CN113968828B - 一种4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，该方法利用5‑溴‑2‑硝基吡啶和哌嗪，在水中经过反应生产1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪，再经过Boc保护和加氢催化还原得到目标产物4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。本发明步骤1使用水作为单一溶剂，未使用任何酸为催化剂，反应结束后，无需经过繁琐的共沸蒸馏，仅通过过滤分离，无需经过进一步处理，直接进行下步反应，步骤2使用酸调节pH 4～7，再过滤对除杂效果非常明显；步骤3严格控制多个工艺参数，避免偶氮中间体杂质A和B大量生成。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一种帕博西尼和瑞博西尼中间体4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
帕博西尼(Ia)，又称哌柏西利(英文名：Palbociclib，商品名：
)，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，2018年7月31日在中国获批上市。作为全球首个上市的CDK4/6抑制剂，帕博西尼能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑已用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。
瑞博西林(Ib)，又称为瑞博西林、瑞布西利、瑞布昔利布(英文名：Ribociclib，商品名：
)，Kisqali作为全球第二款上市的CDK4/6抑制剂，由诺华制药研发，于2017年3月13日获得FDA批准上市，用于治疗与芳香酶抑制剂(AI)联合作为初始内分泌治疗，用于罹患激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前或后女性。FDA还批准瑞博西林与氟维司群(fulvestrant)联合作为初始内分泌治疗或疾病进展后内分泌治疗，用于罹患HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。
瑞博西林(Ib)，在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，更新了一线治疗绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌的总生存期(OS)数据。从MONALEESA-7研究证实了瑞博西林联合内分泌治疗的中位OS接近5年(58.7个月)，创造了绝经前女性HR+/HER2-转移性乳腺癌最长OS结果。
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS RN：571188-59-5)是制备帕博西尼和瑞博西尼的关键中间体，其合成直接影响着帕博西尼和瑞博西尼药品的工业化生产质量。4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯目前，主要有以下合成路线：
CN105399743A(WO2012064805A1)或CN105384741B中使用5-氯-2-硝基吡啶和哌嗪经过取代反应、哌啶环保护，在加氢催化剂催化下还原得到产物，描述为以下路线：
该路线步骤一在正丁醇加热至95℃，保持此温度达至少24小时或直至以HPLC分析法确认剩余起始物质5-氯-2-硝基吡啶≤2％(面积标准化)。将所得浆液在1小时内冷却至25℃。将固体经以聚丙烯滤垫过滤，乙酸异丙酯冲洗滤饼两次干燥得到黄色结晶固体状盐酸盐；步骤二使用二碳酸二-叔丁酯，碳酸钾在四氢呋喃中反应得到黏稠的糊状物，后处理非常繁琐，需要重复两次处理，再经庚烷重结晶；步骤三10％碳载钯(50％含水湿催化剂)反应得到粘稠的糊状物粗品，反复经过多次结晶后得到棕黄色盘状物。
CN113636973A公开了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法，该专利中指出CN105384741B中虽然给出了82.3％的收率和熔点范围(mp＞230℃)，但在碱性条件下，哌嗪两端的氮容易与双分子卤代吡啶发生潜在副反应，生成双分子缩合副产物(Tetrahedron Letters 39(1998)617-620)。
但是，现有技术仅仅片面地分析杂质产生，并没有从工艺源头控制杂质的形成，本发明提供了一种反应选择性好，收率高，得到产品质量纯度高，外观好，能非常好的控制杂质含量，从工艺设计的源头控制杂质的产生，确保最终药品帕博西尼(Ia)和瑞博西林(Ib)质量和患者用药安全性；因为本发明提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法具有非常重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一条工艺路线简便、反应条件温和、生产成本低、工艺安全环保、原料价廉易得、工业适应性强的的帕博西尼和瑞博西尼中间体4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：以水作为溶剂，使哌嗪和5-溴-2-硝基吡啶升温反应，反应完成后，降温析晶，过滤得到式III化合物，
步骤2：将式III化合物中加入有机溶剂，加入碱调节合适pH，滴加Boc酸酐，反应得到式IV化合物；
步骤3：在合适溶剂条件下，在一定搅拌速度和搅拌器下，使式IV化合物经催化剂加氢还原反应，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
选择性地，将步骤1过滤后滤液直接套用或者回收哌嗪后套用。
本发明提供反应式如下：
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中升温反应的温度为80～100℃，优选为90～95℃；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中，不使用任何有机溶剂；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中不需要另外加入酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、醋酸或柠檬酸等任何酸；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中化合物I与哌嗪的摩尔比为1:3～20；优选1:3～8；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中水的用量(mL)与化合物II质量(g)比为6～30:1，优选8～10:1。
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中降温析晶的温度为20～45℃，优选25～40℃；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1中降温析晶的时间为1～8小时，优选2～5小时。
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2中式III化合物中加入有机溶剂前，先使用水分散，加入盐酸调节pH值，过滤，然后将式III化合物中加入有机溶剂，加入碱调节合适pH，滴加Boc酸酐，反应得到式IV化合物；
本发明技术方案，进一步地，所述水分散中水使用量(mL)与化合物III质量(g)比为3～15:1，优选3～8:1；
本发明技术方案，进一步地，所述盐酸调节pH值为4～7，优选5～6；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2中碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、乙酸钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2中碱调节合适pH值为9～14，优选12～13；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基或乙酸乙酯中一种或其任意组合，优选为二氯甲烷；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2中Boc酸酐与式III化合物摩尔量比为1～1.15:1，优选1.01～1.08:1；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2在反应温度10～60℃进行，优选25～45℃；
本发明技术方案，进一步地，通过水分散，盐酸调节pH后过滤，能有效除去不溶解于该酸性条件的杂质，其中对双分子缩合副产物也有除杂效果；带来了意料不到技术效果。
双分子缩合副产物：
因此，从源头避免了，以上两种双分子缩合副产物带入第三步还原工艺，本发明能很好地控制这四种杂质，为制备高纯度的帕博西尼(Ia)和瑞博西林(Ib)提供质量保障。
本发明技术方案，进一步地，所述步骤1，过滤得到哌嗪水溶液可以回收利用，即使回收套用三次，得到式III化合物粗品进一步反应，最终均能得到合格的式I化合物，纯度能达到99.5％以上。
本发明技术方案，进一步地，所述步骤2后处理，分液，有机相浓缩1/3～1/6体积后，降温至-5～15℃，优选-5～5℃，加入2～5倍体积量的反溶剂，降温析晶，过滤，得到固体；
本发明技术方案，进一步地，反溶剂选自乙醚、正庚烷、正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚，石油醚等；优选正庚烷；
本发明技术方案，进一步地，降温析晶的时间选自1～6小时，优选2～5小时。
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中合适溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中一种或其任意组合，优选为二氯甲烷或二氯乙烷；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中合适溶剂用量(mL)与式IV化合物质量(g)比为3～10:1，优选6～8:1；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中催化剂选自铂碳，铑碳或铱碳中任意一种，优选为铂碳；所述催化剂用量g为式IV化合物质量g的1％～2％；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中加氢还原反应在0.8～1.2Mpa氢气压力下进行，优选1.0～1.2Mpa；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中催化剂加氢还原反应在35～60℃进行，优选35～45℃；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中一定搅拌速度选自350～450转/分钟，优选360～420转/分钟；
本发明技术方案，进一步地，所述步骤3中搅拌器选自推进式搅拌器、平桨式搅拌器、斜桨式搅拌器、螺杆式搅拌器或螺带式搅拌器；优选自吸式推进式桨叶；
本发明人对以下两个杂质进行了深入研究发现，本发明步骤3，通过严格控制搅拌速度，搅拌器种类，催化剂种类，催化剂量、反应温度和加氢压力能非常好的控制杂质A和B两中间态杂质的残留，产品无需进一步纯化，即能得到类白色固体，产品纯度达到99％以上。
除了以上两中间态偶氮杂质A和B外，本发明人还对以下杂质均作了深入研究，杂质结构式如下：
本发明人发现通过本发明三步合成工艺，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯终产品中任意已知单杂或未知杂质均能控制在0.05％以下，更优选控制在0.02％以下或0.01％以下。
本发明还提供了新的技术方案，一种制备帕博西尼或瑞博西林的合成方法，包含上述所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明步骤1使用水作为单一溶剂，未使用任何酸为催化剂，反应结束后，无需经过繁琐的共沸蒸馏，仅通过过滤分离，无需经过进一步处理，直接进行下步反应。
2、本发明为人工化学合成帕博西尼中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺。根据现有技术，步骤1中哌嗪与卤素的取代反应通常在有机溶剂中实现，常见溶剂有醇类溶剂如乙醇、丙醇、丁醇，乙腈，吡啶，DMF，正丁醇，正丁醇和少量水或DMSO，而本方案突破一贯的思维仅使用水做溶剂，取得了意想不到的效果：使用水作为溶剂能显著提升反应的选择性和产率，对产品的工业化生产十分有利；同时可以提高工业生产的安全性，产生的含哌嗪滤液可反复套用多次，即使回收套用三次，得到式III化合物粗品进一步反应，最终均能得到合格的式I化合物，纯度能达到99.5％以上；大大地减少了三废的产出，使得该路线更符合绿色化学的要求，工业适应性强。
3、本发明直接采用1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪湿品反应前经过预处理，具体为所述步骤2中式III化合物中加入有机溶剂前，先使用水分散，加入盐酸后，过滤，再加入有机溶剂，再加入碱(例如NaOH)，再加入BOC酸酐反应完全，分液，浓缩，加入正庚烷浓缩，降温结晶，过滤得到产品，得到高纯度的式IV化合物4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。加入适量盐酸过滤取到了意料不到的技术效果，能明显地控制杂质。
4、本发明采用更廉价的铂碳等做催化剂进行硝基的氢化还原，制备式I化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，本发明通过控制反应压力及反应搅拌速度等，粗品经过简单处理基本未检测到偶氮类杂质A、杂质B和Boc基团的降解和潜在的基因毒性杂质。
本发明为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成，提供了一条高质量、低成本、对环境友好、高收率、高纯度的适合工业化生产的制备方法，特别是能很好地控制双分子缩合副产物、偶氮类杂质A、杂质B和Boc基团的降解和潜在的基因毒性杂质。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。所述实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例1：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备
在反应瓶中加入水800mL和哌嗪254.6g后，加入5-溴-2-硝基吡啶100g，升温至80～100℃，中控反应结束，缓慢降温至40℃析晶2h，过滤，过滤后滤液可直接套用或者回收哌嗪后套用；滤饼，干燥称重得到1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪87.7g，收率85.5％，纯度98.6％。
实施例2：4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪1-羧酸叔丁酯的制备
室温，在反应瓶中加入87.7g 1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，400mL水，搅拌加入盐酸调pH约4，过滤得到滤液。滤液中加入700mL二氯甲烷，用NaOH调节pH 12～13，室温滴加93.4g Boc酸酐，反应完全，分液，二氯甲烷相浓缩至约300mL，降温至-5～15℃，缓慢加入500mL正庚烷，加完后，析晶2h，过滤，滤饼干燥得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪1-羧酸叔丁酯114.1g，收率88％，纯度99.5％。
实施例3：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备
在反应瓶中加入实施例1的滤液，哌嗪85g，后加入5-溴-2-硝基吡啶100g，升温至80～100℃，中控反应结束，缓慢降温至40℃析晶3h，过滤，得到滤饼，干燥称重得到1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪95.5g，收率93％，纯度97.8％。
实施例4：4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪1-羧酸叔丁酯的制备
在35-45℃温度条件，向反应瓶中加入95.5g 1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，400mL水，搅拌加入盐酸调pH 5～6，过滤得到滤液。滤液中加入750mL二氯甲烷，用NaOH调节pH 12～13，室温滴加107g Boc酸酐，反应完全，分液，二氯甲烷相浓缩至约350mL，降温至-5～15℃，缓慢加入600mL正庚烷，加完后，析晶3h，过滤，滤饼干燥得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪1-羧酸叔丁酯129.3g，收率91.4％，纯度99.7％。
实施例5：4-(6-氨基-吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向带自吸推进式搅拌器的氢化釜内加入二氯甲烷200mL，4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯50g，5％铂碳1g(水分50％)，氮气置换3次，氢气置换3次，在35～40℃温度下，搅拌速度控制在350～450转/分钟，在1.0～1.2MPa氢气压下，氢化反应直至压力不再变化，反应完全后过滤，在40℃条件下浓缩滤液溶剂，加入150mL正庚烷，降温结晶，过滤，将滤饼烘干得到42.7g黄色～类白色固体，收率95.1％，HPLC纯度99.8％，其中杂质A含有0.01％，杂质B含有0.02％，任意已知单杂或未知杂质均能控制在0.05％以下。
对比例1：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪在正丁醇中制备
在反应瓶中加入5-溴-2-硝基吡啶1g、哌嗪2eq(投料量为5-溴-2-硝基吡啶摩尔量2倍)、正丁醇10vol(投料量为5-溴-2-硝基吡啶质量g数10倍体积量mL)，升温至80～90℃，反应过夜，中控检测结果在表1中显示：
【表1】
根据表1实验结果可以得出，使用正丁醇作为溶剂时，杂质与目标产物始终以接近1：1的比例同步生成，纯度较低，且杂质难以除去。
对比例2：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪在不同溶剂中制备
在反应瓶中加入5-溴-2-硝基吡啶1g、正丁醇10vol(投料量为5-溴-2-硝基吡啶质量g数10倍体积量mL)、哌嗪4eq(投料量为5-溴-2-硝基吡啶摩尔量4倍)，升温至80～90℃，中控反应完全，结果在表2中显示；
在反应瓶中加入5-溴-2-硝基吡啶2g、DMF 8vol(投料量为5-溴-2-硝基吡啶质量g数8倍体积量mL)、哌嗪4eq(投料量为5-溴-2-硝基吡啶摩尔量4倍)，升温至80～90℃，中控反应完全，结果在表2中显示；
在反应瓶中加入5-溴-2-硝基吡啶2g、乙腈8vol(投料量为5-溴-2-硝基吡啶质量g数8倍体积量mL)、哌嗪4eq(投料量为5-溴-2-硝基吡啶摩尔量4倍)，升温至70～80℃，中控反应完全，结果在表2中显示；
【表2】
| 溶剂 | 产率(％) |
| 正丁醇 | 50.7 |
| DMF | 56.6 |
| 乙腈 | 61.8 |
根据以上实施例1-5和对比例表2实验结果，说明以水作为溶剂能显著提升反应的选择性和产率，对产品的工业化生产十分有利。同时，利用相对廉价的铂碳代替昂贵的钯碳或者易燃的雷尼镍，降低了成本和安全隐患，且催化物用量少，反应干净。
对比例3：4-(6-氨基-吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向带三叶式搅拌氢化釜内加入二氯甲烷200mL，4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯50g，5％铂碳1g(水分50％)，氮气置换3次，氢气置换3次，在35～40℃温度下，搅拌速度控制在220～250转/分钟，在0.4～0.6MPa氢气压下，氢化反应直至压力不再变化，反应完全后过滤，过滤，在40℃条件下浓缩滤液溶剂，加入150mL正庚烷，降温结晶，过滤，将滤饼烘干得到41.6g黄色固体，收率92.2％，HPLC纯度98.5％，其中杂质A含有0.7％，杂质B含有0.6％。
上述本发明较佳可行的实施例，非因此局限本发明的保护范围，依照上述实施例所作各种变形或套用均在此技术方案保护范围内。
Claims (16)
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：以水作为溶剂，使哌嗪和5-溴-2-硝基吡啶升温反应，反应完成后，降温析晶，过滤得到式III化合物，
步骤2：将式III化合物中加入有机溶剂，加入碱调节合适pH，滴加Boc酸酐，反应得到式IV化合物；
步骤3：在合适溶剂条件下，在一定搅拌速度和搅拌器下，使式IV化合物经催化剂加氢还原反应，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤2中式III化合物中加入有机溶剂前，先使用水分散，加入盐酸调节pH值，过滤，然后将式III化合物中加入有机溶剂，加入碱调节合适pH，滴加Boc酸酐，反应得到式IV化合物；所述水分散中水使用量mL与化合物III质量g比为3～15:1；或所述盐酸调节pH值为4～7；
所述步骤2中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中一种或其任意组合；
所述步骤2中碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、乙酸钾或氢氧化钠；
所述步骤2中碱调节合适pH值为9～14；
所述步骤3中催化剂选自铂碳，铑碳或铱碳中任意一种；
所述步骤3中合适溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中一种或其任意组合；
所述步骤3中一定搅拌速度选自350～450转/分钟；
所述步骤3中搅拌器选自推进式搅拌器、平桨式搅拌器、斜桨式搅拌器、螺杆式搅拌器或螺带式搅拌器。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中升温反应的温度为80～100℃；
所述步骤1中化合物II与哌嗪的摩尔比为1:3～20；
所述步骤1中水的用量mL与化合物II质量g比为6～30:1。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中升温反应的温度为90～95℃；
所述步骤1中化合物II与哌嗪的摩尔比为1:3～8；
所述步骤1中水的用量mL与化合物II质量g比为8～10:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中降温析晶的温度为20～45℃。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中降温析晶的温度为25～40℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中降温析晶的时间为1～8小时。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中降温析晶的时间为2～5小时。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述水分散中水使用量mL与化合物III质量g比为3～8:1；或所述盐酸调节pH值为5～6。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤2中碱调节合适pH值为12～13；
所述步骤2中Boc酸酐与式III化合物摩尔量比为1～1.15:1；
所述步骤2在反应温度10～60℃进行。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤2中Boc酸酐与式III化合物摩尔量比为1.01～1.08:1；
所述步骤2在反应温度25～45℃进行。
11.根据权利要求1-10之一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3中加氢还原反应在0.8～1.2Mpa氢气压力下进行；
所述步骤3中催化剂加氢还原反应在35～60℃进行；
所述步骤3中一定搅拌速度选自360～420转/分钟；
所述步骤3中搅拌器选自吸推进式搅拌器。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3中加氢还原反应在1.0～1.2Mpa氢气压力下进行；
所述步骤3中催化剂加氢还原反应在35～45℃进行。
13.根据权利要求1-10之一所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤3中合适溶剂用量mL与式IV化合物质量g比为3～10:1；
所述催化剂用量g为式IV化合物质量g的1％～2％。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤3中合适溶剂用量mL与式IV化合物质量g比为6～8:1。
15.根据权利要求1-10之一所述的合成方法，其特征在于：将步骤1过滤后滤液直接套用或者回收哌嗪后套用。
16.一种制备帕博西尼或瑞博西林的合成方法，包含权利要求1-10之一中所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法。
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