CN1144790C - 泰米沙丹的多晶型物,其制备方法及其在制备药物组合物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明系关于4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸(INN：泰米沙丹)的多晶型物，特别是式1的多晶型物B型，其特征在于，用差示扫描量热法进行热分析时在183±2°时有一吸热峰。本发明也涉及所述多晶型物的混合物，用于制备含B型泰米沙丹的方法以及其在制备药剂中的用途。
Description
技术范围
本发明是关于4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸(INN：泰米沙丹(Telmisartan))的多晶型物，特别是该多晶型物B，该多晶型物的混合物，用于制备含B型的泰米沙丹的方法及其在制备药物组合物中的用途。
发明背景
自欧洲专利EP 502 314 B1获知化合物泰米沙丹，它有以下的化学结构：
泰米沙丹及其生理上可接受的盐具有价值的药理学性质。泰米沙丹是一种血管紧张素拮抗剂，特别是一种血管紧张素-II-拮抗剂，基于其药理学性质可以用于例如治疗高血压及心机能不全，治疗局部缺血的周边循环疾病，心肌局部缺血(绞痛)，预防心肌梗塞后心机能不全的进展，治疗糖尿病性神经病，青光眼，肠胃疾病及膀胱疾病。在EP 502314 B1中可以见到其他可能治疗的用途，其内容列入本文供参照。
在泰米沙丹合成过程中，该合成方法的最后步骤包含流程图1的皂化该叔-丁酯(II)：
流程图1：
可以在EP 502314 B1中见到以实验室规模进行的该对应试验程序。然而，将该已知的合成方法转移到大规模工业制造方法时，出乎意料地证明是很简单。根据流程图1以工业规模合成的泰米沙丹，在加工成一种产物形式后，它必须进行再结晶步骤以完成其纯化步骤。在这必须的结晶步骤中该结晶析出的最终产品的形态学导致意外的问题。
作为一种以长针状固体沉淀的产物难以过滤，洗涤及分离，还有由于溶剂的存在需要非常长的干燥时间及在该干燥过程期间生成大且极硬的碎片的特点。研磨这些碎片产生一种干粉末，它呈现对静电的强倾向并几乎不可能倾注。
如以上所述的一种产物的不利性质，对大规模制造一种化合物时，常证明是一种严重的障碍，由于以高纯度大量制造该化合物的可再重现制造，只有面临重大困难或支付另加的技术成本。
因此本发明的目的是以一种方式制造泰米沙丹，其使泰米沙丹可大规模合成，精制，纯化及分离，同时克服以上的缺点。
详细说明
令人惊奇地发现泰米沙丹可以作为一种固体以不同的结晶变体出现。视结晶方法的性质可以将其转化为两种不同的多晶型式A型及B型。
多晶型物A是泰米沙丹的一种形式它可根据现有技术获得，并在该产物的大规模制造或纯化，分离及干燥时产生上述问题。
然而，泰米沙丹的多晶型B型是意外地发现，基本上没有对静电的倾向，是易于吸滤，离心分离，洗涤及干燥并且是自由流动甚至不经研磨。
根据本发明使用以下程序制备泰米沙丹的多晶型B型。
在一个适当大小的有搅拌的装置中，在一种含水，甲酸及一种适宜有机溶剂的溶剂混合物中，任选地加入1～5重量％，优选是以3重量％的活性炭以及粗泰米沙丹产物(例如由二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或类似物中结晶)，及然后在提高温度下，优选在50～90℃温度，最宜是在60～80℃下进行溶解。根据本发明有必要使用该甲酸和水以及一种有机溶剂的溶剂混合物，该有机溶剂必须满足本发明的以下规定。它必须能与甲酸及水的混合物形成一种溶液。它相对于甲酸及水的混合物必须是基本上是化学惰性并通过蒸馏它能从甲酸及水的混合物中分离。可以使用有机羧酸酯，酮或醚。作为实例可以列举丙酮，甲乙酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲酸乙酯，乙二醇二甲醚或四氢呋喃。根据本发明丙酮，甲乙酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯及四氢呋喃是优选的，而乙酸乙酯尤其可取。根据本发明，该溶剂的混合物对每摩尔泰米沙丹必须是由0.3～0.7升的水，10～15摩尔的甲酸及0.3～0.9升的该有机溶剂组成。基于1摩尔的泰米沙丹取0.4～0.6升水，11～13摩尔甲酸及0.4～0.7升该有机溶剂的比是较为可取，基于1摩尔的泰米沙丹约0.5升水，约11.5～12摩尔甲酸及约0.5升该有机溶剂则尤其可取。
根据本发明，在上述加热后，过滤获得的溶液及以上述有机溶剂及甲酸的混合物洗涤。该洗液对每莫耳泰米沙丹可含有0.3～1.0摩尔，宜是0.4～0.6摩尔，最宜是约0.5摩尔的甲酸。该洗液的量当然是将按溶解的泰米沙丹的量而定。根据本发明，对每一摩尔泰米沙丹使用0.1～0.4，优选0.15～0.3，最宜是0.2升的该有机溶剂。
在用上述洗涤溶液洗涤该滤器残渣后，尽可能蒸馏除去有机溶剂同时加入水。保持温度在60～100℃的范围，优选是70～100℃。加入的水的总量基本上对应于蒸馏除去的溶剂的总量。根据本发明，要求使有机溶剂几乎完全蒸馏掉。因此，继续蒸馏直至水也馏出，部分是共沸蒸馏。馏出的有机溶剂可以再使用于随后的反应中，如有需要在移除该水相之后。
为沉淀该泰米沙丹多晶型物B，使其冷却至15～60℃的温度范围，优选是20～30℃，并以一种碱使之沉淀。碱的使用量视所用的甲酸量而定。优选的是加入比存在的甲酸少0～2摩尔的碱。最好是加入比存在的甲酸少0.3～1.5摩尔的碱。尤宜是加入比存在的甲酸少0.5～1摩尔的碱。适当的碱可以是氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂或氨的水溶液。也可以使用适当的有机碱诸如三乙胺，二异丙乙胺或DBU(二氮杂二环十一烯)。尤其可取的碱是上述氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂及氨的水溶液，氨的水溶液是尤其重要。
离心分离沉淀的产物，以水洗涤并通常在真空中于120～125℃下干燥。
于离心分离后直接取一试样并在实验室中以薄层在一台循环空气干燥器中干燥，一般表明95～99％含量的结晶型B。于离心分离后，该产物开始部分转变为A型，这取决于温度，pH，停留时间及水含量而定，直至干燥终了。因此，在作业混合物中，于干燥后最佳可获得约10∶90的A型对B型之比，但也可以获得60∶40之比。然而，甚至B型的含量是低至如此仍保证该产物会有大规模生产所要求的正品质量(例如，对静电荷的低倾向，结块的低倾向，自由流动特性等)。对上述本发明的结晶方法中的主要点是初始时只产生B型，具有其特征性的粗的结晶形式。在干燥条件下，尽管部分微细的重排成为A型，仍大部分保持其大结晶形式。
根据本发明程序的其他高度有利方面是本发明方法的高空间/时间产率，及纯的泰米沙丹产物的高产率，其可以以几乎定量分离。
通过现有技术所知的制造方法而获得的A型的泰米沙丹是不同于本发明所制得的，特征在于后者含有一些多晶型B，具有已述及的产物的有利性质。其他显著特点将在下文描述。
A型的泰米沙丹结晶呈长，细或细针形式，它以一毡状卷绕在一起。B型的泰米沙丹结晶产生非常紧密的立方体至球体的结晶，其流动似砂或硅凝胶。
泰米沙丹的两种多晶型式A型及B型，其熔点差异很大。B型熔于183+/-2℃(由DSC(差示扫描量热法)测定)，A型熔于269+/-2℃(由DSC测定)。熔化后，泰米沙丹的较低熔化形式B型再结晶而呈A型。这导致，例如，在183+/-2℃(由DSC测定)有吸热最高值接着有一特性的放热最高值，这反映B型的熔体晶化而成为该高熔化A型。以Mettler DSC-20，TA 8000系统获得的DSC(DSC＝Differential Scanning Calorimetry差示扫描量热法)示于图1中。
多晶型物A与B在其红外光谱也不同。根据这差异，可以选择性地使用红外光谱法，以定量测定干燥后最终产物中的两种晶体型之比。纯多晶型物A在红外光谱中在815cm-1有特征谱带。在多晶型物B，这振荡移至830cm-1。由于多晶型物A与B的这两个特征谱带是充分远离，它们是特别适于提供上述定量测定该两种晶体型之比。
使用Nicolet FTIR Spectrometer Magna-IR 550在KBr(每300mg KBr2.5μmol；Nicolet software package OMNIC，version 1.20)测定该两种多晶型形式A和B的红外光谱特性。
以下的实施例是用于说明通过实施例进行纯化及结晶过程，以制备泰米沙丹的多晶型B。它们是通过实施例描述尽可能简单的程序但并不限制本发明于其内容。
实施例1
将205.6公斤的再结晶泰米沙丹(由二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺再结晶)，6.2公斤活性炭，205.6升水，211.6公斤甲酸(99～100％)及205.6升乙酸乙酯置于一个1200升的搅拌装置中。于70～80℃搅拌该混合物约1小时，及然后过滤至另一1200升的搅拌装置中并以82.2升的乙酸乙酯及9.2公斤甲酸(99～100％)的混合物洗涤。于80～100℃蒸掉约308升溶剂而同时加入308升水。然后冷却该混合物至20～30℃及藉计量添加313公斤的25％氨溶液使其沉淀。离心分离沉淀的产物，以水洗涤并在120～125℃干燥。
产量：200公斤泰米沙丹(理论值的97.3％)。
实施例2
将185公斤的再结晶泰米沙丹(由二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺再结晶)，5.6公斤活性炭，185升水，190.4公斤甲酸(99～100％)及185升四氢呋喃置于一1200升的搅拌装置中。于60～70℃搅拌该混合物约1小时，然后过滤至另一1200升的搅拌装置中并以74升四氢呋喃及8.3公斤甲酸(99～100％)的混合物洗涤。于70～100℃蒸掉约278升溶剂而同时加入278升水。然后冷却该混合物至20～30℃及通过计量添加281.5公斤的25％氨溶液使其沉淀。离心分离沉淀的产物，以水洗涤并在120～125℃干燥。
产量：180公斤泰米沙丹(理论值的97.3％)。
实施例3
将185公斤的再结晶泰米沙丹(由二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺再结晶)，5.6公斤活性炭，185升水，190.4公斤甲酸(99～100％)及185升甲乙酮置于一1200升的搅拌装置中。于60～70℃搅拌该混合物约1小时，及然后过滤至另一1200升的搅拌装置中并以74升甲乙酮及8.3公斤甲酸(99～100％)的混合物洗涤。于80～100℃蒸掉约278升的溶剂而同时加入278升水。然后冷却该混合物至20～30℃并藉计量添加281.5公斤的25％氨溶液使其沉淀。离心分离沉淀的产物，以水洗涤并于120～125℃干燥。
产量：178公斤泰米沙丹(理论值的96.2％)。
比较例
将150公斤的泰米沙丹(由二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺再结晶)，7.5公斤活性炭，750升乙醇及30公斤的25％氨水溶液置于一1200升的搅拌装置中。搅拌该混合物约1小时及然后过滤至另一个1200升的搅拌装置中并以150升乙醇洗涤。加热该混合物至70～80℃，加入35公斤冰醋酸并于75～80℃再搅拌该混合物1.5～2小时。冷却该混合物至0～10℃并再搅拌2小时。离心分离沉淀的产物，以300升乙醇及300升水洗涤，并在70～90℃干燥。
产量：135公斤泰米沙丹(理论值的90％)纯的A型。
在根据本发明的制备方法中，由于在干燥程序期间多晶型B部分转化成为多晶型A，泰米沙丹呈现一种两种多晶型形态的混合物的纯物质。然而，这不影响药物组合物的性质，由于在泰米沙丹片剂的制造过程中，例如，该多晶型A与B的混合物是溶解于0.1N NaOH溶液中并通过喷雾干燥转化成为一种均质及完全无定形的颗粒，然后接受其他制片剂步骤。关于使用本发明产物以制备一种药物组合物的更详尽情况可参阅EP502314 B1，其内容列入本文供参照。
Claims (7)
1.下述式I的泰米沙丹的多晶型晶体B型：
其特征在于在使用差示扫描量热法作热分析期间在183±2℃出现吸热最高值。
2.泰米沙丹，其特征在于，它含有权利要求1的B型。
3.一种用于制备权利要求2的泰米沙丹的方法，其特征在于，
a)将泰米沙丹加入至由水、甲酸及一种可与其混溶的选自乙酸乙酯、四氢呋喃和甲基乙基酮的有机溶剂的溶剂混合物中，加热，然后过滤所得的溶液，
b)蒸除该有机溶剂，非必要地同时以计量量加入水，
c)通过添加碱使B型泰米沙丹从余留溶液中沉淀出，其中所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氨的水溶液以及包括三乙胺、二异丙乙胺或二氮杂二环十一烯的有机碱，并
d)离心分离该沉淀的产物，洗涤及干燥。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，使用乙酸乙酯作为有机溶剂。
5.根据权利要求3或4的方法，其特征在于，使用氨作为碱。
6.根据权利要求1的泰米沙丹的多晶型晶体B型在制备用于治疗或预防包括高血压及心机能不全，局部缺血的周边循环疾病，心肌局部缺血，绞痛，心肌梗塞后心机能不全的进展，糖尿病性神经病，青光眼，肠胃疾病及膀胱疾病的医药组合物中的用途。
7.根据权利要求2的泰米沙丹在制备用于治疗或预防包括高血压及心机能不全，局部缺血的周边循环疾病，心肌局部缺血，绞痛，心肌梗塞后心机能不全的进展，糖尿病性神经病，青光眼，肠胃疾病及膀胱疾病的医药组合物中的用途。
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