CN111620857A - 一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，对琥珀酸普芦卡必利传统合成方法进行了改善，结合3D打印技术设计的实体化反应容器，先后将4‑乙酰氨基‑2，3‑二氢苯并呋喃‑7‑甲酸甲酯的氯代、水解、缩合、成盐及精制步骤于每个反应室中进行串联以实现药物的连续化合成。该方法无需繁琐的手动操作，快速进行化学合成，以流动化学的方式提高了合成路线的产率，避免了人工操作造成安全性问题。本发明方法可以大大降低药物储存、运输等方面产生的成本，并由此提高药品的供应效率及稳定性，为制药行业的发展带来切实的经济与社会效益。

Description

一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种治疗慢性便秘的促肠动力药物琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法。
背景技术
慢性便秘已成为全球性的慢性公共健康问题，尤其在成年女性、老年人中常见，不仅严重影响患者的生活质量，还可能诱发其他严重疾病，如肛门直肠疾患、粪性溃疡和肝性脑病等，并增加心血管事件发生风险，危险不容忽视。
琥珀酸普芦卡必利化学名为：4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐，化学结构如下：
Figure BDA0002523761500000011
琥珀酸普芦卡必利是由比利时Janssen Pharmaceutica公司研发的对5-HT4受体有高选择性和高亲和力的促胃肠蠕动新型药物。于2009年10月15日被正式批准用于治疗轻泻药无法缓解的女性慢性便秘症状。2010年，普卡必利琥珀酸盐口服片剂以商品名Resolor首次在德国上市。临床研究表明Resolor选择性高，不良反应少，是一种可供慢性便秘患者选择的新型且有效的药物。
目前该化合物的传统制备方法通常以4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺为起始原料，经水解、酰胺化、氯取代及成盐这一系列反应制的琥珀酸普芦卡必利，该方法原料损耗大，合成效率低且产物选择性相对较低。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有的琥珀酸普芦卡必利合成过程中原料及溶剂损耗大的不足以及人工操作频繁造成的安全性问题，提供一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，包括如下步骤：
(1)通过3D打印技术得到琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；
(2)将4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、氯代试剂加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65～75℃下反应2小时，经洗涤、减压蒸馏得中间体1(4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯)；
(3)将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入水解溶液后加热到微沸反应3～5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得中间体2(4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸)，随后干燥去除溶剂；
(4)向第二反应室内加入缩合试剂和第二有机溶剂，反应1～2小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中，加入1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45～55℃搅拌3～5小时，反应完成后减压蒸馏去除溶剂；
(5)在第三反应室的残留物中加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得普芦卡必利，同时将琥珀酸热溶于乙醇，然后加入到第四反应室中，搅拌反应2～3小时至室温；
(6)第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利。
上述过程中涉及到的原料、中间体1、中间体2、普芦卡必利、琥珀酸普芦卡必利的结构式分别如下所示：
Figure BDA0002523761500000031
具体地，步骤(1)中，琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室分别采用聚丙烯(PP)、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成，采用的3D打印方法为现有方法；每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口，三通接口用于接气体泵、减压蒸馏装置等。3D打印技术设计的反应容器可针对反应本身进行实体化改进，根据不同反应参数采用最佳的材料进行反应容器的制造，并可将之串联，实现流动化学。
具体地，步骤(2)中，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、次氯酸钙或磺酰氯中的任意一种；所述第一有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的任意一种。
优选地，步骤(2)中，所述4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯与氯代试剂的质量比为1：(0.28～1.7)；所述4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯与第一有机溶剂的质量体积比为1g/(5～10)ml。
优选地，步骤(3)中，所述水解溶液为NaOH水溶液、甲醇的水溶液、乙二醇单乙醚的水溶液中的任意一种；中间体1与水解溶液的体积比为1:(15～20)。
具体地，步骤(4)中，所述缩合试剂为氯甲酸乙酯或羰基二咪唑(CDI)，中间体2与缩合试剂的的当量比为1:0.5～1:3；所述第二有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的任意一种。
优选地，步骤(4)中，中间体2与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的当量比为1:0.5～1:3。
优选地，步骤(5)中，所述普芦卡必利与琥珀酸的当量比为1:0.2～1:4。
有益效果：
1、本发明琥珀酸普芦卡必利的合成方式，较传统方法初始步骤所需的原辅物质易得，各步操作较为精细，所得每步物质产率更高；且本申请的琥珀酸普芦卡必利的合成方式中第二步经过氯代后进行了水解及调节pH，中和含中间体1的溶液中的酸，可防止发生副反应，获得更高产率的中间体2，使得中间体2更容易提纯，路线合成连续性更强，质量达标率也相应更高，更适于工业化生产。
2、本发明对琥珀酸普芦卡必利传统合成方法进行了改善，结合3D打印技术设计的实体化反应容器，先后将4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯的氯代、水解、缩合、成盐及精制步骤于每个反应室中进行串联以实现药物的连续化合成。该方法无需繁琐的手动操作，快速进行化学合成，以流动化学的方式提高了合成路线的产率，避免了人工操作造成安全性问题。本发明方法可以大大降低药物储存、运输等方面产生的成本，并由此提高药品的供应效率及稳定性，为制药行业的发展带来切实的经济与社会效益。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明中琥珀酸普芦卡必利的合成路线图。
图2为本发明中四个反应室的结构及连接关系示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
本发明琥珀酸普芦卡必利的合成路线如图1所示。本发明琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室均采用3D打印成型，如图2所示。每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口，三通接口用于接气体泵、减压蒸馏装置等，将各反应室的出料口与进料口通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀。每个反应室高15cm，外宽10cm，内圆半径4cm，进料口高度7cm，出料口高度3cm，出料口管道半径0.2cm，上壁厚度1cm，下壁厚度4cm，左右壁厚度1cm。
实施例1
采用钛聚合物通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为74％。
实施例2
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为89％。
实施例3
采用硬化树脂通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为73％。
实施例4
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g次氯酸钙加入到56mLDMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为71％。
实施例5
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g磺酰氯加入到56mLDMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为72％。
实施例6
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、5.2g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为83％。
实施例7
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、13.6g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL二氯甲烷，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为79％。
实施例8
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL THF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于75℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL 4％NaOH溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL二甲基甲酰胺，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为74％。
实施例9
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于60℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL甲醇水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为73％。
实施例10
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入25mL乙二醇单甲醚水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为72％。
实施例11
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)，收率82％；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2，收率89％；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利，收率93％；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为94％。
实施例12
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入100mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为86％。
实施例13
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g氯甲酸乙酯和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为83％。
实施例14
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入1.2g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为87％。
实施例15
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入7.4g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于55℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为90％。
实施例16
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入1.3g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为88％。
实施例17
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入7.7g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于55℃搅拌5小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将1.15g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为89％。
实施例18
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将0.2g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应2小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为78％。
实施例19
采用PP材料通过3D打印技术，成型四个反应室。
称取8g 4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、2.3g NCS加入到56mL DMF中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65℃下反应2小时后依次用水和DCM洗涤数次，减压蒸馏得4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(中间体1)；
将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室通过上部的三通接口接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入75mL4％NaOH水溶液，加热到微沸水解反应约5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(中间体2)，然后通过三通接口进行鼓风干燥，去除溶剂，得到3.2g中间体2；
向第二反应室内加入2.7g羰基二咪唑和32mL THF，反应1.5小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中通过泵泵入第三反应室中，加入3.2g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45℃搅拌4小时，反应完成后经减压蒸馏去除THF，残留物加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得3.1g普芦卡必利；将4g琥珀酸热溶于15mL乙醇并加入到第四反应室中，搅拌反应3小时至室温；
最后第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利，产率为84％。
对比例
向反应瓶中加入THF(150mL)、4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(9g，0.043mol)和N，N-羰基二咪唑7.6g，0.046mol)，搅拌30min，控温于20℃以下，滴加1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(8g，0.047mol)，随后升温至50℃，反应4h，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝3：1)显示反应完全。冷却至30℃，减压蒸除溶剂，残留物中加入水100ml，25℃搅拌1h析出大量固体；抽滤，滤饼用200ml水淋洗，干燥得普芦卡必利。向反应瓶中加入普芦卡必利(13.0g，0.035mol)和乙醇(100ml)，升温至40℃搅拌，加入琥珀酸(4.3g，0.036mol)，冷却至25℃，搅拌反应3h，析出大量晶体。过滤，滤饼用乙醇(100ml)重结晶，干燥后得到琥珀酸普芦卡必利，产率为67％。
本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (8)

1.一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通过3D打印技术得到琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；
(2)将4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、氯代试剂加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于60～75℃下反应2～3小时，经洗涤、减压蒸馏得中间体1；
(3)将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入水解溶液后加热到微沸反应3～5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得中间体2，随后干燥去除溶剂；
(4)向第二反应室内加入缩合试剂和第二有机溶剂，反应1～2小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中，加入1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45～55℃搅拌3～5小时，反应完成后减压蒸馏去除溶剂；
(5)在第三反应室的残留物中加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得普芦卡必利，同时将琥珀酸热溶于乙醇，然后加入到第四反应室中，搅拌反应2～3小时至室温；
(6)第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(1)中，琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成；每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钙或磺酰氯中的任意一种；所述第一有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，所述4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯与氯代试剂的摩尔比为1：(0.5～3)；所述4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯与第一有机溶剂的质量体积比为1g/(5～10)ml。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解溶液为NaOH水溶液、甲醇的水溶液、乙二醇单乙醚的水溶液中的任意一种；中间体1与水解溶液的体积比为1:(15～20)。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述缩合试剂为氯甲酸乙酯或羰基二咪唑，中间体2与缩合试剂的摩尔比为1:(0.5～3)；所述第二有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体2与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的摩尔比为1:(0.5～3)。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述普芦卡必利与琥珀酸的摩尔比为1:(0.2～4)。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115745929A (zh) * 2022-11-07 2023-03-07 山东四环药业股份有限公司 一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012337A (zh) * 2012-12-20 2013-04-03 芷威（上海）化学科技有限公司 4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
CN103570699A (zh) * 2013-09-29 2014-02-12 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备普卡必利的方法
CN103664912B (zh) * 2013-12-31 2015-11-25 南京正大天晴制药有限公司 一种普卡必利的合成工艺
CN104387366A (zh) * 2014-10-30 2015-03-04 南京恒通医药开发有限公司 泊马度胺制备方法
WO2017137910A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates
CN107337658A (zh) * 2016-05-03 2017-11-10 沈阳药科大学 一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012337A (zh) * 2012-12-20 2013-04-03 芷威（上海）化学科技有限公司 4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯的合成工艺

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115745929A (zh) * 2022-11-07 2023-03-07 山东四环药业股份有限公司 一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法
CN115745929B (zh) * 2022-11-07 2024-01-19 山东四环药业股份有限公司 一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法

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