HU211171A9 - N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives - Google Patents

N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211171A9
HU211171A9 HU95P/P00311P HU9500311P HU211171A9 HU 211171 A9 HU211171 A9 HU 211171A9 HU 9500311 P HU9500311 P HU 9500311P HU 211171 A9 HU211171 A9 HU 211171A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
amino
hydrogen
dihydro
Prior art date
Application number
HU95P/P00311P
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Den Keybus Frans Maria Alf Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU211171A9 publication Critical patent/HU211171A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A technika állása
A 076 530, 299 566 és 309 043 számú európai közrebocsátási iratokból ismertté váltak olyan szubsztituált (3-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok. amelyek a gasztrointesztinális rendszer motilitását stimuláló hatásúak.
A 307 172, 124 783, 147 044 és 234 872 számú európai közrebocsátási iratokból, a 3 702 005 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból, valamint a 4 772 459 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírásból ismertté váltak olyan benzofurán-, benzopirán- vagy benzoxepin-karboxamid-származékok. amelyek nitrogénatomjukon szubsztituálva vannak egy alkil-aminocsoporttal vagy egy mono- vagy biciklusos heterogyűrűvel, mely utóbbi adott esetben egy alkilláncon át kapcsolódik. Ezek a vegyületek az ismertetés szerint antiemetikus, antipszichotikus vagy neuroleptikus hatásúak.
A 68 700 számú európai közrebocsátási iratból, a 890 962 számú belga szabadalmi leírásból és a 2 396 757 számú francia szabadalmi leírásból olyan dihidrobenzodioxin-karboxamid-számnazékok váltak ismertté, amelyek nitrogénatomjukon mono- vagy biciklusos heterogyűrűvel vannak szubsztituálva. E leírások szerint ezek a vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, valamint antiemetikumokként.
A találmány szerinti N-(3-hidroxi-4-piperidini 1 >-dihidrobenzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- vagy -dihidrobenzodioxin-karboxamid-származékok mind szerkezetükben, mind gyógyhatásúkban különböznek az említett vegyületektől azáltal, hogy igen kedvező, gasztrointesztinális motilitást stimuláló hatásuk van. elsősorban meglepő módon a vastagbél motilitását fokozzák.
A találmány leírása
A találmány új (I) általános képletű benzamid-származékokra, ezek N-oxidjaira, sóira és sztereokémiái izomer formáikra vonatkozik. Az (I) általános képletben
A jelentése (a-1), (a-2). (a-3), (a—4). (a-5) vagy (a6) képletű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal,
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil- vagy amino-szulfonilcsoport.
R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartamazójalkil-amino-, arilfl—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkil-karbonil-aminocsoport,
R·’ és RJ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek,
L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-. 3-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben arilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport vagy L jelentése (b-1). (b-2), (b-3) vagy (b—4) általános képletű csoport, és az utóbbi négy képletben
Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy ciano-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szulfonil-amino, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, aril-, di(aril)-metil- vagy Het-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril- vagy Het-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -SO2 vagy -NR7 csoport, az utóbbiban pedig R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril-, aril(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-, diaril-metil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
Y jelentése kémiai kötés vagy -NR9 általános képletű csoport és az utóbbiban R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy arilcsoport,
RloésRH egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril- vagy ariJ-d-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent, vagy R10 és R együtt 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, amino- vagy mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesített pirrolidinilvagy piperidinilgyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy R10 és R együtt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált piperazinil- vagy 4-morfolinilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, mindegyik arilcsoport egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel. éspedig halogénatommal vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-szulfonil-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkil-karbonil-, nitro-, trifluor-metil-, amino- vagy amino-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, és mindegyik Het-csoport 1,2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó, 5- vagy 6tagü heterociklusos gyűrűt jelent, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű legfeljebb 2 oxigén és/vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá a gyűrű adott esetben kondenzálva van egy olyan 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel, mely utóbbi maga is, 1. 2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy az utóbbi gyűrű is legfeljebb 2 oxigénés/vagy kénatomot tartalmaz, továbbá a biciklusos gyűrűrendszerben a heteroatomok száma legfeljebb
6. és ha Hét jelentése monociklusos gyűrűrendszer.
HU 211 171 A9 akkor adott esetben legfeljebb 4 helyettesítővel lehet szubsztituálva, ha pedig Hét jelentése biciklusos gyűrűrendszer, akkor adott esetben legfeljebb 6 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, és ezek a szubsztituensek halogénatomok vagy hidroxi-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-(l—6 szénatomot tarlalmazó)alkil-aril-, Ιό szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazőjalkil-, (Ιό szénatomot tartalmazó)alkil-tio-, merkapto-, nitro-, amino-, mono- és di(I—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, aril-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, amino-karbonil-, mono- és di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonil-, aril-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportok, illetve oxigén- vagy kénatomok lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 jelentése Het-csoport, akkor Hét X szubsztituenshez szénatomon át kapcsolódik.
A fentiekben ismertetett helyettesítő-jelentéseknél a „halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportokat, így pédául metil-, etil-, propil-, butil-, hexil-, 1-metil-etil- vagy 2-metil-propilcsoportot, a „3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport kifejezés alatt a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexil-csoportot, az „5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-csoport kifejezés alatt a ciklopentanon- és ciklohexanon-csoportot, a „3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, így például a 2-propenil-,
3-buteniI-. 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil- vagy a
3-metil-2-butenilcsoportot értjük, és ha a 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport heteroatomhoz kapcsolódik, akkor ehhez a heteroatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkán-diilcsoport” kifejezés alatt olyan kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat értünk, mint például az 1,2-etán-diil-, 1,3propán-diil-, 1,4-bután-diil-, 1,5-pentán-diil- vagy az 1,6-hexán-diil-csoport, illetve ezek elágazó láncú izomerjei.
A korábbiakban említett sók alatt többek között olyan gyógyászatilag hatásos, nem-toxikus savaddíciós sókat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni képesek. Ezek úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázisos formát egy alkalmas savval, így egy szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig egy szerves savval, így például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavval, (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2hidroxi-bután-dikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikaibonsavval, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, 4-metil-benzol-szulfonsawal, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval kezelünk. Fordítva viszont a sóforma lúggal végzett kezelés útján a szabad bázisos formává alakítható.
A savas protonokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatók gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező fémsókká vagy aminokkal képzett sókká is, megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal végzett kezelés útján.
A „savaddíciós só” kifejezés magába foglalja a különböző hidrátokat és szolvátokat, melyeket az (I) általános képletű vegyületek képesek képezni. Az ilyen formákra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat és az alkoholátokat.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai alatt olyan (I) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeknél egy vagy több nitrogénatom oxidálva van Noxid formává, különösen olyan N-oxidokat, amelyeknél a piperidingyűrű nitrogénatomja van N-oxidálva.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetükben legalább kettő aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében elhelyezkedő szénatomokat. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomer formáit mind a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Továbbá a találmány szerinti vegyületek cisz-transz-izomereket képezhetnek, közelebbről a piperidingyűrű 3- és 4-helyzeteiben lévő szubsztituensek lehetnek transz- vagy cisz-konfigurációjúak, ezek a cisz- és transz-izomerek a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az R5 és R6 helyén Hét-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeknél a Het-csoport lehet részben vagy teljesen telített vagy telítetlen. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Hét részben telített vagy telítetlen és hidroxi-, merkapto- vagy aminocsoporttal szubsztituált, tautomer formában is lehetnek. Bár az ilyen formákat nem említjük meg kifejezetten a következőkben, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeket a formákat.
Közelebbről Hét jelenthet
i) adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú, 1,2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb 2 oxigén- és/vagy kénatom lehet jelen; vagy ii) adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterociklusos, 1, 2 vagy 3 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, amely kondenzálva van egy adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel 2 szénatomon vagy egy szénatomon és egy nitrogénatomon át, és a kondenzált gyűrű többi atomja csak szénatom, vagy iii) adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú, 1,2 vagy 3 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt,
HU 211 171 A9 amelyhez egy adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű van kondenzálva két szénatomon vagy egy szén- és egy nitrogénatomon át, és a kondenzált gyűrű további részében egy vagy kettő heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, és ha Hét monociklusos gyűrűrendszert jelent, akkor legfeljebb négy szubsztituenssel lehet adott esetben szubsztituálva, míg ha Hét biciklusos gyűrűrendszert jelent, akkor legfeljebb 6 szubsztituenssel lehet adott esetben szubsztituálva, ahol a szubsztituensek jelentése a korábban megadott.
Hét egy külön alcsoportját alkotják azok a ciklusos éter- vagy tioéter-gyűrűrendszerek, amelyek egy vagy kettő oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy ha két oxigén- és/vagy kénatom van jelen, akkor ezek nem lehetnek a gyűrű szomszédos helyzeteiben. Ezek a ciklusos éter- vagy tioéter-gyűrűrendszerek adott esetben kondenzálva lehetnek 5- vagy
6-tagú karbociklusos gyűrűvel. Ezek a ciklusos étervagy tioéter-gyűrűrendszerek továbbá ugyancsak szubsztituálva lehetnek egy vagy több 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-. 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazólalkilcsoportokkal. A Het-gyűrűk ezt az alcsoportját a továbbiakban a Hét1 szimbólummal fogjuk jelölni.
A találmány szerinti vegyületek közül jellegzetes gyűrűs éterek és tioéterek azok, amelynél R5 Het-ként (c-1). (c—2), (c—3), (c—4), (c—5), <c—6) vagy (c-7) általános képletű csoportot jelent, és ezekben a csoportokban X1 és X2 egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot jelent. m értéke 1 vagy 2, mindegyik R12 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporlot jelent és R13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
További jellegzetes gyűrűs éterek az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1,3-dioxolániI-csoportot tartalmazók, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1,3-dioxanil-csoportot tartalmazók, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált tetrahidrofuranil-csoportot tartalmazók, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált tetrahidropiranil-csoportot tartalmazók, a
2.3- dihidro-l,4-benzodioxinil-csoportot tartalmazók, a
2.3- dihidro-benzofuranil-csoportot tartalmazók és a
3.4- dihidro-1 (2H)-benzopiranil-csoportot tartalmazók. Ezek közül előnyösek a tetrahidrofuranil-csoportot tartalmazó vegyületek.
Hét jelentésében a heterociklusos gyűrűrendszerek egy másik alcsoportját alkotják azok, amelyek esetében ez a heterociklusos gyűrű egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-. trifluor-metil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-karbonil-, mono- és di(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-amino-karbonil-, amino-, mono- és dí(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy az alkoxi részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített piridinilcsoport; egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, mono- és di(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesített pirimidinilcsopon; adott esetben halogén atommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piridazinilcsoport; egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, mono- és di< 1 —6 szénatomot tartalmazójalkil-amino- vagy az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített pirazinilcsoport; Ιό szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített pirrolilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített pirazolil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített triazolil-csoport; legfeljebb 2 szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, mono- és di(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-aminocsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben helyettesített kinolinilcsoport; legfeljebb két szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiamino-, mono- és di( 1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált izokinolinil-csoport; legfeljebb két szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, ciano- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált kinoxalinil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált kinazolinil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzidazolil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált indolilcsoport; legfeljebb két szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, mono- vagy di( 1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy trifluormetilcsoporttal adott esetben szubsztituált 5,6,7,8-tetrahidro-kinolinilcsoport; legfeljebb két szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, ciano- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 5,6,7,8-tetrahidro-kinoxalinilcsoport: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált tiazolilcsoport; adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxa4
HU 211 171 A9 zolil-csopori; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzoxazolil-csoport; vagy Ιό szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált benztiazolil-csoport. A Het-csoportok ezt az alcsoportját a továbbiakban a Hét2 szimbólummal fogjuk jelölni.
Az ebbe az alcsoportba tartozó heterociklusos gyűrűrendszerek egy további szűkebb csoportját alkotják azok a gyűrűrendszerek, amelyeknél Hét jelentése adott esetben szubsztituált 6-tagú aromás gyűrű, így például legfeljebb két szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált piridinilcsoport; legfeljebb kettő szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva hidroxi-, amino-, mono- és di( 1-4 szénatomot tartalmazójalkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport; halogénatommal vagy ciano-, az alkoxi részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált pirazinil-csoport vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált piridazinil-csoport.
Hét további alcsoportját alkotják azok az adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú ciklusos amidok, amelyek 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmaznak és adott esetben kondenzálva lehetnek egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy egy vagy kettő nitrogénatomot vagy egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal. Hét ezt az alcsoportját a továbbiakban a Hét3 szimbólummal fogjuk jelölni.
Ha tehát R5 vagy R6 Het-csoportot jelent és a találmány szerinti vegyületek monociklusos amidok, akkor ez a molekularész jellegzetesen a (d-l), (d-2), (d-3) vagy (d-4) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
X3 jelentése oxigén- vagy kénatom,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aril-( 1 —6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
R15 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoport,
G1 jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=N~, —C(=O)—CH2— vagy -CHr-CH^fy- képletű csoport, és ezeknél a csoportoknál egy vagy kettő hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, és
G2 jelentése -CH2-CH2-, -CH2-N(R14) vagy -CH2CH2-CH2- képletű csoport, melyeknél egy vagy kettő hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. Jellegzetes biciklusos amidok azok, amelyek a (d5), (d-6), (d-7), (d-8), (d-9), (d-10), (d-l 1), (d-12) vagy (d-l3) általános képletű csoportot tartalmaznak. Az utóbb felsorolt csoportokban
X4 és X5 egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot jelent, mindegyik R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aril( 1— 6 szénatomot tartalmazó(alkilcsoportot jelent.
mindegyik R17 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporlol jelent, és
R18 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoport, továbbáa (d—5), (d-6), (d-7) és (d-8) általános képletű csoportok az Alk vagy X helyettesítőkhöz kapcsolódhatnak úgy, hogy egy hidrogénatomot vagy az Ri6 vagy Ri’ helyettesítőt egy vegyértékkötés helyettesíti;
G3 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- -S(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- vagy -NHN=CH- képletű csoport, és
G4 jelentése -CH=CH-CH=CH- -CH=CC1CH=CH- -CC1=H-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CHCH=N-, -N=CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=Nképletű csoport.
Ezen az alcsoporton belül közelebbről megemlíthetjük az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoportot tartalmazókat, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 2-oxo- 1-imidazolidinil-csoportot tartalmazókat, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 2,5-dioxo-1-imidazolidinil-csoportot tartalmazókat, a 3,4-dihidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3il-csoportot tartalmazókat, az l-oxo-2(lH)-ftálazinilcsoportot tartalmazókat, az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 2,3-dihidro5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il-csoportot tartalmazókat, és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-6-il-csoportot tartalmazókat.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és/vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoporl; és/vagy R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és/vagy R4 jelentése hidrogénatom és/vagy L jelentése (b—1) általános képletű csoport (ebben a csoportban R5 jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, aril- vagy Het-csoport); vagy (b—2) általános képletű csoport (ebben a csoportban X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy Het-csoport); vagy (b-3) általános képletű csoport (ebben a csoportban Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport); vagy (b-4) általános képletű csoport (ebben a képletben Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés, továbbá R’° és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoportot jelentenek, vagy R10 és R együtt pirrolidinil- vagy piperidinil5
HU 211 171 A9 csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak).
Az említett előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél a piperidin-gyűrű 3- és
4-helyzetében kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz képest cisz-konfigurációjúak.
Ezek közül az előnyös vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyeknél R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és Ajelentése (a-l) vagy (a-2) általános képletű csoport, és az utóbbiaknál az oxigénatom melletti szénatom adott esetben helyettesítve lehet egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
További különösen előnyös vegyületek azok, amelyeknél R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és Ajelentése (a—5) általános képletű csoport.
A leginkább előnyös vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik a következők:
cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-[2-(loxo-2(lH)ftálazinil)-etil]-4-piperidinil}-7-benzofuránkarboxamid.
cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-[(tetrahidro-2-furanil)-metil)-4-peridinil)-7-benzofuránkarboxamid.
cisz-4-amino-5-klór-N-{ l-[3-(3-etil-2,3-dihidro-2oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propíl]-3-metoxi-4-piperidiniI}-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-|l-(2-ciklohexil-etil)-3-metoxi4-piperidinil]-2.3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid.
cisz-4-amino-5-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)2.3- dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-{ l-[2-(2,3-dihidro-7-melil-5oxo-5H-tiazol[3.2-a]pirimidin-6-il)-etil]-3-metoxi-4piperidinil)-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2.3-dihidro-N-( 3-metoxi-l - [ 3-( 1 metil-etoxi)-propil]-4-piperidinil}-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-k]ór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-metil4-piperidinil)-7-benzofurán-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)3.4- dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N- {3-metoxi-1 -[2-( 1 metil-etoxi )-etil ]-4-piper id inil )-2H-1 -benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-(3-metoxi-l-[3-(lmetil-etoxi)-propil]-4-piperidinil}-2H-l-benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-díhidro-N-{ 3-metoxi-l-[(lelrahidro-2-furanil)-metil]-4-piperidinil)-2H-benzopirán-8-karboxamid, cisz-8-amino-7-klór-N-( l-[3-(3-etil-2,3-dihidro-2οχο-1 H-benzimidazol-l-il)-propil]-3-meloxi-4-piperidinil}-2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-5-karboxamid.
Az (1) általános képletű vegyületek. továbbá egyes kiindulási vegyületek és köztitermékek szerkezeti azonosításának egyszerűsítése céljából a következőkben ismertetésre kerülő előállítási eljárásoknál a bejelentéshez tartozó képletrajzokon található (D) képletű molekularészt a D szimbólummal fogjuk jelölni.
Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (II) általános képletű piperidint valamely (III) általános képletű köztitermékkel N-alkilezünk az Areakciővázlatban bemutatott módon.
W jelentése az A reakció vázlatban és az ezután következő reakcióvázlatokban alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxicsoport, így például metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport.
Az A reakcíóvázlat szerinti N-alkilezést egyszerűen a reakcíópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, igy például vízben, aromás oldószerben (például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, klór-benzolban vagy metoxi-benzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy triklór-metánban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), észterben (például etilacetátban vagy gamma-butirolaktonban), éterben (például Ι,Γ-oxi-bisz-etánban, tetrahidrofuránban vagy
1,4-dioxánban), poláros aprotikus oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban. hexametil-foszforsav-triamidban. l,3-dimetil-3.4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban. l,3-dimetil-2-imidazolidinonban, 1,1,3,3-tetrametil-karbamidban. l-metil-2-pirrolidinonban vagy nitrobenzolban), vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre.
A reakció során képződő sav megkötésére a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoholátot, -hidridet vagy -amidot (például nátrium-karbonátot. nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot. kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy nátrium-amidot) vagy pedig egy szerves bázist, így például egy amint [például N,N-dimetil-4-piridinil-amint, N,N-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propil-amint, 4-etilmorfolint vagy l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt] adhatunk. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid, vagy egy koronaéter, így például 1,4,7,10.13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. Keverés és némileg megnövelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciót. Ráadásul előnyös lehet az N-alkilezést közömbös atmoszférában, így például oxigéntől mentes argongáz- vagy nitrogéngáz-atmoszférában végrehajtani. Alternatív módon végrehajthatjuk az N-alkilezést a fázistranszfer-katalízises reakciók végrehajtására a szakirodalomból jól ismert körülmények között. Ezek közé a körülmények közé tartoznak a reakciópartnerek keverése megfelelő bázissal és adott esetben az előzőekben említett közömbös gázok valamelyike alkotta atmoszféra alkalmazása olyan alkalmas fázistranszfer-katalizátorok jelenlétében, mint például a trialkil-fenil-metil-ammónium-. tetraalkil-am6
HU 211 171 A9 mónium-, tetraalkil-foszfónium- vagy tetraaril-foszfónium-halogenidek, -hidroxidok vagy -hidrogén-szulfátok. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az előzőekben ismertetett eljárásnál, illetve a továbbiakban ismertetésre kerülő eljárásoknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel különíthetjük el és szükséges esetben ugyancsak ismert módszerekkel további tisztításnak vethetjük alá. Az utóbbi célra használhatunk például extrahálást, desztillálást, kristályosítást, eldörzsölést és kromatografálást.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá amidálási reakcióban úgy, hogy valamely (IV) általános képletű amint valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, így például megfelelő halogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel vagy észterrel, előnyösen aktivált észterrel reagáltatunk. Az említett reakcióképes származékok előállíthatók in situ vagy kívánt esetben - elkülönítve és tisztítva azt megelőzően, hogy valamely (IV) általános képletű aminnal reagál látnánk ezeket a vegyületeket. A reakcióképes származékok a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy valamely (V) általános képletű karbonsavai tionil-kloriddal, foszfor(IIlHrikloriddal vagy foszforil-kloriddal reagáltatunk. vagy pedig valamely (V) általános képletű karbonsavat egy savhalogeniddel, így például acetil-kloriddal vagy klór-szénsav-etil-észterrel reagáltatunk. A (IV) és (V) általános képletű köztitermékek kapcsolási reakcióba vihetők továbbá egy, amidok képzésére alkalmas reagens, például diciklohexil-karbodiimid vagy 2-klór-1 -metil-piridínium-jodid jelenlétében.
Az említett amidálási reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnerek egy alkalmas közömbös oldószerrel, így egy halogénezett szénhidrogénnel (például diklór-metánnal vagy triklór-metánnal), aromás szénhidrogénnel (például metil-benzollal), éterrel (például 1, Γ-oxi-bisz-etánnal vagy tetrahidrofuránnal) vagy egy dipoláris aprotikus oldószerrel (például Ν,Ν-dimetil-formamiddal vagy Ν,Ν-dimetil-acetamiddal) alkotott elegyét keverjük. Egy megfelelő bázis, így például egy tercier amin, például N,N-dietiletán-amin adagolása a reakcióelegyhez célszerű lehet. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat a reakcióelegyből az e célra jól ismert módszerek valamelyikével, így például azeotróp desztillálással, komplexképzéssel vagy sóképzéssel távolíthatjuk el. Egyes esetekben előnyös lehet a reakcióelegy hűtése. Célszerű lehet továbbá a reakció során az amino- vagy hidroxilcsoportokat megvédeni, hogy meg lehessen akadályozni a nem kívánatos mellékreakciókat. A célszerűen alkalmazható védőcsoportok közé könnyen eltávolítható csoportok, így például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, aril-metil-, tercier-butil és hasonló védőcsoportok tartoznak.
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a B reakcióvázlatban bemutatott reduktív N-alkilezési módszerrel, amelynek során valamely (VI) általános képletű ketont vagy aldehidet - a képletben L'=O olyan L-H általános képletű vegyületnek felel meg, amelynél az 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-diil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkándiil-molekularészben két szomszédos hidrogénatomot oxigénatom helyettesít - valamely (II) általános képletű piperidinnel viszünk reakcióba.
A reduktív N-alkilezést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereknek egy közömbös oldószerrel alkotott elegyét redukálásnak vetjük alá. Közelebbről a reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük a reakciósebesség fokozása céljából. E célra oldószerként használhatunk vizet; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt); észtereket (így például etil-acetátot vagy gamma-butirolaktont); étereket (így például 1,4dioxánt, tetrahidrofuránt, l,l'-oxi-bisz-etánt vagy 2metoxi-etanolt); halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt); dipoláris aprotikus oldószereket (így például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot); karbonsavakat (így például ecetsavat vagy propionsavat) vagy ilyen oldószerek elegyét. A reduktív N-alkilezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre, vagyis úgy, hogy a reagáltatást vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, hangyasavval vagy az utóbbi valamelyik sójával, például ammónium-formiáttal vagy hasonló redukálószerekkel hajtjuk végre, vagy pedig alternatív módon hidrogéngáz-atmoszférában, adott esetben megemelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson, egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizálor jelenlétében hidrogénezést végzünk. A reagál tatáshoz felhasznált kiindulási anyagok és a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjainak nem kívánatos túlhidrogéneződésének megelőzésére előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátormérget, így például tiofént vagy kinolin és kén keverékét adni. Egyes esetekben előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkálifémsót, így például kálium-fluoridot vagy kálium-acetátot adagolni.
Az L helyén (b—2) általános képletű csoportot és R6 helyén Het-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (I—b—2—b) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók a C reakcióvázlatban bemutatott alkilezési módszerek valamelyikével. A C reakcióvázlatban, illetve a (VII) és (IX) általános képletben W1 és W2 alkalmas kilépőcsoportot, az előbbi például halogénatomot (így például klórvagy brómatomot), 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot (például metoxicsoportot) vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportot (például metil-tiocsoportot) jelent, míg az utóbbi jelentése egy szulfoniloxicsoport vagy piridínium-csoport.
A C reakcióvázlatban bemutatott alkilezéseket is önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási vegyületeket önmagukban vagy egy közömbös szerves oldószerrel, például egy aromás szénhidrogénnel (így például benzollal, metil-benzollal vagy dimetil-benzollal), egy rövid
HU 211 171 A9 szénláncú alkanollal (például metanollal, etanollal vagy 1-bulanollal), ketonnal (például 2-propanonnal vagy 4-metil-2-pentanonnal), éterrel (például 1,4-dioxánnal, Ι,Γ-oxi-bisz-etánnal vagy tetrahidrofuránnal), poláros aprotikus oldószerrel (például N,N-dimetil-formamiddal, Ν,Ν-dimetil-acetamiddal, dimetilszulfoxiddal, nitro-benzollal vagy 1 -metil-2-pirrolidinonnal) vagy ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyével alkotott oldatban keverjük. Egy alkalmas bázis, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidroge'n-karbonát, -hidroxid, -alkoholét, -hidrid, -amid vagy -oxid, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid, illetve egy szerves bázis. így egy tercier amin, például Ν,Ν-dietil-etán-amin, N-(l-metil-etil)-2propil-amin vagy 4-etil-morfolin adagolása előnyös lehet a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából.
Az L helyén (b—4) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b4) általános képletű vegyületek előállíthatók a D reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (X) általános képletű piperidint valamely (XI) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az utóbbi képletében R1 és R jelentése a korábban megadott.
Az L helyén (b-4) általános képletű csoportot és Y helyén -NR9 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. azaz az (I-b-4-a) általános képletű vegyületek előállíthatók az E reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XII) általános képletű amidot valamely (XIII) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A D és E reakcióvázlatok szerinti reagáltatást célszerűen egy alkalmas közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban vagy metil-benzolban), ketonban (például acetonban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy triklór-metánban). éterben (például Ι,Γ-oxi-bisz-etánban vagy tetrahidrofuránban), egy poláris aprotikus oldószerben (például N.N-dimetil-acetamidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajthatjuk végre. A reakcióelegyhez a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából adagolhatunk egy alkalmas bázist. így például egy alkálifémkarbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, így például Ν,Ν-dietil-etán-aminl vagy N-(l-metiletil)-2-propil-amint. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet.
Az L helyén (b-3) általános képletű csoportot és Y helyén -NR9 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I—b—3—a) általános képletű vegyületek előállíthatók az F reakcióvázlatban bemutatott módon is úgy, hogy valamely (XIV) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely (XIII) általános képletű aminnal reagáltatunk.
Az F reakcióvázlat szerinti reagáltatást általában ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az (V) és (IV) általános képletű vegyületek közötti amidálást.
Az L helyén -CH2-CH2-CN képletű csoportot tartalmazó vegyületek, vagyis az (I—c) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a G reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (II) általános képletű piperidint a (XV) képletű akril-nitrillel reagáltatunk közömbös oldószerben, így például egy aromás szénhidrogénben (például benzolban vagy metil-benzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 2-propanolban) ketonban (például 2-propanonban), éterben (például tetrahidrofuránban) vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében.
Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is átalakíthatok a funkciós csoportok átalakítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. Ezekre a módszerekre a következőkben néhány példát említünk.
A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek O-alkilezésnek vethetők alá az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például úgy, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet egy alkalmas alkilezőszerrel keverjük, kívánt esetben nátrium-hidrid jelenlétében.
A védőcsoportként dioxolángyűrűt hordozó (I) általános képletű vegyületek dezacetálozhatők, a megfelelő oxovegyületeket kapva. A dezacetálozást végrehajthatjuk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek bármelyikével, például savas vizes közegben végzett reagáltatással.
A cianocsoportot szubsztituensként hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő aminokká alakíthatók úgy. hogy a kiindulási cianovegyületet keverésnek és kívánt esetben melegítésnek vetjük alá hidrogéntartalmú közegben egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós plalinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, adott esetben egy bázist is használva. E célra bázisként használhatunk például egy amint (például Ν,Ν-dietil-etán-amint) vagy egy hidroxidot (például nátrium-hidroxidot). A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például alkanolokat (így például metanolt vagy etanolt), étereket (például tetrahidrofuránt) vagy ilyen oldószerek elegyét.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakítbatók a megfelelő N-oxidokká a szakirodalomból a háromértékű nitrogén N-oxid-formájúvá való átalakítására jól ismert módszerek valamelyikével. Az N-oxidálási reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. E célra alkalmazható szervetlen peroxidokra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-peroxidot, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidokat (így például a nátrium-peroxidot, kálium-peroxidot vagy a bárium-peroxidot), továbbá alkalmas szerves peroxidokat, például persavakat (így például benzolkarboperoxosavat vagy halogénnel szubsztituált benzolkarboperoxosavat, például 3-klórbenzol-karboperoxosavat), peroxo-alkánsavakat (például peroxo-ecetsavat) vagy alkil-hidroperoxidokat (például terc-butil-hidroperoxidot), Az N-oxidálást egy alkalmas oldószerben, például vízben, egy rövid szénláncú alkanolban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban). szénhidrogénben (például
HU 211 171 A9 benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 2-butanonban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy triklór-metánban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajthatjuk végre. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakcióelegy melegítése.
Az előzőekben ismertetett eljárásoknál alkalmazott köztitermékek és kiindulási anyagok egy része ismert, más részük új vegyület. Az új vegyületek is azonban előállíthatók az ismert vegyületek vagy hasonló szerkezetű ismert vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel. A következőkben az ilyen köztitermékek előállítására ismertetünk eljárásokat.
A (II) általános képletű köztitermékek előállíthatók a H reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy megfelelően szubsztituált (XVI) általános képletű piperidint valamely (V) általános képletű reagenssel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, az (I) általános képletű vegyületeknek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből kiinduló amidálási eljárásánál ismertetett módszer szerint, majd ezt követően egy így kapott (XVII) általános képletű köztitermékből a P1 védőcsoportot e célra jól ismert módszerek bármelyikével, például - P1 jellegétől függően savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
A (XVI) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál, illetve az ezt követő reakcióvázlatokban P1 jelentése olyan védőcsoport, amely könnyen eltávolítható hidrogénezéssel vagy hidrolízissel. Előnyös védőcsoportként megemlíthetünk hidrogenolizálható csoportokat, például a benzilcsoportot, illetve hidrolizálható csoportokat, például az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokat, így például a benzil-oxi-karbonilcsoportot.
A (IV) általános képletű köztitermékek előállíthatók az I reakció vázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy alkalmas (XVIII) általános képletű piperidint egy (III) általános képletű reagenssel N-alkilezünk, az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módszer szerint, majd ezt követően az így kapott köztitermékből az előzőekben említett, a szakirodalomból jól ismert módon a P1 védőcsoportot eltávolítjuk.
Általában a kiindulási anyagként használt (IV), (XVI) és (XVIII) általános képletű piperidin-származékok előállíthatók a Drug Development Research, 8, 225-232 (1986) szakirodalmi helyen, illetve a 403 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek megfelelő 76 530 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekhez analóg módon.
Az (V) általános képletű köztitermékek és reakcióképes származékaik előállíthatók a J reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XX) általános képletű vegyületből - a képletben W3 jelentése hidrogénatom vagy alkalmas reakciőképes kilépőcsoport, például halogénatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom -, az utóbbit egy alkil-lítiummal (például n-butil-líúummal vagy metil-lítiummal), alkálifémmel (például lítiummal vagy nátriummal), átmeneti fémmel (például magnéziummal, cinkkel vagy kadmiummal) vagy egy amiddal (így például nátrium-amiddal) kezelve, majd ezt követően szén-dioxiddal vagy valamely L’-C(=O)L1 általános képletű reagenssel - a képletben L1 jelentése alkalmas kilépőcsoport, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatom - reagáltatva.
Az előzőekben említett reagáltatásokat végrehajthatjuk közömbös oldószerben, például egy alifás szénhidrogénben (így például pentánba, hexánban vagy ciklohexánban), aromás oldószerben (például benzolban vagy klór-benzolban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban) vagy ilyen oldószerek elegyében, adott esetben egy amin, így például etánamin, Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilén-diamin jelenlétében.
A W3 helyén reakcióképes kilépőcsoportot, azaz W3-a csoportot tartalmazó (XX) általános képletű köztitermékek, azaz a (XX-a) általános képletű köztitermékek előállíthatók a K reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet a szakirodalomból jól ismert halogénezési módszerek valamelyikével halogénezzük, majd adott esetben a nem kívánt izomereket eltávolítjuk. így például valamely (XXI) általános képletű köztiterméket halogénezhetjük egy dihalogeniddel, például kloriddal vagy bromiddal, adott esetben egy katalizátor, így egy Lewis-sav, például vas(III)-klorid, vas(III)-bromid vagy alumínium-klorid jelenlétében. A (XXI) általános képletű vegyületek halogénezhetők N-halogén-amidokkal, például N-klór-szukcinimiddel vagy n-brómszukcinimiddel is. Egyes esetekben a reagáltatás katalizálható egy sav, például ecetsav vagy hidrogén-klorid hozzáadása útján. Az említett halogénezési reakciókat célszerűen hajthatjuk végre közömbös oldószerekben, például vízben, alifás szénhidrogénben (például pentánban. hexánban vagy ciklohexánban), aromás oldószerben (például benzolban vagy metil-benzolban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy tetraklór-melánban) vagy egy éterben (például Ι,Γ-oxi-bisz-etánban vagy tetrahidrofuránban).
Az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt, azaz R'-a helyettesítőt tartalmazó (XXI) általános képletű köztitermékek, azaz az (XXI-a) általános képletű köztitermékek előállíthatók az L reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXII) általános képletű köztitermékek halogénezése vagy szulfonilezése útján. A halogénezési reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a (XXI) általános képletű vegyületek előzőekben ismertetett halogénezését. A szulfonilezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet egy szulfonil-halogeniddel, így például egy (1-6 szénatomot tartalmaző)alkil-szulfonil-kloriddal vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szulfonil-bromiddal reagáltatunk, adott esetben egy katalizátor, például egy Lewis-sav, így például vas(HI)-klorid, vas(III)-bromid vagy alumínium-klorid jelenlétében, vagy pedig halogén-szulfonilezést végzünk klór-szulfonsavval, majd ammóniával kezelést végzünk.
HU 211 171 A9
Az A helyén -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-, vagy -CHi-CH2-CH2-CH2- csoportot - ezeknél a csoportoknál egy vagy kettő hidrogénatom adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesítve lehet - azaz az A1 helyettesítőt tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületek, azaz a (XXII-a) általános képletű vegyületek előállíthatók az M reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXIII) általános képletű köztiterméket ciklizálunk egy sav, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid vagy ezek ecetsavval alkotott elegyei jelenlétében. A (XXIII) általános képletű köztitermékeknél, illetve az ezután következő eljárásoknál R19 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A (XXIII) általános képletű köztitermékek előállíthatók viszont az N reakcióvázlatban bemutatott módon egy (XXIV) általános képletű köztitermék alkohol funkciós csoportjának védőcsoportja eltávolítása útján. A (XXIV) általános képletű vegyületeknél P2 védőcsoport, így például tetrahidropiranil-, terc-butil- vagy benzilcsoport. Ezek a védőcsoportok egyszerűen eltávolíthatók hidrolízissel, e célra például egy savat, így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy ecetsavat használva, vagy pedig hidrogéngáz és egy alkalmas katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel. Abban az esetben, ha R2 jelentése aminocsoport. akkor célszerű lehet ezt a csoportot megvédeni az előzőekben ismertetett és az ezután következő reakcióknál a nem kívánatos mellékreakciók megelőzése céljából. Az e célra alkalmas védőcsoportokra példaképpen említhetünk (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- és aril-metilcsoportokat. A védőcsoport eltávolítása általában úgy történik. hogy például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoportokat egy alkalmas savval vagy bázissal lehasítjuk vízmentes vagy vizes szerves oldószerben vagy vízben, vagy pedig hidrogéngáz és egy alkalmas katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést hajtunk végre, a védőcsoport jellegétől függően.
A (XXIV) általános képletű köztitermékek előállíthatók az O reakcióvázlatban bemutatott módon a (XXV) általános képletű köztitermékek redukálása útján. Szakember számára érthető, hogy a (XXV) általános képletű és az ezután következő képletű vegyületeknél a szénlánc egy vagy kettő hidrogénatomját 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok helyettesíthetik, és n értéke 0, 1 vagy 2 lehet. A (XXV) általános képletű vegyületek kettőskötése redukálható katalitikus hidrogénezéssel egy alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, hidrogéngáz és egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, adott esetben megnövelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson.
A (XXV) általános képletű vegyületek előállíthatók a P reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXVI) általános képletű aldehidet egy alkalmas iliddel, így például foszfor-iliddel (például R2 vagy R21 jelentése aril- vagy alkilcsoport; Wittig-reakció) vagy egy foszfonátból készült iliddel (így például R20 jelentése alkoxicsoport és R21 jelentése O_; Horner-Emmons reakció) reagáltatunk.
Az említett ilidek előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő foszfóniumsót vagy foszfonátot egy alkalmas bázissal, így például kálium-terc-butiláttal, n-butil-lítiummal, nátrium-amiddal vagy nátrium-hidriddel reagáltatunk közömbös atmoszférában közömbös oldószerben, így például egy éterben (például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban).
A (XXVI) általános képletű köztitermékek előállíthatók egyszerűen az R reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXVII) általános képletű alkoxi-benzol-származékot a szakirodalomból jól ismert valamelyik formilezési módszernek vetjük alá, majd adott esetben a nem kívánt izomereket eltávolítjuk. így például valamely (XXVII) általános képletű alkoxi-benzol-származékot formilezhetünk úgy, hogy egy alkalmas bázissal, például egy alkil-lítiummal (így például metil-lítiummal vagy n-butil-lítiummal) kezeljük, ezt követen pedig az így kapott fémtartalmú alkoxi-benzol-származékot egy formamiddal, így például Ν,Ν-dimetil-formamiddal vagy N-metil-N-fenil-formamiddal reagáltatjuk. Ezt a formilezést végrehajthatjuk továbbá savas közegben is a Vilsmeier-Haack-szintézis (forszforil-klorid, formamid) vagy Gattermannszintézis [cink(II)-cianid, hidrogén-klorid] körülményei között.
Alternatív módon az A helyén -CH2-CH2- képletű csoportot - ennél a csoportnál egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületek. azaz a (ΧΧΠ-a-l) általános képletű vegyületek előállíthatók az S reakció vázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXIII-a-1) általános képletű köztiterméket savas közegben a J. Hét. hem., 17, 1333 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módon ciklizálunk. Szakember számára érthető, hogy a (XXIII-a-1) és (XXII-a-1) általános képletű vegyületek esetében az etil- vagy tetrahidrofurán-molekularésznél egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. A (ΧΧΠΙa-1) általános képletű köztitermékek előállíthatók a (XXVII) általános képletű alkoxi-benzol-származékokból úgy, hogy az utóbbiakat egy etilén-oxid-származékkal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például egy éterben (így például tetrahidrofuránban vagy 1,4dioxánban) egy bázis jelenlétében. E célra bázisként használhatunk például egy alkil-lítiumot, így például metil-lítiumot vagy n-butil-lítiumot.
Az R2 helyén aminocsoportot és A helyén -CH2CH-O- képletű csoportot - ennél a képletnél egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - hordozó (XXII) általános képletű köztitermékek, azaz a (XXII-a-5) általános képletű köztitermékek előállíthatók a T reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXVIII) általános képletű vegyület azidocsoportjának a megfelelő aminocsoporttá történő redukálása útján. A redukálás! re10
HU 211 171 A9 akciót végrehajthatjuk egy alkalmas redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy 1,2-etánditiollal közömbös oldószerben. Szakember számára érthető, hogy a (XXII-a-5), (XXVIII), (XXIX) és (XXX) általános képletű vegyületeknél a dioxin-molekularész egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az előzőekben említett (XXXVIII) általános képletű köztitermékek előállíthatók az U reakcióvázlatban bemutatott módon két lépésben, éspedig először a (XXX) képletű dihidrobenzodioxint lítiumozva egy alkil-lítiummal, például n-butil-lítiummal, majd ezután nátrium-aziddal kezelést végezve.
Az R2 helyén aminocsoportot és A helyén -CHjCH2-CH2-O- képletű csoportot - ebben a képletben egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehel 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - hordozó (XXII) általános képletű vegyületek, azaz a (XXII-a6) általános képletű vegyületek előállíthatók a V reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy a (XXXI) képletű 3-nitro-pirokatehint a (XXXII) képletű 1,3-dibróm-propánnal cikloalkilezzük a J. Med. Chem., 31. 1934 (1988) szakirodalmi helyen leírt módon. A (ΧΧΧΠΙ) képletű vegyület nitrocsoportjának ezt követően a nitrocsoportok aminocsoportokká redukálására jól ismert módszerek valamelyikével végrehajtott redukálása eredményeképpen a (XXII-a-6) képletű anilinszármazékot kapjuk. Szakember számára érthető, hogy a (XXII-a-6), (XXXII) és (XXXIII) képleteknél az alkil- vagy dioxepin-molekularészek egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az R1 helyén klóratomot, R2 helyén aminocsoportot és A helyén -CH2-CH2-O- képletű csoportot tartalmazó (XXI) általános képletű kiindulási vegyületek. azaz a (XXI-a-5) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a W reakcióvázlatban bemutatott módon, illetve a J. Chem. Soc., 1315 (1955) szakirodalmi helyen leírt módon úgy, hogy egy megfelelő (XXXIV) általános képletű nitro-származékot szokásos módon redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel egy alkalmas oldószerben hidrogéngáz és egy megfelelő katalizátor, így például szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. A kiindulási (XXXIV) képletű nitro-benzodioxin-származék viszont előállítható egy megfelelő (XXXV) képletű amino-dinitro-benzodioxin-származék diazotálása, az azocsoport lehasítása és ezzel egyidejűleg kloriddal végzett nukleofil aromás szubsztitúció útján. Szakember számára érthető, hogy a (XXI-a5) képletnél, illetve a (XXXIV) és (XXXV) képletnél a dioxin-molekularész egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók az X reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyület észter-csoportját hidrolizáljuk bázikus vagy savas vizes közegben. A (XXXVI) képletnél, illetve az ezután következő képletekben R22 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az előzőekben kiindulási anyagként használt (XXXVI) általános képletű észterek viszont előállíthalók az Y reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy a (XXXVII) általános képletű köztitermékeket halogénezzúk vagy szulfonilezzük a (XXI-a) általános képletű vegyületeknek (ΧΧΠ) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével.
Az A helyén -C(CH3)2-CH- képletű csoportot tartalmazó (XXXVII) általános képletű vegyületek, vagyis a (XXXVII-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatók a Z reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXVIII) általános képletű fenil-allilszármazékot ciklizálunk egy sav, így például hangyasav, ecetsav, hidrogén-bromid vagy ezeknek a savaknak az elegye jelenlétében.
A fenti (XXXVIII) általános képletű fenil-allilszármazékok előállíthatók az AA reakcióvázlatban bemutatott Claisen-átrendeződés során egy (XXXIX) általános képletű fenil-allil-éterből. Ezt a reagáltatást közömbös oldószerben kissé megemelt hőmérsékleten, éspedig a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például alifás vagy aromás szénhidrogéneket (például metil-benzolt vagy fenil-benzolt), halogénezett szénhidrogéneket (például klór-benzolt), alkoholokat (például ciklohexanolt), étereket (például l,l'-oxibisz-etánt vagy l,l'-oxi-bisz-benzolt), aminokat (például Ν,Ν-dimetil-anilint) vagy dipoláris aprotikus oldószereket (például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy 1metil-2-pirrolidinont).
A (XXXIX) általános képletű fenil-allil-éterek viszont előállíthatók az AB reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXX) általános képletű fenol-származékot valamely (XXXXI) általános képletű alkilezőszerrel a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével O-alkilezésnek vetünk alá. A (XXXXI) általános képletben W jelentése a (ΙΠ) általános képletnél megadott. Ezt az O-alkilezési reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereknek adott esetben egy közömbös oldószerrel, így például vízzel, egy aromás oldószerrel (például benzollal), 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal (például etanollal), ketonnal (például 2-propanonnal), éterrel (például tetrahidrofuránnal) vagy egy dipoláris aprotikus oldószerrel (például Ν,Ν-dimetil-formamiddal) alkotott elegyét keverjük. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából a reakcióelegyhez adott esetben egy megfelelő, az alkalmazott oldószerrel kompatíbilis bázist, így például nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidridet adhatunk.
Az A helyén -CH2-CH2-CH2- képletű csoportot ebben a képletben egy vagy kettő hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - tartalmazó, (XXXVI) általános képletű vegyületek, azaz a (XXXVI-a-2) általános képletű vegyületek előállíthatók az AC reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXXII) általános képletű 2Hbenzopirán-származékot redukálunk a korábbiakban a (XXIV) általános képletű vegyületek előállítására isll
HU 211 171 A9 mertelett redukálási módszerek valamelyikével. Szakember számára érthető, hogy a (XXXVl-a-2), (XXXXII) és (XXXXIII) általános képletek esetében a pirán-molekularész vagy a szénlánc egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
A (XXXXII) általános képletű köztitermékek előállíthatók az AD reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXXXIII) általános képletű feniléter-származékot Claisen-átrendeződésnek vetünk alá, majd ezt követően ciklizálást hajtunk végre. Az említett reagáltatás végrehajtható Elderfield által a „Heterocyclic Compounds”, 2, 393-418 szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló módon. Előnyösen az átrendeződést közömbös oldószerben 100 °C fölötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például szénhidrogéneket (így például fenil-benzolt, difenil-metánl, naftalint vagy dekahidronaftalint). halogénezett szénhidrogéneket (például klór-benzolt), alkoholokat (például ciklohexanolt) vagy étereket (például 1 ,Γ-oxi-bisz-benzolt).
Egyes esetekben a (XXXXIII) általános képletű vegyületek Claisen-átrendeződésénél a (XXXXII) általános képletű 2H-benzopirán-származék helyett termékként (XXXXIV) általános képletű benzofuránszármazék képződik. Ez az utóbbi vegyület elsősorban akkor képződik, ha a Claisen-átrendeződési reakciót egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, vagy pedig egy alkalmas oldószert. így például egy amint (például piridint, kinolint vagy Ν,Ν-dietil-benzamint) vagy egy dipoláris aprotikus oldószert (például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot) hasznosítunk. Ezt a reagáltatást az AE reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (II) és (XVII) általános képletű köztitermékeket ezekben a képletekben R1, R2, R·1, R4. A és PJ jelentése a korábban megadott - új vegyületeknek tekintjük, így ezek a jelen találmány egy további részét alkotják, Ráadásul feltételezhetően újak az (V) és (XXXVI) általános képletű vegyületek is abban az esetben, ha R1 klóratomot és R2 aminocsoportot jelent, így ezek is a találmány egy további részét alkotják.
Az (I) általános képletű vegyületek és a (II) általános képletű köztitermékek sztereokémiailag tiszta izomer formái előállíthatók a szakirodalomból e célra jó! ismert módszerekkel. A diasztereoizomerek elválaszthatók egymástól fizikai elválasztási módszerekkel, így például szelektív kristályosítással, és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással, míg az enantiomerek elválaszthatók egymástól optikailag aktív savakkal vagy ezek optikailag aktív származékaival képzett diasztereomer sók szelektív kristályosítása útján.
Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomer racemátok optikai izomerjeikre rezolválhatók, vagyis előállíthatók a cisz(+)-, cisz(-)-, transz(+)- és transz(-)izomerek a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel .
Sztereokémiailag tiszta izomer formák előállíthatók továbbá a megfelelő kiindulási anyagok sztereokémiailag tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe.
Egy alkén-molekularészt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak „E”- vagy ,^-formában, mimellett ezeket a jelöléseket a J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970) szakirodalmi helyen ismertetettek értelmében használjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és a (II) általános képletű köztitermékek, továbbá N-oxid-származékaik, gyógyászatilag elfogadható sóik és lehetséges sztereoizomer formáik értékes gasztrointesztinális motilitást stimuláló hatásúak, közelebbről jelentős motilitást növelő hatásúak a vastagbélre. Ezt a tulajdonságukat egyértelműen bizonyítják a következőkben ismertetésre kerülő „colon ascendens által kiváltott összehúzódás megnevezésű tesztben kapott eredmények.
Az (I) és a (11) általános képletű vegyületek által a gasztrointesztinális rendszer motilitására kifejtett stimuláló hatás bizonyítható továbbá a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) és Drug Development Research, 8, 243-250 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett tesztekben kapott eredmények. Az utóbbi cikkben leírt, „patkányoknál folyékony táplálék gyomorból való ürülése elnevezésű tesztben, valamint „lidamin beadása után ébren lévő kutyáknál kalóriamentes táplálék gyomorból való ürülése elnevezésű tesztben kapott eredmények bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül reprezentatív számú vegyület lényegesen gyorsítja a gyomorkiürülést.
Ráadásul a találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek. N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereoizomer formáik speciális receptor-megkötő profilt mutatnak. Bizonyos találmány szerinti vegyületek, különösen azok, amelyeknél az A helyettesítő nincs szubsztituálva 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, gyenge 5HTrantagonista aktivitást mutatnak tengerimalac csípőbelén szerotonin nagy dózisai által kiváltott aktivitásnál. A legtöbb találmány szerinti eljárással előállított vegyület nem mutat jellegzetes receptor-megkötő affinitást szerolonerg-SHT, és szerotonerg-5HT2 receptorok vonatkozásában, illetve nincs vagy csak igen kis mértékű a dopaminerg antagonista aktivitásuk.
Figyelemmel a gasztrointesztinális motilitást növelő hatásukra, a találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az adott hatóanyag hatásos mennyiségét - szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyaggal bensőségesen összekeverjük, majd az így kapott keveréket a beadás kívánt módjától függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jól ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális vagy rektális beadásra vagy parenterális injekcióként. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan
HU 211 171 A9 alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítéséhez, míg a szilárd halmazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat hasznosítunk, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen szilárd halmazállapotú segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek. így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a segédanyagok közé tartozhat penetrációt fokozó anyag és/vagy megfelelő nedvesítőszer, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalékanyagokkal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalékanyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalékanyagokat az ilyen készítmények esetén egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb módon fejtsenek ki kedvező hatást. Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói nyilvánvalóan előnyösebbek vizes készítmények előállítása esetén.
Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt biztosítják a bejuttatott hatóanyagmennyiség uniformitását. Dózisegység alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján számítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat.
A gasztrointesztinális rendszer motilitását stimulálni képes hatásukra tekintettel, különösen a vastagbél motilitását növelő képességükre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a gyomor és a bélrendszer kiürülésének normalizálására vagy javítására olyan betegeknél, amelyek esetében ez a motilitás nem normális, például a gyomor és/vagy a vékonybél és/vagy a vastagbél esetében csökkent a bélmozgás.
A találmány szerinti vegyületek hasznosságára tekintettel a találmány tárgya eljárás a gasztrointesztinális rendszer motilitás-zavarában, például gastroparesis, flatulens dyspepsia, nem fekélyes dyspepsia, pszeudoobstrukció és különösen leromlott vastagbél-átjárhatóság megbetegedésekben szenvedő melegvérűek kezelésére. Az eljárás lényege, hogy szisztémikusan beadjuk melegvérűeknek valamely (I) általános képletű vegyület, N-oxidja, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy lehetséges sztereoizomer formája gasztrointesztinális motilitást fokozó mennyiségét. Néhány konkrét találmány szerinti vegyület terápiás értékű felső nyelőcsőmotilitás és reflex-rendellenességek esetén.
Az adott területen jártas szakember számára nem jelent nehézséget a későbbiekben megadott kísérleti eredmények alapján a stimuláláshoz szükséges dózis megállapítása. Általában elmondhatjuk, hogy a hatékony mennyiség egy testtömegkg-ra vonatkoztatva 0,001 mg és 10 mg között, előnyösen 0,001 mg és 1 mg között változhat. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül, hogy azt bármilyen vonatkozásban korlátoznánk. Ha csak másképpen nem jelezzük, a „rész” kifejezés alatt tömegrészt értünk.
A. Köztitermékek előállítása
I. példa
a) 8,1 tömegrész 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2dimetil-7-benzofurán-karbonsav 218 tömegrész triklórmetán és 3,43 tömegrész trietil-amin elegyével készült oldalához cseppenként hozzáadunk 3,63 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert, az adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 10 ‘C-on 0,5 órán át keverjük, majd az egészet hozzáadjuk ugyanezen a hőmérsékleten 6,26 tömegrész 4-amino-3-metoxi-l-piperidin-karbonsav-etil-észter 145 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához. Az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, fgy 12,3 tömegrész (93,2%) mennyiségben cisz-4-[(4-amino-5klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil)-karbonilamino]-3-metoxi-1 -piperidin-karbonsav-etil-észtert (1. köztitermék) kapunk.
b) 12,3 tömegrész 1. köztitennék, 15,9 tömegrész kálium-hidroxid és 156 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 12 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ismét bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. Ezután diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztí13 ]
HU 211 171 A9 tásnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 7,24 tömegrész (71%) mennyiségben a 179,3 ’C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3metoxi-4-piperidinil)-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamidot (5. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt (XXXXV) általános képletű köztitermékek is.
1. táblázat
Köztitermék száma R’ -O—A- op. CC)
2* -ch, -O(CH2)2- 210,9
3 -H -O-(CH2)2- 260.4
4 -CH, -O-(CH2)2-O- -
5 -CH, -O-C(CH3),-CH2- 179.3
6 -CH, -O-CH(CH,)-CH2- 199.7
7 -CH, -O-(CH2),- 225,2
*: a 2. köztitermék esetében a maradékhoz nem adunk vizei
2. példa
a) 9,1 tömegrész. a J. Hét. Chem., 17(6), 1333 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett 5-klór-2,3-dihidro-4-benzofurán-amin 9,6 tómegrész N-bróm-szukcinimid cs 130.5 tömegrész benzol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot feloldjuk 387,4 tömegrész triklór-metánban. Az így kapott oldatot 200-200 tömegrész vízzel kétszer mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként hexán és metilén-klorid 50:50 térfogatarányú elegyél használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, amikor 11,8 tömegrész (87.9%) mennyiségben a 7bróm-5-klór-2,3-dihidro-4-benzofurán-amint (8. köztitermék) kapjuk.
b) -70 C-on keverés közben 15,6 tömegrész, hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítium-oldat és 44,5 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadjuk a 8. köztitermékből 4 tömegrész 26,7 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -60 ’C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szárazjég formájú szén-dioxid 44,5 tömegrész tetrahidrofuránnal készült telített szuszpenziőjába öntjük. Az így kapott keveréket ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk keverés közben, majd ezt követően 80 tómegrész vizet adunk hozzá, A vizes fázist elválasztjuk, hidrogér-kloriddal semlegesítjük és a képződött csapadékot kiszűijük, majd vákuumban 60 ’C-on megszárítjuk. így 1,1 tömegrész (32.2%) mennyiségben a 258,4 °C olvadáspontú 4-amino-5klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karbonsavat (9. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is: 8-amino-7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-karbonsav (10. köztitermék).
3. példa
a) 40 tömegrész 4-(acetil-amino)-5-klór-2-(2-propinil-oxi)-benzoesav-metil-észter és 172 tömegrész fenoxi-benzol keverékét 45 percen át 23 ’C hőmérsékleten keveijük, majd lehűtjük és petroléterbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 11,9 tömegrész (33,8%) mennyiségben 5-(acetil-amino)-6klór-2H-l-benzopirán-8-karbonsav-metil-észtert (11. köztitermék) kapunk.
b) 31,3 tömegrész 11. köztitermék, 31 tömegrész trietil-amin és 395 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tómegrész 10 tömegár fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított menynyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk. majd a vizes szuszpenziót diklór-metánnal kétszer extraháljuk Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 tömegarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk így 19,1 tömegrész (69,7%) mennyiségben a 175,1 C olvadáspontú 5-(acetil-amino)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karbonsav-metil-észtert (12. köztitermék) kapjuk.
c) 19,1 tömegrész 12. köztitermék, 10,22 tömegrész N-klór-szukcinimid és 237 tömegrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és 300 tömegrész vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 17,8 tömegrész (81,5%) mennyiségben a 184,2 ’C olvadáspontú 5(acetil-amino)-6-klór-3,4-dihidro-2H-l-benzopírán-8karbonsav-metil-észtert (13. köztitermék) kapjuk.
d) 1,34 tömegrész 13. köztitermék, 2,62 tömegrész kálium-hidroxid és 20 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és a pH-értékét 4-re beállítjuk tömény sósavoldattal. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,65 tömegrész (60,7%) mennyiségben a 225,9 ’C olvadáspontú 5-amino-6klór-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karbonsavat (14. köztitermék) kapjuk.
I4
HU 211 171 A9
4. példa
a) 104,6 tömegrész 2-hidroxi-4-(acetil-amino)-benzoesav-metil-észter 470 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában kis adagokban hozzáadunk 24 tömegrész 50 tömeg%os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután hozzáadjuk 55,2 tömegrész 3klór-2-metil-l-propén 47 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A keverést 50 ’C-on 3 napon át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Az így kapott oldatot vízzel, 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 65,8 tömegrész (50,0%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-2-(2-metil-2propenil-oxi)-benzoesav-metil-észtert (15. köztitermék) kapunk.
b) 72 tömegrész 15. köztitermék és 226 tömegrész l-metil-2-pjrrolidinon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 35.4 tömegrész (49,8%) mennyiségben 4-(acetilamino)-2-hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesavmetil-észterl kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot először vízben szuszpendáljuk, majd pedig diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így további 17,6 tömegrész (24,8%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-2hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesav-metil-észtert (16. köztitermék) kapunk. Összkitermelés: 53,0 tömegrész (74,6%).
c) 126 tömegrész 16. köztitermék és 1220 tömegrész hangyasav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot először 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 105,5 tömegrész (83,8%) mennyiségben
4-(acetil-amino)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuránkarbonsav-metil-észtert (17. köztitermék) kapunk.
d) 10,5 tömegrész 17. köztitermék, 5,87 tömegrész N-klór-szukcinimid és 158 tömegrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 11,9 tömegrész (99,9%) mennyiségben 4-(acetil-amino)-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karbonsav-metil-észtert (18. köztitermék) kapunk.
e) 11,9 tömegrész 18. köztitermék, 22,4 tömegrész kálium-hidroxid és 200 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és 4-5 pH-értékig savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 8,1 tömegrész (83,8%) mennyiségben 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karbonsavat (19. köztitermék) kapunk.
B. A végtermék előállítása
5. példa
3,9 tömegrész 2. köztitermék, 2,54 tömegrész nátrium-karbonát, 1 kálium-jodid kristály és 144 tömegrész
4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd ezután 3,2 tömegrész l-(2-klór-etil)-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont adagolunk és a forráshőmérsékleten végzett keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket végül vákuumban 70 ’C-on szárítjuk. így 2,30 tömegrész (37,3%) mennyiségben a 173,7 ’C olvadáspontú cisz4-amino-5-klór-N-( l-[2-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-lHbenzimidazol-1 -il)-etil]-3-metoxi-4-piperidinil (-2,3-d ihidro-7-benzofurán-karboxamidot (1. vegyület) kapjuk.
6. példa
4,2 tömegrész 3-(2-bróm-etil)-2-metil-4H-kinazolin-4-on-monohidrobromid, 3,3 tömegrész 2. köztitermék, 4,24 tömegrész nátrium-karbonát, 160 tömegrész 4-metil-2-pentanon és néhány kálium-jodid kristály keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot megosztjuk triklór-metán és víz között. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszeres oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét, másodszor nagynyomású folyadékkromatografálást alkalmazva toluol és izopropanol 80:20 térfogatarányú elegyét hasznosítva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. így 3,10 tömegrész (60,5%) mennyiségben a 274,9 ’C olvadáspontú cisz4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-{3-metoxi-l-[2-(2-metil4-oxo-3(4H)-kinazolinil)-etil]-4-piperidinil(-7-benzofurán-karboxamidot (30. vegyület) kapjuk.
7. példa
4,07 tömegrész 7. közlitermék, 3,8 tömegrész nátrium-karbonát és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő al15
HU 211 171 A9 kalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 2,7 tömegrész 6-klór-2-(3-klór-propil)2H-piridazin-3-onl, és a forráshőmérsékleten végzett keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropiléterben megszilárdítjuk. A terméket végül kiszűrjük, majd szántjuk. így 3,9 tömegrész (63,7%) mennyiségben a 149,5 °C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór-N-{ l-[3(3-klór-l,6-dihidro-6-oxo-l-piridazinil)-propil]-3-meto xi -4-piperidinil} -3,4-dihidro-2H-benzopirán-8-karboxa midot (136. vegyület) kapjuk.
8. példa
3,4 tömegrész 7. köztitermék, 3,16 tömegrész tetrahidrofurán-2-metanol-metán-szulfonál-észter, 80 tömegrész 4-metil-2-pentanon és 1,58 tömegrész nátrium-karbonát keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 órán ál keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metár és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk. majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2.44 lömegrész (57,6%) mennyiségben a 158.1 °C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-[3metoxi-1 -(2-tetrahidrofuranil-metil)-4-piperidinil]-2H -l-benzopirár-8-karboxamidot (76. vegyület) kapjuk.
9. példa
3,53 tömegrész 5. köztitermék, 2,1 tömegrész l-(3klór-propil)-3-etil-2-imidazolidinon, 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid és 1.58 tömegrész nátrium-karbonát keverékét 70 °C-on 20 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot 2propanolban etán-dikarbonsavval alkotott sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,18 tömegrész (70,0%) mennyiségben a cisz-4-amino-5klőr-N-(l-|3-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)-propil]-3metoxi-4-piperidinil)-2,3-dihidro-2.2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott. 208,0 C olvadáspontú sóját (121. vegyület) kapjuk.
10. példa
2,6 tömegrész 2-(jód-metil)-l,3-dioxolán, 3,3 tömegrész 2. köztitermék, 2,12 tömegrész nátrium-karbonát és 47 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét 70 C-on 3 napon át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 C-on kiszűrjük, majd vákuumban 40 C-on szárítjuk. így 2,3 tömegrész (55,8%) mennyiségben a 149,1 “C olvadáspontú císz4-amino-5-klór-N-[ l-( 1,3-dioxolán-2-il-metil)-3-metoxi-4-piperidinil]-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxam időt (83. vegyület) kapjuk.
11. példa
2,78 tömegrész l-(3-klór-propil)-2-metil-lH-benzimidazol, 3,3 tömegrész 2. köztitermék, 2,04 tömegrész trietil-amin és 94 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét 70 ”C-on 20 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. így 2.30 tömegrész (44,6%) mennyiségben a 151.5 °C olvadásponlú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-{3-metoxi-l-[3-(2-metil-IH-benzimidazol-lil)-propil]-4-piperidinil}-7-benzofurán-karboxamidmonohidrátot (27. vegyület) kapjuk.
12. példa
3.3 tömegrész 2. köztitermék, 4,4 tömegrész N(2-oxo-etil)-N-fenil-karbaminsav-etil-észter, 2 tömegrész 4 tömeg%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 198 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és 50 C-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,08 tömegrész (58,6%) mennyiségben a 116,4 ’C olvadáspontú ciszN-/2-<4-([(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-karbonil]-amino}-3-metoxi-l-piperidinil>-etil/N-fenil-karbaminsav-etil-észter-hemihidrátot (57. vegyület) kapjuk.
I6
HU 211 171 A9
13. példa
Keverés közben 3,4 tömegrész 7. köztitermék, 7,2 tömegrész tetrahidrofurán, 2 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 119 tömegrész metanol keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 11 ml 10%-os, tetrahidrofuránnal készült acetaldehidoldat és 8,9 tömegrész tetrahidrofurán elegyét hidrogénezés közben. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd az így kapott oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket végül kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,66 tömegrész (72,3%) mennyiségben a 153,8 ’C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór-N-(l-etil-3-metoxi-4piperidinil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamidot (81. vegyület) kapjuk.
14. példa tömegrész 1-hexanál, 3,7 tömegrész 3. köztitermék, 1 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 242,5 tömegrész 2-metoxi-etanol keverékét normál nyomáson és 50 C-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd 70 ‘C-on vákuumban szárítjuk. így 3,20 tömegrész (68.5%) mennyiségben a 130,4 C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-(l-hexil-3-hidroxi-4-piperidinil)-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamidot (8. vegyület) kapjuk.
15. példa
4,5 tömegrész (2-oxo-etil)-metil-karbaminsav-l,ldimetil-etil-észter, 5,5 tömegrész 2. köztitermék, 1 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat, 198 tömegrész metanol és 2 tömegrész kálium-acetát keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot megosztjuk triklór-metán és víz között, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 ‘C-on kiszűrjük, majd vákuumban 40 ’Con megszárítjuk. így 6,3 tömegrész (76,7%) mennyiségben cisz-<2-(4-[(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7benzofurar il )-karbonil-amino]- 3-metoxi-1 -piperidinil) etil>-metil-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert (41. vegyület) kapunk.
76. példa
17.4 tömegrész 2. köztitermék 195 tömegrész 2propanollal készült, visszafolyatő hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához hozzáadunk 4,03 tömegrész
2- propén-nitrilt, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 60 ’C-on szárítjuk, így 14,3 tömegrész (73,7%) mennyiségben a 190,7 'C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -(2-ciano-etil)3- metoxi-4-piperidinil]-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamidot (97. vegyület) kapjuk.
77. példa
15,7 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(ciánomé tiI)-3-metoxi-4-piperidinil]-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid 178 tömegrész tetrahidrofurán és 158 tömegrész metanol elegyével készült oldatát normál nyomáson és szobahőmérsékleten 6 tömegrész Raneynikkel jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hídrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 ’C-on kiszűrjük, majd 40 ’C-on vákuumban megszárítjuk. így 8,5 tömegrész (53,6%) mennyiségben cisz-4-amino-N-[l-(2amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-klór-2,3-dihidro7-benzofurán-karboxamidot (35. vegyület) kapunk.
18. példa
Jeges fürdővel végzett hűtés közben 3,8 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N- (3-metoxi-1 -[2(metil-amino)-etil]-4-piperidinil}-7-benzofurán-karboxamid-monohidrát 104,3 tömegrész triklór-metánnal készült elegyéhez hozzáadunk 1,3 tömegrész 1 -pirrolidin-karbonil-kloridot, majd 0 ’C-on 15 percen át tartó keverést követően cseppenként 1,31 tömegrész trietilamint, az utóbbi adagolása során a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk, majd a terméket 0 ’C-on kiszűijük és vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. így 3,3 tömegrész (73,6%) mennyiségben a 112,0 ’C olvadáspontú cisz4- amino-5-klór-2,3-dihidro-N-<3-metoxi-1 -{2-[metil(1 -pirrolidinil-karbonil)-amino]-etil }-4-piperidinil>-7benzofurán-karboxamid-monohidrátot (43. vegyület) kapjuk.
19. példa
1.4 tömegrész 2-klór-3-piridin-karbonitril, 3,2 tömegrész cisz-4-amino-N-[l-(4-amino-butil)-3-metoxi4-piperidinil]-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karbo xamid, 65,8 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid és 1,3
HU 211 171 A9 tömegrész nátrium-karbonát keverékét 70 °C-on 20 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot triklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk. majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Végül a terméket vákuumban 60 °C-on megszárítjuk. így 1,44 tömegrész (35,4%) mennyiségben a 129,7 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N< 1 - {4-[(3-ciano-2-piridinil)-amino}-butil} -3-metoxi-4piperidinil>-2,3-díhidro-7-benzofurán-karboxamidhemihidrátot (6. vegyület) kapjuk.
20. példa
1.18 tömegrész 2-klór-4-(3H)-kinazolinon. 2,40 tömegrész 35. vegyület és minimális mennyiségű Ν,Νdimetil-formamid keverékét 120 °C-on 3 órán át keverjük. majd lehűtés után a reakcióelegyet diklór-metán és metanol között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk. szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből (amelyhez kis mennyiségű vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 C-on kiszűrjük, majd szárítjuk. Így 0,95 tömegrész (37,5%) mennyiségben a 191.8 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-<l-(2-[(3,4-dihidro-4-oxo-2-kinazolinil)-amino]etil}-3-metoxi-4-piperidinil>-7-benzofurán-karboxamid-szeszkvihidrátot (88. vegyület) kapjuk.
21. példa
4.69 tömegrész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)3-metoxi-4-piperidinil]-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil7-benzofurán-karboxamid-dihidroklorid, 1,54 tömegrész 2-klór-3-metil-piridazin és 1,68 tömegrész kalcium-oxid keverékét 120 °C-on 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Ezután diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A képződött terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,38 tömegrész (23,1%) mennyiségben a cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-<3-metoxi-l-[2-|(3metil-2-pirazinil )-amino]-etil }-4-piperidinil>-2,2-dimelil-7-benzofurán-karboxamid etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban képzett, monohidrát formájú. 117,1 ’C olvadáspontú sóját (130. vegyület) kapjuk.
22. példa tömegrész cisz-5-amino-N-[l-(3-amino-propil)3-metoxi-4-piperidiniI]-6-klór-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid 3,2 tömegrész 2-(metil-tio)-4-pirimidinol és 79 tömegrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy hétvégén át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd diklór-metánnal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 téríogatarányú elegyét használva. A két kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékokat külön-külön acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 70 C-on megszárítjuk, így első frakcióként 2,22 tömegrész (35,2%) mennyiségben a 142,6 “C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór3.4-dihidro-N-<l-{3-[(4-hidroxi-2-pÍrimidinil)-amino]propil}-3-meloxi-4-piperidinil>-2H-l-benzopirán-8karboxamid-hemihidrátot, míg második frakcióként 1,00 tömegrész (15,9%) mennyiségben a 143,5 C olvadáspontú cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-<l-(3[(4-hídroxi-2-pirimidinil)-amino]-propil}-3-metoxi-4piperidinil>-2H-l-benzopirán-8-karboxamid-hemihidrátot kapjuk. Összhozam 3,22 lömegrész (51,1%) 128. vegyület.
23. példa
5,4 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N{3-metoxi-l-[3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil]-4piperidinil }-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid és 85 ml 1 %-os vizes kénsavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és ammóniával meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket végül kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,4 tömegrész (51,6%) mennyiségben a 137,7 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-[3-metoxi-l(4-oxo-pentil)-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzofúránkarboxamid-hemihidrátot (112. vegyület) kapjuk.
24. példa
6,3 tömegrész 41. vegyület, 23,4 tömegrész, sósavval telített 2-propanol és 198 tömegrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 15 percen át keverjük, majd lehűtjük és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot ammóniával meglúgosítjuk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből (amelyhez néhány csepp vizet adtunk) kristályosítjuk. A terméket 0 'C-on szűrjük ki, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. így 3,8 tömegrész (72,9%) mennyiségben cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihid18
HU 211 171 A9 ro-N-{3-metoxi-l-[2-(metil-amino)-etil]-4-piperidinil)- A 2. táblázatban felsorolt vegyületek az előző 5-24.
7-benzofurán-karboxamid-monohidrátot (42. vegyület) példák bármelyikében ismertetett módszerekhez hakapunk. sonló módszerekkel állíthatók elő.
2. táblázat
Cisz-konfigurációjú (I—d) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma L2 Π R3 -G-A- bázis/ső forma op. CC)
1 5. (XXXXV1) képi. csop. 2 -ch3 -O-(CH2)2- 173,7
2 5. (XXXXVII) képi. csop. 2 -ch3 -O—(CH2)2— 171,0
3 11. 4-F-C6H4-O- 3 -CH, -O-(CH2)2“ 138,6
4 11. CN- 3 -CH, -O-(CH2)2- -
5 17. H2N- 4 -CH, -O-(CH2)2— -
6 1 19. 3-ciano-2-piri- dil-NH- 4 -CH, -O-<CH2)2- 1/2 H2O 129,7
7 1 5. (XXXXVII) képi. csop. 2 -H -O-(CH2)2- 209,9
8 14. H- 6 -H -O-(CH2)2- 130,4
9 9. 2-piridil- 1 -H -cmch2)2- 159,4
10 9. 2-piridil- 1 -CH, -O-(CH2)2- 150,4
11 5. 1 -pirrolidinilC(O>- 3 -CH, -O-(CH2)2- 183,7
12 8. tetrahidro-2- furaníl- 1 -CH, -O-(CH2)2- 172,2
13 5. (XXXXVI) képi. csop 3 -CH, -CMCH2)2- 1/2 H2O 134,3
14 14. H- 6 -CH, -0-<CH2)2- 129,8
15 5. (XXXXVI1I) képi. csop. 2 -CH, -O-íCH2)2- 161,8
16 5. (XXXXIX) képi. csop. 2 -CH, -cmch2)2- 123
17 j 11. (L) képi. csop. 3 -CH, -0-<CH2)2- h2o 124
18 5. 2-CH3-l,3- dioxolán-2-il 3 -CH, -O-(CH2)2- h2o 118,7
19 23. CH3-C(O)- 3 -CH, -0-<CH2)2- 129,8
20 11. C-C6H,i- 2 -CH, -O-(CH2)2- h2o 117,3
21 13. H- 2 -CH, -O-(CH2)2- h2o 134,7
22 5. (Ll)képl. csop. 2 -CH, —O-(CH2)2“ 266,0
23 5. (XXXXVIII) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- 124,2
24 11. H5C2-O- C(Ob 3 -CH, -O-(CH2)2- h2o 92,8
25 5. (XXXXVI) képi. csop. 3 -H -O-(CH2)2- 177,2
26 5. (LII) képi. csop. 3 -CH, -CHCH;b- 1/2 H2O 128,0
27 — 11. (Lili) képi. csop. 3 -CH, -CMCH2)2- h2o 151,5
HU 211 171 A9
A vegyület száma A példa száma 1? n R3 -O-A- bázis/só forma op. CC)
28 11. (LIV) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- H2O 147,9
29 5. (LV)képl. csop. 3 -CH, h2o 124,3
30 6. (LVI)képl. csop. 2 -CH, -O-(CH2)2- 274,9
31 11. (LVII) képi. csop. 3 -CH, -0—(CHj^- h2o 111,9
32 5. (LVIII) képi. csop. 2 -CH, -O-<CH2)2- h2o 157,3
33 5. (LlX)képl. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- h2o 129,9
34 11 NC- 1 -CH, -O-(CH,)2-
35 17. H2N- 2 -CH, —O—(CH2)2-
36 18. h,c2-o- C(ÖÉNH- 2 -CH, -O-(CH2)2- 1/2 H2O 145,2
37 18. (H7C,)i-N- C(O)-NH- 2 -CH, -O-(CH2)2- 157.4
38 7. (XXXXVI) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH,)2- o- 157,8
39 8. tetrahidro-2- furanil 1 -CH, -CMCHj),- o- 191,6
40 18. (LX) képi. csop. 2 -CH, -O-(CH2)2- 1/2 H2O 145,4
41 15. (LXI) képi. csop. 2 -CH, -O4CH2)2-
42 24. CH,-NH- 2 -CH, -O-(CH2)2- h2o
43 18. (LXII) képi, csop. 2 -CH, -CMCH2)2- h2o 112,0
44 9. (XXXXVIII) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- 203,6
45 5. (XXXXVI) képi csop 4 -CH, -O-<CH2)2- h2o 113,2
46 9. (LXIII) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- 180,2
47 11. (LXIV) képi. csop. 2 -CH, - O-(CH2)2~ 1/2 H2O 202,6
48 15. H- 6 -CH, -chch2)2- o- 129,7
49 7. (XXXXVI1) képi. csop. 2 -CH, -O-(CH ·>)·>O- 171,9
50 11. 4-F-C6H4-O 3 -CH, -O-(CH2)2- o- 142,3
51 8. (LXV) képi. csop. 1 -CH, -0-<CH2)2- 239,2
52 12. 2-furanil- 1 -CH, -O-(CH2)2- h2o 87,0
53 12. (LXVa) képi. csop. 1 -CH, -O-(CH2)2- 191,1
54 8. tetrahidro-2- furanil- 2 -CH, -O-(CH2)2- h2o 124,6
HU 211 171 A9
A vegyülei száma A példa száma L2 n R1 -O-A- bázis/só forma op. CC)
55 8. tetrahidro-2- piranil- 1 -ch. -O-(CH2)2- 150,8
56 8. tetrahidro-2- furanil- 1 -ch, —0— ch2-‘ 170,1
57 12. (LXVI) képi. csop. 2 -CH, -O^CH2)2 — 1/2 H2O 116,4
58 11. (LXIV) képi. csop. 3 -ch3 -CMCH2)2- HCI 231,9
59 11. CHj-O- 3 -CH, -O-(CH2)2- H2O 118,3
60 7. (XXXXVI) képi. csop. 3 -CH, -O-C(CH3)2- ch2- 187,1
61 7. (LXVII)képl. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- h2o 103,0
62 5. (LV)képl. csop. 3 -H -O—(CH2)2- 216,9
63 8. tetrahidro-2- furanil- 2 -H -O-(CH2)2- 154,8
64 13. H- 2 -H -O-(CH2)2- 171,5
65 8. tetrahidro-2- furanil- 1 -H -O-(CH2)2- 186,4
66 11. HCtObNH- 4 -CH, -O-(CH2)2- 189,4
67 11. (LXVIII) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- 166,1
68 8. tetrahidro-2- furanil- 3 -CH, -O4CH2)2- h2o 118.0
69 11. (LXIX)képl. csop. 3 -CH, —O—(CH2)2— 146,6
70 í 11. (LXX) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- 3/2 H2O 130,0
71 5. (LXX) képi. csop. 3 -CH, -O-CH(CH,)- ch2- 1/2 H2O 94,2
72 8. telrahidro-2- furanil- 1 -CH, -O-CH(CH,)~ ch2- 1/2 H2O 67,6
73 8. telrahidro-2- furanil- 4 -CH, -CHCH2)2- h2o 153,4
74 12. C^H^ 1 -CH, -CHCH2)2- 129,7
75 11. HjC=CH- 1 -CH, -cmch2)2- h2o 142,3
76 8. tetrahidro-2- furanil- 1 -ch. -O-íCH2)2- 158,1
77 11. c-C,H5- 1 -CH, -CMCH2)2- 162,3
78 11. (CH,)2CH-O- 2 -CH, -o-<ch2)2- 121,9
79 7. (XXXXVI) képi. csop. 3 -CH, -CMCH2),- 100,6
80 6. (Ll) képi. csop. 2 -CH, -O4CH2)2- 260,8
81 13. H- 2 -CH, -CMCH2),- 153,8
82 11. <CH,),CH-O- 3 -CH, -O-(CH2)2“ h2o 93,2
83 10. 1,3-dioxolanil- 1 -CH, -O-(CH2)2- 149,1
84 12. H- 1 -CH, -O-(CH2)2- 214,6
85 12. c6h„- 0 -CH, -O-iCH2)2- h2o 139,3 i
HU 211 171 A9
A vegyülel száma A példa száma L2 n R3 -O-A- bázis/só forma op. CC)
86 5. (LXX) képi. csop. 3 -CH3 -O-(CH2)2- 264,2
87 11. (CH,)2CH-O- 3 -CH, -O-C(CH,)2- CH2- HC1/H2O 151,0
88 20. (LXXII) képi. csop. 2 -CH, -O-(CH2)2- 3/2 H2O 191,8
89 9. 2-CH3-l,3- dioxolán-2-il- 3 -CH, -O-C(CH,)r· CH2- (COOH)2 135,1
90 11. (LXXIII) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2- 210,7
91 11. 2-piridil 1 -CH, h2o 96,2
92 5. (LXXI) képi. csop. 2 -CH, -O-3 3/2 H2O 271,7
93 5. (LXXIV) képi. csop. 2 -CH, -O-4CH2)2- 230,5
94 13 H- 2 -CH, -C-C(CH,)2- ch2- 174,4
95 11. 4-F-C6H4-O- 3 -CH, -O-(CH2),- 134,2
96 7. (LI) képi. csop. 2 -CH, -O-<CH2),- 219,1
97 16. NC- 2 -CH, -O-(CH2)2-
98 17. h2n- 3 -CH, -O-4CH2)j- 185,9
99 11. (CH,)2CH-O- 2 -CH, -O-(CH2),- 141,4
100 11. NC- 1 -CH, -O(CH2)3- 175
101 17. h2n- 2 -CH, -O-(CH2)3- 138,5
102 22 (LXXV) képi. csop 3 -CH, -CWCHjb- 1/2 H2O 188,6
103 11. (CH3)2CH-O- 3 -CH, -O-(CH,),- hci/h2o 200
104 21. (LXXV1) képi csop. 2 -CH, -O-(CH2)3- 200,2
105 15. NC- 2 -CH, -O-C(CH,)2- ch2-
106 17. H2N- 3 -CH, -O-C(CH,)2- ch2- 2(COOH)2
107 22. (LXXV) képi. csop. 3 -CH, -O-C(CH3),- ch2- 163,8
108 16. NC- 1 -CH, -O-C(CH,)2- ch2- 183,3
109 11. 2-CH?-1.3- dioxolán-2-il 3 -CH, -o-(CH2),- 127,8
110 23. CH3-C(O)- 3 -CH, -O-<CH2),- (COOH)2 168,4
III 9. 4-F-C6H4-O- 3 -CH, -O-C(CH,)2- CHj- (COOH)2 140,3
112 23. CH,-C(O) 3 -CH, -O-C(CH,)2- ch2- 1/2 H2O 137,7
113 12. 4-F-C6H4- 1 -CH, -O-C(CH,)2- ch2- 186,7
114 11 (LXXIII) képi. csop. 3 -CH, -O-CICH,)·,- CH; (COOH)2/l/2 h2cT 185,1
I
HU 211 171 A9
A vegyület száma A példa száma L2 n R3 -O-A- bázis/só forma op. CC)
115 5. (XXXXVII) képi. csop. 2 -CH, -O-ÍCH2),- h2o 111,5
116 10. 1,3-dioxolanil- 1 -ch. -O-C(CH,)2- ch2- (COOH)2 184,9
117 7. (XXXXVIIl) képi. csop. 3 -CH, -O-íCH2),- 165,2
118 7. (LXXVII) képi. csop. 2 -CH, -CMCH2),- 170,9
119 8. c-C5H„-O- 3 -CH, -O-(CH2)3- 136,4
120 8. c-C6H]|-O- 3 -CH, -O-C(CH3)2- ch2- (COOH)2 173,0
121 9. (XXXXVIIl) képi. csop. 3 -CH, -O-C(CH,)r ch2- (COOH)2 208,0
122 16. NC- 2 -CH, -O-íCH2),-
123 17. H2N 3 -CH, -O-(CH2),- 159,6
124 11. (LXXIII) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2),- 208,6
125 18. HCi-C(O)- NH- 3 -CH, —O-fCHj)?— 182,3
126 21. (LXXVI) képi. csop. 3 -CH, -CMCH2)3- h2o 131,4
127 7. (LI) képi. csop. 2 -CH, -O-C(CH,)2- CH2- h2o 159,5
128 22. (LXXV)képl. csop. 3 -CH, -0-<CH2),- 1/2 H2O 143,5
129 17. h2n- 2 -CH, -O_C(CH,)2- ch2- 2 HCl
130 21. (LXXVI) képi, csop. 2 -CH, -O-C(CH,)2- CH2- (COOH)2/H20 117,1
131 5. (LXXVIII) képi. csop. 2 -CH, -CHCH2),- 158,2
132 5. (LXX1X) képi. csop. 2 -CH, —O—(CH2).i- 195,6
133 11. (UV) képi. csop. 3 -CH, -O-C(CH,)2- ch2- 2(COOH)2/ 1/2 H2O 186,4
134 12. H- 1 -ch3 -O-fCH2),- 184,9
135 7. (LXXVII) képi. csop. 2 -ch3 —O—CtCHjJj— ch2- 183,4
136 7. (LXXVII) képi. csop. 3 -ch, -O-(CH2),- 149,5
137 11. CH,-O- 3 -ch. -O-/CH2),- 131,4
138 11. (LIV) képi. csop. 3 -CH, -O-tCHj),- (COOH)2 223,6
139 12. H- 1 -CH, -O-C(CH,)j- ch2- (COOH)2/ 1/2 H2O 215,2
140 21. (LXXII)képl. csop. 3 -CH, -O-C(CH,)2- CHr 1/2 H2O 185,6
,41 5. (XXXXVII) képi. csop. 2 -CH, -O-C(CH,)2- ch2- 122,6
142 21, (LXXII)képl. csop. 3 -CH, -O-íCH2),- 1/2 H2O 164,2
HU 211 171 A9
25. példa
A 3. táblázatban felsorolt vegyületek az előző példák bármelyikében ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő.
3. táblázat
Cisz-konfigurációjú (I-d) általános képletű vegyületek
A vegyület száma L2 n R3 -O-A-
143 (LXXX) képi. csop. 0 -CH, -CHCH2)2-
144 i—C3H7—C(=O)_ 3 -CH, -O-(CH2)2-
145 (LXXXI) képi. csop. 3 -CH, -O-(CH2)2-
146 (LXXXII) képi. csop. 3 -CH, -O-íCHJj-
147 i-CjHT-NH-Ct^l-NH- 2 -CH, -O-(CH2)2-
148 3-piridiI-oxi-csoport 2 -CH, -O-(CH2)2-
149 ciklohexil csoport 2 -CH, -O-(CH2)2-
150 tetrahidro-furán-2-il-csoport 1 -CH, -O-C(CH,)2-(CH2)2-
151 4-F-C6H4-O- 3 -CH, -O-C(CH,)2-(CH2)2-
152 (LXXXIIDképl. csop. 2 -CH, -O-C(CH,)2-(CH2)2-
153 (CHJjCH-O- 3 -CH, -O-C(CH,)2-(CH2)2-
154 tetrahidro-furán-2-il-c söpört 1 -CH, —O—C(CH )j—(CH2
155 4-F-C6H4-O- 3 -CH, -O-C(CH,)2-(CH2),-
156 (LXXXII1) képi. csop. 2 -CH, —O—C(CH3)?—(CHj )3-
157 (CH,)2CH-O- 3 -CH, -O-C(CH,)2-(CH2),-
158 tetrahidro-furán-2-il-c söpört 1 -CH, -O-(CH2)4-
159 4-F-C6H4-O- 3 -CH, —O-4CH2Í4-
160 (LXXXIII) képi. csop. 2 -CH, -O-(CH2)4-
161 (CH,)2CH-O- 3 -CH, -o-ích2)4-
C. Farmakológiai példák
A találmány szerinti vegyületek gasztrointesztinális motilitást stimuláló tulajdonságait és így a vastagbél összehúzódását fokozó képességét a következő kísérlettel igazolhatjuk
26. példa
A colon ascendens vonatkozásában kiváltott összehúzódások
A kísérletet a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módon hatjuk végre. 4,5 cm hosszú vastagbél-szegmenseket vertikálisan szuszpendálunk 2 g előterhelés melleit 100 ml De-Jalon féle oldatban (kálium-klorid: 5,6 mmol: kalcium-klorid-dihidrát: 0,54 mmol; nátri45 um-hidrogén-karbonát: 5,9 mmol; nátrium-klorid: 154,1 mmol; glükóz: 2,8 mmol) 37,5 C-on, és a fürdőt 95 térfogat% oxigéngázból és 5 térfogat% szén-dioxid gázból álló eleggyel kezeljük. Az összehúzódásokat izotónikusan mérjük „HP 7 DCDT-1000 JSID” márka50 nevű erő-regisztráló egységgel. Mintegy 20 percen át tartó stabilizációs periódust követően 15 perces időintervallumban 3.4X10-6 mól mennyiségben metakolint adagolunk. Miután reprodukálható összehúzódások észlelhetők, a kísérleti vegyületet hozzáadjuk a fürdő55 höz. A kísérleti vegyület hatását 10 percen át követjük és a 3,4x106 mól metakolinnal kiváltott maximális összehúzódáshoz képest mérhető összehúzódások százalékaként adjuk meg. Néhány reprezentatív (I) általános képletű vegyület százalékos hatását a 4. láblázat60 bán soroljuk fel.
HU 211 171 A9
4. táblázat
A vegyület száma Dózis Ι,ΚΓ6Μ Dózis l,10-7M
1 +48% +42%
2 +32% +31%
3 +49% +39%
5 +34% +31%
8 +45% +27%
11 +30% +26%
13 +43% +40%
14 +52% +41%
26 +47% +37%
33 +34% +25%
38 +33% +27%
40 +22% +32%
43 +36% +20%
46 +26% +30%
47 +28% +25%
48 +37% +29%
53 +30% +28%
57 +27% +25%
66 +28% +21%
68 +41% +26%
69 +24% +29%
70 +31% +24%
73 +27% +24%
76 +24% +20%
79 +29% +36%
80 +36% +23%
86 +29% +24%
95 +35% +24%
96 +34% +26%
118 +25% +29%
132 +44% +29%
D. Készítmény-előállítási példák
27. példa - Orális cseppek
500 tömegrész hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 ’C-on, majd 30-40 C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük.
Ezután hozzáadjuk 1750 tömegrész szacharin-nátriumsó 2.5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2.5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
28. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 tömegrész 4-hidroxí-benzoesav-metilésztert és 1 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 tömegrész 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 tömegrész hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 tömegrész szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egres-eszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
29. példa - Kapszulák tömegrész hatóanyagot, 6 tömegrész nátrium-lauril-szulfátot. 56 tömegrész keményítőt, 56 tömegrész laktózt. 0,8 tömegrész kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 tömegrész magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
30. példa - Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 tömegrész hatóanyag, 570 tömegrész laktóz és 200 tömegrész keményítő keverékét jól homogenizáljuk. majd 5 tömegrész nátrium-dodecil-szulfát és 10 tömegrész poliívinil-pitTolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 tömegrész mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 tömegrész hidrogénezett növényi olajat (Slerotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, ΙΟΙ 0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es számban.
Bevonat tömegrész metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 tömegrész etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 tömegrész poli(etilénglikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 tömegrész magnézium-oktadekanoátot, 5 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
31. példa - Injektálható oldat
0.5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metil25
HU 211 171 A9 észtert és 0,2 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 tömegrész tejsavat, 0,05 tömegrész propilénglikolt és 4 tömegrész hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így ml-enként 0,004 tömegrész hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
32. példa - Kúpok tömegrész hatóanyagot feloldunk 3 tömegrész
2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 tömegrész Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 tömegrész szükséges mennyiségben vett trigliceridet (bitepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
33. példa - Injektálható oldat tömegrész hatóanyagot és 12 tömegrész benzilalkoholt jól összekeverünk, majd szezámolajat adagolunk 1 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben, így 60 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, melyet szűrünk és steril tárolóedényekbe töltünk.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, N-oxidja. sója vagy sztereokémiái izomer formája - az (I) általános képletben
    A jelentése (a—1), (a-2), (a—3), (a-4), (a—5) vagy (a6) képletű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal,
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil- vagy amino-szulfonilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-, mono- vagy di( 1-6 szénatomot tartamazó)alkil-amino-, aril(16 szénatomot tartalmazójalkil-amino- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-aminocsoporl,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek,
    L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-. 3-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben arilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport vagy L jelentése (b-l), (b—2), (b-3) vagy (b—4) általános képletű csoport, és az utóbbi négy képletben
    Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy ciano-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szulfonil-amino, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, aril-, di(aril)-metil- vagy Het-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril- vagy Het-csoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -SO2 vagy -NR7 csoport, az utóbbiban pedig R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril-, aril(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-, diaril-metil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
    Y jelentése kémiai kötés vagy -NR9 általános képletű csoport és az utóbbiban R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy arilcsoport,
    Rl0ésRN egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril- vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportoi jelent, vagy R10 és R11 együtt 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, amino- vagy mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesített pitTolidinilvagy piperidinilgyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal. amelyhez kapcsolódnak, vagy R10 és R együtt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubszútuált piperazinil- vagy 4-morfolinilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, mindegyik arilcsoport egymástól függeüenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-szulfonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-, nitro-, trifluor-metil-, amino- vagy amino-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, és mindegyik Het-csoport 1,2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó, 5- vagy 6tagú heterociklusos gyűrűt jelent, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű legfeljebb 2 oxigén és/vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá a gyűrű adott esetben kondenzálva van egy olyan 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel, mely utóbbi maga is, 1,2,3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott hEteroatomot tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy az utóbbi gyűrű is legfeljebb 2 oxigénés/vagy kénatomot tartalmaz, továbbá a biciklusos gyűrűrendszerben a heteroalomok száma legfeljebb 6, és ha Hét jelentése monociklusos gyűrűrendszer, akkor adott esetben legfeljebb 4 helyettesítővel lehet szubsztituálva, ha pedig Hel jelentése biciklu26
    HU 211 171 A9 sós gyűrűrendszer, akkor adott esetben legfeljebb 6 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, és ezek a szubsztituensek halogénatomok vagy hidroxi-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, arií-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-aril-, Ιό szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, (Ιό szénatomot tartalmazó)alkil-tio-, merkapto-, nitro-, amino-, mono- és di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, aril-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, amino-karboni-, mono- és di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportok, illetve oxigén- vagy kénatomok lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 jelentése Het-csoport, akkor Hét X szubsztituenshez szénatomon át kapcsolódik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve. hogy R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom; L jelentése (b— 1) általános képletű csoport (ebben a csoportban R5 jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkanon-, aril- vagy Het-csoport) vagy (b-2) általános képletű csoport (ebben a csoportban X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy Het-csoport) vagy (b-3) általános képletű csoport (ebben a csoportban Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport) vagy (b—4) általános képletű csoport (ebben a képletben Y jelentése iminocsoport vagy egyszeri kötés és R'° és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoportot jelentenek, vagy R10 és R együtt pirrolidinil- vagy piperidinilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetében kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz képest cisz-konfiguráciőjúak.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése (a-l) vagy (a—2) általános képletű csoport, és az utóbbiaknál az oxigénatom melletti szénatom adott esetben helyettesítve lehet egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése (a-5) általános képletű csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik: cisz-ami no-5-klór-,3-dihidro-N- {3-etoxi-l - [2-( 1 -oxo2( 1 H)ftálazinil)-etil]-piperidinil}-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klőr-2,3-dihidro-N-{ 3-metoxi-1 -[(tetrahidro-2-furanil)-metil]-4-PIperidinil}-7-benzofuránkarboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-{ l-[3-(3-etil-2,3-dihidro-2oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil} -2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -(2-ciklohexil-etil)-3-metoxi4-piperidinil]-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-( 1 -etil-3-metoxi-4-piperidinil)2.3- dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-N-{ 1 -(2-(2,3-dihidro-7-πletil-5oxo-5H-tiazol[3,2-a]piΓimidin-6-il)-etil]-3-metoxi-4piperidinil}-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-{ 3-metoxi-1-(3-(1metil-etoxi)-propil]-4-piperidinil}-7-benzofurán-karboxamid, cisz-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-l-metil4-piperidinil)-7-benzofurún-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-N-(l-etil-3-metoxi-piperidinil)3.4- dihidro-2H-l-benzopirán-8-karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N- (3-etoxi-1-(2-(1metil-etoxi)-etil]-4-piperidini))-2H-l-benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-( 3-metoxi-1 -(3-(1metil-etoxi)-propil]-4-piperidinil}-2H-l-benzopirán-8karboxamid, cisz-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-N-(3-metoxi-l-[(tetrahidro-2-furanil)-metil]-4-piperidinil}-2H-benzopirán-8-karboxamid, cisz-8-amino-7-klór-N-{ l-[3-(3-etil-2,3-dihidro-2oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil) -2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-karboxamid.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gasztrointesztinális motilitást stimuláló mennyiségét mint hatóanyagot és közömbös segédanyagot tartalmaz.
  8. 8. Eljárás a gasztrointesztinális rendszer csökkent mozgékonyságától szenvedő melegvérűek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a melegvérűnek szisztémikusan az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gasztrointesztinális motilitást stimuláló mennyiségét adjuk be.
  9. 9. (II) általános képletű vegyület, N-oxidja, sója vagy sztereokémiái izomer formája - a képletben
    A jelentése (a-l), (a—2), (a-3), (a-4), (a-5) vagy (a6) képletű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal,
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil- vagy amino-szulfonilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-, mono- vagy dí(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, aril-(I—6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-aminocsoport,
    HU 211 171 A9
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek.
  10. 10. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezre, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű piperidint valamely (Π) általános képletű köztitermékkel - a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - N-alkilezünk közömbös oldószerben, adott esetben bázis és/vagy jódid-só jelenlétében, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű piperidin-amint valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk közömbös oldószerben, adott esetben amidok képzésére alkalmas reagens jelenlétében, vagy
    c) valamely HD (II) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel - ez a képlet olyan L-H általános képletnek felel meg, amelynél két szomszédos hidrogénatomhoz kapcsolódó 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-diil- vagy
    3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-diil-csoportot oxocsoport helyettesít - reduktív N-aJkilezésnek vetünk alá közömbös oldószerben, vagy
    d) az (I—b—2—b) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) vagy (Vili) általános képletű reagenst valamely (l-b-2-a) vagy (IX) általános képletű piperidinnel - ezekben a képletekben W1 és W? jelentése egyaránt reakcióképes kilépőcsoport - reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    e) az (I—b—4 > általános képletű vegyületek előállítására valamely (XI) általános képletű amint valamely (X) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy fj az (I-b-4-a) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XII) általános képletű amidot valamely (XIII) általános képletű aminnal reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    g) az (I-b-3-a) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XIV) általános képletű karbonsavat valamely (XIII) általános képletű aminnal reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    h) az (I—c) általános képletű vegyületek előállítására valamely H-D (II) általános képletű piperidint a (XV) képletű vegyülettel alkilezünk közömbös oldószerben, és adott esetben az (I) általános képletű vegyület valamelyik funkciós csoportját ismert módon egy másik funkciós csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus sót képzünk egy megfelelő savval végzett kezelés útján vagy egy ilyen só formából a szabad bázisos formát felszabadítjuk lúgos kezelés útján és N-oxidot képzünk és/vagy sztereokémiái izomer formát állítunk elő.
  11. 11. Az (I) általános képletű vegyületek, lényegében az 5-24. példák vagy 1-161. vegyületek bármelyikére hivatkozással
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely lényegében a 26-33. példák bármelyikére hivatkozással (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  13. 13. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására lényegében az itt ismertetett módon.
HU95P/P00311P 1989-03-22 1995-06-21 N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives HU211171A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32694189A 1989-03-22 1989-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211171A9 true HU211171A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=23274437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9001627A HU221621B1 (hu) 1989-03-22 1990-03-21 N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU95P/P00311P HU211171A9 (en) 1989-03-22 1995-06-21 N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9001627A HU221621B1 (hu) 1989-03-22 1990-03-21 N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-dihidro-benzofurán-, -dihidro-2H-benzopirán- és -dihidro-benzodioxin-karboxamid-származékok, eljárás ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (30)

Country Link
US (12) US5374637A (hu)
EP (1) EP0389037B1 (hu)
JP (1) JP2845341B2 (hu)
KR (1) KR0163587B1 (hu)
CN (1) CN1034502C (hu)
AT (1) ATE128132T1 (hu)
AU (1) AU616838B2 (hu)
CA (1) CA2012432C (hu)
CY (1) CY1921A (hu)
DE (1) DE69022453T2 (hu)
DK (1) DK0389037T3 (hu)
DZ (1) DZ1405A1 (hu)
ES (1) ES2081340T3 (hu)
FI (1) FI101624B (hu)
GR (1) GR3017992T3 (hu)
HK (1) HK131596A (hu)
HU (2) HU221621B1 (hu)
IE (1) IE67184B1 (hu)
IL (1) IL93817A (hu)
JO (1) JO1613B1 (hu)
MA (1) MA21778A1 (hu)
MY (2) MY106407A (hu)
NO (1) NO176101C (hu)
NZ (1) NZ232964A (hu)
PT (1) PT93531B (hu)
RU (2) RU2037492C1 (hu)
TN (1) TNSN90032A1 (hu)
ZA (1) ZA902188B (hu)
ZM (1) ZM1290A1 (hu)
ZW (1) ZW3390A1 (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ232396A (en) * 1989-02-10 1991-07-26 Merrell Dow Pharma 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
JP3294611B2 (ja) * 1991-09-12 2002-06-24 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
US5240943A (en) * 1991-12-19 1993-08-31 G. D. Searle & Co. Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
AU667874B2 (en) * 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW294595B (hu) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
WO1996010027A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
KR100388255B1 (ko) * 1994-09-27 2003-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
KR19990067184A (ko) 1995-10-30 1999-08-16 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
WO1998057641A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6037354A (en) 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
DE69935600T2 (de) 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
KR20010080025A (ko) * 1998-11-23 2001-08-22 디르크 반테 소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의용도
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20030044399A1 (en) * 1998-12-23 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
US20030144175A1 (en) * 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JO2181B1 (en) * 1999-04-29 2003-04-23 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Procalopride solution is taken by mouth
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1232155A4 (en) 1999-11-10 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
EP1232154A4 (en) 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003527429A (ja) * 2000-03-21 2003-09-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害物質
US20040038965A1 (en) * 2001-10-09 2004-02-26 Marquis, Jr. Robert W. Protease inhibitors
KR100471499B1 (ko) * 2002-01-08 2005-03-09 학교법인 이화학당 크로만 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적조성물
AU2003206722B2 (en) * 2002-01-16 2008-01-24 Mercury Pharma Group Limited Prucalopride-N-oxide
US7169744B2 (en) 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US7557076B2 (en) 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
DE10251394A1 (de) * 2002-11-05 2004-05-13 Clariant Gmbh Blaues Farbmittel mit besonders hoher Reinheit und positiver triboelektrischer Steuerwirkung
JP4631702B2 (ja) * 2003-02-14 2011-02-16 和光純薬工業株式会社 イオン交換樹脂固定化白金触媒を用いたヒドロキシルアミン化合物の製造方法
PT1638959E (pt) * 2003-06-19 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)piperidinobenzamidas antagonistas de 5ht4
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
EP1638961B1 (en) * 2003-06-19 2009-11-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
NZ546990A (en) * 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7879857B2 (en) * 2003-12-05 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
MXPA06014541A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
MXPA06014542A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
NZ551680A (en) * 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008107478A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) * 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) * 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
CN102942542B (zh) * 2012-11-20 2015-08-05 南京华威医药科技开发有限公司 2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法
CN103755689B (zh) * 2013-12-25 2016-06-29 连云港恒运医药科技有限公司 普卡必利降解杂质的制备方法
CN103664912B (zh) * 2013-12-31 2015-11-25 南京正大天晴制药有限公司 一种普卡必利的合成工艺
US11053255B2 (en) * 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
WO2017137910A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates
BR112021005759A2 (pt) 2018-09-28 2021-07-06 Takeda Pharmaceuticals Co composto, medicamento, métodos de modulação alostérica positiva e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto ou de um sal do mesmo
CN110938064B (zh) * 2019-11-06 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 N-取代哌啶酰胺衍生物及其用途
CN111620857A (zh) * 2020-06-04 2020-09-04 南京恒通医药开发有限公司 一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652399A (en) * 1950-10-24 1953-09-15 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl derivatives of coumarilic acids and their preparation
US4129655A (en) * 1976-04-26 1978-12-12 Ciba-Geigy Corporation Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
FR2360305A1 (fr) * 1976-08-04 1978-03-03 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
JPS5328181A (en) * 1976-08-04 1978-03-16 Ile De France Production of nove substituted 2*33alkylenebis *oxy* benzoic acid
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
US4281014A (en) * 1980-06-04 1981-07-28 Fmc Corporation Stabilized compositions containing N-aminosulfenylated derivatives of carbofuran
NL183618C (nl) * 1980-10-08 1988-12-01 Stago Bv Koppelingssysteem voor in elkaars verlengde liggende kabelgoten.
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4722935A (en) * 1985-04-03 1988-02-02 Ciba-Geigy Corporation Pesticidal compositions
SE8503055D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Piperonylcarboxamido derivatives
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
JPS6299375A (ja) * 1985-10-25 1987-05-08 Kowa Co ベンゾジオキソ−ル誘導体
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
JPS62234083A (ja) * 1986-02-28 1987-10-14 アーバモント　インク　ディビーエイ　アドリヤ　ラボラトリーズ 鎮吐薬または精神病治療薬として有用なカルボキサミド類
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
TW294595B (hu) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv

Also Published As

Publication number Publication date
US5554772A (en) 1996-09-10
JPH02289566A (ja) 1990-11-29
AU5209190A (en) 1990-09-27
NO901306L (no) 1990-09-24
NZ232964A (en) 1991-07-26
US5552553A (en) 1996-09-03
NO176101C (no) 1995-02-01
ZW3390A1 (en) 1991-10-23
KR0163587B1 (ko) 1998-12-01
HUT58322A (en) 1992-02-28
DK0389037T3 (da) 1995-10-16
US5616738A (en) 1997-04-01
NO901306D0 (no) 1990-03-21
CN1045781A (zh) 1990-10-03
EP0389037A1 (en) 1990-09-26
RU2037492C1 (ru) 1995-06-19
FI101624B1 (fi) 1998-07-31
FI101624B (fi) 1998-07-31
DE69022453D1 (de) 1995-10-26
US5739134A (en) 1998-04-14
HU901627D0 (en) 1990-06-28
EP0389037B1 (en) 1995-09-20
IL93817A0 (en) 1990-12-23
HU221621B1 (hu) 2002-12-28
GR3017992T3 (en) 1996-02-29
US5374637A (en) 1994-12-20
RU2108332C1 (ru) 1998-04-10
US5616583A (en) 1997-04-01
PT93531A (pt) 1990-11-07
US5565582A (en) 1996-10-15
ZM1290A1 (en) 1992-07-31
HK131596A (en) 1996-07-26
MA21778A1 (fr) 1990-10-01
US5576448A (en) 1996-11-19
US5602129A (en) 1997-02-11
AU616838B2 (en) 1991-11-07
CA2012432C (en) 2000-11-14
KR900014371A (ko) 1990-10-23
DZ1405A1 (fr) 2004-09-13
CA2012432A1 (en) 1990-09-22
US5610157A (en) 1997-03-11
MY106407A (en) 1995-05-30
IE67184B1 (en) 1996-03-06
JO1613B1 (en) 1990-07-01
IL93817A (en) 1995-03-30
IE901040L (en) 1990-09-22
JP2845341B2 (ja) 1999-01-13
ZA902188B (en) 1991-11-27
CY1921A (en) 1997-03-07
FI901421A0 (fi) 1990-03-21
DE69022453T2 (de) 1996-03-28
PT93531B (pt) 1998-01-30
ES2081340T3 (es) 1996-03-01
US5536733A (en) 1996-07-16
US5521314A (en) 1996-05-28
CN1034502C (zh) 1997-04-09
MY131911A (en) 2007-09-28
NO176101B (no) 1994-10-24
ATE128132T1 (de) 1995-10-15
TNSN90032A1 (fr) 1991-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211171A9 (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro- 2h-benzopyran or dihydrobenzodioxin) carboxamide derivatives
US5262418A (en) N-(4-piperidinyl) (dihydroxybenzofuran or dihydro-2H-benzopyran)carboxamide derivatives
HU189629B (en) Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives
EP0784620B1 (en) N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
IL110397A (en) Carboxylic acids in cyclic acids
MXPA97002363A (es) Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos
HUT77311A (hu) Fenil-oxo-alkil-(4-piperidinil)-benzoát-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk