JP5524939B2 - 胃腸疾患および中枢神経系疾患の治療のための立体異性体化合物と方法 - Google Patents

Description

本申請は２００４年１月７日に出願の米国仮特許申請番号６０／５３４，８９２および２００４年４月９日に出願の米国仮特許申請番号６０／５６０，９３８に優先するよう請求する。

発明の背景
シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）はベンザミド誘導体として知られている化合物の１つで、その親化合物はメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）である。米国特許番号４，９６２，１１５および５，０５７，５２５（Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ［バン・ディール］と総称し、全体をそのまま参照としてここに組み入れた）は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンザミドであるシサプリドを開示した。Ｖａｎ Ｄａｅｌｅは、これらの化合物のほか製薬学的に容認できるそれらの酸付加塩およびそれらの立体異性体が胃腸管系の運動を刺激することを開示している。

１つの薬物クラスとして、これらベンザミド誘導体はいくつかの際立った薬理作用を有している。ベンザミド誘導体の際立った薬理活性は、神経伝達物質であるセロトニンが調節している神経系に対する作用によるものである。セロトニンの役割、したがってベンザミド誘導体の薬理は、長年にわたり様々な状況において広範に関与が示唆されてきた。このようにセロトニンの研究は人体における産生と保管の場所、さらにはセロトニン受容体の局在の同定に焦点を絞り、様々な疾患の病態とこれらの場所との関係を明らかにすることを目的としてきた。

この点に関して、セロトニンの産生と保管が最も多い場所は胃腸粘膜のエンテロクロマフィン細胞であることが明らかにされた。またセロトニンには下痢のときのように、腸管平滑筋を刺激し腸内容物の通過を促進し吸収時間を短縮することにより腸管の動きを強力に刺激する作用があることも発見された。この刺激作用は嘔気や嘔吐にも関連している。

多くのベンザミド誘導体は、胃腸のセロトニン神経系を調節することから有効な制吐薬であり、癌の化学療法や放射線療法中、特にシスプラチンのような強力な嘔吐誘発化合物を使用しているときは嘔吐をコントロールするためによく用いられている。この作用は、セロトニンが作用する特定の部位であるいわゆる５ＨＴ_３−受容体のレベルでセロトニン（５ＨＴ）の作用を阻害するこの物質の活性の結果であることはほぼ間違いない。この受容体は従来より科学文献においてはセロトニンＭ受容体と称されてきた。化学療法や放射線療法では、障害された胃腸のエンテロクロマフィン細胞からセロトニンが遊離されることにより嘔気嘔吐が誘発されることがある。神経伝達物質であるセロトニンの遊離により、求心神経である迷走神経（嘔吐反射を惹起する）と脳最後野の化学受容体トリガー領域にあるセロトニン受容体の両方が刺激される。ベンザミド誘導体のこの作用の解剖学的部位、またそのような作用が中枢神経系（ＣＮＳ）で起こるのか、末梢神経系、またはその組み合わせで起こるのかは未解決のままである（Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：５８６−５８８，１９８８）。シサプリドは他のベンザミド誘導体と同様、５ＨＴ_３受容体のレベルでセロトニン活性を修飾する能力に基づいて効果を発揮する制吐薬と考えられる。

ベンザミド誘導体の２つ目の際立った作用は、食道から上部小腸までの胃腸平滑筋活性の増強に認められる。すなわち胃を空にしたり下部食道の括約筋の収縮力を増大すると共に、食道および小腸の内容物の通過を促進する（Ｄｅｃｋｔｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５ １４７：３１３−３１６，１９８８）。ベンザミド誘導体はそれ自体がコリン作動性受容体作動物質とは考えられていないが、上述の平滑筋作用はアトロピンのようなムスカリン受容体遮断物質あるいはナトリウムチャンネルに影響するテトロドトキシン型の神経伝達物質阻害物質により遮断される。同様の遮断活性は小腸におけるセロトニンの収縮作用に対して報告されている。ベンザミド誘導体の２０に及ぶ一次的な平滑筋作用は、消化管壁平滑筋神経叢の神経細胞間に存在する５ＨＴ_４受容体と称されている新しいクラスのセロトニン受容体に対する作動活性の結果である、と現在では信じられている。これらの受容体の活性化は続いて平滑筋線維の周囲に存在する副交感神経末端からのアセチルコリンの放出を促進し、アセチルコリンは筋収縮の真のトリガーである平滑筋膜上のアセチルコリン受容体に結合する。

５ＨＴ_４受容体を含む様々な５ＨＴ受容体に関する考察は、例えば参照としてこの文書に全体が記載されている米国特許番号６，３３１，４０１および６，６３２，８２７に見ることができる。

シサプリドは主として胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に使用されてきた。この疾患は胃内容の食道への逆行性の流出により特徴づけられる。胃食道逆流症の病因として最も重要な要素の１つは、下部食道括約筋の不全による圧バリアの低下である。下部食道括約筋の不全は、元々収縮力が弱いこと、括約筋の弛緩、胃内圧の非代償性上昇によって生じる。この疾患の他の病因因子として、胃内容滞留時間の延長、蠕動運動の障害による食道内容の不十分な送出、食道粘膜を損傷する逆流物質の腐食性性質などがある。シサプリドは下部食道括約筋の収縮力を亢進し蠕動運動を促進することにより抗逆流バリアを強化し食道内容の送り出しを改善すると考えられる。

プロキネティック物質としての活性があることから、シサプリドは消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、腸管偽閉塞の治療に有用と思われる。消化不良は消化能力または消化機能の不全により特徴づけられる状態で、原発性の胃腸機能不全の症状として、あるいは虫垂炎、胆嚢機能不全、栄養障害など他の疾患の合併症として生じる。胃不全麻痺は、胃の運動機能異常により起こる不全麻痺であり、糖尿病、進行性全身硬化症、拒食症、筋緊張性ジストロフィーなどの疾患の合併症としても発生する。便秘は、腸管の筋緊張の低下や腸痙攣などで生じる排便の回数減少または排便困難によって特徴づけられる状態である。術後イレウスは、術後に生じる筋緊張の低下による腸閉塞である。腸管偽閉塞は便秘、疝痛、嘔吐により特徴づけられ、物理的な閉塞の所見が認められない状態のことである。

薬物毒性はヒトや動物の治療において考慮すべき重要なものである。薬物投与に伴う毒性の副作用（有害事象）には、軽度の発熱から死亡まで広範囲の様々な状態が含まれる。薬物療法は、治療プロトコールの有益性が治療に伴う危険性を凌駕する場合にのみ正当化される。医師はバランスを取る要素として、使用する薬物の質的量的な影響のほか、患者に処方しなかった場合の臨床結果を含めることができる。その他の考えられる要素には、患者の身体的状態、疾患のステージと病歴の進行具合、その薬物に関連する既知の有害事象がある。

薬物の除去は典型的には薬物の代謝活性とそれに続く体内からの排泄の結果である。代謝活性は血流のあるところ、および／または細胞内コンパートメントや器官内で発現される。肝臓は薬物代謝の主要臓器である。代謝過程は合成反応と非合成反応に大別できる。非合成反応では、薬物は酸化、還元、加水分解、あるいはそれらの組み合わせにより化学的に変化する。これらの過程は第Ｉ相反応と総称される。

第ＩＩ相反応は合成反応あるいは抱合としても知られ、親薬物あるいは代謝中間産物は内因性物質と結合して付加体または抱合体を生成する。合成反応で生成された代謝産物は通常、極性が高まり生物学的に無活性となる。その結果、これらの代謝物は腎臓（尿中）や肝臓（胆汁中）から容易に排泄される。合成反応には、グルクロン酸化、アミノ酸抱合、アセチル化、硫酸抱合、メチル化がある。

投与されたシサプリドの９０％以上は、ピペリジンの窒素の酸化的Ｎ−脱アルキル化あるいはフルオロフェノキシまたはベンザミドのどちらかの芳香環の加水分解により代謝される。

シサプリドをヒトに投与すると、ＣＮＳ障害、収縮期血圧の上昇、他の薬物との相互作用、下痢、腹部の痙攣など、重篤な有害事象が発生することが分っている。さらに、シサプリドの静脈内投与により経口投与では経験されたことがない有害事象の発生が報告されている（Ｓｔａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．［１９８７］ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３２（１１）：１２２３−１２３０）。これらの有害事象は、チトクロームＰ４５０解毒系で起こるこの化合物の酸化的脱アルキル化または芳香環加水分解の結果である代謝産物により発生すると考えられている。シサプリドはまた、チトクロームＰ４５０系での代謝の結果である多数の好ましくない薬物間相互作用にも関与している。

１９９３年７月から１９９９年１２月までの間に、シサプリド（ＰＲＯＰＵＬＳＩＤ，Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．）は少なくとも３４１件の重篤な心臓不整脈への関連が報告されている。この不整脈には心室頻拍、心室細動、ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ（トルサド・ド・ポアン）、ＱＴ延長が含まれている。８０名の死亡が報告されている。この有害事象の結果、米国ではシサプリドは自由販売経路から自発的に撤収されたが、研究目的の限定されたアクセスプログラムを通して入手することは可能である。

消化管（ＧＩ）プロキネティック活性がある５ＨＴ_４受容体作動物質の安全性は、肝臓でのチトクロームＰ−４５０代謝に起因する心臓への作用（ＱＴｃ間隔の延長、頻脈、ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）と有害な薬物間相互作用により制限されてきた。このような信頼性に欠けるこの薬物クラスのＧＩプロキネティック物質は、ＧＥＲＤや胃内容滞留障害を含むいくつかの治療領域では非常に価値があると思われる。ある種のシサプリド誘導体が米国特許番号６，５５２，０４６およびＷＯ ０１／０９３８４９（本文書に全体が参照として組み入れられている）に記載されているが、もっと有利な性質の物質がさらに求められている。

シサプリドのそのようなエステル化された構造の類似体あるいは機能的類似体の１つである立体異性体が明瞭で特別有利な性質を有していることが見いだされている。

当該発明は、シサプリドのエステル化された立体異性体であり、胃不全麻痺、胃食道逆流症、それらの関連病態を含む、しかしこれらに限定されない様々な胃腸障害の安全で効果的な治療のための化学式（Ｘ）の化合物および組成を提供する。当該発明の化合物は中枢神経系を含む様々な病態の治療にも有用である。
発明の化合物は化学式（Ｘ）：

の化合物および製薬学的に容認できるその塩からなり、ここで
位置３および位置４の結合は互いにシス（ｃｉｓ）の相対関係にあり、
Ｌは、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−（１つの局面では−（Ｃ_３−Ｃ_５アルキル）−）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−であり、ここでアルキル基のそれぞれは独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはＯＨの１基または２基で置換されていてもよく、ここでＬのアルキル部分の炭素１個がＮ（Ｒ_９）−で置換されていてもよく；
Ｒ_１はハロゲン；
Ｒ_２は、アミノ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）；
Ｒ_３は、ＯＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ；
Ｒ_４は、Ｈまたはメチル；そして
Ｒ_５は、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリル、−Ｏ−アリル、−Ｎ（Ｒ_９）−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリル、または−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリル、−Ｏ−ヘテロアリル、−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ_１−Ｃ_６（Ｏ）−ヘテロアリル、または−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリルであり、ここで環状構造のそれぞれは置換基がないか、または置換されてもよい位置の１個または複数がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、または−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、メチルスルホン、Ｃ_０−Ｃ_６−スルホンアミド、またはＮＯ_２で置換されており；ここで
Ｒ_９は、存在するごとに独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、または
Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロアリル、またはヘテロアリルの１基または２基で置換されていてもよく、ここで

ヘテロシクロアルキル基は、独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく、
ヘテロアリル基は、独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく；または
Ｒ_１１は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルで、ここでヘテロシクロアルキルは独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく；そして
Ｒ_２０はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、さらに好ましくはメトキシ）、またはＯＨである。

本発明は、化学式（Ｘ）の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの製薬学的に容認できる賦形剤、補助剤、担体、溶剤からなる組成をも包含している。

化学式（Ｘ）の化合物は胃食道逆流症の治療と予防に有用であり、シサプリドの投与に随伴する有害作用が十分に減少されている。これらの有害作用には、下痢、腹部の痙攣、血圧上昇、心拍数の増加が含まれるがこれらに限定されない。

さらに、発明の化合物とその組成は、嘔吐のほかに消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、腸管偽閉塞を含むがこれらに限定されない状態の治療に有用である。さらなる有益性として、シサプリドの投与に随伴する有害作用もここに示す治療方法で低下している。

有利な点として、当該発明の化合物は５ＨＴ_４受容体のリガンドであり、したがってこの受容体が媒介している病態の治療にも使用可能である。この受容体は中枢神経系のいくつかの領域に分布しており、この受容体の調節はＣＮＳを望ましい形で調節することに使用できる。

当該発明は治療効果を発揮する化合物の活性を下げることがないエステル分子を含み、血清あるいは細胞質ゾルのエステラーゼにより分解され易いようにすることにより、シサプリドによる有害作用に関連しているチトクロームＰ４５０薬物解毒系による代謝を回避して有害事象の発生頻度を低下させる立体異性体化合物を提供するのも有利な点である。

さらに当該発明は、胃食道逆流症、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、および腸管偽閉塞の治療に必要な各個人に対する化学式（Ｘ）の化合物の投与と治療的に有効な用量からなる治療方法を提供する。

有利なことには、当該発明の治療用化合物は保管時に安定で、薬物代謝において他の薬物に比べて安全であり、したがって当該発明の化合物は副作用と毒性の発生頻度を低くして使用することが可能である。

さらに別の局面で、当該発明は当該発明の治療用化合物にエステラーゼが作用して生成される分解産物（好ましくは代謝分解産物）に関係している。ここに記載されているように、この分解産物は治療用化合物の患者からの除去をモニターするのに使用することができる。

またさらに別の局面で、当該発明は当該発明の治療用立体異性体化合物の合成法のほか、興味深い化合物の調製のための中間産物を提供する。

図１は、ＡＴＩ−７５０５、セロトニン、シサプリド、およびＡＴＩ−７５００の５−ＨＴ_４受容体作動性の濃度反応曲線のグラフである。 図２は、食餌を与えられたイヌにおける胃内容の減少を示すグラフである。ここに示すデータは、ＭＭＣ復帰値の平均溶媒対照時間に対して正規化してある。数値は５匹のイヌの平均値±ＳＥＭである。＊溶媒対照群に対してｐ＜０．０５。 図３は、ＣＹＰ４５０依存性コファクターのＮＡＤＰＨの有無におけるＡＴＩ−７５０５およびＡＴＩ−７５００の代謝を表すグラフである。プロットはＡＴＩ−７５０５およびＡＴＩ−７５００の平均値±ＳＤ（μＭ濃度）を示す。ＡＴＩ−７５０５（２μＭ）をヒトのミクロゾームタンパク（１ｍｇ）と共に、ＮＡＤＰＨ再生システム（コファクター）の存在下および非存在下でインキュベートした。

さらなる局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供する。ここで
Ｒ_５は−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態ではアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシル、インドリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルフォリニル、およびイミダゾリジニル、−Ｏ−アリル、−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ（Ｏ）−アリル、または−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリルから選択され、ここで環基のそれぞれは置換基がないか、または置換されてもよい位置の１個または複数がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、またはＮＯ_２で置換されており；ここで
Ｒ_９は存在するごとに独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；そして
Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、または
Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリルの１基または２基で置換されていてもよく、ここで
ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、アザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態ではアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、アザ−ビシクロ−ノニル、およびアザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここでヘテロシクロアルキル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく、
ヘテロアリル基はピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、およびインドリルから選択され、ここでヘテロアリル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく；または
Ｒ_１１は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルフォリニル、アザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態ではアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、そしてここで各ヘテロシクロアルキル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよい。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_２はアミノである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_３はメトキシである。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_４はＨまたはメチルである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、Ｒ_３はメトキシ、およびＲ_４はＨまたはメチルである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、Ｒ_３はメトキシ、Ｒ_４はＨ、およびＬは−（Ｃ_４−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−である。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここで前出の局面の２つ以上が組み合わされる。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、それは化学式（Ｘ）の化合物のＬが−（ＣＨ_２）_５−Ｃ（Ｏ）−の化合物である。

さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、Ｒ_３はメトキシ、およびＲ_４はＨまたはメチルである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_５は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよく、Ｒ_４はＨまたはメチルである。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_５は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルから選択され、そのそれぞれは置換基がないか、または１個または２個の位置が独立してＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル（１つの局面ではＣＦ_３）、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ（１つの局面ではＯＣＦ_３）、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、またはＮＯ_２で置換されており、Ｒ_４はＨまたはメチルである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_５は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基はインドリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルフォリニル、およびイミダゾリジニルから選択され、そのそれぞれは置換基がないか、または１個または２個の位置が独立してＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル（１つの局面ではＣＦ_３）、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ（１つの局面ではＯＣＦ_３）、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、またはＮＯ_２で置換されており、Ｒ_４はＨまたはメチルである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_５は−Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｒ_９）−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−フェニルであり、ここでフェニル基は独立してＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル（１つの局面ではＣＦ_３）、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ（１つの局面ではＯＣＦ_３）、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、またはＮＯ_２で置換されており、Ｒ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチルである

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４はＨである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの１基または２基で置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよい。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩ）の化合物を提供し、ここで前出の局面の２つ以上が組み合わされる。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩ）の化合物、すなわち化学式（Ｘ）の化合物を提供し、

ここで、Ｒ_１５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１つの局面ではＣＦ_３）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ（１つの局面ではＯＣＦ_３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メチルスルホン、Ｃ_０−Ｃ_６−スルホンアミド、またはＮＯ_２、およびＲ_１６はＨまたは−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１である。別の局面で、Ｒ_１５はＨである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はＯＨである。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの１基または２基で置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここでアザの窒素はメチルまたはエチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく、Ｒ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチルである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１５はＨ、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、またはヘテロアリルの１基または２基で置換されていてもよく、ここでヘテロアリル基はピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、およびインドリルから選択され、ここでヘテロアリル基は、独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよく、Ｒ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチルである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１５はＨ、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９の少なくとも１つはＨである。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ここで前出の局面の２つ以上が組み合わされる。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、それは以下の化学式の化合物の化学式（ＸＩＩ）の化合物である。

ここで、Ｒ_１５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１つの局面ではＣＦ_３）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ（１つの局面ではＯＣＦ_３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、またはメチルスルホン、Ｃ_０−Ｃ_６−スルホンアミド、ＮＯ_２、およびＲ_１６はＨまたは−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１である。別の局面ではＲ_１５はＨである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（別の局面ではＣ_１−Ｃ_３アルコキシ）、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−である。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はアミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよく、Ｒ_４はＨまたはメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はアミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９の少なくとも１つはＨである。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで前出の局面の２つ以上が組み合わされる。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物、すなわち以下の化学式の化学式（Ｘ）の化合物を提供し、

ここで、Ｒ_１５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１つの局面ではＣＦ_３）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ（１つの局面ではＯＣＦ_３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メチルスルホン、Ｃ_０−Ｃ_６−スルホンアミド、またはＮＯ_２、およびＲ_１６はＨまたは−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１である。別の局面ではＲ_１５はＨである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（別の局面ではＣ_１−Ｃ_３アルコキシ）、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−である。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。さらに別の局面で、Ｒ_４およびＲ_９の少なくとも１つはＨである。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はアミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよく、Ｒ_４はＨまたはメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はアミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらなる局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物を提供する。ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
Ｒ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９の少なくとも１つはＨである。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ここで前出の局面の２つ以上が組み合わされる。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＶ）の化合物、すなわち以下の化学式の化学式（Ｘ）の化合物を提供し、

ここでｎは１または２である。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４はＨまたはメチル、およびＲ_１１はＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（別の局面ではＣ_１−Ｃ_３アルコキシ）、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−である。別の局面で、Ｒ_４およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。さらに別の局面で、Ｒ_４およびＲ_９の少なくとも１つはＨである。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はアミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよく、Ｒ_４はＨまたはメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらなる別の局面で、本発明は化学式（ＸＶ）の化合物を提供する。ここでＲ_４およびＲ_９は独立してＨまたはメチル、およびＲ_１１はアミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。
さらに別の局面で、本発明は化学式（ＸＶ）の化合物を提供し、ここでＲ_４はＨまたはメチル、およびＲ_１１はアザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよく、Ｒ_４はＨまたはメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジル、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである。別の局面で、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１１は以前に定義されたとおりであり、Ｒ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、およびＲ_３はメトキシである。

別の局面で、本発明は化学式（ＸＶ）の化合物を提供し、ここで前出の局面の２つ以上が組み合わされる。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の何れか１つに準拠した化合物を提供し、ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は以下のようにフェニル環に付いている。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の何れか１つに準拠した化合物を提供し、ここで結合の手３は“Ｓ”構造を持ち、結合の手４は“Ｒ”構造を持つ。
さらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の何れか１つに準拠した化合物を提供し、ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は以下のようにフェニル環に付いている。

そして結合の手３は“Ｓ”構造を持ち、結合の手４は“Ｒ”構造を持つ。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の何れか１つに準拠した化合物を提供し、ここで結合の手３は“Ｒ”構造を持ち、結合の手４は“Ｓ”構造を持つ。

別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の何れか１つに準拠した化合物を提供し、ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は以下のようにフェニル環に付いている。

そして結合の手３は“Ｒ”構造を持ち、結合の手４は“Ｓ”構造を持つ。
さらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、Ｒ_３はメトキシ、Ｒ_４はＨ、およびＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は以下のようにフェニル環に付いている。

Ｌは−（Ｃ_３−Ｃ_５アルキル）−で、ここで炭素１個が−Ｎ（Ｒ_９）−、または−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられる。さらに別の局面で、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は前出のように定義されフェニル環に付いており、Ｒ_４は前出のように定義され、およびＲ_５は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルで、ここでヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態ではアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここでアザの窒素はメチルまたはエチル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルで置換されていてもよく、ここでピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニル基は置換基がないか、または独立してＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、またはＮＯ_２の１基または２基で置換されており、ここで
Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの１基または２基で置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルまたは８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよく、Ｒ_４はＨまたはメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよい。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、Ｒ_３はメトキシ、Ｒ_４はＨ、およびＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は以下のようにフェニル環に付いている。

Ｌは−（Ｃ_３−Ｃ_５アルキル）−で、ここで炭素１個が−Ｎ（Ｒ_９）−、または−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられる。さらに別の局面で、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は前出のように定義されフェニル環に付いており、Ｒ_４は前出のように定義され、およびＲ_５はヘテロシクロアルキルで、これはアザ−ビシクロ−オクチル、ある実施形態では１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここでアザの窒素はメチルまたはエチルで置換されていてもよい。
またさらに別の局面で、本発明は化学式（Ｘ）の化合物を提供し、ここでＲ_１はクロロ、Ｒ_２はアミノ、Ｒ_３はメトキシ、Ｒ_４はＨ、およびＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は以下のようにフェニル環に付いている。

Ｌは−（Ｃ_３−Ｃ_５アルキル）−で、ここで炭素１個が−Ｎ（Ｒ_９）−、または−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられる。また別の局面で、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は前出のように定義されフェニル環に付いており、Ｒ_４は前出のように定義され、およびＲ_５は−Ｎ（Ｒ_９）−Ｃ_０−Ｃ_４アルキル−アリル、または−Ｎ（Ｒ_９）−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリルで、ここでアリル基は置換基がないか、または置換されてもよい位置の１個または複数がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、またはＮＯ_２で置換されている。さらに別の局面で、アリル基は−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１で置換されたフェニルで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、またはＮＯ_２，から独立して選択された１基または２基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、独立してＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの１基または２基で置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルから選択され、ここでヘテロシクロアルキル基は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３の１基、２基、または３基で置換されていてもよい。好ましい局面では、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１基はフェニル環の位置４に付ける。
さらに別の局面で、結合の手３および結合の手４の取り付けは以下の通りである。

好ましい局面では、結合の手３および結合の手４の取り付けは以下の通りである。

本発明はさらに嘔吐、消化不良、胃不全麻痺、便秘、腸管偽閉塞、胃食道逆流症、または術後イレウスの治療方法を提供し、その方法は治療が必要な患者に化学式（Ｘ）に基づく化合物またはその塩の治療的に有効な量を投与することからなる。

当該発明は、シサプリドより血清エステラーゼおよび／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に感受性が高く、チトクロームＰ４５０による代謝に随伴する有害事象を回避できる化合物を規定する。

有利な点としては、当該発明の治療用化合物は保管時に安定であるが生体環境では半減期が比較的短く、したがって当該発明の化合物は副作用と毒性の発生頻度を低くして使用することが可能である。

当該発明の好ましい局面では、胃食道逆流症の治療に有用で、エステラーゼによる分解に感受性が高く、それによって化合物の分解と治療された患者からの効果的な除去を促進するエステル基を有する治療用の立体異性体化合物を規定する。好ましい局面で、この治療用の立体異性体化合物は第Ｉ相薬物解毒系により代謝される。
当該発明のさらなる局面は、この当該発明の治療用化合物にエステラーゼが作用すると産生される分解産物（好ましくは代謝分解産物すなわち代謝物で、通常親エステル化合物の酸）に関連する。これらの分解産物の尿中や血清中の存在は、この治療用化合物の患者からの除去率のモニターに使用することができる。

当該発明の化合物のエステラーゼによる分解は、この酵素が普遍的に分布しており、その活性は酸化的な肝薬物代謝と同じ程度に年齢、性別、病態に依存していないことから、薬物代謝に特別に有利である。
当該発明はさらに、治療が必要な患者に少なくとも１つのシサプリドの構造的および／または機能的立体異性類似物の治療的に有効な量の投与からなる胃食道逆流症のような疾患の治療方法を提供する。特異的な局面で、当該発明はシサプリドの構造的および／または機能的立体異性類似物およびこれらエステル化化合物の製薬学的組成を提供する。
当該発明はさらに、シサプリドの投与に随伴する有害作用を十分に低減しながら、嘔吐および消化不良、胃不全麻痺、便秘、および腸管偽閉塞を含みこれらに限定されない他の状態の治療のための物質と方法を提供する。

当該発明の好ましい局面では、胃食道逆流症、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、および腸管偽閉塞の治療に有用で、化合物の分解と治療された患者からの効果的な除去を促進する、エステラーゼによって作用されるエステル基を有する治療用の立体異性体化合物を提供する。
当該発明はさらに、ユニークで有利な当該発明の化合物の合成法を提供する。特に、そのような立体異性体化合物の産生と精製の方法を教えるものである。そのようなエステル分子を付け加え立体異性体を産生し精製する方法は熟練した者によく知られており、ここに示すガイダンスを利用してすぐに実行できるものである。

好ましい化合物
好ましい局面で、当該発明は３つのキラル中心を有する化合物Ｉの分離した立体異性体を提供する。

化合物Ｉ
シサプリドおよびノルシサプリドに存在するキラル中心の２つは活性化体ではシス（ｃｉｓ）構造である。

このように、例えば製薬学的に活性のあるノルシサプリドは２つのシス鏡像異性体のラセミック混合物である。

１つの局面で、この発明は特にキヌクリジノール分子にある３番目のキラル中心の構造に関する。この部分はこれ以降±化合物ＩＩと呼ぶ酸代謝物への変換過程で除去される。

化合物ＩＩ
この発明の好ましい化合物Ｉ立体異性体は、ＲまたはＳキヌクリドゾルを（＋）−またはインリドクに抱合して作られ、化合物ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよびｌ^ｇ．が得られる。

(3R,4S,3'R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル
化合物ＩＩＩ

(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
化合物ＩＶ

(3R,4S,3'S)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
化合物Ｖ

化合物ＶＩ：（＋）（Ｓ）−化合物Ｉ

好ましい局面で、当該発明は立体異性体的に分離された化合物および化合物の組成に関連している。発明の化合物の分離された立体異性体は、実質上互いに関連性がない（すなわち、過度に立体異性）。言葉を変えれば、本化合物の“Ｒ”形は本質的に本化合物の“Ｓ”形とは無関係であり、したがって“Ｓ”形から過度に立体異性である。逆に、本化合物の“Ｓ”形は本質的に本化合物の“Ｒ”形とは無関係であり、したがって“Ｒ”形から過度に立体異性である発明の１つの局面で、分離された立体異性体化合物は少なくとも約８０％過度に立体異性である。好ましい局面で、本化合物は約９０％過度に立体異性である。さらに好ましい局面で、本化合物は約９５％過度に立体異性である。またさらに好ましい局面で、本化合物は約９７．５％過度に立体異性である。最も好ましい局面で、本化合物は約９９％過度に立体異性である。同様に、化合物の“（＋）”形および“（−）”形も過度に立体異性で提供される。

ここに記述するように、様々な立体異性体は有利な点として、特定のひとまとめの状況に対してカスタマイズした治療を可能にする予想外の特有な性質を持っている。このように、例えばキヌクリジニル−エステル分子に（３’Ｒ）異性体を有する化合物、すなわち化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＶはヒトの血漿中のエステラーゼによりすぐに代謝されるが、キヌクリジノールの（３’Ｓ）異性体を有する化合物、すなわち化合物Ｖおよび化合物ＶＩは非常にゆっくり代謝される。

このように、化合物Ｉの（３’Ｒ）異性体は短時間の作用が好まれるとき、例えば急性胃不全麻痺または急性胃食道逆流症の患者への拍動性投与など急性の出来事に際して胃の運動を刺激するときに使用することができる。エステラーゼによる本質的に活性が弱い代謝物への迅速な代謝、すなわち化合物ＩＩの別の利点は、薬物間相互作用および毒性の可能性が極めて低いことである。したがって、これらの短時間作用の（Ｒ）−異性体は、成人のほか、ＣＹＰ４５０系が十分発達していないために薬物を代謝できないことが知られている未熟新生児の胃食道逆流症を治療する静脈内投与の剤形として有利に使用することができる。これら新生児では、ＣＹＰ４５０以外のシステム、例えばエステラーゼで迅速に代謝される薬物に大きな利点がある。その一方で、化合物Ｉの（３’Ｓ）異性体は同じ病気の慢性状態、例えば糖尿病患者やモルヒネ使用中の癌患者の胃不全麻痺、あるいは２４時間治療が必要な慢性胃食道逆流症患者での使用に最適である。

代謝様式が異なることに加えて、これら別々の異性体は５−ＨＴ４受容体に対する結合親和性も異なっていることから活性も異なることが示唆され、したがって治療での使用も異なる。このように、５−ＨＴ４受容体に対する親和性が強いものから順に並べると、異性体は化合物ＩＶ（１．４ｎＭ）、化合物ＶＩ（３．４ｎＭ）、化合物ＩＩＩ（２８ｎＭ）、および化合物Ｖ（７２ｎＭ）のように序列化できる（カッコ内は結合定数のＫｉ値）。この結合実験は、標準的な教科書に記載されている、分子生物学の最新技術を知っている者なら再現することができる放射線標識置換法を用いて実施された。

以上の考察の結論として、３と４の位置が互いにシスの関係にあるとき、化合物Ｉは鏡像異性体の２つのペアからなる４つの異性体の混合物である。鏡像異性体の最初のペアは、（＋）（Ｒ）−化合物Ｉと（−）（Ｓ）−化合物Ｉ（それぞれ化合物ＩＶと化合物Ｖ）、鏡像異性体の２つ目のペアは、（−）（Ｒ）−化合物Ｉと（＋）（Ｓ）−化合物Ｉ（それぞれ化合物ＩＩＩと化合物ＶＩ）。各鏡像異性体のペアの中で、それぞれの鏡像異性体はエステラーゼによる加水分解率と５−ＨＴ４受容体への親和性の両方で異なる性質を持っている。この異なる性質は、これらの化合物を互いに交換不可能な、すなわち各異性体に特有の、またラセミック混合物として適用できない別々の利点のある治療使用を有している。この受容体親和性と代謝率の相違は予測できるものではなく、ラセミック混合物のテストでこれらの性質を詳細に分析することもできない。

定義
ここでの使用では、「アルキル」の用語に設計された数の炭素原子からなるアルキル基を含める。アルキル基は直鎖型あるいは分岐鎖型である。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどが含まれる。炭素原子の数が特定されていない場合、「アルキル」分子は１−６結合の炭素を持っている。

「アルコシキ」の用語は、酸素を介して親分子に付いている炭素原子が指定されている数であるアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが含まれる。

「アリル」は他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に融合あるいは付着してもよい１個の環（例えば、フェニル）を持っている芳香族炭素環を意味する。「アリル」には少なくとも１つが芳香族である縮合多環のもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）が含まれ、ここで各環は、以下に示す基の中から選択的に１個（モノ）、２個（ジ）、または３個（トリ）の置換基を持っているのに加えて、例えばビフェニルやビナフチルのような融合していない多環であるこの発明で好ましいアリル基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、または６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。さらに好ましいのは、フェニル、ビフェニル、およびナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。ここでアリル基は置換基を持たないか、特定の場合、１個または複数の置換可能な位置が様々な基で置換される。例えば、そのようなアリル基は例えばＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよい。

「ハロアルコキシ」の用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、さらにもう１個のハロゲン原子が置換されていてもよく、ここでそれぞれのハロゲンは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであるアルコキシ基を指す。好ましいハロゲンはＦまたはＣｌである。好ましいハロアルコキシ基には１−６炭素、さらに好ましくは１−４炭素、またさらに好ましくは１−２炭素が含まれている。「ハロアルコキシ」にはＯＣＦ_３またはＯＣＦ_２ＣＦ_３のようなペルハロアルコキシ基が含まれている。

「ヘテロアリル」の用語は、窒素、酸素、硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香環系を指す。ヘテロアリル環は融合しているか、さもなければ１個または複数のヘテロアリル環、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、またはへテロシクロアルキル環に結合している。ヘテロアリル基の例には、例えばピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドジニリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニルベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリル基にはピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、およびイミダゾリルが含まれる。さらに好ましいヘテロアリル基にはピリジル、ピロリル、およびインドリルが含まれる。ここでヘテロアリル基は置換基を持たないか、特定の場合、１個または複数の置換可能な位置が様々な基で置換される。例えば、そのようなヘテロアリル基はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」の用語は、好ましくは窒素、酸素、硫黄から少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる環または環系を指し、ここでそのヘテロ原子は非芳香族環にある。ヘテロシクロアルキル環は他のヘテロシクロアルキル環に融合しているか、そうでなければ他のヘテロシクロアルキル環と結合しているか、あるいは非芳香族炭化水素環と結合しているか、あるいはフェニル環と結合していてもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は３〜７個のメンバー（員）を持っている。さらに好ましいヘテロシクロアルキル基は５個または６個の員を持っている。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えばアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ−オキシド、チオモルフォリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルフォリニル、ホモチオモルフォリニル、ホモチオモルフォリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキアゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、およびホモチオモルフォリニルＳ−オキシドが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル基には、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルフォリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルフォリニル、モルフォリニル、およびイミダゾリジニルが含まれる。さらに好ましいものには、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、およびモルフォリニルが含まれる。ここでヘテロシクロ基は置換基を持たないか、特定の場合、１個または複数の置換可能な位置が様々な基で置換される。例えば、そのようなヘテロシクロ基は例えばＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または＝０で置換されていてもよい。

「製薬学的に容認できる塩」または「製薬学的に容認できるその塩」の用語は、無機酸、無期塩基、有機酸、および有機塩基を含む製薬学的に容認できる非毒性の酸または塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物は塩基性であるため、製薬学的に容認できる非毒性の酸から塩を調製することができる。本発明の化合物の製薬学的に容認できる適切な酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（べジル酸塩）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、タルタル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、その他同様物質が含まれる。好ましい酸付加塩は塩化塩および硫酸塩である最も好ましい局面で、シサプリドの構造的および／または機能的類似体は遊離塩基、一塩酸塩、または二塩酸塩である。

ここでの使用では、「治療」あるいは「治療の」の用語は、ここに述べる疾患または障害の軽減や解消のための救済治療のほかに本化合物あるいは本化合物の製薬学的組成物による予防的投与も包含している。予防的投与は障害の予防を目指しており、ここに述べる障害の１つまたは複数に罹るまたは苦しむ危険がある患者の処置に使用する。したがってここでの使用では、「治療」の用語あるいはその派生語は、本発明の活性成分を予防的に投与するとき、または疾患状態が始まった後に本発明の活性成分を投与するとき、ここに述べる疾患の状態の部分的あるいは完全な阻害を考慮している。「予防」とは、ここで述べられている障害や他の障害から保護するために、哺乳動物に活性成分を投与することを意味する。
「治療的有効量」とは、以下のような治療効果が得られるのに必要な用量を意味する。１）逆流症を軽減するのに十分な量、２）嘔気と嘔吐を軽減するのに十分な量、３）胃腸管運動不全に起因する状態を軽減するのに十分な量。シサプリドの構造的および／または機能的類似体の治療的有効量は、上記の用量および投与頻度により達成される。

「哺乳類」は例えばマウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ウシ、ネコ、イヌ、ヒトである。好ましい局面で、哺乳類はヒトである。

「個人」とは、本発明の化合物を投与される哺乳類１個体を指す。「哺乳類」は、例えばマウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ウシ、ネコ、イヌ、ヒトである。好ましい局面で、個人はヒトである。

「エステル化されたシサプリド」とは、構造的および／または機能的なシサプリド類似体である当該発明の治療用化合物を意味し、それには一般的に、治療効果を発揮する本化合物の活性を下げることなく、しかし加水分解酵素、特に血清および／または細胞質ゾルのエステラーゼにより分解され易いようにしてチトクロームＰ−４５０薬物解毒系がシサプリド化合物と反応するのを抑制するエステルのような加水分解される基が含まれる。エステル化されたシサプリド化合物のエステラーゼによる代謝は、シサプリド代謝におけるチトクロームＰ−４５０薬物解毒系の役割を減少させ、シサプリドに起因する有害作用を減少あるいは除去させる。

ここで使用される「構造的類似体」とは、対象化合物の構造的特徴が親化合物と似ていることを意味する。例えば、シサプリドの構造的類似体は、親化合物であるシサプリドと１つまたは複数の構造的特徴が似ており、それには置換基のアリル環がアミドを介してピペルジン環と接続しているが、他の化学分子の１つまたは複数が追加あるいは欠損しているような他の面で構造的に異なっている。
ここで使用される「機能的類似体」とは、対象化合物の機能的特徴が親化合物と似ていることを意味する。例えば、シサプリドの機能的類似体は、たとえあったとしてもわずかしかシサプリドと構造的特徴が似ていないが、例えば５−ＨＴ_４作動性など同様の機能も発揮する。

「有害作用」という用語には、下痢、腹部の痙攣、腹部の鈍痛などの胃腸管障害、疲労感、頭痛、収縮期血圧の上昇、死亡、心室性頻脈、心室細動、ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ（トルサド・ド・ポアン）、ＱＴ延長、心拍数増加、神経学的障害、中枢神経系障害、シサプリドと同時に投与されたジゴキシン、ジアゼパム、エタノール、アセノクマロール、シメチジン、ラニチジン、パラセタモール、プロプラノロールなど、しかしこれらに限らない他の薬物との相互作用が含まれるが、これらに限定されない。

ここで使用される「胃食道逆流症」の用語は、胃内容の食道への逆流により引き起こされる病態の発生およびその症状を意味する。

ここで使用される「制吐作用の発現」および「制吐治療」の用語は、自然の、あるいは癌の催吐性化学療法や放射線治療に随伴する嘔気嘔吐の症状を軽減すること、または予防することを意味する。

ここで使用される「胃腸管運動不全による病態の治療」の用語は、胃食道逆流症、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、腸管偽閉塞などを含むがこれに限定されない障害に随伴する症状や病態を治療することを意味する。

ここで使用される「プロキネティック」の用語は、胃腸管の蠕動運動を亢進し内容物の通過を促進することを意味する。

ここで使用される「消化不良」の用語は、消化能力または消化機能の不全により特徴づけられる状態を意味し、原発性の胃腸機能不全の症状として、あるいは虫垂炎、胆嚢機能不全、栄養障害など他の疾患の合併症として生じる。

ここで使用される「胃不全麻痺」の用語は、胃の運動機能異常により起こる不全麻痺を意味し、糖尿病、進行性全身硬化症、拒食症、筋緊張性ジストロフィーなどの疾患の合併症としても発生する。

ここで使用される「便秘」の用語は、腸管の筋緊張の低下や腸管の痙攣などで生じる排便の回数減少または排便困難によって特徴づけられる状態を意味する。

ここで使用される「術後イレウス」の用語は、術後に生じる筋緊張の低下による腸閉塞を意味する。

ここで使用される「腸管偽閉塞」の用語は便秘、疝痛、嘔吐により特徴づけられ、物理的な閉塞の所見が認められない状態のことを意味する。

化合物の調製
シサプリドの様々な類似体の化学合成は、１９８３年４月１３日に発行されたヨーロッパ特許登録番号０，０７６，５３０ Ａ２、米国特許番号４，９６２，１１５および５，０５７，５２５、およびバン・ディールらの論文（Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．８：２２５−２３２，１９８６）に記載されている方法により実施することができ、それらの開示は参照として全体がそのまま、および開示された化合物の合成の適切な位置にエステル基を導入することにより改変してここに編入されている。例証的に、当該発明のある種のエステル化されたシサプリド類似体の無制限な合成スキームがＷＯ ０１／０９３８４９に提供されている。

本発明は、そこに記載されている特別な手順の範囲あるいは精神において本発明を制限しているとは考えられない以下の例によりさらに説明される。最新技術を持っている者には、初期材料は何であってもよく、化合物を産生するために行われる追加措置が以下の例に示されているように本発明に網羅されていることが認識されるであろう。それら最新技術を持っている者はまた、上記の変化のいくつかを達成するためには異なる溶剤または試薬を使用しなければならないことに気づくと思われる。場合によっては、上記の変化を達成するために反応性の防護が必要な場合もある。一般に、そのような反応基を保護する必要性は、そのような反応基を付けたり取ったりするのに必要な条件と同様、有機化学合成の最新技術を持っている者にとって明白なことである。反応基の保護を行うとき、保護解除の処置も必要になる。適切な反応基の保護および保護と保護解除の方法は、グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ）によりＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているように広く知られ、一般知識と認識されている。

特記されていない限り、すべての試薬および溶剤は一般市販品であり、特に精製しないで使用する。例えば、空気中、窒素中、水素中、アルゴン中など反応を行う適切な環境は、最新技術を持っている者にとって明白である。

６−［４Ｒ−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３Ｓ−メトキシピペリジン−ｌ−イル］−ヘキサン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３’Ｒ−イルエステル、二塩酸塩（ＡＴＩ−１０７５０５ 二塩酸塩）の調製

ステップ１：ラセミックノルシサプリドの溶解
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−タルタル酸（（−）−ＤＢＴ、約１重量部）をエタノールに溶解しフィルターで残余粒状物を濾し取った。それとは別に、ラセミックノルシサプリド（約０．８重量部）をエタノールと水の混合液に溶解し、次いで濾過した。濾過液を７５℃に加熱してから（−）−ＤＢＴ溶液を添加した。この温度で約３０分間撹拌してから、混合液を数時間かけて約５℃までゆっくり冷却し、生じた塩を吸引濾過にて収集し、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合液で洗浄した。約７９℃に加熱してウェットケーキ状物をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ液から再結晶化し、前述のように約５℃までゆっくり冷却した。生成物を吸引濾過にて収集し、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ液で洗浄してウェットケーキ状物を得た。
ウェットケーキ状物を水に懸濁し、７％（Ｗ／Ｗ）ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ１２に調整した。得られた懸濁液を室温にて約３時間撹拌してから吸引濾過し、固形物を水で洗浄し吸引下で乾燥させた。次いで上記と同じ一般的手順で生成物を（−）−ＤＢＴで再処理して塩を生成した、次いで分離した塩は上記のようにＮａＯＨ水溶液で中和した。生成物をフィルターで濾し取り、前述のように乾燥させて（＋）−ノルシサプリドベース（約０．２５重量部）を得た。キラルＨＰＬＣ分析によるｅ．ｅ．は約１００％（＋）−ノルシサプリドであった。旋光度は約＋５°（メタノール、２５℃、５８９ｎｍ）であり、ノルシサプリドの陽性異性体であることを確認した。

ステップ２：６−ブロモヘキサン酸エチルとのカップリング
（＋）−ノルシサプリド（約１重量部）、炭酸カリウム（約０．４８重量部）、およびヨウ化カリウム（約０．０６３重量部）をＵＳＰ無水エタノールに懸濁した。６−ブロモヘキサン酸エチル（約０．７６重量部）を懸濁液に室温でゆっくり添加した。反応が完了するまで混合液を加熱還流した。続いて反応液を室温まで冷却し、濾過にて例えば無機固形物を除去し、濾過液を約半量になるまで減圧下で濃縮した。高速で撹拌しながら粗製物質を冷水（約１３重量部）にゆっくり添加して生成物を沈殿させた。沈殿物を吸引濾過し水で洗浄し、次いで前述のように無水エタノールに溶解したあと冷水にゆっくり添加してさらに２回沈殿させた。得られたウェットケーキ状物をｎ−ヘプタンで洗浄し、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合液（１：９、ｖ／ｖ）に懸濁し、約１時間撹拌してから濾過し吸引下で乾燥させて、白色固形として約０．７３重量部のカップリング生成物を得た。

ステップ３：（Ｒ）−３−キヌクリジノールとのカップリングおよび二塩酸塩の生成
エステル（１重量部）および（Ｒ）−３−キヌクリジノール（約１．１２重量部）をトルエンに懸濁し、懸濁液を撹拌しながらチタン（ＩＶ）エトキシド（約０．５重量部）をゆっくり添加した。窒素流の中で混合液を約９１℃まで加熱し、共沸混合的にエタノールを除去するために蒸留装置を通してフラスコに部分的な吸引を施した。必要に応じてトルエンを追加してフラスコ内の最小溶剤量を維持した。反応は約３３時間後に完了したと見なされた。
混合液をおよそ室温まで冷却し水で５回抽出した。有機層を減圧下で濃縮して得られた残渣をＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（約１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、次いで０．４５μｍの膜フィルターで濾過して粒状物を除去した。濾過液を撹拌しながら濃塩酸をゆっくり添加して目的の化合物を二塩酸塩として沈殿させた。得られた懸濁液を室温で数時間撹拌し、吸引下で濾過して収集し、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄して、約０．５３重量部の粗製化合物塩を得た。
粗製二塩酸塩をエタノールに再懸濁して加熱還流してから約１時間かけて室温まで冷却した。生成物は吸引濾過にて収集しエタノールで洗浄した後、空気乾燥させた。固形物はエタノールに再懸濁して約５５℃に温めて透明な溶液を得てから温めたイソプロパノールを添加し、室温までゆっくり冷却して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を数時間撹拌し、吸引濾過して例えばイソプロパノールで洗浄した。生成物をまず室温で数時間、次いで約５５℃で重量が一定になるまで、吸引しながら乾燥させた。

６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メトキシベンザミド）−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル）ヘキサン酸（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルの調製

ステップ１：４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−ｌ−カルボキシル酸エチル（１）の合成：

ラセミックな４−アミノ−３−メトキシピペリジン−ｌ−カルボキシル酸エチル（１モル部）のＤＭＦ溶液に、臭化ベンジル（約２．２モル部）、炭酸カリウム（約２．４モル部）、およびヨウ化カリウム（約０．２モル部）をそれぞれ添加した。反応液を約８０℃に加熱した。約６時間後、反応液を水でゆっくり希釈（約１２ボリューム部）して、例えば酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。続いて濾過し溶剤を濃縮して、化合物１を黄褐色のオイル（１モル部）として得た。

ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メトキシピペリジン−４ アミン（２）の合成：

化合物１の溶液にＮａＯＨ（約１０モル部）のイソプロパノール溶液を添加し、混合液を撹拌して過熱還流した。約３から約５時間後、反応液を室温まで冷却し、回転蒸発にてアルコール溶剤を除去した。混合液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。続いて濾過し溶剤を濃縮して得られた粗製オイルをＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃ１_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ；（約）１５：１：０．０１）で精製して化合物２を得た。

ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メトキシピペリジン−４ アミン（３）の合成：

（−）−ジベンゾイル−Ｌ−タルタル酸（約１．２重量部）をエタノールに溶解した後、それに化合物２（約１重量部）をゆっくり添加する。溶液を穏やかに温めた後、室温まで冷却するに任せて塩生成物を結晶化させる。この塩を濾過しＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏで洗浄した後水に懸濁し、ｐＨが約１２になるまで無水ＮａＯＨ（７％、ｗｔ／ｗｔ）を添加して塩基性にする。懸濁液を室温で激しく撹拌し固形物をフィルターで濾し取り水で洗浄し吸引乾燥させて、シス異性体の化合物３を得る。

ステップ４：６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル）ヘキサン酸塩（４）の合成：

化合物３（１モル部）のＤＭＦ溶液に、ブロモヘキサン酸エチル（約１．２モル部）、炭酸カリウム（約１．４モル部）、およびヨウ化カリウム（約０．２モル部）をそれぞれ添加する。次いで反応液を約８０℃に加熱する。約８時間後、反応液を水でゆっくり希釈（約１２ボリューム部）して、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。続いて濾過し溶剤を濃縮して、粗製化合物を得る。ＳｉＯ_２で精製してアルキル化された物質４を得る。

ステップ５：６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサン酸（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（５）の合成：

チタンテトラエトキシドを化合物４（１モル部）と（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノール（１モル部）のトルエン混合液に添加する。反応混合液をディーン・スターク装置に載せて約９０℃に加熱し、次いで部分的に吸引する（必要に応じてトルエンを追加してフラスコ内の必要溶剤量を維持する）。混合液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチルで希釈し、次いで得られた混合液に水を加える。有機層を分離し塩水で洗浄し無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し濃縮する。ＳｉＯ_２で精製して鏡像異性体に富む化合物５を得る。

ステップ６：６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサン酸（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（６）の合成：

化合物５（１モル部）のＥｔＯＨ溶液を、炭素上にパラジウム（約０．２モル部）を入れた反応フラスコに添加する。混合液から脱気した後、Ｈ_２環境の水素化分解条件下に置く。反応が終了したら、セライトのパッドにてパラジウムを濾過した後、ＥｔＯＨで洗浄する。濾過液を回転蒸発にて濃縮し、化合物６を得る。

ステップ７：６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メトキシベンザミド）−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル）ヘキサン酸（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（７）の合成：

例えば約０℃でクロロギ酸エチル（１モル部）のＴＨＦ溶液に安息香酸（１モル部）を部分的に添加する。混合液を約１時間室温に温め、次いで約０℃まで冷却してから化合物６（１モル部）を滴下で添加する。反応液を室温まで温める。反応が完了したら、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し濃縮して、目的の生成物７を得る。

ＡＴＩ−７５０５の別の合成法：

酸性条件下で、１−ベンジルピペリジン−４−ワン（１）と臭化水素酸を酢酸の存在下で反応させ、Ｎ−ベンジル−３−ブロモピペリジン−４−ワン（２）を産生する。化合物２をナトリウムメトキシドとメタノール溶液で処理すると、１−ベンジル−４，４−ジメトキシピペリジン−３−オール（３）が得られる。［βアミノ基が存在するとファヴォルスキー型反応の可能性がなくなる。］水素化物ベースを用いてヒドロキシ基のメチル化を実施した後、溶剤としてＤＭＦ存在下でヨードメタンで処理し化合物４を得る。

続いて加熱産物のピペリジン化合物５の存在下で１％硫酸を用いて酢酸の加水分解を行い、次いで例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸アンモニウムのメタノール溶液を用いて還元アミン化反応を実施し１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−アミン（６）を得る。この段階で、化合物６にキラル分離テクニックを施すことができる。これは、非対称性に極めて純粋な化合物７を手に入れるために、例えば適当な溶剤存在下で（−）−ＤＢＴまたはその他のタルタル酸変異体を用いて実施することができる。Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）基による化合物７の主要アミンの保護をＴＨＦ溶剤存在下でＢｏｃ無水物を用いて達成し、化合物８を得ることができる。水素ガス環境下でＰｄ／Ｃのメタノール溶液を用いた水素化分解による脱ベンジル反応がアルキル化段階の環境を整える。弱塩基性物質とＤＭＦ存在下で６−ブロモヘキサンニトリルを処理することにより、化合物１０が得られる。希釈した酸の存在下で（Ｒ）−キヌクリジノールを用いてニトリルからエステルへ変換することにより化合物１１が生成される。続いてＴＦＡを用いたＢｏｃ基の除去により遊離アミンが得られ、この遊離アミンはクロロギ酸エチルなどのカップリング物質の存在下で必須の安息香酸とカップリング反応して鏡像異性体的に純粋な物質としてＡＴＩ−７５０５が得られる。

それとは別に、化合物９は弱塩基物質の存在下で６−ブロモヘキサン酸エチルを用いてアルキル化することができる。続いてＢｏｃ基を除去して化合物１３が得られる。（Ｒ）−キヌクリジノールとチタンテトラエトキシドのトルエン溶液を用いてチタンを触媒とした化合物１３からのエステル転位を行いＡＴＩ−７５０５が生成される。カールスバーグのエステラーゼにより、Ｒ構造のエステルを無傷のまま残しながらＳ構造のエステルを加水分解する。したがって、化合物１４の鏡像異性体混合物のカールスバーグ・エステラーゼ処理によってもＡＴＩ−７５０５が得られる。

（＋）および（−）−ノルシサプリドは、米国特許番号６，１４７，０９３、またはＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”（鏡像異性体、ラセミック物、分離）（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、またはＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（テトラへドロン）（１９７７）３３：２７２５に記載されている方法に従って、至適に分離している酸のような通常の方法を用いた鏡像異性体の分離によりラセミック混合物から作ることができる。
この４つの異性体は、調製カラムクロマトグラフィーを用い、続いて溶剤を蒸発させることにより数ｍｇだけ得られた。この方法は分析および特性解明を目的として少量を調製するのに有用である。これは、代謝物を分離し分析するために日常的に検査室で使用される標準的な分離法である。
化合物ＩＶ、化合物ＶＩ、（＋）−化合物ＩＩの可能性のある合成経路を、（＋）−ノルシサプリドを開始物質に用いて以下に記載する。化合物ＩＩＩ、化合物Ｖ、および（−）−化合物ＩＩの合成経路は、（−）−ノルシサプリドを開始物質として使用する以外は同じである。

（＋）−化合物ＩＩ、エチルエステルの生成
（＋）−ノルシサプリドと６−ブロモヘキサン酸エチルの等量混合液（１等量ずつ）、触媒用量のＫＩ、およびＫ_２ＣＯ_３（２等量）のＤＭＦ溶液を数時間、またはＴＬＣ分析で反応が終了したことが分るまで約６０℃に加熱する。室温まで冷却した後、水を加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出液を１つにまとめて、水、１０％ ＬｉＣｌ_（ａｑ_）、塩水で順次洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮すると（＋）−化合物ＩＩ、エチルエステルが得られる。
（＋）−化合物ＩＩの生成
上記の粗製（＋）−化合物ＩＩ エチルエステル（１等量）、ＫＯＨ（２Ｍ、５等量）のＭｅＯＨ溶液、およびＴＨＦ（溶けるのに十分な量）の混合液を室温で約１〜２時間撹拌する。ＭｅＯＨとＴＨＦを吸引下で除去し、残渣を水に溶解する。ＥｔＯＡｃのような有機溶剤で洗浄する。水性層をＨＣ１でｐＨ５に酸性化する。沈殿物をフィルターで越し取り乾燥させて（＋）−化合物ＩＩを得る。
化合物ＩＶおよび化合物ＶＩの生成
（＋）−化合物ＩＩ（１等量）、（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノールＨＣｌ塩（１等量）、ＥＤＡＣ（１等量）およびＤＭＡＰ（１等量）のＤＭＦ混合溶液を一晩約５０℃に加熱する。冷却し水で希釈した後、混合液をクロマトグラフィまたは再結晶化により精製して化合物ＩＶを得る。同様に、（Ｓ）−（＋）−キヌクリジノールを用いて化合物ＶＩを得る。
以下の化合物は本質的に上述の方法と手順に従って調製する。化合物名はＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから手に入るＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａのバージョン８．０３、またはＡＣＤ Ｎａｍｅｐｒｏ ソフトウェアのバージョン６．０のいずれかを用いて命名した。
６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝ヘキサン酸（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；
６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝ヘキサン酸（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；
６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝ヘキサン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；
６−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝ヘキサン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸メチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸メチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸メチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸エチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸イソプロピル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸２−メトキシエチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸２−ピロリジン−１−イルエチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸１−メチルピペリジン−４−イル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸２−ピリジン−２−イルエチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸２−（ジメチルアミノ）エチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸１−メチルピペリジン−３−イル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸２−モルフォリン−４−イルエチル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸１，４−ジメチルピペリジン−４−イル；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸；
４−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸２−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル；
１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボキシル酸；
１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボキシル酸メチル；
１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボキシル酸メチル；
１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボキシル酸メチル；
１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボキシル酸エチル；
１−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボキシル酸２−メトキシエチル；
４−｛［（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
４−［（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル；
４−［（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝エチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル；
４−［（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝エチル）アミノ］メチル｝安息香酸イソプロピル；
４−｛［（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝エチル）アミノ］メチル｝安息香酸 二塩酸エチル；
４−｛［（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；
６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンザミド）−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル）ヘキサン酸（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル；または
６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンザミド）−３−メトキシピペリジン−ｌ−イル）ヘキサン酸

調剤、投与、および使用
開示された化合物の投与経路と投与回数は、すでに実地で使用され熟練した職人に知られているものと同様である（例については、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５４ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ，２０００を参照のこと）。

ここに記載されている疾患あるいは障害の短期的あるいは長期的な管理におけるシサプリドの構造的および／または機能的類似体の予防的あるいは治療的投与の程度は、治療対象の状態の重篤度や投与経路により様々である。用量と投与頻度も各個人の年齢、体重、反応性により様々である。一般に、ここに記載された状態に対するシサプリドの構造的および／または機能的類似体の１回でも分割してもよい総１日投与量の範囲は約１ｍｇから約２００ｍｇである。好ましくは１日投与量の範囲は１回または分割において約５ｍｇから約１００ｍｇの間であり、最も好ましくは１日投与量の範囲は１回または分割において約５ｍｇから約７５ｍｇの間である。１日に１〜４回投与することが好ましい。患者の管理において、治療は低用量、大抵約５ｍｇから約１０ｍｇから開始し、患者の総合的な反応に依存して約５０ｍｇ以上に増加する。小児や６５歳以上の老人、および腎機能や肝機能に障害がある患者では、まず低用量を投与し、個々の反応や血中レベルに基づいて漸増することがさらに推奨される。最新技術に熟練した者には明らかなように、範囲外の用量を使用する必要がある症例もある。さらに、臨床医または治療する医師は患者個人の反応に関連して、どのように、あるいはいつ治療を中断するか、調整するか、終了するかを知っていることを思いに留めておく。

当該発明の化合物は、製薬学的に有用な組成で調製するための既知の方法に従って調剤することができる。調剤については、熟練した者によく知られすぐに入手できる様々な情報源に詳しく記載されている。例えば、マーチン（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）によるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（レミングトンの製薬科学）には、当該発明に関連して使用できる調剤法について書かれている。一般に、当該発明の組成は、生体活性物質の有効量が適切な担体と結合してその組成における投与が有効となるように調整される。

当該発明の組成には、懸濁液、溶液、およびエリクシルのような組成、エアロゾル、または経口固形剤形（粉末、カプセル、錠剤など）の場合、スターチのような担体、糖、微小結晶、セルロース、希釈剤、顆粒化促進剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、その他が含まれ、経口固形剤形は経口液体剤形より好ましい。好ましい経口固形剤形はカプセルである。最も好ましい経口固形剤形は錠剤である。固形剤形の好ましい活性成分（すなわち、シサプリドの構造的および／または機能的類似体）の量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、および２５ｍｇである。

さらに、容認できる担体は固形もしくは液体のいずれかである。固形剤形には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐薬、および分散顆粒が含まれる。固形担体には、希釈剤、香味剤、溶解促進剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル素材として作用する１つまたは複数の物質がある。

開示された製薬学的組成は、活性成分の適量を含むユニット用量にさらに分割できる。ユニット用量の形態はパケット錠剤、カプセル、および紙またはプラスチックの容器またはバイアルまたはアンプルに入った粉末のような包装剤である。また、ユニット用量は液体剤あるいは固形食品、チューイングガム、トローチに混入した剤形にすることもできる。

上記のような通常の投与剤形に加えて、当該発明の化合物は、その開示の全体がここに参照として組み込まれている米国特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、および４，００８，７１９に記載されている制御放出手段および／またはデリバリーデバイスにより投与することもできる。

どの適切な投与経路でも、シサプリドの構造的および／または機能的類似体の有効用量を患者に提供して実施する。例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、皮膚からの吸収、その他同様の投与方法が実施できる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、パッチ、その他が含まれる。

本発明の１つの局面は、シサプリドの投与に随伴して同時に発生する有害作用を十分低下させながら、哺乳類で胃食道逆流症を治療する方法を提供することであり、それはシサプリドの構造的および／または機能的類似体または製薬学的に容認できるその塩を、そのような治療を必要とするヒトに治療的に有効な用量で投与することからなる。好ましい局面は、ヒトの胃食道逆流症の治療である。

本発明の別の局面は、胃食道逆流症に罹っている人の治療のための組成を提供することであり、それは治療的に有効な用量のシサプリドの構造的および／または機能的類似体または製薬学的に容認できるその塩からなる。
当該発明のさらに別の局面は、シサプリドの投与に随伴して同時に発生する有害作用を十分低下させながら、哺乳類で制吐作用を発揮する方法を提供することであり、それはシサプリドの構造的および／または機能的類似体または製薬学的に容認できるその塩を、そのような制吐治療を必要とする哺乳類に治療的に有効な用量で投与することからなる。好ましくは哺乳類はヒトである。

別の局面で、本発明は制吐治療を必要とする哺乳類を治療するための制吐用組成を包含し、それはシサプリドの構造的および／または機能的類似体または製薬学的に容認できるその塩の治療的に有効な用量からなる。
本発明のさらなる局面は、哺乳類で胃腸管運動不全により引き起こされる状態を治療する方法が含まれ、それはシサプリドの構造的および／または機能的類似体または製薬学的に容認できるその塩を、胃腸管運動不全の治療を必要とする哺乳類に治療的に有効な用量で投与することからなる。胃腸管運動不全により引き起こされる状態には、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、腸管偽閉塞が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは哺乳類はヒトである。

シサプリドが中枢神経系に入り５ＨＴ_４受容体に結合することが観察され、これはシサプリドが中枢神経を介して効果を発揮することを示唆している。シサプリドは５ＨＴ_４受容体の強力なリガンドであり、この受容体は中枢神経系のいくつかの場所に分布している。セロトニン作動性システムの変調は、行動に様々な作用をもたらす。したがって、当該発明の化合物は以下の治療に使用され得る。１）アルツハイマー病を含みこれに限定されない認知障害、２）統合失調症、躁病、強迫観念障害、精神作用物質の使用障害を含みこれらに限定されない行動障害、３）うつ状態と不安を含みこれらに限定されない気分障害、４）本態性高血圧および睡眠障害を含みこれらに限定されない自律神経失調障害。
それゆえに本発明はまた、シサプリドの構造的および／または機能的類似体または製薬学的に容認できるその塩の治療的に有効な量を投与することからなる、哺乳類の認知、行動、気分、または自律神経失調障害の治療方法を提供する。好ましくは哺乳類はヒトである。

ＡＴＩ−７５０５は５−ＨＴ_４受容体と高親和性をもって結合する
５−ＨＴ_４受容体は腸管におけるシサプリドのプロキネティック活性に関与する主要な受容体サブタイプとして知られている。ＡＴＩ−７５０５は低いナノモルレベルのＩＣ_５０で、５−ＨＴ_４受容体と高い結合親和性を有する。表１に示すように、ＡＴＩ−７５０５の５−ＨＴ_４受容体に対する親和性はシサプリドより１８倍高く、ＡＴＩ−７５０５の主要な代謝物であるＡＴＩ−７５００より少なくとも３６０倍高かった。

ＡＴＩ−７５０５はヒト５−ＨＴ_４受容体の極めて強力な作動物質である。
ＡＲＹｘは、ヒト５−ＨＴ_４受容体を安定して発現するように工夫された細胞のアデニリルシクラーゼ刺激に基づくインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）アッセイを実施した。ＡＴＩ−７５０５は極めて強力な５−ＨＴ_４受容体作動物質であるのに対し、その主要な代謝物質であるＡＴＩ−７５００は比較的弱いことが証明された（図１および表２）。ＡＴＩ−７５０５（４ｎＭ）の推定ＥＣ_５０は、シサプリド（４９ｎＭ）のそれより約１０倍低く、ＡＴＩ−７５００（３９５ｎＭ）のそれより約１００倍低かった。その推定Ｅ_ｍａｘ値に基づくと、ＡＴＩ−７５０５は５−ＨＴ（セロトニン）（表２）の効力の８５％を有し、ＡＴＩ−７５０５はＨＴ_４受容体の部分的な作動物質であることが示された。

ＡＴＩ−７５０５は食餌を与えたイヌの胃が空になるのを促進する
ＡＴＩ−７５０５の胃を空にする作用を調べるために、胃と小腸に伸展計トランスデューサーを設置した意識のあるイヌの食後モデルで実験を行った。この実験の目的は、固形飼料を経口投与した後、移動性収縮運動（ＭＭＣ）がベースラインに復帰するまでに要する時間を測定することであった。薬物によるＭＭＣ復帰時間の短縮は、胃を空にすることが促進されたために消化期間が早く終了したことを意味する。小腸中央部のＭＭＣが終了した直後に、様々な用量のテスト薬物（溶媒、ＡＴＩ−７５０５、またはシサプリド）を２０分かけて静脈内（ＩＶ）に注入した。薬物の注入が済んだ時点でイヌに食餌を与えた。空腹時の状態を確認し十二指腸のＭＭＣの開始を同定するために、薬物の注入を開始する前に最低６０分間、さらに十二指腸にＭＭＣが復帰してから少なくとも３０分間、腸の収縮を記録した。処置の量的比較は、固形飼料の摂取後の胃が空になることの指標としてのＭＭＣ復帰時間に基づいた。図２にまとめたように、ＡＴＩ−７５０５はＭＭＣ復帰時間を有意に短縮し、飼料を摂取した正常のイヌにおいて胃を空にするのを促進することを示した。シサプリドは同様の作用パターンを示した。

ＡＴＩ−７５０５は胃と小腸の運動活性を促進し大腸にはその活性を示さない
意識のある空腹時のイヌを用いて、胃、小腸、大腸に対するＡＴＩ−７５０５の運動活性をシサプリドと比較する実験を行った。その特定の目的は、シサプリドのイヌにおける典型的な治療用量（０．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、１ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）により惹起される収縮活性に最も近いパターンと程度を示すＡＴＩ−７５０５（ＩＶおよびＰＯ）の用量の決定であった。
静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）で投与したとき、ＡＴＩ−７５０５とシサプリドはともにイヌの腸にプロキネティックな作用を示した。作用の発現は通常、ＩＶで投与後１〜２分以内、ＰＯで投与後２５〜３０分以内に起こった。ＡＴＩ−７５０５の胃と小腸の運動活性に対する作用はシサプリドによく似ていた。シサプリドのように、ＡＴＩ−７５０５は用量依存性の幽門洞と小腸の収縮刺激作用を示し、大腸の運動活性に対する作用は比較的小さかった。上部消化管においてＡＴＩ−７５０５によって引き起こされたプロキネティックな作用は、大きな移動性収縮（ＧＭＣ）の頻度の軽度の、しかし有意な（ｐ＜０．０５）上昇を伴っていた。
ＡＴＩ−７５０５には逆行性の大きな移動性収縮（ＲＧＣ）は伴っていなかった。シサプリドと同様に、ＡＴＩ−７５０５は幽門洞のほか小腸の近位、中間、遠位においても、移動性運動コンプレックス（ＭＭＣ）の特性に対する影響は最小限であった。ＭＭＣの頻度と第ＩＩＩ相の長さに関しては、ただ１つだけ有意な相違が見られた。それはＡＴＩ−７５０５の経口投与において、近位小腸のＭＭＣの頻度が対照群に比較して増加したことである。イヌはＡＴＩ−７５０５のＩＶおよびＰＯ投与に忍容性を示し、下痢、食欲不振、体重減少などの副作用を示さなかった。
全体的に、この結果はｍｇ／ｋｇベースで、ＡＴＩ−７５０５がシサプリドより約２倍強力なことを示したさらに、ＡＴＩ−７５０５の作用はシサプリドと同様、平滑筋に対する直接的な作用よりも腸管神経からのアセチルコリンの遊離促進が関係したメカニズムに一致していた。結論として、ＡＴＩ−７５０５はシサプリドと同じような仕方で胃と小腸の運動活性を上昇させ、大腸に対する作用は最小限である。

ＡＴＩ−７５０５の代謝はＣＹＰ４５０に依存している
プールしたヒト・ミクロゾームから得られたデータによると、ＡＴＩ−７５０５は１つの代謝物、ＡＴＩ−７５００に生体内変換され、ＡＴＩ−７５００はそれ以上代謝されないと思われる。ＡＴＩ−７５０５のＡＴＩ−７５００への変換はＮＡＤＰＨの存在に依存していなかった。このように、ＡＴＩ−７５０５の体内での主要代謝経路はＣＹＰ４５０の酵素とは無関係である。

ＡＴＩ−７５０５はＣＹＰ４５０の酵素を阻害しない
ＡＴＩ−７５０５および／またはその主要代謝物ＡＴＩ−７５００がＣＹＰ４５０阻害物質として作用する効力をテストするため、この２つの物質をＧｅｎｔｅｓｔ Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ^ＴＭを用いてスクリーニングした。公表されている報告と一致して、シサプリドにはＣＹＰ４５０の分子種、ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６に対して有意な阻害作用があり、２Ｃ９に対してそれより小さな阻害作用があった。ＡＴＩ−７５０５とその主要代謝物ＡＴＩ−７５００のいずれにも３つのＣＹＰ４５０分子種に対する有意な阻害作用は認められず、薬物代謝を担うことが知られている一連の他の分子種に対しても有意な阻害作用は認められなかった。

ＡＴＩ−７５０５の心臓チャンネルのＩ_Ｋｒに対する親和性は無視できる
ヒトにおいて急速に活性化する遅延整流型カリウム（Ｋ＋）電流（ヒトＩ_Ｋｒ）は、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ（エーテルでゴーゴー）に関連した遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされているＫ＋チャンネルである。シサプリドはＩ_Ｋｒを遮断することによりＱＴ間隔を延長させることが知られていることから、ＡＴＩ−７５０５およびＡＴＩ−７５００がヒトＩ_Ｋｒに重要な阻害作用を有するかを判定することが注目された。このテストシステムはｈＥＲＧ Ｋ＋チャンネルを発現している哺乳動物のＨＥＫ−２９３細胞を使用しており、このシステムでカリウム電流を細胞全体パッチクランプ法により測定した。ＩＣ_５０値のランキングは、シサプリド（９．５ｎＭ）＞ＡＴＩ−７５０５（２４，５２１ｎＭ）＞ＡＴＩ−７５００（２０４，０８０ｎＭ）であった（表３）。全体として、この所見はＡＴＩ−７５０５の不整脈誘発性がシサプリドより有意に低いことを示し、ＡＴＩ−７５０５とＡＴＩ−７５００の両方がヒトＩ_Ｋｒチャンネルにほとんど親和性を持っていないことを示唆している。

ＡＴＩ−７５０５はモルモットの心臓で電気生理学的に重要な変化を誘導しない
ＡＴＩ−７５０５の心臓への電気生理学的な影響をモルモットの摘出灌流心臓で検討した。この試験では、ＡＴＩ−７５０５、ＡＴＩ−７５００、シサプリドを１０，０００ｎＭまでの濃度でテストした。最大無作用量（ＮＯＥＬ）は、ベースラインから有意差（ｐ＜０．０５）のある反応を示さない被験物質の最も高い濃度と定義された。以下の６つの心臓パラメータについてテストした。（１）ＱＴ間隔、（２）ＭＡＰＤ_９０、（３）ＳＡ間隔、（４）ＱＲＳ間隔、（５）ＡＨ間隔、および（６）ＨＶである。ＡＴＩ−７５０５は心臓の電気生理学的パラメータを極めて弱く修飾し、その代謝物であるＡＴＩ−７５００は電気生理学的な活性を全く示さなかった（表４）。ＡＴＩ−７５０５の６つの心臓血管パラメータのセットすべてでＮＯＥＬは＞１０，０００ｎＭであった。テストした６つの心臓パラメータを総合するとシサプリドのＮＯＥＬは１０ｎＭであるのに対し、ＡＴＩ−７５０５の総合したＮＯＥＬが１，０００ｎＭであることから、ＡＴＩ−７５０５は心臓の電気生理学的パラメータの修飾においてシサプリドのような影響力を持たないと思われる。全体として所見は、重大な心臓の電気生理学的変動の誘発性に関して、ＡＴＩ−７５０５はシサプリドよりも有意に安全であることを示している。

ヒト・ミクロゾーム存在下での代謝
これらの化合物の代謝をチトクロームＰ−４５０ コファクターＮＡＤＰＨの存在下、非存在下で、プールしたヒト・ミクロゾームを加えて試験し、親化合物の消失と対応する酸性代謝産物、すなわち対応する化合物ＩＩ異性体の出現の両方を経時的にモニターした。
表５に示すように、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶはエステラーゼによりそれぞれの代謝物である（＋）および（−）−化合物ＩＩにすぐに加水分解された。加水分解の速度がＣＹＰ４５０が機能するのに必要なコファクターであるＮＡＤＰＨの存在に左右されなかったことから、代謝はＣＹＰ４５０に依存していなかった。それとは対照的に、（±）−Ｓ化合物Ｖおよび（±）−Ｓ化合物ＶＩは同じ条件下で経時的に極めて安定しているように思われた。この実験で、５、６０、９０分後に反応液に残っていた基質（化合物ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ）の量をタンデムＨＰＬＣ−ＭＳ法にて評価した。この残存量は代謝化合物ＩＩの出現と相関していた。残存している基質と化合物ＩＩを合わせた量は経時的に一定で、時間ゼロ時の開始物質の量と同じであり、したがって加水分解が唯一の代謝経路であることが示された。

ヒト新鮮血での代謝
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解して１２．５ｍＭの保存液を作製し、水で最終濃度２．５ｍＭ（ＤＭＳＯ／Ｈ２０＝２０／８０）に希釈した。新鮮血を３人の提供者からヘパリン入りチューブに採取し、インキュベーションの時まで氷上に保管した。各提供者からの血液を１．５ｍＬの遠心管に等分に分注し、チューブを３７℃の恒温漕で震盪しながら５分間インキュベートした。反応は１０μＬの適切な被験化合物の保存液を各チューブに添加する（最終濃度＝１００μＭ）ことによって開始された。インキュベーションは０、５、１５、３０、および６０分後にアセトニトリル（７５０ｍＬ）を加えることにより終了し、１２，０００ｒｐｍで２分間遠心し、上清をＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ システムで分析した。分離はＫｅｙｓｔｏｎｅ Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ２、２５０Ｘ４．６ｍｒｎ、５ｍカラムで実施した。水性可動相は２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．７）および有機相アセトニトリルから構成されていた。グラディエーションを用い、最初の条件は２０％アセトニトリルで１分間であった。アセトニトリルの濃度は次の８分間に直線的に９０％まで上昇させ、続く１分間それを維持した。次いでシステムは１分間の時間をかけて最初の条件に戻り、次の注入の前に４分間その状態を維持した。親化合物のピークのピーク面積が２４０、２５４、および２９０ｎＭでの吸収度をモニターすることにより決定された。その結果は当初化合物の残余量として表現され、データはＷｉｎＮｏｎＬｉｎを用いたキネティック分析に使用した。個々の化合物の半減期を表６に示す。

ここに記載された例と局面は説明の目的のみで記載され、それから様々な修飾や変更が考えられることは最新技術に熟練した者にはよく分かり、この適応と特許請求の範囲の精神と視野に含まれていることを理解すべきである。さらに、ここに参照したまたは引用したすべての特許、特許の適用、仮申請、出版物は、この発明明細書の明白な説明と一致する限り、全体を参照として組み入れられている。

発明およびそれを形作り使用する様式と過程を、それらが属する最新技術に熟練した者なら誰でも同じものを作り使用できるように、完全で明確で詳細で正確な用語でここで説明する。前記が発明の好ましい局面を記述し、請求項に述べる発明の精神ないし範囲から離れることなく修飾を加えられることを理解すべきである。発明に関する対象事項を特定し明確に出願するため、以下の請求項により本発明明細書を終える。

Claims (7)

1. 

   
   (3R,4S,3'R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
   

   

   
   (3S,4R,3'R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
   

   

   
   (3R,4S,3'S)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
   

   

   
   (3S,4R,3'S)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;及び
   製薬学的に容認できるそれらの塩から選択される化合物を含む、胃腸管運動不全によって引き起こされる病態（ただし、嘔吐、消化不良、胃不全麻痺、便秘、腸管偽閉塞、胃食道逆流症、または術後イレウスを除く）を治療するための、医薬組成物。
2. 

   
   (3R,4S,3'R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
   

   

   
   (3S,4R,3'R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
   

   

   
   (3R,4S,3'S)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル;
   

   

   
   (3S,4R,3'S)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-へキサン酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル エステル; 及び
   製薬学的に容認できるそれらの塩から選択される化合物を含む、5HT₄受容体作動物質に対して応答性の胃腸管障害（ただし、嘔吐、消化不良、胃不全麻痺、便秘、腸管偽閉塞、胃食道逆流症、または術後イレウスを除く）を治療するための、医薬組成物。
3. 前記塩が二塩酸塩の形態である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 製薬学的に容認できる担体、溶剤、補助剤、または賦形剤を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
5. 静脈内投与用の請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
6. 経口投与用の請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
7. 新生児に投与するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。

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