HU221621B1 - N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU221621B1
HU221621B1 HU9001627A HU162790A HU221621B1 HU 221621 B1 HU221621 B1 HU 221621B1 HU 9001627 A HU9001627 A HU 9001627A HU 162790 A HU162790 A HU 162790A HU 221621 B1 HU221621 B1 HU 221621B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
group
amino
piperidinyl
Prior art date
Application number
HU9001627A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901627D0 (en
HUT58322A (en
Inventor
Georges Henri Paul Daele
Frans Maria Alfons Keybus
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HU901627D0 publication Critical patent/HU901627D0/hu
Publication of HUT58322A publication Critical patent/HUT58322A/hu
Publication of HU221621B1 publication Critical patent/HU221621B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű, cisz-izomer formájú N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-- benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékokra, ezeknek a szerveskémiából jól ismert módszerekkel való előállítására és ilyenvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Atalálmány szerinti vegyületek (I) általános képletében A jelentésealkándiilcsoport, R1 jelentése halogénatom, R3 hidrogénatomot vagyalkilcsoportot jelent, L jelentése alkenilcsoport vagy helyettesített1–6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy haR6 jelentése heterociklusos csoport, akkor ez a csoport Xszubsztituenshez szénatomon át kapcsolódik. A találmány szerintivegyületeknek igen kedvező gasztrointesztinális motilitást stimulálóhatásuk van, elsősorban a vastagbél-motilitást fokozzák meglepő módon. ŕ

Description

A találmány új N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-dihidrobenzofiirán-, -dihidro-2H-benzopirán- vagy -dihidrobenzodioxin-karboxamid-származékokra, eljárásra ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyüle- 5 tek igen kedvező gasztrointesztinális motilitást stimuláló hatással rendelkeznek.
A 076 530,299 566 és 309 043 számú európai közrebocsátási iratokból ismertté váltak olyan szubsztituált 3hidroxi-4-piperidinil-benzamid-származékok, amelyek a 10 gasztrointesztinális rendszer motilitását stimuláló hatásúak.
A 307 172, 124 783, 702 005, 147 044 és 234 872 számú európai közrebocsátási iratokból, valamint a 4 772 459 számú amerikai egyesült államokbeli 15 szabadalmi leírásból ismertté váltak olyan benzofurán-, benzopirán- vagy benzoxepin-karboxamid-származékok, amelyek nitrogénatomjukon szubsztituálva vannak egy alkil-amino-csoporttal vagy egy mono- vagy biciklusos heterogyűrűvel, mely utóbbi adott esetben egy al- 20 killáncon át kapcsolódik. Az ezekben a szakirodalmi publikációkban említett vegyületek a publikációk szerint antiemetikus, antipszichotikus vagy neuroleptikus hatásúak.
A 68700 számú európai közrebocsátási iratból, a 25 890 962 számú belga szabadalmi leírásból és a 2 396 757 számú francia szabadalmi leírásból olyan dihidrobenzodioxin-karboxamid-származékok váltak ismertté, amelyek nitrogénatomjukon mono- vagy biciklusos heterogyűrűvel vannak szubsztituálva. E leírások 30 szerint ezek a vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, valamint antiemetikumokként.
A találmány szerinti N-(3-hidroxi-4-piperidiml)-dihidrobenzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- vagy -dihid- 35 robenzodioxin-karboxamid-származékok mind szerkezetükben, mind hatásukban különböznek az említett vegyületektől, éspedig a találmány szerinti vegyületeknek igen kedvező gasztrointesztinális motilitást stimuláló hatásuk van, elsősorban a vastagbél-motilitást fokoz- 40 zák meglepő módon.
A találmány tehát egyrészt az új (I) általános képletű, cisz-izomer formájú benzamidszármazékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikra és sztereokémiái izomer formáikra vonatkozik. Az (I) általános 45 képletben
A jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 50
R1 jelentése halogénatom,
R3 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy (b-1), (b-2), (b-3) vagy (b—4) általános kép- 55 letű csoport, és az utóbbi négy képletben Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy amino-, ciano-,
3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon- vagy fenilcsoport 60 vagy 5-6 tagú 1 vagy 2 O-atomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, mely 2-3 nitrogénatomot tartalmaz és benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva vagy egy 5 tagú, további kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel vagy egy 6 tagú, további nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel lehet ortokondenzálva, és ezek a heterociklusos csoportok 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, tio-, oxocsoporttal, halogénatommal lehetnek szubsztituálva, vagy 5-6 tagú 1 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
X jelentése oxigénatom vagy =NR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy 2 N-atomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoport, mely 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxocsoporttal van helyettesítve és benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva;
Y jelentése kémiai kötés vagy =NR9 általános képletű: csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenilcsoport;
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy kettő, három 1-3 szénatomos alkoxicsoportokkal vagy halogénatomokkal helyettesített fenilcsoport;
R10 és R11 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 jelentése heterociklusos csoport, akkor ez a csoport X szubsztituenshez szénatomon át kapcsolódik.
A fentiekben ismertetett helyettesítő jelentéseknél a „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomoL az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, így például metil-, etil-, propil-, butil-, hexil-, 1-metil-etil- vagy 2-metil-propil-csoportot, a „3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot, az „5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanoncsoport” kifejezés alatt a ciklopentanon- és ciklohexanoncsoportot, a „3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, így például a 2-propenil-, 3-butenil-, 2butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil- vagy a 3-metil-2-butenil-csoportot értjük, és ha a 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport heteroatomhoz kapcsolódik, akkor ebhez a heteroatomhoz kapcsolódó szénatom előnyösen telített. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport” kifejezés alatt olyan két vegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat értünk, mint például az 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5-pen2
HU 221 621 Bl tándiil- vagy az 1,6-hexándiilcsoport, illetve ezek elágazó láncú izomerjei.
A gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sók úgy állíthatók elő, hogy valamely szabad bázisos formájú (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas savval, így egy szervetlen savval, például egy hidrogén-halogénnel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig egy szerves savval, így például ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsawal, 2-oxo-propionsavval, etándikarbonsawal, propándikarbonsavval, butándikarbonsawal, (Z)-2-buténdikarbonsawal, (E)-2-buténdikarbonsavval, 2-hidroxi-butándikarbonsavval,
2,3-dihidroxi-butándikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3propántrikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsawal, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval kezelünk. Szakember számára érthető, hogy a savaddíciós sóból megfelelő lúggal végzett kezelés útján a szabad bázisos forma felszabadítható.
Az (I) általános képletű vegyületek képesek különböző hidrátokat és szolvátokat képezni. Az ilyen formákra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat és az alkoholátokat.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetükben legalább kettő aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében elhelyezkedő szénatomokat. Szakember számára érhető, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomer formáit mind a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az R5 és R6 helyén heterociklusos csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeknél ez a csoport részben vagy teljesen telített vagy telítetlen lehet. Azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyeknél ez a csoport részben telített vagy telítetlen és hidroxi-, merkapto- vagy aminocsoporttal szubsztituált, tautomer formák is jelentkezhetnek. Bár az ilyen formákat nem említjük meg kifejezetten a következőkben, szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeket a formákat.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése (b-1) általános képletű csoport (ebben a csoportban R5 jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, fenil- vagy a korábban definiált heterociklusos csoportok valamelyike), vagy (b-2) általános képletű csoport (ebben a csoportban X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, és R6 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport a korábban definiált helyettesített fenil- vagy heterociklusos csoport) vagy (b-3) általános képletű csoport (ebben a csoportban Y jelentése egyszeri kötés vagy =NR· általános képletű csoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport) vagy (b—4) általános képletű csoport (ebben a képletben Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés, és R10 és Rn egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartal10 mazó alkilcsoportot jelentenek, vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport).
Ezek közül az előnyös vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyeknél R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és A jelentése (a-1) vagy (a-2) általános képletű csoport, és az utóbbiaknál az oxigénatom melletti szénatom adott esetben helyettesítve lehet egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az utóbb említett csoportba tartoznak a következő különösen előnyös vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik:
cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1 -/2-(1oxo-2( 1 H)-ftálazinil)-etil/-4-piperidinil-7-benzofúrán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1 -/(tetrahidro-2-furanil)-metil/-4-piperidinil/-7-benzofuránkarboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxolH-benzimidazol-l-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúián-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-(2-ciklohexil-etil)-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)2.3- dihidro-7-benzofúrán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/2-(2,3-dihidro-7-metil-5oxo-5H-tiazol/3,2-a/pirimidin-6-il)-etil/-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxa-'>
mid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1-/3-( 1metil-etoxi)-propil/-4-piperidinil/-7-benzofúrán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-metil4-piperidinil)-7-benzofúrán-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)3.4- dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/2-(lmetil-etoxi)-etil/-4-piperidinil/-2H-1 -benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/3-(lmetil-etoxi)-propil/-4-piperidinil/-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/(tetrahidro-2-furanil)-metil/-4-piperidinil/-2H-benzopirán-8-karboxamid, cisz-8-amino-7-klór-N-/l-/3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxolH-benzimidazol-l-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid. Egyes célvegyületek és kőztitermékek szerkezeti azonosításának egyszerűsítése céljából a következőkben ismertetésre kerülő előállítási eljárásoknál a bejelentéshez tartozó képletrajzokon található (D) képletű molekularészt a D szimbólummal fogjuk jelölni.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (U) általános képletű köztiterméket valamely (III) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport, így halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szulfonil3
HU 221 621 Bl oxi-csoport, igy például metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport - N-alkilezünk az A reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az N-alkilezést egyszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a reakciópartnereket összekeveijük, adott esetben egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben (például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, klór-benzolban vagy metoxi-benzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy triklórmetánban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), észterben (például etil-acetátban vagy gamma-butirolaktonban), éterben (például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban), poláros aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonban, 1,1,3,3-tetrametil-kaibamidban, l-metil-2pirrolidinonban vagy nitro-benzolban) vagy ilyen oldószerek elegyében.
A reakció során képződő sav megkötésére adott esetben a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoholátot, -hidridet vagy -amidot (például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy nátriumamidot) vagy pedig egy szerves bázist, így például egy tercier amint [például N,N-dimetil-4-piridinil-amint, trietil-amint, N-(l-metíl-etil)-2-propil-amint, 4-etil-morfolint vagy l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt] adhatunk. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid vagy egy koronaéter, így például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. Keverés és némileg megnövelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciót, különösen célszerűen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Ráadásul előnyös lehet az N-alkilezést közömbös atmoszférában, így például oxigéntől mentes argongáz- vagy nitrogéngáz-atmoszférában végrehajtani. Alternatív módon végrehajthatjuk az N-alkilezést a fázistranszfer-katalízises reakciók végrehajtására a szakirodalomból jól ismert körülmények között. Ezek közé a körülmények közé tartoznak a reakciópartnerek keverése és adott esetben az előzőekben említett közömbös gázok valamelyike alkotta atmoszféra alkalmazása olyan alkalmas fázistranszfer-katalizátorok jelenlétében, mint például a trialkil-fenil-metil-ammónium-, tetraalkil-ammónium-, tetraalkil-foszfónium- vagy tetraaril-foszfónium-halogenidek, -hidroxidok vagy -hidrogén-szulfátok. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az előzőekben ismertetett eljárásnál, illetve a továbbiakban ismertetésre kerülő eljárásoknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel elkülöníthetjük, és kívánt esetben ugyancsak ismert módszerekkel tisztításnak vethetjük alá. E célra használhatunk például extrahálást, desztillálást, kristályosítást, eldörzsölést és kromatografálást.
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a B reakcióvázlatban bemutatott reduktív N-alkilezési módszerrel, amelynek során valamely (VI) általános képletű ketont vagy aldehidet - a képletben L’=O olyan L-H általános képletű vegyületnek felel meg, amelynél az 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkándiil-molekularészben két szomszédos hidrogénatomot oxigénatom helyettesít - valamely (II) általános képletű piperidinszármazékkal viszünk reakcióba.
A reduktív N-alkilezést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereknek egy közömbös oldószerrel alkotott elegyét redukálásnak vetjük alá. Közelebbről a reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük a reakciósebesség fokozása céljából. E célra oldószerként használhatunk vizet; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt); észtereket (így például etil-acetátot vagy gamma-butírolaktont); étereket (igy például 1,4-dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert vagy 2-metoxi-etanolt); halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt); dipoláris aprotikus oldószereket (igy például Ν,Ν-dimetilformamidot vagy dimetíl-szulfoxidot); karbonsavakat (így például ecetsavat vagy propionsavat) vagy ilyen oldószerek elegyét. A reduktív N-alkilezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre, vagyis úgy, hogy a reagáltatást vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, hangyasawal vagy az utóbbi valamelyik sójával,. például ammónium-formiáttal vagy hasonló redukálószerrel hajtjuk végre, vagy pedig alternatív módon hidrogéngáz-atmoszférában, adott esetben megemelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson, egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezést végzünk. A reagáltatáshoz felhasznált kiindulási anyagok és a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjainak nemkívánatos túlhidrogéneződésének megelőzésére előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátormérget, így például tiofént vagy kinolin és kén keverékét adni. Egyes esetekben előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkálifémsót, így például kálium-fluoridot vagy kálium-acetátot adagolni.
Az L helyén (b-2) általános képletű csoportot és R6 helyén a korábban megadott heterociklusos csoportot (ebben a reakcióvázlatban Het-csoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (I-b-2-b) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók a C) reakcióvázlatban bemutatott alkilezési módszerek valamelyikével. A C) reakcióvázlatban, illetve a (VII) és (IX) általános képletben W1 és W2 közül az előbbi például halogénatomot (így például klór- vagy brómatomot), 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot (például metoxicsoportot) vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportot (például metil-tio-csoportot) jelent, míg az utóbbi jelentése egy szulfonil-oxi-csoport vagy piridíniumcsoport.
A C) reakcióvázlatban bemutatott alkilezéseket is önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre, pél4
HU 221 621 Bl dául úgy, hogy a kiindulási vegyületeket önmagukban vagy egy közömbös szerves oldószerrel, például egy aromás szénhidrogénnel (így például benzollal, metilbenzollal vagy dimetil-benzollal), egy rövid szénláncú alkanollal (például metanollal, etanollal vagy 1-butanollal), ketonnal (például 2-propanonnal vagy 4-metil2-pentanonnal), éterrel (példáid 1,4-dioxánnal, dietiléterrel vagy tetrahidrofuránnal), poláros aprotikus oldószerrel (például Ν,Ν-dimetil-formamiddal, N,N-dimetil-acetamiddal, dimetil-szulfoxiddal, nitro-benzollal vagy l-metil-2-pinolidinonnal) vagy ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyével alkotott oldatát keverjük. Egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -alkoholét, -hidrid, -amid vagy -oxid, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid, illetve egy szerves bázis, így például egy tercier amin [például trietilamin, N-(l-metil-etil)-2-propil-amin vagy 4-etil-morfolin] adagolása előnyös lehet a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából.
Az L helyén (b-4) általános képletű csoportot és Y helyén -NR9 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-4-a) általános képletű vegyületek előállíthatók a D) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XII) általános képletű amidot valamely (XIII) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A D) reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen egy alkalmas közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban vagy metil-benzolban), ketonban (például acetonban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy triklórmetánban), éterben (például dietil-éterben vagy tetrahidrofúránban), egy poláris aprotikus oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajthatjuk végre. A reakcióelegyhez a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából adagolhatunk egy alkalmas bázist, így például egy alkálifém-karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, így például trietil-amint vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-amint. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az L helyén -CH2-CH2-CN képletű csoportot tartalmazó vegyületek, vagyis az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az E) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (II) általános képletű piperidinszármazékot a (XV) képletű akrilnitrillel reagáltatunk közömbös oldószerben, így például egy aromás szénhidrogénben (például benzolban vagy metil-benzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 2-propanolban), ketonban (például 2-propanonban), éterben (például tetrahidrofúránban) vagy ezeknek az oldószereknek tetszőleges elegyében.
Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is átalakithatók a funkciós csoportok átalakítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. Ezekre a módszerekre a következőkben néhány példát említünk.
A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek O-alkilezésnek vethetők alá az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például úgy, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet egy alkalmas alkilezőszerrel keverjük, kívánt esetben nátrium-hidrid jelenlétében.
A védőcsoportként dioxolángyűrűt hordozó (I) általános képletű vegyületek dezacetálozhatók a megfelelő oxovegyületeket kapva. A dezacetálozást végrehajthatjuk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek bármelyikével, például savas vizes közegben végzett reagáltatással.
A cianocsoportot szubsztituensként hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő amurokká alakíthatók úgy, hogy a kiindulási cianovegyületet keverésnek és adott esetben melegítésnek vetjük alá hidrogéntartalmú közegben egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós platinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, adott esetben egy bázist is használva. E célra bázisként használhatunk például egy amint (például trietilamint) vagy egy hidroxidot (például nátrium-hidroxidot). A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például alkanolokat (így például metanolt vagy etanolt), étereket (például tetrahidrofuránt) vagy ilyen oldószerek elegyét.
Az előzőekben ismertetett eljárásoknál alkalmazott köztitermékek és kiindulási anyagok egy része ismert, más részük új vegyület. Az új vegyületek is azonban előállíthatók az ismert vegyületek vagy hasonló szerke- * zetű ismert vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel. A következőkben az ilyen köztitermékek előállítására ismertetünk eljárásokat.
A (II) általános képletű köztitermékek előállíthatók az F) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy' egy megfelelően szubsztituált (XVI) általános képletű piperidinszármazékot valamely (V) általános képletű reagenssel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, az (I) általános képletű utóbbi vegyületeknek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből kiinduló amidálási eljárásnál ismertetett módszer szerint, majd ezt követően egy így kapott (XVII) általános képletű köztitermékből a P1 védőcsoportot e célra jól ismert módszerek bármelyikével, például - P1 jellegétől függően - savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. A (XVI) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál, illetve az ezt követő reakcióvázlatokban P1 jelentése olyan védőcsoport, amely könnyen eltávolítható hidrogénezéssel vagy hidrolízissel. Előnyös védőcsoportként megemlíthetünk hidrogenolizálható csoportokat, például a benzilcsoportot, illetve hidrolizálható csoportokat, például az alkoxirészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportokat, így például a benzil-oxi-karbonil-csoportot.
A (IV) általános képletű köztitermékek előállíthatók a G) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy alkalmas (XVIII) általános képletű piperidinszármazékot egy (III) általános képletű reagenssel alkilezünk, az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítá5
HU 221 621 Bl sánál ismertetett módszer szerint, majd ezt követően az így kapott köztitermékből az előzőekben ismertetett módon a P1 védőcsoportot eltávolítjuk.
Általában a kiindulási anyagként használt (IV), (XVI) és (XVHI) általános képletű piperidinszármazé- 5 kok előállithatók a Drug Development Research, 8, 225-232 (1986) szakirodalmi helyen, illetve a 403 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek megfelelő 76 530 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekhez analóg módon. 10
A (V) általános képletű köztitermékek és reakcióképes származékaik előállithatók a H) reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XX) általános képletű vegyületből - a képletben W3 jelentése hidrogénatom vagy alkalmas reakcióképes kilépőcsoport, például haló- 15 génatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom -, az utóbbit egy alkil-lítiummal (például n-butil-lítiummal vagy metil-lítiummal), alkálifémmel (például lítiummal vagy nátriummal), átmeneti fémmel (például magnéziummal, cinkkel vagy kadmiummal) vagy egy amiddal 20 (így például nátrium-amiddal) kezelve, majd ezt követően szén-dioxiddal vagy valamely L1-C(=O)-L1 általános képletű reagenssel - a képletben L1 jelentése alkalmas kilépőcsoport, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatom - reagáltatva. 25
Az előzőekben említett reagáltatásokat végrehajthatjuk közömbös oldószerben, például egy alifás szénhidrogénben (igy például pentánban, hexánban vagy ciklohexánban), aromás oldószerben (például benzolban vagy klór-benzolban), éterben (például tetrahidrofuránban 30 vagy 1,4-dioxánban) vagy ilyen oldószerek elegyében, adott esetben egy amin, igy például etil-amin, trietil-amin vagy Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diainin jelenlétében.
A W3 helyén reakcióképes kilépőcsoportot, azaz W3-a csoportot tartalmazó (XX) általános képletű közti- 35 termékek, azaz az (XX-a) általános képletű köztitermékek előállithatók az I) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet a szakirodalomból jól ismert halogénezési módszerek valamelyikével halogénezzük, majd adott esetben a 40 nem kivánt izomereket eltávolítjuk. így például valamely (XXI) általános képletű köztiterméket halogénezhetjük egy dihalogeniddel, például kloriddal vagy bromiddal, adott esetben egy katalizátor, igy például egy Lewis-sav, például vas(III)-klorid, vas(III)-bromid vagy 45 alumínium-klorid jelenlétében. A (XXI) általános képletű vegyületek halogénezhetők N-halogén-amidokkal, például N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel is. Egyes esetekben a reagáltatás katalizálható egy sav, például ecetsav vagy hidrogén-klorid hozzáadd- 50 sa útján. Az említett halogénezési reakciókat célszerűen hajthatjuk végre közömbös oldószerekben, például vízben, alifás szénhidrogénben (például pentánban, hexánban vagy ciklohexánban), aromás oldószerben (például benzolban vagy metil-benzolban), halogénezett szénhid- 55 rogénben (például diklór-metánban vagy tetraklór-metánban) vagy egy éterben (például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban).
Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (XXI) általános képletű köztitermékek, azaz az (XXI-a) általá- 60 nos képletű köztitermékek előállithatók a J) reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXII) általános képletű köztitermék halogénezése útján. A halogénezési reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a (XXI) általános képletű vegyületek előzőekben ismertetett halogénezését.
Az A helyén -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2vagy -CH2-CH2-CH2-CH2- csoportot - ezeknél a csoportoknál egy vagy kettő hidrogénatom adott esetben 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesítve lehet -, azaz az A1 helyettesítőt tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületek, azaz az (XXII-a) általános képletű vegyületek előállithatók a K) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet ciklizálunk egy sav, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid vagy ezek ecetsavval alkotott elegyei jelenlétében. A (XXIII) általános képletű köztitermékeknél, illetve az ezután következő eljárásoknál R19 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A (XXIII) általános képletű köztitermékek előállíthatok az L) reakcióvázlatban bemutatott módon egy (XXIV) általános képletű vegyület alkohol funkciós csoportjának eltávolítása útján. A (XXIV) általános képletű vegyületeknél P2 védőcsoport, így például tetrahidropiranil-, terc-butil- vagy fenil-metil-csoport. Ezek a védőcső-* portok egyszerűen eltávolitbatók hidrolízissel, e célra pél- j dául egy savat, így például hidrogén-kloridot, hidrogén- í bromidot vagy ecetsavat használva, vagy pedig hidro- igéngáz és egy alkalmas katalizátor jelenlétében végrehaj- f tott katalitikus hidrogénezéssel. Az aminocsoportot cél- | szerű lehet megvédeni az előzőekben ismertetett és az ez- j után következő reakcióknál a nemkívánatos mellékreak- ciók megelőzése céljából. Az e célra alkalmas védőcső- | portokra példaképpen említhetünk (1-6 szénatomot tar- f talmazójalkil-kaibonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)al- } koxi-kaibonil-, benzil-oxi-kaibonil- vagy aril-metil-cso- * portokat. A védőcsoport eltávolítása általában úgy történik, hogy például az alkil-karbonil-csoportokat egy alkalmas savval vagy bázissal lehasítjuk vízmentes vagy vizes szerves oldószerben vagy vízben, vagy pedig hidrogéngáz és egy alkalmas katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést hajtunk végre, a védőcsoport jellegétől függően.
A (XXIV) általános képletű köztitermékek előállíthatok az M) reakcióvázlatban bemutatott módon a (XXV) általános képletű köztitermékek redukálása útján. Szakember számára érthető, hogy a (XXV) általános képletű és az ezután következő képletű vegyületeknél a szénlánc ;
egy vagy kettő hidrogénatomját 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok helyettesíthetik, és n értéke 0, vagy 2 lehet. A (XXV) általános képletű vegyületek kettős kötése redukálható katalitikus hidrogénezéssel egy alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, hidrogéngáz és egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, adott g esetben megnövelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson.
A (XXV) általános képletű vegyületek előállithatók r az N) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy va6
HU 221 621 Bl lamely (XXVI) általános képletű aldehidet egy alkalmas iliddel, így például foszfor-iliddel (például R20 és R21 jelentése aril- vagy alkilcsoport; ebben az esetben a Wittig-reakcióról van szó) vagy egy foszfonátból készült iliddel (igy például R20 jelentése alkoxicsoport, és 5 R21 jelentése O~; ebben az esetben a Homer-Emmonsreakcióról van szó) reagáltatunk.
Az említett ilidek előállithatók úgy, hogy egy megfelelő foszfóniumsót vagy foszfonátot egy alkalmas bázissal, így például kálium-terc-butiláttal, n-butil-lítiummal, 10 nátrium-amiddal vagy nátrium-hidriddel reagáltatunk közömbös atmoszférában közömbös oldószerben, így például egy éterben (például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban).
A (XXVI) általános képletű köztitermékek előállítha- 15 tók egyszerűen az O) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXVII) általános képletű alkoxi-benzol-származékot a szakirodalomból jól ismert valamelyik formilezési módszernek vetjük alá, adott esetben a nem kívánt izomerek eltávolítása mellett. így pél- 20 dául valamely (XXVII) általános képletű alkoxi-benzolszármazékot fonnilezhetönk úgy, hogy egy alkalmas bázissal, például egy alkil-litiummal (igy például metil-lítiummal vagy n-butil-lítiummal) kezeljük, ezt követően pedig az így kapott fémtartalmú alkoxi-benzol- 25 származékot egy formamiddal, igy például Ν,Ν-dimetilfonnamiddal vagy N-metil-N-fenil-formamiddal reagáltatjuk. Ezt a formilezést végrehajthatjuk továbbá savas közegben is az úgynevezett Vilsmeier-Haack- (foszforil-klorid, formamid) vagy Gattermann- [cink(II)-cianid, 30 hidrogén-klorid] szintézis körülményei között.
Alternatív módon az A helyén -CH2-CH2- képletű csoportot - ennél a csoportnál egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - tartalmazó (XXII) általános képletű ve- 35 gyületek, azaz az (XXH-a-1) általános képletű vegyületek előállithatók a P) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXIII-a-1) általános képletű köztiterméket savas közegben a J. Hét. Chem., 17, 1333 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módon ciklizá- 40 lünk. Szakember számára érthető, hogy a (XXIII-a-1) és (XXII - a-1) általános képletű vegyületek esetében az etil- vagy tetrahidroforán-molekularésznél egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. A (XXIII-a-1) általános 45 képletű köztitermékek előállithatók a (XXVII) általános képletű alkoxi-benzol-származékokból úgy, hogy az utóbbiakat egy etilén-oxid-származékkal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például egy éterben (így például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban) egy bázis 50 jelenlétében. E célra bázisként használhatunk például egy alkil-lítiumot, így például metil-lítiumot vagy n-butil-lítiumot.
Az A helyén -CH2-CH2-O- képletű csoportot ennél a képletnél egy vagy kettő hidrogénatom helyette- 55 sítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal hordozó (XXII) általános képletű köztitermékek, azaz az (XXII-a-5) általános képletű köztitermékek előállíthatok az R) reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXVIII) általános képletű vegyület azidocso- 60 portjának a megfelelő aminocsoporttá történő redukálása útján. A redukálást reakciót végrehajthatjuk egy alkalmas redukálószerrel, így például lítium-aluminiumhidriddel vagy 1,2-etánditiollal közömbös oldószerben.
Szakember számára érthető, hogy a (XXII-a-5), (XXVIII), (XXIX) és (XXX) általános képletű vegyületeknél a dioxin-molekularész egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az előzőekben említett (XXXVIII) általános képletű köztitermékek előállíthatok az S) reakcióvázlatban bemutatott módon két lépésben, éspedig először a (XXX) képletű dihidrobenzodioxint lítiumozva egy alkil-lítiummal, például n-butíl-litíummal, majd ezután nátrium-aziddal kezelést végezve.
Az A helyén -CH2-CH2-CH2-O- képletű csoportot - ebben a képletben egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - hordozó (XXII) általános képletű vegyületek, azaz az (XXII-a-6) általános képletű vegyületek előállíthatok a T) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy a (XXXI) képletű 3-nitro-pirókatehint a (XXXII) képletű 1,3-dibróm-propánnal cikloalkilezzük a J.
Med. Chem., 31, 1934 (1988) szakirodalmi helyen leírt módon. A (XXXIII) képletű vegyület nitrocsoportjának ezt követően a nitrocsoportok aminocsoportokká redukálására jól ismert módszerek valamelyikével végrehajtott redukálása eredményeképpen a (XXII-a-6) képle-1 » tű anilinszármazékot kapjuk. Szakember számára érthe- 1 tő, hogy a (XXII-a-6), (XXXII) és (XXXIII) képletek- t nél az alkil- vagy dioxepin-molekularészek egy vagy * | kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénato- < f mot tartalmazó alkilcsoporttal. J.
Az Rl helyén klóratomot és A helyén, i
-CH2-CH2-O- képletű csoportot tartalmazó (XXI)« J általános képletű kiindulási vegyületek, azaz a | (XXI-a-5) általános képletű kiindulási vegyületek elő- *· állíthatók az U) reakcióvázlatban bemutatott módon, illetve a J. Chem. Soc., 1315 (1955) szakirodalmi helyen leírt módon úgy, hogy egy megfelelő (XXXIV) általános képletű nitroszármazékot szokásos módon redukálunk például katalitikus hidrogénezéssel egy alkalmas oldószerben hidrogéngáz és egy megfelelő katalizátor, így például szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. A kiindulási (XXXIV) képletű nitro-benzodioxinszármazék előállítható egy megfelelő (XXXV) képletű amino-dinitro-benzodioxin-származék diazotálása, nitrocsoport lehasítása és kloriddal végzett nukleofil aromás szubsztitúció útján. Szakember számára érthető, :
hogy a (XXI-a-5) képieméi, illetve a (XXXIV) és (XXXV) képletnél a dioxin-molekularész egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a V) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk bázikus vagy savas vizes közeg- g ben. A (XXXVI) képletnél, illetve az ezután következő képletekben R22 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó r alkilcsoport.
HU 221 621 Bl
Az előzőekben kiindulási anyagként használt (XXXVI) általános képletű észterek előállíthatok a W) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy a (XXXVII) általános képletű köztitermékeket haiogénezzük vagy szulfonilezzük a (XXI-a) általános képletű 5 vegyületeknek (XXII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével.
Az A helyén -C(CH3)2-CH2- képletű csoportot tartalmazó (XXXVII) általános képletű vegyületek, vagyis 10 a (XXXVII-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatók az X) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXVIII) általános képletű fenil-allilszármazékot ciklizálunk egy sav, így például hangyasav, ecetsav, hidrogén-bromid vagy ezeknek a savaknak 15 az elegye jelenlétében.
A fenti (XXXVIII) általános képletű fenil-allil-származékok előállithatók az AA) reakcióvázlatban bemutatott Claisen-átrendeződés során egy (XXXIX) általános képletű fenil-allil-éterből. Ezt a reagáltatást közömbös 20 oldószerben kissé megemelt hőmérsékleten, éspedig a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk alifás vagy aromás szénhidrogéneket (például metil-benzolt vagy fenil-benzolt), halogénezett szénhidrogéneket (pél- 25 dául klór-benzolt), alkoholokat (például ciklohexanolt), étereket (például dietil-étert vagy fenoxi-benzolt), aminokat (például Ν,Ν-dimetil-anilint), dipoláris aprotikus oldószereket (például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy 1metil-2-pirrolidmont). 30
A (XXXIX) általános képletű fenil-allil-éterek előállíthatok az AB) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXX) általános képletű fenolszármazékot valamely (XXXXI) általános képletű alkilezőszerrel O-alkilezésnek vetünk alá. A (XXXXI) álta- 35 lános képletben W jelentése a (ΠΙ) általános képletnél megadott. Ezt az O-alkilezési reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereknek adott esetben egy közömbös oldószerrel, így például vízzel, egy aromás oldószerrel (például benzollal), 1-6 szénatomot tar- 40 talmazó alkanollal (például etanollal), ketonnal (például 2-propanonnal), éterrel (például tetrahidrofüránnal) vagy egy dipoláris aprotikus oldószerrel (például N,N-dimetilformamiddal) alkotott elegyét keveijük. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából a reakcióelegyhez 45 adott esetben egy megfelelő, az alkalmazott oldószerrel kompatibilis bázist, így például nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidridet adhatunk.
Az A helyén -CH2-CH2-CH2- képletű csoportot - ebben a képletben egy vagy kettő hidrogénatom he- 50 lyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - tartalmazó (XXXVI) általános képletű vegyületek, azaz a (XXXVI-a-2) általános képletű vegyületek előállíthatok az AC) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXX1I) általános képle- 55 tű 2H-benzopirán-származékot redukálunk a korábbiakban a (XXIV) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett redukálást módszerek valamelyikével. Szakember számára érthető, hogy a (XXXVI-a-2), (XXXXII) és (XXXXIII) általános képletek esetében a 60 pirán-molekularész vagy a szénlánc egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
A (XXXXII) általános képletű köztitermékek előállithatók az AD) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXXIII) általános képletű fenil-éterszármazékot Claisen-átrendeződésnek vetünk alá, majd ezt követően ciklizálást hajtunk végre. Az említett reagáltatás végrehajtható Elderfield által a „Heterocyclic Compounds”, 2, 393-418 szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló módon. Előnyösen az átrendeződést közömbös oldószerben 100 °C fölötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például szénhidrogéneket (így például fenil-benzolt, difenil-metánt, naftalint vagy dekahidronaftalint), halogénezett szénhidrogéneket (például klór-benzolt), alkoholokat (például ciklohexanolt) vagy étereket (például fenoxi-benzolt).
Egyes esetekben a (XXXXIII) általános képletű vegyületek Claisen-átrendeződésénél a (XXXXII) általános képletű 2H-benzopirán-származék helyett termékként (XXXXIX) általános képletű benzofuránszármazék képződik. Ez az utóbbi vegyület elsősorban akkor képződik, ha a Claisen-átrendeződési reakciót egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbo- f nát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, vagy pedig egy alkalmas oldószert, így például egy amint (például piridint, kinolint vagy N,N-di- : etil-benzamint), egy dipoláris aprotikus oldószert (például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot) hasznosítunk. Ezt a reagáltatást az AE) reakció- | vázlatban mutatjuk be. f
A (II) és (XVII) általános képletű köztitermékeket.
- ezekben a képletekben R», R3, A és P> jelentése a ko- í rabban megadott - új vegyületeknek tekintjük, ráadá- | sül újak az (V) és (XXXVI) általános képletű vegyüle- f tek is abban az esetben, ha R1 klóratomot jelent. r
Az (I) általános képletű vegyületek és a (U) általános képletű köztitermékek sztereokémiailag tiszta izomer formái előállithatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. A diasztereoizomerek elválaszthatók egymástól fizikai elválasztási módszerekkel, így például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással, míg az enantiomerek elválaszthatók egymástól optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik vagy optikailag aktív származékaik szelektív kristályosítása útján.
Szakember számára érthető, hogy a cisz-diasztereomer racemátok optikai izomeijeikre rezolválhatók, vagy- ;
is előállíthatok a cisz(+)- és cisz(-)-izomerek a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel.
Sztereokémiailag tiszta izomer formák előállíthatok továbbá a megfelelő kiindulási anyagok sztereokémiailag tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe.
Egy alkén-molekularészt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak „E”-vagy „Z”-formában, g mimellett ezeket a jelöléseket a J. Org. Chem., 23,
2849-2868 (1970) szakirodalmi helyen ismertetettek ér- *telmében használjuk.
HU 221 621 Β1
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereoizomer formáik értékes gasztrointesztinális motilitást stimuláló hatásúak, közelebbről jelentős motilitásnövelő hatásúak a vastag- 5 bélre. Ezt a tulajdonságukat egyértelműen bizonyítják a következőkben ismertetésre kerülő „colon ascendens által kiváltott összehúzódás” megnevezésű tesztben kapott eredmények.
Az (I) általános képletű vegyületek által a gasztroin- 10 tesztinális rendszer motilitására kifejtett stimuláló hatás bizonyítható továbbá a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) és Drug Development Research, 8, 243-250 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett tesztekben kapott ered- 15 ményekkel. Az utóbbi cikkben leírt, „patkányoknál folyékony táplálék gyomorból való ürülése” elnevezésű tesztben, valamint „lidamin beadása után ébren lévő kutyáknál kalóriamentes táplálék gyomorból való ürülése” elnevezésű tesztben kapott eredmények bizonyít- 20 ják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül reprezentatív számú vegyület lényegesen gyorsítja a gyomorkiürülést.
Ráadásul a találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogad- 25 ható savaddíciós sóik & lehetséges sztereoizomer formáik speciális receptormegkötő profilt mutatnak. Bizonyos találmány szerinti vegyületek, különösen azok, amelyeknél az A helyettesítő nincs szubsztituálva 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, gyenge 5HT3-antagonista 30 aktivitást mutatnak tengerimalac csípőbelén szerotonin nagy dózisai által kiváltott aktivitásnál. A legtöbb találmány szerinti eljárással előállított vegyület nem mutat jellegzetes receptormegkötő affinitást szerotonerg-5HT, és szerotQnerg-5HT2 receptorok vonatkozásában, illetve 35 nincs vagy csak igen kis mértékű a dopaminergantagonis1a aktivitásuk.
Figyelemmel a gasztrointesztinális motilitást növelő hatásukra, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal 40 bírnak.
Az említett értékes farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elő- 45 állítása során az adott hatóanyag hatásos mennyiségét szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd az igy kapott keveréket a beadás kívánt módjától 50 függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jól ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális beadásra. Például orális beadásra alkal- 55 más készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok készítéséhez, míg a szilárd hal- 60 mazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat hasznosítunk, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen sziláid hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek, így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalék anyagokkal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalék anyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalék anyagokat az ilyen készítmények esetében egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb mó- j dón fejtsenek ki kedvező hatást. Ezeket a készítménye- t két különböző módon alkalmazhatjuk, például transzder- { mális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. |
A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízold-. i hatóságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyüle-* | tek savaddíciós sói szakember számára érthető módon - t előnyösebbek vizes készítmények előállítása esetén. |
Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyá- | szati készítményeket olyan dózisegységek formájában | előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, más- I részt biztosítják a bejuttatott hatóanyag-mennyiség I uniformitását. Dózisegység alatt olyan, fizikailag diszk- t rét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján számítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat.
A gasztrointesztinális rendszer motílitását stimulálni képes hatásukra tekintettel, különösen a vastagbél motílitását növelő képességükre tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók a gyomor és a bélrendszer kiürülésének normalizálására vagy javítására olyan betegeknél, amelyek esetében ♦.
ez a motilitás nem normális, például a gyomor és/vagy a vékonybél és/vagy a vastagbél esetében csökkent a r bélmozgás.
HU 221 621 BI
Az adott területen jártas szakember számára nem jelent nehézséget a későbbiekben megadott kísérleti eredmények alapján a stimuláláshoz szükséges dózis megállapítása. Általában elmondhatjuk, hogy a hatékony mennyiség egy testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 5 0,001 mg és 10 mg között, előnyösen 0,001 mg és 1 mg között változhat.
A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
A) Köztitermékek előállítása
1. példa
a) 8,1 tömegrész 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2dimetil-7-benzofurán-karbonsav 218 tömegrész triklórmetán és 3,43 tömegrész trietil-amin elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,63 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert, az adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 10 °C-on 0,5 órán át keveijük, 20 majd az egészet hozzáadjuk ugyanezen a hőmérsékleten 6,26 tömegrész 4-amino-3-metoxi-l-piperidinkarbonsav-etil-észter 145 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához. Az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverést végzünk, majd a reak- 25 cióelegyet vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 12,3 tömegrész (93,2%) mennyiségben cisz-4-/(4-amino-5-klór2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofüranil)-karbonil-amino/-3-metoxi-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (1. köztitermék) kapunk.
b) 12,3 tömegrész 1. köztitermék, 15,9 tömegrész kálium-hidroxid és 156 tömegrész 1-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 12 órán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ismét bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk Ezután diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 15 szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. Végül a terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 7,24 tömegrész (71%) mennyiségből a 179,3 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2,2-dimetil7-benzofurán-karboxamidot (5. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt (XXXXV) általános képletű köztitermékek is.
1. táblázat
Köztitermék száma R3 -O-A- Olvadáspont (°C)
2.* -ch3 -0-(^- 210,9
3. -H -O-(CH2)2- 260,4
4. -CHj -O-ÍCHjfc-O- -
5. -CHj -O-C(CH3)3-CH2- 179,3
6. -CHj -O-CH(CH3)-CH2- 199,7
7. -CHj -O-(CH2)3- 225,2
*: a 2. köztiterméke esetében a maradékhoz nem adunk vizet
2. példa
a) 9,1 tömegrész, a J. Hét. Chem., 17(6), 1333 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett 5-klór-2,3-dihidro-4-ben- 45 zofurán-amin, 9,6 tömegrész N-bróm-szukcinimid és
130,5 tömegrész benzol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 387,4 tömegrész triklór-metánban. Az így kapott ol- 50 datot 200-200 tömegrész vízzel kétszer mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és metilén-klorid 50:50 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalma- 55 zó eluátumot bepároljuk, amikor 11,8 tömegrész (87,9%) mennyiségben a 7-bróm-5-klór-2,3-dihidro-4-benzofurán-amint (8. köztitermék) kapjuk.
b) -70 °C-on keverés közben 15,6 tömegrész, hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítium-oldat és 44,5 tö- 60 megrósz tetrahidrofurán elegyéhez nitrogéngázatmoszférában cseppenként hozzáadjuk a 8. köztitermékből 4 tömegrész 26,7 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -60 °C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szárazjég formájú szén-dioxid 44,5 tömegrész tetrahidrofuránnal készült telített szuszpenziójába öntjük. Az így kapott keveréket ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk keverés közben, majd ezt követően 80 tömegrész vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, hidrogén-kloriddal semlegesítjük, és a képződött csapadékot kiszűijük, majd vákuumban 60 °Con megszárítjuk. így 1,1 tömegrész (32,2%) mennyiségben a 258,4 °C olvadáspontú 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karbonsavat (9. köztitermék) kapjuk
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is: 8-amino-7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-karbonsav (10. köztitermék).
HU 221 621 Bl
3. példa
a) 40 tömegrész 4-(acetil-amino)-5-klór-2-(2propinil-oxi)-benzoesav-metil-észter és 172 tömegrész fenoxi-benzol keverékét 45 percen át 230 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és petroléterbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 11,9 tömegrész (33,8%) mennyiségben 5-(acetil-amino)-6-klór-2Hl-benzopirán-8-karbonsav-metil-észtert (11. köztitermék) kapunk.
b) 31,3 tömegrész 11. köztitennék, 31 tömegrész trietil-amin és 395 tömegrész metanol elegyét normálnyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a vizes szuszpenziót diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 tömegarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 9,1 tömegrész (69,7%) mennyiségben a 175,1 °C olvadáspontú 5-(acetil-amino)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karbonsav-metil-észtert (12. köztitermék) kapjuk.
c) 19,1 tömegrész 12. köztitermék, 10,22 tömegrész N-klór-szukcinimid és 237 tömegrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és 300 tömegrész vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 17,8 tömegrész (81,5%) mennyiségben a 184,2 °C olvadáspontú 5-(acetil-amino)-6-klór3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karbonsav-metil-észtert (13. köztitermék) kapjuk
d) 1,34 tömegrész 13. köztitermék, 2,62 tömegrész kálium-hidroxid és 20 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, és a pH értékét 4-re beállítjuk tömény sósavoldattal. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk így 0,65 tömegrész (60,7%) mennyiségben a
225,9 °C olvadásponté 5-amino-6-klór-3,4-dihidro-2Hl-benzopirán-8-kaibonsavat (14. köztitermék) kapjuk.
4. példa
a) 104,6 tömegrész 2-hidroxi-4-(acetil-amino)-benzoesav-metil-észter 470 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában kis adagokban hozzáadunk 24 tömegrész 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadjuk 55(2 tömegrész 3-klór-2-metil-l-propén 47 tömegrész Ν,Ν-dimetil-fonnamiddal készült oldatát. A keverést 50 °C-on 3 napon át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Az így kapott oldatot vízzel, 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk majd szárítjuk szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 65,8 tömegrész (50,0%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-2-(2-metil-2-propenil-oxi)-benzoesav-metil-észtert (15. köztitermék) kapunk.
b) 72 tömegrész 15. köztitermék és 226 tömegrész l-metil-2-pirrolidinon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 35,4 tömegrész (49,8%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-2-hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesav-metilésztert kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot először vízben szuszpendáljuk, majd pedig diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így további 17,6 tömegrész (24,8%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-2-hid- í roxi-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesav-metil-észtert· 5 (16. köztitermék) kapunk, összkitermelés: 53,0 tömeg- j rész (74,6%). |
c) 126 tömegrész 16. köztitermék és 1220 tömeg- j rész hangyasav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazás- t sával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd | lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet di- j klór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített | extraktumot először 10%-os vizes nátrium-hidroxid-ol- | dattal, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk, szüljük és | bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpen- Ϊ dáljuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így r
105,5 tömegrész (83,8%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karbonsav-metil-észtert (17. köztitermék) kapunk.
d) 10,5 tömegrész 17. köztitermék, 5,87 tömegrész
N-klór-szukcinimid és 158 tömegrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, és a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 11,9 tömegrész (99,9%) ;
mennyiségben 4-(acetil-amino)-5-klór-2,3-dihidro-2,2dimetil-7-benzofurán-karbonsav-metil-észtert (18. köztitermék) kapunk.
e) 11,9 tömegrész 18. köztitermék, 22,4 tömegrész kálium-hidroxid és 200 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben órán át keveijük, majd lehűtjük és 4-5 pH-értékig sa- ’ vanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárít- | juk. így 8,1 tömegrész (83,8%) mennyiségben 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofúrán-karbon- r savat (19. köztitermék) kapunk.
HU 221 621 Bl
B) A végtermékek előállítása
5. példa
3,9 tömegrész 2. köztitermék, 2,54 tömegrész nátrium-karbonát, 1 kálium-jodid-kristály és 144 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd ezután 3,2 tömegrész l-(2-klór-etil)-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol2-ont adagolunk, és a forráshőmérsékleten végzett keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket végül vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 2,30 tömegrész (37,3%) mennyiségben a
173,7 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/2-(3etil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-etil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamidot (1. vegyület) kapjuk.
6. példa
4(2 tömegrész 3-(2-bróm-etil)-2-metil-4H-kinazolin4-on-monohidrobromid, 3,3 tömegrész 2. köztitermék, 4(24 tömegrész nátrium-karbonát, 160 tömegrész 4-metil-2-pentanon és néhány kálium-jodid-kristály keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot megosztjuk triklór-metán és víz között. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszeres oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét, másodszor nagynyomású folyadékkromatografálást alkalmazva toluol és izopropanol 80:20 térfogatarányú elegyét hasznosítva. A kivánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 3,10 tömegrész (60,5%) mennyiségben a
274,9 °C olvadásponté cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidroN-/3-metoxi-l-/2-(2-metil-4-oxo-3(4H)-kinazolinil)etil/-4-piperidinil/-7-benzofurán-kaiboxamidot (30. vegyület) kapjuk.
7. példa
4,07 tömegrész 7. köztitennék, 3,82 tömegrész nátrium-karbonát és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keveijük, majd hozzáadunk 2,7 tömegrész 6-klór-2-(3klór-propil)-2H-piridazin-3-ont, és a forráshőmérsékleten végzett keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben megszilárdítjuk. A terméket végül kiszűijük, majd szárítjuk. így 3,9 tömegrész (63,7%) mennyiségben a 149,5 °C olvadásponté cisz-5-amino-6-klór-N-/l -/3-(3-klór-1,6-dihidro-6oxo-l-piridazinil)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/‘3,4dihidro-2H-benzopirán-8-karboxamidot (136. vegyület) kapjuk.
8. példa
3,4 tömegrész 7. köztitermék, 31,6 tömegrész tetrahidrofurán-2-metanol-metánszulfonát-észter, 80 tömegrész 4-metil-2-pentanon és 1,58 tömegrész nátrium-karbonát keverékét vizelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. Ezt kővetően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. Végül a terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 2,44 tömegrész (57,6%) mennyiségben a 158,1 °C olvadásponté cisz5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-(2-tetrahidrofuranil-metil)-4-piperidinil/-2H-l-benzopirán-8-kar-‘ boxamidot (76. vegyület) kapjuk.
9. példa
3,53 tömegrész 5. köztitermék, 2,1 tömegrész l-(3klór-propil)-3-etil-2-imidazolidinon, 94 tömegrész N,Ndimetil-formamid és 1,58 tömegrész nátrium-karbonát keverékét 70 °C-on 20 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolban etán-dikarbonsawal alkotott sóvá alakítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 4,18 tömegrész (70,0%) mennyiségben a cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/3-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 208,0 °C olvadásponté sóját (121. vegyület) kapjuk.
10. példa
2,6 tömegrész 2-(jód-metil)-l,3-dioxolán, 3,3 tömegrész 2. köztitermék, 2,12 tömegrész nátrium-karbonát és 47 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 70 °C-on 3 napon át keveijük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen
HU 221 621 Bl oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 °C-on kiszűrjük, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. így 2,3 tömegrész (55,8%) mennyiségben a 149,1 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-/l-(l,3dioxolán-2-il-metil)-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamidot (83. vegyület) kapjuk.
11. példa
2,78 tömegrész l-(3-klór-propil)-2-metil-lHbenzimidazol, 3,3 tömegrész 2. köztitermék, 2,04 tömegrész trietil-amin és 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 70 °C-on 20 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. így 2,30 tömegrész (44,6%) mennyiségben a
151,5 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l -/3-(2-metil-l H-benzimidazol-1 -il)propil/-4-piperidinil/-7-benzofurán-karboxamid-monohidrátot (27. vegyület) kapjuk.
12. példa
3,3 tömegrész 2. köztitennék, 4,4 tömegrész N-(2oxo-etil)-N-fenil-karbaminsav-etil-észter, 2 tömegrész 4 tömeg%-os, metanollal készült tiofénoldat és 198 tömegrész metanol keverékét normálnyomáson és 50 °Con 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűtjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kivánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,08 tömegrész (58,6%) mennyiségben a 116,4 °C olvadáspontú cisz-N-/2-/4-//(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-karbonil/-amino/-3-metoxi-l-piperidinil/-etil/-Nfenil-karbaminsav-etil-észter-hemihidrátot (57. vegyület) kapjuk.
13. példa
Keverés közben 3,4 tömegrész 7. köztitermék, 7,2 tömegrész tetrahidrofurán, 2 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofénoldat és 119 tömegrész metanol keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 11 ml 10%-os, tetrahidrofuránnal készült acetaldehidoldat és 8,9 tömegrész tetrahidrofurán elegyét hidrogénezés közben. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd az így kapott oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkrístályositjuk. A terméket végül kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,66 tömegrész (72,3%) mennyiségben a 153,8 °C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidini 1)-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-8-karboxamidot (81. vegyület) kapjuk.
14. példa tömegrész 1-hexanál, 3,7 tömegrész 3. köztitermék, 1 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofénoldat és 242,5 tömegrész 2-metoxi-etanol keverékét normálnyomáson és 50 °C-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A kivánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd 70 °C-on vákuumban szárítjuk. így 3,20 tömegrész (68,5%) mennyiségben a cisz-4-amino-5-klór-N(l-hexil-3-hidroxi-4-piperidinil)-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamidot (8. vegyület) kapjuk.
15. példa
4,5 tömegrész (2-oxo-etil)-metil-karbaminsav-l,ldimetil-etil-észter, 5,5 tömegrész 2. köztitermék, 1 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofénoldat, 198 tömegrész metanol és 2 tömegrész kálium-acetát keverékét normálnyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot megosztjuk triklór-metán és víz között, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 °C-on kiszűrjük, majd vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. így
6,3 tömegrész (76,7%) mennyiségben cisz-/2-/4-/(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-karbonil-amino/3-metoxi-1 -piperidinil/-etil/-metil-karbaminsav-1,1dimetil-etil-észtert (41. vegyület) kapunk.
16. példa
Yl,4 tömegrész 2. köztitermék 195 tömegrész 2-propanollal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához hozzáadunk 4,03 tömegrész 2propén-nitrilt, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben a reakcióelegyet 18 órán át keverjük Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk A terméket kiszűrjük majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk így 14,8 tömegrész (73,7%) mennyiségben a 190,7 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-/l -(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamidot (97. vegyület) kapjuk.
HU 221 621 Bl
17. példa
15,7 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-N-/l-(cianometil)-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamid 178 tömegrész tetrahidrofurán és 158 tömegrész metanol elegyével készült oldatát normálnyomáson és szobahőmérsékleten 6 tömegrész Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, és a szőrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 °C-on kiszűijük, majd 40 °C-on vákuumban megszáritjuk. így 8,5 tömegrész (53,6%) mennyiségben cisz-4-amino-N-/l-(2amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil/-5-klór-2,3-dihidro7-benzofurán-karboxamidot (35. vegyület) kapunk.
18. példa
Jeges fürdővel végzett hűtés közben 3,8 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l-/2-(metil-amino)-etil/-4-piperidinil/-7-benzofúrán-karboxamid-monohidrát 104,3 tömegrész triklór-metánnal készült elegyéhez hozzáadunk 1,3 tömegrész 1-pirrolidinkarbonil-kloridot, majd 0 °C-on 15 percen át tartó keverést követően cseppenként 1,31 tömegrész trietil-amint, az utóbbi adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk, majd a terméket 0 °C-on kiszűrjük és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. így 3,3 tömegrész (73,6%) mennyiségben a 112,0 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l-/2-/-metil-(l-pirrolidinilkarbonil)-amino/-etil/-4-piperidinil/-7-benzofúrán-karboxamid-monohidrátot (43. vegyület) kapjuk.
19. példa
1,4 tömegrész 2-klór-3-piridin-kaibonitril, 3,2 tömegrész cisz-4-amino-N-/l-(4-amino-butil)-3-metoxi4-piperidinil/-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamid, 65,8 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid és 1,3 tömegrész nátrium-karbonát keverékét 70 °C-on 20 órán át keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot triklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Végül a terméket vákuumban 60 °C-on megszáritjuk. így 1,44 tömegrész (35,4%) mennyiségben a
129,7 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klórN-/l-/4-/(3-ciano-2-piridinil)-ammo/-butil/-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid-hemihidrátot (6. vegyület) kapjuk.
20. példa
1,18 tömegrész 2-klór-4-(3H)-kinazolinon, 2,40 tömegrész 35. vegyület és minimális mennyiségű N,Ndimetil-fonnamid keverékét 120 °C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtés után a reakcióelegyet diklór-metán és metanol között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből (amelyhez kis mennyiségű vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 °C-on kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,95 tömegrész (37,5%) mennyiségben a 191,8 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/l-/2-/(3,4dihidro-4-oxo-2-kinazolinil)-amino/-etil/-3-metoxi-4-piperidinil/-7-benzofurán-karboxamid-szeszkvihidrátot (88. vegyület) kapjuk.
21. példa
4,69 tömegrész cisz-4-amino-N-/-l-(2-amino-etil)3-metoxi-4-piperidinil/-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil7-benzofúrán-karboxamid-dihidroklorid, 1,54 tömegrész 2-klór-3-metil-pirazin és 1,68 tömegrész kalciumoxid keverékét 120 °C-on 20 órán át keveijük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Ezután diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A képződött terméket kiszűijük, majd szárítjuk, így 1,38 tömegrész (23,1%) mennyiségben a cisz-4amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l-/2-/(3-metil2-pirazinil)-amino/-etil/-4-piperidinil/-2,2-dimetil-7benzofurán-karboxamid etándikarbonsawal 1:1 mólarányban képzett, monohidrát formájú, 117,1 °C olvadáspontú sóját (130. vegyület) kapjuk.
22. példa tömegrész cisz-5-amino-N-/l-(3-amino-propil)-3metoxi-4-piperidinil/-6-klór-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, 3,2 tömegrész 2-(metil-tio)-4-pirimidinol és 79 tömegrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy hétvégén át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metán és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd diklór-metánnal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A két kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékokat külön-külön acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd vákuumban 70 °C-on megszárítjuk. így első frakcióként 2,22 tömegrész (35,2%)
HU 221 621 BI mennyiségben a 142,6 °C olvadáspontú cisz-5-amino6-klór-3,4-dihidro-N-/l-/3-/(4-hidroxi-2-pirimidinil)amino/-propil/-3 -metoxi-4-piperidinil/-2H-1 -benzopirán-8-karboxamid-hemihidrátot, míg második frakcióként 1,00 tömegrész (15,9%) mennyiségben a
143,5 °C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/l-/3-/(4-hidroxi-2-pirimidinil)-amino/-propil/-3metoxi-4-piperidinil/-2H-1 -benzopirán-8-karboxamidhemihidrátot kapjuk. Összhozam 3,22 tömegrész (51,1%) 128. vegyület.
23. példa
5,4 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidroN-/3-metoxi-l-/3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil/-4piperidinil/-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamÍd és 85 ml 1%-os vizes kénsavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és ammóniával meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk.
A terméket végül kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,4 tömegrész (51,6%) mennyiségben a 137,7 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1 -(4oxo-pentil)-4-piperidinil/-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid-hemihidrátot (112. vegyület) kapjuk.
24. példa
6,3 tömegrész 41. vegyület, 23,4 tömegrész, sósavval telített 2-propanol és 198 tömegrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 15 percen át keverjük, majd lehűtjük, és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot ammóniával meglúgosítjuk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 °C-on szűrjük ki, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. így 3,8 tömegrész (72,9%) mennyiségben cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1 -/2-(metil-amino)-etil/-4-piperidinil/7-benzofúrán-karboxamid-monohidrátot (42. vegyület) kapunk.
A 2. táblázatban felsorolt vegyületek az előző
5-24. példák bármelyikében ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő.
2. táblázat
Cisz-konfigurációjú (I-d) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma L2 n R3 -O-A- Bázis/só forma Olvadáspont (°C)
1. 5. (XXXXVI) képletű csoport 2 -CHj -O-íCHjh- 173,7
2. 5. (XXXXVII) képletű csoport 2 -CHj -O-ÍCHjjj- 171,0
3. 11. 4-F-C6H4-O- 3 -ch3 -O--(CH2)2~ 138,6
4. 11. CN- 3 -ch3 -O-(CHj)j-
5. 17. H2N- 4 -ch3 -O-(CH2)2- -
6. 19. 3-ciano-2-piridil-NH- 4 -CHj O(CH2)2 1/2H2O 129,7
7. 5. (XXXXVII) képletű csoport 2 -H -O-(CH2)2- 209,9
8. 14. H- 6 -H -O-íCHJj- 130,4
9. 9. 2-piridil- 1 -H -O-(CH2)2- 159,4
10. 9. 2-piridil- 1 -ch3 -O-(CH2)2- 150,4
11. 5. l-pirrolidinil-C(O)- 3 -CH3 -O-(CH2)2- 183,7
12. 8. tetrahidro-2-fúranil- 1 -CHj -O-(CH2)2- 172,2
13. 5. (XXXXVI) képletű csoport 3 -ch3 -O-(CH2)2- 1/2H2O 134,3
14. 14. H- 6 -ch3 -O-íCHih- 129,8
15. 5. (XXXXVIII) képletű csoport 2 -ch3 -O-ÍCH,),- 161,8
16. 5. (XXXXIX) képletű csoport 2 -ch3 -O-(CH2)2- 123
17. 11. (L) képletű csoport 3 -ch3 -O-(CH2)2- h2o 124
18. 5. 2-CH3-l,3-dioxolán-2-il 3 -ch3 -O-ÍCHj),- h2o 118,7
19. 23. CHj-C(O)- 3 -ch3 -O-(CH2)2- 129,8
20. 11. c-CsHn- 2 -CHj -O-(CH2)2- 117,3
21. 13. H- 2 -CHj -O-(CH2)2- HjO 134,7
HU 221 621 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma A példa száma L2 n R3 -O-A- Bázis/só forma Olvadáspont (°C)
22. 5. (LI) képletű csoport 2 -CH3 -o-íCHjV 266,0
23. 5. (XXXXVIH) képletű csoport 3 -CH3 -O-(CH,),- 124,2
24. 11. H,C,-O-C(O)- 3 -CH3 -0-(CH^,- H,0 92,8
25. 5. (XXXXVI) képletű csoport 3 -CH3 -0-(01,),- 177,2
26. 5. (LII) képletű csoport 3 -CHj -0-(CH,),- 1/2H,O 128,0
27. 11. (Lili) képletű csoport 3 -CHj -0-(01,),- H,0 151,5
28. 11. (LIV) képletű csoport 3 - CHj -O-(CHJ,- H,0 147,9
29. 5. (LV) képletű csoport 3 -CHj -0-(CHJ,- H,0 124,3
30. 6. (LVI) képletű csoport 2 -CHj -0-(CH,),- 274,9
31. 11. (LVII) képletű csoport 3 -CHj -0-(CH^,- H,0 111,9
32. 5. (LVIII) képletű csoport 2 -CHj -O-(CH,),~ H,0 157,3
33. 5. (LIX) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH,),- H,0 129,9
34. 11. NC- 1 -CHj -O-(CH,),-
35. 17. H2N- 2 -CHj -0-(CH^,-
36. 18. HsC,-O-C(O)-NH- 2 -CHj -O-(CH,),- 1/2H,O 145,2
37. 18. (HtC3)2-N-C(O)-NH- 2 -CHj -O-(CHJ,- 157,4
38. 7. (XXXXVI) képletű csoport 3 -CHj -0-(CH,),-0- 157,8
39. 8. tetrahidro-2-furanil 1 -CHj -O-(CH^,-O- 191,6
40. 18. (LX) képletű csoport 2 -CHj -0-(CH,),- l/2H,0 145,4
41. 15. (LXI) képletű csoport 2 -CHj -0-(CH,),-
42. 24. CHj-NH- 2 -CHj -O-(CH^,- H,O
43. 18. (LXII) képletű csoport 2 -CHj -0-(CH,),- H,0 112,0
44. 9. (XXXXVIII) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH,),- 203,6
45. 5. (XXXXVI) képletű csoport 4 -CHj -O-(CH,),- H,0 113,2
46. 9. (LXIII) képletű csoport . 3 -CHj -O-(CH^,- 180,2
47. 11. (LXTV) képletű csoport 2 -CHj 0(CH,)2 1/2H,O 202,6
48. 15. H- 6 -CHj -0-(CH,),-0- 129,7
49. 7. (XXXXVII) képletű csoport 2 -CHj -O-(CHJ,-O- 171,9
50. 11. 4-F-C6H4-O- 3 -CHj -0-(CHJ,-0- 142,3
51. 8. (LXV) képletű csoport 1 -CHj -0-(CH,),- 239,2
52. 12. 2-furanil- 1 -CHj -0-(CH,),- H,O 87,0
53. 12. (LXVa) képletű csoport 1 -CHj -0-(CH,),- 191,1
54. 8. tetrahidro-2-faranil- 2 -ch3 -0-(CH,),- H,O 124,6
55. 8. tetrahidrof-2-piranil- 1 -CHj -0-(CH,),- 150,8
56. 8. tetrahidro-2-furanil- 1 -CHj -O-(CHj),-CH,- 170,1
57. 12. (LXVI) képletű csoport 2 -CHj -O-(CH,),- 1/2H,O 116,4
58. 11. (LXTV) képletű csoport 3 -CHj -0-(CH,),- HC1 231,9
59. 11. CHj-O- 3 -CHj -0-(CH,),- H,0 118,3
60. 7. (XXXXVI) képletű csoport 3 -CHj -0-(CHj),-CH,- 187,1
61. 7. (LVII) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH,),- H,0 103,0
62. 5. (LV) képletű csoport 3 -H -O-(CH,),- 216,9
HU 221 621 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Apéida száma L2 n R3 -O-A- Bázis/só fonna Olvadáspont (’C)
63. 8. tetrahidro-2-furanil- 2 -H -O-(CH2)2- 154,8
64. 13. H- 2 -H -O-íCHjh- 171,5
65. 8. tetrahidro-2-furanil- 1 -H -O-ÍCHjX- 186,4
66. 11. HC(O)-NH- 4 -CH3 -O-ÍCHjX- 189,4
67. 11. (LXVIH) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)2- 166,1
68. 8. tetrahidro-2-furanil- 3 -CH3 -O-ÍCH,),- h2o 118,0
69. 11. (LXIX) képletű csoport 3 -CH3 -O-ÍCHj),- 146,6
70. 11. (LXX) képletű csoport 3 -CHj -O-ÍCHj),- 3/2H2O 130,0
71. 5. (LXX) képletű csoport 3 -CH3 -O-CH(CHj)-CH2- 1/2H2O 94,2
72. 8. tetrahidro-2-furanil- 1 -CHj -O-CH(CHj)-CH2- 1/2H2O 67,6
73. 8. tetrahidro-2-furanil- 4 -CHj -O-(CH2)2- h2o 153,4
74. 12. CeHj- 1 -CHj -O-(CH2)2- 129,7
75. 11. H2C=CH- 1 -CHj -O(CH2)2- h2o 142,3
76. 8. tetrahidro-2-furanil- 1 -CHj -O-(CH2)2- 158,1
77. 11. c-CjHs- 1 -CHj -O-ÍCHjfc- 162,3
78. 11. (CH3)2CHO- 2 -CHj O(CH2)2- 121,9
79. 7. (XXXXVI) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)j- 100,6
80. 6. (LI) képletű csoport 2 -CHj -O-(CH2)2- 260,8
81. 13. H- 2 -CHj -O-ÍCHjjj- 153,8
82. 11. (CH3)2CH-O- 3 -CHj -O-ÍCHj),- h2o 93,2
83. 10. 1,3-dioxolanil- 1 5 1 -O-CCHj),- 149,1
84. 12. H- 1 -CHj -O-ÍCH,),- 214,6
85. 12. CA.- 0 -CHj -O-ÍCH,),- HjO 139,3
86. 5. (LXX) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)2- 264,2
87. 11. (CH3)2CH-O- 3 -CHj -O-CH(CH3)2-CH2 HC1/H2O 151,0
88. 20. (LXXII) képletű csoport 2 -CHj O(CH2)2 3/2H2O 191,8
89. 9. 2-CH3-l,3-dioxolán-2-il- 3 -CHj -O-CÍCHjX-CHj- (COOH)2 135,1
90. 11. (LXXIII) képletű csoport 3 -CHj -O(CH2)2 210,7
91. 11. 2-piridil 1 -CHj -O-íCHjjj- h2o 96,2
92. 5. (LXXI) képletű csoport 2 -CHj -O-ÍCH^- 3/2H2O 271,7
93. 5. (LXXTV) képletű csoport 2 -CHj -O-ÍCHjX- 230,5
94. 13. H- 2 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- 174,4
95. 11. 4-F-CA-O- 3 -CHj -O-(CH2)j- 134,2
96. 7. (LI) képletű csoport 2 -CHj -O-(CH2)j- 219,1
97. 16. NC- 2 -CHj -o-(CH2)2-
98. 17. h2n- 3 -CHj O(CH2)2 185,9
99. 11. (CHj)2CH-O- 2 -CHj -O-ÍCH^j- 141,4
100. 11. NC- 1 -CHj -O-(CH2)j 175
101. 17. h2n- 2 -CHj -O-(CH2)j- 138,5
102. 22. (LXXV) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)2- 1/2H2O 188,6
103. 11. (CHj)2CH-O- 3 -CHj -O-(CH2)j- hci/h2o 200
HU 221 621 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma A példa száma L2 n R3 -O-A- Bázis/só fonna Olvadáspont (°C)
104. 21. (LXXVI) képletű csoport 2 -CH3 -O-(CH2)j- 200,2
105. 15. NC- 2 -CH3 -O-C(CHj)2CH2
106. 17. H2N- 3 -CH3 -O-C(CHj)2-CH2- 2(COOH)2
107. 22. (LXXV) képletű csoport 3 -CH3 -O-C(CHj)2-CH2- 163,8
108. 16. NC- 1 -ch3 -O-C(CHj)2-CH2- 183,3
109. 11. 2-CHj- l,3-dioxolán-2-il 3 -ch3 -O-ÍCH^j- 127,8
110. 23. CHj-C(O)- 3 -ch3 -O-(CH2)j (COOH)2 168,4
111. 9. 4-F-C«H4-O- 3 -ch3 -O-C(CHj)2-CH2- (COOH)2 140,3
112. 23. CHj-C(O) 3 -ch3 -O-C(CHj)2-CH2- 1/2H2O 137,7
113. 12. 4-F-CíIV 1 -ch3 -O-C(CHj)2-CH2- 186,7
114. 11. (LXXIII) képletű csoport 3 -ch3 -O-C(CHj)2-CH2- (COOH)2 1/2 H2O 185,1
115. 5. (XXXXVII) képletű csoport 2 -ch3 -O-(CH2)3 h2o 111,5
116. 10. 1,3-dloxolanil- 1 -ch3 -O-C(CHj)2-CH2- (COOH)2 184,9
117. 7. (XXXXVIII) képletű csoport 3 -ch3 -O-(CHj)j- 165,2
118. 7. (LXXVII) képletű csoport 2 -ch3 -O-(CH2)j- 170,9
119. 8. c-CgH,!—O— 3 -ch3 -O-(CHj)j- 136,4
120. 8. c-CjHij-O- 3 -ch3 -O-C(CHj)2CH2 (COOH)2 173,0
121. 9. (XXXXVIII) képletű csoport 3 -ch3 -O-C(CHj)j-CH2- (COOH)2 208,0
122. 16. NC- 2 -ch3 -O-(CH2)j-
123. 17. h2n 3 -ch3 -O-(CH2)j- 159,6
124. il. (LXXIII) képletű csoport 3 -CHj -O-ÍCH^j- 208,6
125. 18. HC3-C(O)-NH- 3 -CHj O(CH2)j 182,3
126. 21. (LXXVI) képletű csoport 3 -CHj -CHCHJj- h2o 131,4
127. 7. (LI) képletű csoport 2 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- h2o 159,5
128. 22. (LXXV) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)j- 1/2H2O 143,5
129. 17. H2N- 2 -CHj O-C(CHj)2-CH2- 2HC1
130. 21. (LXXVI) képletű csoport 2 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- (COOH)2H2O 117,1
131. 5. (LXXVIII) képletű csoport 2 CHj -0-(CH2)j- 158,2
132. 5. (LXXIX) képletű csoport 2 -CHj -O-íCH^j- 195,6
133. 11. (LIV) képletű csoport 3 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- 2(COOH)2 1/2H2O 186,4
134. 12. H- 1 -CHj -O-ÍCHjjj- 184,9
135. 7. (LXXVII) képletű csoport 2 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- 183,4
136. 7. (LXXVII) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)j- 149,5
137. 11. CHj-O- 3 -CHj -O-(CH2)j- 131,4
138. 11. (LIV) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)j- (COOHfr 223,6
139. 12. H- 1 -CHj -O-C(CHj)2-CH2 -(COOH)2 1/2H2O 215,2
140. 21. (LXXII) képletű csoport 3 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- 1/2H2O 185,6
141. 5. (XXXXVII) képletű csoport 2 -CHj -O-C(CHj)2-CH2- 122,6
142. 12. (LXXII) képletű csoport 3 -CHj -O-(CH2)j- 1/2H2O 164,2
HU 221 621 Bl
25. példa
A 3. táblázatban felsorolt vegyületek az előző példák bármelyikében ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő.
3. táblázat
Cisz-konfigurációjú (I-d) általános képletű vegyületek
A vegyület száma L2 n R3 -O-A-
143. (LXXX) képletű csoport 0 -CHj -O-fCHjjj-
144. i-C3H7-C(=O)- 3 -ch3 -O-(CH2)2-
145. (LXXXI) képletű csoport 3 -CHj O-(CH2)2-
146. (LXXXII) képletű csoport 3 -CHj -O-fCH^-
147. i-C3H7-NH-C(=O)-NH- 2 -CHj -O-(CH2)2-
148. 3-piridil-oxi -csoport 2 -CHj -O-(CH2)2-
149. ciklohexilcsoport 2 -CHj O(CH2)2
150. tetrahidrofurán-2-il-c söpört 1 -CHj -O-CfCHj^-fCH^-
151. 4-F-CjHH)- 3 -CHj -O-C(CH3)2-(CH2)2-
152. (LXXXIII) képletű csoport 2 -CHj -OC(CH3)2(CH2)2-
153. (CH3)jCH-O- 3 -CHj -O-CfCHj^-fCH^-
154. tetrahidrofurán-2-il-c söpört 1 -CHj O-C(CH3)2-(CH2)3-
155. 4-F-CeH,-O- 3 -CHj -O-C(CHj)2-(CH2)3-
156. (LXXXIII) képletű csoport 2 -CHj -O-C(CHj)2-(CH2)3-
157. (CH3)2CH-O- 3 -CHj -O-C(CH3)2-(CH2)3-
158. tetrahidrofúrán-2-il-csoport 1 -CHj -O-(CH2)4-
159. 4-F-CJH4-O- 3 -CHj -O-(CH2)4-
160. (LXXXIII) képletű csoport 2 -CHj O(CH2)4-
161. (CH3)2CH-O- 3 -CHj -O-ÍCHjV
C) Farmakológiai példák
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gasztrointesztinális motilitást stimuláló tulajdonságait és így a vastagbél összehúzódását fokozó képességét a következő kísérlettel igazolhatjuk.
26. példa
A colon ascendes vonatkozásában kiváltott összehúzódások
A kísérletet a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módon hajtjuk végre. 4,5 cm hosszú vastagbélszegmenseket vertikálisan szuszpendálunk 2 g előterhelés mellett 100 ml De-Jalon-féle oldatban (kálium-klorid: 5,6 mmol; kalcium-klorid-dihidrát: 0,54 mmol; nátrium-hidrogén-karbonát: 5,9 mmol; nátrium-klorid: 154,1 mmol; glükóz: 2,8 mmol) 37,5 °C-on, és a fürdőt 95 térfogat% oxigéngázból és 5 térfogat% széndioxid-gázból álló eleggyel kezeljük. Az összehúzódásokat izotonikusan mérjük „HP 7 DCDT-1000 JSID” márkanevű erőregisztráló egységgel. 20 percen át tartó stabilizációs periódust követően 15 perces időintervallumban 3,4 χ 10~6 mól mennyiségben metakolint adagolunk. Miután reprodukálható összehúzódások észlelhetők, a kísérleti vegyületet hozzáadjuk a fürdőhöz. A kísérleti vegyület hatását 10 percen át követjük és a 3,4χ IO-6 mól metakolinnal kiváltott maximális összehúzódáshoz képest mérhető összehúzódások százalékaként adjuk meg. Néhány reprezentatív (I) általános képletű vegyület százalékos hatását a 4. táblázatban soroljuk fel.
4. táblázat
A vegyület száma Dózis l,10_® M Dózis 1,10-’M
1. + 48% + 42%
2. + 32% + 31%
3. + 49% + 39%
HU 221 621 Bl
4. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Dózis l,10_6 M Dózis l,107 M
5. + 34% + 31%
8. + 45% + 27%
11. + 30% + 26%
13. + 43% + 40%
14. + 52% + 41%
26. + 47% + 37%
33. + 34% + 25%
38. + 33% + 27%
40. + 22% + 32%
43. + 36% + 20%
46. + 26% + 30%
47. + 28% + 25%
48. + 37% + 29%
53. + 30% + 28%
57. + 27% + 25%
66. + 28% + 21%
68. + 41% + 26%
69. + 24% + 29%
70. + 31% + 24%
73. + 27% + 24%
76. + 24% + 20%
79. + 29% + 36%
80. + 36% + 23%
86. + 29% + 24%
95. + 35% + 24%
96. + 34% + 26%
118. + 25% + 29%
132. + 44% + 29%
D) Készítmény-előállítási példák
27. példa - Orális cseppek
500 tömegrész hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2- 45 hidroxi-propionsav és 1,5 liter polietilénglikol elegyében 60-80 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtés után az oldathoz 35 liter polietilénglikolt adunk, és az így kapott elegyet alaposan megkeveijük. Ezután hozzáadjuk 1750 tömegrész szacharin-nátriumsó 2,5 liter tiszti- 50 tott vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és polietilénglikolt az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tá- 55 rolóedényekbe töltjük.
28. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 tömeg- 60 rész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxibutándikarbonsavat, majd 20 hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ebhez az elegyhez 12 liter l,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbitoldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 tömegrész szacharin-nátriumsó^ majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egreseszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk, így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
29. példa - Kapszulák tömegrész hatóanyagot, 6 tömegrész nátrium-lauril-szulfátot, 56 tömegrész keményítőt, 56 tömegrész laktózt, 0,8 tömegrész kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 tömegrész magnézium-sztearátot alaposan összeke20
HU 221 621 Bl verünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
30. példa — Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 tömegrész hatóanyag, 570 tömegrész laktóz és 200 tömegrész keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 tömegrész nátrium-dodecil-szulfát és 10 tő- 10 megrósz poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves poikeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 tömegrész mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 tömegrész hidro- 15 génezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es számban.
Bevonat 20 tömegrész metil-cellulóz (Methocel 60 HG) ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 tömegrész etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatét, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 tömegrész polietiléngli- 25 költ megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban, Az igy kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 tőmegrész magnéziumoktadekanoátot, 5 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray 30 K-1-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
31. példa - Injektálható oldat 35
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 tőmegrész tejsavat, 0,05 tőmegrész pro- 40 pilénglikolt és 4 tömegrész hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatét 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így ml-enként 0,004 tömegrész hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egye- 45 sült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril térolóedényekbe töltjük.
32. példa - Kúpok 50 tömegrész hatóanyagot feloldunk 3 tömegrész
2,3-dihidroxi-buténdikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú polietilénglikollal készült oldatéban. Összeolvasztunk 12 tömegrész Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 tömegrész szükséges mennyiségben vett tri- 55 gliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük,
100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30 mg hatóanyagot tartalmaznak. 60
33. példa - Injektálható oldat tömegrész hatóanyagot és 12 tömegrész benzilalkoholt jól összekeverünk, majd szezámolajat adagolunk 1 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben.
így 60 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, melyet szűrünk és steril tárolóedényekbe töltünk.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új cisz-izomer formájú (I) általános képletű N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxinkarboxamid-származékok, savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal,
    R1 jelentése halogénatom,
    R3 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
    L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy (b-l), (b-2), (b—3) vagy (b-4) általános képletű csoport, és az utóbbi négy képletben Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy amino-, ciano-,
    3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon- vagy fenilcsoport vagy 5-6 tagú 1 vagy 2 O-atomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy benzolgyűrűvel le- | hét ortokondenzálva, vagy 5-6 tagú heterociklusos | csoport, mely 2-3 nitrogénatomot tartalmaz és ben- | zolgyűrűvel lehet ortokondenzálva vagy egy 5 tagú, | további kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű- f vei vagy egy 6 tagú, további nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel lehet ortokondenzálva, és ezek a heterociklusos csoportok 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, tio-, oxocsoporttal, halogénatommal lehetnek szubsztituálva, vagy 5-6 tagú 1 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
    X jelentése oxigénatom vagy =NR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport- ital helyettesített fenilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy 2 N-atomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoport, mely 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxocsoporttal van helyettesítve és benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva;
    Y jelentése kémiai kötés vagy =NR9 általános képletű ;
    csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szén- g atomos alkil-, fenilcsoport;
    R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, vagy kettő, három 1-3 szénatomos al21
    HU 221 621 Bl koxicsoportokkal vagy halogénatomokkal helyettesített fenilcsoport;
    Rio és Rn egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 jelentése heterociklusos csoport, akkor ez a csoport X szubsztituenshez szénatomon át kapcsolódik -, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű piperidinszármazékot - ahol a (D) általános képletben R1, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése a tárgyi körben megadott, míg W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - N-alkilezünk közömbös oldószerben, adott esetben bázis és/vagy jodidsó jelenlétében, vagy
    b) valamely HD általános képletű vegyületet - ebben a képletben és a további képletekben a D szimbólum a (D) általános képletű csoportnak felel meg, és ebben a képletben a helyettesítők jelentése az a) eljárásnál megadott - valamely (VI) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel - ebben a képletben olyan L’ olyan L általános képletű csoportnak felel meg, amelynél az 1-6 szénatomot tartalmazó ariléncsoportban egy -(CHJ- csoportot oxocsoport helyettesít - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá közömbös oldószerben, vagy
    c) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-2-b) általános képletű vegyületek
    - a képletben Hét, X, Alk és D jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (VII) általános képletű reagenst valamely (I-b-2-a) általános képletű piperidinszármazékkal vagy valamely (VIII) általános képletű reagenst valamely (IX) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben W1 és W2 jelentése egyaránt reakcióképes kilépőcsoport, míg Hét, X, Alk és D jelentése a korábban megadott - reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-4-a) általános képletű vegyületek
    - a képletben R9, R10, R11, Alk és D jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XII) általános képletű amidszármazékot - a képletben R10, R11 és W1 jelentése a korábban megadott - valamely (XIII) általános képletű aminszánnazékkal - a képletben R9, Alk és D jelentése a korábban megadott - reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-c) általános képletű vegyületek - a képletben D jelentése a korábban megadott - előállítására H-D általános képletű piperidinszánnazékot a (XV) képletű vegyülettel alkilezünk közömbös oldószerben, és kívánt esetben a fenti a)-e) eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű vegyület valamelyik funkciós csoportját ismert módon egy másik funkciós csoporttá alakítjuk, és/vagy gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savaddíciós sót képzünk egy megfelelő savval végzett kezelés útján, vagy egy ilyen só formából a szabad bázisos formát felszabadítjuk lúgos kezelés útján, és/vagy sztereokémiái izomer formát állítunk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében L jelentése (b-1) általános képletű csoport (ebben a csoportban Rs jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, fenil- vagy az 1. igénypontban definiált heterociklusos csoportok valamelyike) vagy (b—2) általános képletű csoport (ebben a csoportban X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, és R6 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált helyettesített fenil- vagy heterociklusos csoportok valamelyike) vagy (b—3) általános képletű csoport (ebben a csoportban Y jelentése egyszeri kötés vagy =NR8 általános képletű csoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport) vagy (b-4) általános képletű csoport (ebben a képletben Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés, és R10 és Rn egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport), továbbá R1, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és A jelentése (a— 1) vagy (a-2) általános képletű csoport, és az utóbbiaknál az oxigénatom melletti szénatom adott esetben helyettesítve lehet egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, továbbá R1 és L jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és A jelentése (a-5) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására:
    cisz-4-amino-5 -klór-2,3-dihidro-N-/3 -metoxi-1-/2-(1oxo-2(lH)-ftálazinil)-etil/-4-piperidinil-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l-/(tetrahidro-2-fúranil)-metil/-4-piperidinil/-7-benzofuránkarboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxolH-benzimidazol-l-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-(2-ciklohexil-etil)-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/2-(2,3-dihidro-7-metil-5oxo-5H-tiazol(3,2-a/pirimidin-6-il)-etil/-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofúrán-karboxamid,
    HU 221 621 Bl cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l-/3-(lmetil-etoxi)-propil/-4-piperidinil/-7-benzofúrán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-metil4-piperidinil)-7-benzofúrán-karboxamid) cisz-5-amino-6-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-1-/2-( 1 metil-etoxi)-etil/-4-piperidinil/-2H-l-benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/3-(lmetil-etoxi)-propil/-4-piperidinil/-2H-1 -benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/(tetrahidro-2-furanil)-metil/-4-piperidinil/-2H-benzopirán-8-karboxamid, cisz-8-amino-7-klór-N-/l-/3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxolH-benzimidazol-l-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidmil/-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-5-karboxamid, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Cisz-izomer formájú (I) általános képletű N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofúrán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamidszármazékok, savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik - az (I) általános képletben
    A jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal,
    R1 jelentése halogénatom,
    R3 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
    L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy (b-l), (b—2), (b—3) vagy (b-4) általános képletű csoport, és az utóbbi négy képletben Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy amino-, ciano-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon- vagy fenilcsoport vagy 5-6 tagú 1 vagy 2 O-atomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, mely 2-3 nitrogénatomot tartalmaz és benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva vagy egy 5 tagú, további kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel vagy egy 6 tagú, további nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel lehet ortokondenzálva, és ezek a heterociklusos csoportok 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, tio-, oxocsoporttal, halogénatommal lehetnek szubsztituálva, vagy 5-6 tagú 1 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
    X jelentése oxigénatom vagy =NR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy 2 N-atomot tartalmazó hattagú heterociklusos csoport, mely 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxocsoporttal van helyettesítve és benzolgyűrűvel lehet ortokondenzálva;
    Y jelentése kémiai kötés vagy =NR9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenilcsoport;
    R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, vagy kettő, három 1-3 szénatomos alkoxicsoportokkal vagy halogénatomokkal helyettesített fenilcsoport;
    Rio és Rn egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 jelentése heterociklusos csoport, akkor ez a csoport X szubsztituenshez szénatomon át kapcsolódik
  7. 7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése (b-l) általános képletű csoport (ebben a csoportban R5 jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, fenil- vagy az 1. igénypontban definiált heterociklusos csoportok valamelyike) vagy (b-2) általános képletű csoport (ebben a. csoportban X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, és R6 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált helyettesített fenilvagy heterociklusos csoportok valamelyike) vagy (b-3) általános képletű csoport (ebben a csoportban Y jelentése egyszeri kötés vagy =NR8 általános képletű csoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport) vagy (b-4) általános képletű csoport (ebben a képletben Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés, és R10 és R11 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport), továbbá R1, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és A jelentése (a-1) vagy (a-2) általános képletű csoport, és az utóbbiaknál az oxigénatom melletti szénatom adott esetben helyettesítve lehet egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, továbbá R1 és L jelentése az 1. igénypontban megadott.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és A jelentése (a-5) általános képletű csoport.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik:
    cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-l-/2-(loxo-2(lH)-ftálazinil)-etil/-4-piperidinil-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1 -/(tetrahidro-2-furanil)-metil/-4-piperidinil/-7-benzofuránkarboxamid,
    HU 221 621 Β1 cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxolH-benzimidazol-l-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-(2-ciklohexil-etil)-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxa- 5 mid, cisz-4-amino-5-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)2.3- dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-/l-/2-(2,3-dihidro-7-metil-5oxo-5H-tiazol(3,2-a/pirimidin-6-il)-etil/-3-metoxi4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-/3-metoxi-1 -/3-( 1 metil-etoxi)-propil/-4-piperidinil/-7-benzofiirán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-metil4-piperidinil)-7-benzofurán-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-N-( 1 -etil-3-metoxi-4-piperidinil)3.4- dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/2-(lmetil-etoxi)-etil/-4-piperidinil/-2H-1 -benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/3-(lmetil-etoxi)-propil/-4-piperidinil/-2H-1 -benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-/3-metoxi-l-/(tetrahidro-2-furanil)-metil/-4-piperidinil/-2H-benzopirán-8-karboxamid, cisz-8-amino-7-klór-N-/l-/3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxolH-benzimidazol-l-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid.
  11. 11. Gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként a 6-10. igénypontok valamelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU9001627A 1989-03-22 1990-03-21 N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU221621B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32694189A 1989-03-22 1989-03-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU901627D0 HU901627D0 (en) 1990-06-28
HUT58322A HUT58322A (en) 1992-02-28
HU221621B1 true HU221621B1 (hu) 2002-12-28

Family

ID=23274437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9001627A HU221621B1 (hu) 1989-03-22 1990-03-21 N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU95P/P00311P HU211171A9 (en) 1989-03-22 1995-06-21 N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00311P HU211171A9 (en) 1989-03-22 1995-06-21 N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (12) US5374637A (hu)
EP (1) EP0389037B1 (hu)
JP (1) JP2845341B2 (hu)
KR (1) KR0163587B1 (hu)
CN (1) CN1034502C (hu)
AT (1) ATE128132T1 (hu)
AU (1) AU616838B2 (hu)
CA (1) CA2012432C (hu)
CY (1) CY1921A (hu)
DE (1) DE69022453T2 (hu)
DK (1) DK0389037T3 (hu)
DZ (1) DZ1405A1 (hu)
ES (1) ES2081340T3 (hu)
FI (1) FI101624B (hu)
GR (1) GR3017992T3 (hu)
HK (1) HK131596A (hu)
HU (2) HU221621B1 (hu)
IE (1) IE67184B1 (hu)
IL (1) IL93817A (hu)
JO (1) JO1613B1 (hu)
MA (1) MA21778A1 (hu)
MY (2) MY106407A (hu)
NO (1) NO176101C (hu)
NZ (1) NZ232964A (hu)
PT (1) PT93531B (hu)
RU (2) RU2037492C1 (hu)
TN (1) TNSN90032A1 (hu)
ZA (1) ZA902188B (hu)
ZM (1) ZM1290A1 (hu)
ZW (1) ZW3390A1 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009542C (en) * 1989-02-10 2000-03-14 Albert A. Carr Cyclic guanidines as calcium antagonists
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
JP3294611B2 (ja) * 1991-09-12 2002-06-24 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
US5240943A (en) * 1991-12-19 1993-08-31 G. D. Searle & Co. Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
AU667874B2 (en) * 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW294595B (hu) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH0820586A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
ATE178064T1 (de) * 1994-09-27 1999-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl) benzoatderivate
DE69513846T2 (de) * 1994-09-27 2000-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituierte piperidinyl bicyclische benzoatderivate
TW490465B (en) 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
PL326508A1 (en) 1995-10-30 1998-09-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
CA2293408A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TR200100698T2 (tr) 1998-09-10 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-HT4 alıcı-Antagonistleri olarak Dihidrobenzodioksin Karboksamit ve Keton türevleri
EP1135130A1 (en) * 1998-11-23 2001-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20030144175A1 (en) * 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US20030044399A1 (en) * 1998-12-23 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
TW592709B (en) * 1999-04-29 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Prucalopride oral solution
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6596715B1 (en) 1999-11-10 2003-07-22 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US7071184B2 (en) * 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US20040038965A1 (en) * 2001-10-09 2004-02-26 Marquis, Jr. Robert W. Protease inhibitors
KR100471499B1 (ko) * 2002-01-08 2005-03-09 학교법인 이화학당 크로만 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적조성물
US20050085510A1 (en) * 2002-01-16 2005-04-21 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Prucalopride-n-oxide
US7557076B2 (en) * 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US7169744B2 (en) 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
TW200409637A (en) * 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10251394A1 (de) * 2002-11-05 2004-05-13 Clariant Gmbh Blaues Farbmittel mit besonders hoher Reinheit und positiver triboelektrischer Steuerwirkung
CN100335460C (zh) * 2003-02-14 2007-09-05 和光纯药工业株式会社 使用离子交换树脂固定化铂催化剂的羟胺化合物制造方法
AU2004254193B2 (en) * 2003-06-19 2010-02-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
WO2005003124A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
US7855207B2 (en) 2003-11-20 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica, Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adpribose) polymerase inhibitors
WO2005054209A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-­ribose) polymerase inhibitors
NZ547193A (en) * 2003-12-05 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-Substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
EP1771175B1 (en) * 2004-06-30 2015-12-23 Janssen Pharmaceutica NV Phthalazine derivatives as parp inhibitors
JP4969443B2 (ja) 2004-06-30 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE542799T1 (de) 2007-03-08 2012-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinonderivate als parp und tank-inhibitoren
PL2215075T3 (pl) * 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
ES2367760T3 (es) * 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
MX2010010406A (es) 2008-03-27 2010-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerizacion de poli(adp-ribosa)polimerasa-1 y tubulina.
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
CN102942542B (zh) * 2012-11-20 2015-08-05 南京华威医药科技开发有限公司 2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法
CN103755689B (zh) * 2013-12-25 2016-06-29 连云港恒运医药科技有限公司 普卡必利降解杂质的制备方法
CN103664912B (zh) * 2013-12-31 2015-11-25 南京正大天晴制药有限公司 一种普卡必利的合成工艺
US11053255B2 (en) * 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
WO2017137910A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates
CN110938064B (zh) * 2019-11-06 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 N-取代哌啶酰胺衍生物及其用途
CN111620857A (zh) * 2020-06-04 2020-09-04 南京恒通医药开发有限公司 一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652399A (en) * 1950-10-24 1953-09-15 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl derivatives of coumarilic acids and their preparation
US4129655A (en) * 1976-04-26 1978-12-12 Ciba-Geigy Corporation Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
JPS5328181A (en) * 1976-08-04 1978-03-16 Ile De France Production of nove substituted 2*33alkylenebis *oxy* benzoic acid
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2360305A1 (fr) * 1976-08-04 1978-03-03 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
US4281014A (en) * 1980-06-04 1981-07-28 Fmc Corporation Stabilized compositions containing N-aminosulfenylated derivatives of carbofuran
NL183618C (nl) * 1980-10-08 1988-12-01 Stago Bv Koppelingssysteem voor in elkaars verlengde liggende kabelgoten.
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4722935A (en) * 1985-04-03 1988-02-02 Ciba-Geigy Corporation Pesticidal compositions
SE8503055D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Piperonylcarboxamido derivatives
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
JPS6299375A (ja) * 1985-10-25 1987-05-08 Kowa Co ベンゾジオキソ−ル誘導体
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
JPS62234083A (ja) * 1986-02-28 1987-10-14 アーバモント　インク　ディビーエイ　アドリヤ　ラボラトリーズ 鎮吐薬または精神病治療薬として有用なカルボキサミド類
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
TW294595B (hu) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv

Also Published As

Publication number Publication date
CA2012432A1 (en) 1990-09-22
NO901306D0 (no) 1990-03-21
AU5209190A (en) 1990-09-27
CN1034502C (zh) 1997-04-09
FI101624B1 (fi) 1998-07-31
ES2081340T3 (es) 1996-03-01
IE67184B1 (en) 1996-03-06
US5576448A (en) 1996-11-19
HU901627D0 (en) 1990-06-28
ZA902188B (en) 1991-11-27
ATE128132T1 (de) 1995-10-15
PT93531B (pt) 1998-01-30
EP0389037B1 (en) 1995-09-20
MA21778A1 (fr) 1990-10-01
KR0163587B1 (ko) 1998-12-01
US5552553A (en) 1996-09-03
RU2108332C1 (ru) 1998-04-10
MY106407A (en) 1995-05-30
FI101624B (fi) 1998-07-31
CN1045781A (zh) 1990-10-03
US5602129A (en) 1997-02-11
KR900014371A (ko) 1990-10-23
TNSN90032A1 (fr) 1991-03-05
AU616838B2 (en) 1991-11-07
NZ232964A (en) 1991-07-26
EP0389037A1 (en) 1990-09-26
MY131911A (en) 2007-09-28
US5616583A (en) 1997-04-01
DK0389037T3 (da) 1995-10-16
US5374637A (en) 1994-12-20
US5610157A (en) 1997-03-11
FI901421A0 (fi) 1990-03-21
DZ1405A1 (fr) 2004-09-13
ZM1290A1 (en) 1992-07-31
CA2012432C (en) 2000-11-14
IL93817A (en) 1995-03-30
PT93531A (pt) 1990-11-07
NO176101C (no) 1995-02-01
US5739134A (en) 1998-04-14
DE69022453D1 (de) 1995-10-26
NO901306L (no) 1990-09-24
RU2037492C1 (ru) 1995-06-19
ZW3390A1 (en) 1991-10-23
JP2845341B2 (ja) 1999-01-13
US5521314A (en) 1996-05-28
IL93817A0 (en) 1990-12-23
GR3017992T3 (en) 1996-02-29
HK131596A (en) 1996-07-26
CY1921A (en) 1997-03-07
JO1613B1 (en) 1990-07-01
US5565582A (en) 1996-10-15
US5554772A (en) 1996-09-10
US5536733A (en) 1996-07-16
HUT58322A (en) 1992-02-28
NO176101B (no) 1994-10-24
JPH02289566A (ja) 1990-11-29
IE901040L (en) 1990-09-22
US5616738A (en) 1997-04-01
HU211171A9 (en) 1995-11-28
DE69022453T2 (de) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221621B1 (hu) N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5262418A (en) N-(4-piperidinyl) (dihydroxybenzofuran or dihydro-2H-benzopyran)carboxamide derivatives
HU201067B (en) Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them
US5266570A (en) Piperidine derivatives, compositions and use
BG61342B1 (en) New oxazolyl derivatives
NZ293605A (en) N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives, 3-alkoxy-4-hydroxy-piperidine intermediates, and pharmaceutical compositions
AU718695B2 (en) Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
IL110397A (en) Carboxylic acids in cyclic acids
HUT77311A (hu) Fenil-oxo-alkil-(4-piperidinil)-benzoát-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee