CN111499693B - 一种固液结合制备利那洛肽的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多肽合成领域,特别涉及一种固液结合制备利那洛肽的方法,能够很好的避免杂质肽的产生,提高粗肽纯度,降低生产成本。本发明首次采用二肽单体Fmoc‑Gly‑Cys(tButhio)‑OH和Fmoc‑Pro‑Ala‑OH固相合成利那洛肽,同时引入在TFA裂解条件下稳定的tButhio保护半胱氨酸巯基的策略,能够有效的提高线性肽的纯度,提高终产品的收率,有利于合成规模的放大,降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及多肽合成领域,特别涉及一种固液结合制备利那洛肽的方法。
技术背景
利那洛肽(LINZESS)是由美国IronwoodPharmaceuticals公司研发,于2012年12月17日首次获批在美国上市的一种用于治疗胃肠道疾病的多肽类药物,并于2013年先后在丹麦、芬兰、德国、挪威、瑞典及英国等国家上市,2019年3月在中国获批上市。本品是FDA唯一批准的可用于临床的肠道局部起效的GC-C(鸟苷酸环化酶-C)激动剂类药物,也是欧洲首个获批用于治疗中重度IBS-C成人患者新型处方药物。利那洛肽胶囊(LINACLOTIDEcapsules)规格为:145MCG/粒;290MCG/粒。
利那洛肽是由14个氨基酸残基组成的含有三对二硫键的多肽,其结构如下:
文献OptimizedFmocSolid-PhaseSynthesisoftheCysteine-RichPeptideLinaclotide,PeptideScienceVolume96,Number1,p69报道了利那洛肽的合成方法,该文献中主要介绍了以下三种利那洛肽的合成策略:路线一采用6-Trt的保护策略,通过Fmoc固相法合成利那洛肽线性粗肽后,在溶液中一步氧化形成三对二硫键,但由于富含半胱氨酸残基,富含六个巯基,极易发生氧化副反应,导致粗肽纯度较低;路线二采用2Mmt+2Acm+2Trt策略,以Wang树脂为固相载体合利那洛肽全保护线性肽后,在保证Trt不被脱除的情况下,脱除Mmt,然后在树脂上氧化形成第一对二硫键,再将肽链从树脂上裂解下来,同时脱除Trt,再分步氧化形成第二对和第三对二硫键,此方法选择性强,但由于步数较多,导致操作复杂,总收率较低;路线三采用2StBu+4Trt保护策略,通过固相法合成利那洛肽全保护线性肽后,先选择性脱去StBu,氧化形成第一对二硫键,然后再脱除全部保护基,一步氧化形成第二对及第二对二硫,此方法虽然解决了粗肽纯度较低的问题,但仍然没有解决操作复杂,合成步骤较多导致总收率较低的难题。
专利CN102875655B、CN106167514A、CN104231051A、CN106008674A、CN105884864A、CN104628826A和CN104844693B等介绍了一步氧化形成三对二硫键的方法:首先合成利那洛肽树脂,然后将利那洛肽树脂裂解脱除所有保护基和树脂固相载体得到利那洛肽线性粗肽,最后对线性肽采用GSH/GSSH氧化体系或其他氧化体系进行一步氧化反应。虽然一步氧化法能够通过不同的缓冲氧化体系使线性肽均能向目标结构转化,但仍然无法解决线性粗肽纯度较低的难题,从而导致总收率较低。
总之,在制备利那洛肽的过程中存在线性粗肽纯度较低,从而导致总收率较低的技术难题。本申请的技术方案可以减少制备过程中副反应的发生,提高线性肽的纯度,降低纯化难度,提高终产品的收率;本法操作过程简便,适于大规模生产。
发明内容
为解决合成过程中存在的以上问题,本发明提供了一种固液结合制备利那洛肽的方法,本发明提供的技术方案如下:
一种固液结合制备那洛肽的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)合成二肽单体Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH和Fmoc-Pro-Ala-OH;
(b)固相合成片段I线性肽:以Fmoc-Tyr(tBu)-Resins为固相载体,依次分别与Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Pro-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Boc-Cys(tButhio)-OH偶联,得到线性肽肽树脂;
(c)裂解得到巯基被保护的线性肽:
H-Cys(tButhio)-Cys(tButhio)-Glu-Tyr-Cys(tButhio)-Cys(tButhio)-Asn-Pro-Ala-Cys(tButhio)-Thr-Gly-Cys(tButhio)-Tyr-OH;
(d)脱掉巯基侧链保护基并一步氧化成三对二硫键,得到利那洛肽,经纯化、冻干得精肽。
优选的,步骤(a)中Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH合成的具体操作步骤为:取碱A溶解在溶剂B中,配成碱性溶液;在低温浴下将H-Cys(tButhio)-OH溶解于配置好的碱溶液中,且溶解后溶液仍显碱性;低温下向反应液中加入Fmoc-Gly-OSu/溶剂C溶液,滴加完毕后,升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶,得到单体Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH。
优选的,步骤(a)中Fmoc-Pro-Ala-OH合成的具体操作步骤为:取碱A溶解在溶剂B中,配成碱性溶液;在低温浴下将丙氨酸溶解于配置好的碱溶液中,且溶解后溶液仍显碱性;低温下向反应液中加入Fmoc-Pro-OSu/溶剂C溶液,滴加完毕后,升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶,得到单体Fmoc-Pro-Ala-OH。
更为优选的,所述的碱性溶液可以是氨水及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾等水溶液或与水互溶的有机溶剂的混合溶液;同时也可以是三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱的有机溶液;所述的溶剂C可以是四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或一种以上的混合液。
优选的,步骤(b)所述的Fmoc-Tyr(tBu)-Resins是替代度为0.1-1.0mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-wang Resins和Fmoc-Tyr(tBu)-CTC Resins中的一种,以2-5倍的投料比加入相应的保护氨基酸进行偶联反应,每一个偶联反应均是在缩合剂的存在下进行的固相接肽反应,反应完毕后用脱保护试剂脱除Fmoc,再与下一个Fmoc保护氨基酸进行偶联反应,重复操作直至合成得到侧链全保护的线性肽肽树脂。更进一步优选的,所述脱保护试剂优选为20%哌啶的DMF溶液(体积百分比);偶联反应中所用的缩合剂为以下组合DIC/HOBT、DIC/HOAT、TBTU/HOBT/DIPEA、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA的一种。
优选的,所述步骤(c)中,裂解试剂为加入体积百分比1-5%清除剂的TFA溶液,所述清除剂为苯甲醚、苯甲硫醚、乙二硫醇、巯基乙醇、苯酚、水和TIS中的一种或几种;更为优选的裂解试剂配比为:TFA/苯甲硫醚/水/TIS=92.5/2.5/5/2.5。
优选的,所述步骤(d)中,脱掉巯基侧链保护基并一步氧化形成三对二硫键,得到利那洛肽的具体操作步骤为:步骤(c)所得到巯基被保护的线性肽溶解在盐D的溶液中,待完全溶解后,加入脱巯基保护剂,搅拌反应;然后加入胱氨酸或氧化型谷胱甘肽,低温下静置。更为优选的,盐D为碳酸氢铵或醋酸铵的一种。
相对于现有技术,本发明的有益效果是:
本发明首次采用二肽单体Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH和Fmoc-Pro-Ala-OH固相合成利那洛肽,同时引入在TFA裂解条件下稳定的tButhio保护半胱氨酸巯基的策略,能够有效的提高线性肽的纯度,提高终产品的收率,有利于合成规模的放大,降低生产成本。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进行详细说明,但不限定本专利;根据本发明改变原料的投料比或是反应溶剂及缩合剂等,均在本发明的保护范围内。
说明书和权利要求书中所使用的缩写含义如下:
英文缩写 中文含义
Wang树脂 王树脂
CTC树脂 2-氯三苯甲基氯树脂
Fmoc 9-芴甲氧羰基
Trt 三苯甲基
OtBu 叔丁氧基
tBu 叔丁基
HOBt 1-羟基苯并三唑
HBTU 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DIEA N,N-二异丙基乙胺
AcOH 乙酸
DCM 二氯甲烷
DMF N,-N二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
TFA 三氟醋酸
TIS 三异丙基硅烷
tButhio 叔丁硫基
Su 琥珀酰亚胺基
DTT 二硫苏糖醇
实施例1:Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH的合成
准确称取H-Cys(tButhio)-OH 2.09Kg(10mol)于50L反应釜中,加入质量百分比为10%碳酸钠水溶液12L,搅拌下溶解;待溶清后,低温下滴加入Fmoc-Gly-OSu 3.94kg(10mol)/12L四氢呋喃溶液,搅拌反应,TLC监测终点;经减压浓缩、调酸、乙酸乙酯萃取、干燥、析晶,得纯度99.1%的二肽单体Fmoc-Gly-Ser(tBu)-OH 3.86kg,收率76.2%。
实施例2:Fmoc-Pro-Ala-OH的合成
准确称取丙氨酸1.07kg(12mol)于50L反应釜中,加入质量百分比为10%碳酸钠水溶液12L,搅拌下溶解;待溶清后,低温下滴加入Fmoc-Pro-OSu 4.34kg(1mol)/12L四氢呋喃溶液,搅拌反应,TLC监测终点;经减压浓缩、调酸、乙酸乙酯萃取、干燥、析晶,得纯度99.2%的二肽单体Fmoc-Pro-Ala-OH 3.27kg,收率78.2%。
实施例3:线性利那洛肽肽树脂的制备
称取替代度为0.67mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang树脂75g(50mmol)置于肽树脂合成反应器中,加入700mLDCM溶胀2h。溶胀结束,以DMF洗涤3次,每次600mL,然后加入600mL体积百分比20%的哌啶/DMF溶液脱保护两次,分别进行10min和10min。脱保护结束,树脂以DMF洗涤6次,每次600mL。称取Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH 49g、HOBt 13.5g用300mLDMF溶解后,加入17mLDIC活化,将溶液加入到反应器中,反应2h,Kaiser test监测反应终点。反应结束,树脂以DMF洗涤5次,然后脱保护偶联下一位保护氨基酸。重复上述步骤,依次进行Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Pro-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Boc-Cys(tButhio)-OH偶联,得到线性利那洛肽肽树脂179.2g。
实施例4:线性利那洛肽肽树脂的制备
称取替代度为0.70mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-CTC树脂72g(50mmol)置于肽树脂合成反应器中,加入700mLDCM溶胀2h。溶胀结束,以DMF洗涤3次,每次600mL,然后加入600mL体积百分比20%的哌啶/DMF溶液脱保护两次,分别进行10min和10min。脱保护结束,树脂以DMF洗涤6次,每次600mL。称取Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH 49g、HOBt 13.5g用300mLDMF溶解后,加入17mLDIC活化,将溶液加入到反应器中,反应2h,Kaiser test监测反应终点。反应结束,树脂以DMF洗涤5次,然后脱保护偶联下一位保护氨基酸。重复上述步骤,依次进行Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Pro-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Boc-Cys(tButhio)-OH偶联,得到线性利那洛肽肽树脂172.8g。
实施例5:裂解
称取实施例3所得的含一对二硫键的利那洛肽肽树脂179.2g(50mmol)置于5L圆底烧瓶中,冰浴下加入2.0L裂解试剂(体积比:TFA/苯甲硫醚/水/TIS=92.5/2.5/5/2.5),反应3h后,抽滤,树脂用TFA洗涤3次,每次100ml,合并滤液和洗液,倾倒入25L预冷的甲基叔丁基醚中,冰柜内静止1h,抽滤得固体,离心分离,固体以甲基叔丁基醚洗涤5次后真空干燥得粗肽105.2g,纯度90.6%,收率102.1%。
实施例6:裂解
称取实施例4所得含一对二硫键的利那洛肽肽树脂172.8g(50mmol)置于5L圆底烧瓶中,冰浴下加入2.0L裂解试剂(体积比:TFA/苯甲硫醚/水/TIS=92.5/2.5/5/2.5),反应3h后,抽滤,树脂用TFA洗涤3次,每次100ml,合并滤液和洗液,倾倒入25L预冷的甲基叔丁基醚中,冰柜内静止1h,抽滤得固体,离心分离,固体以甲基叔丁基醚洗涤5次后真空干燥得粗肽101.6g,纯度91.2%,收率98.6%。
实施例7:环化
准确称取实施例5所得粗肽105g,加入50L 0.1mol/L的碳酸氢钠溶液中,完全溶解后,加入47.6g DTT,搅拌反应2h,HPLC监测反应终点;待反应达到终点后,加入胱氨酸74.2g,搅拌至完全溶解,4℃下静置,HPLC监测反应终点;粗肽溶液纯度为82.6%。
实施例8:环化
准确称取实施例6所得粗肽101g,加入50L 50mmol/L的醋酸铵溶液(pH值为7.8)中,完全溶解后,加入47.6g DTT,搅拌反应2h,HPLC监测反应终点;待反应达到终点后,加入胱氨酸74.2g,搅拌至完全溶解,4℃下静置,HPLC监测反应终点;粗肽溶液纯度为85.6%。
实施例9:利那洛肽精肽的制备
将实施例7中氧化反应液用0.45μm微孔滤膜过滤后,选用内径为100mm C18制备柱,经纯化、转盐,冻干后得利那洛肽精肽46.7g,纯度大于99.0%,收率61.2%。
实施例10:利那洛肽精肽的制备
将实施例8中氧化反应液用0.45μm微孔滤膜过滤后,选用内径为100mm C18制备柱,经纯化、转盐,冻干后得利那洛肽精肽46.2g,纯度大于99.0%,收率60.6%。
Claims (6)
1.一种固液结合制备利那洛肽的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)合成二肽单体Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH和Fmoc-Pro-Ala-OH;
(b)固相合成片段I线性肽:以Fmoc-Tyr(tBu)-Resins为固相载体,依次分别与Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Pro-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(tButhio)-OH、Boc-Cys(tButhio)-OH偶联,得到线性肽肽树脂;
(c)裂解得到巯基被保护的线性肽:H-Cys(tButhio)-Cys(tButhio)-Glu-Tyr-Cys(tButhio)-Cys(tButhio)-Asn-Pro-Ala-Cys(tButhio)-Thr-Gly-Cys(tButhio)-Tyr-OH;
(d)脱掉巯基侧链保护基并一步氧化成三对二硫键,得到利那洛肽,经纯化、冻干得精肽。
2.根据权利要求1所述的一种固液结合制备利那洛肽的方法,其特征在于,所述步骤(a)中Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH合成的具体操作步骤为:取碱A溶解在溶剂B中,配成碱性溶液;在低温浴下将H-Cys(tButhio)-OH溶解于配置好的碱溶液中,且溶解后溶液仍显碱性;低温下向反应液中加入Fmoc-Gly-OSu/溶剂C溶液,滴加完毕后,升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶,得到单体Fmoc-Gly-Cys(tButhio)-OH;所述的碱性溶液是氨水及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾的水溶液或与水互溶的有机溶剂的混合溶液中的任意一种,或三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺的有机溶液;所述的溶剂C是四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或一种以上的混合液。
3.根据权利要求1或2所述的一种固液结合制备利那洛肽的方法,其特征在于,所述步骤(a)中Fmoc-Pro-Ala-OH合成的具体操作步骤为:取碱A溶解在溶剂B中,配成碱性溶液;在低温浴下将丙氨酸溶解于配置好的碱溶液中,且溶解后溶液仍显碱性;低温下向反应液中加入Fmoc-Pro-OSu/溶剂C溶液,滴加完毕后,升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶,得到单体Fmoc-Pro-Ala-OH;所述的碱性溶液是氨水及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾的水溶液或与水互溶的有机溶剂的混合溶液中的任意一种,或三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺的有机溶液;所述的溶剂C是四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或一种以上的混合液。
4.根据权利要求1所述的一种固液结合制备利那洛肽的方法,其特征在于,步骤(b)中所述的Fmoc-Tyr(tBu)-Resins是替代度为0.1-1.0mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-wang Resins和Fmoc-Tyr(tBu)-CTC Resins中的一种,偶联反应中所用的缩合剂为以下组合DIC/HOBT、DIC/HOAT、TBTU/HOBT/DIPEA、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA的一种。
5.根据权利要求1所述的一种固液结合制备利那洛肽的方法,其特征在于,步骤(c)中,裂解试剂为加入体积百分比1-5%清除剂的TFA溶液,所述清除剂为苯甲醚、苯甲硫醚、乙二硫醇、巯基乙醇、苯酚、水和TIS中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种固液结合制备利那洛肽的方法,其特征在于,步骤(d)中,脱掉巯基侧链保护基并一步氧化形成三对二硫键,得到利那洛肽的具体操作步骤为:将步骤(c)所得到巯基被保护的线性肽溶解在盐D的溶液中,待完全溶解后,加入脱巯基保护剂,搅拌反应;然后加入胱氨酸或氧化型谷胱甘肽,低温下静置;所述盐D为碳酸氢铵或醋酸铵的一种。
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Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113735955B (zh) * | 2021-10-10 | 2022-10-28 | 汉肽生物医药集团有限公司 | 一种芋螺抗皱素的制备方法 |
CN113956333B (zh) * | 2021-12-22 | 2022-03-29 | 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 | 一种利那洛肽的合成和纯化方法 |
CN115894630A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 四川轻化工大学 | 一种利那洛肽的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014188011A2 (en) * | 2014-09-25 | 2014-11-27 | Lonza Ltd | Method for preparation of linaclotide |
CN104231051A (zh) * | 2013-06-06 | 2014-12-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利那洛肽的制备方法 |
CN105017387A (zh) * | 2015-07-31 | 2015-11-04 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种制备利那洛肽的方法 |
CN107936094A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-04-20 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 一种利拉洛肽的固液相相结合的合成方法 |
CN109311941A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-02-05 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种合成利那洛肽的方法 |
CN110054673A (zh) * | 2019-06-12 | 2019-07-26 | 山东汉泰生物科技有限公司 | 一种固液结合制备齐考诺肽的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106892968B (zh) * | 2015-12-18 | 2021-11-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利那洛肽的合成方法 |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104231051A (zh) * | 2013-06-06 | 2014-12-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利那洛肽的制备方法 |
WO2014188011A2 (en) * | 2014-09-25 | 2014-11-27 | Lonza Ltd | Method for preparation of linaclotide |
CN105017387A (zh) * | 2015-07-31 | 2015-11-04 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种制备利那洛肽的方法 |
CN109311941A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-02-05 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种合成利那洛肽的方法 |
CN107936094A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-04-20 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 一种利拉洛肽的固液相相结合的合成方法 |
CN110054673A (zh) * | 2019-06-12 | 2019-07-26 | 山东汉泰生物科技有限公司 | 一种固液结合制备齐考诺肽的方法 |
Non-Patent Citations (2)
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Miriam Góngora-Benítez等.Optimized Fmoc solid-phase synthesis of the cysteine-rich peptide linaclotide.《Biopolymers》.2010,第96卷(第96期),69-80. * |
葛巍巍等.半选择性氧化形成三对二硫键合成利那洛肽.《有机化学》.2017,第37卷(第9期),2409-2415. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN111499693A (zh) | 2020-08-07 |
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