuclidinol na presença de ácido diluído, gera 11. A subseqüente remoção do grupo Boc com TFA fornece a amina livre, que pode sofrer uma

13Λ reação de acoplamento com o ácido benzóico necessário, em presença de um reagente de acoplamento como o cloroformiato de etila, para proporcionar ATI-7505 como material enantiomericamente puro.

Esterase de Carlsburg

OMe O

ÔMe

13: ATI-7S05

Alternativamente, o composto 9 pode ser alquilado usando 6-bromo-hexanoato de etila em presença de base fraca. A subseqüente remoção do grupo Boc produz o composto 13. O titânio mediou a transesterificação de 13 usando (R)-quinuclidinol e o tetra-hidróxido de titânio em tolueno como solvente gerou ATI-7505. A esterase de Carlsburg hidrolisa os ésteres de configuração S, deixando assim intactos os ésteres de saída que são da configuração R. Portanto, o tratamento de misturas diasterioméricas de 14 com a esterase de Carlsburg também pode produzir ATI-7505.

Exemplo 4

Pode-se obter norcisaprida (+) e (-) a partir de sua mistura racêmica pela resolução de enantiômeros, usando os meios convencionais, como ácidos óptica mente separados, de acordo com o método descrito na Patente US 6.147.093 ou em “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, de autoria de J. Jacques, A. Collet e S.H. Wilen (Wiley-lnterscience, Nova York, NY), ou em S.H. Wilen et al., Tetrahedron (1977) 33:2725.

Os 4 isômeros foram obtidos em quantidades pequenas (poucos mg) pelo uso de cromatografia preparativa em coluna, seguida pela evaporação do solvente. Este método é útila para a preparação de pequenas amostras para fins analíticos e de caracterização. Esse é um método padrão de separação, usado rotineiramente em laboratórios analíticos para isolar e caracterizar metabólitos.

lòó

As possíveis vias de síntese para o Composto IV, Composto VI e (+)-Composto II são descritas abaixo, usando a (+)-norcisaprida como material de partida. As vias para o Composto III, Composto V e (-)-Composto II são idênticas, mas usam (-)-norcisaprida como material inicial.

Exemplo 5

Produção de etila éster de (+)-Composto II

Uma mistura equimolar de (+)-norcisaprida e 6-bromohexanoato de etila (1 análogo cada), uma quantidade catalítica de Kl, e K₂CO₃ (2 análogos) em DMF é aquecida até aproximadamente 60°C por várias horas ou até que a análise de TLC indique o fim da reação. Após o resfriamento à temperatura ambiente, é adicionada água e a mistura é extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados sucessivamente com água, solução de LiCI(aq) a 10% e salmoura, e então secos com Na₂SO4. A concentração fornece etila éster do (+)-composto II.

Produção de (+)-Composto II

Uma mistura de etila éster do (+)-composto II, conforme acima (1 eq.), KOH (2M, 5 eq.) em MeOH e THF (suficiente para dissolver) é agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 1 a 2 horas. O MeOH e o THF são removidos a vácuo e o resíduo é diluído em água. Lavar com um solvente orgânico, como o EtOAc. A camada aquosa é acidificada até pH -5 usando HCI. O precipitado é filtrado e seco, para fornecer (+)-Composto II.

Produção do Composto IV e do Composto VI

Uma mistura de (+)-Composto II (1 eq.), sal de (R)-(-)-3-quinuclidinol HCI (1 eq.), EDAC (1 eq.) e DMAP (1 eq.) em DMF é aquecida a aproximadamente 50°C por uma noite. Após o resfriamento e diluição com água, a mistura é purificada por cromatografia ou cristalização para fornecer o Composto IV. De forma similar, usando (S)-(+)-quinuclidinol for usado, obtém-se o Composto VI.

Os seguintes componentes são preparados essencialmente de acordo com os métodos e procedimentos descritos acima. Os nomes dos componentes foram gerados usando o ChemDraw Ultra version 8.03, que está disponível através da Cambridgesoft Corporation, ou o software ACD

Namepro versão 6.0.

6-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi piperidin-1 -ilajhexanoato de (3S)-1 -aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila;

6-{(3R,4S)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi 5 piperidin-1-ilajhexanoato de (3S)-1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila;

6-{(3R,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi piperidin-1 -ilajhexanoato de (3R)-1 -aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila;

6-{(3S,4R)“4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi piperidin-1 -ilajhexanoato de 8-metil-8-aza-biciclo-3,2,1 -oct-3-íla;

ácido

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-rnetoxibenzoila)amino]3-metoxipiperidin-1ila}acetila)amino]benzóico;

4-[({(3S,4R)-4-[(4“amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)aminoJ-3-meto xipiperidin-1-ila}acetila)amino]benzoato de metila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1-ilajacetila)amino]benzoato de metila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1-ilajacetila)amino]benzoato de metila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto 20 xipiperidin-1-ila}acetila)amino}benzoato de etila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1-ila}acetila)amino}benzoato de isopropila;

⁴-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1-ila}acetila)amino]benzoato de 2-metoxietila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1-ila}acetila)amino]benzoato de 2-pirrolidin-1 -il-etila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1 -ila}acetila)amino]benzoato de 1 -metilpiperidin-4-ila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoÍla)amino]-3-meto 30 xipiperidin-1-ila}acetila)amino]benzoato de 2-piridin-2-il-etila;

4-[({(3S,4R)-4“[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amíno]-3-meto xipiperidin-1-ila}acetila)amino]benzoato de 2-dimetilamino-etila;

Í2>Y

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xi piperid in-1 -ila}acetila)amino]benzoato de 1 -metilpiperidin-3-ila;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1 -ilajacetilajamínojbenzoato de 2-morfolin-4-il-etila;

4-[({(3S_I4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-meto xipiperidin-1-iia}acetila)amino]benzoato de 1,4-dimetilpiridin-4-ila;

ácido 4-[({(3S ,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxÍpiperidin-1-ila}acetila)amino]benzóico;

4-[({(35,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]3-metox 10 ipiperidin-1 -iiajacetila) amino]benzoato de 2-oxo-2-(piperidin-4-ilamino)etila;

ácido 1 -({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxÍpiperidin-1-ila}acetila)piperidina-4-carboxílico;

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metox ipiperidin-1 -ila}acetila)piperidina-4-carboxilato de metila;

1 -({(3S ,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metox ipiperidin-1-ila}acetila)piperidina-4-carboxilato de metila;

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metox ipiperidin-1 -ila}acetila)piperidina-4-carboxilato de metila;

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metox 20 ipiperidin-1-ila}acetila)piperidina-4-carboxilato de etila;

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metox ipiperidin-1 -ila}acetila)piperidina-4-carboxilato de 2-metoxietila;

ácido 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxipiperidin-1-ila}etila)(metila)amino]metila}benzóico;

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-m etoxipiperidin-1 -ila}etila)(metila)amino]metila}benzoato de metila;

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-m etoxipiperidin-1 -ila}etila)amino]metila}benzoato de metila;

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cioro-2-metoxibenzoila)amino]-3-m etoxipiperidin-1 -ila}etila)amino]metila}benzoato de isopropila;

dicloridrato de 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxipiperidin-1-ila}etila)amino]metila}benzoato de

LM etila;

4{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-me toxipiperidin-1 -ila}etila)amino]carbonila}benzoato de (3R)-1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila;

6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiper idin-1-ila]hexanoato de (R)-quinuclídin-3-ila; ou ácido 6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipipe rid i n-1 -ilajhexanóico.

Formulação, Administração e Usos

As taxas de dosagens e vias de administração dos compostos descritos são similares àquelas já usadas na área e conhecidas do pessoal capacitado (vide, por exemplo, Physicians’ Desk Reference, 54th Ed., Medicai Economics Company, Montvale, NJ, 2000).

A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica do análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida no tratamento agudo ou crônico de doenças e/ou distúrbios aqui descritos variará com a gravidade do distúrbio a ser tratado e com a via de administração. A dose, e provavelmente sua freqüência, variará também de acordo com a idade, peso e resposta de cada paciente. Em geral, a dose diária total, para os análogos estruturais e/ou funcionais da cisaprida, para as condições aqui descritas, varia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, em doses únicas ou divididas. Preferivelmente, a dose diária varia entre aproximadamente 5 mg e aproximadamente 100 mg, em doses únicas ou divididas enquanto, mais preferivelente, uma dose diária varia entre aproximadamente 5 mg e aproximada25 mente 75 mg, em doses únicas ou divididas. É preferível que as doses sejam administradas de 1 a 4 vezes ao dia. No tratamento do paciente, a terapia deve ser iniciada com uma dose menor, talvez aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, e aumentada até aproximadamente 50 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. É ainda recomendado que cri30 anças, pacientes acima de 65 anos e os portadores de disfunção renal ou hepática recebam inicialmente doses baixas e que elas sejam quantificadas com base na resposta de cada indivíduo e na concentração sanguínea. Pode iòb ser necessário usar doses fora desses intervalos em alguns casos, como ficará evidente para aqueles versados na técnica. Além disso, sabe-se que o clínico ou médico saberão como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia, dependendo da resposta individual do paciente.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados de acordo com os métodos conhecidos de preparo de composições farmaceuticamente úteis. As formulações são descritas em detalhes em várias fontes bem conhecidas e estão facilmente disponíveis para aqueles versados na técnica. Por exemplo, Remington's Pharmaceutical Science, de autoria de

E.W. Martin, descreve formulações que podem ser usadas com relação à presente invenção. Em geral, as composições da presente invenção são formuladas de modo que uma quantidade efetiva do(s) componente(s) bioativo(s) seja combinada com um veículo adequado, para facilitar a administração eficiente da composição.

As composições da presente invenção incluem composições como suspensões, soluções e elixires; aerossóis; ou veículos como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de preparações sólidas orais (como pós, cápsulas e comprimidos), sendo as prepa20 rações orais sólidas preferíveis às preparações orais líquidas. Uma preparação sólida preferível é na forma de cápsulas. A preparação oral sólida mais preferível é na forma de comprimidos. As quantidades preferíveis de ingrediente ativo (isto é, um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida), em apresentação sólida, são de aproximadamente 5 mg, 10 mg e 25 mg.

Além disso, os veículos aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos.

As preparações sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias capaz de atuar como diluente, agente flavorizante, solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, aglutinante, conservante, agente de de30 sintegração de comprimido ou material encapsulante.

As composições farmacêuticas descritos podem ser subdivididas em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente

W ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, como comprimidos, cápsulas e pós acondicionados em recipientes de papel ou plástico ou em frascos ou ampolas. Pode também ser uma preparação ou formulação de base líquida a ser incorporada a produtos alimentícios sólidos, goma de mascar ou losango.

Além das formas comuns de doragem especificadas acima, os compostos da presente invenção podem ainda ser administradas por meio de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição, como aqueles descritos nas Patentes USs N° 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 e 4.008.719, cujas descrições são incorporadas a este documento por referência, em todos os seus termos.

Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para fornecer ao paciente uma dosagem efetiva de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida. Por exemplo, podem ser empregadas as formas de administração oral, retal, parenteral (subcutânea, intramuscular, intravenosa), transdérmica e outras similares. As formas de apresentação incluem comprimidos, (trociscos), pastilhas, suspensões, soluções, cápsulas, emplastros e similares.

Um aspecto da invenção fornece um método de tratamento da doença do refluxo gastroesofágico em mamíferos, enquanto reduz substancialmente os efeitos adversos concomitantes associados à administração da cisaprida, que consiste em administrar a um ser humano que necessite de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um aspecto preferível é o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico em seres humanos.

Outro aspecto da invenção fornece uma composição para o tratamento de um ser humano que sofra de doença do refluxo gastroesofágico, que consiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um método que produz efeito antiemético em mamíferos, enquanto reduz substancialmente os efeitos adversos concomitantes associados à administração da cisaprida, que consiste em administrar a um mamífero que necessite de tal terapia antiemética uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Preferivelmente, o mamífero é um ser humano.

Em um aspecto adicional, a presente invenção inclui uma composição antiemética para o tratamento de um mamífero que necessite de uma terapia antiemética, que consiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal dela farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspecto da invenção inclui um método de tratamento de uma condição causada por disfunção da motilidade gastrointestinal em mamíferos, que consiste em administrar a um mamífero que necessite de tratamento para disfunção da motilidade gastrointestinal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal dela farmaceuticamente aceitável. Os distúrbios causados por disfunção da motilidade gastrointestinal incluem, a título de exemplo, dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal. Preferivelmente, o mamífero é um ser humano.

A observação de que a cisaprida entra no sistema nervoso central e se liga aos receptores 5HT₄ indica que a cisaprida pode ter efeitos mediados centralmente. A cisaprida é um potente ligante nos receptores 5HT₄ e esses receptores estão localizados em várias areas do sistema nervoso central. A regulação dos sistemas serotonérgicos tem vários efeitos com porta menta is. Assim, os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de: 1) distúrbios cognitivos, como doença de Alzheimer, por exemplo; 2) distúrbios comportamentais, como esquizofrenia, mania, transtorno obsessivo-compulsívo e uso de substâncias psicoativas, por exemplo; 3) distúrbios de humor, como depressão e ansiedade, por exemplo; e 4) distúrbios do controle de funções autonômas, como hipertensão essencial e distúrbios do sono, por exemplo.

Desse modo, a presente invenção fornece também métodos para o tratamento de distúrbios cognitivos, comportamentais, de humor ou de controle das funções autônomas em mamíferos, que consistem em uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal dela farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o mamífero é um ser humano.

ATI-7505 se liga com grande afinidade aos receptores 5-HT₄

O receptor 5-HT₄ é conhecido por ser o principal subtipo de receptor envolvido na atividade procinética da cisaprida no intestino. O ATI-7505 tem grande afinidade de ligação para o receptor 5-HT₄, com um IC₅₀ nanomolar baixo. Como mostra a Tabela 1, a afinidade do ATI-7505 para o receptor 5-HT₄ foi 18 vezes maior que a da cisaprida, e pelo menos 360 vezes maior que a do ATI-7500, principal metabólito do ATI-7505.

Tabela 1.

Ligação ao receptor 5-HT₄

Receptor 5-HT₄ Tecido estriado de cobaia

Composto	IC50(nM)	K, (nM)	nH
ATI-7505	8,3	1,4	0,7
ATI-7500	>3.000	>500	—
Cisaprida	150	24,9	0,8

nH, Coeficiente de Hill antagonista de referência prototípico do receptor 5-HT₄ [³H]GR113808 (0,70 nM)

ATI-7505 é um agonísta parcial altamente potente no receptor 5-HT₄ humano

ARYx realizou ensaios in vitro baseados na estimulação de adenila ciclase em células projetadas para expressar o receptor 5-HT₄ humano com estabilidade. O ATI-7505 provou ser um agonísta do receptor 5-HT₄ altamente potente, enquanto que seu principal metabólito, ATI-7500, era relativa mente fraco (Figura 1 e Tabela 2). O EC₅₀ estimado do ATI-7505(4nM) foi aproximadamente 10 vezes menor que o da cisaprida (49 nM) e aproximadamente 100 vezes menor que 0 do ATI-7500 (395 nM).

Com base em seu valor de Emax estimado, o ATI-7505 teve 85% da eficácia da 5-HT (serotonina) (Tabela 2), demonstrando que o ATI-7505 é um agonista parcial dos receptores HT₄.

Tabela 2.

Potência e eficácia (atividade intrínseca) no receptor 5-HT₄ humano

Potência	Eficácia
Composto	EC50	PEC50	% de 5HT (serotonina)
5-HT (serotonina)	46	7	NA
ATI-7505	4	8,45	85
ATI-7500	395	6,40	81
Cisaprida	49	7	77

EC₅₀, concentração causando aumento máximo de 50% na atividade da adenila ciclase pEC₅o, logaritmo negativo de EC₅o

ATI-7505 acelera o esvaziamento gástrico em cães alimentados

Para caracterizar os efeitos do ATI-7505 no esvaziamento gás10 tricô, os experimentos foram realizados em um modelo pós-prandial, envolvendo cães conscientes equipados com conjuntos de transdutores de tensão instalados no estômago e no intestino delgado. O objetivo dos experimentos era medir o tempo necessário para as contrações motoras de migração (MMCs) retornarem ao linha de base após a ingestão de refeição sólida. Uma diminuição do tempo de retomo das MMC induzidas por fármaco indicou um fim prematuro do período digestivo, devido ao esvaziamento gástrico acelerado. Imediatamente após o término de uma MMC no intestino delgado médio, várias doses de fármacos de teste (veículo, ATI-7505 ou cisaprida) foram injetadas intravenosamente (IV) por 20 minutos. Ao fim da injeção do fármaco, os cães foram alimentados. As contrações intestinais foram registradas por no mínimo 60 minutos antes do início da injeção do fármaco, para estabelecer o estado de jejum e para identificar o início das MMC no duodeno, e ao menos 30 minutos após o retorno das MMC no duodeno. As comparações quantitativas dos tratamentos foram baseadas no tempo de retorno das MMC como índice do esvaziamento gástrico seguinte à ingestão de alimentos sólidos. Como resume a Figura 2, o ATI-7505 diminuiu significativa mente o tempo de retorno das MMC, indicando uma aceleração do esvaziamento gástrico em cães normais alimentados. A cisaprida mostrou um padrão de ação similar.

O ATI-7505 aumenta a atividade motora gástrica e do intestino delgado com efeitos insignificantes sobre a atividade colônica

Os experimentos foram realizados em cães conscientes e em jejum para avaliar a atividade gástrica, colônica e do intestino delgado do ATI-7505, comparadas às da cisaprida. A meta específica era determinar os tamanhos de dose de ATI-7505 (IV e oral) que imitem mais estreitamente o padrão e magnitude da atividade contrátiia causada pela cisaprida em doses terapêuticas típicas em cães (0,5 mg/kg IV; 1 mg/kg oral).

Quando ministrados via IV e oral, tanto o ATI-7505 quanto a cisaprida causaram efeitos procinéticos no intestino do cão. O início de ação ocorreu tipicamente dentro de 1 a 2 minutos e dentro de 25 a 30 após a administração IV e oral, respectivamente. O efeito do ATI-7505 na atividade motora gástrica e do intestino delgado imitou o da cisaprida. Como a cisaprida, o ATI-7505 pareceu causar estimulação dose-dependente da contratilidade antral e do intestino delgado, com relativamente pouco efeito sobre a atividade motora colônica. Os efeitos procinéticos causados pelo ATI-7505 no trato Gl superior ocorreram junta mente com um pequeno mas significante (p < 0,05) aumento na freqüência de contrações gigantes de migração (GMC giant migrating contractions).

O ATI-7505 não foi associado ao desenvolvimento de contrações retrógradas gigantes de migração (RGC - retrograde giant migrating contractions). Como a cisaprida, o ATI-7505 teve um efeito mínimo nas características de MMC do antro, assim como do intestino delgado proximal, médio e distai. Com relação à freqüência de MMC e a duração da Fase III, apenas uma diferença significativa foi notada: A administração oral de ATI-7505 aumentou a freqüência de MMC no intestino delgado proximal com relação aos controles. Os cães toleraram bem as doses IV e orais de ATI-7505 e não exibiram efeitos colaterais como diarréia, anorexia ou perda de peso.

No geral, os resultados demostraram que, em uma base de mg/kg, o ATI-7505 foi aproximadamente duas vezes mais potente que a cisaprida. Além disso, as ações do ATI-7505, como as da cisaprida, foram consistentes com um mecanismo envolvendo a facilitação da liberação de acetilcolina dos neurônios entéricos em vez de uma ação direta da musculatura lisa. Em resumo, o ATI-7505 aumenta a atividade motora gástrica e do intestino delgado de maneira similar à da cisaprida, com efeitos mínimos na atividade colônica.

O metabolismo do ATI-7505 é independente de CYP-450

Com base nos dados dos microssomos humanos pesquisados, o ATI-7505 sofre biotransformação em um único metabólito, ATI-7500, que não parece estar sujeito a metabolismo adicional. A conversão de ATI-7505 em ATI-7500 não era dependente da presença de NADPH. Assim, o principal caminho para a biotransformação do ATI-7505 ocorre independentemente das enzimas CYP450.

O ATI-7505 não inibe as enzimas CYP450

Para testar o potencial do ATI-7505 e/ou seu principal metabólito, para atuar como inibidor da CYP450, essas duas moléculas foram examinados com o Gentest Supersomes™. Compatível com os relatos publicados, a cisaprida teve atividade inibitória significante contra as isoformas da enzima CYP450, CYP3A4, 2D6 e, em menor grau, 2C9. Nem o ATI-7505 nem seu principal metabólito, o ATI-7500, demonstraram atividade inibitória significante contra essas três isoformas da CYP450, nem contra um grupo de outras isoformas com função conhecida no metabolismo do fármaco.

ATI-7505 tem afinidade insignificante para o canal cardíaco,

Ικγ

O componente rápido da corrente retificadora de potássio (K+) em seres humanos (l_Kr humano) é um canal de K+ codificado pelo gene hERG (human-ether-a-go-go-related gene). A cisaprida é conhecida por produzir prolongações do intervalo QT pela obstrução do l_Kr θ foi. portanto, de interesse para determinar se ATI-7505 e ATI-7500 têm efeitos inibitórios importantes sobre o l_Kr humano. O sistema de testes eram células HEK-293 de mamíferos expressando os canais hERG de K+, nos quais a corrente de po55 tássio foi medida pela técnica de patch-clamp na célula inteira. A ordem dos valores de IC₅₀ foi: Cisaprida (9,5 nM) > ATI-7505 (24.521 nM) > ATI-7500 (204.080 nM) (Tabela 3). No geral, as descobertas indicam que o ATI-7505 tem um potencial pró-arrítmico significativamente menor que a cisaprida e sugerem que tanto o ATI-7505 quanto o ATl-7500 têm afinidade insignificante para canais l_Kr humanos.

Tabela 3.

Inibição da atividade de IKr

	Atividade de lKr θη	n células HEK
Composto	% Ικγ controle (10.000 nM)	IC50
ATI-7505	78,0	24521
ATl-7500	88,9	204080
Cisaprida	0	9,5

Os dados foram normalizados para % extremas de l_Kr do controle (corrente obtida sem fármaco ou veículo presente)

O ATI-7505 não induz alterações eletrofisiológicas importantes no coração de cobaias

Os efeitos eletrofisiológicos do ATI-7505 sobre o coração foram examinados em corações isolados e perfundidos de cobaias. O estudo examinou ATI-7505, ATl-7500 e cisaprida, cada um deles testado em concentrações até 10.000 nM. O nível de efeito não observado (NOEL - no observed effect levei) foi definido como a maior concentração da substância em teste que não mostrava uma resposta significativamente diferente da do nível inicial (p < 0,05). Os seguintes 6 parâmetros cardíacos foram testados: (1) Intervalo de QT; (2) MAPD90; (3) intervalo de AS; (4) intervalo de QRS; (5) intervalo de AH e (6) HV. Enquanto o ATI-7505 foi um regulador muito fraco dos parâmetros eletrofisiológicos do coração, seu metabólito ATl-7500 não apresentou qualquer atividade eletrofisiológica (Tabela 4). O NOEL para o ATl-7500 foi > 10.000 nM para todo o conjunto de 6 parâmetros cardiovasculares. Como a cisaprida teve um NOEL de 10 nM para o conjunto combinado de 6 parâmetros cardíacos testados, enquanto o ATI-7505 teve um NOEL combinado de 1.000 nM, o ATI-7505 parece não ter a potência da cisaprida para regulação dos parâmetros eletrofisiológicos do coração. No geral, as descobertas demonstraram que ο ATI-7505 é significativa mente mais seguro que a cisaprida com relação ao potencial de induzir flutuações eletrofisiológicas importantes no coração.

Tabela 4.

Parâmetros eletrofisiológicos do coração em perfundidos isolados

Parâmetro eletrofisiológico	Nível de efeito não observado (NOEL)
Cisaprida	ATI-7505	AT1-7500
Intervalo de QT	10	1.000	> 10.000
MAPDgo	10	1.000	> 10.000
Intervalo de SA	100	>10.000	> 10.000
Intervalo de QRS	1.000	> 10.000	> 10.000
Intervalo de AH	1.000	> 10.000	> 10.000
Intervalo de HV	1.000	1.000	> 10.000
Parâmetros combinados	10	1.000	> 10.000

Todas as moléculas foram testadas no nível mínimo, 10, 100,

1.000 e 10.000 nM.

A não ser para os valores relatados como > 10.000 nM, foi observada uma diferença significante (p < 0,05) com relação ao nível mínimo quando as moléculas foram testadas em nível dez vezes maior

Metabolismo em preparações microssômicas humanas O metabolismo desses compostos foi estudado em microssomos humanos pesquisados na presença e ausência do cofator NADPH do Citocromo P-450, e tanto o desaparecimento do original quanto o aparecimento do metabólito ácido correspondente, isto é, do isômero correspondente do composto II, foram monitorados com o tempo.

Como mostra a Tabela 5, os Compostos III e IV foram rapida20 mente hidrolisados por esterase em seus respectivos metabólitos (+) e (-)-Composto II. O metabolismo não foi dependente da CYP450, já que a taxa de hidrólise foi independente da presença de NADPH, que é um fator necessário para a função da CYP450. Em contraste, os (±)-S Compostos V e VI pareceram ser bastante estáveis com o tempo sob as mesmas condições. Nesse experimento, a quantidade de substrato (compostos III, IV, V e VI) restante na reação após 5, 60 e 90 minutos foi avaliada por um método HPLC-MS acoplado. Essa quantidade restante foi correlacionada com o aparecimento do composto metabólito II. A soma do substrato restante e do composto II foi constante com o tempo e igual à quantidade do material inicial no instante zero, indicando assim que a hidrólise foi a única reação metabólica a ocorrer.

Tabela 5:

Os compostos testados foram incubados em preparação de microssomos humanos pesquisados na presença do cofator NADPH. A quantidade restante de composto de teste e o aparecimento do composto metabólito II foram monitorados por 90 minutos.

Composto testado	Compostos IH e IV	Compostos Ve Ví
Tempo	Composto testado restante (ng/mL)	Metabó- lito (ng/mL)	Soma	Composto testado restante (ng/mL)	Metabólito (ng/mL)	Soma
5	31,3	2	33,3	32,9	1,5	34,4
60	20,7	14,5	35,2	29,9	1,5	31,4
90	16,9	19,4	36,3	31,9	1,5	33,4

Metabolismo em sangue humano fresco

Os compostos testados foram dissolvidos em DMSO para fazer uma solução padrão a 12,5 mM, e diluídos com água até uma concentração final de 2,5 mM (DMSO/H20” 20/80). Foi coletado em tubos heparinizados sangue fresco de 3 doadores humanos e esse sangue foi armazenado em gelo até a incubação. Alíquotas separadas de sangue de cada doador foram pipetadas em tubos de centrifugação de 1,5 mL, e os tubos foram pré-incubados em um banho de água sob agitação, a 37°C, por 5 minutos. A reação foi iniciada pela adição de 10 pL da extinção de teste padronizado adequado a cada tubo (concentração final ~ 100 μΜ). Foi realizado o quench das incubações após 0, 5, 15, 30 e 60 minutos pela adição de acetonitrila (750 mL); essas incubações foram então centrifugadas a 12.000 rpm por 2 minutos e o sobrenadante foi analisado com um sistema Agilent 1100 HPLC.

As separações foram realizadas em uma coluna Keystone Intersila ODS 2, 250 X 4,6 mm, 5 m. A fase aquosa móvel consistiu em tampão de acetato de amônio a 20 mM (pH 5,7) e na fase orgânica de acetonitrila. Foi usado um gradiente: a condição inicial consistia em 20% de acetonitrila por 1 minuto. A concentração de acetonitrila foi aumentada linearmente para 90% nos 8 minutos seguintes e mantida nesse nível por 1 minuto. O sistema foi então reciclado para as condições iniciais durante 1 minuto e mantido assim por 4 minutos antes da injeção seguinte. A área do pico original foi determinada pela monitoração da absorbância a 240, 254 e 290 nM. Os resultados foram expressos como quantidade do composto inicial restante e os dados foram submetidos a análise cinética com WinNonLin. As meia-vidas dos compostos individuais são dadas abaixo, na Tabela 6.

Tabela 6

Configuração diastereomérica

Composto	“Porção” norcis	“Porção” quinuclindol	Meia-vida (min)
III	-	R
Indivíduo 1			12,03
Indivíduo 2			10,37
Indivíduo 3			9,23
Média ± DP			10,5+1,41
IV	+	R
Indivíduo 1			8,47
Indivíduo 2			8,61
Indivíduo 3			8,58
Média ± DP			8,59+0,077
V	-	S
Indivíduo 1			> 60 min
Indivíduo 2			> 60 min
Indivíduo 3			> 60 min
VI	+	S
Indivíduo 1			> 60 min
Indivíduo 2			> 60 min
Indivíduo 3			> 60 min

Deve-se entender que os exemplos e aspectos descritos neste documento são apenas para fins ilustrativos, e que várias modificações ou mudanças à luz deles serão sugeridas para pessoas versadas na técnica, devendo ser incluídas dentro do espírito e extensão deste pedido e do escopo das reivindicações anexas. Adicionalmente, todas as patentes, pedidos de patente, pedidos provisórios e publicações relacionados ou citados neste documento são a ele incorporados por referência em todos os seus termos, na medida em que não sejam inconsistentes com os ensinamentos explícitos deste relatório descritivo.

A invenção, e a maneira e o processo de produzi-la e usá-la, são agora descritas em termos completos, claros, concisos e exatos, de modo a possibilitar a qualquer pessoa versada na técnica à qual ela pertence produzi-la e usá-la. Fica entendido que o precedente descreve os aspectos preferenciais da invenção e que modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da invenção, conforme apresentada nas reivindicações. Para indicar particularmente e reivindicar distintamente o assunto tratado pela invenção, as seguintes reivindicações concluem este relatório descritivo.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES

1&CK7 'IB-G5

Concentração do agonista (M)

Dose de droga procinética (mg/kg iv)

Írf3

1/2

Fíg.1: Curvas de concentração-resposta para Agonismo ao Receptor 5-HT4

O c =í

C5

Ό O < K •3 g, ω < Έ0

ΙΕ-Π

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 6-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi piperidino-1 -ilajhexanoato de (3S)-1 -aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila;

5 6-{(3R,4S)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi piperidin-1 -ilajhexanoato de (3S)-1 -aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila;

6-{(3R,4S)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi piperidin-1-ilajhexanoato de (3R)-1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila; ou

6-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoila)amino]-3-metoxi

10 piperidin-1 -ilajhexanoato de (3R)-1 -aza-biciclo-2,2,2-oct-3-ila.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é 6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-ila]he xanoato de (R)-quinuclidin-3-ila.

3. Sal do composto, como definido na reivindicação 1, caracteri15 zado pelo fato de que é di-cloridrato de

6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-ila]he xanoato de (R)-quinuclidin-3-ila.

4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sal

20 farmaceuticamente aceitável do mesmo e ao menos um veículo, solvente, adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende ao menos um entre 6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-ila]hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila e dicloridrato de

25 6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila, e ao menos um veículo, solvente, adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Petição 870180049330, de 08/06/2018, pág. 12/28

2/2

Concentração em μΜ