CN104987362A - 一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法 - Google Patents

一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104987362A
CN104987362A CN201510431615.4A CN201510431615A CN104987362A CN 104987362 A CN104987362 A CN 104987362A CN 201510431615 A CN201510431615 A CN 201510431615A CN 104987362 A CN104987362 A CN 104987362A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sincalide
acetic acid
fmoc
solution
phase synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510431615.4A
Other languages
English (en)
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guo Tai Bio Tech Ltd Hefei
Original Assignee
Guo Tai Bio Tech Ltd Hefei
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guo Tai Bio Tech Ltd Hefei filed Critical Guo Tai Bio Tech Ltd Hefei
Priority to CN201510431615.4A priority Critical patent/CN104987362A/zh
Publication of CN104987362A publication Critical patent/CN104987362A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,该方法包括以下顺序的制备步骤:将溶胀、脱保护并洗涤后的氨基树脂与活化的保护氨基酸溶液于恒温震荡器中反应,依次接入从树脂起算第1-8个氨基酸相对应的保护氨基酸;将上述制得的辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂脱保护并洗涤后抽干至颗粒状,加入切割试剂,进行切割反应、沉降;将辛卡利特粗肽Ⅱ溶于溶剂中,经反相高效液相色谱法纯化得到辛卡利特多肽;将辛卡利特纯品Ⅲ用1%醋酸溶解,采用强阴离子交换树脂室温搅拌吸附,之后将吸附液补加醋酸,经冻干得到醋酸辛卡利特Ⅳ。本发明大大降低了纯品中三氟醋酸的含量;本发明操作简单,生产成本低,副产物少,产品收率高。

Description

一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法
技术领域
本发明属于多肽药物制备方法技术领域,特别涉及一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法。
背景技术
中文名:醋酸辛卡利特
英文名:Sincalide Acetate
结构式:Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
分子式:C49H62N10O16S3
分子量:1143.27
醋酸辛卡利特(Sincalide Acetate),又称辛卡利特(Sincalide),是一种人工合成的胆囊素八肽(Octapeptide),主要用于促胆囊收缩,胆囊诊断试剂,临床用于治疗慢性胰腺炎,发现胰分泌功能明显改善,症状明显减轻。徐满英(哈尔滨医科大学生理教研室,哈尔滨,150086)通过大鼠实验得出,辛卡利特的抗电针镇痛作用在中枢痛反应神经元电活动和整体行为反射水平上是协调一致的,表明辛卡利特能有效提高临床针刺的镇痛疗效。
目前国内外关于辛卡利特的合成报道不多,市场上辛卡利特的制备方法主要是酶解法和液相液相法。常见工艺中,采用了氨解的方法制备辛卡利特粗品,其中氨水有毒,对眼、鼻、皮肤有刺激性和腐蚀性,能使人窒息,与酸中和反应产生热,有燃烧爆炸危险。检测反应中用到有毒试剂吡啶,吡啶易燃,有强烈刺激性,能麻醉中枢神经系统,对眼及上呼吸道有刺激作用,长期吸入会出现头晕、头痛、失眠及消化道功能紊乱。
上述辛卡利特制备方法中,都用到了毒性较大的试剂,若用于辛卡利特的大量制备,定会长期接触此类试剂,对人身体伤害较大;且工艺操作复杂,制备周期长,酸解产生较多副产物,生产成本昂贵,收率低,不利于工业生产、应用价值不高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷,提供一种纯度高,收率高的固相合成制备醋酸辛卡利特的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,该方法包括以下顺序的制备步骤:
(1)、将溶胀、脱保护并洗涤后的氨基树脂与活化的保护氨基酸溶液于30℃的恒温震荡器中反应40-90min,依次接入从树脂端起第1-8个氨基酸相对应的保护氨基酸,得到辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂:
Fmoc-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-氨基树脂:
(2)、将上述制得的辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂脱保护并洗涤后抽干至颗粒状,加入切割试剂,进行切割反应、沉降后,得到辛卡利特粗肽Ⅱ:
Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
(3)、将辛卡利特粗肽Ⅱ溶于溶剂中,经反相高效液相色谱法纯化得到辛卡利特多肽,冻干得到辛卡利特纯品Ⅲ;
(4)、将辛卡利特纯品Ⅲ用1%醋酸溶解,采用强阴离子交换树脂室温搅拌吸附,之后将吸附液补加醋酸,经冻干得到醋酸辛卡利特Ⅳ。
步骤(1)中所述的氨基树脂为Rink Amide-MBHA Resin,其取代度为0.35~0.5mmol/g;所述的溶胀是指将氨基树脂浸没在DCM溶剂中2h。
步骤(1)中活化的保护氨基酸溶液制备方法为:将保护氨基酸和HOBt加入到离心管中,加入DMF将其溶解,再用滴管向溶液中加入DIC,混合使其完全溶解得到活化的保护氨基酸溶液。
步骤(1)中所述的保护氨基酸为:Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Tyr(SO3H)-OH.Na、Fmoc-Asp(otBu)-OH。
步骤(1)和步骤(2)中所述的脱保护并洗涤是指:将溶液抽干后,加入1/3-1/2反应器体积的20%哌啶/DMF溶液,置于30r/min的脱色摇床上振摇反应20min,然后用真空泵将溶液抽干;再加入1/3-1/2反应器体积的DMF溶液,置于脱色摇床上振摇1min,用真空泵将溶液抽干,再次加入DMF溶液洗涤树脂,重复操作3次。
步骤(2)中所述的切割试剂100ml配置为:94ml TFA+2.5ml TIS+2.5mlH2O+1ml EDT;切割反应条件为:置于20r/min的脱色摇床上,于-20℃条件下切割反应20min;所述的沉降选用-20℃低温预冷的无水乙醚,离心沉降3次。
步骤(3)所述的溶剂为15%乙腈和水的混合溶液。
步骤(3)所述的纯化选用C18,5um制备柱进行反相高效液相色谱纯化,以B.Cone/%(2→80),0→100min的梯度程序,9ml/min的流速进样多肽的分离提纯。
步骤(4)所述的强阴离子交换树脂为氯型强阴离子交换树脂;室温搅拌吸附1h,之后将吸附液补加醋酸含量到5%。
本发明还提供一种按照上述方法制备的醋酸辛卡利特纯品。
本发明的有益效果:本发明利用Fmoc固相合成原理,开发了固相合成技术,采用常见易得、低成本的试剂合成制备,通过工艺优化,辛卡利特粗品收率高达92%以上,其纯品得率达到30-40%,大大提高了辛卡利特的得率;本发明还采用强阴离子交换树脂-醋酸转盐技术处理辛卡利特纯品,大大降低了纯品中三氟醋酸的含量,彻底清除了三氟醋酸对生物体的毒性;本发明操作简单,反应过程取样方便,易于中控,并且合成周期短,生产成本低,副产物少,产品收率高,利于工业化生产。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员理解,下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明固相合成制备醋酸辛卡利特,以氨基树脂为起始树脂载体,氨基树脂为Rink Amide-MBHA Resin,其取代度为0.35~0.5mmol/g;通过固相合成法依次缩合辛卡利特氨基酸序列中相对应的Fmoc-保护氨基酸,经活化剂和缩合剂缩合反应及脱保护剂的脱保护反应,得到辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂,之后脱掉天冬氨酸的Fmoc保护基,洗涤树脂并进行切割、沉降后,得到辛卡利特粗肽Ⅱ,粗肽经过纯化及冻干后得到辛卡利特纯品Ⅲ。
固相合成法依次缩合的Fmoc-保护氨基酸为:Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Tyr(SO3H)-OH.Na、Fmoc-Asp(otBu)-OH,缩合反应中氨基酸投料量为所投氨基树脂摩尔数的2-4倍,缩合反应温度为20-40℃。缩合反应所使用的活化剂和缩合剂分别为DIC、HOBt,缩合反应时间为20-50min;脱保护剂为20%哌啶/DMF的混合溶液,洗脱时间为15-30min。
转盐工艺中所选用的转盐树脂为氯型强阴离子交换树脂,将辛卡利特纯品Ⅲ用醋酸溶解后加入到活化后的树脂中,搅拌吸附反应,替换出辛卡利特中的三氟醋酸盐,将反应液冻干得到醋酸辛卡利特Ⅳ纯品。
实施例1
氨基树脂的溶胀:称量取代度为0.38mmol/g的Rink-MBHA-Resin 0.1g,从开口端加入至多肽合成反应器中,取DCM试剂加入至反应器中,使树脂完全浸没在DCM溶剂中,与溶剂充分接触,溶胀2h。
1、Fmoc-辛卡利特树脂的合成
辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂为:
Fmoc-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-氨基树脂
本实施例使用的保护氨基酸从树脂起算第1-8个氨基酸相对应的保护氨基酸及分子量如下表1所示:
表1
本发明中一些常用的缩写具有以下含义:
保护氨基酸的活化方法
以Fmoc-Phe-氨基树脂的缩合为例,按照计算的理论投料量称取24.02mgFmoc-Phe-OH和12.57mg HOBt于离心管中,加2ml DMF将其溶解,再用滴管向溶液中加10ul DIC,混合均匀得到活化的保护氨基酸溶液。
树脂的脱保护以及洗涤方法
将氨基树脂溶液抽干后,加入1/3-1/2反应器体积的20%哌啶与DMF混合溶液,置于30r/min的脱色摇床上振摇反应20min,然后用真空泵将脱保护溶液抽干;再加入1/3-1/2反应器体积的DMF溶液,置于脱色摇床上振摇1min,用真空泵将溶液抽干,再次加入DMF溶液洗涤树脂,重复操作3次。
茚三酮显色检测合格后,将上述的保护氨基酸溶液加到抽干的反应器中,再将反应器置于30℃的恒温震荡器中反应20-50min。采用上述同样方法,依次接入第2-8个氨基酸对应的Fmoc-保护氨基酸,即得到辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂。
2、辛卡利特粗肽Ⅱ的合成
将辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂溶液抽干后,加入1/3-1/2反应器体积的20%哌啶与DMF混合溶液,置于30r/min的脱色摇床上振摇反应20min,然后用真空泵将溶液抽干;再加入1/3-1/2反应器体积的DMF溶液,置于脱色摇床上振摇1min,用真空泵将溶液抽干,再次加入DMF溶液洗涤辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂,重复操作3次。
将反应器中的树脂用真空泵抽干至颗粒状,配置10ml切割试剂:9.4mlTFA+0.25ml TIS+0.25ml H2O+0.1ml EDT,加入到反应器中,反应器置于20r/min的脱色摇床上,于-20℃条件下切割反应20min。多肽的沉降选用-20℃低温预冷的无水乙醚,离心沉降3次,得到乳胶状的粗肽样品。
将粗品冻干后称重,得到粉末状样品36.14mg,根据粗品的量和合成测定实际取代度(SD=0.31mmol/g)计算的理论量,计算粗品收率达到92.7%,比现有技术仅60%的收率有大幅度成倍的提高。
3、辛卡利特纯品Ⅲ的制备
用15%乙腈和水的混合溶液溶解辛卡利特粗品Ⅱ,经反相高效液相色谱法纯化得到辛卡利特多肽,制备条件为:C18制备柱,流动相为A(0.1%乙酸/水)/B(0.1%乙酸/乙腈),流速9ml/min,检测波长210nm,制备梯度程序
收集样品峰溶液,冻干后称重得样品为13.33mg,计算辛卡利特纯品Ⅲ收率达到36.8%。
4、醋酸辛卡利特Ⅳ的制备
将纯化、冻干后的辛卡利特多肽用1%醋酸溶解,采用强阴离子交换树脂室温搅拌吸附1h,之后将吸附液补加醋酸含量到5%,经冻干、称量得到醋酸辛卡利特Ⅳ产品共10.63mg,纯度达到99.631%,纯品收率为30.8%。分别称取转盐前后的辛卡利特多肽各1mg,按药典方法测定醋酸含量,转盐前醋酸含量为1.73%,转盐后醋酸含量为6.7%,大大提高了纯品中醋酸的含量,转换并降低了产品中三氟醋酸的含量。
实施例2
氨基树脂的溶胀:称量取代度为0.45mmol/g的Rink-MBHA-Resin 2g,从开口端加入至多肽合成反应器中,取DCM试剂加入至反应器中,使树脂完全浸没在DCM溶剂中,浸泡过夜。
1、Fmoc-辛卡利特树脂的合成
辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂为:
Fmoc-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-氨基树脂
保护氨基酸的活化方法
以Fmoc-Phe-氨基树脂的缩合为例,按照计算的理论投料量称取510mgFmoc-Phe-OH和255mg HOBt于离心管中,加12ml DMF将其溶解,再用滴管向溶液中加200ul DIC,混合均匀得到活化的保护氨基酸溶液。
树脂的脱保护以及洗涤方法
将氨基树脂溶液抽干后,加入1/3-1/2反应器体积的20%哌啶与DMF混合溶液,置于30r/min的脱色摇床上振摇反应20min,然后用真空泵将脱保护溶液抽干;再加入1/3-1/2反应器体积的DMF溶液,置于脱色摇床上振摇90s,用真空泵将溶液抽干,再次加入DMF溶液洗涤树脂,重复操作3次。
茚三酮显色检测合格后,将上述的保护氨基酸溶液加到抽干的反应器中,再将反应器置于30℃的恒温震荡器中反应40-90min。采用上述同样方法,依次接入表1中第2-8个氨基酸对应的Fmoc-保护氨基酸,即得到辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂。
2、辛卡利特粗肽Ⅱ的合成
将辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂溶液抽干后,加入1/3-1/2反应器体积的20%哌啶与DMF混合溶液,置于30r/min的脱色摇床上振摇反应20min,然后用真空泵将溶液抽干;再加入1/3-1/2反应器体积的DMF溶液,置于脱色摇床上振摇90s,用真空泵将溶液抽干,再次加入DMF溶液洗涤辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂,重复操作3次。
将反应器中的树脂用真空泵抽干至颗粒状,配置100ml切割试剂:94mlTFA+2.5ml TIS+2.5ml H2O+1ml EDT,加入到反应器中,反应器置于20r/min的脱色摇床上,于-20℃条件下切割反应30min。多肽的沉降选用-20℃低温预冷的无水乙醚,离心沉降3次,得到乳胶状的粗肽样品。
将粗品冻干后称重,得到粉末状样品762mg,根据粗品的量和合成测定实际取代度(SD=0.36mmol/g)计算的理论量,计算粗品收率达到91.9%。
3、辛卡利特纯品Ⅲ的制备
用15%乙腈和水的混合溶液溶解辛卡利特粗品Ⅱ,经反相高效液相色谱法纯化得到辛卡利特多肽,制备条件为:C18制备柱,流动相为A(0.1%乙酸/水)/B(0.1%乙酸/乙腈),流速13ml/min,检测波长210nm,制备梯度程序
收集样品峰溶液,冻干后称重得样品为255mg,计算辛卡利特纯品Ⅲ收率达到34.8%。
4、醋酸辛卡利特Ⅳ的制备
将纯化、冻干后的辛卡利特多肽用1%醋酸溶解,采用强阴离子交换树脂室温搅拌吸附90min,之后将吸附液补加醋酸含量到5%,经冻干、称量得到醋酸辛卡利特Ⅳ产品共194mg,纯度达到99.173%,纯品收率为30.5%。
本发明利用Fmoc固相合成原理,开发了固相合成技术,采用常见易得、低成本的试剂合成制备,通过工艺优化,辛卡利特粗品收率高达92%以上,其纯品得率达到30-40%,大大提高了辛卡利特的得率;本发明还采用强阴离子交换树脂-醋酸转盐技术处理辛卡利特纯品,大大降低了纯品中三氟醋酸的含量,彻底清除了三氟醋酸对生物体的毒性;本发明操作简单,反应过程取样方便,易于中控,并且合成周期短,生产成本低,副产物少,产品收率高,利于工业化生产。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明,所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围,均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于,该方法包括以下顺序的制备步骤:
(1)、将溶胀、脱保护并洗涤后的氨基树脂与活化的保护氨基酸溶液于恒温震荡器中反应,依次接入从树脂起算第1-8个氨基酸相对应的保护氨基酸,得到辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂;
(2)、将上述制得的辛卡利特前体肽Ⅰ-氨基树脂脱保护并洗涤后抽干至颗粒状,加入切割试剂,进行切割反应、沉降后,得到辛卡利特粗肽Ⅱ;
(3)、将辛卡利特粗肽Ⅱ溶于溶剂中,经反相高效液相色谱法纯化得到辛卡利特多肽,冻干得到辛卡利特纯品Ⅲ;
(4)、将辛卡利特纯品Ⅲ用1%醋酸溶解,采用强阴离子交换树脂室温搅拌吸附,之后将吸附液补加醋酸,经冻干得到醋酸辛卡利特Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于:步骤(1)中所述的氨基树脂为Rink Amide-MBHA Resin,其取代度为0.35~0.5mmol/g;所述的溶胀是指将氨基树脂浸没在DCM溶剂中2h。
3.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于:步骤(1)中活化的保护氨基酸溶液制备方法为:将保护氨基酸和HOBt加入到离心管中,加入DMF将其溶解,再用滴管向溶液中加入DIC,混合使其完全溶解得到活化的保护氨基酸溶液。
4.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于:步骤(1)中所述的保护氨基酸为:Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Tyr(SO3H)-OH.Na、Fmoc-Asp(otBu)-OH。
5.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于:步骤(1)和步骤(2)中所述的脱保护并洗涤是指:将溶液抽干后,加入1/3-1/2反应器体积的20%哌啶与DMF混合溶液,置于30r/min的脱色摇床上振摇反应20min,然后用真空泵将溶液抽干;再加入1/3-1/2反应器体积的DMF溶液,置于脱色摇床上振摇1min,用真空泵将溶液抽干,再次加入DMF溶液洗涤树脂,重复操作3次。
6.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的切割试剂100ml配置为:94ml TFA+2.5ml TIS+2.5mlH2O+1ml EDT;切割反应条件为:置于20r/min的脱色摇床上,于-20℃条件下切割反应20min;所述的沉降选用-20℃低温预冷的无水乙醚,离心沉降3次。
7.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于,步骤(3)所述的溶剂为15%乙腈和水的混合溶液。
8.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于,步骤(3)所述的纯化选用C18,5um制备柱进行反相高效液相色谱纯化,以B.Cone/%(2→80),0→100min的梯度程序,9ml/min的流速进行多肽的分离提纯。
9.根据权利要求1所述的一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法,其特征在于,步骤(4)所述的强阴离子交换树脂为氯型强阴离子交换树脂;室温搅拌吸附1h,之后将吸附液补加醋酸含量到5%。
10.一种权利要求1-9所述的方法制备的醋酸辛卡利特纯品。
CN201510431615.4A 2015-07-20 2015-07-20 一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法 Pending CN104987362A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510431615.4A CN104987362A (zh) 2015-07-20 2015-07-20 一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510431615.4A CN104987362A (zh) 2015-07-20 2015-07-20 一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104987362A true CN104987362A (zh) 2015-10-21

Family

ID=54299278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510431615.4A Pending CN104987362A (zh) 2015-07-20 2015-07-20 一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104987362A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397572A (zh) * 2016-10-24 2017-02-15 合肥国肽生物科技有限公司 一种辛卡利特的纯化方法
CN108239148A (zh) * 2018-04-23 2018-07-03 滨海吉尔多肽有限公司 一种辛卡利特的固相合成法
CN110317257A (zh) * 2019-06-03 2019-10-11 吉尔生化(上海)有限公司 一种辛卡利特的固液相合成法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463072A (zh) * 2008-11-11 2009-06-24 吉尔生化(上海)有限公司 一种八肽胆囊收缩素的制备方法
CN102775471A (zh) * 2012-08-03 2012-11-14 吉尔生化(上海)有限公司 固相法和液相法结合合成八肽胆囊收缩素的方法
CN103833842A (zh) * 2014-03-20 2014-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种辛卡利特的制备方法
CN104277093A (zh) * 2013-07-12 2015-01-14 青岛贝泰克生物科技有限公司 以Rink Amide-AM Resin为载体制备醋酸西曲瑞克的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463072A (zh) * 2008-11-11 2009-06-24 吉尔生化(上海)有限公司 一种八肽胆囊收缩素的制备方法
CN102775471A (zh) * 2012-08-03 2012-11-14 吉尔生化(上海)有限公司 固相法和液相法结合合成八肽胆囊收缩素的方法
CN104277093A (zh) * 2013-07-12 2015-01-14 青岛贝泰克生物科技有限公司 以Rink Amide-AM Resin为载体制备醋酸西曲瑞克的方法
CN103833842A (zh) * 2014-03-20 2014-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种辛卡利特的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397572A (zh) * 2016-10-24 2017-02-15 合肥国肽生物科技有限公司 一种辛卡利特的纯化方法
CN108239148A (zh) * 2018-04-23 2018-07-03 滨海吉尔多肽有限公司 一种辛卡利特的固相合成法
CN110317257A (zh) * 2019-06-03 2019-10-11 吉尔生化(上海)有限公司 一种辛卡利特的固液相合成法
CN110317257B (zh) * 2019-06-03 2023-10-31 吉尔生化(上海)有限公司 一种辛卡利特的固液相合成法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102875665B (zh) 一种合成利拉鲁肽的方法
CN104530199B (zh) 一种抗肿瘤多肽及其制备方法和应用
CN106928320B (zh) 一种合成Etelcalcetide的方法
CN104987362A (zh) 一种固相合成制备醋酸辛卡利特的方法
CN103224558B (zh) 一种艾塞那肽的制备方法
CN106928313A (zh) 一种c-端修饰肽的合成方法
CN104861045A (zh) 环肽化合物gg6f及其制备方法
CN107141348A (zh) 一类长效化艾塞那肽(Exendin-4)类似物及其应用
CN104861042A (zh) 特异性微波合成制备醋酸西曲瑞克的方法
CN103833842B (zh) 一种辛卡利特的制备方法
CN107176975A (zh) 一种固相合成戈那瑞林的方法
CN104177490B (zh) 片段缩合制备醋酸鲑鱼降钙素的方法
CN106478805A (zh) 一种glp-1衍生物的制备方法
CN107253985A (zh) 一类新型长效化降糖肽的设计及其应用
CN102875654B (zh) 芋螺毒素多肽Eb1.6的制备方法
CN106243214A (zh) 一种美拉诺坦ⅰ的制备方法
CN102286078A (zh) 一种多肽hm-3的制备方法
CN102775471B (zh) 固相法和液相法结合合成八肽胆囊收缩素的方法
CN104277093A (zh) 以Rink Amide-AM Resin为载体制备醋酸西曲瑞克的方法
CN106397542A (zh) 特异性微波合成制备醋酸曲普瑞林的方法
CN106397572A (zh) 一种辛卡利特的纯化方法
CN104877015B (zh) 一种三萜-多肽缀合物、其药物组合物及用途
CN102671638A (zh) 一种仿生物特异性免疫吸附材料及其制备方法与应用
CN106432472B (zh) 一种胰岛素的固相合成方法
CN102241746B (zh) 恩夫韦肽的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151021

RJ01 Rejection of invention patent application after publication