SA99200838B1 - أشكال تعددية للتلميزارتان polymorphs of telmisartan وعمليات لتحضيرها واستخدامها في تحضير تركيبة صيدلانية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بأشكال تعددية [2-n-propyl-4-methyl6-(l-لpolymorphs-'4- 1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol :ylmethyl]biphenyl-2-carboxylic acid (INN(telmisartan وعلى وجه التحديد يتعلق الاختراعبالأشكال التعددية ب polymorphic form B ومخاليط mixture من الأشكال التعددية وعمليات لتحضير telmisartan يحتوي على الشكل ب واستخدامه لتحضير تركيب صيدليpharmaceutical composition

Description

0 أشكال تعددية للتلميزارتان ‎polymorphs of telmisartan‏ وعمليات لتحضيرها واستخدامها في تحضير تركيبة صيدلانية خلفية الاختراع يُعرف المركب تلميزارتان ‎telmisartan‏ مسن براءة الاختراع الأوروبية رقم . ‎ovo ٠4‏ بالاضافة إلى ما ورد عن ريز ‎Ries‏ ومعاونيه (مجلة ‎(J Med Chem‏ المجلد ‎FT‏ ‏العدد ‎(YO‏ صفحة 6560 01-20يى 7 ‎١‏ م وله البنية الكيميائية ‎chemical structure‏ ‎D‏ التالية: ٍ 8 . ‎Me‏ ‏° اللا ‎Mg‏ ‎N‏ ‎Fay‏ ‏® ‎(I)‏ ‏ويمتلك التلميزارتان ‎telmisartan‏ وأملاحه المقبولة فسيولوجياً ‎physiologically‏ ‎acceptable salts‏ المصممة خواص دوائية 33 ‎valuable pharmacological 4a"‏ ‎properties‏ ويعتبر التلميزارتان ‎telmisartan‏ مضاد للأنجيوتنسين ‎«angiotensin antagonist‏ وبصفة خاصة يعتبر مضاد للأنجيوتنسين من الصنف ‎angiotensin II-antagonist (Y)‏ يمكن ‎٠١‏ استخدامها ‎Jad‏ خواصها الدوائية على سبيل المثال لمعالجة فرط ضغط الدم ‎hypertension‏ ‏والقصور القلبي ‎cardiac insufficiency‏ و لمعالجة الاضطرابات الدورانية المحيطية الناجمة عن فقر دم موضعي ‎OA¢‏

- احتباسسي ‎dischaemic peripheral circulatory disorders‏ ذوى العضلة القلبيسة ‎myocardial ischaemia‏ (الذبحة ‎«(angina‏ لمنع استفحال ‎progression‏ القصور القلبي بعد احتشاء ‎diac‏ القلب ‎cmyocardial infarct‏ لمعالجة الاعتلال العصبي السكر ‎«diabetic neuropathy s‏ الغلوكوما ‎«glaucoma‏ الأمر اض المعدية المعوية ‎gastrointestinal diseases‏ وأمراض المثانة ‎bladder °‏ ويمكن إيجاد استخدامات علاجية ‎therapeutic applications‏ ممكنة أخرى في براءة الاختراع الأوروبية ‎YT E35‏ 0 التي ذكرت محتوياتها في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. وفي سياق تخليق ‎synthesis‏ التلميزارتان ‎ctelmisartan‏ تشمل الخطوة النهائية للتخلييق ‎sponifying (peal‏ ل ‎Gay tert butyl ester (II)‏ للمخطط ‎.١‏ ‎o .‏ “نجه ض ‎C0‏ 1 ‎or‏ نى -- ‎as ry‏ ®@ 0 رآ ‎(mn‏ ‎١‏ ‏المخطط ‎:١‏ ‏يمكن الحصول على الإجراء العملي المناظر الذي قد يجرى على نطاق مخبري ‎laboratory scale‏ من براءة الاختراع الأوروبية رقم 4 بيد أنه ثبت؛ على نحو مدهش؛ أنه يمكن نقل طريقة التخليق المعروفة بسهولة إلى عملية إنتاج صناعية ‎industrial‏ ‎manufacturing process Vo :‏ على نطاق واسع. ويتم الحصول على التلميزارتان ‎telmisartan‏ الذي يجرى تخليقه على نطاق صناعي وفقآ المخطط ‎١‏ بعد تشكيله ‎working up‏ في صورة منتج ‎product‏ وينبغي تعريضه لخطوة بلورة ‎crystallisation‏ إضافية لإكمال عملية التنقية ‎purification‏ وفي خطوة البلورة الإلزامية ‎obligatory crystallisation‏ هذه يؤدي شسكل ‎morphology‏ المنتج النهائي الذي تبلور إلى مشاكل غير متوقعة. ‎ONE‏

¢ ويكون من الصعب ترشيح ‎filter‏ غسل ‎isolate Jad y wash‏ المنتج الذي يترسب ‎precipitated‏ كمادة صلبة ‎solid‏ في صورة إبر طويلة ‎cong needles‏ كذلك يتميز بفترة تجفيف ‎drying‏ طويلة جدآً بسبب وجود مذيب ‎solvent‏ ويشكّل أجزاء ‎fragments‏ كبيرة وصلبة ‎Tan‏ أثناء عملية التجفيف ‎drying process‏ وينتج عن طحن ‎grinding‏ هذه الأجزاء ° مسحوق جاف ‎dry powder‏ يُظهر ميل شديد للشحن الإلكتروستاتي ‎electrostatic charging‏ ومن المستحيل فعلياً سكيه ‎pour‏ ‏وقد ثبت أن الخواص الغير ملائمة لمنتج كما وصف أعلاه كانت دائماً عائقاآ خطيراً ‎serious obstacle‏ لصنع مركب ‎compound‏ على نطاق واسع؛ فمثلا لا يمكن صنع مقادير كبيرة من ‎AS pall‏ في صورة نقية ‎pure form‏ بدرجة عالية وبشكل قابسل ‎Ve‏ للإعادة ‎reproducible‏ إلا بصعوبة كبيرة أو بتكاليف تقنية ‎technical cost‏ إضافية عالية. ولذلك يهدف الاختراع الراهن إلى تحضير تلميزارتان ‎telmisartan‏ في شكل يتيح التخليق على نطاق واسع؛ تشكيل؛ تنقية وفصل التلميزارتان ‎telmisartan‏ بحيث يتم تفادي العيوب المذكورة أعلاه. الوصف التفصيلىي للاختراع وجد على نحو مدهش أن التلميزارتان ‎telmisartan‏ قد ينتج في صورة صلبة بأشكال بلورية معدلة ‎crystalline modifications‏ مختلفة. واعتمادا على طبيعة عملية البلورة قد يحول ‎converted‏ إلى شكلين تعدديين مختلفين أ و ب. ويعتبر الشكل التعددي أ شكلا للتلميزارتان ‎telmisartan‏ يمكن الحصول عليه وفقاً للتقنية ‎AR‏ ويؤدي إلى ظهور المشاكل المذكورة أعلاه في عملية صنع على نطاق واسع © > أو تنقية؛ فصل وتجفيف المنتج. بيد أن الشكل التعددي ب للتلميزارتان ‎ctelmisartan‏ الذي وجد على نحو مدهش أنه لا يظهر ‎Clad‏ قابلية للشحن الالكتروستاتي؛ من السهل ترشيحه بالمص ‎al ad suction filter‏ بالطرد المركزي ‎(centrifuge‏ غسله وتجفيفه ويكون حر التدفق ‎free-flowing‏ حتى بدون طحنه. واستخدم الإجراء التالي ‎Why‏ للاختراع لتحضير الشكل التعددي ب للتلميزارتان ‎-telmisartan Yo‏ ‎oA‏

أذيب منتج التلميزارتان الخام ‎crude telmisartan product‏ (الذي تمت بلورته على سبيل المثال في ثنائي ‎Jie‏ فورماميد ‎«dimethylformamide‏ ثنائي مثيل أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ ‏أو ما أشبه) في جهاز تقليب ذي حجم ‎sized stirring apparatus ae‏ راطهائد»؛ وبشكل اختياري مع ‎١‏ إلى © + وزناء يفضل مع ‎Gos AY‏ من فحم تباتي منشط ‎charcoal‏ 20072160 في مزيج من مذيبات يتكون من الماء؛ حمض فورميك ‎formic acid‏ ومذيب عضوي ‎organic solvent‏ ملائم ثم أذيب ‎dissolved‏ عند درجة حرارة مرتفعة ‎celevated tempreature‏ ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من ٠2م‏ (درجة متوية) إلى ١م‏ الأفضل من ١6م‏ إلى ‎phe‏ ووفقا للاختراع من الضروري استخدام مزيج المذيبات من حمض فورميك ‎formic acid‏ وماء مع مذيب عضوي ينبغي ‎ol‏ يفي بالمعايير ‎sy AEN criteria‏ للاختراع. وينبغي أن يكون قادراً ‎ye‏ على تشكيل محلول ‎solution‏ مع المزيج من حمض الفورميك ‎formic acid‏ والماء. وينبغي أن يكون خاملا كيميائياً ‎chemically inert‏ بدرجة كبيرة بالنسبة للمزيج المكون من حمض الفورميك ‎formic acid‏ والماء كما يتبغي أن يكون ‎S06‏ للفصل من المزيج المكون من حمض الفورميك ‎formic acid‏ والماء عن طريق التقطير ‎distillation‏ ويمكن استخدام إسترات : أحماض كربوكسيلية ‎carboxylic acid esters‏ , كيتون ‎ketone‏ أو إيترات عضوية 06355». ويمكن ‎Vo‏ ذكر على سبيل المثال لا الحصر الأسيتون ‎cacetone‏ مثيل إشيل كيتون ‎cmethylethylketone‏ ‏أسيتات المثيل ‎«methyl acetate‏ أسيتات الإثيل ‎cethyl acetate‏ فورمات الإقيل ‎cethyl formate‏ إثيلين غليكول ثنائي مؤيسل إيقسر ‎ether‏ الإطاعستهامفبباععد» لطا أو رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ويفضل الأسيتون عدماءعة؛ مثيل إثيل كيتون ‎«methylethylketone‏ ‏أسيتات المثيل ‎methyl acetate‏ أسيتات الإقيل ‎THF ethyl acetate‏ وفقاً للاختراع» في حين © - يفضل بصفة خاصة أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ووفقآ للاختراع؛ ينبغي أن يتكون مزيج المذيبات من ‎١,7‏ إلى ‎١,7‏ لتر (آ) من ‎cell)‏ من ‎VO WV‏ مول ام« من حمض الفورميك ‎formic acid‏ ومن ‎١,9 MY‏ لتر من المذيب العضوي ‎organic solvent‏ لكل مول من التلميزارتان ‎telmisartan‏ ويفضل أن يستخدم من ‎١,4‏ إلى ‎١,7‏ لتر من الماء؛ من ‎١١‏ إلى ‎VY‏ مول من حمض الفورميك ‎formic acid‏ ومن ‎١.4‏ إلى ‎١,7‏ لتر من المذيب العضوي على ‎veo‏ أساس ‎١‏ مول من التلميزارتان ‎-telmisartan‏ ويفضل بصفة خاصة استخدام حوالي 0 لتر من ‎oA¢‏

+ الماء؛ حوالي من ‎١١,‏ إلى ‎VY‏ مول من حمض الفورميك ‎formic acid‏ وحوالي من ‎v0‏ لتر من المذيب العضوي على أساس ‎١‏ مول من التلميزارتان ‎telmisartan‏ ‎Gy‏ للاختراع؛ بعد التسخين ‎heating‏ المذكور أعلاه؛ يرشح المحلول الناتج ويغسل باستخدام مزيج من المذيب العضوي المذكور أعلاه وحمض الفورميك ‎formic acid‏ وقد ° يحتوي محلول العسل ‎washing solution‏ من ‎«Je ٠0١ىلإ ٠,١‏ يفضل من ‎١4‏ إلى ‎١,1‏ مول؛ والأفضل حوالي 0,0 مول من حمض الفورميك ‎formic acid‏ لكل مول من التلميزارتان ‎telmisartan‏ وتعتمد كمية محلول الغسل عادة على كمية التلميزارتان المذاب ‎dissolved telmisartan‏ ووفقاً للاختراع؛ يستخدم من ‎١.١‏ إلى ‎ent‏ يفضل من ‎١١9‏ إلى 67 والأفضل ‎١,7‏ لتر من المذيب العضوي لكل مول من التلميزارتان ‎telmisartan‏ ‎Ve‏ وبعد غسل ركاز الترشيح ‎filter residue‏ بمحلول الغسل الموصوف أعلاه؛ يزال المذيب العضوي بالتقطير قدر الإمكان مع إضافة الماء في نفس الوقت. ويحافظ على درجة الحرارة في المدى من ‎٠١‏ إلى١٠٠م؛‏ يفضل من ‎Bly .م٠٠١ىلإ 7١‏ الكمية الكلية من الماء المضاف المقدار الكلي من المذيب المزال بالتقطير بصفة جوهرية. ومن المرغوب تقطير المذيب العضوي بشكل ‎Gi JIS‏ وفقآ للاختراع. ‎Tay‏ لذلك؛ يستمر التقطير حتى يزال الماء ‎Vo‏ أيضاء؛ في صورة مزيج متغالي ‎partly azeotropically Lia‏ ويمكن استخدام المذيب العضوي المزال بالتقطير ثانية في تفاعلات لاحقة ‎(subsequent reactions‏ بعد إزالة الطور المائي ‎aqueous phase‏ حسب الاقتضاء. ومن ثم لترسيب الشكل التعددي ب للتلميزارتان ‎telmisartan‏ فإنه يبرد ‎cooled‏ إلى درجة حرارة تتراوح من ‎١9‏ إلى١٠م؛‏ يفضل من ‎a Yo) Yo‏ ويرسب باستخدام قاعدة ‎base - ©‏ وتعتمد كمية القاعدة التي ينبغي استخدامها على مقدار حمض الفورميك ‎formic acide‏ المستخدم. ويفضل إضافة القاعدة بمقدار يماثل أو يقل بمقدار ‎١‏ أو 7 مول عن مقدار حمض الفورميك ‎formic acide‏ الموجود. والأفضل أن تضاف القاعدة بمقدار يقل ب ‎٠,3‏ إلى ‎V,0‏ ‏مول عن مقدار حمض الفورميك ‎formic acide‏ الموجود. والأكثر تفضيلاً بصفة خاصة أن تضاف القاعدة بمقدار يقل ب 0,0 إلى ‎١‏ مول عن مقدار حمض الفورميك ‎formic acide‏ ‎Yo‏ الموجود. وقد تكون القواعد الملائمة ‎Loa)‏ محاليل مائية ‎aqueous solutions‏ لهيدروكسيد ‎oA¢‏ v ‏هيدروكسيد‎ sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ (potassium hydroxide ‏البوتاسيوم‎ ‏ويمكن كذلك استخدام قواعد عضوية‎ .ammonia ‏أو أمونيا‎ lithium hydroxide ‏الليثيوم‎ ‏ثنائي أيزوبروبيل إتقيل أمين‎ «triethylamine ‏ثلاتي إثيل أمين‎ Jia ‏ملائمة‎ organic bases .(diazabicycloundecene ‏(ثنائي أزا ثتائي أنديسين حلقي‎ DBU «diisopropylethylamine ‏وتشمل القواعد المفضلة بصفة خاصة المحاليل المائية المذكورة أعلاه لهيدروكسيد البوتاسيوم‎ oo lithium ‏هيدر وكسيد الليتيوم‎ sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ (potassium hydroxide ‏ذات أهمية‎ ammonia ‏وتكون المحاليل المائية للأمونيا‎ cammonia ‏أو الأمونيا‎ hydroxide ‏خاصة.‎ ‏ويفصل المنتج المترسب بالطرد المركزي؛ يغسل بالماء ويجفف عادة في خواء‎

AVY ‏إلى‎ ١٠١ ‏صنعة«ج«ة عند درجة حرارة تتراوح من‎ ٠ ‏وبشكل نموذجي تظهر العينة المأخوذة مباشرة بعد فصلها بالطرد المركزي وتجفيفها‎ ‏في المختبر محتوى‎ circulating air drier ‏في مجفف بهواء دائر‎ thin layer ‏في طبقة رقيقة‎ ‏يتراوح من 40 إلى 794 من الشكل البلوري ب. وبعد الفصل بالطرد المركزي؛ يبدأ المنتج‎ ‏زمن‎ PH ‏بالتحول جزئياً إلى الشكل أ اعتمادآً على درجة الحرارة؛ درجة الحموضة‎ ‏ومحتوى الماء؛ قبيل نهاية التجفيف. ولذلك»؛ في مزيجات‎ retention time ‏البقاء‎ ve ‏يحصل على نسب من الشكل أ إلى الشكل ب تبلغ في أحسن‎ working mixtures Aaa ‏بعد التجفيف؛ ولكن يمكن كذلك الحصول على نسب 540:1690. بيد‎ 90:٠١ ‏الظروف حوالي‎ ‏ينبغي أن يكون محتوى الشكل ب منخفضاً لضمان أن يكون للمنتج الجودة الإيجابية‎ cd ‏اللازمة لإنتاج على نطاق واسع (مثل القابلية المنخفضة للشضحن‎ positive qualities ‏خواص التدفق الحر الخ). وماهو‎ clumping ‏الالكتروستاتي؛ القابلية المنخفضة للتكتل‎ 7 ‏ضروري للاختراع في عملية البلورة المذكورة أعلاه يتمثل في أنه لا ينتج في البداية إلا‎ ‏الخاصة. وتبقى الصورة البلورية‎ macroscopic ‏الشكل ب؛ في صورته البلورية الماكروسكوبية‎ ‏الماكروسكوبية هذه بدرجة كبيرة في ظروف التجفيف؛ على الرغم من إعادة الترتيسب‎ ‏الميكروسكوبي الجزئي إلى الشكل أ.‎ rearrangement ‏ات‎

A

‏وتتمثتل أوجه مفيدة بدرجة كبيرة أخرى للإجراء وفقآ للاختراع في معدل الإنتاج‎ ‏العالي للعملية الراهنة ومعدل الإنتاج المرتفع لمنتج‎ space/time yield ‏الحيزي/ الزمني‎ ‏فصله بمقادير كمية إجمالية.‎ (Say ‏النقي؛ الذي‎ telmisartan ‏التلميزارتان‎ ‏الحصول عليه بعملية صنع‎ (Sa ‏بالشكل أ الذي‎ telmisartan ‏ويختلف التلميزارتان‎ ‏الذي يحصل عليه وفقاً للاختراع؛‎ telmisartan ‏معروفة من التقنية السابقة عن التلميزارتان‎ © ‏والذي يتميز بأنه يحتوي على مقدار قليل من الشكل التعددي ب؛ بالجودة المميزة للمنتج‎ ‏المذكورة في هذا البيان أعلاه. وستوصف سمات مميزة أخرى أدناه.‎ ‏أو‎ fine ‏الإبر الدقيقة‎ cling ‏تلتصق‎ Lda ‏بالشكل أ‎ telmisartan ‏ويتبلور التلميزارتان‎ ‏وينتج عن‎ felt-like manner ‏لصناعة اللباد‎ Flas ‏مع بعضها البعض في أسلوب‎ thin ‏الرفيعة‎ ‏بالشكل ب بلورات مكعبة إلى‎ telmisartan ‏التعديل البلوري للتلميزارتان‎ - ٠ ‏أو‎ sand ‏مثل الرمل‎ trickle ‏بشكل كبير تنض‎ compact ‏مدمجة‎ cubic to spherical ‏كروية‎ ‎silica gel ‏هلام السليكا‎ ‏بشكل كبير في درجة‎ telmisartan ‏ويختلف الشكلان التعدديان أ و ب للتلميزارتان‎ : ‏م (حددت‎ ١ + VAY ‏ينصهر الشكل ب عند درجة حرارة تبلغ‎ Cus melting point ‏انصهارهما‎ ‎(Differential Scanning Calorimetry (DSC) ‏عن طريق قياس ماسح للحرارة التفاضلية‎ yo ‏وبعد‎ (DSC ‏درجة حرارة تبلغ 7714 + م (حددت عن طريق‎ die ‏ويتصهر الشكل أ‎ ‏الذي له درجة انصهار أقل في‎ telmisartan ‏الانصهارء يتبلور ثانية الشكل ب للتلميزارتان‎ endothermic ‏صورة الشكل أ. وهذا يؤدي .على سبيل المثال؛ إلى امتصاص أقصى للحرارة‎ ‏ويتبع بطرد أقصى‎ DSC ‏عند درجة حرارة تبلغ 188 + 7م تحدد عن طريق‎ ‏الشكل ب إلى الشكل أ الذي له درجة‎ melt ‏مميز يعكس تبلور صهارة‎ exothermic ‏للحرارة‎ ١ ‏باستخدام نظام‎ ele ‏التي يحصل‎ DSC ‏انصهار مرتفعة. وتبين مخططات ال‎ .١ ‏في الشكل‎ 18800005020 Mettler ‏متلر‎ ‎IR spectrum ‏ويختلف الشكلان التعدديان أ واب كذلك في طيف الأشعة تحت الحمراء‎ ‏الخاص بهما. وعلى أساس هذا الاختلاف؛ يجوز استخدام مطياف الأضسعة تحت‎ ‏لتحديد نسبة الشكلين المعدلين البلوريين في المنتج النهائي بعد‎ 18 spectroscopy ‏الحمراء‎ Yo oA¢

التجفيف. وللشكل التعددي أ التقي نطاق ‎band‏ مميز عند ‎dom! Taw AVE‏ طيف الأشعة تحت الحمراء. وفي الشكل التعددي ب؛ تنتقل هذه الذبذبة ‎oscillation‏ إلى ‎47١0‏ سم ‎٠‏ وبما أن هذين النطاقين الخاصين بالشكلين التعدديين أ و ب بعيدان عن بعضهما البعض بشكل كافي فإنهما ملاثمان بصفة خاصة للتحديد الكمي ‎quantitative determination‏ المذكور أعلاه لنسبة م الشكلين المعدلين البلوريين. وأجري التمييز الطيفي بالأشعة تحت الحمراء ‎IR-spectroscopic characterization‏ للشكلين التعدديين أ و ب باستخدام نيكولت أف تي أي آر سبيككرومتر ماغنا ‎cila—Nicolet FTIR Spectrometer Magna‏ الأشعة تحت الحمراء ‎aly‏ +00 في ‎Y, °) KBr‏ ميكرومول ‎pmol‏ لكل ‎Yoo‏ ملغم من ‎(KBr‏ حزمة برمجيات من توع نيكولت أوميتك ‎«Nicolet software package OMNIC Ve‏ النسخة ‎.)٠,٠١‏ ‏وتوضح الأمثلة التالية عمليات التنقية والبلورة التي أجريت على سبيل المثال لتحضير الشكل التعددي ب للتلميزارتان «هتههن«اء. ويتبغي اعتبارها مجرد إجراءات ممكنة موصوفة على سبيل المثال ‎(gen‏ تحديد الاختراع بمحتوياته. المثال ‎١‏ ‏وضع 705,6 كغم ‎kg‏ من تلميزارتان ‎telmisartan‏ معاد بلورتة ‎recrystallisedtelm‏ ‏(أعيد بلورته في ‎(SU‏ مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ثنائي متيل أسيتاميد ‎١ «(dimethylacetamide‏ كغم من فحم نباتي منشطء ‎Yo,‏ لتر من الماءء ‎TIT‏ كغم من حمض فورميك ‎formic acide‏ (تراوح تركيزه من 34 إلى ‎(Mer‏ و ‎٠٠6,3‏ لتر من أسيتات ‎acetate Ji)‏ رتاه في جهاز تقليب سعته ‎١٠١‏ لتر. وقلب المزيج ‎sad‏ حوالي ساعة واحدة عند درجة حرارة تراوحت من ‎7١‏ إلى 60م ثم رشح في جهاز تقليب آخر سعته ‎١7٠١8‏ لتر ‎Jue‏ باستخدام مزيج من 87,7 لتر من أسيتات ‎jethyl acetate J)‏ 5,7 كغم من حمسض فورميك ‎formic acide‏ (تراوح تركيزه من99 إلى ‎.)7٠٠١‏ وأزيل حوالي 0# لتر من المذيب بالتقطير عند درجة حرارة تراوحت من 80 إلى١٠٠م‏ مع إضافة 08؟ لترمن الماء في نفس الوقت. ثم برد المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من ‎٠١‏ إلى ١7م‏ ورسب عن طريق ‎Yo‏ الإضافة المعايرة ‎metered addition‏ ل ‎YAY‏ كغم من محلول أمونيا ‎ammonia‏ تركيزه ‎77٠‏

:0 وفصل المنتج المترسب بالطرد المركزي وغسل بالماء وجفف عند درجة حرارة تراوحت من ‎١١‏ إلى ‎١7#‏ م. معدل الإنتاج: ‎٠٠١‏ كغم من التلميزارتان ‎telmisartan‏ )29,7 من القيمة النظرية). المثال ‎١‏ ‏: وضع ‎YAO‏ كغم من تلميزارتان ‎telmisartan‏ معاد بلورته (أعيد بلورته في ثنائي ‎Jie‏ ‏فورماميد ‎dimethylformamide‏ أو ثنائي مثيل أسيتاميد ‎((dimethylacetmide‏ 9,1 كغم من فحم نباتي منشطء ‎VAG‏ لتر من ‎eld)‏ 960,4 كغم من حمض فورميك ‎formic acid‏ (تراوح تركيزه من 94 إلى ‎(ZV ee‏ و ‎١85‏ لتر من رباعي هيدروفوران ‎(tetrahydrofuran‏ جهاز تقليب سعته ‎١7٠١‏ لتر. وقلب المزيج لمدة حوالي ساعة واحدة عند درجة حرارة تراوحت من ‎0٠‏ 0 إلى ١لام‏ ثم رشح في جهاز تقليب ‎AT‏ سعته ‎١٠٠١‏ لتر وغسل باستخدام مزيج من ‎VE‏ لتر من رباعي ‎sds us‏ أن ‎AY tetrahydrofuran‏ كغم من حمض فورميك ‎formic acid‏ (تراوح تركيزه من 49 إلى ‎.)7٠٠١‏ وأزيل حوالي ‎YVA‏ لتر من المذيب بالتقطير عند درجة حرارة تراوحت من ‎7١‏ إلى ١٠٠7م‏ مع إضافة 7748 لتر من الماء في نفس الوقت. ثم برد المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من ‎٠١‏ إلى٠‏ 7م ورسب عن طريق الإضافة المعايرة ل ‎YAY,0 ٠‏ كغم من محلول أمونيا ‎ammonia‏ تركيزه ©77. وفصل المتتج المترسب بالطرد المركزي؛ غسل بالماء وجفف عند درجة حرارة تراوحت من ‎١٠١‏ إلى ‎١76‏ م. معدل الإنتاج: 1850 كغم من التلميزارتان ‎telmisartan‏ (7997,7 من القيمة النظرية). المثال ‎Y‏ ‏وضع ‎YAO‏ كغم من تلميزارتان ‎telmisartan‏ معاد بلورته (أعيد بلورته في ثنائي ‎Se‏ ‏- فورماميد ‎dimethylformamide‏ أو ثنائي مثيل أسيتاميد ‎((dimethylacetamide‏ 0,7 كغم من فحم نباتي منشطء ‎VAC‏ لتر من الماء؛ 145,4 كغم من حمض فورميك ‎formic acide‏ (تراوح تركيزه من 9 إلى ‎)7٠٠١‏ و ‎YA‏ لتر من مثيل ‎Jf‏ كيتون ‎methylethylketone‏ في جهاز تقليب سعته ‎١7٠١‏ لتر. وقلب المزيج لمدة حوالي ساعة واحدة عند درجة حرارة تراوحت من ‎٠‏ إلى١لأم‏ ثم رشح في جهاز تقليب ‎AT‏ سعته ‎١٠٠١‏ لتر وغسل باستخدام مزيج من ‎VE Yo‏ لتر من مثيل إثيل كيتون ‎AY ymethylethylketone‏ كغم من حمض فورميك ‎formic acid‏ ‎OAL‏

١١ ‏وأزيل حوالي 778 لتر من المذيب بالتقطير عند درجة‎ .)7٠٠١0 ‏(تراوح تركيزه من 99 إلى‎ ‏مع إضافة 778 لتر من الماء في نفس الوقت. ثم برد‎ م7٠٠١ىلإ‎ AY ‏حرارة تراوحت من‎ ‏إلى ٠7م ورسب عن طريق الإضافة المعايرة ل‎ 5١ ‏المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من‎ ‏تركيزه ©77. وفصل المنتج المترسب بالطرد‎ ammonia ‏كغم من محلول أمونيا‎ 748 ‏م.‎ ١75 ‏إلى‎ ١٠١ ‏المركزي وغسل بالماء وجفف عند درجة حرارة تراوحت من‎ ٠ ‏من القيمة النظرية).‎ £27.) telmisartan ‏كغم من التلميزارتان‎ ١78 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏مثال مقارنة‎ ‏(أعيد بلورته في ثنائي مثيل فورماميد‎ telmisartan ‏كغم من تلميزارتان‎ ٠50 ‏وضع‎

‎dimethylformamide‏ أو ثنائي مثيل أسيتاميد ‎V,0 ((dimethylacetamide‏ كغم من ‎aad‏ نباتي

‎aqueous ammonia ‏كغم من محلول أمونيا مائي‎ 7١و‎ ethanol ‏لتر من إيثانول‎ 75 ٠ ‏منشط؛‎ ١ ‏لتر. وقلب المزيج لمدة حوالي ساعة واحدة ثم‎ ١8٠١ ‏تركيزه 770 في جهاز تقليب سعته‎ ethanol ‏لتر من الإيثانول‎ ١5٠0 ‏لتر وغسل باستخدام‎ ١7٠١ ‏رشح في جهاز تقليب آخر سعته‎ ‏كغم من حمض‎ TO ‏إلى 80م ؛أضيف‎ Ve ‏وسخن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من‎ ‏إلى‎ ٠, ‏وقلب المزيج لفترة زمنية إضافية تراوحت من‎ glacial acetic acid ‏أسيتيك جليدي‎

‎ve‏ ساعتين عند درجة حرارة تراوحت من ‎Ve‏ إلى ‎“٠‏ م. ثم برد المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من الصفر المثوي إلى١٠م‏ وقلب لفترة إضافية بلغت ساعتين. وفصل المنتج الذي ترسب بالطرد المركزي؛ غسل باستخدام ‎70٠0‏ لتر من الإيثانول ‎ethanol‏ وباستخدام ‎5٠٠0‏ لتر من الماء وجفف عند درجة حرارة تراوحت من ‎7١0‏ إلى ‎٠0‏ م. معدل الإنتاج: ‎١75‏ كغم من التلميزارتان ‎telmisartan‏ )794 من القيمة النظرية) في ‎sa‏

‎Y.‏ الشكل أ النقية.

‏وفي عملية التحضير وفقآً للاختراع؛ كنتيجة للتحول الجزئي ‎partial conversion‏ للشكل

‏التعددي ب إلى الشكل التعددي أ أثناء عملية التجفيف؛ ينتج التلميزارتان ‎telmisartan‏ في صورة مادة نقية في خليط من الشكلين التعددين. بيد أن هذا لا يؤثر على خواص التركيب الصيدلي؛ حيث أنه خلال صنع أقراص ‎tablets‏ التلميزارتان ‎ctelmisartan‏ على سبيل ‎(Jal‏

‎vo‏ يذاب المزيج من الشكلين التعدديين أ و ب في محلول ‎NaOH‏ تركيزه )+ عياري 17 ويحول

VY

‏وغير‎ homogeneous ‏متجانسة‎ granulate ‏إلى حبيبات‎ spray drying ‏عن طريق التجفيف بالرش‎ ‏الأقراص.‎ ial ‏بعد إلى خطوات أخرى‎ Lad ‏بشكل كلي تُعرض‎ amorphous ‏متبلورة‎ ‏للاختر اع لتحضير‎ Lad, ‏وللحصول على معلومات أكثر تفصيلاً تتعلق باستخد ام المنتجات‎ ‏تركيب صيدلي؛ انظر براءة الاختراع الأوروبية رقم ب١ 07714 ©؛ والتي أدمجت محتوياتها‎ ‏في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع.‎ ٠

Claims (1)

1. VY ‏عناصر الحماية‎ (form 5 ‏(الشكل ب‎ polymorphic crystal modification B ‏شكل معدل بلوري تعددي ب‎ -١ ١ ¢ (I ‏(با لصيغة‎ telmisartan ‏للتلميز ارتان‎ 1 ] 69 ‏ا‎ Ns A N Y 0 ‏مدي‎ ‏ر]‎ ‎(I)

   ¢ يتميز بامتصاص أقصى للحرارة ‎endothermic‏ عند درجة حرارة تبلغ ‎N Y + VAY‏ يحدث ° أثناء التحليل الحراري ‎thermal analysis‏ باستخدام ‎DSC‏

   ‎١‏ "- تلميزارتان ‎delmisartan‏ يتميز بأنه يحتوي على الشكل ب 3 ‎form‏ وفقا لعخصر ¥ الحماية ‎A‏

   ‎١‏ *- عملية لتحضير التلميزارتان ‎telmisartan‏ وفقاً لأحد عنصري الحماية ‎١‏ أو ؟؛ تتميز بأن:

   ‏1 0( يذاب التلميز ارتان ‎telmisartan‏ في مزيج ‎mixture‏ _من_مذيبات ‎solvents‏ يحتوي على ‎ela r‏ حمض الفورميك ‎ues formic acid‏ عضوي ‎JAS organic solvent‏ للامتزاج ‎miscible ¢‏ معهما ¢ يختار من ‎Al‏ ات حمض كربوكسيليك عضوي ‎ketones «organic carboxylic acid esters °‏ أو ‎cethers‏ يسخن ‎cheated‏ م يرشّح ‎filtered‏ ‏1 المحلول الناتج ‎<solution resulting‏ ل ب يزال المذيب العضوي ‎organic solvent‏ بالتقطير ‎ae cdistilled off‏ إضافة الماء في ‎A‏ نفس الوقت بمقادير معايرة ‎metered amounts‏ بشكل اختياري» و 1 ج) يرسب ‎precipitated‏ الشكل ب للتلميز ارتان 8 ‎telmisartan fom‏ من المحلول المتبقي

   ‎oA¢

   Ve ‎remaining solution Ve‏ بإضافة قاعدة ‎«base‏ و

   ‎.dried ‏ويجفف‎ wash ‏و يغسل‎ centrifuged ‏د يفصل المنتج المترسب بالطرد المركزي‎ ١ ‎methyl ¢methylethylketone acetone ‏تتميز باستخدم‎ ٠, ‏لعنصر الحماية ؟‎ Gag ‏عملية‎ - ١ ‏أو‎ ethyl ethyleneglycol dimethylether ethyl formate <ethyl acetate cacetate Y .organic solvent ‏بصفته المذيب العضخسوي‎ tetrahydrofuran Tv ‎methyl «methylethylketone cacetone ‏؛ تتميز باستخدم‎ SY ‏لعنصر الحماية‎ Gi ‏عملية‎ —0 ١ .organic solvent ‏بصفته المذيب العضوي‎ tetrahydrofuran ‏أو‎ ethyl acetate acetate t ‎v ‎-١ ١‏ عملية وفقاً لعنصر الحماية 7 6 أو ©؛ تتميز باستخدام ‎ethyl acetate‏ بصفته المذيب ‎Y‏ العضوي ‎.organic solvent‏ ‎١7 ١‏ عملية وفقاً لعنصر الحماية ل أو ‎a‏ تتميز باستخدام ‎ammonia‏ بصفتها القاعدةٌ ‎-base Y‏ ‎—A ١‏ استخدام التلميزارتان ‎telmisartan‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎١‏ لتحضير العلاج

   ‎.medicament Y‏ ‎OAL