CN112159461B - 一种西曲瑞克的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西曲瑞克的合成方法。该方法以Knorr‑2‑Cl‑Resin树脂为起始原料，按照固相合成的方法，依次连接十种不同的氨基酸树脂，获得保护的十肽树脂；合成中依次脱去芴甲氧羰基，然后采用六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷和N,N‑二异丙基乙胺二者的N,N‑二甲基甲酰胺溶液作为缩合剂进行缩合反应，得到保护的十肽树脂，缩合反应后进行乙酰化反应，脱除侧链保护基，经过裂解后获得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品进行纯化，得到成品。本发明采用Knorr‑2‑Cl‑Resin树脂为起始原料，以PyBoP/DIPEA为缩合试剂，使多肽序列合成更容易，制备所得西曲瑞克粗肽纯度较高。

Description

一种西曲瑞克的合成方法
技术领域
本发明涉及多肽合成技术领域，具体涉及一种西曲瑞克的合成方法。
背景技术
西曲瑞克是一种人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂(GnRH-A) 药物，通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体，从而控制黄体生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)的分泌。对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。大量研究表明，西曲瑞克也对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防作用。
注射用醋酸西曲瑞克由原研企业默克雪兰诺公司于1999年8月上市，2010 年进入中国。该领域同类药物还有GnRH激动剂(GnRH-a)类药物。临床使用结果显示，GnRH-A药物和GnRH-a药物二者在妊娠率、活产率方面无明显统计学差异，但是使用GnRH-A药物的患者卵巢过度刺激综合症(OHSS)发生率明显低于使用GnRH-a药物的患者；同时，GnRH-A药物还具有用药时间短、患者治疗费用负担轻、依从性好等优点。
目前，西曲瑞克的制备主要采用固相合成法进行合成，例如：1、发明专利CN200810043454.1以芴甲氧羰基4-甲苯氢胺树脂为起始原料，用HBTU/HOBT 或DIC/HOBT为缩合剂合成十肽树脂，采用醋酐进行乙酰化。2、发明专利申请 CN 201610728868.2以MOBHA树脂为原料，合成十肽树脂，用乙酸酐进行乙酰化，期间采用保护的D-Orn代替D-Cit，通过脱除侧链保护基与叔丁基异氰酸酯反应生成D-Cit(tBu)。3、发明专利申请CN201710530244.4采用片段合成法，将西曲瑞克肽序列分成两个5肽片段单独进行合成，再将两个肽段缩合制成西曲瑞克，以乙酸酐进行乙酰化。
上述制备西曲瑞克的固相合成方法中，叔丁基异氰酸酯为剧毒物质，片段合成方法难度更大；同时，目前方案中均采用乙酸酐进行乙酰化，乙酸酐不仅腐蚀性强，且乙酸酐属于易制毒化学试剂而受到管控，获取途径受限且价格昂贵。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：根据西曲瑞克现有制备技术中存在的技术问题，本发明提供一种新的西曲瑞克的合成方法。本发明技术方案采用 Knorr-2-Cl-Resin树脂为起始原料，以PyBoP/DIPEA为缩合试剂，使多肽序列合成更容易，制备所得西曲瑞克粗肽纯度较高。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种西曲瑞克的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
以Knorr-2-Cl-Resin树脂为起始原料，按照固相合成的方法，依次连接N- 芴甲氧羰酰基-D-丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酸、N-芴甲氧羰酰基 -2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰-L-精氨酸、N-芴甲氧羰基-L-亮氨酸、N- 芴甲氧羰基-D-瓜氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-3-吡啶基-D-丙氨酸、N-芴甲氧羰基- 4-氯-D-苯丙氨酸和N-芴甲氧羰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸，获得保护的十肽树脂；合成中依次脱去芴甲氧羰基，采用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N,N-二异丙基乙胺二者的N,N-二甲基甲酰胺溶液作为缩合剂进行缩合反应，得到保护的十肽树脂，然后进行乙酰化反应，脱除侧链保护基，经过裂解后获得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品进行纯化，得到成品西曲瑞克。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，所述脱去芴甲氧羰基时采用质量浓度为 20～35％N,N'-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液作为脱保护试剂。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，所述缩合反应时控制反应温度为25± 5℃，反应时间为60～120min。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，所述乙酰化反应过程中采用的乙酰化试剂为冰乙酸，乙酰化反应时的温度控制为25±5℃，反应时间为90～240min。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，乙酰化反应过程中同时还加入二环己基碳二亚胺和二氯甲烷，所述冰乙酸、二环己基碳二亚胺和二氯甲烷三者之间的体积比为1：2.5：3.5。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，所述裂解时采用的裂解液是由三氟乙酸、苯甲硫醚、对甲苯酚、硫醇和水按照体积比90：2：3：2：3进行混合所得。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，加入裂解液后于25±5℃下反应2h，过滤，滤液中加入-20℃的乙醚进行沉淀，离心收集沉淀物，所得沉淀物采用乙醚洗涤，洗涤后在室温条件下减压干燥2h，得到西曲瑞克粗品。
根据上述的西曲瑞克的合成方法，所述纯化采用液相色谱法，采用C18色谱柱，流动相A为0.1％三氟乙酸溶液，流动相B为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，检测波长为220nm，收集样品峰，浓缩后经冻干得到西曲瑞克。
本发明技术方案中采用了一些常用缩写，其含义为：Fmoc，芴甲氧羰基； tBu，叔丁基；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；DCM，二氯甲烷；Leu，亮氨酸；Tyr，酪氨酸；Arg，精氨酸；D-Cit，D-瓜氨酸；Pro，脯氨酸；Ser，丝氨酸；Ala，丙氨酸；PyBop，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷； 3-Pyridyl-D-Ala，3-D-吡啶丙氨酸；4-Chloro-D-Phe：4-氯-D-苯丙氨酸； 2-naphthyl-D-Ala，2-萘基-D-丙氨酸；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DCC，二环己基碳二亚胺；TFA，三氟醋酸。
本发明的积极有益效果：
1、本发明技术方案合成方法中采用Knorr-2-Cl-Resin树脂作为起始原料，以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N,N-二异丙基乙胺作为缩合剂，使其多肽序列合成更为容易，合成的粗肽纯度达到94％，可减少纯化次数，纯化损失少，成品收率高。
2、本发明技术方案中采用冰乙酸(醋酸)作为乙酰化试剂对多肽进行乙酰化，醋酸与醋酸酐相比，腐蚀性更弱，且不受管控，使用成本更低，适合工业化生产。
3、本发明技术方案中采用二环己基碳二亚胺作为催化剂，使乙酸与多肽的乙酰化快速进行。
附图说明
图1 本发明实施例1所得产品西曲瑞克粗品的液相色谱图。
实施方式
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。
实施例
本发明西曲瑞克的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
(1)Fmoc-D-Ala-树脂的制备：
将10g Knorr-2-Cl-Resin树脂采用70ml二氯甲烷DCM浸泡溶胀30min，使Knorr-2-Cl-Resin树脂充分溶胀，溶胀后抽干，接着加入50ml脱保护试剂，于25 ±5℃条件下进行脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用N,N-二甲基甲酰胺DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后加入3.7g Fmoc-D-Ala-OH(该树脂指的是N-芴甲氧羰酰基-D-丙氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后进行抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-D-Ala-树脂；
该步骤采用的脱保护试剂为质量百分浓度为35％N,N'-二异丙基乙胺的N,N- 二甲基甲酰胺溶液；采用的缩合剂为6.24g六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷PyBoP和1.55g N,N-二异丙基乙胺DIPEA溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺 DMF中所得的混合物；以下步骤采用的脱保护试剂和缩合剂与该步骤相同；
(2)Fmoc-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(1)所得Fmoc-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1 次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后加入4.0g Fmoc-Pro-OH(该树脂是指N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-Pro-D-Ala-树脂；
(3)Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(2)所得Fmoc-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25± 5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入7.78g Fmoc-Arg(pbf)-OH(该树脂是指N-芴甲氧羰酰基-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃 -5-磺酰-L-精氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(4)Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(3)所得Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25 ±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM 洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后所得产物中加入4.24g Fmoc-Leu-OH(该物质是指N-芴甲氧羰基-L-亮氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(5)Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(4)所得Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、 DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.77g Fmoc-D-Cit-OH(该物质是指N-芴甲氧羰基-D-瓜氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(6)Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(5)所得Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml 脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.51g Fmoc-Tyr(tBu)-OH(该树脂指的是N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次 50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(7)Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(6)所得Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.60g Fmoc-Ser(tBu)-OH(该物质是指N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L- 丝氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF 洗涤3次，每次50ml，抽干，得到 Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(8) Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(7)所得Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.66g Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-OH(该物质是指N-(9-芴甲氧羰基)-3-吡啶基-D-丙氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(9) Fmoc-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-P ro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(8)所得Fmoc- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.06g Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH(该物质是指N-芴甲氧羰基-4-氯-D-苯丙氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF 洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(10)Fmoc- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(9)所得Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.25g Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala–OH(该物质指的是N-芴甲氧羰基 -3-(2-萘基)-D-丙氨酸)和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(11)AC- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(10)所得Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入10ml冰乙酸、25ml二环己基碳二亚胺DCC和35mlDCM，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，抽干，得到AC-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(12)AC- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-NH2的制备：
向步骤(11)所得AC-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 100ml预冷至-20℃的裂解液(所述裂解液为三氟醋酸、苯甲硫醚、对甲苯酚、硫醇和水按照体积比90：2：3：2：3混合而成)，然后升温至25±5℃下进行搅拌反应2h，反应后进行过滤，向滤液中缓慢加入预冷至-20℃的乙醚400ml，充分沉淀后离心收集沉淀物，所得沉淀物采用乙醚进行洗涤，洗涤后所得产物在室温下减压干燥2h，得到西曲瑞克粗品；
(13)西曲瑞克粗品的纯化：
将步骤(12)得到的西曲瑞克粗品溶于水，过滤，所得滤液经过C18柱进行纯化，流动相A为0.1％三氟乙酸溶液，流动相B为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；检测波长为220nm，液相色谱系统检测样品峰并收集样品峰流出液，经过浓缩、冻干，获得成品。
实施例
本发明西曲瑞克的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
(1)Fmoc-D-Ala-树脂的制备：
将10g Knorr-2-Cl-Resin树脂采用70ml DCM浸泡溶胀30min，使 Knorr-2-Cl-Resin树脂充分溶胀，溶胀后抽干，然后加入50ml脱保护试剂，于25 ±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽空，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、 DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后加入3.74g Fmoc-D-Ala-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后进行抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-D-Ala-树脂；
该步骤采用的脱保护试剂为质量百分浓度为20％N,N'-二异丙基乙胺的N,N- 二甲基甲酰胺溶液；采用的缩合剂为6.24g六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷PyBoP和1.55g N,N-二异丙基乙胺DIPEA溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺 DMF中所得的混合物；以下步骤采用的脱保护试剂和缩合剂与该步骤相同；
(2)Fmoc-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(1)所得Fmoc-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1 次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后加入4.05g Fmoc-Pro-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-Pro-D-Ala-树脂；
(3)Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(2)所得Fmoc-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25± 5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入7.78g Fmoc-Arg(pbf)-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(4)Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(3)所得Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25 ±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM 洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后所得产物中加入4.24g Fmoc-Leu-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用 DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(5)Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(4)所得Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、 DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.77g Fmoc-D-Cit-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用 DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(6)Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(5)所得Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml 脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.51g Fmoc-Tyr(tBu)-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(7)Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(6)所得Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.60g Fmoc-Ser(tBu)-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1.5h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，抽干，得到 Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(8) Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(7)所得Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.66g Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1.5h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(9) Fmoc-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-P ro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(8)所得Fmoc- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.06g Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1.5h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(10)Fmoc- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(9)所得Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.25g Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala–OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(11)AC- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(10)所得Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入10ml冰乙酸、25mlDCC和35mlDCM，于25±5℃条件下反应1.5h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，抽干，得到 AC-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(12)AC- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-NH2的制备：
向步骤(11)所得AC-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 100ml预冷至-20℃的裂解液(所述裂解液为三氟醋酸、苯甲硫醚、对甲苯酚、硫醇和水按照体积比90：2：3：2：3混合而成)，然后升温至25±5℃下进行搅拌反应2h，反应后进行过滤，向滤液中缓慢加入预冷至-20℃的乙醚400ml，充分沉淀后离心收集沉淀物，所得沉淀物采用乙醚进行洗涤，洗涤后所得产物在室温下减压干燥2h，得到西曲瑞克粗品；
(13)西曲瑞克粗品的纯化：
将步骤(12)得到的西曲瑞克粗品溶于水，过滤，所得滤液经过C18柱进行纯化，流动相A为0.1％三氟乙酸溶液，流动相B为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；检测波长为220nm，液相色谱系统检测样品峰并收集样品峰流出液，经过浓缩、冻干，获得成品。
实施例
本发明西曲瑞克的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
(1)Fmoc-D-Ala-树脂的制备：
将10g Knorr-2-Cl-Resin树脂采用70ml DCM浸泡溶胀30min，使 Knorr-2-Cl-Resin树脂充分溶胀，溶胀后抽干，然后加入50ml脱保护试剂，于25 ±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后加入3.74g Fmoc-D-Ala-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后进行抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-D-Ala-树脂；
该步骤采用的脱保护试剂为质量百分浓度为30％N,N'-二异丙基乙胺的N,N- 二甲基甲酰胺溶液；采用的缩合剂为6.24g六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷PyBoP和1.55g N,N-二异丙基乙胺DIPEA溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺DMF中所得的混合物；以下步骤采用的脱保护试剂和缩合剂与该步骤相同；
(2)Fmoc-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(1)所得Fmoc-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1 次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后加入4.05g Fmoc-Pro-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-Pro-D-Ala-树脂；
(3)Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(2)所得Fmoc-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25± 5℃条件下反应10min，反应后进行抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入7.78g Fmoc-Arg(pbf)-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(4)Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(3)所得Fmoc-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25 ±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM 洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，然后所得产物中加入4.24g Fmoc-Leu-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(5)Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(4)所得Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、 DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.77g Fmoc-D-Cit-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1h，反应后抽干，所得树脂采用 DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(6)Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(5)所得Fmoc-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml 脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.51g Fmoc-Tyr(tBu)-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(7)Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(6)所得Fmoc-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.60g Fmoc-Ser(tBu)-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应1.5h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，抽干，得到 Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(8) Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(7)所得Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入4.66g Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(9) Fmoc-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-P ro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(8)所得Fmoc- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.06g Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(10)Fmoc- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(9)所得Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入5.25g Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala–OH和缩合剂，于25±5℃条件下反应 2h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，得到Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(11)AC- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂的制备：
向步骤(10)所得Fmoc-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下脱保护反应10min，反应后抽干，抽干后再次加入50ml脱保护试剂，于25±5℃条件下反应10min，反应后抽干，所得产物采用DMF洗涤2次、DCM洗涤1次，每次采用洗涤剂50ml，洗涤后抽干，所得产物中加入10ml冰乙酸、25mlDCC和35mlDCM，于25±5℃条件下反应3h，反应后抽干，所得树脂采用DMF洗涤3次，每次采用洗涤剂50ml，抽干，得到AC-3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂；
(12)AC- 3-(2-naphthyl)-D-Ala-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit -Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-NH2的制备：
向步骤(11)所得AC-4-Chloro-D-Phe- 3-(3-Pyridyl)-D-Ala-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Cit-Leu-Arg(pbf)-Pro-D-Ala-树脂中加入 100ml预冷至-20℃的裂解液(所述裂解液为三氟醋酸、苯甲硫醚、对甲苯酚、硫醇和水按照体积比90：2：3：2：3混合而成)，然后升温至25±5℃下进行搅拌反应2h，反应后进行过滤，向滤液中缓慢加入预冷至-20℃的乙醚400ml，充分沉淀后离心收集沉淀物，所得沉淀物采用乙醚进行洗涤，洗涤后所得产物在室温下减压干燥2h，得到西曲瑞克粗品；
(13)西曲瑞克粗品的纯化：
将步骤(12)得到的西曲瑞克粗品溶于水，过滤，所得滤液经过C18柱进行纯化流动相A为0.1％三氟乙酸溶液，流动相B为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；检测波长为220nm，液相色谱系统检测样品峰并收集样品峰流出液，经过浓缩、冻干，获得成品。

Claims (4)

1.一种西曲瑞克的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
以Knorr-2-Cl-Resin树脂为起始原料，按照固相合成的方法，依次连接N-芴甲氧羰酰基-D-丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酸、N-芴甲氧羰酰基-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰-L-精氨酸、N-芴甲氧羰基-L-亮氨酸、N-芴甲氧羰基-D-瓜氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-3-吡啶基-D-丙氨酸、N-芴甲氧羰基-4-氯-D-苯丙氨酸和N-芴甲氧羰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸，获得保护的十肽树脂；合成中依次脱去芴甲氧羰基，采用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N,N-二异丙基乙胺二者的N,N-二甲基甲酰胺溶液作为缩合剂进行缩合反应，得到保护的十肽树脂，然后进行乙酰化反应，脱除侧链保护基，经过裂解后获得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品进行纯化，得到成品西曲瑞克；
所述乙酰化反应过程中采用的乙酰化试剂为冰乙酸，乙酰化反应时的温度控制为25±5℃，反应时间为90～240min；乙酰化反应过程中同时还加入二环己基碳二亚胺和二氯甲烷，所述冰乙酸、二环己基碳二亚胺和二氯甲烷三者之间的体积比为1：2.5：3.5；
所述裂解时采用的裂解液是由三氟乙酸、苯甲硫醚、对甲苯酚、硫醇和水按照体积比90：2：3：2：3进行混合所得；加入裂解液后于25±5℃下反应2h，过滤，滤液中加入-20℃的乙醚进行沉淀，离心收集沉淀物，所得沉淀物采用乙醚洗涤，洗涤后在室温条件下减压干燥2h，得到西曲瑞克粗品。
2.根据权利要求1所述的西曲瑞克的合成方法，其特征在于：所述脱去芴甲氧羰基时采用质量浓度为20～35％N,N'-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液作为脱保护试剂。
3.根据权利要求1所述的西曲瑞克的合成方法，其特征在于：所述缩合反应时控制反应温度为25±5℃，反应时间为60～120min。
4.根据权利要求1所述的西曲瑞克的合成方法，其特征在于：所述纯化采用液相色谱法，采用C18色谱柱，流动相A为0.1％三氟乙酸溶液，流动相B为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，检测波长为220nm，收集样品峰，浓缩后经冻干得到西曲瑞克。
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