HU227401B1

HU227401B1 - Telmisartan polymorph, method for producing same and its use in the preparation of a medicament

Info

Publication number: HU227401B1
Application number: HU0105148A
Authority: HU
Inventors: Heinrich Schneider
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2011-05-30
Also published as: ATE252564T1; SA99200838B1; ES2208265T3; WO2000043370A1; KR20010101552A; DE19901921A1; IL143634A; HK1041485A1; EE04344B1; TWI280241B; EE200100375A; BG105654A; EA003065B1; PL211829B1; CZ20012634A3; PE20001362A1; CA2352436A1; AU2288100A; AR035475A1; UY25980A1

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgyát az

I

képletű telmisartan polimorf módosulatai, különösen a DSC termikus analízis során 183±2°C-nál fellépő endoterm maximummal jellemzett B kristálymódosulat (B forma), az A és B forma keverékei, az előállításukra szolgáló eljárás, az ezen eljárás eredményeként túlnyomóan az előnyös B formát tartalmazó keverékek és ezek gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása képezi.

A találmány szerinti eljárásnál a telmisartant úgy állítják elő, hogy azt oldják egy vízből, hangyasavból és egy azzal elegyedő, a karbonsav-észterek, ketonok vagy éterek közül választ ott szerves oldószerből álló oldószerelegyben, az elegyet felmelegítik, leszűrik; a szerves oldószert víz egyidejű hozzáadása mellett ledesztillálják; a megmaradó oldatból a telmisartan B formát egy bázis - előnyösen ammónium-hidroxid oldat - hozzáadásával kicsapják; a kicsapott terméket lecentrifugálják, mossák és szárítják.

fcH ;

SJU'k A A''''*·*^ ίΆΐ<ΐ<;ϊχ_:·_:;, Aoársssy sí ii?.

^x* ’ : . ű ^s:

:ψ ϊ,ί. ^2_vw/be

Wíhi ,

Telmisarism polimorfjai, eljáráa előállításokra ás alkalmaz gyógyszerkészítmény előállítására

NYOMD AFÉLOANÍ

A találmány tárgyát a 4' -(( 4-metil~2--propíi~6~ (l-metxl-ben™ zínidazoi™2~ii) -bensimidasol-metil) -bifenil~2~karbonsav (1NN; Telmisartan) polimorfjai, különösen a B polimorf forma, a. polimorfok keverékei, a B formát tartalmasé telmisartan előállítására, valamint gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló al™ ka1ma sása képesí.

A telmisartan nevű vegyület as KP 50^314 Bi számú európai szabadalmi iratból ismeretes és a következő kémiai szerkezetnek felel meg:

Me

A telmisartan, valamint fiziológiailag elviselhető sói értékes farmakolőgiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A telmisartan egy angiotenz1n™antagonistát, kü1önösea egy aagiotensin-XX-antagoaístát képvisel, amely farmakolőgiai tulajdonságai folytán például a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére, az ischaemiás perifériás véreilátottsági zavarok, a myocardialís ischaemia (angina) kezelésére, a myocardíalis infarktus után a szívelégtelenség súlyosbodásának megelőzésére, a diabetikus neuropátia, a glaukóma, a gastrointestinalis megbetegedések, a

4*4» »»$* ’ húgyhólyag megbetegedéseinek kezelésére nyerhet alkalmazást. További lehetséges terápiás alkalmazási területek az SP 502314' Bl számú szabadalmi iratban találhatók, amelyekre itt tartalmilag hivatkozunk.

A telísartan szintézisének folyamán befejező szintézis-lépésként az 1. reakcióvázlat szerint

Ms /K/ /?.....'C $

|

ΧΛ^ί/ / vl ^{L 0H}

(XX) a (XX) képleté bntil-észfcez elszappanositását hajtjuk végre.

A laboratóriumi méretben kivitelezhető megfelelő munkaelőÍrást 32 EP 502314 Bl számú szabadalmi iratból vesszők. A már ismert szintézis-eljárás nagyipari előállítási eljárásba való átvitele meglepő módon mindenesetre nem volt problémamentesen véghezvihető. Az 1. reakcióvázlat szerint nagyipari méretekben szintetizált telmisartan a feldolgozás után olyan termék formájában keletkezik, amelyet a befejező tisztításkor egy további kristályosítási lépésnek kell alávetni. Az említett, feltétlenül szükséges kristályosítási lépés a kristályosodó végtermék morfológiáját előre nem látott nehézségekre vezette.

A szilárd anyagként bosszú tűk alakjában kiváló termék csak nehezen szűrhető# mosható és izolálható; az oldószert zárványként tartalmazó volta miatt nagyon hosszú szárítási időt igényel, és a szárítási folyamatnál nagy, nagyon kömény rögöket képez. Ezeknek a rögöknek az aprítása száraz port eredményez,

72.éí>3/»B φ* φ amely nagy hajlandóságot mutat az elektrosztatikus feltöltődésre és gyakorlatilag nem Ömleszthető.

Egy termék fenti hátrányos tulajdonságai a vegyület. nagyipari előállításánál mindig rendkívül hátráltatónak bizonyulnak, minthogy annak nagy mennyiségben és magas tisztasági fokban való reprodukálható rendelkezésre bocsátását csak nagy nehézségek között és kiegészítő, magas technikai ráfordítással teszik lehetővé.

A találmánynak célkitűzése ezét a telmisartant olyan formában rendelkezésre bocsátani, amely lehetővé teszi a telmisartan nagyiparilag végrehajtható olyan szintézisét, feldolgozását, tisztítását és izolálását, amelynél a fent említett hátrányok ki k'üszobölődnek.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a telmisartan szilárd anyagként különböző kristálymódosulatokban fordulhat elő. A kristályosítási eljárás szerint két különböző, A és B polimorf formába vihető át.

Az A polimorf formánál a telmísartannak a technika mai állása szerint hozzáférhető formájáról van szó, amely a termék fent említett nehézségeit okozza a nagyipari méretű előállításnál, illetve tisztításnál, izolálásnál és szárításnál.

A meglepő módon talált B polimorf forma ezzel szemben szinte semmi hajlandóságot nem mutat az elektrosztatikus feltöltődésre, kiválóan leszívatható, centrifugálható, mosható és szárítható, és aprítás nélkül is ömleszthető.

A telmisartan S polimorf formájának előállításához a találmány szerint a következőképpen járunk el,

Megfelelő méretű keverőberendezésben a (például N,b-dimetí172.&S8/BS « X *

J. ΦΦ ΦΦ κ * ♦

-fór.mamidból, dimetil-acetamidból vagy hasonlókból) kristályosított telmisartan nyersterméket adott esetben 1-5 tömeg %, előnyösen 3 tömeg % aktív szénnel együtt egy vízből, hangyasavből és alkalmas szerves oldószerből álló oldószerelegyben felvesszük és azután magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50 és S0°C közötti, különösen előnyösen 60 és S0^eC közötti hőmérsékleten feloldjuk.

A találmány szerint lényeges a hangyasav/víz oldószereiegy egy olyan oldószerrel együtt, amely a találmány szerint eleget tesz a következő követelményeknek. Képes legyen a hangyasav/víz eleggyel oldatot képezni. Kémiailag messzemenően ínért legyen a hangyasav/víz eleggyel szemben és a hangyasav/vlz elegyből desstínációval elválasztható legyen. Alkalmazást nyerhetnek a szerves karbonsav-észterek, ketonok vagy éterek. Példaként megemlítjük az acetont, etí1-metil-ketont, metil-acetátot, etil-acetátot, etil-formiátot, etilénglikol-dimetil-étert vagy a tetrahidrofuránt. A találmány szerint előnyös az aceton, etii-metíl-keton, metil-acetát, etil-acetát, tetrahidrofurán (THF); különösen előnyös az etil-acetát.

Az oldószereiegy a találmány szerint a telmisartan egy móljára számolva álljon 0,3-0,? liter vízből, 10-15 mól hangyasavból és 0,3-0,9 liter szerven oldószerből. Előnyös az 1 mól te'lmísartanra vonatkoztatott 0,4-,6 liter viz, 11-13 mól hangyasav és 0,4-0,7 liter szerves oldószer arány. Különösen előnyös az 1 mól teimisartanra vonatkoztatott körülbelül 0,5 liter víz, körülbelül 11,5-12 mól hangyasav ős körülbelül 0,5 liter szerves oldószer arány.

A találmány szerint a bevezetőben említett melegítés után a kapott oldatot leszűrjük és a fent említett szerves oldószer és hangyasav elegyével utánamossuk. A telmisartan egy móljára vonatkoztatva a mosófolyadék tartalmazhat 0,3-1,0 mól, előnyösen 0,4.-0,6 mól, különösen előnyösen körülbelül 0,5 mól hangyasavat. A mosófolyadék mennyiségét természetesen az oldott telmisartan mennyisége határozta meg. A találmány szerint egy mól telmisartanra vonatkoztatva 0,1-0,4 liter, előnyösen 0,15-0,3 liter, különösen előnyösen 0,2 liter szerves oldószert alkalmazunk.

A. szűrési, maradéknak a fent leírt mosöfolyadékkal való utánmosása után víz egyidejű hozzáadásával a szerves oldószert lehetőleg teljesen ledesztiHáljuk. Ennél a hőmérsékletet a Sö és 100°C közötti, előnyösen a 70 és 100*0 közötti tartományban tartjuk. Az összesen hozzáadagolt víz mennyisége lényegében a ledesztillált oldószer összmennyíségének felel meg. A találmány szerint kívánatos a szerves oldószer gyakorlatilag tökéletes iedesztillálása. Ennek megfelelően a desztilláciőt addig végezzük, hogy víz is, részben azeotrop módon, iedesztillálódjék. A ledesztliláit szerves oldószert, adott esetben a vizes fázis elválasztása után, a következő átalakításoknál ismét alkalmazhatjuk.

A telmisartan B polimorfjának kicsapása céljából ezután lehűtjük IS és 60*C közötti, előnyösen 20 és 30°C közötti hőmérsékleti tartományba, és egy bázissal kicsapjuk. A bázis alkalmazandó mennyisége a hangyasav alkalmazott mennyiségétől függ. Előnyösen a hangyasav-tártalomnál 0-2 mollal kevesebb bázist adagolunk hozzá. Különösen előnyösen a hangyasav-tartalomnál 0,3-1,5 mollal, kevesebb bázist adagolunk. A legelőnyösebben 0,5-1 mollal kevesebb bázist adunk hozzá, mint amennyi hangyasavat tartalmaz.

- ön·§/

Bázisként mind a kálium-hidroxid, nátrinm-hídroxíd, lítíum-hi.droxid vagy airimónium-hidroxid vizes oldatai tekintetbe jönnek. Alkalmazást nyerhetnek továbbá az alkalmas szerves .harisok, is, így a trietil-amin, diizopropíl-etil-amin vagy a DBU (díazsbíciklonndecen) is. Bázisként különösen előnyösek a kálium-hídroxíd, nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy as ammónium-hidroxid fent említett vizes oldatai, amelyek közül as ammónium-hidroxid vizes oldatai különösen jelentősek. A kicsapódott terméket lecentrífugáijuk, vízzel mossuk és a szokott módon vákuumig a η, 12 0 -12 SÖC -on megszárítjuk.

A közvetlenül a centrifugálás után vett és a. laboré tóriumban vékony rétegben légkeringetös szárítószekrényben megszárított minta tipikusan 95-99 % » kristálymódcsulat-tartalmat mutat.

A centrifugálás után a hőmérséklettől a pH-tői, tartózkodási időtől és víztartalomtól függően a szárítás befejeződéséig megkezdődik a termék A módosulatba való részleges átalakulása, üzemi kiindulási anyagoknál ezért a szárítás után legjobb esetben körülbelül 10:90, de 60:40 A forma : B forma arányt kapunk.

Mindazonáltal még az ilyen alacsonyabb B forma-tartalom is biztosítja a nagyipari előállításnál a termék szükséges pozitív tulajdonságait (így a csekély hajlamot az elektrosztatikus feltöltődésre, csekély hajlamot az Összecsomósodásra, az ömleszbhetőséggel kapcsolatban, stb.}.

A fent említett kristályosítási eljárásnál a találmány szerint lényeges, hogy elsősorban lényegileg a B forma képződik karakterisztikus makroszkópos kristályforméjával> Ez a makroszkópos kristályforma a szárítás körülményei között az & formába va7 2 . íj b 8 7 ·7.Ε < φ * χ ΧΦΦΧ « * * « .lő részleges mikroszkópos átalakulás ellenére siesszemenően megmarad .

A találmány szerinti eljárásmód további nagyon előnyös szempontjai a magas tér-idö-kinyerés ennél a folyamatnál, valamint a csaknem mennyiségileg izolálható telmisartan tiszta termék jó kinyerése.

A technika mai állása szerint ismert előállítási eljárással kapható A formájú teImisártan különbözik a találmány szerint nyerhető telmisartantól, amelyet a 3 polimorf formai tartalom folytán a bevezetőben már említett előnyös termék-tulajdonságok jellemeznek. A további megkülönböztető ismertetőjegyeket a továbbiakban írjuk la.

Az A formájú telmisartan hosszú, finom, illetve vékony tűkben kristályosodik, amelyek messzemenően ősszetapadnak. A S formájú telmisartan kristálymodosulata nagyon tömör, kockától a gömbalakig terjedő kristályokat képez, amelyek homok™ vagy kovagéiszerü ömleszthetőségi viselkedést mutatnak.

A talmi sár tan A és B polimorf formái erősen különböznek egymástól az olvadáspontjukban. A B forma 133 ± 2*C~on olvad meg [ differenciális pásztázó kaiorimetriával (differential scanning calorimetry - DSC) meghatározva] , míg az A forma 269 ± 2°C-on (DSC-vel meghatározva) . Megolvadás után a teim.isartan alacsonyabb hőmérsékleten megolvadó B formája A formában ismét kikristályosodik. Ez például annak a következménye, hogy a DSC-vei megbatározott 183 ± 2°C endoterm maximumot egy jellemző exoterm maximum követi, ami a 3 forma olvadékának kristályosodását a magasabb hőmérsékleten olvadd A formába tükrözi vissza. Az egy

Mettler DSC-20# TA800Ö rendszerrel, kapott DSC diagramok (DSC ^::::Differential Scanning Calorimetry) az 1. ábrán láthatók.

Az A és B polimorfok az infravörös (I.R) spektrumaikban is különböznek egymástól. Ezen különbség alapján az IR spektroszkópia adott esetben# szárítás után a végtermékben a két kristá.l ymodosuiat arányának mennyiségi mégha tár ozás ára alkalmazható. A tiszta A polimorf az IR spektrumban egy -jellemző sávot mutat 815 cm“^!-nél. A B polimorfnál es a rezgés el van tolódva 830 cm'^-re. Minthogy az A. és B polimorfnak ez a két jellegzetes sávja egymástól eléggé távol van, a két kristálymódosulat arányának fentiekben említett mennyiségi meghatározására különösen

Az A és B polimorf forma IR spektroszkópiás jellemzését a Blcolet FTIR Spectrometer Magna. - IR 550 készülékkel# kálium-bromid pasztillában (2# 5 gmol 300 mg kálium-foromidban} Niooiet szoftver OMNIC csomag# 2.20 verzió alkalmazásával végeztük.

Az alábbi példák a telmisartan B polimorf formájának előállítása céljából példaképpen végrehajtott tisztítási és kristályosítási eljárás szemléltetését szolgálják. Ezeket csupán lehetséges# példaképpen bemutatott# a találmányt# annak tartalmát illetően nem korlátozó eljárási módokként kell tekinteni.

Egy 1200 literes keverőkészülékbe 205# 6 kg (N#N-d.imetil~for~ mamidból vagy dimetíl-acetamídfoól) átkristályosított telmisartant# 6#2 kg aktív szenet# 205#6 liter vizet# 211#δ kg 99-100 %os hangyasavat és 205# 8 liter etil-acetátot mérünk be. A keveréket körülbelül 1 órán át 7ö-8G^cC-on keverjük# majd egy másik 1200

Χ· φ Φ *

a ··;	kg 99	-10	V D-cii.
VÍZ	egyidejű	adagolása
oldószert	desztillált n k
gye	t, é s	313	kg 25 %-<
kic	sápjuk.	A	kies apódét.

literes keverőkészülékbe szűrjük, és 82,2 liter etil-acetát és

k. 308 liter ül 308 liter tjük az eleh o z z á a dá s á va 1 vízzel mossuk, és 12ö-125°C-on megszorítjuk. így .200 kg telmísartant kapunk. Kitermelés 97,3 %.

Egy 1200 literes keverőkészülékbe 185 kg (N,b-di.metil-formamidból vagy dimetil-acetamídból) átkristályosított telmisartant, 5,6 kg aktív szenet, 185 liter vizet, 190,4 kg 99-100 %-os hangyasavat és 185 .'liter tetrahidrofuránt viszünk be. 80-70°C-on körülbelül 1 órán át keverjük, majd egy másik 1200 literes keverőkészülékbe szűrjük, és 74 liter tetrahidrofurán és 8,3 kg 99-100 %-os hangyasav elegyével utánamossuk. 278 liter víz egyidejű adagoláséval ?ö-löö°C-©n 'körülbelül 278 liter oldószert ledesztillálunk. Ezután as elegyet 20-3Ö^cC~ra lehűtjük, és 281,5 kg 25 %-os ammónium-hidroxid oldat adagolásával kicsapjuk. A kicsapódott terméket lecentrifugáljuk, vízzel mossuk, és 120-125^8-00 megszűrikjuk. így 180 kg telmisartant kapunk. Kitermelés 97,3 %.

Egy 1200 literes keverőkészüiékbe 185 kg <N,N-dimetil-formamidből vagy dimet.il -acetamidból) á tkr í stályos.1 tót t t e Imi sár tan t,

5,6 kg aktív szenet, 185 liter vizet, 190,4 kg 99-100 %-os hangyasavat és 185 liter etil-metil-ketont viszünk be. 60-70^cC-on körülbelül 1 órán keresztül keverjük, majd egy másik .1200 lite?2,gí8/SZ χο rés keverőkészülékbe szűrjük, és 74 liter etil-metil-keton és

8,3 kg 99-100 %-os hangyasav elegyével utánamossuk. 278 liter víz egyidejű adagolásával 80-100 C-on körülbelül 278 liter oldószert desztillálunk le. Ezután az elegyet 2ö-3ö^s’C-ra lehűtjük, és 281,5 kg 25 %-os ammónium-hidroxid oldat adagolásával kicsapjuk. A kicsapódott tennéket lecentrifugáljuk, viszel mossuk, és 120~125^cC~on megszárítjuk. így 178 kg telmisartant kapunk. Kitermelés 96,2 %.

Sgy 1200 literes keverókészülékbe 150 kg (N, N-dimetil-fornamidből vagy dímetii-acetanídból) átkristáiyositott telmisartant, 7,5 kg aktív szenet, 750 liter etanolt és 30 kg 25 %-os

Claims

vizes ammónium-hidroxid oldatot mérünk. Körülbelül 1 órán át keverjük, majd egy másik 1.200 literes keverőkészülékbe szűrjük, és I5Ö liter etanollal utánamossuk. Az oldatot 70-8ö°C-ra melegítjük, hozzáadunk 35 kg ecet savat, és 75-88°C~on még 1,5-2 órán át keverjük. Ezután ö-10C-.ra lehűtjük, és még 2 órán át keverjük. A kicsapódott terméket lecentrífágáljuk, 300 liter etanollal és 3ö0 liter vízzel mossuk, és ?0~90°C~on megszárítjuk. így 135 kg tiszta A formájú telmisartant kapunk. Kitermelés 90 %.

A. telmisartan találmány szerinti előállítási eljárásánál a szárítási folyamat során a B polimorf formának A polimorf formában való részleges átalakulása folytán tisztát termékként a két polimorf forma keveréke képződik. Ennek azonban semmi befolyása nincs a gyógyszer tulajdonságaira, mert például a telmisartan tabletták készítésének keretében az A és B polimorf formák keverékét ö, 1 M nátrium-hidroxid-oidatban oldjuk, és porlasztva szá'52 . SSS/SK oldatban < * vitással homogén és teljesen amorf granulátummá alakítjuk át, amellyel azután a további tablettázási lépéseket elvégezzük, A találmány szerinti termék gyógyszer előállítására szolgáló alkalmazását illető további részletes adatok tekintetében ez EP 502314 SÍ szánté szabadalmi iratra utalunk, amelyre itt tartalmi szempontból hivatkozunk..

??..SS8/£S # V

-Ν (X) képletű telmisartan polimorf Β kristálymódosulata (Β formai? amelyet DSC-vel végzett termikus analízis során l83±2^<’C-nál fellépő endoterm maximum jellemez,
2. Telmisartan# amelyet az jellemez, hogy tartalmazza az

1. igénypont szerinti B formát.
3. Eljárás az 1. vagy 2< igénypont szerinti telmisartan előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a telmisartant oldjuk egy vízből, hangyasavból és egy azzal elegyedő szerves oldószerből álló oldőszerelegyben, felmelegítjük, és a kapott oldatot est követően leszűrjük;

b) a szerves oldószert - adott esetben víz egyidejű hozzáadásával - ledesztilláljuk.;

c) a telmisartan B formát a maradék oldatból egy bázis hozzáadásával kicsapjuk; és

d) a kicsapódott terméket le centrifugál juk, mossuk és megszárítjuk <
4. A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve? hogy szerves oldószerként szerves karbonsav-észtereket ketonokat ?2,«6S/5S£ φ· «·

Φ. φφ vagy étereket alkalmazunk.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként acetont, etil-metil-ketont, metil-acetá t o t, etil- a o e t á t o t,, e t .11 - f o r mi á t o t., etiléngli ko 1 - d i se t i 1 - é t e r t va g y t e t r a h i d r o f u r á n t a lkai ma z u n k.

δ. A 3,, 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerint eljárás, aszal jellemezve, hogy szerves oldószerként acetont, etil-metil-ketont, metil-acetátot, etil-acetátot vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk,
7. A 3., 4,, 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy szerves oldószerként etil-acetátot al 'kalmazun k,

S. A 3,, 4,, 5., 6, vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként ammónium-hidroxidot alkalmazunk.
9. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti telmisartan alkalmazása gyógyszer előállítására,

A meghatalm >' r « χ.- v· V· * ? 2.

* V 0 0 X » #0X0 ♦*»* Χ·0* alapjául' f

72.668/65

A

N V0 \B> A FÉ LD AATÍJ

Telmisartan polimorfjainak

DSC-diagramja

Hoáram [mW]

A polimorf

30% A forma, 70% B forma

B polimorf

Hőmérséklet [°C]