DE69022453T2

DE69022453T2 - N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran oder dihydrobenzodioxin)-carboxamid-Derivate.

Info

Publication number: DE69022453T2
Application number: DE69022453T
Authority: DE
Inventors: Daele Georges Henri Paul Van; Den Keybus Frans Maria Alf Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1996-03-28
Anticipated expiration: 2010-03-14
Also published as: CA2012432C; JP2845341B2; MA21778A1; MY106407A; GR3017992T3; DK0389037T3; JPH02289566A; NO901306L; RU2037492C1; HK131596A; ZA902188B; CY1921A; CN1034502C; ATE128132T1; CA2012432A1; US5565582A; PT93531A; IE67184B1; IE901040L; FI101624B1

Description

Hintergrund der Erfindung

In EP-A-0 076 530, EP-A-0 299 566 und EP-A-0 309 043 wird eine Reihe von substituierten (3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivaten als Stimulatoren der Motilität des Gastrointestinalsystems beschrieben.
In EP-A-0 307 172; EP-A-0 124 783; DE-3 702 005; EP-A- 0 147 044; EP-A-0 234 872 und US-4 772 459 werden Benzofuran-, Benzopyran- oder Benzoxepincarboxamidderivate beschrieben, die am Stickstoffatom mit einer Alkylaminogruppe oder mit einem mona- oder bicyclischen Heteroring, gegebenenfalls über eine Alkylkette, substituiert sind. Von diesen Verbindungen wird angegeben, daß es sich um antiemetische, antipsychotische oder neuroleptische Mittel handelt.
In EP-A-0 068 700; BE-0 890 962; und FR-2 396 757 werden Dihydrobenzodioxincarboxamidderivate beschrieben, die am Stickstoff mit einem mono- oder bicyclischen Heteroring substituiert sind. Für diese Verbindungen wird eine Nützlichkeit in der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems sowie als Antiemetika in Anspruch genommen.
Die N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)(Dihydrobenzofuran-, Dihydro-2H-benzopyran- oder Dihydrobenzodioxin)carboxamidderivate der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich hievon strukturell und pharmakologisch durch ihre vorteilhaften, die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften. Im speziellen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende motilitätsfördernde Wirkungen auf das Colon.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit neuen Benzamidderivaten mit der Formel
den N-Oxidformen, den therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Additionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon, worin:
A für einen Rest der Formel
-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-1),
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-2),
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-3),
-CH&sub2;-O- (a-4),
-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-5) oder
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-6)
steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) bis (a-6) durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können;
R¹ Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
R² für Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino steht;
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
L für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanonyl, gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht oder L einen Rest der Formel
-Alk-R&sup5; (b-1),
-Alk-X-R&sup6; (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R&sup8; (b-3) oder
-Alk-Y-C(=O)-NR¹&sup0;R¹¹ (b-4)
bedeutet, worin Alk jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl darstellt; und
R&sup5; für Wasserstoff, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanonyl, Aryl, Di(aryl)methyl oder Het steht;
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Het bedeutet;
X für O, S, SO&sub2; oder NR&sup7; steht; worin der genannte Rest R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl darstellt;
R&sup8; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di(aryl)methyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht;
Y für NR&sup9; oder eine direkte Bindung steht; welcher Rest R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl darstellt;
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem die Reste R¹&sup0; und R¹¹ tragenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können, die beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sein können, oder worin diese Reste R¹&sup0; und R¹¹, gemeinsam mit dem R¹&sup0; und R¹¹ tragenden Stickstoffatom, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bilden können, die beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl substituiert sind;
jedes Aryl unsubstituiertes Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiertes Phenyl darstellt, welche Substituenten jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino oder Aminocarbonyl ausgewählt sind; und jedes Het einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1, 2, 3 oder 4, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorliegen, wobei dieser fünf- oder sechsgliedrige Ring gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring, der ebenfalls 1, 2, 3 oder 4, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthält, kondensiert ist, mit der Maßgabe, daß der letztgenannte Ring nicht mehr als 2 Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält und daß die Gesamtanzahl von Heteroatomen in dem bicyclischen Ringsystem kleiner als 6 ist; wobei dann, wenn Het ein monocyclisches Ringsystem bedeutet, dieses gegebenenfalls durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann; und wenn Het ein bicyclisches Ringsystem darstellt, dieses gegebenenfalls durch bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann; welche Substituenten aus der aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Nitro, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxycarbonyl, einem zweiwertigen Rest =O und =S bestehenden Gruppe ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sup6; für Het steht, Het an einem Kohlenstoffatom an X gebunden ist.
Der in den vorstehenden Definitionen verwendete Begriff "Halogen" steht generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" definiert gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 2- Methylpropyl und dgl.; "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" ist generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; "C&sub5;&submin;&sub6;- Cycloalkanonyl" ist generisch für Cyclopentanonyl und Cyclohexanonyl; "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dgl.; und, falls ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylrest als Substituent an einem Heteroatom vorliegt, dann ist das Kohlenstoffatom dieses C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylrestes,das an das Heteroatom gebunden ist, vorzugsweise gesättigt; "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl" definiert zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und die verzweigten Isomeren hievon.
Die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Additionssalzformen können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform mit derartigen geeigneten Säuren, wie anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2- Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an sauren Protonen können auch in ihre therapeutisch wirksamen nicht- toxischen Metall- oder Aminsalzformen durch Behandlung mit entsprechenden organischen oder anorganischen Basen übergeführt werden.
Der Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Beispiele für derartige Formen sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dgl.
Die N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sollen jene Verbindungen der Formel (I) umfassen, worin ein oder mehrere Stickstoffatome zur N-Oxidform oxidiert sind, insbesondere jene N-Oxide, worin der Piperidin-Stickstoff N-oxidiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur auf, nämlich jene, die in der 3- und in der 4-Stellung des Piperidinkerns angeordnet sind. Es ist offensichtlich, daß die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) innerhalb des Rahmens der Erfindung eingeschlossen sein sollen. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung cis/trans- Isomere ausbilden, im spezielleren können die Substituenten in den erwähnten 3- und 4-Stellungen des Piperidinkerns entweder eine trans- oder eine cis-Konfiguration aufweisen; derartige cis/trans-Isomere sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
In den Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; und R&sup6; für Het steht, kann dieser Rest Het teilweise oder vollständig gesättigt oder ungesättigt sein. Die Verbindungen der Formel (I), worin Het partiell gesättigt oder ungesättigt ist und durch Hydroxy, Mercapto oder Amino substituiert ist, können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Derartige Formen, obgleich nicht explizit zuvor angegeben, sollen im Rahmen der Erfindung liegen.
Im speziellen kann Het die folgende Bedeutung aufweisen:
i) ein gegebenenfalls substituierter fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit einem Gehalt an 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorliegen; oder
ii) ein gegebenenfalls substituierter fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit einem Gehalt an 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der mit einem gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring über 2 Kohlenstoffatome oder 1 Kohlenstoffatom und 1 Stickstoffatom kondensiert ist, wobei im restlichen kondensierten Ring nur Kohlenstoffatome enthalten sind; oder
iii) ein gegebenenfalls substituierter fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit einem Gehalt an 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der mit einem gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring über 2 Kohlenstoffatome oder 1 Kohlenstoffatom und 1 Stickstoffatom kondensiert ist, wobei im restlichen kondensierten Ring 1 oder 2, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthalten sind;
worin der Rest Het gegebenenfalls durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, wenn Het ein monocyclisches Ringsystem ist; und worin der Rest Het gegebenenfalls durch bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann, wenn Het ein bicyclisches Ringsystem ist, wobei die Substituenten die gleichen wie vorstehend definiert sind.
Eine speziellere Untergruppe von Het umfaßt cyclische Ether- oder Thioetherringsysteme mit einem Gehalt an einem oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorliegen, diese nicht in benachbarten Positionen im Ring vorliegen. Diese cyclischen Ether- oder Thioetherringsysteme sind gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring kondensiert. Diese cyclischen Ether- oder Thioetherringsysteme können auch durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsubstituenten substituiert sein. Diese Untergruppe für die Reste Het wird durch das Symbol Het¹ dargestellt werden.
Typische cyclische Ether und Thioether, die durch R&sup5; in der Bedeutung Het in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt sind, können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
worin jeder Rest X¹ und X² unabhängig für O oder S steht; m den Wert 1 oder 2 hat; jeder Rest R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt und R¹³ für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht.
Weitere spezielle cyclische Ether werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiertem 1,3-Dioxolanyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiertem 1,3-Dioxanyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiertem Tetrahydrofuranyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiertem Tetrahydropyranyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 2,3-Dihydrobenzofuran und 3,4-Dihydro-1(2H)-benzopyranyl besteht, wobei Tetrahydrofuranyl bevorzugt wird.
Eine weitere, speziellere Untergruppe von Het umfaßt heterocyclische Ringsysteme, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind; Pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino ausgewählt sind; Pyridazinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert ist; Pyrazinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind; Pyrrolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyrazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Imidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Triazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Chinolinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Trifluormethyl ausgewählt sind; Isochinolinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Trifluormethyl ausgewählt sind; Chinoxalinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy ausgewählt sind; Chinazolinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Benzimidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Indolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Trifluormethyl ausgewählt sind; 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy ausgewählt sind; Thiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Oxazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Benzoxazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Benzothiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist. Diese Untergruppe von Het wird durch das Symbol Het² veranschaulicht werden.
Weitere spezielle heterocyclische Ringsysteme innerhalb dieser Untergruppe sind Ringsysteme, worin Het ein gegebenenfalls substituierter sechsgliedriger aromatischer Ring ist, wie zum Beispiel Pyridinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei, unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Cyano, Halogen und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist; Pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei, unter Hydroxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; Pyrazinyl, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; und Pyridazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist.
Eine weitere speziellere Untergruppe von Het umfaßt gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige cyclische Amide mit einem Gehalt an einem, zwei oder drei Stickstoffatomen, welcher fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an einem oder zwei Stickstoffatomen oder einem Schwefel- oder Sauerstoffatom kondensiert ist. Diese Untergruppe von Het wird in der Folge durch das Symbol Het³ veranschaulicht werden.
Typische monocyclische Amide, die durch R&sup5; und R&sup6; in der Bedeutung Het in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung abgedeckt sind, können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
worin X³ für O oder S steht;
R¹&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellt;
R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeutet;
G¹ für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -N=N-, -C(=O)-CH&sub2; oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; und
G² für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-N(R¹&sup4;)- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können.
Typische bicyclische Amide, die durch die Definition von R&sup5; und R&sup6; erfaßt sind, können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
worin X&sup4; und X&sup5; jeweils unabhängig für O oder S stehen;
jeder Rest R¹&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;
jeder Rest R¹&sup7; unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht; und
R¹&sup8; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl darstellt;
worin die Reste (d-5), (d-6), (d-7) und (d-8) an Alk bzw. X gebunden sein können, indem entweder ein Wasserstoff oder ein Rest R¹&sup6; und R¹&sup7; durch eine freie Bindung ersetzt sind;
G³ für -CH=CH-CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -S-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-(CH&sub2;)&sub3;-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -NH-(CH&sub2;)&sub3;-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH&sub2;-, -NH-CH=N- oder -NH-N=CH- steht;
G&sup4; für -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht.
Weitere besondere heterocyclische Ringsysteme innerhalb dieser Untergruppe werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 2-Oxo-1-imidazolidinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; 2,5-Dioxo-1-imidazolidinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; 3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl; 1-Oxo-2(1H)phthalazinyl; 2,3-Dihydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6- yl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; und 5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, besteht.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Wasserstoff oder Halogen steht; und/oder R² Wasserstoff oder Amino bedeutet; und/oder R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; und/oder R&sup4; Wasserstoff bedeutet; und/oder
L für einen Rest der Formel (b-1) steht, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanon, Aryl oder Het bedeutet; oder
L für einen Rest der Formel (b-2) steht, worin X die Bedeutung O, S oder NH hat und R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Het bedeutet; oder
L für einen Rest der Formel (b-3) steht, worin Y die Bedeutung NH oder einer direkten Bindung hat und R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy darstellt; oder
L für einen Rest der Formel (b-4) steht, worin Y die Bedeutung NH oder einer direkten Bindung hat und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl bedeuten, oder R¹&sup0; und R¹¹, zusammen mit dem diese Reste R¹&sup0; und R¹¹ tragenden Stickstoffatom, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest ausbilden können.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, worin die Substituenten an der 3- und 4-Position des Piperidinringes eine cis-Konfiguration aufweisen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene stärker bevorzugten Verbindungen, worin R¹ Halogen bedeutet, R² Amino ist, R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, R&sup4; Wasserstoff bedeutet und A für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht, worin das dem Sauerstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit einem oder mit zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituenten substituiert ist.
Andere besonders bevorzugte Verbindungen sind jene stärker bevorzugten Verbindungen, worin R¹ Halogen darstellt, R² Amino bedeutet, R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, R&sup4; Wasserstoff ist und A für einen Rest der Formel (a-5) steht.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N- [3-methoxy-1-[2-(1-oxo-2(1H)phthalazinyl)ethyl]-4-piperidinyl]- 7-benzofurancarboxamid, cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3- methoxy-1-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid, cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[3-(3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid, cis-4-Amino-5-chlor- N-[1-(2-cyclohexylethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro- 7-benzofurancarboxamid, cis-4-Amino-5-chlor-N-(1-ethyl-3-methoxy-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid, cis-4- Amino-5-chlor-N-[1-[2-(2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl)ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid, cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro- N-[3-methoxy-1-[3-(1-methylethoxy)propyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid, cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(3-methoxy-1-methyl-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon besteht, oder aus der Gruppe, die aus cis-5-Amino-6-chlor-N-(1-ethyl-3-methoxy-4-piperidinyl)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carboxamid, cis-5-Amino-6-chlor- 3,4-dihydro-N-[3-methoxy-1-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]-2H-1-benzopyran-8-carboxamid, cis-5-Amino-6-chlor-3,4- dihydro-N-[3-methoxy-1-[3-(1-methylethoxy)propyl]-4-piperidinyl]-2H-1-benzopyran-8-carboxamid, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon besteht, oder aus der Gruppe, die aus cis-5-Amino-6- chlor-3,4-dihydro-N-[3-methlxy-1-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]-2H-1-benzopyran-8-carboxamid, cis-8-Amino- 7-chlor-N-[1-[3-(3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- yl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxamid, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon besteht.
Zur Vereinfachung der Strukturdarstellungen der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte hievon wird der Rest
nachfolgend mit dem Symbol D dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch N-Alkylieren eines Piperidins der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) hergestellt werden. N-Alkylierungsreaktion
W, wie es in der Umsetzung von (III) mit (II) und in den nachfolgenden Reaktionsschemata beschrieben wird, ist eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dgl. Leaving-Gruppen.
Die N-Alkylierungsreaktion von (II) mit (III) wird in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dgl., einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl., einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl., einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'- Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl., oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt.
Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -carboxylats, -amids, -oxids, -hydroxids oder -alkoxids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriumamid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines Amins, beispielsweise N,N-Dimethyl-4-pyridinamin, N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 4-Ethylmorpholin und dgl., kann angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen kann die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dgl., zweckmäßig sein. Das Rühren und etwas erhöhte Temperaturen können die Umsetzungsgeschwindigkeit erhöhen. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese N-Alkylierung unter einer inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel Sauerstofffreiem Argon- oder Stickstoffgas auszuführen. In alternativer Weise kann diese N-Alkylierung durch Anwendung bekannter Bedingungen der Phasentransferkatalysereaktionen ausgeführt werden. Diese Bedingungen umfassen ein Rühren der Reaktanten, mit einer geeigneten Base und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre gemäß vorstehender Definition, in Anwesenheit eines geeigneten Phasentransferkatalysators, wie zum Beispiel eines Trialkylphenylmethylammonium-, Tetraalkylammonium-, Tetraalkylphosphonium-, Tetraarylphosphoniumhalogenids, -hydroxids, -hydrogensulfats und dgl. Katalysatoren. Etwas erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern.
In diesem und in den nachfolgenden Herstellungswegen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls weiter nach in der Technik allgemein bekannten Methoden gereinigt werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Destillation, Kristallisation, Digerieren und Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Amidierungsreaktion eines Amins der Formel
mit einer Carbonsäure der Formel
oder einem funktionellen Derivat hievon, wie einem Halogenid, einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid oder einem Ester, vorzugsweise einem aktivierten Ester, hergestellt werden. Dieses funktionelle Derivat kann in situ gebildet oder gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden, bevor es mit dem Amin der Formel (IV) umgesetzt wird. Funktionelle Derivate können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (V) mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid und dgl., oder durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (V) mit einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, Ethylcarbonochloridat und dgl. Die Zwischenprodukte (IV) und (V) können auch in Anwesenheit eines geeigneten, zur Ausbildung von Amiden befähigten Reagens miteinander gekuppelt werden, beispielsweise Dicyclohexylcarbiduunudm 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl.
Diese Amidierungsreaktionen können in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden, wie zum Beispiel in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylbenzol und dgl., einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl. Die Zugabe einer geeigneten Base kann zweckmäßig sein, insbesondere eines tertiären Amins wie N,N-Diethylethanamin. Das Wasser, der Alkohol oder die Säure, die im Zuge der Reaktion freigesetzt werden, können aus dem Reaktionsgemisch nach in der Technik bekannten Methoden entfernt werden, wie zum Beispiel durch azeotrope Destillation, Komplexbildung oder Salzbildung. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch abzukühlen. Weiterhin kann es nützlich sein, Amino- oder Hydroxygruppen während des Reaktionsverlaufes zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignete Schutzgruppen umfassen leicht abtrennbare Gruppen, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, Arylmethyl, tertiäres Butyl und dgl. Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in alternativer Weise durch die reduktive N-Alkylierung eines entsprechenden Ketons oder Aldehyds der Formel L'=O (VI), worin L'=O eine Verbindung der Formel L-H darstellt, in der zwei geminale Wasserstoffatome im C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkandiylrest durch =O ersetzt sind, mit einem Piperidin der Formel H-D (II) hergestellt werden. reduktive N-Alkylierungsreaktion
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Reduzieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Im speziellen kann das Reaktionsgemisch gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 2- Methoxyethanol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte reduktive N-Alkylierungsverfahren" gibt an, daß die Umsetzung entweder mit Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, beispielsweise Ammoniumformiat und dgl. Reduktionsmittel, oder alternativ unter Wasserstoffatmosphäre, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl. ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen, Chinolin-Schwefel und dgl.; in einigen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, ein Alkalimetallsalz zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, Kaliumacetat und dgl. Salze.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für einen Rest der Formel (b-2) steht und R&sup6; die Bedeutung Het aufweist, können alternativ nach einer der folgenden Alkylierungsmethoden hergestellt werden.
In (VII) und (IX) sind W¹ und W² geeignete Leaving-Gruppen, wie zum Beispiel ein Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, beispielsweise Methoxy oder Methylthio im Falle von W¹, oder eine Sulfonyloxygruppe oder Pyridiniumgruppe im Falle von W².
Die Alkylierungsreaktionen von (VII) mit (I-b-2) und von (VIII) mit (IX) können nach bekannten Methoden vorgenommen werden, beispielsweise durch Rühren der Reaktanten ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl., einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1- Butanol und dgl., einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl., einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol, 1-Methyl- 2-pyrrolidinon und dgl., oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -alkoxids, -hydrids, -amids oder -oxids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N- Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin und dgl., kann angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzufangen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für einen Rest der Formel (b-4) steht, welche Verbindungen durch (I-b-4) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (X) mit einem Amin der Formel (XI) hergestellt werden.
In (XI) haben R¹&sup0; und R¹¹ die gleichen Bedeutungen, wie sie zuvor beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für einen Rest der Formel (b-4) steht und Y die Bedeutung NR&sup9; aufweist, welche Verbindungen durch (I-b-4-a) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Amids der Formel (XII) mit einem Amin der Formel (XIII) hergestellt werden.
Die Umsetzungen von (XI) mit (X) und von (XII) mit (XIII) werden in bequemer Weise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt, wie z.B. in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, einem Keton, beispielsweise Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Eine geeignete Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat, Natriumhydrid, oder eine organische Base wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin kann angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzufangen. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit steigern.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für einen Rest der Formel (b-3) steht und Y die Bedeutung NR&sup9; hat, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-3-a) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel (XIV) oder eines funktionellen Derivats hievon mit einem Amin der Formel (XIII) hergestellt werden.
Die Umsetzung von (XIV) mit (XIII) kann generell nach den gleichen Methoden ausgeführt werden, wie sie zuvor für die Amidierungsreaktion von (V) mit (IV) beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für NC-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, welche Verbindungen durch (I-c) dargestellt werden, können auch durch Alkylieren eines Piperidins der Formel (II) mit Acrylnitril (XV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl., einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl., einem Keton, beispielsweise 2-Propanon und dgl., einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und dgl., oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden der funktionellen Gruppentransformation ineinander umgewandelt werden. Einige Beispiele für derartige Verfahren werden nachstehend angegeben.
Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Hydroxyfunktion können nach bekannten O-Alkylierungsverfahren, O- alkyliert werden, beispielsweise durch Rühren der erstgenannten Verbindungen mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit von Natriumhydrid.
Verbindungen der Formel (I) mit einem Dioxolanschutzring können entacetalisiert werden, um die entsprechenden Oxoverbindungen zu ergeben. Diese Entacetalisierung kann nach in der Technik allgemein bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der Ausgangsmaterialien in einem sauren wäßrigen Medium.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Cyanosubstituenten können durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der eingesetzten Cyanoverbindungen in einem wasserstoffhältigen Medium in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl. Katalysatoren und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin und dgl., oder eines Hydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid und dgl., in die entsprechenden Amine übergeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.; Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und dgl., oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in die entsprechenden N-Oxidformen übergeführt werden, wobei bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform gefolgt wird. Diese N-Oxidationsreaktion kann generell durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid ausgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxid, beispielsweise Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Bariumperoxid und dgl.; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren, wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder Halogen-substituierte Benzolcarboperoxosäure, beispielsweise 3- Chlorbenzolcarboperoxosäure und dgl., Peroxoalkansäuren, beispielsweise Peroxoessigsäure und dgl., Alkylhydroperoxide, beispielsweise tert.Butylhydroperoxid und dgl., umfassen.
Diese N-Oxidation kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dgl.; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon und dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erhitzen.
Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungsmethoden sind bekannte Verbindungen, wogegen andere neu sind. Sie können nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser bekannten oder ähnlicher bekannter Verbindungen hergestellt werden. Einige Methoden zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte werden nachfolgend im einzelnen beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können von einem entsprechend substituierten Piperidin der Formel (XVI) durch Umsetzen des letztgenannten mit einem Reagens der Formel (V) oder einem funktionellen Derivat hievon abgeleitet werden, wobei den für die Herstellung von (I) aus (IV) und (V) beschriebenen Amidierungsverfahren gefolgt wird und anschließend die Schutzgruppe P¹ in dem solcherart erhaltenen Zwischenprodukt (XVII) nach bekannten Methoden abgespalten wird, beispielsweise durch Hydrolyse in einem sauren oder in einem alkalischen Medium oder durch katalytische Hydrierung, abhängig von der Natur von P¹. Abspaltung von P¹
In der Umsetzung von (XVI) mit (V) und in den nachfolgenden Reaktionsschemata stellt P¹ eine geeignete Schutzgruppe dar, die leicht durch Hydrierung oder Hydrolyse entfernt werden kann. Bevorzugte Schutzgruppen können beispielsweise hydrogenolysierbare Gruppen sein, beispielsweise Phenylmethyl und dgl., oder hydrolysierbare Gruppen, wie C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, beispielsweise Benzyloxycarbonyl und dgl.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können aus einem entsprechend substituierten Piperidin der Formel (XVIII) durch Alkylieren des letztgenannten mit einem geeigneten Reagens L-W (III) nach den für (I) beschriebenen, von (II) und (III) ausgehenden Alkylierungsverfahren und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ in dem solcherart erhaltenen Zwischenprodukt nach den vorstehend beschriebenen bekannten Methoden abgeleitet werden. N-Alkylierung Abspaltung von P¹
Im allgemeinen können die als Ausgangsmaterialien verwendeten Piperidine (IV), (XVI) und (XVIII) nach Methoden hergestellt werden, die den in Drug Development Research 8, 225-232 (1986), und im Europäischen Patent Nr. 76 530, das der US-Patentanmeldung Ser.No. 403 603 entspricht, beschriebenen Methoden analog sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) und die funktionellen Derivate hievon können aus einem Zwischenprodukt der Formel (XX), worin W³ Wasserstoff oder eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Iod und dgl. bedeutet, durch Behandeln des Zwischenproduktes (XX) mit einem Alkyllithium, beispielsweise n-Butyllithium, Methyllithium und dgl., einem Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium und dgl., einem Übergangsmetall, beispielsweise Magnesium, Zink, Kadmium und dgl., oder mit einem Amid, beispielsweise Natriumamid und dgl., und anschließende Behandlung mit CO&sub2; oder mit einem Reagens der Formel L¹-C(=O)-L¹, worin L¹ eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Halogen und dgl. bedeutet, hergestellt werden.
Diese Umsetzung kann in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Pentan, Hexan, Cyclohexan und dgl., einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Chlorbenzol und dgl., einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Amins, beispielsweise Ethanamin, N,N-Diethylethanamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und dgl., ausgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XX), worin W³ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, welcher Rest W³ durch W3-a dargestellt wird und welche Zwischenprodukte durch die Formel (XX-a) dargestellt werden, können ihrerseits aus (XXI) nach bekannten Halogenierungsverfahren, gegebenenfalls gefolgt von der Abtrennung der unerwünschten Isomeren, erhalten werden. Halogenierung
Beispielsweise kann ein Zwischenprodukt der Formel (XXI) mit einem Dihalogenid, beispielsweise Chlor, Brom und dgl., gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Lewis-Säure, beispielsweise Eisen(III)chlorid, Eisen(III)bromid, Aluminiumchlorid und dgl., halogeniert werden. Das Zwischenprodukt (XXI) kann auch mit N-Halogenamiden, beispielsweise N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und dgl., halogeniert werden. In einigen Fällen kann die Umsetzung durch die Zugabe von Säuren, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl., katalysiert werden. Diese Halogenierungsreaktionen können in einfacher Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Pentan, Hexan, Cyclohexan und dgl., einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Tetrachlormethan und dgl., oder in einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., ausgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXI), worin R¹ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welcher Rest R¹ durch R1-a dargestellt wird und welche Zwischenprodukte durch (XXI-a) dargestellt werden, können durch Halogenierung oder Sulfonylierung eines Zwischenproduktes der Formel (XXII) erhalten werden. Halogenierung oder Sulfonylierung
Die Halogenierungsreaktion kann nach den zuvor für die Halogenierung von (XXI) beschriebenen Halogenierungsmethoden ausgeführt werden. Die Sulfonylierungsreaktion kann durch Behandeln des Zwischenproduktes (XXII) mit beispielsweise einem Sulfonylhalogenid, zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylchlorid, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonylbromid und dgl., gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Lewis-Säure, beispielsweise Eisen(III)chlorid, Eisen(III)bromid, Aluminiumchlorid und dgl.; oder durch Halosulfonierung mit Chlorschwefelsäure und anschließender Behandlung mit Ammoniak ausgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXII), worin A für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, welcher Rest A durch A¹ dargestellt wird und welche Zwischenprodukte durch die Formel (XXII-a) veranschaulicht werden, können durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXIII) in Anwesenheit einer Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., oder von Gemischen hievon mit Essigsäure erhalten werden. Cyclisierung
Im Zwischenprodukt (XXIII) sowie in der nachfolgenden Beschreibung und in den Reaktionsschemata hat R¹&sup9; die Bedeutung von C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIII) ihrerseits können durch Abspaltung einer Schutzgruppe im funktionalisierten Alkohol im Zwischenprodukt (XXIV) hergestellt werden. Abspaltung der Schutzgruppe
In Formel (XXIV) steht P² für eine Schutzgruppe, wie zum Beispiel Tetrahydropyranyl, tert.Butyl, Phenylmethyl und dgl. Diese Schutzgruppen sind durch Hydrolyse mit beispielsweise einer Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators leicht entfernbar. Falls R² für Amino steht, kann es zweckmäßig sein, diese Gruppe im Laufe der obigen und der nachfolgenden Reaktionen zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Arylmethylgruppen. Die Abtrennung der Schutzgruppe kann generell durch Entblockieren beispielsweise einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe mit einer geeigneten Säure oder Base in einem wasserfreien oder wäßrigen organischen Lösungsmittel oder in Wasser erfolgen; oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators, abhängig von der Art der Schutzgruppe.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIV) können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXV) erhalten werden. Reduktion
Es versteht sich, daß in Formel (XXV) und in den anschließenden Formeln ein oder zwei Wasserstoffatome der Kohlenstoffkette durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können, und daß n den Wert 0, 1 oder 2 aufweisen kann. Die Doppelbindung in Formel (XXV) kann durch katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol und dgl., in Anwesenheit von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl., gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtemDruck, reduziert werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXV) können durch Umsetzen eines Aldehyds (XXVI) mit einem geeigneten Ylid, wie zum Beispiel einem Phosphorylid (beispielsweise sind R²&sup0; und R²¹ Aryl oder Alkyl: Wittig-Reaktion) oder mit einem aus einem Phosphonat hergestellten Ylid (beispielsweise steht R²&sup0; für Alkyloxy und R²¹ hat die Bedeutung O&supmin;: Horner-Emmons-Reaktion) hergestellt werden.
Dieses Ylid kann durch Behandeln eines Phosphoniumsalzes oder eines Phosphonats mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Kalium-tert.butoxid, n-Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid und dgl. Basen, unter einer inerten Atmosphäre und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXVI) können in bequemer Weise aus einem Alkyloxybenzolderivat der Formel (XXVII) nach bekannten Formylierungsverfahren, gegebenenfalls mit anschließender Abtrennung der unerwünschten Isomeren, erhalten werden. Formylierung
Beispielsweise kann das Alkyloxbenzolderivat der Formel (XXVII) durch Umsetzung mit einer entsprechenden Base, wie zum Beispiel einem Alkyllithium, beispielsweise Methyllithium, n- Butyllithium und dgl., und anschließendes Reagieren des solcherart erhaltenen metallierten Alkyloxybenzolderivats mit einem Formamid, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N-Methyl- N-phenylformamid und dgl., formyliert werden. Diese Formylierung kann auch unter Vielsmeier-Haack-Bedingungen (Phosphorylchlorid, Formamid) oder Gattermann-Bedingungen (Zink(II)cyanid, Chlorwasserstoffsäure) in einem sauren Medium ausgeführt werden.
In alternativer Weise können die Ausgangsverbindungen der Formel (XXII), worin A für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, welche Zwischenprodukte durch die Formel (XXII-a-1) dargestellt werden, durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXIII-a-1) in einem sauren Medium nach den in J. Het. Chem., 17, 1333 (1980), beschriebenen Methoden erhalten werden. Cyclisierung
Es versteht sich, daß in Formel (XXIII-a-1) und (XXII-a-1) ein oder zwei Wasserstoffatome des Ethyl- oder Tetrahydrofuranrestes durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können. Die gewünschten Zwischenprodukte der Formel (XXIII-a-1) können aus einem Alkyloxybenzolderivat der Formel (XXVII) durch Umsetzen der letztgenannten Verbindung mit einem Ethylenoxidderivat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., in Anwesenheit einer Base erhalten werden. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkyllithium, beispielsweise Methyllithium, n- Butyllithium und dgl.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXII), worin R² für Amino steht und A die Bedeutung -CH&sub2;-CH&sub2;-O- hat, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, welche Zwischenprodukte durch die Formel (XXII-a-5) dargestellt werden, können durch Reduktion der Azidgruppe der Verbindung der Formel (XXVIII) zur korrespondierenden Aminogruppe erhalten werden. Reduktion
Diese Reduktionsreaktion kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid oder 1,2- Ethandithiol, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Es versteht sich, daß in Formel (XXII-a-5) und in den nachfolgenden Formeln (XXVIII), (XXIX) und (XXX) ein oder zwei Wasserstoffatome des Dioxinrestes durch einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest ersetzt sein können.
Die vorstehend angeführten Zwischenprodukte der Formel (XXVIII) können in zwei Stufen durch Lithiierung von Dihydrobenzodioxin der Formel (XXX) mit einem Alkyllithium, beispielsweise n-Butyllithium und dgl., und anschließende Behandlung mit Natriumazid hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXII), worin R² für Amino steht und A die Bedeutung -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- aufweist, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, welche Zwischenprodukte durch die Formel (XXII-a-6) dargestellt werden, können durch eine Cycloalkylierungsreaktion von 3-Nitrobrenzcatechin (XXXI) mit 1,3-Dibrompropan (XXXII) gemäß den in J. Med. Chem., 31, 1934 (1988), beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe in Formel (XXXIII) nach bekannten Nitro-zu-Amin-Reduktionsverfahren führt zu dem Anilinderivat (XXII-a-6). Reduktion
Es versteht sich, daß in Formel (XXII-a-6), (XXXII) und (XXXIII) ein oder zwei Wasserstoffatome des Alkyl- oder Dioxepinrestes durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXI), worin R¹ für Chlor steht, R² Amino darstellt und A die Bedeutung -CH&sub2;-CH&sub2;-O- aufweist, welche Zwischenprodukte durch (XXI-a-5) dargestellt werden, können, wie in J. Chem. Soc., 1315 (1955), beschrieben, durch Reduktion des entsprechenden Nitroderivats der Formel (XXXIV) nach bekannten Nitro-zu-Amin-Reduktionsverfahren, wie zum Beispiel katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Platin-auf-Kohle und dgl., hergestellt werden. Das Nitrobenzodioxinderivat (XXXIV) seinerseits kann durch Diazotieren des Aminodinitrobenzodioxinderivats der Formel (XXXV), Entdiazonierung und nukleophile aromatische Substitution mit Chlorid erhalten werden.
Es versteht sich, daß in Formel (XXI-a-5) und in den nachfolgenden Formeln (XXXIV) und (XXXV) ein oder zwei Wasserstoffatome des Dioxinrestes durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können.
Die wichtigen Zwischenprodukte der Formel (V) können auch durch Hydrolysieren der Estergruppe in Verbindungen der Formel (XXXVI) in einem basischen oder sauren wäßrigen Medium hergestellt werden. Hydrolyse
In (XXXVI) und in der nachfolgenden Beschreibung und in den Reaktionsschemata hat R²² die Bedeutung eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrestes.
Die obigen Ester der Formel (XXXVI) ihrerseits können durch Halogenierung oder Sulfonylierung der Zwischenprodukte der Formel (XXXVII) nach den Methoden erhalten werden, die hierzuvor für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (XXI-a) aus (XXII) beschrieben worden sind. Halogenierung oder Sulfonierung
Die Zwischenprodukte der Formel (XXXVII), worin A für -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;- steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (XXXVII-a-1) dargestellt werden, können durch Cyclisieren des Phenylallyl-Zwischenprodukts (XXXVIII) in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Bromwasserstoff und dgl., oder in einem Gemisch dieser Säuren erhalten werden. Cyclisierung
Das obige Phenylallyl-Zwischenprodukt (XXXVIII) kann durch eine Claisen-Umlagerung eines Phenylallylethers der Formel (XXXIX) erhalten werden.
Diese Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwas erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylbenzol, Phenylbenzol und dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chlorbenzol und dgl., Alkohole, beispielsweise Cyclohexanol und dgl., Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 1,1'-Oxybisbenzol und dgl., Amine, beispielsweise N,N-Dimethylanilin und dgl.,; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N- Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl.
Der Phenylallylether der Formel (XXXIX) seinerseits kann durch die O-Alkylierungsreaktion eines Phenolzwischenprodukts der Formel (XXXX) mit einem Alkylierungsreagens der Formel (XXXXI) nach bekannten O-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. O-Alkylierung
In Formel (XXXXI) ist W so definiert, wie zuvor für das Zwischenprodukt (III) beschrieben. Die genannte O-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Vermischen der Reaktanten, gewünschtenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol und dgl., einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Ethanol und dgl., einem Keton, beispielsweise 2-Propanon und dgl., einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und dgl., oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid und dgl., ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten lösungsmittelverträglichen Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid und dgl., kann gegebenenfalls angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung gebildete Säure aufzunehmen.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXXVI), worin A für -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, welches Zwischenprodukt durch die Formel (XXXVI-a-2) dargestellt wird, können durch Reduktion eines 2H-Benzopyrans der Formel (XXXXII) nach den Reduktionsverfahren erhalten werden, die hierzuvor für die Herstellung des Zwischenproduktes der Formel (XXIV) beschrieben worden sind. Reduktion
Es versteht sich, daß in Formel (XXXVI-a-2), (XXXXII) und (XXXXIII) ein oder zwei Wasserstoffatome des Pyranrestes oder der Kohlenstoffkette durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXXXII) können durch eine Claisen-Umlagerung des Phenylethers der Formel (XXXXIII) mit einer anschließenden Cyclisierungsreaktion zur Ausbildung des Zwischenprodukts der Formel (XXXXII) hergestellt werden.
Diese Umsetzung kann nach ähnlichen Reaktionsmethoden ausgeführt werden, wie sie in Elderfield, Heterocyclic Compounds, Bd. 2, Seiten 393-418, beschrieben sind. Vorzugsweise wird die Umlagerung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Temperaturen über 100ºC ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Phenylbenzol, Diphenylmethan, Naphthalin, Decahydronaphthalin und dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chlorbenzol und dgl., Alkohole, beispielsweise Cyclohexanol und dgl., Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisbenzol und dgl.
In einigen Fällen führt die Claisen-Umlagerung des Phenylethers der Formel (XXXXIII) zu einem Benzofuran der Formel (XXXXIV) anstelle eines 2H-Benzopyrans der Formel (XXXXII). Ein Benzofuran der Formel (XXXXIV) wird erhalten, wenn die Claisen-Umlagerung in Anwesenheit einer entsprechenden Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids und dgl., vorgenommen wird, oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Amin, beispielsweise Pyridin, Chinolin, N,N-Diethylbenzolamin und dgl., einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) und (XVII), worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und P¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, werden für neu gehalten, und als solche stellen sie daher ein zusätzliches Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Weiterhin wird angenommen, daß die Zwischenprodukte der Formel (V) und (XXXVI), worin R¹ für Chlor steht und R² Amino bedeutet, neue Verbindungen darstellen, die einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden.
Stereochemisch reine, isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte der Formel (II) können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden, aufgetrennt werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren oder ihren optisch aktivierten Derivaten getrennt werden.
Es ist offensichtlich, daß die cis- und trans-diastereomeren Racemate weiter in ihre optischen Isomeren, cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-), durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Stereochemisch reine, isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen, isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Alken-Teil können in einer "E"- oder "Z"-Form vorliegen, welche E- und Z-Notation die in J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970), beschriebenen Bedeutungen hat.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte der Formel (II), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch annehmbaren Salze und die möglichen stereoisomeren Formen hievon weisen vorteilhafte, die gastrointestinale Motilität stimulierende Eigenschaften auf. Im speziellen zeigen die vorliegenden Verbindungen signifikante motilitätsfördernde Wirkungen auf das Colon. Die letztgenannte Eigenschaft wird eindeutig durch die im Versuch "Colon ascendens induced contractions" erhaltenen Ergebnisse belegt, der nachstehend beschrieben wird.
Der stimulierende Effekt der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) und (II) auf die Motilität des Gastrointestinalsystems kann weiterhin beispielsweise durch die verschiedenen Testmodelle belegt werden, die in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985), und in Drug Development Research 8, 243-250 (1986), beschrieben sind. Der im letztgenannten Artikel beschriebene Test "Gastric emptying of a liquid metal in rats" und der Test "Gastric emptying of an acaloric meal in conscious dog after administration of lidamidine" zeigten weiterhin, daß eine repräsentative Anzahl von Verbindungen auch die Magenentleerung signifikant beschleunigte.
Darüber hinaus haben die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) und (II), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die möglichen stereoisomeren Formen hievon ein spezielles Rezeptorbindungsprofil. Einige Gruppen von Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung, insbesondere jene, worin der Rest A nicht durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, haben eine schlechte 5HT&sub3;-antagonistische Aktivität, wie sie durch hohe Dosen von Serotonin auf das Meerschweinchen-Ileum induziert werden. Die meisten Verbindungen der Erfindung zeigen keine deutlich ausgeprägte Rezeptor-Bindungsaffinität mit serotoninergen 5HT&sub1;- und serotoninergen 5HT&sub2;-Rezeptoren und weisen nur eine geringe oder gar keine dopaminerge antagonistische Aktivität auf.
Im Hinblick auf ihre nützlichen, die gastrointestinale Motilität fördernden Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in der Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes hievon, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als ein Spot-on oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Im Hinblick auf ihr Vermögen, die Motilität des Gastrointestinalsystems zu stimulieren und insbesondere im Hinblick auf ihr Vermögen, die Motilität des Colons zu fördern, sind die vorliegenden Verbindungen zum Normalisieren oder zum Verbessern der Magen- und Darmentleerung bei Patienten von Nutzen, die unter einer gestörten Motilität leiden, beispielsweise einer verminderten Peristaltik des Magens und/oder der kleinen und/oder großen Eingeweide.
Im Hinblick auf die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere geschaffen, die unter Motilitätsstörungen des Gastrointestinalsystems leiden, wie zum Beispiel Gastroparesis, flatulenter Dyspepsie, nicht-ulcerierender Dyspepsie, Pseudo- Obstruktion und insbesondere unter beeinträchtigtem Colontransit. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer wirksamen, die gastrointestinale Motorik stimulierenden Menge einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxids, eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer möglichen stereoisomeren Form hievon an warmblütige Tiere. Einige spezielle Verbindungen der Erfindung weisen auch therapeutischen Nutzen in der Behandlung von Oberdarmmotilitätsstörungen und Gastrooesephagus-Rückflußstörungen auf.
Der Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet könnte leicht aus den nachfolgenden Versuchsergebnissen die wirksame, motilitätsstimulierende Menge bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen würde, und stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, beziehen sich alle Teile darin auf das Gewicht.

Experimenteller Teil

A. Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 8,1 Teilen 4-Amino-5-chlor-2,3- dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarbonsäure in 218 Teilen Trichlormethan und 3,43 Teilen N,N-Diethylethanamin wurden tropfenweise 3,63 Teile Ethylchlorformiat zugesetzt, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach einer halben Stunde Rühren bei 10ºC wurde das Ganze zu einer Lösung von 6,26 Teilen Ethyl-4-amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat in 145 Teilen Trichlormethan bei 10ºC zugesetzt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 5%iger NaOH und wieder mit Wasser gewaschen und wurde dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 12,3 Teile (93,2%) Ethyl- cis-4-[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)carbonylamino]-3-methoxy-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 1).
b) Ein Gemisch aus 12,3 Teilen Zwischenprodukt 1, 15,9 Teilen Kaliumhydroxid und 156 Teilen 2-Propanol wurde 12 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde nochmals eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 90:10). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,24 Teile (71,0%) cis-4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid; F. 179,3ºC (Zwischenprodukt 5).
In ähnlicher Weise wurden auch die in Tabelle 1 angeführten Zwischenprodukte hergestellt. Tabelle 1 * Anmerkung: Für Zwischenprodukt 2 erfolgte kein Zusatz von Wasser zum Rückstand.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 9,1 Teilen 5-Chlor-2,3-dihydro-4-benzofuranamin [beschrieben in J. Het. Chem., 17(6) 1333 (1980)], 9,6 Teilen N-Bromsuccinimid und 130,5 Teilen Benzol wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 387,4 Teilen Trichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen (2x200 Teile). Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; C&sub6;H&sub1;&sub4;/CH&sub2;Cl&sub2; 50:50). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 11,8 Teilen (87,9%) 7-Brom-5-chlor-2,3-dihydro-4-benzofuranamin (Zwischenprodukt 8).
b) Zu einem auf -70ºC gekühlten und gerührten Gemisch aus 15,6 Teilen einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 44,5 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 4 Teilen Zwischenprodukt 8 in 26,7 Teilen Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei etwa -60ºC gerührt und in eine gesättigte Suspension von Kohlendioxid (Eis) in 44,5 Teilen Tetrahydrofuran eingegossen. Das Ganze wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und es wurden 80 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 1,1 Teile (32,2%) 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarbonsäure; F. 258,4ºC (Zwischenprodukt 9).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: 8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure (Zwischenprodukt 10).

Beispiel 3

a) Ein Gemisch aus 40 Teilen Methyl-4-(acetylamino)-5- chlor-2-(2-propinoxy)benzoat und 172 Teilen Phenoxybenzol wurde 45 min bei 230ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Petrolether gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 97:3). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und führte zu 11,9 Teilen (33,8%) Methyl-5- (acetylamino)-6-chlor-2H-1-benzopyran-8-carboxylat (Zwischenprodukt 11).
b) Ein Gemisch aus 31,3 Teilen Zwischenprodukt 11, 31 Teilen N,N-Diethylethanamin und 395 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 97,5:2,5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 19,1 Teile (69,7%) Methyl-5-(acetylamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carboxylat; F. 175,1ºC (Zwischenprodukt 12).
c) Ein Gemisch aus 19,1 Teilen Zwischenprodukt 12, 10,22 Teilen N-Chlorsuccinimid und 237 Teilen Acetonitril wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 300 Teile Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 17,8 Teile (81,5%) Methyl-5-(acetylamino)-6-chlor-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-8-carboxylat; F. 184,2ºC (Zwischenprodukt 13).
d) Ein Gemisch aus 1,34 Teilen Zwischenprodukt 13, 2,62 Teilen Kaliumhydroxid und 20 Teilen Wasser wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,65 Teile (60,7%) 5-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carbonsäure; F. 225,9ºC (Zwischenprodukt 14).

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 104,6 Teilen Methyl-2-hydroxy-4- (acetylamino)benzoat in 470 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden portionsweise 24 Teile einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 55,2 Teilen 3-Chlor-2-methyl-1-propen in 47 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Rühren wurde 3 Tage bei 50ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser, 10%igem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und wurde dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 65,8 Teile (50,0%) Methyl-4-(acetylamino)-2- [(2-methyl-2-propenyl)oxy]benzoat (Zwischenprodukt 15).
b) Ein Gemisch aus 72 Teilen Zwischenprodukt 15 und 226 Teilen 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde 1 1/2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 35,4 Teile (49,8%) Methyl-4-(acetylamino)-2-hydroxy-3-(2-methyl-2-propenyl)benzoat. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand wurde aufeinanderfolgend in Wasser suspendiert und aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert und führte zu weiteren 17,6 Teilen (24,8%) Methyl-4-(acetylamino)-2-hydroxy-3-(2- methyl-2-propenyl)benzoat. Gesamtausbeute: 53,0 Teile (74,6%) (Zwischenprodukt 16).
c) Ein Gemisch aus 126 Teilen Zwischenprodukt 16 und 1220 Teilen Ameisensäure wurde 20 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser eingegossen und das Ganze wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%igem Natriumhydroxid und mit Wasser gewaschen und wurden dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 105,5 Teile (83,8%) Methyl-4-(acetylamino)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxylat (Zwischenprodukt 17).
d) Ein Gemisch aus 10,5 Teilen Zwischenprodukt 17, 5,87 Teilen N-Chlorsuccinimid und 158 Teilen Acetonitril wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 11,9 Teile (99,9%) Methyl-4- (acetylamino)-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxylat (Zwischenprodukt 18).
e) Ein Gemisch aus 11,9 Teilen Zwischenprodukt 18, 22,4 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Wasser wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf pH 4-5 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,1 Teile (83,8%) 4-Amino-5- chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarbonsäure (Zwischenprodukt 19).

B. Herstellung von Endverbindungen

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 3,9 Teilen Zwischenprodukt 2, 2,54 Teilen Natriumcarbonat, einem Kaliumiodidkristall und 144 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 1 h bei Rückflußtemperatur unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt. Nach der Zugabe von 3,2 Teilen 1-(2-Chlorethyl)-3-ethyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2- on wurde das Rühren über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96:4). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde im Vakuum bei 70ºC getrocknet und ergab 2,30 Teile (37,3%) cis-4-Amino-5- chlor-N-[1-[3-(3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid; F. 173,7ºC (Verbindung 1).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 3-(2-Bromethyl)-2-methyl-4H- chinazolin-4-on-monohydrobromid, 3,3 Teilen Zwischenprodukt 2, 4,24 Teilen Natriumcarbonat, 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und einigen wenigen Kaliumiodidkristallen wurde 20 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Trichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 97:3; HPLC; Silicagel; C&sub6;H&sub5;-CH&sub3;/i-C&sub3;H&sub7;OH 80:20). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 3,10 Teilen (60,5%) cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1- [2-(2-methyl-4-oxo-3(4H)-chinazolinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-7- benzofurancarboxamid; F. 274,9ºC (Verbindung 30).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 4,07 Teilen Zwischenprodukt 7, 3,82 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 1 h lang gerührt und zum Rückfluß erhitzt (Wasserabscheider). Dann wurden 2,7 Teile 6-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-2H-pyridazin-3-on zugesetzt und das Rühren bei Rückflußtemperatur wurde über Nacht fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan zum Erstarren gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,9 Teilen (63,7%) cis-5-Amino-6-chlor-N-[1-[3-(3-chlor-1,6-dihydro-6-oxo- 1-pyridazinyl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-2H- benzopyran-8-carboxamid; F. 149,5ºC (Verbindung 136).

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 3,4 Teilen Zwischenprodukt 7, 3,16 Teilen Tetrahydro-2-furanmethanol-methansulfonat (Ester), 80 Teilen 4- Methyl-2-pentanon und 1,58 Teilen Natriumcarbonat wurde 30 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt (Wasserabscheider). Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,44 Teile (57,6%) cis-5-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-[3-methoxy-1-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]-2H-1-benzopyran-8-carboxamid; F. 158,1ºC (Verbindung 76).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 3,53 Teilen Zwischenprodukt 5, 2,1 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-2-imidazolidinon, 94 Teilen N,N-Dimethylformamid und 1,58 Teilen Natriumcarbonat wurde 20 h bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 96:4). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,18 Teile (70,0%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[3-(3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid-ethandioat (1:1); F. 208,0ºC (Verbindung 121).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2,6 Teilen 2-Iodmethyl-1,3-dioxolan, 3,3 Teilen Zwischenprodukt 2, 2,12 Teilen Natriumcarbonat und 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 3 Tage bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril (dem einige wenige Tropfen Wasser zugesetzt worden waren) kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 2,3 Teilen (55,8%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid; F. 149,1ºC (Verbindung 83).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 2,78 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-1H- benzimidazol, 3,3 Teilen Zwischenprodukt 2, 2,04 Teilen N,N- Diethylethanamin und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 20 h bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (dem einige wenige Tropfen Wasser zugesetzt worden waren) kristallisiert und führte zu 2,30 Teilen (44,6%) cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro- N-[3-methoxy-1-[3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid-monohydrat; F. 151,5ºC (Verbindung 27).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 3,3 Teilen Zwischenprodukt 2, 4,4 Teilen Ethyl-N-(2-oxoethyl)-N-phenylcarbamat, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 198 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Plain-auf-Kohle- Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,08 Teilen (58,6%) Ethyl-cis-N- [2-[4-[[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)carbonyl]amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]-N-phenylcarbamat-hemihydrat; F. 116,4ºC (Verbindung 57).

Beispiel 13

Zu einem gerührten Gemisch von 3,4 Teilen Zwischenprodukt 7, 2 Teilen Tetrahydrofuran, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 119 Teilen Methanol wurde tropfenweise eln Gemisch aus 11 ml einer 10%igen Acetaldehydlösung in Tetrahydrofuran und 8,9 Teilen Tetrahydrofuran während der Hydrierung zugesetzt. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde 2x mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,66 Teile (72,3%) cis-5-Amino-6-chlor-N-(1-ethyl-3-methoxy-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carboxamid; F. 153,8ºC (Verbindung 81).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 3 Teilen 1-Hexanal, 3,7 Teilen Zwischenprodukt 3, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 242,5 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde im Vakuum bei 70ºC getrocknet und führte zu 3,20 Teilen (68,5%) cis-4- Amino-5-chlor-N-(1-hexyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)-2,3-dihydro- 7-benzofurancarboxamid; F. 130,4ºC (Verbindung 8).

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 4,5 Teilen (1,1-Dimethylethyl)-(2- oxoethyl)methylcarbamat, 5,5 Teilen Zwischenprodukt 2, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 198 Teilen Methanol und 2 Teilen Kaliumacetat wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Trichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan (dem einige wenige Tropfen Wasser zugesetzt worden waren) zum Erstarren gebracht. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 6,3 Teilen (76,7%) (1,1-Dimethylethyl)-cis-[2-[4-[(4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)carbonylamino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]methylcarbamat (Verbindung 41).

Beispiel 16

Zu einer am Rückfluß siedenden Lösung von 17,4 Teilen Zwischenprodukt 2 in 195 Teilen 2-Propanol wurden 4,03 Teile 2- Propennitril zugesetzt. Das Rühren bei Rückflußtemperatur wurde 18 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 14,8 Teile (73,7%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-(2-cyanoethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid; F. 190,7ºC (Verbindung 97).

Beispiel 17

Eine Lösung von 15,7 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-N-[1- (cyanomethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid in 178 Teilen Tetrahydrofuran und 158 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 6 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 93:7). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril (dem einige wenige Tropfen Wasser zugesetzt worden waren) kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 8,5 Teilen (53,6%) cis-4-Amino-N-[1-(2-aminoethyl)-3- methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid (Verbindung 35).

Beispiel 18

Zu einem im Eisbad gekühlten Gemisch von 3,8 Teilen cis-4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-[2-(methylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid-monohydrat in 104,3 Teilen Trichlormethan wurden 1,3 Teile 1-Pyrrolidincarbonylchlorid zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei 0ºC wurden tropfenweise 1,31 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Rühren wurde 20 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (dem etwas Wasser zugsetzt worden war) kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 3,3 Teilen (73,6%) cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-[2-[methyl(1- pyrrolidinylcarbonyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid-monohydrat; F. 112,0ºC (Verbindung 43).

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 1,4 Teilen 2-Chlor-3-pyridincarbonitril, 3,2 Teilen cis-4-Amino-N-[1-(4-aminobutyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxamid, 65,8 Teilen N,N-Dimethylformamid und 1,3 Teilen Natriumcarbonat wurde 20 h bei 70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Trichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 1,44 Teile (35,4%) cis-4- Amino-5-chlor-N-[1-[4-[(3-cyano-2-pyridinyl)amino]butyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-7-benzafurancarboxamid-hemihydrat; F. 129,7ºC (Verbindung 6).

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 1,18 Teilen 2-Chlor-4(3H)-chinazolinon, 2,40 Teilen Verbindung 35 und einer Minimalmenge N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei 120ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Methanol verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90:10). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril (dem etwas Wasser zugesetzt worden war) kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und getrocknet und führte zu 0,95 Teilen (37,5%) cis-4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-[2-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-chinazolinyl)amino]ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid-sesquihydrat; F. 191,8ºC (Verbindung 88).

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 4,69 Teilen cis-4-Amino-N-[1-(2-aminoethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid-dihydrochlorid, 1,54 Teilen 2- Chlor-3-methylpyridazin und 1,68 Teilen Calciumoxid wurde 20 h bei 120ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,38 Teile (23,1%) cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-[2.[(3-methyl-2-pyrazinyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]- 2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid-ethandioat(1:1)-monohydrat; F. 117,1ºC (Verbindung 130).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 5 Teilen cis-5-Amino-N-[1-(3-aminopropyl)- 3-methoxy-4-piperidinyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8- carboxamid, 3,2 Teilen 2-Methylthio-4-pyrimidinol und 79 Teilen Acetonitril wurde über ein Wochenende bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan 2x rückextrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 95:5). Das Elutionsmittel der beiden gewünschten Fraktionen wurde verdampft und die Rückstände wurden getrennt aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 70ºC getrocknet und führte zu einer ersten Fraktion von 2,22 Teilen (35,2%) cis-5-Amino-6-chlor- 3,4-dihydro-N-[1-[3-[(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]propyl]-3- methoxy-4-piperidinyl]-2H-1-benzopyran-8-carboxamid-hemihydrat; F. 142,6ºC; und zu einer zweiten Fraktion von 1,00 Teil (15,9%) cis-5-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-[1-[3-[(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2H-1-benzopyran-8- carboxamid-hemihydrat; F. 143,5ºC. Gesamtausbeute: 3,22 Teile (51,1%) an Produkt (Verbindung 128).

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 5,4 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid und 85 ml einer wäßrigen 1%igen Schwefelsäurelösung wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ammoniak basisch gestellt und 2x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,4 Teile (51,6%) cis-4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid-hemihydrat; F. 137,7ºC (Verbindung 112).

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 6,3 Teilen Verbindung 41, 23,4 Teilen 2- Propanol, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt war, und 198 Teilen Methanol wurde 15 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Ganze wurde mit Ammoniak basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (dem einige Tropfen Wasser zugesetzt worden waren) kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 3,8 Teile (72,9%) cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3- methoxy-1-[2-(methylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamid-monohydrat (Verbindung 42).
Die in Tabelle 2 angeführten Verbindungen wurden nach ähnlichen Methoden hergestellt, wie sie in einem der vorstehenden Beispiele 5 bis 24 beschrieben sind. Tabelle 2 Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform 3-Cyano-2-pyridyl-NH- 2-Pyridyl 1-Pyrrolidinyl-C(O)- Tetrahydro-2-furanyl- 2-CH&sub3;-1,3-Dioxolan-2-yl Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform Tetrahydro-2-furanyl- Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform 2-Furanyl- Tetrahydro-2-furanyl- Tetrahydro-2-pyranyl- Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform Tetrahydro-2-furanyl- Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform 1,3-Dioxolanyl- 2-CH&sub3;-1,3-Dioxolan-2-yl- 2-Pyridyl- Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform 2-CH&sub3;-1,3-Dioxolan-2-yl- 1,3-Dioxolanyl- Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform Verb. Nr. Bsp. Nr. Base/Salzform

Beispiel 25

Die in Tabelle 3 angeführten Verbindungen wurden nach ähnlichen Methoden hergestellt, wie sie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben sind. Tabelle 3 Verb. Nr. Verb. Nr.

C. Pharmakologische Beispiele

Die nützlichen gastrointestinalen, motilitätsfördernden Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und insbesondere ihr Vermögen, die Kontraktilität des Colons zu fördern, können durch den nachfolgenden Test demonstriert werden.

Beispiel 26

Im Colon ascendens induzierte Kontraktionen.

Der Versuch wurde nach ähnlichen Methoden ausgeführt, wie in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985), beschrieben. Colonsegmente von 4,5 cm Länge wurden vertikal mit einer Vorlast von 2 g in 100 ml einer De Jalon-Lösung [KCl 5,6 mM; CaCl&sub2;.2H&sub2;O 0,54 mM; NaHCO&sub3; 5,9 mM; NaCl 154,1 mM; Glucose 2,8 mM] bei 37,5ºC suspendiert und mit einem Gemisch aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast. Die Kontraktionen wurden isotonisch mit einem HP 7 DCDT-1000,JSID Displacement Transducer Control Unit-Gerät gemessen.
Nach einer Stabilisierungsperiode von etwa 20 min wurden 3,4x10&supmin;&sup6; M Methacholin in einem Zeitintervall von 15 min zugesetzt. Wenn reproduzierbare Kontraktionen erhalten wurden, wurde die Testverbindung der Badlösung zugesetzt. Die Auswirkung der Verbindung wurde 10 min lang verfolgt und in Relation zu den durch 3,4x10&supmin;&sup6; M Methacholin-induzierten Maximalkonzentrationen ausgedrückt. Die prozentuelle Wirkung für eine repräsentative Anzahl von Verbindungen der Formel (I) ist nachfolgend in Tabelle 4 wiedergegeben. Tabelle 4 Verb. Nr. Dosis

D. Zusammensetzungsbeispiele

Beispiel 27: ORALE TROPFEN

500 Teile wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Teile Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 28: ORALE LÖSUNG

9 Teile Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Teile 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Teile wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 Teile Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, und Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 29: KAPSELN

20 Teile wirksamer Bestandteil, 6 Teile Natriumlaurylsulfat, 56 Teile Stärke, 56 Teile Lactose, 0,8 Teile kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 Teile Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 30: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 Teilen wirksamem Bestandteil, 570 Teilen Lactose und 200 Teilen Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 Teilen Natriumdodecylsulfat und 10 Teilen Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Teile mikrokristalline Zellulose (Avicel ) und 15 Teile hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug

Zu einer Lösung von 10 Teilen Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 Teilen Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Teile Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 Teile Magnesiumoctadecanoat, 5 Teile Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 31: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 Teile Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 Teile Propyl-4- hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 Teile Milchsäure, 0,05 Teile Propylenglykol und 4 Teile wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 32: SUPPOSITORIEN

3 Teile wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 Teilen 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Teile grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 Teile wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Beispiel 33: INJIZIERBARE LÖSUNG

60 Teile wirksamer Bestandteil und 12 Teile Benzylalkohol wurden gut vermischt und Sesamöl wurde bis auf ein Gesamtvolumen von 1 l zugesetzt, unter Ausbildung einer Lösung mit einem Gehalt an 60 mg aktivem Bestandteil je ml. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Chemische Verbindung mit der Formel

eine N-Oxidform, ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin:

A für einen Rest der Formel

-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-1),

-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-2),

-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-3),

-CH&sub2;-O- (a-4),

-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-5) oder

-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-6)

steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) bis (a-6) durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können;

R¹ Wasserstoff oder Halogen bedeutet;

R² für Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino steht;

R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;

L für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanonyl, gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht oder L einen Rest der Formel

-Alk-R&sup5; (b-1),

-Alk-X-R&sup6; (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R&sup8; (b-3) oder

-Alk-Y-C(=O)-NR¹&sup0;R¹¹ (b-4)

bedeutet, worin Alk jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl darstellt; und

R&sup5; für Wasserstoff, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanonyl, Aryl, Di(aryl)methyl oder Het steht;

R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Het bedeutet;

X für O, S, SO&sub2; oder NR&sup7; steht; worin der genannte Rest R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl darstellt;

R&sup8; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di(aryl)methyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht;

Y für NR&sup9; oder eine direkte Bindung steht; welcher Rest R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl darstellt;

R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem die Reste R¹&sup0; und R¹¹ tragenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können, die beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sein können, oder worin diese Reste R¹&sup0; und R¹¹, gemeinsam mit dem R¹&sup0; und R¹¹ tragenden Stickstoffatom, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bilden können, die beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl substituiert sind;

jedes Aryl unsubstituiertes Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiertes Phenyl darstellt, welche Substituenten jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino oder Aminocarbonyl ausgewählt sind; und

jedes Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1, 2, 3 oder 4, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorliegen, wobei dieser fünf- oder sechsgliedrige Ring gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring, der ebenfalls 1, 2, 3 oder 4, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthält, kondensiert ist, mit der Maßgabe, daß der letztgenannte Ring nicht mehr als 2 Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält und daß die Gesamtanzahl von Heteroatomen in dem bicyclischen Ringsystem kleiner als 6 ist; wobei dann, wenn Het ein monocyclisches Ringsystem bedeutet, dieses gegebenenfalls durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann; und wenn Het ein bicyclisches Ringsystem darstellt, dieses gegebenenfalls durch bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann; welche Substituenten aus der aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Nitro, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxycarbonyl, einem zweiwertigen Rest =O und =S bestehenden Gruppe ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sup6; für Het steht, Het an einem Kohlenstoffatom an X gebunden ist.

2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff oder Halogen steht; R² Wasserstoff oder Amino bedeutet; R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; R&sup4; Wasserstoff ist;

L für einen Rest der Formel (b-1) steht, worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanonyl, Aryl oder Het bedeutet; oder

L für einen Rest der Formel (b-2) steht, worin X die Bedeutung O, S oder NH hat und R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Het steht; oder

L für einen Rest der Formel (b-3) steht, worin Y die Bedeutung NH oder einer direkten Bindung hat und R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy darstellt; oder

L für einen Rest der Formel (b-4) steht, worin Y die Bedeutung NH oder einer direkten Bindung hat und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl bedeuten, oder R¹&sup0; und R¹¹, zusammen mit dem diese Reste R¹&sup0; und R¹¹ tragenden Stickstoffatom, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest ausbilden können.

3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin die Substituenten in der 3- und 4-Stellung des Piperidinringes die cis-Konfiguration aufweisen.

4. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Halogen bedeutet, R² Amino darstellt, R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, R&sup4; Wasserstoff bedeutet und A für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht, worin das dem Sauerstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituenten substituiert ist, oder worin A einen Rest der Formel (a-5) bedeutet.

5. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin Het ein aus der aus

bestehenden Gruppe ausgewähltes cyclisches Ether- oder Thioetherringsystem bedeutet, worin jeder Rest X¹ und X² jeweils unabhängig für O oder S steht; m den Wert 1 oder 2 aufweist; jeder Rest R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt und R¹³ für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; oder

worin Het ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind; Pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino ausgewählt sind; Pyridazinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert ist; Pyrazinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind; Pyrrolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyrazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Imidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Triazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Chinolinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Trifluormethyl ausgewählt sind; Isochinolinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Trifluormethyl ausgewählt sind; Chinoxalinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy ausgewählt sind; Chinazolinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Benzimidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Indolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Trifluormethyl ausgewählt sind; 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy ausgewählt sind; Thiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Oxazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Benzoxazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Benzothiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder

worin Het ein monocyclisches Amidringsystem darstellt, ausgewählt unter

worin X³ für O oder S steht;

R¹&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellt;

R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeutet;

G¹ für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -N=N-, -C(=O)-CH&sub2; oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; und

G² für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-N(R¹&sup4;)- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; oder

worin Het ein bicyclisches Amidringsystem bedeutet, ausgewählt unter

worin X&sup4; und X&sup5; jeweils unabhängig für O oder S stehen;

jeder Rest R¹&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;

jeder Rest R¹&sup7; unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht; und

R¹&sup8; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl darstellt;

worin die Reste (d-5), (d-6), (d-7) und (d-8) an Alk bzw. X gebunden sein können, indem entweder ein Wasserstoff oder ein Rest R¹&sup6; und R¹&sup7; durch eine freie Bindung ersetzt sind;

G³ für -CH=CH-CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -S-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-(CH&sub2;)&sub3;-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -NH-(CH&sub2;)&sub3;-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH&sub2;-, -NH-CH=N- oder -NH-N=CH- steht;

G&sup4; für -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht.

6. Verbindung mit der Formel

eine N-Oxidform, ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin A, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

7. Verbindung mit der Formel

ein Salz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin A, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; mit der Maßgabe, daß die Verbindung von 4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydro-7- benzofurancarbonsäure und 4-Amino-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7- benzofurancarbonsäure verschieden ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹ Chlor darstellt und R² Amino bedeutet.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Medikament.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch

a) N-Alkylieren eines Piperidins der Formel

worin A, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel L-W (III), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Iodidsalzes;

b) Umsetzen eines Piperidinamins der Formel

worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel

oder einem funktionellen Derivat hievon, worin A, R¹und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines zur Bildung von Amiden befähigten Reagens; oder

c) reduktives N-Alkylieren einer Verbindung der Formel HD (II) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel L'=O (VI), worin L'=O eine Verbindung der Formel L-H bedeutet, worin zwei geminale Wasserstoffatome in diesem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkandiyl durch =O ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Medium;

oder gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsreaktionen, und gewünschtenfalls Überführen einer Verbindung der Formel (I) in ein therapeutisch wirksames nicht- toxisches Salz durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, oder umgekehrt Überführen einer Salzform in eine freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten der N-Oxidformen und der stereochemisch isomeren Formen hievon.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Het-X-Alk-D (I-b-2) nach Anspruch 1, worin Het, X und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind und D den Rest

darstellt, worin A, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Reagens der Formel Het-W¹ (VII) oder Het-X-H (VIII) mit einem Piperidin der Formel HX-Alk-D (I-b-2-a) bzw. W²-Alk-D (IX), worin W¹ und W² beide reaktionsfähige Leaving-Gruppen bezeichnen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel Het-X-Alk-D (I-b-2-b).

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel NC-CH&sub2;-CH&sub2;-D (I-c) nach Anspruch 1, worin D den Rest

darstellt, worin A, R¹, R², R³ und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, gekennzeichnet durch Alkylieren eines Piperidins der Formel H-D (II) mit CH&sub2;=CH-CN (XV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel NC-CH&sub2;-CH&sub2;-D (I-c); und gewünschtenfalls Reduzieren dieser Verbindung zum entsprechenden Amin in einem wasserstoffhältigen Medium in Anwesenheit eines Katalysators.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Piperidinamins der Formel

worin P¹ eine Schutzgruppe darstellt und R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel

oder einem funktionellen Derivat hievon, worin A, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P¹ aus dem solcherart erhaltenen Zwischenprodukt

nach bekannten Methoden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, und gewünschtenfalls Überführen einer Verbindung der Formel (I) in ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches Salz durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, oder umgekehrt Überführen einer Salzform in eine freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten der N-Oxidformen und der stereochemisch isomeren Formen hievon.