CN108239148A - 一种辛卡利特的固相合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种辛卡利特的固相合成法，主要解决常规氨基树脂需采用三氟乙酸裂解导致Tyr(SO3H)的磺酸基掉落，纯化难以分离，收率低的技术问题，本发明方法主要包括以下步骤：1.将Fmoc‑Asp‑Phe‑NH2二肽片段与二氯三苯基氯树脂反应得到Fmoc‑Asp（β‑2Cl‑Trt Cl Resin）‑Phe‑NH2；2.通过固相合成法依次连接剩下的氨基酸，得到Asp（OMe）‑Tyr(SO3H)‑Met‑Gly‑Trp‑Met‑Asp（β‑2Cl‑Trt Cl Resin）‑Phe‑NH2；3.裂解得到辛卡利特中间体；4.水解得到辛卡利特粗品。

Description

一种辛卡利特的固相合成法
技术领域
本发明涉及多肽化合物合成技术领域，尤其涉及一种辛卡利特的固相合成法。
背景技术
胆囊收缩素（CCK）是一种具有多种分子形式且具有双重分布的脑肠肽，由33 个氨基酸组成，具有激素和神经递质的作用。辛卡利特（sincalide）为一八肽分子，是胆囊收缩素的一个片段，具有胆囊收缩素的全部生物活性，是一种人工合成的胆囊素八肽(Octapeptide)，主要用于促胆囊收缩，胆囊诊断试剂，临床用于治疗慢性胰腺炎，发现胰分泌功能明显改善，症状明显减轻。CAS 号为：25126-32-3，分子式为C49H62N10O16S3，分子量1143.27。
目前，辛卡利特的制备方法主要有酶法和化学法两种。其中，酶法合成由于涉及酶制剂种类比较多、酶制剂价格昂贵，且中间产物分离困难、制备周期长，目前已不再使用酶法制备辛卡利特。化学合成是目前常用的辛卡利特制备方法。CN201410105423公开了一种制备辛卡利特的方法，该方法中选择了氨基树脂，在低温条件下用三氟乙酸裂解多肽树脂，虽然能减少磺酰基脱落，但是不能完全避免，而且会导致多肽裂解不完全，降低粗品收率；CN200810043920公开了一种制备辛卡利特的方法，该方法选择用氨水裂解多肽树脂，其中氨水有毒，对眼、鼻、皮肤有刺激性和腐蚀性，不利于后期产业化，而且选用的Fmoc-Asp(odmab)-OH这一原料价格昂贵，增加了生产成本，没有显著的经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、低成本、反应条件温和、环境污染小、有利于实现产业化的辛卡利特的合成方法，解决现有技术存在的缺陷。
1.一种辛卡利特的固相合成法，包括以下步骤：
（1）将Fmoc-Asp-Phe-NH2二肽片段与二氯三苯基氯树脂反应得到Fmoc-Asp（β-2Cl-TrtCl Resin）-Phe-NH2；
（2）通过固相合成法依次偶联剩余的氨基酸，得到辛卡利特树脂肽,如式I所示；
Asp（OMe）-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-NH2
式I
（3）裂解得到辛卡利特中间体，如式II所示，
Asp（OMe）-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
式II
（4）水解得到辛卡利特粗品，如式III所示，粗品再经高效液相色谱分离纯化、冻干精制得到辛卡利特；
Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
式III。
具体步骤如下：
将二氯三苯基氯树脂置于圆底烧瓶中，加入Fmoc-Asp-Phe-CONH2二肽片段，加入二氯甲烷，DIEA，搅拌反应2小时，再加入甲醇震荡反应30分钟，过滤除去滤液；用二氯甲烷洗涤树脂三次，干燥，得到Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2；
将Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2置于多肽反应器中，加入脱保护试剂，氮气搅拌反应30分钟，抽干，再用DMF洗涤5次，加入相应的保护氨基酸，HBTU/NMM为缩合剂，DMF做溶剂，反应30-60分钟，茚三酮检测反应终点，反应结束后抽真空排干反应液，用DMF洗涤3次，再加入脱保护试剂，依次循环，直至连完最后一个天冬氨酸，脱保护，得到辛卡利特树脂肽；
脱保护试剂为体积比20%哌啶/DMF溶液，反应中所提到保护氨基酸依次是Fmoc-Met-OH，Fmoc-Trp-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Tyr(SO3h)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH；
将辛卡利特树脂肽置于圆底烧瓶中，加入裂解试剂，常温条件下反应1小时，抽滤滤去树脂颗粒，收集滤液，减压浓缩旋去溶剂，得到辛卡利特中间体；
裂解试剂的配比为醋酸：三氟乙醇：二氯甲烷=1:1:2（V/V）；或醋酸：三氟乙醇：四氢呋喃=1:1:3（V/V）；
将辛卡利特中间体用1mol/L-5mol/L的氢氧化锂水溶液溶解，搅拌反应0.5-2小时，水解完全后得到辛卡利特粗品水溶液，再经高效液相色谱分离纯化、冻干后得到辛卡利特精品。
本发明中一些常用缩写具有以下含义：
HBTU：O-苯并三唑-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
NMM：N-甲基吗啉；
Fmoc：芴甲氧羰基；
Trp：色氨酸；
Gly：甘氨酸；
Asp：天冬氨酸；
Phe：苯丙氨酸；
Met：蛋氨酸；
Tyr：酪氨酸；
HSO3：磺酰基；
OMe：甲酯；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
2Cl-Trt Cl Resin：二氯三苯基氯树脂。
本发明的有益效果是：本发明中策略性的选择了一个两肽片段，将该片段接到二氯三苯基氯树脂上，采用醋酸/三氟乙醇/二氯甲烷混合溶液常温条件下裂解多肽树脂，既不影响粗品收率，且有效避免磺酰基脱落，选择用Fmoc-Asp（OMe）-OH，在裂解后水解除去甲酯即得到辛卡利特粗品，该方法原料简单易得，反应条件温和，无毒害，收率高，利于后期工业化放大，具有极大的应用价值。
附图说明
图1为本发明产物色谱图。
图2为本发明产物质谱图。
具体实施方式
以下将参照实例对本发明做进一步的详细描述，但本发明不限于这具体实例。
实施例1
（1）制备Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2
称取二氯三苯基氯树脂10g，Fmoc-Asp(β-COOH)-Phe-CONH2 5.02g（MW:501.5，10mmol），加入180ml二氯甲烷，20mlDIEA，反应2小时，加入100ml甲醇，反应30分钟，过滤除去滤液，树脂用二氯甲烷洗涤3次，得到Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2；
（2）制备辛卡利特树脂肽
将Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2置于多肽反应器中，加入200ml脱保护试剂，氮气搅拌反应30分钟，抽干，DMF洗涤5次，称取保护氨基酸，缩合剂，加入到反应器中，再加入100mlDMF，氮气搅拌反应30-60分钟，茚三酮检测反应终点，反应结束后排干反应液，DMF洗涤3次，反复循环，直至连完最后一个氨基酸，脱保护，得到辛卡利特树脂肽；
每一步缩合反应所加入的氨基酸的量分别为：
Fmoc-Met-OH （3.71g），
Fmoc-Trp-OH （4.26g），
Fmoc-Gly-OH（2.97g），
Fmoc-Met-OH（3.71g），
Fmoc-Tyr(SO3H)-OH（4.83g），
Fmoc-Asp(OMe)-OH（3.69g）；
每一步缩合反应所采用的缩合剂的量为：HBTU(3.6g)，NMM(2.27ml)
脱帽试剂为体积比20%的哌啶/DMF混合溶液；
（3）制备辛卡利特中间体
取步骤（2）中的辛卡利特树脂肽共15.8g置于500ml圆底烧瓶中，加入160ml裂解液，配比为醋酸：三氟乙醇：二氯甲烷=1:1:2（V/V），置于摇床中常温震荡反应1小时，抽滤滤掉树脂颗粒，收集滤液，减压浓缩旋去溶剂，得到辛卡利特中间体共5.9g；
（4）制备辛卡利特
将步骤（3）获得辛卡利特中间体共5.9克置于烧杯中，加入600ml 5摩尔每升的氢氧化锂水溶液溶解，搅拌反应1小时，水解完全后得到辛卡利特粗品水溶液，再经高效液相色谱分离纯化、冻干后得到纯度99%的辛卡利特精品3.2g，收率达到56%。见图1、2。
实施例2
（1）制备Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2
称取二氯三苯基氯树脂10g，Fmoc-Asp(β-COOH)-Phe-CONH2 5.02g（MW:501.5，10mmol），加入180ml二氯甲烷，20mlDIEA，反应2小时，加入100ml甲醇，反应30分钟，过滤除去滤液，树脂用二氯甲烷洗涤3次，得到Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2；
（2）制备辛卡利特树脂肽
将Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2置于多肽反应器中，加入200ml脱保护试剂，氮气搅拌反应30分钟，抽干，DMF洗涤5次，称取保护氨基酸，缩合剂，加入到反应器中，再加入100mlDMF，氮气搅拌反应30-60分钟，茚三酮检测反应终点，反应结束后排干反应液，DMF洗涤3次，反复循环，直至连完最后一个氨基酸，脱保护，得到辛卡利特树脂肽；
每一步缩合反应所加入的氨基酸的量分别为：
Fmoc-Met-OH （3.71g），
Fmoc-Trp-OH （4.26g），
Fmoc-Gly-OH（2.97g），
Fmoc-Met-OH（3.71g），
Fmoc-Tyr(SO3H)-OH（4.83g），
Fmoc-Asp(OMe)-OH（3.69g）；
每一步缩合反应所采用的缩合剂的量为：HBTU(3.6g)，NMM(2.27ml)
脱帽试剂为体积比20%的哌啶/DMF混合溶液；
（3）制备辛卡利特中间体
取步骤（2）中的辛卡利特树脂肽共15.7g置于500ml圆底烧瓶中，加入160ml裂解液，配比为醋酸：三氟乙醇：四氢呋喃=1:1:3（V/V），置于摇床中常温震荡反应1小时，抽滤滤掉树脂颗粒，收集滤液，减压浓缩旋去溶剂，得到辛卡利特中间体共5.2g；
（4）制备辛卡利特
将步骤（3）获得辛卡利特中间体共5.2克置于烧杯中，加入600ml 5摩尔每升的氢氧化锂水溶液溶解，搅拌反应1小时，水解完全后得到辛卡利特粗品水溶液，再经高效液相色谱分离纯化、冻干后得到纯度99%的辛卡利特精品2.8g，收率达到49%。见图1、2。
实施例3
（1）制备Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2
称取二氯三苯基氯树脂10g，Fmoc-Asp(β-COOH)-Phe-CONH2 5.02g（MW:501.5，10mmol），加入180ml二氯甲烷，20mlDIEA，反应2小时，加入100ml甲醇，反应30分钟，过滤除去滤液，树脂用二氯甲烷洗涤3次，得到Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2；
（2）制备辛卡利特树脂肽
将Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-CONH2置于多肽反应器中，加入200ml脱保护试剂，氮气搅拌反应30分钟，抽干，DMF洗涤5次，称取保护氨基酸，缩合剂，加入到反应器中，再加入100mlDMF，氮气搅拌反应30-60分钟，茚三酮检测反应终点，反应结束后排干反应液，DMF洗涤3次，反复循环，直至连完最后一个氨基酸，脱保护，得到辛卡利特树脂肽；
每一步缩合反应所加入的氨基酸的量分别为：
Fmoc-Met-OH （3.71g），
Fmoc-Trp-OH （4.26g），
Fmoc-Gly-OH（2.97g），
Fmoc-Met-OH（3.71g），
Fmoc-Tyr(SO3H)-OH（4.83g），
Fmoc-Asp(OMe)-OH（3.69g）；
每一步缩合反应所采用的缩合剂的量为：HBTU(3.6g)，NMM(2.27ml)
脱帽试剂为体积比20%的哌啶/DMF混合溶液；
（3）制备辛卡利特中间体
取步骤（2）中的辛卡利特树脂肽共15.9g置于500ml圆底烧瓶中，加入160ml裂解液，配比为醋酸：三氟乙醇：二氯甲烷=1:1:2（V/V），置于摇床中常温震荡反应1小时，抽滤滤掉树脂颗粒，收集滤液，减压浓缩旋去溶剂，得到辛卡利特中间体共6.0g；
（4）制备辛卡利特
将步骤（3）获得辛卡利特中间体共6.0克置于烧杯中，加入600ml 2摩尔每升的氢氧化锂水溶液溶解，搅拌反应2小时，水解完全后得到辛卡利特粗品水溶液，再经高效液相色谱分离纯化、冻干后得到纯度99%的辛卡利特精品3.38g，收率达到59%。见图1、2。

Claims (7)

1.一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：包括以下步骤
（1）将Fmoc-Asp-Phe-NH2二肽片段与二氯三苯基氯树脂反应得到Fmoc-Asp（β-2Cl-TrtCl Resin）-Phe-NH2；
（2）通过固相合成法依次偶联剩余的氨基酸，得到辛卡利特树脂肽：
Asp（OMe）-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-NH2；
（3）裂解得到辛卡利特中间体：Asp（OMe）-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2；
（4）水解得到辛卡利特粗品：Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2；粗品再经高效液相色谱分离纯化、冻干精制得到辛卡利特。
2.根据权利要求1所述的一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：步骤（1）具体内容为：在二氯三苯基氯树脂中，加入Fmoc-Asp-Phe-NH2二肽片段，加入二氯甲烷，DIEA，搅拌反应2小时，再加入甲醇震荡反应30分钟，过滤除去滤液；用二氯甲烷洗涤树脂三次，干燥，得到Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-NH2。
3.根据权利要求1所述的一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：步骤（2）具体内容为：将Fmoc-Asp（β-2Cl-Trt Cl Resin）-Phe-NH2置于多肽反应器中，加入脱保护试剂，氮气搅拌反应30分钟，抽干，再用DMF洗涤5次，加入相应的保护氨基酸，HBTU/NMM为缩合剂，DMF做溶剂，反应30-60分钟，茚三酮检测反应终点，反应结束后抽真空排干反应液，用DMF洗涤3次，再加入脱保护试剂，依次循环，直至连完最后一个天冬氨酸，脱保护，得到辛卡利特树脂肽。
4.根据权利要求3所述的一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：脱保护试剂为体积比20%哌啶/DMF溶液，反应中所提到保护氨基酸依次是Fmoc-Met-OH，Fmoc-Trp-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Tyr(SO3h)-OH，Fmoc-Asp(OMe)-OH。
5.根据权利要求1所述的一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：步骤（3）具体内容为：在辛卡利特树脂肽中，加入裂解试剂，常温条件下反应1小时，抽滤滤去树脂颗粒，收集滤液，减压浓缩旋去溶剂，得到辛卡利特中间体。
6.根据权利要求5所述的一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：所述裂解试剂为下述体积比的混合物：醋酸：三氟乙醇：二氯甲烷=1:1:2；或醋酸：三氟乙醇：四氢呋喃=1:1:3。
7.根据权利要求1所述的一种辛卡利特的固相合成法，其特征是：步骤（4）具体内容为：将辛卡利特中间体用1mol/L-5mol/L的氢氧化锂水溶液溶解，搅拌反应0.5-2小时，水解完全后得到辛卡利特粗品水溶液，再经高效液相色谱分离纯化、冻干后得到辛卡利特精品。
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