NO319823B1 - Polymorfer av telmisartan, fremgangsmater for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament - Google Patents
Polymorfer av telmisartan, fremgangsmater for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO319823B1 NO319823B1 NO20013560A NO20013560A NO319823B1 NO 319823 B1 NO319823 B1 NO 319823B1 NO 20013560 A NO20013560 A NO 20013560A NO 20013560 A NO20013560 A NO 20013560A NO 319823 B1 NO319823 B1 NO 319823B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- telmisartan
- organic solvent
- water
- formic acid
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 93
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 title claims description 46
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører polymorfer av 4'-[2-n-propyl-4-metyl-6-{1-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -ylmetyl]bifenyl-2-karboksylsyre {INN: telmisartan), spesielt den polymorfe form B, blandinger av polymorfene, fremgangsmåter for fremstilling av form B-inneholdende telmisartan, samt deres anvendelse til fremstilling av legemidler.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbindelsen telmisartan er kjent fra europeisk patent EP 505 314 B1 og oppviser følgende kjemiske struktur:
Telmisartan og dets fysiologisk akseptable salter, har verdifulle farmakologiske egenskaper. Telmisartan utgjøren angiotensin-antagonist, spesielt en angiotensin-ll-antagonist, som på grunn av sine farmakologiske egenskaper kan finne anvendelse til behandling av for eksempel hypertoni og hjertesvikt, til behandling av iskemiske perifere gjennomblødningsforstyrrelser, myokardiell iskemi (angina), til forhindring av hjertesviktprogresjon etter myokardinfarkt, til behandling av diabetisk neuropati, glaukom, gastrointestinale sykdommer, samt blæresykdommer. Andre mulige terapiområder er å finne i EP 502314 B1, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse.
I løpet av telmisartan-syntesen foretas forsåpning av tert-butylesteren (II) ifølge reaksjonsskjema 1 som avsluttende syntesetrinn.
Reaksjonsskjema 1:
Den tilsvarende eksperimentelle arbeidsforskrift som kan utføres i laboratorieskala, finnes i EP 502314 B1. Imidlertid var overgangen av de allerede kjente syntese-metoder til en storteknisk fremstillingsprosess ikke gjennomførbar uten problemer. Telmisartan syntetisert storteknisk ifølge Reaksjonsskjema 1, dannes etter opparbeidning i form av et produkt som for en avsluttende rensing, må underkastes et ytterligere krystallisasjonstrinn. Ved nevnte, ubetinget nødvendige krystallisasjonstrinn, førte morfologien av det utkrystalliserende sluttprodukt til uventede vanskeligheter.
Produktet som faller ut som faststoff i form av lange nåler, lar seg bare vanskelig filtrere, vaske og isolere, utmerker seg dessuten med en lang tørketid på grunn av innsluttet løsningsmiddel, og danner store, meget hårde brokker under tørkeprosessen. En knusing av disse brokkene fører til et tørt pulver som oppviser en høy tendens til elektrostatisk oppladning og som praktisk talt ikke har risleevne.
Ovennevnte ugunstige egenskaper ved et produkt viser seg ved den stortekniske fremstilling av en forbindelse alltid å være til stor hindring, idet den reproduserbare fremstilling i større mengder og høy renhet, bare er mulig gjennom store vanskeligheter eller ekstraordinær, sterk teknisk innsats.
Det er således foreliggende oppfinnelses oppgave å tilveiebringe telmisartan i en form som muliggjør den storteknisk gjennomførbare syntese, opparbeidning, rensing og isolering av telmisartan, hvor de ovennevnte ulemper overvinnes.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå overraskende vist seg at telmisartan som faststoff, kan foreligge i forskjellige krystallmodifikasjoner. Alt etter anvendt krystallisasjonsprosess, lar det seg overføre i to forskjellige polymorfe former A og B.
Ved polymorf A dreier det seg om den kjente tilgjengelige form av telmisartan, som forårsaker de ovennevnte vanskeligheter ved den stortekniske fremstilling, resp. rensing, isolering og tørking av produktet.
Den overraskende polymorfe form B av telmisartan oppviser derimot nesten ingen tilbøyelighet til elektrostatisk oppladning, lar seg lett avsuge, sentrifugere, vaske og tørke, og har risleevne også uten forminskning.
For fremstilling av den polymorfe form B av telmisartan, benyttes i henhold til oppfinnelsen følgende fremgangsmåte.
I et passende dimensjonert røreverkapparat tas telmisartan-råprodukt (krystaliisert for eksempel fra dimetylformamid, dimetylacetamid eller lignende), eventuelt med 1 -5 vekt%, fortrinnsvis med 3 vekt%, aktivkull, opp i en egnet løsningsmiddelblanding bestående av vann, maursyre og et egnet organisk løsningsmiddel og løses deretter ved øket temperatur, fortrinnsvis en temperatur på 50-90°C, særlig foretrukket ved 60-80°C.
Vesentlig ifølge oppfinnelsen er bruken av løsningsmiddelblandingen maursyre/vann med et organisk løsningsmiddel, som ifølge oppfinnelsen må oppfylle følgende kriterier. Det må være i stand til dannelse av en løsning med blandingen maursyre/vann. Det må i stor grad være kjemisk inert overfor blandingen maursyre/vann og det må kunne skilles fra blandingen maursyre/vann ved destillasjon. Organiske karboksylsyreestere, ketoner eller etere kan finne anvendelse. Som eksempel kan nevnes aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat, etylformiat, etylenglykol-dimetyleter eller tetrahydrofuran. Foretrukket i henhold til oppfinnelsen er aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat, THF, og særlig foretrukket er etylacetat.
Løsningsmiddelblandingen bør i henhold til oppfinnelsen være sammensatt av 0,3-0,7 L vann, 10-15 mol maursyre og 0,3-0,9 L av det organiske løsningsmiddel per mol telmisartan. Foretrukket er et forhold på 0,4-0,6 L vann, 11-13 mol maursyre og 0,4-0,7 L av det organiske løsningsmiddel per 1 mol telmisartan. Særlig foretrukket er et forhold på ca. 0,5 L vann, ca. 11,5-12 mol maursyre og ca. 0,5 L av det organiske løsningsmiddel per 1 mol telmisartan.
I henhold til oppfinnelsen blir den oppnådde løsning etter den innledningsvis nevnte oppvarming, filtrert og ettervasket med en blanding av ovennevnte organiske løsningsmiddel og maursyre. Per mol telmisartan kan vaskeløsningen inneholde 0,3-1,0 mol, fortrinnsvis 0,4-0,6 mol, særlig foretrukket ca. 0,5 mol maursyre. Mengden av vaskeløsning avgjøres naturligvis av mengden av det oppløste telmisartan. I henhold til oppfinnelsen tilsettes per mol telmisartan 0,1-0,4, fortrinnsvis 0,15-0,3, særlig foretrukket 0,2 L av det organiske løsningsmiddel.
Etter ettervasking av filterresten med den ovenfor beskrevne vaskeløsning, avdestilleres det organiske løsningsmiddel mest mulig fullstendig under samtidig tilførsel av vann. Derved holdes temperaturen innen området 60-100°C, fortrinnsvis mellom 70-100°C. Den totalt tilførte vannmengde tilsvarer i det vesentlige total- mengden av avdestillert løsningsmiddel. En praktisk talt fullstendig avdestillering av det organiske løsningsmiddel er i henhold til oppfinnelsen ønskelig. Destillasjonen bringes derfor så langt at også vann, tildels azeotropisk, avdestilleres. Det avdestillerte organiske løsningsmiddel kan eventuelt etter fraskilling av vannfasen, benyttes igjen i påfølgende omsetninger.
For utfelling av telmisartan-polymorf B, foretas en nedkjøling til temperatur-området 15-60°C, fortrinnsvis til 20-30°C, og utfelling med base. Mengden nødvendig base er avhengig av mengden av den anvendte maursyre. Fortrinnsvis tilsettes 0-2 mol mindre base enn den maursyre som er tilstede. Særlig foretrukket tilsettes 0,3-1,5 mol mindre base enn den maursyre som er tilstede. Høyst foretrukket tilsettes 0,5-1 mol mindre base enn den maursyre som er tilstede. Som base kommer så vel vandige løsninger av kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd eller ammoniakk, i betraktning. Dessuten kan det anvendes egnede organiske baser som trietylamin, diisopropyletylamin eller også DBU (diazabicyklo-undecen). Særlig foretrukket som baser er de ovenfor nevnte vandige løsninger av kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd eller ammoniakk, hvorav de vandige løsninger av ammoniakk tilkommer en særlig betydning. Det utfelte produkt avsentrifugeres, vaskes med vann og tørkes på vanlig måte i vakuum ved 120-125°C. En prøve uttatt direkte etter sentrifugeringen og tørket i tynne skikt i laboratoriet i et omlufts-tørkeskap, oppviser typisk et innhold på 95-99% av krystallmodifikasjon B.
Etter sentrifugeringen begynner produktet, avhengig av temperatur, pH, oppholdstid og vanninnhold, mot slutten av tørkingen delvis å omvandles til modifikasjon A. Ved driftssatser oppnås derfor etter tørking forhold mellom form A og form B på i beste fall ca. 10:90, men også forhold på 60-40.
Likevel garanterer også et slikt lavt innhold av form B de ved den stortekniske fremstilling nødvendige positive produktegenskaper {f. eks. liten tendens til elektrostatisk oppladning, liten tendens til klumpdannelse, risleevne, etc). Hva som i henhold til oppfinnelsen er vesentlig ved ovennevnte krystallisasjonsprosess, er at det først dannes utelukkende form B med dens karakteristisk makroskopiske krystallform. Denne makroskopiske krystallform opprettholdes i stor grad under tørkebetingelsene på tross av partiell mikroskopisk omdannelse i form A.
Ytterligere meget verdifulle aspekter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
er de høye rom-tid-utbyttene ved foreliggende prosess, samt det høye utbytte av telmisartan-renprodukt, som kan isoleres nesten kvantitativt.
Det telmisartan av form A som oppnås etter fremgangsmåter kjent i henhold til teknikkens stand, adskiller seg fra det telmisartan som oppnås i henhold til oppfinnelsen og som kjennetegnes gjennom et innhold av polymorf form B med de innledningsvis nevnte fordelaktige produktegenskaper. Ytterligere forskjeller i kjennetegn beskrives i det følgende.
Telmisartan av form A krystalliserer i lange, fine, resp. tynne, nåler, som
kleber filtaktig til hverandre. Krystallmodifikasjonen av telmisartan av form B danner meget kompakte, terning-til-kuleformede krystaller som oppviser sand- eller kiselgel-aktige risleforhold.
De to polymorfe formene A og B av telmisartan adskiller seg sterkt i deres smeltepunkt. Fonn B smelter ved 183+/-2°C (bestemt ved DSC),
form A ved 269+/- 2°C (bestemt ved DSC). Etter smeltingen krystalliserer den lavere smeltende form B av telmisartan ut igjen som form A. Dette kommer til uttrykk ved at det endoterme maksimum ved 183+/ 2°C, bestemt ved DSC, etterfølges av et karakteristisk eksotermt maksimum som gjenspeiler seg i krystallisasjon av smeiten av form B i den høytsmeltende form A. De DSC-diagrammer (DSC=Differeiitial Scanning Calorimetry) som er oppnådd med et Mettler DSC-20, TA8000 system, er
vist i Figur 1.
Polymorfene A og B adskiller seg likeledes i deres IR-spektrum. På grunn av denne forskjell kan IR-spektroskopi eventuelt benyttes til kvantitativ bestemmelse av forholdet mellom de to krystallmodifikasjonene i sluttproduktet etter tørking. IIR-spekteret oppviser ren polymorf A et karakteristisk bånd ved 815 cm'<1>. Ved polymorf B er denne svingning forskjøvet til 830 cm'<1>. Da disse to karakteristiske bånd for polymorf A og B er tilstrekkelig separert fra hverandre, er de særlig egnet til den nevnte kvantitative bestemmelse av forholdet mellom de to krystallmodifikasjonene.
Den IR-spektroskopiske karakterisering av de to polymorfe formene A og B,
ble foretatt med Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 i KBr (2,5 umol per 300 mg KBr; Nicolet software package, OMNIC, versjon 1.20).
Oe etterfølgende eksempler tjener til illustrasjon av de eksempelvis gjennom-førte rense- og krystallisasjonsmetoder for fremstilling av den polymorfe form B av telmisartan. De er kun å forstå som mulige eksempelvis angitte fremgangsmåter, uten å begrense oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1
I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 205,6 kg telmisartan-omkrystallisat (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 6,2 kg aktivkull, 205,6 L vann, 211,6 kg maursyre (99-100%) og 205,6 L etylacetat. Det ble omrørt i 1 time ved 70-80°C, og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverks-apparat og ettervasket med en blanding av 82,2 L etylacetat og 9,2 kg maursyre (99-100%). Under samtidig innføring av 308 L vann, avdestilleres ved 80-100°C, ca.
308 L løsningsmiddel. Deretter foretas avkjøling til 20-30°C og utfelling ved innføring av 313 kg 25% ammoniakkløsning. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med vann og tørkes ved 120-125°C.
Utbytte: 200 kg telmisartan (97,3% av det teoretiske).
Eksempel 2
I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 185 kg telmisartan-omkrystallisat (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 5,6 kg aktivkull, 185 L vann, 190,4 kg maursyre (99-100%) og 185 L tetrahydrofuran. Det ble omrørt i 1 time ved 60-70°C, og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverksapparat og ettervasket med en blanding av 74 L tetrahydrofuran og 8,3 kg maursyre (99-100%). Under samtidig innføring av 278 L vann, avdestilleres ved 70-100°C, ca. 308 L løsningsmiddel. Deretter foretas avkjøling til 20-30°C og utfelling ved innføring av 281,5 kg 25% ammoniakkløsning. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med vann og tørkes ved 120-125°C.
Utbytte: 180 kg telmisartan (97,3% av det teoretiske).
Eksempel 3
I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 185 kg telmisartan-omkrystallisat (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 5,6 kg aktivkull, 185 L vann, 190,4 kg maursyre (99-100%) og 185 L metyletylketon. Det ble omrørt i 1 time ved 60-70°C, og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverksapparat og ettervasket med en blanding av 74 L metyletylketon og 8,3 kg maursyre (99-100%). Under samtidig innføring av 278 L vann, avdestilleres ved 80-100°C, ca. 278 L løsningsmiddel. Deretter foretas avkjøling til 20-30°C og utfelling ved innføring av 281,5 kg 25% ammoniakkløsning. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med vann og tørkes ved 120-125°C.
Utbytte: 178 kg telmisartan (96,2% av det teoretiske).
Sammenligningseksempel
I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 150 kg telmisartan (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 7,5 kg aktivkull, 750 L etanol og 30 kg 25% vandig ammoniakkløsning. Det ble omrørt i ca. 1 time og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverksapparat og ettervasket med 150 L etanol. Det oppvarmes til 70-80°C, tilsettes 35 kg iseddik og omrøres i ytterligere 1,5-2 timer ved 75-80°C. Deretter foretas avkjøling til 0-10°C og ytterligere omrøring i 2 timer. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med 300 L etanol og med 300 L vann og tørkes ved 70-90°C.
Utbytte: 135 kg telmisartan (90% av det teoretiske) ren form A.
På grunn av den delvise omdannelse av den polymorfe form B til den polymorfe form A i løpet av tørkeprosessen, dannes telmisartan i henhold til fremstillingsprosessen ifølge oppfinnelsen, som rensubstans i en blanding av to polymorfe former. Dette har imidlertid ingen innvirkning på legemidlets egenskaper, idet blandingen av de polymorfe formene A og B ved fremstilling av telmisartan-tabletter, løses i 0,1 N NaOH og ved forstøvningstørking, overføres i et homogent og fullstendig amorft granulat som deretter bringes frem til de videre tablett-fremstillingstrinn. For mer fullstendige, detaljerte, opplysninger med hensyn til anvendelsen av produktet ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et legemiddel, vises til EP 502314 B1, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse.
Claims (9)
1. Polymorf krystallmodifikasjon B (form B) av telmisartan (Formel I)
karakterisert vedett ved den termiske analyse ved hjelp av DSC forekommende endotermt maksimum ved 183±2°C.
2. Telmisartan,karakterisert vedet innhold av form B ifølge krav 1.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av telmisartan ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat a) telmisartan opptatt i en løsningsmiddelblanding bestående av vann, maursyre og et dermed blandbart organisk løsningsmiddel, oppvarmes og den oppnådde løsning deretter filtreres, b) det organiske løsningsmiddel - eventuelt under samtidig tilførsel av vann - avdestilleres, c) telmisartan form B utfelles fra den gjenværende løsning ved tilsetning av en base, og d) det utfelte produkt frasentirfugeres, vaskes og tørkes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes organiske karboksylsyreestere, ketoner eller etere.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat, etylformiat, etylenglykol-dimetyleter eller tetrahydrofuran.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3,4 eller 5,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat eller tetrahydrofuran.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, 4, 5 eller 6,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes etylacetat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 3, 4, 5, 6 eller 7,
karakterisert vedat det som base anvendes ammoniakk.
9. Anvendelse av telmisartan ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling av et legemiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19901921A DE19901921C2 (de) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| PCT/EP2000/000065 WO2000043370A1 (de) | 1999-01-19 | 2000-01-07 | Polymorphe von telmisartan, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013560D0 NO20013560D0 (no) | 2001-07-18 |
| NO20013560L NO20013560L (no) | 2001-09-18 |
| NO319823B1 true NO319823B1 (no) | 2005-09-19 |
Family
ID=7894715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013560A NO319823B1 (no) | 1999-01-19 | 2001-07-18 | Polymorfer av telmisartan, fremgangsmater for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1144386B1 (no) |
| JP (1) | JP4700813B2 (no) |
| KR (1) | KR100658959B1 (no) |
| CN (1) | CN1144790C (no) |
| AR (1) | AR035475A1 (no) |
| AT (1) | ATE252564T1 (no) |
| AU (1) | AU765081B2 (no) |
| BG (1) | BG65027B1 (no) |
| BR (1) | BR0007584A (no) |
| CA (1) | CA2352436C (no) |
| CO (1) | CO5150238A1 (no) |
| CZ (1) | CZ297412B6 (no) |
| DE (2) | DE19901921C2 (no) |
| DK (1) | DK1144386T3 (no) |
| EA (1) | EA003065B1 (no) |
| EE (1) | EE04344B1 (no) |
| ES (1) | ES2208265T3 (no) |
| HK (1) | HK1041485B (no) |
| HR (1) | HRP20010514B1 (no) |
| HU (1) | HU227401B1 (no) |
| IL (2) | IL143634A0 (no) |
| MY (1) | MY122755A (no) |
| NO (1) | NO319823B1 (no) |
| NZ (1) | NZ513528A (no) |
| PE (1) | PE20001362A1 (no) |
| PL (1) | PL211829B1 (no) |
| PT (1) | PT1144386E (no) |
| RS (1) | RS50044B (no) |
| SA (1) | SA99200838B1 (no) |
| SK (1) | SK285429B6 (no) |
| TR (1) | TR200102074T2 (no) |
| TW (1) | TWI280241B (no) |
| UA (1) | UA56358C2 (no) |
| UY (1) | UY25980A1 (no) |
| WO (1) | WO2000043370A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200104771B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10153737A1 (de) * | 2001-10-31 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US6737432B2 (en) | 2001-10-31 | 2004-05-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline form of telmisartan sodium |
| PT1467712E (pt) | 2002-01-16 | 2008-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida |
| DE10314702A1 (de) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Telmisartan |
| GB2414019A (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-16 | Cipla Ltd | One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis |
| JP2008503595A (ja) | 2004-10-15 | 2008-02-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | テルミサルタンの調製方法 |
| WO2006044754A2 (en) | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| US8637078B2 (en) | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| DE102008059206A1 (de) | 2008-11-27 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum |
| MX346039B (es) | 2009-05-20 | 2017-03-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Solucion farmaceutica bebible de telmisartan. |
| PL2443094T3 (pl) | 2009-06-19 | 2013-08-30 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Sposób wytwarzania telmisartanu |
| EP2277866A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-26 | Inke, S.A. | Process for preparing telmisartan |
| EP2448575A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Bilgic Mahmut | Pharmaceutical composition increasing solubility and stability |
| EP2448576A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Mahmut Bilgic | Solubility enhancing pharmaceutical composition |
| EP2632438A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-09-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine |
| ITMI20102416A1 (it) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Chemelectiva S R L | Intermedio per la preparazione di un principio attivo e processo per la sua preparazione |
| EP2612658A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide |
| JP6147546B2 (ja) * | 2013-04-10 | 2017-06-14 | 株式会社トクヤマ | 酢酸が低減されたテルミサルタンａ型結晶の製造方法 |
| EP2979691A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral disintegrating tablet |
| JP6275596B2 (ja) * | 2014-09-03 | 2018-02-07 | 株式会社トクヤマ | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 |
| JP5871294B1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 即時放出経口錠剤 |
| KR20170001921A (ko) | 2015-06-26 | 2017-01-05 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR20170012703A (ko) | 2015-07-22 | 2017-02-03 | 대원제약주식회사 | 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| JP6411662B2 (ja) | 2016-05-30 | 2018-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 固定容量配合剤 |
| KR102044223B1 (ko) * | 2016-09-12 | 2019-11-13 | 성균관대학교산학협력단 | 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 |
| CN106749037B (zh) * | 2016-12-21 | 2019-06-21 | 山东大学 | 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用 |
| CN106749036B (zh) * | 2016-12-21 | 2019-06-21 | 山东大学 | 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用 |
| CA3067918A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats |
| CN109851562A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-06-07 | 浙江省食品药品检验研究院 | 一种替米沙坦晶体及其制备方法 |
| WO2023001880A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Krka, D. D., Novo Mesto | Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| US5139114A (en) * | 1991-03-18 | 1992-08-18 | Abex Corporation | Visible brake block wear indicator |
-
1999
- 1999-01-19 DE DE19901921A patent/DE19901921C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 PE PE1999001284A patent/PE20001362A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-26 SA SA99200838A patent/SA99200838B1/ar unknown
-
2000
- 2000-01-07 ES ES00901510T patent/ES2208265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 HU HU0105148A patent/HU227401B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 PT PT00901510T patent/PT1144386E/pt unknown
- 2000-01-07 SK SK1020-2001A patent/SK285429B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 PL PL349425A patent/PL211829B1/pl unknown
- 2000-01-07 DE DE50004150T patent/DE50004150D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 NZ NZ513528A patent/NZ513528A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 EP EP00901510A patent/EP1144386B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 WO PCT/EP2000/000065 patent/WO2000043370A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-07 IL IL14363400A patent/IL143634A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-07 CA CA2352436A patent/CA2352436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 TR TR2001/02074T patent/TR200102074T2/xx unknown
- 2000-01-07 RS YUP-511/01A patent/RS50044B/sr unknown
- 2000-01-07 CZ CZ20012634A patent/CZ297412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 AU AU22881/00A patent/AU765081B2/en not_active Ceased
- 2000-01-07 KR KR1020017008958A patent/KR100658959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 EE EEP200100375A patent/EE04344B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 CN CNB00802880XA patent/CN1144790C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 JP JP2000594786A patent/JP4700813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 AT AT00901510T patent/ATE252564T1/de active
- 2000-01-07 DK DK00901510T patent/DK1144386T3/da active
- 2000-01-07 EA EA200100730A patent/EA003065B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 BR BR0007584-1A patent/BR0007584A/pt active Pending
- 2000-01-17 MY MYPI20000130A patent/MY122755A/en unknown
- 2000-01-17 TW TW089100637A patent/TWI280241B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 UY UY25980A patent/UY25980A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 CO CO00002435A patent/CO5150238A1/es unknown
- 2000-01-19 AR ARP000100241A patent/AR035475A1/es active Pending
- 2000-07-01 UA UA2001085811A patent/UA56358C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-07 IL IL143634A patent/IL143634A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 ZA ZA200104771A patent/ZA200104771B/en unknown
- 2001-06-27 BG BG105654A patent/BG65027B1/bg active Active
- 2001-07-10 HR HR20010514A patent/HRP20010514B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 NO NO20013560A patent/NO319823B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103090.1A patent/HK1041485B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319823B1 (no) | Polymorfer av telmisartan, fremgangsmater for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament | |
| US6358986B1 (en) | Polymorphs of telmisartan | |
| CN101535284B (zh) | 制备1,2,4-噁二唑苯甲酸的方法 | |
| US6610718B2 (en) | Processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
| KR20110041431A (ko) | 결정성 고체 두타스터라이드 및 그의 제조방법 | |
| CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| MXPA01006995A (en) | Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament | |
| CN111620857A (zh) | 一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN115448979A (zh) | 一种固相制备奈玛特韦的方法 | |
| AU2005202109A1 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
| CN113549012A (zh) | 一种依达拉奉的制备方法 | |
| CN116425684A (zh) | 一种恶拉戈利钠中间体合成方法 | |
| CN118561764A (zh) | 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型 | |
| WO2007088063A1 (en) | Acid addition salts of n-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-7-oxo-5- trifluoromethyl-7h-thieno[3,2-b]pyran-3-carboxamide | |
| HU177183B (hu) | Új eljárás prenoxdiazin és sói előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |