KR960001200B1 - 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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헨리 폴 반 다레 게오르그스
프란시스 브레밍크 프레디
마리아 솜멘 프란시스
안나 죠제프 드 크린 미첼
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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Description

4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 지사제로 유용한 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체 및 그의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 지사제 조성물에 관한 것이다.
설사는 가장 흔한 질환의 하나이다. 세계 대부분의 지역에서, 설사는 다른 모든 질환을 합한 것보다 더 심각한 질병상태를 야기하며 유아와 소아의 높은 사망률을 나타낸다. 따라서, 설사의 효과적인 치료는 일반적으로 인식되어 있는 것보다 더 많은 생명을 구할 수 있을 뿐 아니라 큰 고통을 덜어줄 수 있다.
본 발명은 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 유용한 지사작용과 설사를 치료하는데 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체중의 일부는 미합중국 특허출원 제362,814호에 상응하는 공개 유럽특허출원 제0,076,530호에 공지되어 있으나, 공지된 화합물을 제외한 본 발명의 다른 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체들은 신규한 화합물이다.
미합중국 특허 제3,647,805호, 제4,069,331호 및 제4,138,492호에는 위궤양, 정신질환 및 편두통의 치료에 유용하고, 진통제로서 유용한 화합물로서 피페리딘 환의 1-위치에 치환제를 갖는 다수의 N-피페리디닐벤즈아미드 유도체들이 기술되어 있다.
본 발명은 설사를 치료하는데 유효한 양의 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 온혈동물에게 전신적으로 투여하여 온혈동물의 설사를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 마릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아미노C1-6알킬 및 모노- 및 디-(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; R2는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 ; Ar은 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로 푸라닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 일반식(a-1)의 라디칼이고,
여기에서 R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디-(C1-6알킬) 아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 머캡토, C3-6알키닐옥시, C3-6알케닐옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 및 4개 이하의 할로 원자로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; Alk는 -CH2-CH2-또는 -CH1-CH(CH3)-이며; Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 또는 할로페닐이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페넬메틸 또는 2-프로페닐이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있으며; 상기에서 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬,C1-6알킬옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하, 즉 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 페닐카르보닐은 3개 이하의 할로 원자로 임의로 치환된 것이며; 상기에서 티에닐은 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 것이다.
상기 정의들에서 사용된 것으로, 용어 ″할로″는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; ″C1-6알킬″은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. ″C3-6알케닐″은 3-프로페닐, 2-부테닐 등과 같이 하나의 이중결합을 함유하고, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함함을 의미하고, ″C3-6알키닐″은 프로파길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 등과 같이 하나의 삼중결합을 함유하고, 3 내지 6개의 탄소원자를 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함함을 의미한다.
상기에서 일반식(I)의 화합물의 ″N-옥사이드″란 하나 또는 여러개의 질소원자가 소위 N-옥사이드 형태로 산화된 일반식(I)의 화합물을 포함함을 의미한다. 특히 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 의미한다.
본 발명은 특히 피페리딘 환의 3- 및 4-위치상의 치환체가 트랜스 배열을 갖는 이반식(I)의 화합물의 설사치료 유효량을 온혈동물에게 전신적으로 투여하여 온혈동물의 설사를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 다수의 활성성분은 신규한 것이고, 특히 본 발명의 방법에서 활성물질로 사용되도록 개발된 것이다. 본 발명의추가로 목적인 이들 화합물은 하기 일반식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체로 나타낼 수 있다.
상기식에서 R1,R2,R6,R7,Ar,Ar1,Ar2및 Alk는 상기에서 언급된 의미를 가지며, 단 R6및 R7이 모두 메틸인 경우에 Ar은 페닐 또는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 페닐이외의 것이다.
바람직한 신규의 화합물은 Ar이 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 일반식(a-2)의 라디칼인 일반식(I')의 화합물이다.
상기식에서, R31는 C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 4개 이하의 할로원자로 치환된 C1-6알킬이며, 오르토, 파라 도는 메타 위치상에서 치환되고, R4및 R5는 상기에서 언급된 의미를 갖는다.
더욱 바람직한 신규의 화합물은 피페리딘 환의 3- 및 4-위치의 치환체가 트랜스 배열을 갖는 상기의 바람직한 신규의 화합물이다.
특히 바람직한 신규 화합물은 다음과 같은 특정한 치환체를 갖는 화합물, 즉 Ar이 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 일반식(a-2)의 라디칼이고, 여기에서 R3'는 페닐메톡시, 페녹시, 프로페닐옥시, 또는 4개의 이하의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 4개 이하의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬, 페닐메톡시, 페녹시 또는 프로페닐옥시이며; R1이 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R6및 R7이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐메틸 또는 2-프로페닐이거나, 또는 R6및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있는 화합물이다.
특히, 더욱 바람직한 신규한 화합물은 Ar이 일반식(a-2)의 라디칼이며, 여기에서 R3'는 메타 위치상에 치환된 트리플루오로메틸이고, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐메톡시, 페녹시 또는 프로페닐옥시인 상기 언급한 특히 바람직한 신규 화합물이다.
본 발명에서 가장 바람직한 신규 화합물은 트랜스-3-히드록시-N,∼피페리딘부탄아미드및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 특정한 전구물질 및 중간체의 구조식을 간단히 표기하기 위하여 이하에서는 하기 구조식의 라디칼을 기호 L로 나타낸다.
일반식(I)화합물은 일반적으로 일반식(II)의 아민을 일반식(III)의 카르복실산 또는 그의 관능성 유도체, 예를들면 할라이드, 일반식(III-a)의 사이클릭 무수물과 같은 대칭적 무수물, 혼합 무수물 또는 분자내 무수물, 또는 일반식(III-b)의 에스테르와 같이 내부적으로 활성화된 에스테르를 포함하는 활성화 에스테르와 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식(III-a)에서 R3-8는 수소 또는 모노 C1-6알킬이고, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 언급한 관능성 유도체는 동일한 반응계내에서 생성시킬 수 있으며, 또는 필요에 따라 일반식(II)의 아민과 반응시키기 전에 분리하여 정제할 수 있다. 관능성 유도체는 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의해, 예를들면 일반식(III)의 카르복실산을 티오닐클로라이드, 삼염화인, 폴리인산, 포스포릴클로라이드 등과 반응시키거나, 또는 일반식(III)의 카르복실산을 아세틸클로라이드, 에틸카르보노클로리데이트 등과 같은 산할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드 등과 같은 적합한 아미드-형성 시약의 존재하에 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 아미드화 반응은 적합한 반응 불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 극성 비양자성 용매중에서 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 반응에는 N,N-디에틸에탄아민과 같은 적합한 염기를 첨가하는 것이 적절할 수 있다. 반응 진행중에 유리되는 물, 알콜 또는 산은 바람직하게는 당해 기술분야에서 공지된 방법, 예를들어 공비증류, 착화하물화, 염형성 등과 같은 방법에 의해 반응혼합물로부터 제거된다.
R1이 수소이고 피페리딘 환의 3- 및 4-위치상의 치환제가 트랜스 배열을 이루는 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-a-1)의 화합물은 또한 일반식(IV)의 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]-헵탄을 일반식(V)의 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식(I-a-1)의 화합물은 또한 공지의 방법에 따라 O-알킬화 또는 O-아실화시켜 피페린딘환의 3- 및 4-위치상의 치환제가 트랜스 배열을 이루고 R1-a로 표시되는 R1이 수소 이외의 것인 일반식(I-a-2)의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(I-a-1) 및 일반식(I-a-2)에서 기호 ″t″는 치환제가 트랜스 배열임을 나타낸다. 일반식(VI)에서 W는 적절한 반응성 이탈기, 예를들면 클로로, 브로모 또는 요도드와 같은 할로, 또는 메틸술포닐옥시 또는 (4-메틸페닐)술포닐옥시 등과 같은 술포닐옥시 그룹을 나타낸다.
일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은 적합한 반응-불화성 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜중에서 반응물들을 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 편리하게 수행할 수 있다.
O-알킬화 또는 O-아실화 반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 ; 메탈올, 에탄올, 1-부탄올 등의 저급 알칸올 ; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타등의 케톤 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르 ; N.N'-디메틸포름아미드(DMF),N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭사이드(DMSO), 1-메틸-2-피롤리디논 등의 이극성 비양자성 용매등과 같은 불활성 유기 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 반응 진행중에 유리되는 산을 제거하기 위해 적절한 염기, 예를들어 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 또는 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기를 사용할 수 있다. 경우에 따라 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드의 첨가가 적당하다, 다소 상승된 온도로 반응의 속도를 증가시킬 수 있다.
피페리딘 환의 3- 및 4-위치상의 치환제가 시스 배열을 이루고 있는 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-b)로 표시되는 화합물은 또한 일반식(VII)의 피페리돈을 일반식(V)의 아미드와 환원적 N-알킬화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(I-b)에서 기호 ″c″는 치환체가 시스 배열임을 나타내는 것이다. 상기의 환원적 N-알킬화 반응은 당해 기술분야에서 공지된 촉매적 수소화방법에 따라 적절한 반응-불활성 유기용매중에서 반응물들의 교반 및 가열된 혼합물을 촉매적 수소화시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 예를들어 물 ; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 알칸올 ; 1,4-디옥산 등과 같은 사이클릭 에테르 ; 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등과 같은 극성 비양자성 용매 ; 또는 이러한 용매들 중의 2가지 또는 그 이상의 혼합물이 있다. ″당해 기술분야에서 공지된 촉매적 수소화 방법″이란 반응을 수소대기하에서 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 등과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수행하는 것을 의미한다. 반응물질과 반응생성물중의 특정한 관능기의 불필요한 추가의 수소화를 방지하기 위하여 반응혼합물중에 티오펜 등과 같은 적절한 촉매독을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(VIII)의 피페리딘을 일반식(IX)의 중간체 또는 일반식(X)의 암모늄염으로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 잇다.
일반식(IX)에서 W1은 적절한 이탈기, 예를들어 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로, 또는 메틸술포닐옥시 또는 (4-메틸페닐)술포닐옥시와 같은 술포닐옥시 그룹을 나타낸다. 일반식(X)에서, An은 적절한 음이온, 예를들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 할라이드 음이온을 나타낸다.
상기의 N-알킬화 반응은 편리하게는 불활성 유기용매, 예를들어 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올 1-부탄올 등과 같은 알칸올 ; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등과 같은 케톤 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 니트로벤젠, 디메틸술폭사이드(DMSO), 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 이극성 비양자성 용매 등의 용매중에서 편리하게 수행한다. 반응 진행중에 유리되는 산을 제거하기 위해 적절한 염기, 예를들어 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등과 같은 유기염기를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 경우에 따라 요오다이드염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드의 첨가가 적절하다. 다소 상승된 온도로 반응의 속도를 증가시킬 수 있다.
다른 방법으로, 일반식(I)의 화합물은 일반식 L'=O(XI)의 적절한 케톤 또는 알데히드를 일반식(VIII)의 피페리딘과 환원적 아민화반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
L′=O+(VII)→(I)
(XI)
상기 일반식 L'=O의 화합물은 일반식 L-H의 화합물에서 두 개의 제미날 수소원자들이 =O로 치환된 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은 또한 공지의 관능기 변환방법에 따라 서로 전환시킬 수 있다. 그들의 몇가지 예를 이하에 기술한다.
니트로 치환체를 갖는 일반식(I)의 화합물은 수소-함유 매질주에서 적당량의 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니-닉켈 등의 촉매와 같은 적절한 촉매의 존재하에 출발 니트로-화합물을 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적절한 용매로는 예를들어 메탄올, 에탄올 등이 있다.
일반식(I)의 화합물의 아미노 관능기의 수소원자는 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를들어 N-알킬화, 환원적 N-알킬화, N-아실화 반응 등의 방법에 의해 치환시킬 수 있다;
1) 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 등의 그룹은 출발 아민 화합물을 적절한 카르복실산 또는 그의 유도체, 예를들면 산할라이드, 산무수물 등과 반응시킴으로써 도입할 수 있다.
2) 알킬 그룹은 출발 아민 화합물을 수소대기하에서 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 등의 촉매와 같은 적절한 촉매의 존재하에 메탄올, 에탄올 등과 같은 적절한 용매중에서 알카날 또는 알카논과 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. 반응무질과 반응생성물중의 특정 관능기에 있어 불필요한 추가의 수소화 반응을 방지하기 위해 반응혼합물중에 티오펜 등과 같은 적절한 촉매독을 가하는 것이 유리할 수 있다.
히드록시 관능기를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 산무수물과 같은 적당한 아실화제와 함께 교반함으로써 C1-6알킬카르보닐옥시 관능기를 포함하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Ar이 페닐메톡시로 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 촉매적 가수소분해 방법에 따라 Ar이 히드롯시로 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
벤즈아미드 부분상에 치환된 할로 원자는 당해 기술분야에서 공지된 가수소분해 방법에 따라, 즉 수소대기하에서 목탄상 팔라듐 등의 촉매와 같은 적절한 촉매의 존재하에 적절한 용매중에서 출발 화합물을 교반하고, 필요에 따라 가열하므로써 수소로 치환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기의 N-산화반응은 일반적으로 일반식(I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적절한 무기 과산화물에는 과산화수소, 과산화나트륨, 과산화칼륨, 과산화바륨 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물이 포함되고 ; 적절한 유기 과산화물에는 벤젠카르보퍼옥소산, 또는 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 등과 같은 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소아세트산 등과 같은 퍼옥소알칸산, t-부틸히드로퍼옥사이드 등과 같은 알킬히드로퍼옥사이드 등이 포함될 수 있다. 상기의 N-산화반응은 필요에 따라 적당한 용매, 예를들어 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급 알칸올, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 탄화수소, 2-프로파논, 2-부타논 등과 같은 케톤, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 이러한 용매의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위하여 반응혼합물을 가열하는 것이 적절할 수 있다.
상술한 제조방법과 후술하는 모든 제조방법에 있어서, 반응생성물은 반응혼합물로부터 분리하여, 필요에 따라 계속해서 당해 기술분야에서 일반적으로 알려진 방법에 따라 더 정제할 수 있다.
염기성인 일반식(I)의 화합물은 적절한 산, 예를들어 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산 및 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 ; 또는 아세트산 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-히드록시부탄디오산, 2,3-디히드록시부탄디오산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 그들의 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 역으로 염 형태의 화합물을 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수도 있다.
상술한 제조방법들에서 일부의 중간체 및 출발물질들은 공지 화합물인 반면에 나머지들은 신규한 화합물이다. 이들 화합물들은 공지 화합물 또는 유사하게 공지되어 있는 화합물을 제조하는 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 중간체를 제조하는 몇가지 방법들을 이하에 보다 상세히 기재하였다.
일반식(II)의 중간체는, 일반식(X)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물로부터 출발하여 일반식(I)의화합물을 제조하는 상기의 N-알킬화 방법에 따라 일반식(XII)의 적절히 치환된 피페리딘을 일반식(IX) 또는 일반식(X)의 시약과 반응시키고, 계속해서 이렇게 얻어진 중간체로부터 보호기 P를 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를들어 각 경우에 따라 산성 또는 알칼리성 수성 매질중에서 가수분해시키거나 또는 촉매적 수소화시켜 제거함므로써 일반식(XII)의 적절히 치환된 피페리딘으로부터 제조할 수 있다.
일반식(VII)의 중간체는, 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물로부터 출발하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상기 아미드화 방법에 따라 일반식(XIV)의 적절히 치환된 피페리딘 화합물을 일반식(III)의 시약 또는 그의 관능성 유도체와 반응시키고, 이렇게 얻어진 중간체로부터 보호기 P를 계속해서 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제거함으로써 일반식(XIV)의 적절히 치환된 피페리딘 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 또는 이하의 반응도식에서 P는 페닐메틸, C1-4알킬옥시카르보닐 등과 같이 수소화 반응 또는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 적절한 보호기를 나타낸다.
일반적으로 출발물질로 사용되는 일반식(XII),(XIV),(VII) 및 (IV)의 피페리딘은 미합중국 특허출원 제362,814호에 상응하는 공개 유럽 특허출원 제0,076,530호 및 문헌[Drug Development Research 8, 225-232(1986)]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
피페리딘 환의 3- 및 4-위치상의 치환체가 트랜스 배열을 갖는 일반식(XIV)의 피페리딘, 즉 일반식(XIV-a)로 표시되는 피페리딘은 적절한 반응불활성 매질중에서 일반식(XIV)의 적절히 치환된 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄을 일반식(XVII)의 알칼리금속 아지드와 반응시키고, 이렇게 하여 수득된 일반식(XVII)의 4-아지드-3-히드록시피페리딘을, 일반식(I-a-1)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(I-a-2)의 화합물을 제조하는 상기의 방법에 따라 히드록시 치환체를 일반식(VI)의 시약으로 O-알킬화 또는 O-아실화시킨 후에 귀금속 촉매의 존재하에서 수소화시킴으로써 일반식(XVI)의 적절히 치환된 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄으로부터 바람직하게 제조된다.
일반식(XVII)에서 M은 나트륨, 칼륨 등의 이온과 같은 적절한 알칼리 금속이온이다.
일반식(XIV)의 화합물은 일급 아민 관능기상에 보호기 P1을 도입시키고, 2급 아민 관능기상의 보호기 P2를 선택적으로 제거함으로써 일반식(XII)의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
보호기 P1및 보호기 P2는 보호기 P1에 영향을 주지 않으면서 보호기 P2가 제거될 수 있도록 선택하여야 한다. 적당한 보호기로는 예를들어, P1라디칼로서는 페닐메틸 그룹등과 같은 가소수분해 가능한 그룹 및 P2라디칼로서는 C1-6알킬카르보닐 그룹 등과 같은 가수분해 가능한 그룹이 있다.
일반식(IX) 및 일반식(X)의 중간체 및 그들의 제조방법은 미합중국 특허 제3,714,159호 및 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 16,782(1973)]에 기술되어 있다. 상술한 모든 참조문헌은 본 명세서에서 참고로 인용되었다.
Ar이 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 일반식(a-2)의 라디칼인 일반식(VIII)의 중간체, 즉 일반식(VIII-a)로 표시되는 중간체는 신규 중간체인 것으로 판단되며, 따라서 이러한 화합물도 본 발명의 추가의 목적을 구성한다.
상기식에서, R3''은 아릴 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 또는 4개이하의 할로원자로 치환된 C1-6알킬이고, R4및 R5는 상기 언급된 의미를 갖는다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 몇몇 중간체들은 그들의 구조내에 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있다. 이들 각각은 키랄중심들은 R- 또는 S-배열을 나타낼 수 있으며, 이러한 R- 및 S-배열의 지정은 문헌[J.Org.Chem., 35, 2849-2867(1970]에 기술된 규칙에 따른다,.
일반식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 적용함으로써 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화, 및 역류분배 등의 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며, 거울상 이성체는 광학 활성산으로 그들의 부분입체이성체염을 선택적 결정화시킴으로써 서로 분리할 수 있다.
순수한 입체학적 이성체는 또한 반응이 입체화학적으로 일어나는 경우에는 상응하는 적절한 출발물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 제조할 수도 있다.
시스 및 트랜스 부분입체이성체 라세미 화합물은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지된 방법을 적용함으로써 그들의 광학이성체인 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 더 분할할 수 있다.
일부 화합물에서는 입체화학적 배열이 실험적으로 결정되지 않는다. 이러한 경우에는 실제 입체화학적 배열을 고려하지 아니하고 첫번째로 분리되는 입체화학적 이성체 형태를 ″A″ 또는 ″X″라고 표기하기로 하고, 두번째로 분리되는 입체화학적 이성체 형태를 ″B″ 또는 ″Y″라고 표기하기로 한다.
일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체도 당연히 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 방법에 따라 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체를 사용하는 것은 이들 화합물의 유용한 지사작용을 근거로 한 것이다. 이들의 특성은 예를들어 ″랫트에 대한 리시너스 오일시험″에서 얻은 실험적 데이터로부터 명백히 입증된다. 본 발명의 화합물은 원치않는 중추효과(central effect)가 전혀 나타나지 않거나 현저히 감소되었다는 점에서 특히 바람직하다. 이러한 효과는 예를들어 ″랫트에서의 꼬리움츠림 시험″의 결과에 의해 입증될 수 있다. 이들 화합물들의 유용한 지사작용으로 인해 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드,약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 및 입체화학적 이성체는 설사를 치료하는데 사용될 수 있다. 원치않는 중추효과가 전혀 나타나지 않거나 현저히 감소되었기 때문에, 본 발명의 화합물은 예를들어 소아 및 유아의 치료시와 같이 원치않는 중추효과를 갖는 약물을 적용하는 것이 해로운 환자에게 설사를 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
이들의 유용한 지사작용을 감안하여, 본 발명의 투여목적에 따라 여러 가지 약제 형태로 체형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 완전혼합물을 생성시키는데, 여기에서 담체는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적절한 단위투약 형태인 것이 바람직하다. 예를들어 경구투약형 조성물의 제조시에 현탁제, 시럽, 엘릭서제 및 용액 등과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일 알콜 등과 같은 통상적인 약제학적 매질, 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 담체가 사용될 수 있다. 투여의 편의상 경구투여 단위형태는 정제 및 캅셀제가 가장 유리하며 이러한 경우 약제학적 고체담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물에서 담체는 적어도 대부분 멸균수로 이루어지지만, 용해성을 돕기 위한 것과 같은 다른 보조제를 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 담체로 식염용액, 글르코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물 등을 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로, 피부에 심각한 유해효과를 야기시키지 않는 소량의 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투증진제 및/또는 습윤제로 이루어진다. 상기 첨가제들은 피부에의 투여를 용이하게 하거나, 또는 목적하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물들은 다영한 방식으로, 예를들어 경피용 패취제로서, 점적제(spot-on)로서, 또는 연고제등으로 투여할 수 있다. 일반식(I)의 산부가염은 상응하는 염기 형태보다 더욱 증가된 수용성을 나타내므로 명백히 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
상술한 약제학적 조성물은 투여의 용이성과 복용량의 균일성을 기하기 위해 단위투약 형태로 제형화시키는 것이 특히 바람직하다. 본원 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 단위투약 형태는 단일투여에 적합하도록 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료효과를 나타내는 것으로 계산된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위투약 형태들의 예들로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 피복정(coated tablet)을 포함), 캅셀제, 환제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁제, 찻숟가락양(teaspoonfuls) 큰숟가락양(tablespoonfuls), 그리고 이들의 수회 복용분의 조합체 등이 있다.
설사를 치료하는데 숙력된 자는 시험결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 kg당 0.001mg 내지 10mg이고, 더욱 바람직하게는 체중 kg당 0.005mg 내지 5mg이다.
다음 실시예들은 모든 관점에서 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 이하에서 달리 표기하지 않는 한 모든 부는 중량부이다.
[실험부]
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
a) 16.8부의 진한 염산과 140부의 물중의 16.1부의 2-아미노-6-메톡시벤조산이 교반용액에 기체상의 카르본산디클로라이드를 2시간 동안 도입시켰다. 이 혼합물에 기체상 질소를 15분 동안 도입시켰다. 생성물을 여과하여 물로 세척한 후 건조시켜 16.5부(88.9%)의 5-메톡시-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온(중간체 1)을 수득하였다.
b) 54부의 N,N-디메틸포름아미드중의 9.65부의 5-메톡시-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온의 교반 및 냉각(<10℃)된 용액에 2.64부의 50% 수소화나트륨 분산액을 소량씩 가하였다. 빙욕중에서 1시간동안 교반한 후, 15℃미만의 온도에서 7.81부의 요오드메탄을 적가하였다. 반응혼합물이 고화되면 45부의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고 50%수소화나트륨 분산액을 다시 적가하였다. 첨가가 완결된 후에, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하면서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 2,2'-옥시비스프로판을 가하였다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척한 후 건조시켜8.37부(80.7%)의 5-메톡시-1-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온(융점 215.8℃)(중간체 2)을 수득하였다.
[실시예 2]
a) 53.8부의 에틸 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 교반된 에멀젼에 17.6부의 에탄올 및 195부의 물을 15분 동안에 걸쳐 소량씩 가하고, 빙욕하에서 냉각하면서 28.6부의 나트륨아지드를 가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성상을 분리하여 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 소량의 물로 세척하고 건조시키고 여과한 다음에 증발시켜 80%의 에틸 트랜스-4-아지도-3-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(중간체 3) 및 15%의 에틸 트랜스-3-아지도-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 혼합물 56.3부(82%)를 수득하였다.
b) 54부의 N,N-디메틸포름아미드중의 20.6부의 2-메틸-2-프로판올 칼륨염의 교반용액에 45부의 N,N-디메틸포름아미드중의 에틸 트랜스-4-아지도-3-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 및 에틸 트랜스-3-아지도-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트이 혼합물 30.3부의 용액을 20℃이하의 온도(빙욕하)에서 적가하였다. 적가가 완료된 후에 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10℃미만의 온도에서 25.9부의 요오드메탄을 가하였다. 첨가가 완료된 후에 실온에서 다시 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 400부의 물에 붓고, 생성물은 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 여과한 후에 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하여 용출제를 증발시켜 잔류물로서 15.6부(48.8%)의 에틸 트랜스-4-아지도-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 4)를 수득하였다.
c) 15.6부의 에틸 트랜스-4-아지도-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트와 200부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 실온에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에서 증발시켜 잔류물로서 13.8부(97.4%)의 에틸 트랜스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 5)를 수득하였다.
[실시예 3]
a-1) 51.3부의 에틸 7-옥사-3-아자비시클로[4,1,0]헵탄-3-카르복실레이트, 36.4부의 N-메틸벤젠메탄아민 및 480부의 에탄올의 혼합물을 42시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 묽은 염산용액에 용해시켰다. 수성상을2,2'-옥시비스프로판으로 3회 세척하고 50%의 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여, 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 97 : 3)을 용출제로 사용하여 실시카겔 상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켜 62.3%의 에틸 트랜스-4-히드록시-3- [메틸(페닐메틸)아미노] -1- 피페리딘카르복실레이트와 32.9%의 에틸 트랜스 -3- 히드록시- 4- [메틸(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체6)의 혼합물 45.9부(52.3%)를 수득하였다. 중간체 6은 또한 다음과 같은 공정에 따라 제조하였다 :
a-2) 40부의 에틸 트랜스 3-히드록시-3-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 15부의 폴리(옥시메틸렌), 2부의 메탄올중의 티오펜 용액 및 400부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 실온에서 4부의 10%목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시키고, 유기층을 묽은 수산화암모늄 용액과 물로 차례로 세척하고, 건조시키고 여과한 후에 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 80부의 아세토니트릴로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 32.7부(79.9%)의 에틸 트랜스-3-히드록시-4-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 6)를 수득하였다.
b) 에틸 트랜스-4-히드록시-4-[메틸(페닐메틸)아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 및 에틸 트랜스-3-히드록시-4-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트의 혼합물 45.9부, 87.9부의 수산화칼륨 및 576부의 2-프로판올의 혼합물을∼2-프로판올이모두 제거될때까지 계속해서 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고추출물을∼포화된 트럼클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 92 : 8)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬러크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켜 트랜스-3-[메틸(페닐메틸)아미노]-4-피페리디놀 및 트랜스-4-[메틸(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀(중간체 7)의 혼합물 32부를 수득하였다.
[실시예 4]
a) 75부의 트리클로로메탄중의 10부의 트랜스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민과 5.95부의 N.N-디에틸에탄아민의 교반용액에 빙욕중에서 냉각하면서 15부의 N,N-디에틸에탄아민중의 10.4부의 3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 계속해서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5%수산화나트륨 용액으로 2회, 물로 1회 세척한 다음 건조시키고 여과한 후 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 27부의 메틸벤젠으로 결정화시킨 후에, 생성물을 여과하여 45부의 메틸벤젠으로 세척하고 건조시켜 14.4부(80.9%)의 트렌스∼벤즈아미드 (융점135.2℃)(중간체 8)를 수득하였다.
12부의 트랜스-N-[3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 실온에서 2부의 10%목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서∼옥시비스에탄에 용해시켰다. 상등액을 경사시켜 묽은 수산화암모눔 용액으로 2회 세척하고, 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 수성상을 탄산칼륨으로 포화시키고 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 유기층을 합하여건조시키고 여과한 후, 진공중에서 증발시켜 6.43부(71%)의 트랜스-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(융점 100.3℃)(중간체 9)를 수득하였다.
유사한 방법으로 시스-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-피페녹시벤즈아미드(융점 93.9℃)(중간체 10), 시스-5-클로로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-페녹시벤즈아미드 에탄디오에이트(1 : 1)(융점 180.9℃)(중간체 11) 및 트랜스-N-(3-히드록시-4-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(융점164.8℃)(중간체 12)를 또한 제조하였다.
[실시예 5]
a) 1350부의 트리클로로메탄중의 81부의 4-클로로-2-메톡시-5-니트로벤조산의 교반된 냉각(5℃) 현탁액에 우선 35.4부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하고, 계속해서 5℃이하의 온도에서 38부의 에틸카르보노클로리데이트를 가하였다. 전체 혼합물을 빙욕중에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 1125부의 트리클로로메탄중의 65부의 에틸 사스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트의 용액을 10℃이하의 온도를 유지하면서 가하였다. 계속해서 빙욕중에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 더 교반하였다. 환합물을 물로 1회, 5%수산화나트륨 용액으로 2회 및 다시 물로 3회 계속해서 세척하고, 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 100부(75%)의∼(융점181.3℃)(중간체13) 수득하였다.
b) 90.5부의 에틸 시스-4-[(4-클로로-2-메톡시-5니트로벤일)아미노]-3-메톡시-1피페리딘카르복실레이트, 3부의 메탄올중의 티오펜 요액(4%) 및 400부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 50℃에서 5부의 5% 목탄상 벡금 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 80부(94%)의 에틸시스~(14)중간체를 수득하였다.
C) 81부의 에틸 시스-4- [(5-아미노-4- 클로로-2- 메톡시벤조일)아미노]-3- 메톡시-1-1- 피페리딘카르복실레이트, 122부의 수산화칼륨 및 800부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 교반하였다. 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용해시키고 잠시동안 가열하였다. 혼합물을 다시 즐발시키고 잔류물을 물에 용해시켜 수성상을 디클로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시키고, 생성물을 여과하여 건조시켜 58부(85%)의 시스-5-아미노4-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드(융점 191.8℃)(중간체 15)를 수득하였다.
유사한 방법으로 트랜스-4-아미노-5-클로로-N-(3-히드록시-4피페리디닐)~-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드(융점 185.2℃벤즈아미드(융점 136.3℃)(중간체 17)를 또한 제조하였다.
[실시예 6]
a) 17.6부의 트랜스-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀, 27부의 탄산나트륨 및 680부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 수분 분리기(water separartor)를 사용하여 45분동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각시킨 후에 33.8부의 N-(디히드로-5-메틸-3,3-디페닐-2(3H)-푸라닐리덴)-N-메틸메탄아미니움브로마이드를 가하고 24시간 동안 계속해서 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과한 후에 증발시켰다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄에 용해시키고 염산으로 포화된 2-프로판올로 산성화시켰다. 액체를 경사시키고, 반고체의 침전된 생성물을 물에 용해시켜 수산화암모늄으로 처리하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 매탄올의 혼합물(용적비로 90:10)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다 목적하는 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르중에서 스크래칭하여 고화시켰다. 생성물을 여과하여 아세토니트릴로부터 2회 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 18.8부(45%)의 트렌스~(융점134.5℃)(중간체 18)를 수득하였다.
b) 63부의 트렌스-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[(페닐메틸)아미노]1-1피페리딘부탄아미드 및 485부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 상입하에 50℃에서 5부의 10%목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 메틸벤젠과 함께 증발시켜 45부(87.5%)의 트렌스-4-아미노시-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(중간체19)를 수득하였다.
유사한 방법으로 트랜스-4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-α,α -디페닐-1-피페리딘부탄아미드(중간체 20), 트랜스-3-히드록시-N,N,-γ-4-(메틸아미노)-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점 93.7℃)(중간체 21), 잔류물로서 트랜스-1-[4-(4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐)-1-옥소-2,2-디페닐펜틸]피롤리딘(중간체 22), 잔류물로서 트랜스-4-[4-(4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐)-1-옥소-2,2-디페닐펜틸]모르폴린(중간체 23) 및 잔류물로서 시스-4-아미노-3히드록시-N,N,Υ-트리메틸-α,α디페닐-1-피페리딘부탄아믿(중간체24)를 또한 제조하였다.
[실시예 7]
a) 29부의 에틸 트랜스4-아미노-3-히드록시-1- 피페리딘카르복실레이트, 23.2부의 (-)-[S-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디산 및 200부의 에탄올의 혼합물을 가열하고 생성물을 결정화시켰다. ±320부의 에탄돌로부터 4회 결정화시킨 후에 생성물을 여과하고 건조시켜 12부(21.3%)의 (-)- 에틸~(C=1% 수용액)(중간체 25)를 수득하였다.
b) 11부의 (-)-에틸(3B, 트랜스)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트[S-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1), 4.2부의 벤즈알데히드, 2부의 메탄올중의 티오펜 용액(4%), 7.4부의 칼륨아세테이트 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 실온에서 3부의 5%목탄상 백금 촉매로 수소화시켰다. 3.6부의 수산화칼륨을 가하고 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시키고, 염을 여과하여 건조시켜 10부(97.7%)의 (+)-에틸(3B, 트랜스)-3-히드록시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 모노히드로클로라이드(융점 159.8℃,78.46°(c=1% 에탄올 용액)) (중간체 26)를 수득하였다.
c) 8.5부의 (+)-에틸(3B, 트랜스)-3-히드록시-4-[페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 16.8부의 수산화칼륨 및 120부의 20-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후에 잔류물에 물을 가하고 다시 용매를 중발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판중에서 염산염으로 전환시켰다. 생성된 염을 여과하고 건조시켜 1.35부(16.1%)의 (+)-(3B, 트랜스)-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀 디히드로클로라이드(융점 196.6℃,=+92.01°(c=1% 에탄올 용액))(중간체 27)를 수득하였다.
d) 8.8부의 (+)-3B, 트랜스)-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀, 6.3부의 탄산나트륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 30분 동안 교반 및 환류시켰다. 냉각시킨 후에 16.9부의 N-(디히드로-5-메틸-3,3-디페닐-2(3H)-푸라닐리덴)-N-메틸메탄아미니움브로마이드를 가하고 17시간 동안 계속해서 환류하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95:5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물중에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 11.5부(55.0%)의 (-)-(3B, 트랜스)-3-히드록시- N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4- [(페닐메틸)아미노]-1- 피페리딘부틴아미드(중간체 28)를 수득하였다.
[실시예 8]
a) 20부의 (+)-(3B,트랜스)-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리디놀, 14.3부의 탄산나트륨 및 454부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 30분 동안 교반하에 환류시켰다. 냉각시킨 후에 38.4부의 N-(디히드로-5-메틸-3,3-디페닐-2(3H)-푸라닐리덴)-N-메틸메탄아미니움브로마이드를 가하고 18시간 동안 계속해서 환류하에 교반하엿다. 환합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 환합물(용적비로 95 : 5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬러크로마토그래피시켜 정제하였다. 목적하는 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2,2'-옥시비시프로판의 혼합물중에서 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 아세토니트릴로부터 2회 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 11.4부(23.9%)의 (-)-[1(Y), 3B, 트랜스]-3-히드록시 -N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(중간체 32)를 수득하였다.
b) 11부의 (-)-[1(Y), 3B, 트렌스] -3-히드록시-N,N,γ- 트리메틸-α,α-디페닐 -1피페리딘부탄아미드(중간체 32) 및 120부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 50℃에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화 시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 9부(98.9%)의 [1(Y), 3B, 트랜스]-4-아미노-3-히드록시 -N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(중간체 32)를 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 잔류물로서[1(Y), 3A, 트렌스]-4-아미노-3-히드록시 -N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(중간체 33)를 제조하였다.
B. 최종화합물의 제조
[실시예 9]
120부의 트리클로로메탄중의 4부의 트랜스-4-아미노 -3-히드록시 -N,N,γ- 트리메틸-α,α- 디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 교반된 냉각 용액에 1.26부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하였다. 75부의 트리클로로메탄중의 2.3부의 3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드의 용액을 적가하고, 첨가가 완료된 후에 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 탄산나트륨 수용액을 가하고, 분리된 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 용해시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 진공하에 60℃에서 건조시켜 4.9부(86.3%)의 트렌스(-3-히드록시-N,N,,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]-아미노]-1-피페리딘부탄아미드(융점140.7℃)(화합물 1)를 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 하기의 화합물을 제조하였다.
[표 1]
유사한 방법으로 또한 시스-3-히드록시-N,N,,γ-트리메틸-α,α-디페닐--4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미디 에탄디오에이트(1 : 1)(융점 206.3℃)(화합물 28)를 제조하였다.
[실시예 10]
90부의 트리클로로메탄중의 4부의 2-(페닐메톡시)벤조산의 교반된 냉각(빙욕)용액 우선 1.47부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하고 계속해서 5℃미만의 온도에서 1.6부의 에틸카르보노클로리데이트를 가하였다. 빙욕에서 1시간 동안 교반한 후에 수득된 혼합물을 5℃이하의 온도에서 90부의 트리클로로메탄중의 5.94부의 트랜스-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 냉각 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 유기층을 물, 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하여 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95:5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 고화시켰다. 생성물을 여과하고 진공하에 60℃에서 건조시켜 3.7부(40.7%)의 트렌스-3-히드록시-N,N, γ-트리메틸-α,α-디페닐-4[[2-(페닐메톡시)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드(융점149.0℃)(화합물 29)를 수득하였다
유사한 방법으로 또한 하기의 화합물들을 제조하였다.
유사한 방법으로 또한 트렌스-4-[[4-(아세틸아미노)-2-(아세틸옥시)벤조일]아미노]-1-[4-(디메틸아미노)-1-메틸-4-옥소-3,3-디페닐부틸]-3-피페리티놀아세테이트(에스테르)(융점 156.4℃)(화합물 40) 및 트렌스-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[(3-티에닐)-카르보닐아미노]-1-피페리딘부탄아미드반수화물(융점 194.4℃)(화합물 41)을 제조하였다.
[실시예 11]
15부의 트리클로로메탄중의 3.95부의 트랜스-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 및 1.78부의 4-아미노-5-시아노-2-히드록시벤조산의 교반된 용액에 3.1부의 N,N'-메탄테트라일비스[시클로헥산아민]을 가하고 실온에서 주말 동안에 계속 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산 수용액으로 산성화시켰다. 분리된 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 침전을 여과하였다. 여액을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 90:10)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 0.55부(10%)의 트렌스-4-[(4-아미노-5-시아노-2-히드록시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 일수화물(융점 211.4℃)(화합물 42)을 수득하였다.
[실시예 12]
36부의 N,N-디메틸포름아미드중의 1부의 5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-5,10-디온의 용액에 2.8부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하였다. 이렇게 하여 수득된 현탁액을 18부의 N,N-디메틸포름아미드중의 3.95부의 트랜스-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 교반 및 가역(70℃)된 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 증발시킨 후에, 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 90:10)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 트리플로로메탄, 메탄올, 및 암모니아로 포화된 메탄올의 혼합물(용적비로 90:9:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피(HPLC)시켜 더 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물을 분쇄하고 다시 증발시켜 1.13부(23%)의 트렌스-3-히드록시-4-[(1H-이미다졸-5-일)카르보닐아미노]-N,N,γ-트릴메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점155.0℃)(화합물 43)를 수득하였다.
[실시예 13]
52부의 트리클로로메탄중의 3.95부의 트랜스-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 교반 및 냉각(<5℃)용액에 48부의 디클로로메탄중의 2.03부의 1-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 혼합물을 실온에서 32시간동안 교반하였다. 분리된 유기층을 5% 수산화나트륨 수용액과 물로 세척하고, 건조시킨 후에 여과하여 증발시켰다. 잔류믈을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 96:4)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출체를 증발시킨 다음 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 5%수산화나트륨 수용액과 물로 세척하고 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시키고 생성물을 여과하여 진공함에 60℃에서 건조시켜 0.5부(9.4%)의 트렌스-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-4-[[2-(메틸아미노)벤조일]아미노-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점 240.3℃)(화합물 44)를 수득하였다.
[실시예 14]
180부의 트리클로로메탄중의 11.9부의 트랜스-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 교반된 용액에 50℃에서 45부의 N,N-디메틸포름아미드중의 5.8부의 5-메톡시-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온의 용액을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 증발시킨 후에 잔류물을 물에 현탁시켰다. 생성물을 여과하여 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95:9)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 첫 번째 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 7.60부의 트렌스-4-[(2-아미노-6-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 첫번째 분획을 수득하였다. 두 번째 분획을 모아 용출제를 증발시킨 다음에 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.23부의 트렌스-4--[(2-아미노-6-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 두번째 분획을 수득하였다. 트랜스-4-[[(2-아미노-6-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점 175.1℃)(화합물 45)의 총수득량은 8.83부(54.1%)였다.
유사한 방법으로 또한 트랜스-4-[(2-아미노벤조일)아미노]-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 일수화물(융점 164.5℃)(화합물 46),트렌스~융점(159.1℃)(화합물 49)를 제조하였다.
[실시예 15]
4.5부의 트랜스-4-아미노-5-클로로-N-(3-히드록시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드, 4부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 120부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 5.95부의 N-(디히드로-5-메틸-3,3-디페닐-2(3H)-푸라닐리덴)-N-메틸메탄아미니움브로마이드를 가하고 1시간 동안 계속해서 환류하에 교반하였다. 유기층을 물, 탄산나트륨 수용액 및 물로 계속해서 세척하고, 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 98:2)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래키시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 80℃에서 건조시켜 2.66부(30.6%)의 트렌스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점131.9℃)(화합물 50)을 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 시스-4-[(5-아미노-4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점191.1℃)(화합물 51)를 제조하였다.
[실시예 16]
3.0부의 트랜스-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2.65부의 탄산나트륨 및 80부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 환류온도에서 30분 동안 교반하였다. 낵각시킨 후에 3.96부의 N-(디히드로-5-메틸-3,3-디페닐-2(3H)-푸라닐리덴)-N-메틸메탄아미니움브로마이드를 가하고 5시간 동안 계속해서 환류하에 교반하였다. 실온에서 하룻밤 동안 냉각시킨 후에 반응혼합물을 50부의 물로 2회 세척하고, 건조시키고 여과한 후 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95:5)을 용출제로 사용하여 실리카셀상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨 다음, 잔류물을 8부의 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.3부(22.5%)의 트렌스-3-메톡시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오롤메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드(융점197.8℃)(화합물 52)를 수득하였다.
유사한 방법으로 트렌스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-N,Nγ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점184.8℃)(화합물 53)을 또한 제조하였다.
[실시예 17]
4.71부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 3.66부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드칼륨 및 120부의 4-메틸-2-펜타논을 수분 분리기를 사용하여 15분 동안 교반 및 환류시켰다. 6부의 α-(2-브로모프로필)-N,N-디메틸-α-페닐벤젠아세트아미드를 가하고 2.5시간 동안 환류하에 계속 교반하였다. 물을 가하고 유기층을 분리하여 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95:5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시키고 생성물을 여과하여 아세토니트릴로부터 결정화시켜 2.83부(31.8%)의 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점198.3℃)(화합물 54)를 수득하였다.
[실시예 18]
a) 114부의 트리클도로메탄과 0.94부의 N,N-디에틸에탄아민중의 3.1부의 (+)-(3A, 트랜스)-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 교반된 냉각 용액에 75부의 트리클로로메탄중의 1.8부의 3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 탄산나트륨 수용액과 물로 세척하고, 분리된 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판내에서 고화시키고, 아세토니트릴과 2.2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.3부(29.3%)의 (-)-(3A, 트랜스)-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]-아미노]-1-피페리딘부탄아미드 (융점 197.7℃,=-25.02°(c=1% 에탄올 용액))(화합믈 55)를 수득하였다.
b) 11.5부의 (-)-(3A, 트랜스)-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드를 아세토니트릴로부터 3회 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 6.7부(59.0%)의 (-)-[1(X), 3A, 트랜스]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드(융점 215.1℃,=-41.68°(c=1%의 에탄올 용액))(화합물 56)를 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 (+)-(3B, 트랜스)-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드(융점 205.9℃,=+36.16(c=1%의 에탄올 용액))(화합물 57) 및 (+)-[1(X), 3B, 트랜스]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드 (융점 215.0℃,=+43.47°(c=1%의 에탄올 용액))(화합물 58)를 제조하였다.
[실시예 19]
300부의 트리클로로메탄중의 9부의 [1(Y), 3B, 트랜스]-4-아미노-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 및 2.9부의 N,N-디에틸에탄아민의 교반 및 냉각(<10℃)된 용액에 150부이 트리클로로메탄주의 5.21부의 3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 실온에서 3시간 도안 교반하였다. 반은혼합물을 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95 ; 5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬러크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨 다음 잔류물을 2-프로판올중에서 염산염으로 전환시켰다. 생성된 염을 여과하고 진공하에 100℃에서 48시간 동안 건조시켜 4.56부(32.8%)의 (-)-[1(Y), 3B, 트랜스]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐 -4-[[3-(트리플루오로메틸) 벤조일]아미노]-1- 피페리딘부탄아미드 모노히드로클로라이드 (융점209.6℃,=-37.62(c=1%의 에탄올 용액))(화합물59)를 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 (+)-[1(Y), 3A, 트랜스]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드 (융점 146.0℃,=+21.44(c=1% 에탄올 용액))(화합물 60)를 제조하였다.
[실시예 20]
20부의 아세트산중의 2.72부의 트랜스-4-[(2-아미노-6-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 교반용액에 0.56부의 무수 아세트산을 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95 : 5)을 용출제로 사용하여 컬럼크로마토그래피상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨 다음 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로부터 결정화시켰다. 생성물으 F여과하고 80℃에서 건조시켜 2.45부(83.5%)의 트랜스-4-[[2-(아세틸아미노)-6-메톡시벤조일]아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점 146.5℃)(화합물 61)을 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 시스-4-[[5-(아세틸아미노)-2-메톡시벤조일] 아미노]-3-메톡시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(융점122.9℃) (화합물 62), 트랜스-4-[[4-(아세틸아미노)-2-메톡시벤조일] 아미노]-3- 히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α- 디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점 193.8℃)(화합물 63), 및 트랜스-4-[[4-(아세틸아미노)-5-클로로-2-메톡시벤조일]아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피펠리딘부탄아미드 (융점147.2℃)(화합물 64)를 제조하였다.
[실시예 21]
195부의 디클로로메탄중의 6.52부의 시스-4-[(5-아미노-4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부틴아미드의 교반 용액에 2.6부의 부타노일클로라이드를 가하였다. 15분 동안 2.94부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 탄산나트륨 용액과 물로 계속해서 세척하고, 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95 : 5)을 용출제로 사용하여 시리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨 다음 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.39부(46.5%)의 시스-4-[[4-클로로-2-메톡시-5-[(1-옥수부틸)아미노]벤조일]아미노]-3-메톡시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점 130.7℃)(화합물 65)를 수득하였다.
[실시예 22]
2.3부의 트랜스-4-[(4-아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드, 2부의 폴리(옥시메틸렌), 1부의 페탄올중의 티오펜 용액(4%) 및 120부의 메탄올 혼합물을 상압하에 50℃에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다,. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시키고, 생성물을 여과하여 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.91부(39.7%)의 트랜스-4-[[4-(디메틸아미노)-2-메톡시벤조일]아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점 210.9℃)(화합물 66)를 수득하였다.
[실시예 23]
4부의 트랜스-4-[(4-플루오르-2-니트로벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드, 1부의 메탄올중의 티오펜 용액(4%) 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 실온에서 2부의 5% 목탄산 백금 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시켰다. 유기층을 다시 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴 및 수적의 물의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.93부(51.8%)의 트랜스-4-[(2-아미노-4-플루오로벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 일수화물(융점127.0℃)(화합물 67)을 수득하였다.
상기와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 또한 제조하였다 : 트랜스-4-[(3-아미노-2-히드록시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점 157.2℃)(화합물 68) ; 트랜스-4-[(2-아미노-3-클로로벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점197.0℃)(화합물 69) ; 트랜스-4-[(2-아미노-4-클로로벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점130.9℃)(화합물 70) ; 트랜스-4-[(2-아미노-5-멘틸벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점216.8℃)(화합물 71) ; 트랜스-4-[(2,4-디아미노벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점136.1℃)(화합물 71) ; 및 트랜스-4-[(2-아미노-3-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점반수화물(융점 169.5℃)(화합물 73).
[실시예 24]
17.3부의 시스-4-[(5-아미노-4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드, 5부의 산화칼슘 및 250부의 2-메톡시에탄올의 환합물을 상압하에 50℃에서 2부의 10%의 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95 : 5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시키고, 생성물을 여과하고 건조시켜 16.2부(100%)의 180.9℃)(화합물 74)를 수득하였다.
유사한 방법으로 또한, 트랜스-4-[(4-아미노-2-메톡시벤조일) 아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점212.5℃)(화합물 75) 및 시스-4-[(4-아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점151.2℃)(화합물 76)를 제조하였다.
[실시예 25]
2.7부의 트랜스-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[2-(페닐메톡시)벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드 및 120부의 메탄올의 혼합물을 상압하에 실온에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비로 95 ; 5)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 메틸벤젠에 용해시키고 용매를 다시 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 수적의 아세토니트릴의 혼합물에 현탁시켰다. 생성물을 여과하여 진공하에 70℃에서 건조시켜 1.3부63.0%)의 트랜스-4-[(4-아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 (융점 154.3℃)(화합물 77)를 수득하였다.
C. 약물학적 실시예
일반식(I)의 화합물 및 그의 약물학적으로 허용되는 산부가염의 유용한 약물학적 특성은 ″리시너스 오일시험″ 및 ″꼬리움츠림 시험″에 의해 증명할 수 있다.
[실시예 26]
랫트에 대한 리시너스 오일시험(Ricinus Oil Test)
암컷 위스타 랫트를 하룻밤 굶겼다. 각 실험 랫트에게 실험할 화합물의 일정 용량을 경구적으로 투여하였다. 1시간 후에, 각 실험 랫트에게 리시너스 오일 1ml를 경구적으로 투여하였다. 각각의 실험 랫트를 별개의 우리에 넣고 리시너스 오일로 처리한지 1시간후에, 설사의 유무를 확인하였다. ED50값은 실험 랫트의 50%가 설사를 나타내지 않는 용량을 체중 kg당 mg으로 하여 나타내었다.
본 발명의 화합물에 대한 ED50값은 표 1의 제1란에 기재하였다.
[실시예 27]
꼬리움츠림 시험(Tail Wihtdrasal Test)
수컷 위스타 랫트를 하룻밤 굶겼다. 각 실험 랫트에게 시험할 화합물의 일정 용량을 경구적으로 투여하였다. 처리된 랫트를 각각 별개의 속박우리에 넣었다. 투여후 다양한 시간 간격마다 55℃의 항온에서 물이 채워진 컵속에 꼬리 끝부분 5cm를 잠기도록 하였다. 물에 담근 후 10초 동안에 전형적인 꼬리움츠림 반응을 측정하였다. ED50값은 실험 랫트의 50%에서 10초 이상의 시간 동안 전형적인 꼬리움츠림 반응을 억제할 수 있는 시험화합물의 용량을 체중 kg당 mg으로 하여 나타내었다.
본 발명의 화합물에 대한 ED50'값은 표 1의 제2란에 기재하였다.
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인간에 전신적으로 투여하기에 적합한 단위투약 형태의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한 것이다. 이들 실시예들 전체에 걸쳐 ″활성성분(active ingredient : A.I)″는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 의미한다.
[실시예 28]
경구용 드롭제(drop)
60 내지 80℃에서 500g의 활성성분을 0.5l의 2-히드록시프로판산 및 1.5l의 폴리에틸렌글리콜에 용해시켰다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 35l의 폴리에틸렌글리콜을 가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 그 후, 여기에 2.5l의 정제수중의 1750g의 나트륨사카린의 용액을 가하고, 교반하면서 2.5l의 코코아향과 적량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 용적이 50l가 되도록 하여 1ml당 10mg의 활성성분을 함유하는 경구용 드롭제를 제조하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시켰다.
[실시예 29]
경구용 용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4l의 비등 정제수에 용해시켰다. 이 용액 3l에 우선 10g의 2,3-디히드록시부탄디산을 용해시키고, 이어서 20g의 활성성분을 용해시켰다. 생성된 용액을 전자의 용액의 나머지 부분과 합하고, 여기에 12l의 1,2,3-프로판트리올 및 3l의 70% 소르비톨 용액을 가하였다. 40g의 나트륨사카린을 0.5l의 물에 용해시키고, 2ml의 라즈베리 엣센스 및 2ml의 구즈베리 엣센스를 가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가하고, 적량의 물을 가하여 20l의 용적이 되게 하여 찻숟가락(5ml)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액제를 제조하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시켰다.
[실시예 30]
캅셀제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘스테아레이트를 함께 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 1000개의 적절한 경질 젤라탄 캅셀에 충전하여 각 캅셀이 20mg의 활성성분을 함유하는 캅셀제를 제조하였다.
[실시예 30]
캅셀제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘스테아레이트를 함께 격렬하게 교반하였다. 생성도니 혼합물을 1000개의 적절한 경질 젤라탄 캅셀에 충전하여 각 캅셀이 20mg의 활성성분을 함유하는 캅셀제를 제조하였다.
[실시예 31]
필름코팅정
정제핵(tablet core)의 제조:
100g의 활성성분, 570g의 락토오즈 및 200g의 전분의 환합물을 잘 혼합한 후에 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨도데실술페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon-K90)의 용액으로 습윤시켰다. 습윤 분마론합물을 체로 치고, 건조시켜서 다시 로쳤다.그후에100g의미세결정성셀룰로오즈(Avicel)와 15g의 수소화 식물유(Sterotex)를 가하였다. 전체 환합물을 잘 혼합하고 타정하여 1정당 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 제조하였다.
코팅 :
75ml의 변성 에탄올중의 10g의 메틸셀룰로오즈(Methocel 60H)의 용액에 150ml의 디클로로메탄중의 5g의 에틸셀루로오즈(Ethocel 22cps의 용액을 가하였다. 그후, 여기에서 75ml의 디클로로메탄과 2.5ml의 1,2-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜 75ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에 2.5g의 마그네슘옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축된 색소현탁액(Opaspray K-1-2109)을 가하고, 전체 혼합물을 균질화시켰다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 정제핵을 코팅장치에서 코팅하였다.
[실시예 32]
주사용 용액
약 0.5l의 주사용 비등수에 1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤저에이트를 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후에, 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 교반하면서 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 적량의 주사용수를 보충하여 1l의 용적으로 하여 ml당 4mg의 활성성분을 함유하는 용액을 제조하였다. 용액을 여과(참조 : U.S.P.XVII p. 811)하여 멸균시키고 멸균 용기에 충전하였다.
[실시예 33]
좌제
25ml의 포리에틸렌글리콜 400중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산의 용액에 3g의 활성성분을 용해시켰다.
12g의 계면황성제(SPAN) 및 적당량의 트리글리세리드(Witepsol 555)를 혼합하여 300g이 되도록 하여 함께 용융시켰다. 후자의 환합물을 전자의 용액과 잘 혼합시켰다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37℃ 내지 38℃의 왼도에서 주형에 붓고 각 좌제당 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 성형시켰다.

Claims (1)

  1. 일반식(VIII)의 피페리딘을 일반식(IX)의 화합물 또는 일반식(X)의 화합물로 N-알킬화시킴으로 특징으로 하여, 일반식(I')의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아미노 C1-6알킬 및 모노- 및 디-(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; R2수소 및 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 ; Ar은 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 일반식(a-1)의 라디칼이고,
    여기에서 R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디-(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노,C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 머캡토, C3-6알키닐옥시, C3-6알케닐옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 및 4개 이하의 할로 원자로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; Alk는 -CH2-CH2-또는 -CH2-(CH3)이며 ; Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 또는 할로페닐이고 ; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 페닐메틸 패날매탈 또는 2-프로페닐이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있으며 ; 상기에서 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트릴플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 페닐카르보닐은 3개 이하의 할로 원자에 의해 치환되거나 비치환된 것이며 ; 상기에서 티에닐은 하롤 또는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 것이고 ; 단 R6및 R7이 모두 메틸인 경우, Ar은 페닐 또는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐이 아니고 ; W1은 반응성 이탈기를 나타내며 ; An은 음이온을 나타낸다.
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