CN115448979A - 一种固相制备奈玛特韦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固相制备奈玛特韦的方法，属于新冠药物的合成领域。本发明首次采用Fmoc‑T12‑OH，Fmoc‑SM1‑OH、Tfa‑SM2‑OH为起始原料固相合成奈玛特韦，简化了液相合成中繁琐的析晶、提纯步骤，可以通过重复固相的脱保护、洗涤、偶联、洗涤等操作步骤得到奈玛特韦，减少了设备投入，有利于奈玛特韦的规模化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新冠药物的合成领域，特别涉及一种固相制备奈玛特韦的方法。
技术背景
Paxlovid，辉瑞公司新冠病毒治疗药物。本品为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。2021年12月22日，美国食品和药物管理局批准Paxlovid上市。
奈玛特韦(Nirmatrelvir)，是用于治疗成人伴有进展为重症高风险因索的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的特效药Paxlovid(奈玛特韦片/利托那韦片组合)活性成分之一，化学名称：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氧基-2-((3S)-2-氧代毗咯烷-3-基]乙基)-3-((2S)-3(3-二甲基-2-基2,2-三氟乙酰胺基酰丁酰基)酰，6-二甲基二氮杂双环[3杂0]己烷-2-甲酰胺，结构式为：
专利US20220062232提供了其合成路线：
此合成路线中以SM1、SM2和T13为起始原料，采用7步液相合成，得到目标产物。在上述合成方法中，存在操作过程繁杂，频繁的脱保护、去保护及精制，合成周期较长，生产投入较大。
本发明人用现有的合成方法在研究制备奈玛特韦过程中，发现纯度和收率均不高，生产成本较高，且后续处理繁琐，难以实现合成自动化规模化生产。为此，本发明人对奈玛特韦的合成方法进行了更新和改进研究，从而得到本发明的技术方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种固相制备奈玛特韦的方法。本发明降低了合成难度，提高了收率，降低了生产成本，有利于规模化工业生产。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种固相制备奈玛特韦的方法，包括如下步骤：
(a)采用酰胺树脂为固相载体，Fmoc-T12-OH为原料与之偶联反应制备得到Fmoc-T12-酰胺树脂，再依次与Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH偶联连接,得到奈玛特韦前体树脂；
(b)奈玛特韦前体树脂经裂解得到奈玛特韦前体；
(c)奈玛特韦前体经脱水剂处理，得到奈玛特韦粗品；粗品经重结晶，干燥得到精品奈玛特韦。
优选的，步骤(a)的具体操作步骤为：所述固相载体酰胺树脂为替代度为0.2-0.9mmol/g的Rink amide树脂、Rink amide-AM树脂、Sieber Amide树脂和Rink amide-MBHA树脂,树脂经与Fmoc-T12-OH偶联得到Fmoc-T12-酰胺树脂，脱除Fmoc保护后，以1.5-3倍的投料比加入相应的Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH进行偶联反应，每一个偶联反应均是在缩合剂的存在下进行的固相接肽反应，每一步偶联反应均以Kaiser试剂检测反应终点，反应完毕后用脱保护试剂脱除Fmoc，再与下一个起始原料进行偶联反应；重复操作直至合成得到得到奈玛特韦前体树脂：Tfe-SM2-SM1-T12-酰胺树脂。
所述脱保护试剂优选为20％哌啶的DMF溶液(体积比)；偶联反应中所用的缩合剂为以下组合DIC/HOBT、DIC/HOAT、TBTU/HOBT/DIPEA、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA的一种；Fmoc-T12-OH，Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH结构为：
优选的，所述步骤(b)中,裂解试剂为体积比1-5％清除剂的TFA溶液，所述清除剂为苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、水和TIS中的一种或几种；更为优选的裂解试剂配比为：TFA/苯甲硫醚/水/TIS＝90/2.5/5.0/2.5。
奈玛特韦前体的结构为Tfe-SM2-SM1-T12-NH2：
优选的，所述步骤(c)中,脱水剂为Burgess Reagent、TFAA-碱性试剂、EtOPOCl2/DBU中的一种或几种；所述的碱性试剂为三乙胺、吡啶、DMAP、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。
更为优选的，所述步骤(c)中,脱水剂为Burgess Reagent时的具体操作步骤为：在反应器中加入奈玛特韦前体和二氯甲烷，然后加入Burgess Reagent(1eq-2eq)，室温搅拌反应，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入水终止反应，有机相用分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶，得产品。
更为优选的，所述步骤(c)中,脱水剂为TFAA-碱性试剂时的具体操作步骤为：在反应器中加入奈玛特韦前体和二氯甲烷，再向反应器中加入三乙胺(4eq-6eq)，搅拌均匀后，冰水浴滴加TFAA(2-3eq)，室温下搅拌反应，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入水终止反应，有机相用分别用饱和食盐水和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶，得产品。
更为优选的，所述步骤(c)中,脱水剂为EtOPOCl2/DBU试剂时的具体操作步骤为：在反应器中加入奈玛特韦前体和二氯甲烷，再向反应器中加入DBU(2eq-3eq)，搅拌均匀后，冰水浴滴加EtOPOCl2(2-3eq)，室温下搅拌反应，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入水终止反应，有机相用分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶，得产品。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明首次采用Fmoc-T12-OH，Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH为起始原料固相合成奈玛特韦，简化了液相合成中繁琐的析晶、提纯步骤，可以通过重复固相的脱保护、洗涤、偶联、洗涤等操作步骤得到奈玛特韦，减少了设备投入，有利于奈玛特韦的规模化放大生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限定本专利；根据本发明改变原料的投料比、或是反应溶剂或及缩合剂等，均在本发明的保护范围内。
说明书和权利要求书中所使用的缩写含义如下：
实施例1：奈玛特韦前体树脂的合成
本实施例提供一种奈玛特韦前体树脂的合成工艺，具体如下：
准确称取替代度为0.89mmol/g的Rink amide AM-resins 2247g(合成规模2.0mol)置于50L反应釜中，加入20L DCM溶胀30min；抽滤掉DCM后，20L DMF洗涤2次，加入20％哌啶/DMF溶液20L脱保护2次，20L DMF洗涤6次；加入Fmoc-T12-OH1577.7g(4.0mol)、594g(4.4mol)HOBT和700ml(4.4mol)DIC的DMF溶液20L，鼓N2搅拌反应2h，反应终点以Kaiser试剂检测结果为准，反应达终点后，抽掉反应液(回收Fmoc-T12-OH)，用20L DMF、DCM、DMF分别洗涤2次,待用。
加入20％哌啶/DMF溶液20L脱保护2次，20L DMF洗涤6次；加入Fmoc-SM1-OH1509.8g(4.0mol)、594g(4.4mol)HOBT和700ml(4.4mol)DIC的DMF溶液20L，鼓N2搅拌反应2h，反应终点以Kaiser试剂检测结果为准，反应达终点后，抽掉反应液(回收Fmoc-SM1-OH)，用20L DMF、DCM、DMF分别洗涤2次,待用。
加入20％哌啶/DMF溶液20L脱保护2次，20L DMF洗涤6次；加入Tfa-SM2-OH900.8g(4.0mol)、594g(4.4mol)HOBT和700ml(4.4mol)DIC的DMF溶液20L，鼓N2搅拌反应2h，反应终点以Kaiser试剂检测结果为准，反应达终点后，抽掉反应液(回收Fmoc-SM1-OH)，用20LDMF、DCM、甲醇分别洗涤3次,真空干燥后得奈玛特韦前体树脂2839.8g。
实施例2：奈玛特韦前体树脂的合成
本实施例提供另一种奈玛特韦前体树脂的合成工艺，具体如下：
准确称取替代度为0.92mmol/g的Rink amide resins 2174g(合成规模2.0mol)置于50L反应釜中，加入20L DCM溶胀30min；抽滤掉DCM后，20L DMF洗涤2次，加入20％哌啶/DMF溶液20L脱保护2次，20L DMF洗涤6次；加入Fmoc-T12-OH 1577.7g(4.0mol)、594g(4.4mol)HOBT和700ml(4.4mol)DIC的DMF溶液20L，鼓N2搅拌反应2h，反应终点以Kaiser试剂检测结果为准，反应达终点后，抽掉反应液(回收Fmoc-T12-OH)，用20L DMF、DCM、DMF分别洗涤2次,待用。
加入20％哌啶/DMF溶液20L脱保护2次，20L DMF洗涤6次；加入Fmoc-SM1-OH1509.8g(4.0mol)、594g(4.4mol)HOBT和700ml(4.4mol)DIC的DMF溶液20L，鼓N2搅拌反应2h，反应终点以Kaiser试剂检测结果为准，反应达终点后，抽掉反应液(回收Fmoc-SM1-OH)，用20L DMF、DCM、DMF分别洗涤2次,待用。
加入20％哌啶/DMF溶液20L脱保护2次，20L DMF洗涤6次；加入Tfa-SM2-OH900.8g(4.0mol)、594g(4.4mol)HOBT和700ml(4.4mol)DIC的DMF溶液20L，鼓N2搅拌反应2h，反应终点以Kaiser试剂检测结果为准，反应达终点后，抽掉反应液(回收Fmoc-SM1-OH)，用20LDMF、DCM、甲醇分别洗涤3次,真空干燥后得奈玛特韦前体树脂2767.2g。
实施例3：奈玛特韦前体的制备
本实施例在前述实施例1的基础上，进行奈玛特韦前体的制备：
称取实施例1得到的奈玛特韦前体树脂2830g，加入到冷冻的12L裂解液(体积配比为TFA/TIS/H20＝95/2.5/2.5)中，室温下搅拌反应2h；裂解反应结束，过滤树脂，2LTFA洗涤树脂2次，合并滤液和洗液,倒入160L冷冻甲叔醚中，析出白色沉淀；静置60min后，离心分离，甲叔醚洗涤6次，真空干燥得粗品1020.2g,粗肽收率98.9％，纯度98.2％。
实施例4：奈玛特韦前体的制备
本实施例在前述实施例2的基础上，进行奈玛特韦前体的制备：
称取实施例2得到的奈玛特韦前体树脂2760g，加入到冷冻的12L裂解液(体积配比为TFA/TIS/H20＝95/2.5/2.5)中，室温下搅拌反应2h；裂解反应结束，过滤树脂，2LTFA洗涤树脂2次，合并滤液和洗液,倒入160L冷冻甲叔醚中，析出白色沉淀；静置60min后，离心分离，甲叔醚洗涤6次，真空干燥得粗品1015.9g,粗肽收率98.4％，纯度98.3％。
实施例5：奈玛特韦的制备
本实施例提供一种奈玛特韦的制备工艺，具体步骤如下：
在20L反应釜中加入奈玛特韦前体1000g和二氯甲烷20L，然后缓慢加入BurgessReagent717.9g(3mol)，室温搅拌反应2h，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入1000ml水终止反应，有机相用分别用4L饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，然后加入2L乙酸乙酯复溶，滤掉不溶物后，缓慢加入38L甲基叔丁基醚析晶，过滤、真空干燥后得产品735.5g，纯度99.2％，收率76.2％。
实施例6：奈玛特韦的制备
本实施例提供一种奈玛特韦的制备工艺，具体步骤如下：
在20L反应釜中加入奈玛特韦前体500g和二氯甲烷10L，然后低温0℃下缓慢加入三乙胺358.9g(1.5mol)，然后缓慢加入三乙胺358.9g(1.5mol)，继续低温下0℃下滴加TFFA420g(2.0mol),滴加完毕后，恢复室温搅拌反应2h，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入500ml水终止反应，有机相用分别用2L饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，然后加入1L乙酸乙酯复溶，滤掉不溶物后，缓慢加入19L甲基叔丁基醚析晶，过滤、真空干燥后得产品369.7g，纯度99.1％，收率76.6％。
实施例7：奈玛特韦的制备
本实施例提供一种奈玛特韦的制备工艺，具体步骤如下：
在20L反应釜中加入奈玛特韦前体500g和二氯甲烷10L，然后低温0℃下缓慢加入DBU456.7g(1.5mol)，然后缓慢EtOPOCl2537.3g(2.0mol),室温搅拌反应2h，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入500ml水终止反应，有机相用分别用2L饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，然后加入1L乙酸乙酯复溶，滤掉不溶物后，缓慢加入19L甲基叔丁基醚析晶，过滤、真空干燥后得产品338.8g，纯度99.1％，收率70.2％。
Claims (10)
1.一种固相制备奈玛特韦的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)采用酰胺树脂为固相载体，Fmoc-T12-OH为原料在缩合剂存在下偶联反应制备得到Fmoc-T12-酰胺树脂，再依次与Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH偶联连接,得到奈玛特韦前体树脂；
(b)奈玛特韦前体树脂经裂解得到奈玛特韦前体；
(c)奈玛特韦前体经脱水剂处理，得到奈玛特韦粗品；粗品经重结晶，干燥得到精品奈玛特韦。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中所述固相载体酰胺树脂为替代度为0.2-0.9mmol/g的Rink amide树脂、Rink amide-AM树脂、Sieber Amide树脂和Rink amide-MBHA树脂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中所述的缩合剂为以下组合DIC/HOBT、DIC/HOAT、TBTU/HOBT/ DIPEA、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（b）中,裂解试剂为体积比1-5%清除剂的TFA溶液，所述清除剂为苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、水和TIS中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（b）中裂解试剂配比为：TFA/水/TIS=95/2.5/2.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（c）中,脱水剂为BurgessReagent、TFAA-碱性试剂、EtOPOCl2/DBU中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（c）中,碱性试剂为三乙胺、吡啶、DMAP、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（c）中,脱水剂为BurgessReagent时的具体操作步骤为：在反应器中加入奈玛特韦前体和二氯甲烷，然后加入Burgess Reagent（1eq-2eq），室温搅拌反应，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入水终止反应，有机相用分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶，得产品。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（c）中,脱水剂为TFAA-碱性试剂时的具体操作步骤为：在反应器中加入奈玛特韦前体和二氯甲烷，再向反应器中加入碱试剂（4eq-6eq），搅拌均匀后，冰水浴滴加TFAA（2-3eq），室温下搅拌反应，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入水终止反应，有机相用分别用饱和食盐水和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶，得产品。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（c）中，脱水剂为EtOPOCl2/DBU试剂时的具体操作步骤为：在反应器中加入奈玛特韦前体和二氯甲烷，再向反应器中加入DBU（2eq-3eq），搅拌均匀后，冰水浴滴加EtOPOCl2（2-3eq），室温下搅拌反应，HPLC监控反应达到终点，缓慢加入水终止反应，有机相用分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤三次，然后干燥和减压蒸馏得到粗品，在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶，得产品。
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