TWI280241B - Polymorphs of Telmisartan, processes for preparing them and their use in the preparation of a pharmaceutical composition - Google Patents

Description

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圖l ·· 可以在EP 5 0 2 3 1 4 B1中見到該對應試驗程序其可以以實 驗室規模進行。然而，將該已知之合成方法轉移為大規模 工業製造方法，出乎意料地經證明至為簡單。根據圖1以 工業規模合成之泰米沙田，是精煉以一種產物之形態後其 必須接受再結晶步驟以完成該純化作業獲得。在此必須的 結晶步驟中該結晶析出之最終產品之形態學導致未預見之 問題。 該作為一種固體以長針狀形態沉澱之產物難以過濾，洗 滌及分離，還有由於溶劑之存在需要非常長的乾燥時間及 在該乾燥製程期間生成大、極硬段片之特點。研磨這些段 片產生一種乾粉末其展示靜電之強傾向及幾乎不可能傾 倒。 如以上所述之一種產物之不利性質，對大規模製造一種 化合物時常證明是一種嚴重的障礙，由於以高度純形態大 量製造該化合物之可再重現製造，只有面臨重大困難或支 付另加的技術成本。 因此本發明之目的是以一種方式製造泰米沙田，其容許 泰米沙田之大規模合成，精製，純化及分離，同時克服以

O:\61\61563.PTD 第5頁 1280241 五、發明說明（3) 上之缺點。 詳細說明 令人驚奇地已發現泰米沙田可以作為一種固體以不同的 結晶變體出現。視結晶方法之性質可以將其轉化為兩種不 同的多晶型形態A及B。 多晶型物A是泰米沙田之一種形態其可根據先前技藝獲 得，及其在該產物之大規模製造或純化，分離及乾燥產生 上述之問題。 然而，泰米沙田之多晶型形態B其是意外地發現，亦完 全沒有靜電傾向，是易於吸濾，離心分離，洗滌及乾燥及 是自由流動甚至不經研磨。 根據本發明使用以次程序以製備泰米沙田之多晶型B形 態。 在一個適當尺寸有攪拌裝置中，在一種含水，曱酸及一 種適宜有機溶劑之溶劑混合物中，選擇性以卜5重量％，宜 是以3重量％之活性炭夾帶粗泰米沙田產物（結晶例如自二 甲基甲醯胺或二曱基乙醯胺或類似物）加入，及然後溶解 於提升之溫度，宜是於溫度自50〜90 °C，最宜是於60〜80 °C。根據本發明有必要使用該曱酸及水與一種有機溶劑之 溶劑混合物，該有機溶劑必須符合依照本發明之以次標 準。其必須能與曱酸及水之混合物生成一種溶液。其相對 該甲酸及水之混合物必須是大體上化學鈍性及藉蒸餾其必 須能自該甲酸及水之混合物分開。可以使用有機羧酸酯， 酮或醚。可以舉例作為例者是丙酮，曱乙酮，乙酸曱酯，

O:\61\61563.PTD 第6頁 1280241 五、發明說明（4) 乙酸乙酯，曱酸乙酯，乙二醇二曱醚或四氫呋喃。根據本 發明丙酮，曱乙酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯及四氫呋喃是較 可取，而乙酸乙酯是尤其可取。根據本發明，該溶劑之混 合物必須是由0 . 3〜0 . 7升之水，1 0〜1 5莫耳之曱酸及0 · 3〜 0. 9升之該有機溶劑組成對每莫耳之泰米沙田。基於1莫耳 之泰米沙田0.4〜0.6升之水，11〜13莫耳之曱酸及0.4〜0.7 升之該有機溶劑之比是較可取，基於1莫耳之泰米沙田約 0 . 5升之水，約11. 5〜1 2莫耳之曱酸及約0 · 5升之該有機溶 劑是尤其可取。 根據本發明，於該上述之加熱後，過濾獲得之溶液及以 上述之有機溶劑及甲酸之一種混合物洗滌。該洗滌溶液可 以含每莫耳之泰米沙田0.3〜1.0莫耳，宜是0.4〜0.6莫耳， 最宜是約0. 5莫耳之甲酸。該洗滌溶液之量自然是將視溶 解之泰米沙田之量而定。根據本發明，使用0. 1〜0. 4，宜 是0 . 1 5〜0 . 3，最宜是0 . 2升之該有機溶劑對每一莫耳泰米 沙田。 於已以上述之洗滌溶液洗滌該濾器殘渣後，儘可能蒸餾 除去該有機溶劑同時加入水。保持溫度在自6 0〜1 0 0 °C之範 圍，宜是7 0〜1 0 0 °C。加入之水之總量大體上對應蒸除之溶 劑之總量。根據本發明，期企該有機溶劑之幾乎完全蒸 餾。於是，繼續蒸餾直至水也餾出，部分共沸餾出。餾出 之有機溶劑可以再使用於隨後之反應中，如有需要在移除 該水相之後。 為沉澱該泰米沙田多晶型物B，冷卻該蒸餘溶液至溫度

O:\61\61563.PTD 第7頁 1280241 五、發明說明（5) 在自1 5〜6 0 °C之範圍，宜是2 0〜3 0 °C ，及以一種鹼使其沉 殿。使用之驗量視使用之曱酸量而定。合宜是加入比存在 之甲酸較少0〜2莫耳之鹼。最宜是加入比存在之甲酸較少 0.3〜1.5莫耳之驗。尤宜是加入比存在之曱酸較少0.5〜1莫 耳之驗。適當的驗可以是氫氧化奸，氫氧化納，氫氧化經 或氨之水溶液。也可能使用適當的有機驗諸如三乙胺，二 異丙乙胺或DBU (重氮二環十一烯）。尤其可取的鹼是上述 之氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰及氨之水溶液，氨之水 溶液是尤其重要。 離心分離沉澱之產物，以水洗滌及正常狀況在真空中於 1 2 0〜1 2 5 °C乾燥。 於離心分離後直接取一試樣及在實驗室中以薄層在一台 循環空氣乾燥機中乾燥，典型上亦9 5〜9 9 %之結晶形態B含 量。於離心分離後，該產物開始部分轉變為形態A，視溫 度，pH，停留時間及水含量而定，以至乾燥終了。因此， 在作業混合物中，於乾燥後最佳可獲得約1 0 : 9 0之形態A對 形態B之比，但也可以獲得6 0 : 4 0之比。然而，甚至形態B 之含量是低至如此仍保證該產物會有大規模生產所要求之 正百品質（例如，對變靜電荷之低傾向，結塊之低傾向， 自由流動特性等）。以上所述本發明在該結晶方法中所必 需者是初始時只產製形態B，有其特性的巨大結晶形態。 在該乾燥條件下，儘管部分微小重排列成為形態A，仍大 部分保持此巨大結晶形態。 根據本發明之程序之其他高度有利方面是本發明之方法

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之高空間/時間產率，及純泰米沙田產物之高 以以幾乎全量分離。 千’八可 藉自先前技藝所知之製造方法能獲得之形態A之 、 田是異於根據本發明可獲得者，特徵在於後者含一^此、夕" 型形態B，有在此以前已述及之產物之有利性二曰 著特點將在以後描述。 、 ，、他”.、頁 形悲A之泰米沙田結晶作為長，細或薄針其以一種似 絨樣黏結在一起。形態B之泰米沙田之結晶變型產製非 緊後的立方體至球體結晶，其流動似砂或石夕凝勝。

泰米沙田之該兩種多晶型物形態A及b，其熔點差異頗 大。形態B熔於183 + /-2。(：（藉DSC(差示掃描量熱法）& 、 定），形態A於2 69 + /- 2 °C (藉DSC測定）。於熔化後，泰米沙 田之較低炼化形悲B再結晶作為形態a。此發生於，例如， 在該吸熱最高值於1 83 + /-2 °C (藉DSC測定）是繼以一特性的 放熱最高值其反映形態B之熔體結晶成為該高熔化形態a。 以一台Mettler DSC-20， TA 8 0 0 0 系統獲得之DSC(DSC = Differential Scanning Calorimetry 差示掃描量熱法）圖 示於圖1中。

在其紅外光譜該多晶型物A與B也差異。根據此差異，可 以選擇性使用紅外光譜法，供在該最終產物中於乾燥後該 兩種晶體型之比之定量測定。純多晶蜇物A在紅外光譜中 有特性譜帶於815 cnr1。在多晶型物B，此振盪移至8 30 cnr1。由於多晶型物A與B之這兩個特性譜帶是充分遠隔， 它們是特別適合供該兩種晶體型之比之上述定量測定。

O:\61\61563.PTD 第9頁 1280241 五、發明說明（7) 使用Nicolet FTIR Spectrometer Magna-IR 550 in KBr(2.5^mol per 300 mg KBr; Nicolet software package 〇MN IC，versi on 1 · 20 )作該兩種多晶型形態A及B 之紅外光譜法測定。 以次之例是用於說明藉實例進行純化及結晶製程，以製 備泰米沙田之多晶型形態B。它們純碎是藉實例描述可能 的程序而不限制本發明於其内容。 例1 置2 0 5 · 6公斤之再結晶泰米沙田（自二甲基曱醯胺或二曱 基乙醯胺再結晶），6. 2公斤之活性炭，2 0 5. 6升之水， 2 1 1 · 6公斤之甲酸（9 9〜1 0 0 °/〇及2 0 5 · 6升之乙酸乙酯於一個 1 2 0 0升攪拌裝置中。於7 0〜8 0 °C攪拌該混合物為時約1小 時，及然後過濾至另一個1 2 0 0升攪拌裝置中及以8 2 · 2升之 乙酸乙酯及9 . 2公斤之曱酸（9 9〜1 0 〇 % )之混合物洗滌。於 8 0〜1 0 0 °C蒸除約3 0 8升之溶劑而同時加入3 0 8升之水。然後 冷卻該混合物至2 0〜3 0 t及藉計量添加3 1 3公斤之2 5 %氨溶 液使其沉澱。離心分離沉澱之產物，以水洗滌及於 1 2 0〜1 2 5 °C乾燥。 產量·· 2 0 0公斤泰米沙田（理論之9 7 · 3 % )。 例2 置1 8 5公斤之再結晶泰米沙田（自二曱基甲醯胺或二曱基 乙醯胺再結晶），5 · 6公斤之活性炭，1 8 5升之水，1 9 0. 4公 斤之甲酸（9 9〜1 0 0 % )及1 8 5升之四氫呋喃於一個1 2 0 0升攪拌 裝置中。於6 0〜7 0 °C攪拌該混合物為時約1小時，及然後過

O:\61\61563.PTD 第10頁 1280241 五、發明說明（8) 濾至另一個1200升攪拌裝置中及以74升之四氫呋喃及8.3 公斤之曱酸（9 9〜1 0 0 % )之混合物洗滌。於7 0〜1 0 0 °C蒸除約 2 7 8升之溶劑而同時加入2 7 8升之水。然後冷卻該混合物至 2 0〜3 0 °C及藉計量添加2 8 1. 5公斤之2 5 %氨溶液使其沉澱。 離心分離沉澱之產物，以水洗滌及於1 2 0〜1 2 5 °C乾燥。 產量：1 8 0公斤泰米沙田（理論之9 7 · 3 % )。 例3 置1 8 5公斤之再結晶泰米沙田（自二曱基曱醯胺或二曱基 乙醯胺再結晶），5· 6公斤之活性炭，1 85升之水，1 90. 4公 斤之曱酸（99〜100 °/〇)及185升之曱乙酮於一個1200升攪拌裝 · 置中。於6 0〜7 0 °C攪拌該混合物為時約1小時，及然後過濾 至另一個1200升裝置中及以74升之曱乙酮及8.3公斤之曱 酸（99〜100%)之混合物洗滌。於80〜100 °C蒸除約278升之溶 劑而同時加入2 7 8升之水。然後·冷卻該混合物至2 0〜3 0 °C及 藉計量添加2 8 1 · 5公斤之2 5 %氨溶液使其沉殿。離心分離沉 澱之產物，以水洗滌及於1 2 0〜1 2 5 °C乾燥。 產量：1 7 8公斤泰米沙田（理論之9 6 · 2 % ) 比較例

置150公斤之泰米沙田（自二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺 再結晶），7 · 5公斤之活性炭，7 5 0升之乙醇及3 0公斤之2 5 0/〇 氨水溶液於一個1 2 0 0升攪拌裝置中。攪拌該混合物約i小 時及然後過濾至另一個1 20 0升攪拌裝置中及以150升之乙 醇洗滌。加熱該混合物至7 〇〜8 〇 t，加入3 5公斤之冰醋酸 及於7 5〜8 0 °C攪拌該混合物另1 · 5〜2小時。冷卻該混合物至

O:\61\61563.PTD 第11頁 1280241 五、發明說明（9) 0〜1 0 °C及攪拌另2小時。離心分離沉澱之產物，以3 0 0升之 乙醇及300升之水洗滌，及於70〜90 °C乾燥。 產量：1 3 5公斤之泰米沙田（理論之9 0 % )純形態A。 在根據本發明之製備方法中，作為在乾燥程序期間多晶 型形態B部分轉化成為多晶型形態A之結果，泰米沙田出現 作為一種純物質以兩種多晶型形態之一種混合物。然而， 此不影響藥物組合物之性質，由於在泰米沙田錠片之製造 過程中，例如，該多晶型形態A與B之混合物是溶解於0 . 1 N NaOH溶液中及藉喷灑乾燥轉化成為一種均質及完全無定 形顆粒，其是然後接受其他製錠片步驟。關於使用根據本 · 發明之產物供製備一種藥物組合物之更詳盡資訊可參閱EP 5 0 2 3 1 4 B1，其内容併附於此供參照。

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Claims (1)

1. 娜4量 ! 蒙號 89100637 曰 修正 娜4量 ! 蒙號 89100637 曰 修正

   Ι/Λ ! Ιλ 六、申請專利範圍 1 · 一種泰米沙田（式I )之多晶型晶體型B (形態B )

   其特 〇C。 2. 方法 a ) 乙酸 喃之 得之 b) c ) 溶液 有機 d) 3. 酮， 徵為使用DSC作熱分析期間吸熱最高值出現於183 土 ，特徵 加入泰 曱酯， 有機溶 溶液， 蒸除該 藉添加 之驗或 驗使該 離心分 根據申 甲乙酮 一種用於製備根據申請專利範圍第1項之泰米沙田之 為 米沙田至由水，甲酸，及選自丙酮，甲乙酮， 乙酸乙酯，曱酸乙酯，乙二醇二甲醚或四氫呋 劑組成之溶劑混合物中，加熱，及然後過濾所 有機溶劑，選擇性同時計量加入水， 選自氫氧化钟、氫氧化鈉、氫氧化經或氨之水 包括三乙胺、二異丙乙胺或重氮二環Η —烯之 泰米沙田自餘留之溶液沉澱及 離該沉澱之產物，洗滌及乾燥。 請專利範圍第2項之方法，其特徵為使用丙 ，乙酸甲酯，乙酸乙酯或四氫呋喃作為該有機

   O:\61\61563-960105.ptc 第14頁 1280241 絲 8_嶋7 ?<年（月日 修正 六、申請專利範圍 溶劑。 4. 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵為使用氨作 為該鹼。 5. 根據申請專利範圍第1項之泰米沙田，其係用於製備 醫藥組合物。 O:\61\61563-960105.ptc 第15頁 I··!